BR112019018022A2 - Formulações de anticorpos monoclonais - Google Patents

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Andrew Lobo Brian
Umakant Shah Ambarish
Sood Sharma Monika
Sweet Goldberg Deborah
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Abstract

a presente invenção fornece uma formulação que compreende: (i) um anticorpo monoclonal; e (ii) um excipiente iônico; em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/ml ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/ml a cerca de 200 mg/ml) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mm e a formulação tem um ph de 5,5 a 6,5.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “FORMULAÇÕES DE ANTICORPOS MONOCLONAIS”.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a uma formulação de anticorpo, em particular, uma formulação de anticorpo monoclonal e usos da mesma. A invenção está particularmente relacionada com o fornecimento de estabilidade coloidal melhorada numa formulação de anticorpo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Como resultado do ponto isoelétrico (pl) de vários anticorpos monoclonais que está na faixa de pH de formulação farmacêutica preferencial para proteínas (pH 5,5 a pH 7,5), essas moléculas apresentam desafios de formulação exclusivos.
[0003] A instabilidade coloidal em um pl de moléculas é devido à falta de uma carga eletrostática na molécula, que permite interações de proteína-proteína mais próximas (chamada de “autoassociação”) que levam a instabilidades físicas. Por essa razão, o pH de uma formulação de proteína é tipicamente selecionado para ser, pelo menos, 1 unidade de pH de distância do pl de proteína. Isto tem por objetivo fornecer estabilidade coloidal e, assim, impedir instabilidades físicas, como agregação, precipitação, opalescência, separação de fases e/ou formação de partícula.
[0004] De acordo com a regra “1 unidade de pH de distância”, os anticorpos que têm um pl baixo ou neutro, por exemplo, um pl de pH 5,5 a pH 7,5 devem ser, dessa forma, formulados em uma formulação com um pH fora da faixa de 5,5 a 7,5. Entretanto, fora dessa faixa, podem ser observadas instabilidades adicionais. Em pH mais ácido, uma taxa aumentada de fragmentação reduziu a estabilidade de conformação e a agregação aumentada pode ser observada. Em pH mais básico, o potencial para oxidação aumentada, desamidação e fragmentação e incompatibilidade
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2/39 com recipientes de vidro estão presentes.
[0005] As instabilidades acima são particularmente problemáticas em tais formulações de anticorpo em que o anticorpo está presente a uma concentração comercialmente desejável, por exemplo, 50 mg/mL e acima.
[0006] Portanto, existe uma necessidade por fornecer uma formulação aperfeiçoada para um anticorpo que tem um pl baixo ou neutro. Em particular, existe uma necessidade por fornecer uma formulação estável para um anticorpo que tem um pl baixo ou neutro e, particularmente, tal formulação tem uma concentração de anticorpo comercialmente desejável.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] A presente invenção fornece uma nova formulação de anticorpo, em particular, uma nova formulação de anticorpo monoclonal. Em particular, a presente formulação fornece um meio para aperfeiçoar a estabilidade coloidal para anticorpos que têm um pl baixo ou neutro. A presente invenção fornece, dessa forma, uma alternativa para a regra de “1 pH de distância” para fornecer estabilidade coloidal. A presente invenção permite, dessa forma, que anticorpos que têm um pl baixo ou neutro sejam formulados dentro de 1 unidade de pH do pl de anticorpo. Dessa forma, a presente invenção possibilita que tais anticorpos sejam formulados dentro de uma faixa de pH de 5,5 a 7,5 e a uma concentração comercialmente útil, enquanto substancialmente evita as instabilidades associadas a pHs mais ácidos ou mais básicos.
[0008] A invenção fornece uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal; e ii. um excipiente iônico;
em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração
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3/39 de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tern urn pH de 5,5 a
7,5.
[0009] A invenção, dessa forma, fornece adicionalmente uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal; e ii. um excipiente iônico;
em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5; e em que a taxa de agregação do anticorpo monoclonal na formulação é reduzida em comparação com a taxa de agregação do mesmo anticorpo na mesma formulação, mas sem um excipiente iônico.
[0010] As formulações da presente invenção são particularmente úteis para anticorpos possuindo um pl baixo ou neutro, por exemplo na faixa de pH 5,5 a pH 7,5. A invenção fornece uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal tendo um pl baixo ou neutro (por exemplo, 5,5 a 7,5); e ii. um excipiente iônico;
em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a
7,5.
[0011] A invenção, dessa forma, fornece adicionalmente uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal tendo um pl baixo ou neutro (por exemplo, 5,5 a 7,5); e ii. um excipiente iônico;
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4/39 em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5; e em que a taxa de agregação do anticorpo monoclonal na formulação é reduzida em comparação com a taxa de agregação do mesmo anticorpo formulado na mesma formulação, mas sem um excipiente iônico.
[0012] Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal tem um pl na faixa de 5,5 a 7,5. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal tem um pl na faixa de 6,0 a 7,5. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal tem um pl na faixa de 6,3 a 7,5. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal tem um pl na faixa de 6,4 a 7,5. Sem o desejo de se vincular à teoria, um pl baixo a neutro pode ocorrer para proteínas em que existe um equilíbrio líquido de cadeias laterais de aminoácidos de cargas opostas (grupos de amina positivos e grupos de carboxilato negativos) na proteína ou domínios diferentes têm em geral cargas opostas, dentro de uma faixa de pH de 5,5 a 7,5. Novamente, sem o desejo de se vincular à teoria, é possível que o excipiente iônico na formulação da invenção proteja essas cargas opostas e atrativas, estabilizando, dessa forma, coloidalmente as proteínas que têm um pl dentro dessa faixa. A presente invenção fornece, dessa forma, o uso de um excipiente iônico em uma formulação de anticorpo com o propósito de alterar a distribuição ou estado de carga do anticorpo na formulação. A presente invenção fornece adicionalmente o uso de um excipiente iônico em uma formulação de anticorpo com o propósito de estabilizar coloidalmente o anticorpo na formulação.
[0013] Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal está presente nas formulações descritas no presente documento a uma concentração de cerca de 75 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 75 mg/mL a
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5/39 cerca de 200 mg/mL). Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal está presente nas formulações descritas no presente documento a uma concentração de cerca de 100 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 100 mg/mL a cerca de 200 mg/mL). Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal está presente nas formulações descritas no presente documento a uma concentração de cerca de 100 mg/mL a cerca de 165 mg/mL. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 100 mg/mL.
[0014] Em uma modalidade, o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 75 mM a cerca de 100 mM. Em uma modalidade, o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 75 mM. Em uma modalidade, o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 80 mM.
[0015] Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal IgG 1 ou lgG4. Com a maior preferência, o anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal lgG4. Os anticorpos lgG4 tipicamente possuem um pl baixo ou neutro. A invenção fornece uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal lgG4; e ii. um excipiente iônico;
em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a
7,5.
[0016] A invenção, dessa forma, fornece adicionalmente uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal lgG4; e ii. um excipiente iônico;
em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de
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6/39 cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5; e em que a taxa de agregação do anticorpo monoclonal na formulação é reduzida em comparação com a taxa de agregação do mesmo anticorpo na mesma formulação, mas sem um excipiente iônico.
[0017] Em uma modalidade, as formulações descritas no presente documento têm um pH na faixa de cerca de pH 5,5 a cerca de pH 6,5. Em uma modalidade, as formulações descritas no presente documento têm um pH na faixa de cerca de pH 5,7 a cerca de pH 6,3. Em uma modalidade, as formulações descritas no presente documento têm um pH na faixa de cerca de pH 5,7 a cerca de pH 6,1. As formulações preferenciais têm um pH de cerca de 5,8. Outras formulações preferenciais têm um pH de cerca de 6,0.
[0018] Em uma modalidade, o excipiente iônico é um aminoácido carregado. Em uma modalidade, o excipiente iônico é lisina. Em uma outra modalidade, o excipiente iônico é arginina.
[0019] Em uma modalidade, o excipiente iônico é um sal. A invenção fornece uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal, conforme aqui definido em qualquer lugar; e ii. um sal;
em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o sal está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5.
[0020] A invenção, dessa forma, fornece adicionalmente uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal, conforme aqui definido em qual- quer lugar; e
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7/39 ii. um sal;
em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o sal está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5; e em que a taxa de agregação do anticorpo monoclonal na formulação é reduzida em comparação com a taxa de agregação do mesmo anticorpo na mesma formulação, mas sem um sal.
[0021] Em uma modalidade, o sal está presente a uma concentração de cerca de 75 mM a cerca de 100 mM. Em uma modalidade, o sal está presente a uma concentração de cerca de 75 mM ou cerca de 80 mM.
[0022] Em uma modalidade, o sal é NaCI, por exemplo, a uma concentração de cerca de 75 mM a cerca de 100 mM, adequadamente a uma concentração de cerca de 75 mM.
[0023] Em uma modalidade, o sal é cloridrato de arginina, por exemplo, a uma concentração de cerca de 75 mM a cerca de 100 mM, adequadamente a uma concentração de cerca de 80 mM.
[0024] Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente um açúcar. Entre outros benefícios conhecidos, a presença de um açúcar pode aperfeiçoar a tonicidade da formulação. Isto é desejável uma vez que as formulações preferidas são isotônicas ou quase isotônicas (por exemplo, possuindo uma osmolalidade entre 240 e 500 mOsm/kg. Em uma modalidade, o excipiente iônico é um sal e a formulação compreende adicionalmente um açúcar.
[0025] Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente um açúcar e o excipiente iônico está presente a uma concentração na faixa de cerca de 75 mM a cerca de 150 mM. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente um açúcar e o excipiente iônico está presente a uma concentração na faixa de cerca de 75
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8/39 mM a cerca de 100 mM. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente um açúcar, que está presente a uma concentração na faixa de cerca de 100 mM a 140 mM, e o excipiente iônico está presente a uma concentração na faixa de cerca de 75 mM a100 mM. [0026] A invenção fornece uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal, conforme aqui definido em qualquer lugar;
ii. um excipiente iônico (por exemplo, um sal) conforme aqui definido em qualquer lugar;
iii. um açúcar conforme aqui definido em qualquer lugar; e em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a
7,5. O excipiente iônico está, preferencialmente, presente numa concentração na faixa de cerca de 75 mM a cerca de 150 mM, mais preferencialmente cerca de 75 mM a cerca de 100 mM.
[0027] A invenção, dessa forma, fornece adicionalmente uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal, conforme aqui definido em qualquer lugar; e ii. um excipiente iônico (por exemplo, um sal) conforme aqui definido em qualquer lugar;
iii. um açúcar conforme aqui definido em qualquer lugar; e em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5; e em que a taxa de agregação do anticorpo monoclonal na formulação é reduzida em comparação com a taxa de agregação do mesmo
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9/39 anticorpo na mesma formulação, mas sem um excipiente iônico. O excipiente iônico está, preferencialmente, presente numa concentração na faixa de cerca de 75 mM a cerca de 150 mM, mais preferencialmente cerca de 75 mM a cerca de 100 mM.
[0028] Em uma modalidade, o açúcar é trealose. Em uma outra modalidade, o açúcar é sacarose. Por exemplo, o açúcar é encontrado a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 140 mM, adequadamente a uma concentração de cerca de 120 mM.
[0029] Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente um ou mais tampões. Em uma modalidade, o um ou mais tampões são um tampão que compreende histidina. Em uma modalidade, o um ou mais tampões são selecionados dentre um tampão que compreende succinato de histidina, acetato de histidina, citrato de histidina, cloreto de histidina ou sulfato de histidina. Em uma modalidade, o um ou mais tampões são histidina, cloridrato de histidina ou uma combinação dos mesmos (histidina/cloridrato de histidina). Em uma modalidade, o um ou mais tampões são mono-hidrato de L-histidina/cloridrato de Lhistidina. Por exemplo, o tampão pode estar a uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 50 mM, adequadamente a uma concentração de cerca de 30 mM. Será compreendido que um tampão pode, por si mesmo, ser um excipiente iônico. Dessa forma, em uma modalidade, o tampão é o excipiente iônico. Nessa modalidade, a concentração do tampão deve ser acima de 50 mM, isto é, alinhada com a concentração do excipiente iônico revelado no presente documento. De outro modo, em uma modalidade, o excipiente iônico também age como um tampão na formulação. Nessa modalidade, um tampão adicional pode ou não estar presente.
[0030] Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente um tensoativo. Em uma modalidade, o tensoativo é um polissorbato, incluindo, por exemplo, polissorbato-80.
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[0031] Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente um açúcar e um ou mais tampões. Em uma modalidade, o excipiente iônico é um sal e a formulação compreende adicionalmente um açúcar e um ou mais tampões.
[0032] Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente um tensoativo, um açúcar e um ou mais tampões. Em uma modalidade, o excipiente iônico é um sal e a formulação compreende adicionalmente um tensoativo, um açúcar e um ou mais tampões.
[0033] A invenção fornece uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal, conforme aqui definido em qualquer lugar;
ii. um excipiente iônico (por exemplo, um sal) conforme aqui definido em qualquer lugar;
iii. um açúcar conforme aqui definido em qualquer lugar;
iv. um ou mais tampões conforme aqui definido em qualquer lugar; e
v. opcionalmente um tensoativo conforme aqui definido em qualquer lugar;
em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a
7,5.
[0034] A invenção, dessa forma, fornece adicionalmente uma formulação que compreende:
i. um anticorpo monoclonal, conforme aqui definido em qualquer lugar; e ii. um excipiente iônico (por exemplo, um sal) conforme aqui definido em qualquer lugar;
iii. um açúcar conforme aqui definido em qualquer lugar;
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11/39 iv. um ou mais tampões conforme definido em qualquer lugar no presente documento; e
v. opcionalmente um tensoativo conforme aqui definido em qualquer lugar;
em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5; e em que a taxa de agregação do anticorpo monoclonal na formulação é reduzida em comparação com a taxa de agregação do mesmo anticorpo na mesma formulação, mas sem um excipiente iônico.
[0035] As formulações descritas no presente documento também podem incluir um ou mais excipientes adicionais, incluindo, por exemplo, um ou mais açúcares, sais, aminoácidos, poliois, agentes quelantes, emulsificantes e/ou conservantes.
[0036] Uma formulação preferencial fornecida pela invenção compreende 150 mg/mL de anticorpo, acetato de sódio/ácido acético a 50 mM, trealose desidratada a 106 mM, cloreto de sódio a 70 mM, 0,05% (p/v) de Polissorbato 80, em que a formulação tem um pH de pH 5,8. O anticorpo nesta formulação é preferencialmente um anticorpo lgG4 antiGM-CSF-R, mais preferencialmente um anticorpo lgG4 anti-GM-CSF-R que possui as sequências VH e VL do anticorpo CAM-3001 como aqui descrito. O anticorpo nesta formulação é preferencialmente um anticorpo lgG4 anti-GM-CSF-Ra com as mesmas 6 CDRs que o anticorpo CAM-3001 como aqui descrito.
[0037] Uma formulação preferida proporcionada pela invenção compreende 150 mg/mL de anticorpo, Acetato de Sódio a 50 mM, cloreto de sódio a 85 mM e Polissorbato 80 a 0,01%, em que a formulação tem um pH de pH 5,5. O anticorpo nesta formulação é preferencialmente um anticorpo lgG4 anti-IL-13, mais preferencialmente um anticorpo
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12/39 lgG4 anti-IL-13 que possui as sequências VH e VL do anticorpo CAT354 como aqui descrito. O anticorpo nesta formulação é preferencialmente um anticorpo lgG4 anti-IL-13 com as mesmas 6 CDRs que o anticorpo CAT-354 como aqui descrito.
[0038] As formulações da invenção são, de preferência, formulações farmacêuticas.
[0039] A presente invenção fornece uma formulação farmacêutica conforme descrito em qualquer lugar no presente documento para uso como um medicamento.
[0040] A presente invenção fornece uma formulação farmacêutica conforme descrito em qualquer lugar no presente documento para uso no tratamento de uma doença.
[0041] A presente invenção fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo que compreende administrar uma formulação farmacêutica conforme descrito em qualquer lugar no presente documento ao indivíduo. Também são fornecidos no presente documento métodos para tratar um indivíduo mediante a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica conforme descrito em qualquer lugar no presente documento ao indivíduo.
[0042] Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[0043] A doença a ser tratada dependerá do anticorpo particular contido na formulação. Em uma modalidade, a doença é câncer. A doença pode ser selecionada do grupo consistindo em diabetes, doenças cardiovasculares, doenças infeciosas, artrite reumatoide, vasculite, artrite de células gigantes, nefropatia glomerular, nefrite lúpica, uveíte, dermatite atópica, cirrose, artrite psoriática, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma grave, asma neutrofílica e leucemia mieloide.
[0044] A presente invenção proporciona uma torta liofilizada capaz de ser reconstituída usando apenas água estéril para uma formulação tal como aqui definida ou uma formulação farmacêutica, tal como aqui
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13/39 definida. Também fornecido aqui é uma formulação capaz de ser liofilizada para formar uma torta liofilizada, em que a torta liofilizada tem capacidade para ser reconstituída com o uso apenas de água estéril em uma formulação tal como aqui definida ou uma formulação farmacêutica, tal como aqui definida.
BREVES DESCRIÇÕES DAS FIGURAS
[0045] FIG. 1 mostra a conversão de um anticorpo monoclonal lgG4 em uma meia molécula.
[0046] FIG. 1-1 e FIG. 1-2 mostram sequências relacionadas com o anticorpo CAT-354. As sequências Vh e Vl estão marcadas e as 6 CDRs estão sublinhadas.
[0047] FIG. 2 mostra o efeito do sal na taxa de agregação de moléculas de lgG4.
[0048] FIG. 3A mostra os resultados da variação do pH em ko. [0049] FIG. 3B mostra os resultados da variação do pH em Kd na presença de 100 mM de sal.
[0050] FIG. 4 mostra o efeito do sal em ko. Observe geralmente uma redução na estabilidade coloidal a pH 5, mas um aumento na estabilidade coloidal a pH 6 e pH 7.
[0051] FIG. 5 mostra dados de taxa de agregação a 40QC para formulações com ou sem 100 mM de sal.
[0052] FIG. 6 mostra a mudança na taxa de agregação com o pH da formulação para MEDI7814.
[0053] FIG. 7 mostra o impacto de excipientes iônicos na taxa de agregação de anticorpos a pH 6 (MEDI7814).
[0054] FIG. 8 mostra a sequência nucleotídica e tradução da cadeia pesada de MEDI8897. As CDRs estão sublinhadas, nas diferenças de aminoácidos de regiões constantes alélicas foram colocados círculos e a divisão entre as regiões variáveis e constantes marcadas por um ‘|').
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[0055] FIG. 9 mostra a sequência nucleotídica e a tradução da cadeia leve de MEDI8897. As CDRs estão sublinhadas e a divisão entre as regiões variáveis e constantes está marcada por um f).
[0056] FIG. 10 mostra a estabilidade da formulação MEDI8897 ao longo de um período de 3 meses a 5°C, 25°C e 40°C.
[0057] FIG. 11 mostra o impacto de excipientes iônicos na taxa de agregação de anticorpos a pH 6 (MEDI578).
[0058] FIG. 12 mostra pureza por cromatografia de exclusão por tamanho.
[0059] FIG. 13 mostra uma redução nas partículas subvisiveis em formulações contendo excipientes iônicos sob condições de tensão térmica. A estabilidade coloidal é melhorada.
[0060] FIG. 14 mostra uma tabela de Comparação e Controle e Sistema de Tampão Teste (impacto do sal).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0061] Devido ao fato de que vários anticorpos monoclonais, e em particular anticorpos lgG4, possuem um pl que é próximo ao pH fisiológico, isto é, o pH geralmente desejado para administração humana, ocorrem dificuldades na formulação desses anticorpos monoclonais. Estas dificuldades podem relacionar-se particularmente com a estabilidade coloidal.
[0062] Os anticorpos monoclonais lgG4 são caracterizados por uma estrutura que impede a ativação do complemento, e também permite uma troca meio-molecular in vivo (uma cadeia pesada e uma leve) entre duas moléculas de lgG4, gerando uma nova lgG4 com reatividade bivalente. Ver a FIG. 1. A dobradiça de lgG4 é três aminoácidos mais curta que a dobradiça de IgG 1, e a lgG4 tem duas cisteínas que estão disponíveis para a interação covalente entre as cadeias H. [Aalberse e Schuurman, lgG4 breaking the rules, Immunology 2002 /05:9-19].
[0063] A presente invenção proporciona uma nova formulação de
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15/39 anticorpo monoclonal, em particular uma nova formulação de anticorpo monoclonal lgG4 e uma nova formulação de anticorpo monoclonal IgG 1. [0064] A invenção fornece uma formulação que compreende: (i) um anticorpo monoclonal; e (ii) um excipiente iônico (por exemplo, um sal); em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a
7,5.
[0065] A invenção fornece adicionalmente uma formulação que compreende: (i) um anticorpo monoclonal; e (ii) um excipiente iônico (por exemplo, um sal); em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de 50 a 150 mM e a formulação tem um pH de cerca de 5,5 a cerca de 7,5; e em que a taxa de agregação do anticorpo monoclonal na formulação é reduzida em comparação com a taxa de agregação do mesmo anticorpo na mesma formulação, mas sem um excipiente iônico.
[0066] A taxa de agregação pode ser medida de acordo com técnicas-padrão conforme descrito no presente documento. Surpreendentemente, as formulações de acordo com a presente invenção foram mostradas como tendo boa estabilidade e autoagregação diminuída, por exemplo, como exibindo < 2,0% de agregação quando armazenadas à temperatura ambiente durante 3 meses. A presente invenção fornece, dessa forma, o uso de um excipiente iônico em uma formulação de anticorpo com o propósito de aumentar a estabilidade do anticorpo na formulação. A presente invenção fornece adicionalmente o uso de um excipiente iônico em uma formulação de anticorpo com o propósito de diminuir a autoagregação do anticorpo na formulação.
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[0067] As formulações da presente invenção são particularmente úteis para anticorpos que têm um pl baixo ou neutro, por exemplo, anticorpos que possuem um pl na faixa de pH 5,5 a pH 7,5, pH 6,0 a pH
7.5, pH 6,3 a pH 7,5, pH 6,4 a pH 7,5 ou pH 6,5 a pH 7,5. O pl de um anticorpo pode ser medido de acordo com técnicas-padrão, por exemplo, por focalização isoelétrica capilar (clEF). A invenção fornece uma formulação que compreende: (i) um anticorpo monoclonal que tem um pl baixo ou neutro (por exemplo, 5,5 a 7,5); e (ii) um excipiente iônico; em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a
7.5. A invenção, dessa forma, fornece adicionalmente uma formulação que compreende: (i) um anticorpo monoclonal que tem um pl baixo ou neutro (por exemplo 5,5 a 7,5); e (ii) um excipiente iônico; em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5; e em que a taxa de agregação do anticorpo monoclonal na formulação é reduzida em comparação com a taxa de agregação do mesmo anticorpo na mesma formulação, mas sem um excipiente iônico.
[0068] Em uma modalidade, os anticorpos monoclonais têm um pl na faixa de pH 6,4 a pH 7,5. Em uma outra modalidade, o anticorpo monoclonal aqui descrito tem um pl na faixa de cerca de pH 5,5 a cerca de pH 6,0, cerca de pH 5,7 a cerca de pH 6,0, cerca de pH 5,5, cerca de pH 5,6, cerca de pH 5,7, cerca de pH 5,8, cerca de pH 5,9, cerca de pH 6,0, cerca de pH 6,1, cerca de pH 6,2, cerca de pH 6,3, cerca de pH 6,4 ou cerca de pH 6,5. Em modalidades, o pl dos anticorpos monoclonais aqui fornecidos é de 5,7 a 6,0, mais adequadamente, um pl de
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17/39 cerca de 5,8 ou 6,0.
[0069] Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal IgG 1 ou lgG4. Com a maior preferência, o anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal lgG4. A invenção fornece uma formulação que compreende: (i) um anticorpo monoclonal lgG4 que tem um pl baixo ou neutro (por exemplo, 5,5 a 7,5); e (ii) um excipiente iônico; em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a
7,5. A invenção, dessa forma, fornece adicionalmente uma formulação que compreende: (i) um anticorpo monoclonal lgG4 que tem um pl baixo ou neutro (por exemplo 5,5 a 7,5); e (ii) um excipiente iônico; em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior (por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL) e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5; e em que a taxa de agregação do anticorpo monoclonal na formulação é reduzida em comparação com a taxa de agregação do mesmo anticorpo na mesma formulação, mas sem um excipiente iônico.
[0070] Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal anti-GM-CSF-Ra, um anticorpo monoclonal anti-IL-13, um anticorpo monoclonal anti-RSV ou um anticorpo monoclonal antiC5/C5a. Em modalidades exemplificativas, o anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal lgG4, por exemplo, um anticorpo monoclonal antiGM-CSF-Ra. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal é CAM3001. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal é MEDI8897.
[0071] Os anticorpos monoclonais incluem partes funcionais de anticorpo, por exemplo, anticorpos ou fragmentos de ligação a antígeno,
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18/39 variantes ou derivados dos mesmos. Os anticorpos monoclonais incluem adicionalmente, porém sem limitação, anticorpos de cadeia única humanos, humanizados ou quiméricos, anticorpos biespecíficos, fragmentos de ligação a epítopo, por exemplo, Fab, Fab' e F(ab')2, Fd, Fvs, Fvs de cadeia única (scFv), anticorpos de cadeia única, Fvs ligados por dissulfeto (sdFv), fragmentos que compreendem um domínio VL ou VH, fragmentos produzidos por uma biblioteca de expressão de Fab. Moléculas scFv são conhecidas na área e são descritas, por exemplo, na patente US 5,892,019. As moléculas de anticorpo ou imunoglobulina abrangidas por esta revelação podem ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), classe (por exemplo, IgGI, lgG2, lgG3, lgG4, IgAI e lgA2) ou subclasse de molécula de imunoglobulina. Em uma modalidade preferida, o anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal lgG1 ou lgG4.
Concentração de anticorpo
[0072] Adequadamente, o anticorpo monoclonal está presente nas formulações aqui descritas a uma concentração comercialmente desejável de cerca de 50 mg/mL a cerca de 300 mg/mL, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 165 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 150 mg/mL, ou cerca de 50 mg/mL, cerca de 75 mg/mL, cerca de 100 mg/mL, cerca de 105 mg/mL, cerca de 110 mg/mL, cerca de 115 mg/mL, cerca de 120 mg/mL, cerca de 125 mg/mL, cerca de 130 mg/mL, cerca de 135 mg/mL, cerca de 140 mg/mL, cerca de 145 mg/mL, cerca de 150 mg/mL, cerca de 155 mg/mL, cerca de 160 mg/mL, cerca de 165 mg/mL, cerca de 170 mg/mL, cerca de 175 mg/mL, cerca de 180 mg/mL, cerca de 185 mg/mL, cerca de 190 mg/mL, cerca de 195 mg/mL, ou cerca de 200 mg/mL, incluindo valores e faixas dentro dessas faixas.
[0073] Adequadamente, o anticorpo monoclonal está presente nas formulações descritas no presente documento a uma concentração de
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19/39 cerca de 100 mg/mL a cerca de 165 mg/mL. Adequadamente, o anticorpo monoclonal está presente nas formulações descritas no presente documento a uma concentração de cerca de 100 mg/mL.
βΗ
[0074] Adequadamente, as formulações descritas no presente documento têm um pH na faixa de cerca de pH 5,5 a cerca de pH 7,5 a fim de fornecer estabilidade química ideal ou quase ideal (hidrólise, desamidação, isomerização). Em uma modalidade, as formulações descritas no presente documento têm um pH na faixa de cerca de pH 5,7 a cerca de pH 6,3. Em uma modalidade, as formulações descritas no presente documento têm um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 6,5. Em uma modalidade, as formulações descritas no presente documento têm um pH na faixa de cerca de pH 5,7 a cerca de pH 6,1. As formulações preferenciais têm um pH de cerca de 5,8. Outras formulações preferenciais têm um pH de cerca de 6,0.
[0075] Adequadamente, as formulações descritas no presente documento têm um pH na faixa de cerca de pH 5,5 a cerca de pH 6,0, cerca de pH 5,7 a cerca de pH 6,0, cerca de pH 5,5, cerca de pH 5,6, cerca de pH 5,7, cerca de pH 5,8, cerca de pH 5,9, cerca de pH 6,0, cerca de pH 6,1, cerca de pH 6,2, cerca de pH 6,3, cerca de pH 6,4 ou cerca de pH 6,5. Em modalidades, o pH das formulações fornecidas no presente documento é de 5,7 a 6,0, mais adequadamente, as formulações têm um pH de cerca de 5,8 ou 6,0.
[0076] Um pH de formulação próximo a cerca de pH 7,4 também pode ser desejável para tolerabilidade de local de injeção.
Excipiente iônico
[0077] Os excipientes iônicos exemplificativos para uso nas formulações incluem sais e aminoácidos carregados. O excipiente iônico podería compreender uma combinação de um sal e aminoácido carregado.
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[0078] Os aminoácidos carregados exemplificativos incluem arginina e lisina.
[0079] Os sais exemplificativos incluem sais de aminoácidos carregados, por exemplo, sais de succinato, acetato e sulfato de arginina e lisina.
[0080] Adicionalmente, os sais exemplificativos são aqueles descritos no presente documento incluindo, porém sem limitação, cloreto de sódio, bem como outros sais com sódio, potássio, cálcio, magnésio e similares, como cloretos, carbonates, sulfatos, acetatos, gluconatos, lactatos, malatos e outros auxiliares e similares que são comuns no campo de administração parenteral.
[0081 ] Adequadamente, o sal é selecionado dentre cloreto de sódio (NaCI), cloridrato de lisina e cloridrato de arginina. Em uma modalidade, o sal é NaCI. Em uma outra modalidade, o sal é cloridrato de arginina. Em uma outra modalidade, o sal é cloridrato de lisina.
[0082] A concentração do excipiente iônico, adequadamente o sal, nas formulações farmacêuticas aqui descritas está geralmente na faixa de cerca de 50 mM a cerca de 150 mM, mais adequadamente de cerca de 50 mM a cerca de 100 mM, cerca de 60 mM a cerca de 80 mM, ou cerca de 50 mM, cerca de 55 mM, cerca de 60 mM, cerca de 65 mM, cerca de 70 mM, cerca de 75 mM, cerca de 80 mM, cerca de 85 mM, cerca de 90 mM, cerca de 95 mM ou cerca de 100 mM, incluindo quaisquer faixas ou valores dentro dessas faixas.
[0083] Em uma modalidade, o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 mM a cerca de 125 mM.
[0084] Em uma modalidade, o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 mM a cerca de 100 mM.
[0085] Em uma modalidade, o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 75 mM a cerca de 100 mM.
[0086] Em modalidades adequadas, o sal é NaCI, por exemplo, a
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21/39 uma concentração de cerca de 50 mM a cerca de 100 mM, adequadamente a uma concentração de cerca de 70 mM.
[0087] Em modalidades adequadas, o sal é cloridrato de arginina, por exemplo, a uma concentração de cerca de 50 mM a cerca de 100 mM, adequadamente a uma concentração de cerca de 80 mM.
Tampões
[0088] As formulações descritas no presente documento compreendem, adequadamente, um ou mais tampões. Como usado no presente documento, “tampão” se refere a um excipiente para manter o pH de uma formulação. Os tampões exemplificativos para uso nas formulações fornecidas no presente documento incluem, porém sem limitação, histidina, cloridrato de histidina (histidina HCI), succinato de sódio, acetato de sódio, acetato de sódio/ácido acético, fosfato de sódio, citrato, fosfato, succinato, glicina e acetato. Em uma modalidade, o tampão para uso nas formulações descritas no presente documento é acetato de sódio/ácido acético. Em uma modalidade, o um ou mais tampões são um tampão que compreende histidina. Em uma modalidade, o um ou mais tampões são selecionados dentre um tampão que compreende succinato de histidina, acetato de histidina, citrato de histidina, cloreto de histidina ou sulfato de histidina. Em uma modalidade, o um ou mais tampões são histidina, cloridrato de histidina ou uma combinação dos mesmos (histidina/cloridrato de histidina). Em uma modalidade, o um ou mais tampões são mono-hidrato de L-histidina/cloridrato de L-histidina.
[0089] A concentração de um tampão, adequadamente, acetato de sódio/ácido acético, nas formulações farmacêuticas descritas no presente documento se situa, em geral, na faixa de cerca de 10 mM a cerca de 100 mM, mais adequadamente, cerca de 15 mM a cerca de 80 mM, cerca de 25 mM a cerca de 75 mM, cerca de 30 mM a cerca de 60 mM, cerca de 40 mM a cerca de 60 mM, cerca de 40 mM a cerca de 50 mM, cerca de 15 mM, cerca de 20 mM, cerca de 25 mM, cerca de 30 mM,
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22/39 cerca de 35 mM, cerca de 40 mM, cerca de 45 mM, cerca de 50 mM, cerca de 55 mM, cerca de 60 mM, cerca de 65 mM, cerca de 70 mM ou cerca de 75 mM, incluindo quaisquer faixas ou valores dentro dessas faixas.
[0090] Em uma modalidade, o um ou mais tampões são mono-hidrato de L-histidina/cloridrato de L-histidina, por exemplo, a uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 50 mM, adequadamente a uma concentração de cerca de 30 mM.
[0091] O pH do tampão é, de preferência, na faixa de pH 5,5 a pH 6,0.
[0092] Será compreendido que um tampão pode, por si mesmo, ser um excipiente iônico. Dessa forma, em uma modalidade, o tampão é o excipiente iônico. Nessa modalidade, a concentração do tampão deve ser acima de 50 mM, isto é, alinhada com a concentração do excipiente iônico revelado no presente documento. As concentrações preferenciais para o tampão nessa modalidade são conforme discutido em qualquer lugar no presente documento em relação ao excipiente iônico.
[0093] De outro modo, em uma modalidade, o excipiente iônico também age como um tampão na formulação. Nessa modalidade, um tampão adicional pode ou não estar presente.
Açúcares e Tensoativos
[0094] As formulações descritas no presente documento compreendem adequadamente um açúcar, por exemplo, porém sem limitação, trealose, lactose, manitol, melibiose, melezitose, rafinose, manotriose, estaquiose e sacarose. Em outras modalidades, um poliol como álcoois de açúcar de peso molecular mais alto ou tri-hídricos, por exemplo, glicerina, dextrano, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol, e manitol, pode ser usado. Os exemplos de açúcares redutores incluem, porém sem limitação, glicose, maltose, maltulose, iso-maltulose e lactulose. Os
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23/39 exemplos de açúcares não redutores incluem, porém sem limitação, trealose, glicosídeos não redutores de compostos poliidróxi selecionados dentre álcoois de açúcar e outros poliálcoois de cadeia linear. Os exemplos de álcoois de açúcar incluem, porém sem limitação, monoglicosídeos, compostos obtidos mediante a redução de dissacarídeos como lactose, maltose, lactulose e maltulose. O grupo secundário glicosídico pode ser glicosídico ou galactosídico. Os exemplos adicionais de álcoois de açúcar incluem, porém sem limitação, glucitol, maltitol, lactitol e iso-maltulose. Em uma modalidade, o açúcar é selecionado dentre o grupo que consiste em trealose, lactose, manitol, rafinose e sacarose. Em modalidades específicas, trealose é usada como um açúcar nas formulações descritas no presente documento. Em modalidades específicas, a sacarose é usada como um açúcar nas formulações descritas no presente documento.
[0095] Adequadamente, a quantidade de açúcar, por exemplo, trealose, em uma formulação descrita no presente documento é de cerca de 1% (p/v) a cerca de 10% (p/v). Exceto onde especificado em contrário, a porcentagem de um componente (%) usada no presente documento indica uma % em peso/volume (p/v). Em modalidades exemplificativas, a quantidade de açúcar em uma formulação farmacêutica descrita no presente documento é de cerca de 1 % (p/v) a cerca de 8% (p/v), cerca de 2% (p/v) a cerca de 6% (p/v), cerca de 2% (p/v) a cerca de 5% (p/v), cerca de 3% (p/v) a cerca de 5% (p/v), cerca de 1% (p/v), cerca de 2% (p/v), cerca de 3% (p/v), cerca de 4% (p/v), cerca de 5% (p/v), cerca de 6% (p/v), cerca de 7% (p/v), cerca de 8% (p/v), cerca de 9% (p/v) ou cerca de 10% (p/v), incluindo quaisquer valores e faixas dentro dessas faixas.
[0096] As formulações descritas no presente documento compreendem adequadamente um tensoativo.
[0097] O termo “tensoativo”, como usado no presente documento,
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24/39 se refere a substâncias orgânicas que têm estruturas anfipáticas; ou seja, são compostas de grupos de tendências de solubilidade opostas, tipicamente uma cadeia de hidrocarboneto solúvel em óleo e um grupo iônico solúvel em água. Os tensoativos podem ser classificados, dependendo da carga da porção química ativa de superfície, em tensoativos aniônicos, catiônicos e não iônicos. Os tensoativos são muitas vezes usados como agentes de umidificação, emulsificação, solubilização e dispersão para diversas formulações farmacêuticas e preparações de materiais biológicos. Os tensoativos farmaceuticamente aceitáveis como polissorbatos (por exemplo, polissorbatos 20, 40, 60 ou 80); polioxâmeros (por exemplo, poloxâmero 188); Triton; octil glicosídeo de sódio; lauril-, miristil-, linoleil- ou estearil-sulfobetaina; lauril-, miristil-, linoleil- ou estearil-sarcosina; linoleil-, miristil- ou cetil-betaina; lauroamidopropil-, cocamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil- ou isostearamidopropil-betaina (por exemplo, lauroamidopropil); miristamidopropil-, palmidopropil- ou isostearamidopropil-dimetilamina; metil cocoil-taurato de sódio ou metil oleil-taurato dissódico; e a série MONAQUA™ (Mona Industries, Inc., Paterson, N. J.), polietilglicol, polipropilglicol, e copolímeros de etileno e propileno glicol (por exemplo, Pluronics, PF68 etc.), podem ser usados nas formulações farmacêuticas descritas no presente documento. Adequadamente, o tensoativo é um polissorbato incluindo, por exemplo, polissorbato-20, polissorbato40, polissorbato-60 e polissorbato-80. Em uma modalidade, o tensoativo é polissorbato-80.
[0098] Adequadamente, as formulações descritas no presente documento compreendem um tensoativo (adequadamente, polissorbato80) em cerca de 0,001% a cerca de 0,5% (p/v), mais adequadamente, cerca de 0,002% a cerca de 0,1% de um tensoativo, por exemplo, cerca de 0,01 % a cerca de 0,2%, cerca de 0,02% a cerca de 0,01 %, cerca de 0,02% a cerca de 0,07%, cerca de 0,03% a cerca de 0,06%, cerca de
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0,04% a cerca de 0,06%, cerca de 0,02%, cerca de 0,025%, cerca de
0,03%, cerca de 0,035%, cerca de 0,04%, cerca de 0,045%, cerca de
0,05%, cerca de 0,055%, cerca de 0,060%, cerca de 0,065%, cerca de
0,07%, cerca de 0,075%, cerca de 0,08%, cerca de 0,085%, cerca de
0,09%, cerca de 0,095% ou cerca de 0,1% de um tensoativo, incluindo quaisquer faixas ou valores dentro dessas faixas.
[0099] As formulações descritas no presente documento compreendem adequadamente um tensoativo e um açúcar. As formulações descritas no presente documento compreendem adequadamente um tensoativo e um ou mais tampões. As formulações descritas no presente documento compreendem adequadamente um açúcar e um ou mais tampões. As formulações descritas no presente documento compreendem adequadamente um tensoativo, um açúcar e um ou mais tampões. [00100] As formulações descritas no presente documento também podem incluir um ou mais excipientes adicionais, incluindo, por exemplo, um ou mais açúcares, sais, aminoácidos, poliois, agentes quelantes, emulsificantes e/ou conservantes.
Uso Farmacêutico
[00101] As formulações da invenção são, de preferência, formulações farmacêuticas. Adequadamente, as formulações farmacêuticas descritas no presente documento são “farmaceuticamente aceitáveis” e, dessa forma, atenderíam os requisitos de aprovação necessários exigidos por uma agência reguladora do governo federal ou estatal, ou listados na Farmacopeia dos EUA, Farmacopeia da Europa ou outra farmacopeia geralmente reconhecida, para que sejam usadas em animais e, mais particularmente, em seres humanos.
[00102] A presente invenção fornece uma formulação farmacêutica conforme descrito em qualquer lugar no presente documento para uso como um medicamento. A presente invenção fornece uma formulação
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26/39 farmacêutica conforme descrito em qualquer lugar no presente documento para uso no tratamento de uma doença. A presente invenção fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo que compreende administrar uma formulação farmacêutica conforme descrito em qualquer lugar no presente documento ao indivíduo. Também são fornecidos no presente documento métodos para tratar um indivíduo mediante a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica conforme descrito em qualquer lugar no presente documento ao indivíduo.
[00103] Como usado no presente documento, o termo “indivíduo” inclui qualquer ser humano ou animal não humano. O termo “animal não humano” inclui todos os vertebrados, por exemplo, porém sem limitação, mamíferos e não mamíferos, como primatas não humanos, carneiro, cães, gatos, cavalos, vacas, galinhas, anfíbios, répteis, etc. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[00104] A doença pode ser selecionada do grupo consistindo em diabetes, doença cardiovascular, doenças infeciosas, artrite reumatoide, vasculite, artrite de células gigantes, nefropatia glomerular, nefrite lúpica, uveíte, dermatite atópica, cirrose, artrite psoriática, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma grave, asma neutrofílica e leucemia mieloide.
[00105] Em modalidades, a formulação é administrada a um indivíduo de modo subcutâneo ou por injeção.
[00106] Adequadamente, as formulações são uma formulação líquida ou uma formulação congelada.
[00107] Também são fornecidos no presente documento métodos para preparar uma formulação farmacêutica que compreende preparar uma formulação farmacêutica conforme descrito no presente documento, e adequadamente carregar a formulação farmacêutica em uma seringa para formar uma seringa pré-preenchida.
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[00108] Adequadamente, as formulações farmacêuticas descritas no presente documento são preparadas em água estéril ou são ressuspensas em água estéril para injeção no volume desejado.
[00109] Em modalidades exemplificativas, as formulações farmacêuticas têm um volume de cerca de 0,1 mL a cerca de 20,0 mL, mais adequadamente cerca de 0,5 mL a cerca de 15,0 mL, cerca de 0,5 mL a cerca de 12,0 mL, cerca de 1,0 mL a cerca de 10,0 mL, cerca de 1,0 mL a cerca de 5,0 mL, cerca de 1,0 mL a cerca de 2,0 mL ou cerca de 0,5 mL, cerca de 0,6 mL, mL, cerca de 1,0 mL, mL, cerca de 1,4 mL, mL, cerca de 1,8 mL, mL, cerca de 2,2 mL, mL, cerca de 2,6 mL, cerca de 0,7 mL, cerca cerca de 1,1 mL, cerca cerca de 1,5 mL, cerca cerca de 1,9 mL, cerca cerca de 2,3 mL, cerca cerca de 2,7 mL, cerca de 0,8 mL, cerca de 0,9 de 1,2 mL, cerca de 1,3 de 1,6 mL, cerca de 1,7 de 2,0 mL, cerca de 2,1 de 2,4 mL, cerca de 2,5 de 2,8 mL, cerca de 2,9 mL, ou cerca de 3,0 mL, incluindo quaisquer faixas ou valores dentro dessas faixas.
[00110] Enquanto em modalidades adequadas, as formulações farmacêuticas descritas no presente documento são formulações líquidas, isto é, formulações farmacêuticas preparadas em água estéril ou água para injeção (WFI), as formulações farmacêuticas também podem ser formulações congeladas ou formulações liofilizadas anteriormente.
[00111] A presente invenção também fornece uma torta liofilizada que tem capacidade para ser reconstituída com o uso apenas de água estéril em uma formulação de acordo com a invenção, conforme descrito no presente documento. Será compreendido que a razão de anticorpo:excipiente iônico será a mesma na torta liofilizada que na formulação pós-liofilizada. Em uma modalidade, a razão molar de excipiente iônico:anticorpo se situa na faixa de 450:1 a 40:1. Em que a formulação foi liofilizada, as concentrações fornecidas no presente documento para a formulação são concentrações pós-reconstituição e, dessa forma, são
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28/39 as concentrações no chamado “produto farmacêutico”. A título de exemplo, se uma estratégia de meia-reconstituição for usada (em que metade do volume de água removida durante a liofilização é retornada durante a reconstituição), então, após a reconstituição, a concentração do anticorpo será duas vezes aquela antes da liofilização, isto é, duas vezes aquela que estava na chamada composição de “substância farmacêutica” pré-liofilização. Portanto, será compreendido que a presente invenção fornece adicionalmente uma composição com capacidade para ser liofilizada para formar uma torta liofilizada, em que a torta liofilizada tem capacidade para ser reconstituída com o uso apenas de água estéril em uma formulação de acordo com a invenção, conforme descrito no presente documento. As estratégias de reconstituição adequadas serão conhecidas pelos versados na técnica.
[00112] Em modalidades, é desejável preparar formulações congeladas fornecendo-se uma formulação farmacêutica líquida, conforme descrito no presente documento, e congelando-se a formulação sob condições adequadas. Por exemplo, as formulações congeladas podem ser fornecidas mediante o congelamento das formulações líquidas a menos que 0°C, mais adequadamente, a cerca de -20°C, cerca de -40°C, cerca de -60°C, ou adequadamente a cerca de -80°C. As formulações farmacêuticas também são adequadamente preparadas como formulações líquidas e armazenadas a cerca de 2°C a cerca de 8°C, cerca de 2°C, cerca de 3°C, cerca de 4°C, cerca de 5°C, cerca de 6°C, cerca de 7°C ou cerca de 8°C.
[00113] Os protocolos e métodos adequados para preparar formulações farmacêuticas liofilizadas a partir de formulações líquidas e/ou congeladas são conhecidos na técnica.
Estabilidade de formulações
[00114] Em modalidades exemplificativas, as formulações descritas
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29/39 no presente documento são estáveis durante períodos de armazenamento prolongados à temperatura ambiente ou em uma faixa de temperatura de cerca de 2°C a cerca de 8°C, adequadamente, cerca de 5°C. Como usado no presente documento, a temperatura ambiente se situa, em geral, na faixa de cerca de 22°C a cerca de 25°C. Adequadamente, as formulações farmacêuticas são estáveis após o armazenamento a cerca de 2°C a cerca de 8°C (por exemplo 5°C) durante pelo menos seis (6) meses. Como usado no presente documento, o termo “estável” durante um período de armazenamento (ou “estabilidade”) é usado para indicar que as formulações farmacêuticas do anticorpo monoclonal, adequadamente o anticorpo monoclonal lgG4, resistem à agregação, degradação, formação de anticorpo na metade e/ou fragmentação. A estabilidade dos anticorpos monoclonais pode ser avaliada por graus de agregação, degradação, formação de anticorpo na metade ou fragmentação, conforme medido por cromatografia de exclusão de tamanho de alto desempenho (HPSEC), dispersão da luz estática (SLS), espectroscopia por infravermelho de transformada de Fourier (FTIR), dicroísmo circular (CD), técnicas de desenovelamento de ureia, fluorescência de triptofano intrínseca, calorimetria de varredura diferencial e/ou técnicas de ligação de ANS, em comparação com uma referência.
[00115] A estabilidade total de uma formulação farmacêutica que compreende anticorpos monoclonais pode ser avaliada por diversos ensaios imunológicos incluindo, por exemplo, ELISA e radioimunoensaio com o uso de moléculas de antígeno isoladas.
[00116] A frase “níveis de agregação baixos a não detectáveis”, como usado no presente documento, se refere a formulações farmacêuticas que contêm não mais que cerca de 5%, não mais que cerca de 4%, não mais que cerca de 3%, não mais que cerca de 2%, não mais que cerca de 1 % ou não mais que cerca de 0,5% de agregação em peso
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30/39 de proteína, conforme medido por técnicas de cromatografia de exclusão de tamanho de alto desempenho (HPSEC) ou dispersão de luz estática (SLS). Adequadamente, as formulações farmacêuticas exibem < 5,0% de agregação, mais adequadamente, < 4,0% de agregação, < 3,0% de agregação, < 2,0% de agregação, < 1,0% de agregação ou 0,5% de agregação. Adequadamente, as formulações farmacêuticas líquidas e/ou formulações farmacêuticas congeladas exibem < 5,0% de agregação, mais adequadamente, < 4,0% de agregação, < 3,0% de agregação, < 2,0% de agregação, < 1,0% de agregação ou 0,5% de agregação.
[00117] O termo “níveis de fragmentação baixos ou não detectáveis”, como usado no presente documento, se refere a formulações farmacêuticas que contêm mais ou igual a cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 98% ou cerca de 99% do anticorpo monoclonal total, por exemplo, em um único pico, conforme determinado por HPSEC, ou eletroforese em gel capilar reduzida (rCGE), que representa o anticorpo monoclonal não degradado, ou um fragmento não degradado do mesmo, e que não contêm outros picos únicos com mais que cerca de 5%, mais que cerca de 4%, mais que cerca de 3%, mais que cerca de 2%, mais que cerca de 1% ou mais que cerca de 0,5% do anticorpo monoclonal total. A fragmentação pode ser medida adequadamente em anticorpos monoclonais lgG4. Sem o desejo de se vincular à teoria, acredita-se que a autoagregação diminuída é devido à estabilidade coloidal aperfeiçoada, conforme evidenciado pelo valor de kD aumentado. Em modalidades exemplificativas, as formulações descritas no presente documento têm opalescência reduzida e separação de fases diminuída como detectado por observação visual, dispersão de luz, nefelometria ou métodos turbidimétricos.
[00118] As modalidades, recursos e vantagens adicionais das modalidades, bem como a estrutura e operação das diversas modalidades,
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31/39 são descritos em detalhes abaixo com referência aos desenhos em anexo.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 - Formulações de lgG4
[00119] O desafio de formulação de anticorpos com valores pl baixos ou neutros é que quando estes anticorpos são formulados a um pH fora do intervalo de 5,5 a 7,5 (como geralmente necessário para aumentar a carga proteica e estabilidade coloidal), são observadas instabilidades adicionais. A pH ácido, uma taxa aumentada de fragmentação reduziu a estabilidade de conformação e a agregação aumentada é observada. A pH básico, o potencial para oxidação aumentada, desamidação e fragmentação e incompatibilidade com recipientes de vidro estão presentes. Os anticorpos lgG4 são particularmente úteis para estudar tais instabilidades, uma vez que os anticorpos lgG4 tipicamente têm valores pl baixos ou neutros.
[00120] Os pormenores que se seguem descrevem os métodos utilizados para desenvolver as formulações aqui descritas que otimizaram a estabilidade em armazenamento de anticorpos monoclonais que possuem um pl neutro, e também superam as instabilidades físicas de pH neutro mencionadas acima.
[00121] Como aqui descrito, as formulações têm uma combinação de pH neutro e um excipiente iônico tal como um sal. Opcionalmente, um açúcar pode também ser usado nas formulações e isto tem mostrado proporcionar melhorias adicionais em alguns casos.
[00122] O açúcar (sacarose e trealose são exemplos) pode (em combinação com um excipiente iônico) aumentar ainda mais a estabilidade conformacional; e o excipiente iônico (cloreto de sódio, cloridrato de lisina e cloridrato de arginina, por exemplo) aumenta a estabilidade coloidal das moléculas de anticorpo monoclonal. Adicionalmente, o pH neutro (cerca de pH 6) das formulações também minimiza as vias de
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32/39 degradação ácida e básica descritas acima. Estas formulações fornecem estabilidade global de armazenamento superior para estes anticorpos monoclonais. Outros componentes adequados das formulações são um tampão com um pKa neutro (por exemplo, NaAC, histidina HCI, fosfato de sódio).
[00123] Como aqui descrito, e listados na Tabela 1, CAM-3001 (um anticorpo monoclonal anti-GM-CSFRa), dois anticorpos monoclonais anti-IL-13 e um anticorpo monoclonal anti-C5/C5a foram escolhidos para este estudo, uma vez que são lgG4 com valores pl neutros.
TABELA 1: Moléculas de lgG4 estudadas
Molécula Tipo pl
CAM-3001 (anti-GM-CSF-Ra) igG4 6,7
anti-IL13 mAb A (CAT-354) igG4 7,4
anti-C5/C5a mAb (MEDI7814) lgG4-P 6,8-7,3
anti-IL-13 mAb B lgG4-P 6,6
00124] CAT-354 é um anticorpo humano da subclasse lgG4 que se liga especificamente à interleucina 13 humana (IL-13), bloqueando as interações com o receptor da IL-13. O DNA e sequências de aminoácidos derivados da cadeia leve e cadeia pesada para CAT-354 são fornecidos em e, respectivamente. Em. e , as sequências Vh e Vl estão marcadas e as 6 CDRs estão sublinhadas. A molécula CAT-354 é um anticorpo monoclonal humano lgG4 (cadeia leve lambda) com um peso molecular de aproximadamente 147.000 Dáltons (Da) (incluindo oligossacarídeos). O anticorpo é composto por duas cadeias pesadas idênticas de aproximadamente 49.500 Da cada e duas cadeias leves idênticas de aproximadamente 22.500 Da cada. CAT-354 contém complexo biantenário fucosilado e carboidratos ligados em N de alta concentração de manose ligados a cada cadeia pesada em Asn-299. O tamanho médio
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33/39 da porção de oligossacarídeo sé de aproximadamente 1650 Da por cadeia pesada.
[00125] O CAM-3001 é um anticorpo que se liga ao Receptor alfa do Fator Estimulador da Colônia de Macrófago Granulócito (GM-CSFRa). CAM-3001 é divulgado na publicação do pedido internacional de patente WO 2007/110631, cuja divulgação é aqui incorporada por referência. As CDRs da cadeia pesada (HCDRs) do CAM-3001 são divulgadas como SEQ ID Nos: 53-55 em WO 2007/110631. As CDRs da cadeia leve (LCDRs) do CAM-3001 são divulgadas como SEQ ID NOs: 58-60 em WO 2007/110631. A região variável da cadeia pesada (VH) de CAM3001 é divulgada como SEQ ID NO: 52 em WO 2007/110631. A região variável da cadeia leve (VL) de CAM-3001 é divulgada como SEQ ID NO: 218 em WO 2007/110631.
[00126] Como mostrado na FIG. 2, na presença de sal em uma concentração de 100 mM, a taxa de agregação aumenta quando a molécula está a pH 5, mas a taxa de agregação é reduzida quando a molécula está a pH 6 e pH 7.
[00127] A correlação entre as propriedades da solução de anticorpos monoclonais com o parâmetro de interação de difusão (ko) foi examinado pelo teste de uma combinação de estabilidade de conformação e estabilidade coloidal, a fim de alcançar a formulação mais estável. O ko foi medido como uma indicação da estabilidade coloidal, enquanto a calorimetria diferencial de varrimento (DSC) foi examinada como uma medida da estabilidade conformacional. FIG. 3 mostra ko a pH variado para os anticorpos monoclonais estudados. FIG. 3B mostra ko a pH variado para os anticorpos monoclonais estudados após adição de sal a uma concentração de 100 mM. A baixa força iônica, ko geralmente se torna mais negativo com o aumento do pH. A adição de sal torna ko menos negativo para todas as moléculas estudadas.
[00128] Nos resultados apresentados na FIG. 4, foi adicionado sal às
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34/39 formulações a uma concentração de 100 mM e a estabilidade coloidal foi examinada. Observe geralmente uma redução na estabilidade coloidal a pH 5, mas um aumento na estabilidade coloidal a pH 6 e pH 7. [00129] Nos resultados apresentados na FIG. 5, os dados da taxa de agregação a 40QC foram obtidos para formulações com ou sem 100 mM de sal. As formulações com sal próximo de pl (pH 6 ou 7) mostram agregação reduzida em comparação com a formulação sem sal longe de pl. [00130] A partir dos resultados da taxa de agregação representados na FIG. 6 e 7, pode observar-se que os aminoácidos carregados também podem atuar como estabilizadores iônicos perto do pl da molécula e podem, em alguns casos, ser mais estabilizadores do que o NaCI. [00131] A adição de sal a um tampão à base de histidina foi examinada para determinar o efeito na estabilidade de lgG4. Os seguintes sistemas tampão foram examinados: Tampão de controle (histidina a 25 mM, sacarose a 7%, pH 6); Tampão de teste (histidina a 25 mM, sacarose a 7%; NaCI 100 mM, pH 6) e o impacto do sal na aparência estão resumidos na Tabela presente na Figura 14.
[00132] Como demonstrado acima, a adição de sal reduziu a taxa de agregação e a taxa de perda de monômero e melhorou a aparência das formulações.
[00133] Em resumo, as formulações compreendendo sal e com ou sem açúcar têm menor opalescência, separação de fases mitigada em alguns casos, e proporcionam boa ou melhor estabilidade quando comparadas com formulações compreendendo apenas sacarose.
[00134] Estudos de congelamento e descongelamento mostraram que nenhuma mudança significativa na qualidade do produto, como partículas subvisíveis, foi observada após três ciclos de congelamento e descongelamento. Em resumo, a adição de ambos, sal e açúcar, melhorou a estabilidade das moléculas de lgG4, mesmo quando formuladas a pHs próximos aos seus pis.
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EXEMPLO 2 - Formulação de lgG1
[00135] MEDI8897 é um anticorpo monoclonal IgGlK- YTE humano dirigido contra proteína RSV-F. Três substituições de aminoácido (M252Y/S254T/T256E; chamada YTE) na região CH2 do domínio Fc foram introduzidas para aumentar a meia-vida sérica de MEDI8897. As informações de sequência para MEDI8897 são fornecidas nas Figuras 8 e 9. O pl de MEDI8897 foi medido por clEF para ser de 6,4 a 6,7, com o pico principal em 6,4. O pl sobrepõe a faixa de tampão de formulação (5,5 a 6,5) sugerindo problemas potenciais com a fabricação, formulação e estabilidade em armazenamento.
[00136] A estabilidade térmica de MEDI8897 foi medida por calorimetria de varredura diferencial. Tm1 foi encontrado ser 61 °C quando Tm2 foi 82 °C. Uma Tm1 maior que 50 °C sugere que a molécula tenha estabilidade coloidal aceitável.
Sumário de Estabilidade
[00137] Após recepção do MEDI8897 num tampão padrão (Histidina a 25 mM, sacarose a 7%, pH 6,0), a separação de fases foi observada a 2 a 8°C. A camada de sobrenadante teve uma concentração de proteína de 75 mg/mL, enquanto a camada do fundo foi de 125 mg/mL. Mediante o equilíbrio a 25°C, as duas fases distintas desapareceram e apenas uma única fase foi observada. Acredita-se que a separação de fase a 2 a 8°C seja devido ao pl de MEDI8897 que é próximo ao pH de formulação de 6,0. Um estudo de aferição foi iniciado para encontrar um tampão de formulação mais adequado para a avaliação de estabilidade de MEDI8897, alvejando uma condição que mantivesse a solubilidade e evitasse a separação de fases de MEDI8897 em 100 mg/mL.
[00138] A formulação no tampão padrão (histidina a 25 mM, sacarose a 7%) em pHs abaixo de 5,9 ou acima de 6,7 mitigou a separação de fases. A adição de NaCI 75 mM ao tampão padrão entre pH 5,0 e 6,7
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36/39 também mitigou a separação de fase. Finalmente, os tampões de fosfato e acetato a valores de pH de distância do pl também mitigou a separação de fase. Com base nesses estudos de triagem e conhecimento anterior de mAbs com pis dentro do espaço de formulação, um tampão alternativo (His/HisHCI 25 mM, NaCI 75 mM, sacarose a 4%, PS80 a 0,02%, pH 6,0) foi selecionado para avaliação.
Estudos de kD
[00139] Para a primeira triagem de kD, todas as amostras foram avaliadas em tampão base de Histidina 25 mM pH 5,5 a partir de 2 a 10 mg/mL a 25 °C. Esse tampão foi escolhido no lugar de pH 6,0 devido ao fato de que MEDI8897 é mais solúvel em pH 5,5, facilitando as medições de DLS que são sensíveis a partículas insolúveis. Os excipientes iônicos que incluem arginina-HCI, lisina-HCI e NaCI foram avaliados em concentrações de 10, 25, 50, 75 e 100 mM. Além disso, prolina, alanina, Na2SÜ4 e histidina foram avaliados apenas na concentração de 100 mM. Finalmente, a sacarose a 2, 4 e 6% foi avaliada para determinar se a sacarose influencia as interações de proteína-proteína. Todas as condições foram comparadas com um controle de tampão (histidina 25 mM pH 5,5).
[00140] As amostras de controle mostraram interações de proteínaproteína distintas, com o raio hidrodinâmico aumentando de 6,2 para 7,8 nm a partir de 2 a 10 mg/mL. A arginina-HCI, lisina-HCI e NaCI mostraram redução de interações de proteína-proteína (PPI) começando em concentrações de 25 mM, conforme evidenciado por nenhum aumento em tamanho hidrodinâmico sobre a faixa de concentração de 2 a 10 mg/mL. Nenhum efeito adicional foi visto entre 25 e 100 mM. Na concentração de 100 mM, prolina e alanina mostraram PPI similar ao controle, enquanto Na2SO4e Histidina mitigaram PPI. Finalmente, a concentração de sacarose não mostrou impacto no PPI. Esses dados ilustram que os excipientes carregados (Arg-HCI, Lis-HCI, Histidina e
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Na2SÜ4) mitigam as interações de proteína-proteína, enquanto os excipientes neutros (sacarose, prolina, alanina) não mitigam PPI. Portanto, a adição de excipientes iônicos em pH 5,5 reduziu a separação de fases em 100 mg/mL.
Avaliação de estabilidade a 40°C
[00141] Com base na triagem de kD, várias condições foram selecionadas para avaliação de estabilidade a 40°C. A Tabela 3 resume as condições de formulação e taxas de degradação de 1 mês vistas a 40°C.
Tabela 3 - Taxas de Estabilidade a 40°C, Rastreamento de Formulação Rastreada 1- Excipiente
Número Excipiente Cone (mM) % de Mon/ mês % de Ag/mês % de Frag/mês
1 NaCI 25 -5,9 4,2 1,8
2 NaCI 75 -6,1 4,1 1,9
3 NaCI 95 -5,4 3,5 1,9
4 NaCI 120 -5,4 3,5 1,9
5 Arg-HCI 25 -5,4 3,5 1,8
6 Arg-HCI 75 -4,8 2,8 2,0
7 Arg-HCI 95 -4,5 2,6 1,9
8 Arg-HCI 120 -4,8 2,8 2,0
9 Lys-HCI 25 -5,7 3,9 1,9
10 Lys-HCI 75 -5,0 2,7 2,3
11 Lys-HCI 95 -5,1 3,1 2,0
12 Lys-HCI 120 -4,9 2,9 2,0
O tampão base para esse estudo foi Histidina 25 mM pH 6,0
[00142] Esse estudo ilustra que arginina e lisina são mais estabilizantes que NaCI. Além disso, 75 mM e acima parece estabilizar contra agregação. Com base nesse estudo, a arginina foi selecionada como o excipiente mais estabilizante e favorável à liofilização e foi movida adiante para o próximo conjunto de estudos.
Estabilidade de produto farmacêutico em Ciclo de liofilização Final/Material Representativo
[00143] A estabilidade do medicamento foi avaliada. Três meses de dados foram coletados para a formulação pós-reconstituição de 100 mg/mL em mono-hidrato de L-histidina/cloridrato de L-histidina 30 mM, cloridrato de L-arginina 80 mM, sacarose 120 mM, polissorbato 80 a
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0,04% (p/v), pH 6,0. Os resultados são mostrados na Figura 10. O armazenamento a 2 a 8°C virtualmente não mostrou alteração durante o período de 3 meses, confirmando a adequação do ciclo de liofilização e formulação para uso clínico. Esses dados demonstram, dessa forma, que a formulação fornece estabilidade e solubilidade adequadas e é adequada, pela primeira vez, em uso clinico humano.
Tabela 4 - Sumário de Dados de 3 Meses da Estabilidade do Produto Farmacêutico
Temperatura HIAC (>10 pm) HIAC (>25 pm) Bioensaio Tempo de reconstituição VI KF
2-8 °C 216 108 97% 2 min < STD1 1,3%
25 °C 522 90 97% 3 min < STD1 1,4%
40 °C 126 0 90% 3 min < STD2 1,7%
EXEMPLO 3 - Formulação de lqG4
[00144] As formulações de anticorpo MEDI578 foram testadas a pH
6. MEDI578 é um anticorpo monoclonal lgG4 com um pl de 6,3 a 6,8.
[00145] Os resultados são mostrados na Figura 11.
EXEMPLO 4 - Formulação de lqG4
[00146] Todas as formulações que foram testadas continham 100 mg/mL de MEDI578, histidina a 20 mM, pH 6,5 sem polissorbato.
MEDI578 é um anticorpo monoclonal lgG4 com um pl de 6,3 a 6,8. Tabela 5 - Informação de Formulação
Formulação # Excipientes Tg' Osmo (mOsm/kg) Qpalescente Partículas
1 Sacaras· 9% -25,8 387 4 2
2 Trealose 9% -23,6 341 4 2
3 Manitol 275 mM -28,2 331 5 2
4 Lys 125 mM/NaCI 35 mM -30,1 361 3 1
5 Lys 20 mM/Sacarose S% -25,7 392 3 1
6 Lys 50 mM/Sacaros· 8% -26,4 379 3 1
7 Lys 80 mM/Sacarose 4% -27,3 326 3 1
8 NaCI 80 mM/Sacaros· 4% -26 365 3 1
9 Arg 80 mM/Sacarose 4% -24,4 363 3 1
10 Manitol 150 mM/Sacaras· 4% -27,8 379 5 2
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[00147] A figura 12 mostra a pureza por cromatografia de exclusão por tamanho.
[00148] A figura 13 mostra uma redução nas partículas subvisiveis em formulações contendo excipientes iônicos sob condições de tensão térmica. A estabilidade coloidal é melhorada.
[00149] Todos os documentos, patentes, artigos de revistas e outros materiais citados no presente pedido são aqui incorporados como referência.
[00150] Apesar de a presente invenção ter sido completamente descrita em conjunção com várias modalidades respectivas com referência às figuras adjuntas, deve ser entendido que várias alterações e modificações podem ser claras para os peritos na técnica. É entendido que tais alterações e modificações estão incluídas no escopo da presente invenção definida pelas reivindicações adjuntas, a menos que se afastem das mesmas.

Claims (46)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Formulação caracterizada pelo fato de que compreende:
    1. um anticorpo monoclonal; e ii. um excipiente iônico;
    em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5.
  2. 2. Formulação caracterizada pelo fato de que compreende:
    i. um anticorpo monoclonal; e ii. um excipiente iônico;
    em que o anticorpo monoclonal está presente a uma concentração de cerca de 50 mg/mL ou maior e o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 50 a cerca de 150 mM e a formulação tem um pH de 5,5 a 7,5; e em que a taxa de agregação do anticorpo monoclonal na formulação é reduzida em comparação com a taxa de agregação do mesmo anticorpo na mesma formulação, mas sem um excipiente iônico.
  3. 3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o anticorpo monoclonal tem um pl na faixa de pH 5,5 a pH 7,5.
  4. 4. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o anticorpo monoclonal tem um pl na faixa de pH 6,0 a pH 7,5.
  5. 5. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o anticorpo monoclonal tem um pl na faixa de pH 6,4 a pH 7,5.
  6. 6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal lgG4.
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    2/6
  7. 7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o anticorpo monoclonal está presente na formulação a uma concentração de cerca de 100 mg/mL a cerca de 200 mg/mL.
  8. 8. Formulação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o anticorpo monoclonal está presente na formulação a uma concentração de cerca de 100 mg/mL.
  9. 9. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a formulação tem um pH na faixa de cerca de pH 5,5 a cerca de pH 6,5.
  10. 10. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a formulação tem um pH na faixa de cerca de pH 5,7 a cerca de pH 6,3.
  11. 11. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a formulação tem um pH na faixa de cerca de pH 5,7 a cerca de pH 6,1.
  12. 12. Formulação, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a formulação tem um pH de cerca de pH 6,0.
  13. 13. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o excipiente iônico é um sal.
  14. 14. Formulação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o sal é NaCI.
  15. 15. Formulação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o sal é cloridrato de arginina.
  16. 16. Formulação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o sal é cloridrato de lisina.
  17. 17. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 16, caracterizada pelo fato de que o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 75 mM a cerca de 100 mM.
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    3/6
  18. 18. Formulação, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o excipiente iônico está presente a uma concentração de cerca de 80 mM.
  19. 19. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende ainda um açúcar.
  20. 20. Formulação, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o açúcar é trealose.
  21. 21. Formulação, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o açúcar é sacarose.
  22. 22. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizada pelo fato de que o açúcar está presente a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 140 mM.
  23. 23. Formulação, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o açúcar está presente a uma concentração de cerca de 120 mM.
  24. 24. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende ainda um ou mais tampões.
  25. 25. Formulação, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o um ou mais tampões são selecionados dentre histidina, cloridrato de histidina e histidina/cloridrato de histidina.
  26. 26. Formulação, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o um ou mais tampões são mono-hidrato de Lhistidina/cloridrato de L-histidina.
  27. 27. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26, caracterizada pelo fato de que o um ou mais tampões estão presentes a uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 50 mM.
  28. 28. Formulação, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o um ou mais tampões estão presentes a uma
    Petição 870190084624, de 29/08/2019, pág. 95/100
    4/6 concentração de cerca de 30 mM.
  29. 29. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende ainda um tensoativo.
  30. 30. Formulação, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é um polissorbato.
  31. 31. Formulação, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é polissorbato-80.
  32. 32. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizada pelo fato de que o tensoativo está presente na formulação a uma concentração de cerca de 0,02% (p/v) a cerca de 0,07 % (p/v).
  33. 33. Formulação, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o tensoativo está presente na formulação a uma concentração de cerca de 0,04% (p/v).
  34. 34. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente um ou mais excipientes adicionais, incluindo, por exemplo, um ou mais açúcares, sais, aminoácidos, poliois, agentes quelantes, emulsificantes e/ou conservantes.
  35. 35. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 150 mg/mL de anticorpo lgG4 antiIL-13, acetato de sódio a 50 mM, cloreto de sódio a 85 mM e Polissorbato 80 a 0,01%, em que a formulação tem um pH de pH 5,5.
  36. 36. Formulação, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o anticorpo tem as 6 sequências de CDR de CAT-354, como mostrado na Figura 1-1 e Figura 1-2.
  37. 37. Formulação, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o anticorpo tem as sequências de VH e VL de CAT-354, como mostrado na Figura 1-1 e Figura 1-2.
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    5/6
  38. 38. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 150 mg/mL de anticorpo IgG4, acetato de sódio/ácido acético a 50 mM, trealose desidratada a 106 mM, cloreto de sódio a 70 mM, e 0,05% (p/v) de Polissorbato 80em que a formulação tem um pH de pH 5,8.
  39. 39. Formulação, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o anticorpo tem as 6 sequências de CDR de CAM-3001.
  40. 40. Formulação, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o anticorpo tem as sequências de VH e VL de CAM-3001.
  41. 41. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizada pelo fato de que é uma formulação farmacêutica.
  42. 42. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.
  43. 43. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença.
  44. 44. Método para tratamento de uma doença em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma formulação farmacêutica, como definida na reivindicação 41, ao indivíduo.
  45. 45. Torta liofilizada, caracterizada pelo fato de que tem capacidade para ser reconstituída com o uso apenas de água estéril em uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 41 a 43.
  46. 46. Formulação, caracterizada pelo fato de que tem capacidade para ser liofilizada para formar uma torta liofilizada, em que a torta
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    6/6 liofilizada tem capacidade para ser reconstituída com o uso apenas de água estéril em uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 41 a 43.
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