JP2020138981A - モノクローナル抗体製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】モノクローナル抗体製剤の提供。【解決手段】本発明は：（ｉ）モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜６．５のｐＨを有する。製剤であって、ｉ．モノクローナル抗体；およびｉｉ．イオン性賦形剤；を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５〜７．５のｐＨを有する、製剤が提供される。【選択図】なし

Description

本発明は、抗体製剤、特にモノクローナル抗体製剤およびその使用に関する。本発明は
、特に、抗体製剤のコロイド安定性の改善を提供することに関する。

タンパク質にとって好ましい製剤の薬学的ｐＨ範囲（ｐＨ５．５〜ｐＨ７．５）である
いくつかのモノクローナル抗体の等電点（ｐＩ）により、これらの分子は、固有の製剤の
課題を提示する。

分子のｐＩにおけるコロイド不安定性は、分子上の静電荷の欠如によるものであり、こ
の静電荷の欠如は、物理的不安定性をもたらすより近いタンパク質−タンパク質相互作用
（いわゆる「自己会合」）を可能にする。このため、タンパク質製剤のｐＨは、典型的に
はタンパク質ｐＩから少なくとも１ｐＨ単位離れるように選択される。これは、コロイド
安定性を提供し、したがって凝集、沈殿、乳光、相分離、および／または粒子形成などの
物理的不安定性を防止することが目的である。

したがって、「１ｐＨ単位離れた」の法則によると、低または中性ｐＩ、例えばｐＨ５
．５〜ｐＨ７．５のｐＩを有する抗体は、５．５〜７．５の範囲以外のｐＨを有する製剤
に製剤化されるべきである。しかしながら、この範囲以外では、さらなる不安定性が観察
され得る。より酸性のｐＨでは、断片化率の増大、立体配座安定性の低下、および凝集の
増加が観察され得る。より塩基性のｐＨでは、酸化、脱アミド化、および断片化の増大、
ならびにガラス容器との不適合性の可能性が存在する。

上記の不安定性は、抗体が商業的に望ましい濃度、例えば５０ｍｇ／ｍｌ以上で存在す
るような抗体製剤において特に問題となる。

したがって、低または中性ｐＩを有する抗体のための改良された製剤を提供する必要が
ある。特に、低または中性ｐＩを有する抗体のための安定な製剤、特に商業的に望ましい
抗体濃度を有するそのような製剤を提供する必要がある。

本発明は、新規の抗体製剤、特に新規のモノクローナル抗体製剤を提供する。特に、本
製剤は、低または中性ｐＩを有する抗体のコロイド安定性を改善するための手段を提供す
る。したがって、本発明は、コロイド安定性を提供するための「１ｐＨ離れた」の法則に
対する代替案を提供する。したがって、本発明は、低または中性ｐＩを有する抗体を、抗
体ｐＩの１ｐＨ単位以内で製剤化することを可能にする。したがって、本発明は、より酸
性またはより塩基性のｐＨに関連する不安定性を実質的に回避しながら、そのような抗体
を５．５〜７．５のｐＨ範囲内で、商業的に有用な濃度で製剤化することを可能にする。

本発明は：
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０
ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０〜約１
５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有する。

したがって、本発明は：
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、
約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０
〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有し；製剤中のモノ
クローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と
比較して低い。

本発明の製剤は、例えばｐＨ５．５〜ｐＨ７．５の範囲の低または中性ｐＩを有する抗
体に特に有用である。本発明は：
ｉ．低または中性ｐＩ（例えば、５．５〜７．５）を有するモノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０
ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０〜約１
５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有する。

したがって、本発明は、この製剤は：
ｉ．低または中性ｐＩ（例えば、５．５〜７．５）を有するモノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、
約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０
〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有し；製剤中のモノ
クローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中に調合される同じ抗体
の凝集率と比較して低い。

一実施形態では、モノクローナル抗体は５．５〜７．５の範囲のｐＩを有する。一実施
形態では、モノクローナル抗体は６．０〜７．５の範囲のｐＩを有する。一実施形態では
、モノクローナル抗体は６．３〜７．５の範囲のｐＩを有する。一実施形態では、モノク
ローナル抗体は６．４〜７．５の範囲のｐＩを有する。理論に拘束されることを望むもの
ではないが、低〜中性のｐＩは、タンパク質上の反対に荷電した（正のアミン基および負
のカルボキシレート基）アミノ酸側鎖の正味バランスが存在するか、または異なるドメイ
ンが、５．５〜７．５のｐＨ範囲内で全体的に反対の電荷を有する場合にタンパク質で生
じ得る。同様に、理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の製剤中のイオン
性賦形剤はこれらの反対の引き合う電荷を遮蔽し、したがって、この範囲内のｐＩを有す
るタンパク質をコロイド的に安定化させることが可能である。したがって、本発明は、製
剤中の抗体の荷電の状態または分布を変化させることを目的とした抗体製剤におけるイオ
ン性賦形剤の使用を提供する。本発明は、製剤中の抗体をコロイド的に安定化させること
を目的とした抗体製剤におけるイオン性賦形剤の使用をさらに提供する。

一実施形態では、モノクローナル抗体は本明細書に記載の製剤中に約７５ｍｇ／ｍｌ以
上（例えば、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。一実施形態で
は、モノクローナル抗体は本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、
約１００ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。一実施形態では、モノク
ローナル抗体は本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌ〜約１６５ｍｇ／ｍｌの濃
度で存在する。一実施形態では、モノクローナル抗体は約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在
する。

一実施形態では、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度で存在する。一実
施形態では、イオン性賦形剤は約７５ｍＭの濃度で存在する。一実施形態では、イオン性
賦形剤は約８０ｍＭの濃度で存在する。

一実施形態では、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４モノクローナル抗体
である。最も好ましくは、モノクローナル抗体はＩｇＧ４モノクローナル抗体である。Ｉ
ｇＧ４抗体は、典型的には低または中性ｐＩを有する。したがって、本発明は、：
ｉ．ＩｇＧ４モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０
ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０〜約１
５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有する。

したがって、本発明は、この製剤は：
ｉ．ＩｇＧ４モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、
約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０
〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有し；製剤中のモノ
クローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と
比較して低い。

一実施形態では、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．５の範囲のｐＨ
を有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．７〜約ｐＨ６．３の範
囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．７〜約ｐＨ６
．１の範囲のｐＨを有する。好ましい製剤は約５．８のｐＨを有する。他の好ましい製剤
は約６．０のｐＨを有する。

一実施形態では、イオン性賦形剤は荷電アミノ酸である。一実施形態では、イオン性賦
形剤はリジンである。他の実施形態では、イオン性賦形剤はアルギニンである。

一実施形態では、イオン性賦形剤は塩である。したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．塩；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０
ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、この塩は約５０〜約１５０ｍＭの濃
度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有する。

したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．塩；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、
約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、この塩は約５０〜約１５０ｍ
Ｍの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗
体の凝集率は、塩を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。

一実施形態では、塩は、約７５ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度で存在する。一実施形態では
、塩は、約７５ｍＭまたは約８０ｍＭの濃度で存在する。

一実施形態では、塩は、例えば約７５ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度、適切には約７５ｍＭ
の濃度のＮａＣｌである。

一実施形態では、塩は、例えば約７５ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度、適切には約８０ｍＭ
の濃度のアルギニン塩酸塩である。

一実施形態では、製剤は糖をさらに含む。他の既知の利点の中でも、糖の存在は、製剤
の張性を改善し得る。これは、好ましい製剤は等張またはほぼ等張である（例えば、２４
０〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する）ため望ましい。一実施形態では、イ
オン性賦形剤は塩であり、製剤は糖をさらに含む。

一実施形態では、製剤は糖をさらに含み、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ〜約１５０ｍＭ
の範囲の濃度で存在する。一実施形態では、製剤は糖をさらに含み、イオン性賦形剤は約
７５ｍＭ〜約１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。一実施形態では、製剤は糖をさらに含
み、この糖は、約１００ｍＭ〜１４０ｍＭの範囲の濃度で存在し、イオン性賦形剤は約７
５ｍＭ〜１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。

したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０
ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０〜約１
５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有する。イオン性賦形剤は
、好ましくは約７５ｍＭ〜約１５０ｍＭ、より好ましくは約７５ｍＭ〜約１００ｍＭの範
囲の濃度で存在する。

したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、
約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０
〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有し；製剤中のモノ
クローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と
比較して低い。イオン性賦形剤は、好ましくは約７５ｍＭ〜約１５０ｍＭ、より好ましく
は約７５ｍＭ〜約１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。

一実施形態では、糖はトレハロースである。他の実施形態では、糖はスクロースである
。例えば、糖は、約１００ｍＭ〜約１４０ｍＭの濃度、適切には約１２０ｍＭの濃度で存
在する。

一実施形態では、製剤は、１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。一実施形態では、１
つまたは複数の緩衝剤は、ヒスチジンを含む緩衝剤である。一実施形態では、１つまたは
複数の緩衝剤は、コハク酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、クエン酸ヒスチジン、塩化ヒス
チジン、または硫酸ヒスチジンを含む緩衝剤から選択される。一実施形態では、１つまた
は複数の緩衝剤は、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせ（ヒスチ
ジン／ヒスチジン塩酸塩）である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、Ｌ−ヒ
スチジン／Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物である。例えば、緩衝剤は、約１０ｍＭ〜約５
０ｍＭの濃度、適切には約３０ｍＭの濃度であり得る。緩衝剤は、それ自体がイオン性賦
形剤であり得ることを理解されたい。したがって、一実施形態では、緩衝剤はイオン性賦
形剤である。この実施形態では、緩衝剤の濃度は、５０ｍＭよりも高い、すなわち本明細
書に開示されるイオン性賦形剤の濃度と一致するべきである。言い換えれば、一実施形態
では、イオン性賦形剤は製剤中の緩衝剤としても作用する。この実施形態では、追加の緩
衝剤が存在してもしなくてもよい。

一実施形態では、製剤は界面活性剤をさらに含む。一実施形態では、界面活性剤は、例
えばポリソルベート８０を含むポリソルベートである。

一実施形態では、製剤は、糖および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。一実施形態
では、イオン性賦形剤は塩であり、製剤は糖および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む
。

一実施形態では、製剤は、界面活性剤、糖、および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含
む。一実施形態では、イオン性賦形剤は塩であり、製剤は界面活性剤、糖、および１つま
たは複数の緩衝剤をさらに含む。

したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つ以上の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択的に界面活性剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０
ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０〜約１
５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有する。

したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つまたは複数の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択の界面活性剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、
約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０
〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有し；製剤中のモノ
クローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と
比較して低い。

本明細書に記載の製剤はまた、例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオー
ル、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む１つまたは複数の追加の賦形剤も
含み得る。

本発明によって提供される１つの好ましい製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌの抗体、５０ｍＭ
の酢酸ナトリウム／酢酸、１０６ｍＭのトレハロース無水物、７０ｍＭの塩化ナトリウム
、０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、この製剤はｐＨ５．８のｐＨを有
する。この製剤中の抗体は、好ましくは抗ＧＭ−ＣＳＦ−Ｒα ＩｇＧ４抗体、より好ま
しくは本明細書に記載されるようなＣＡＭ−３００１抗体のＶＨおよびＶＬ配列を有する
抗ＧＭ−ＣＳＦ−Ｒα ＩｇＧ４抗体である。この製剤中の抗体は、好ましくは、本明細
書に記載されるようなＣＡＭ−３００１抗体と同じ６個のＣＤＲを有する抗ＧＭ−ＣＳＦ
−Ｒα ＩｇＧ４抗体である。

本発明によって提供される１つの好ましい製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌの抗体、５０ｍＭ
の酢酸ナトリウム、８５ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０１％のポリソルベート８０
を含み、この製剤はｐＨ５．５のｐＨを有する。この製剤中の抗体は、好ましくは抗ＩＬ
−１３ ＩｇＧ４抗体、より好ましくは本明細書に記載されるようなＣＡＴ−３５４抗体
のＶＨおよびＶＬ配列を有する抗ＩＬ−１３ ＩｇＧ４抗体である。この製剤中の抗体は
、好ましくは、本明細書に記載されるようなＣＡＴ−３５４抗体と同じ６個のＣＤＲを有
する抗ＩＬ−１３ ＩｇＧ４抗体である。

本発明の製剤は、好ましくは医薬製剤である。

本発明は、薬剤として使用するための、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤
を提供する。

本発明は、疾患の処置に使用するための、本明細書のどこかに記載されるような医薬製
剤を提供する。

本発明は、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を対象に投与することを含む
、対象の疾患を処置する方法を提供する。また、本明細書のどこかに記載されるような治
療有効量の医薬製剤を対象に投与することによって対象を処置する方法も本明細書で提供
される。

一実施形態では、対象はヒトである。

処置するべき疾患は、製剤中に含まれる特定の抗体によって決まる。一実施形態では、
疾患は癌である。この疾患は、糖尿病、心血管疾患、感染症、関節リウマチ、脈管炎、巨
細胞動脈炎（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、糸球体腎症、ループス腎炎
、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、肝硬変、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、重症喘息
、好中球性喘息、および骨髄性白血病からなる群から選択することができる。

本発明は、滅菌水のみを使用して本明細書で定義される製剤または本明細書で定義され
る医薬製剤に再構成することができる凍結乾燥ケーキを提供する。また、凍結乾燥して凍
結乾燥ケーキを形成することができる製剤も本明細書で提供され、この凍結乾燥ケーキは
、滅菌水のみを使用して本明細書で定義される製剤または本明細書で定義される医薬製剤
に再構成することができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
製剤であって、
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５〜７．５のｐＨを有する、製剤。
（項目２）
製剤であって、
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５〜７．５のｐＨを有し；前記製剤中の前記モノクローナル抗体の凝集率が、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い、製剤。
（項目３）
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ５．５〜ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、項目１または２に記載の製剤。
（項目４）
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ６．０〜ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、項目１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
（項目５）
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ６．４〜ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、項目１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
（項目６）
前記モノクローナル抗体がＩｇＧ４モノクローナル抗体である、項目１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
（項目７）
前記モノクローナル抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、項目１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
（項目８）
前記モノクローナル抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、項目７に記載の製剤。
（項目９）
約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．５の範囲のｐＨを有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１０）
約ｐＨ５．７〜約ｐＨ６．３の範囲のｐＨを有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１１）
約ｐＨ５．７〜約ｐＨ６．１の範囲のｐＨを有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１２）
約ｐＨ６．０のｐＨを有する、項目１１に記載の製剤。
（項目１３）
前記イオン性賦形剤が塩である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１４）
前記塩がＮａＣｌである、項目１３に記載の製剤。
（項目１５）
前記塩がアルギニン塩酸塩である、項目１３に記載の製剤。
（項目１６）
前記塩がリジン塩酸塩である、項目１３に記載の製剤。
（項目１７）
前記イオン性賦形剤が、約７５ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度で存在する、項目１〜１６のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１８）
前記イオン性賦形剤が約８０ｍＭの濃度で存在する、項目１７に記載の製剤。
（項目１９）
糖をさらに含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２０）
前記糖がトレハロースである、項目１９に記載の製剤。
（項目２１）
前記糖がスクロースである、項目１９に記載の製剤。
（項目２２）
前記糖が、約１００ｍＭ〜約１４０ｍＭの濃度で存在する、項目１９〜２１のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２３）
前記糖が約１２０ｍＭの濃度で存在する、項目２２に記載の製剤。
（項目２４）
１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む、項目１〜２３のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２５）
前記１つまたは複数の緩衝剤が、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、およびヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩から選択される、項目２４に記載の製剤。
（項目２６）
前記１つまたは複数の緩衝剤が、Ｌ−ヒスチジン／Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物である、項目２５に記載の製剤。
（項目２７）
前記１つまたは複数の緩衝剤が約１０ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度で存在する、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２８）
前記１つまたは複数の緩衝剤が約３０ｍＭの濃度で存在する、項目２７に記載の製剤。
（項目２９）
界面活性剤をさらに含む、項目１〜２８のいずれか一項に記載の製剤。
（項目３０）
前記界面活性剤がポリソルベートである、項目２９に記載の製剤。
（項目３１）
前記界面活性剤がポリソルベート８０である、項目３０に記載の製剤。
（項目３２）
前記界面活性剤が、約０．０２％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度で前記製剤中に存在する、項目２９〜３１のいずれか一項に記載の製剤。
（項目３３）
前記界面活性剤が、約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度で前記製剤中に存在する、項目３
２に記載の製剤。
（項目３４）
例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオール、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む、１つまたは複数の追加の賦形剤をさらに含む、項目１〜３３のいずれか一項に記載の製剤。
（項目３５）
１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ−１３ ＩｇＧ４抗体、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、８５ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０１％のポリソルベート８０を含み、前記製剤がｐＨ５．５のｐＨを有する、項目１に記載の製剤。
（項目３６）
前記抗体が、図１−１および図１−２に示されているようなＣＡＴ−３５４の６個のＣＤＲ配列を有する、項目３５に記載の製剤。
（項目３７）
前記抗体が、図１−１および図１−２に示されているＣＡＴ−３５４のＶＨおよびＶＬ配列を有する、項目３５に記載の製剤。
（項目３８）
１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＧＭ−ＣＳＦ−Ｒα ＩｇＧ４抗体、５０ｍＭの酢酸ナトリウム／酢酸、１０６ｍＭのトレハロース二水和物、７０ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、前記製剤がｐＨ５．８のｐＨを有する、項目１に記載の製剤。
（項目３９）
前記抗体が、ＣＡＭ−３００１の６個のＣＤＲ配列を有する、項目３８に記載の製剤。
（項目４０）
前記抗体が、ＣＡＭ−３００１のＶＨおよびＶＬ配列を有する、項目３８に記載の製剤。
（項目４１）
医薬製剤である、項目１〜４０のいずれか一項に記載の製剤。
（項目４２）
薬剤として使用するための、項目４１に記載の医薬製剤。
（項目４３）
疾患の処置に使用するための、項目４１に記載の医薬製剤。
（項目４４）
項目４１に記載の医薬製剤を対象に投与することを含む、前記対象の疾患を処置するための方法。
（項目４５）
滅菌水のみを使用して、項目１〜４０のいずれか一項に記載の製剤または項目４１〜４３のいずれか一項に記載の医薬製剤に再構成することができる凍結乾燥ケーキ。
（項目４６）
凍結乾燥させて凍結乾燥ケーキを形成することができる製剤であって、滅菌水のみを使用して、項目１〜４０のいずれか一項に記載の製剤または項目４１〜４３のいずれか一項に記載の医薬製剤に再構成することができる、製剤。

図１は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体の半分子への変換を示す。図１−１および図１−２は、ＣＡＴ−３５４抗体に関する配列を示す。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ配列が標識され、６つのＣＤＲに下線が引かれている。 図１は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体の半分子への変換を示す。図１−１および図１−２は、ＣＡＴ−３５４抗体に関する配列を示す。Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ 配列が標識され、６つのＣＤＲに下線が引かれている。 図１は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体の半分子への変換を示す。図１−１および図１−２は、ＣＡＴ−３５４抗体に関する配列を示す。Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ 配列が標識され、６つのＣＤＲに下線が引かれている。 図１は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体の半分子への変換を示す。図１−１および図１−２は、ＣＡＴ−３５４抗体に関する配列を示す。Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ 配列が標識され、６つのＣＤＲに下線が引かれている。 図１は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体の半分子への変換を示す。図１−１および図１−２は、ＣＡＴ−３５４抗体に関する配列を示す。Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ 配列が標識され、６つのＣＤＲに下線が引かれている。 図１は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体の半分子への変換を示す。図１−１および図１−２は、ＣＡＴ−３５４抗体に関する配列を示す。Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ 配列が標識され、６つのＣＤＲに下線が引かれている。 図１は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体の半分子への変換を示す。図１−１および図１−２は、ＣＡＴ−３５４抗体に関する配列を示す。Ｖ _Ｈ およびＶ _Ｌ 配列が標識され、６つのＣＤＲに下線が引かれている。 図２は、ＩｇＧ４分子の凝集率に対する塩の影響を示す。 図３Ａは、ｋ_Ｄに対する変動するｐＨの結果を示す。 図３Ｂは、１００ｍＭの塩の存在下でのＫｄに対する変動するｐＨの結果を示す。 図４は、ｋ_Ｄに対する塩の影響を示す。一般に、ｐＨ５ではコロイド安定性が低下するが、ｐＨ６およびｐＨ７ではコロイド安定性が増加することに留意されたい。 図５は、１００ｍＭの塩を含むまたは含まない製剤についての４０℃での凝集率のデータを示す。 図６は、ＭＥＤＩ７８１４製剤のｐＨによる凝集率の変化を示す。 図７は、ｐＨ６での抗体凝集率に対するイオン性賦形剤の影響を示す（ＭＥＤＩ７８１４）。 図８は、ＭＥＤＩ８８９７重鎖ヌクレオチド配列および翻訳を示す。ＣＤＲには下線が引かれ、対立遺伝子定常領域を形成するアミノ酸の相違は丸で囲まれ、可変領域と定常領域との間の境界は「｜」）によって示されている。 図９は、ＭＥＤＩ８８９７軽鎖ヌクレオチド配列および翻訳を示す。ＣＤＲには下線が引かれ、可変領域と定常領域との間の境界は「｜」）によって示されている。 図１０は、５℃、２５℃、および４０℃での３ヶ月間のＭＥＤＩ８８９７製剤の安定性を示す。 図１１は、ｐＨ６での抗体凝集率に対するイオン性賦形剤の影響を示す（ＭＥＤＩ５７８）。 図１２は、サイズ排除クロマトグラフィーによる純度を示す。 図１３は、熱応力条件下でのイオン性賦形剤を含有する製剤中の見えない粒子の減少を示す。コロイド安定性が改善されている。

いくつかのモノクローナル抗体、特にＩｇＧ４抗体は、生理的ｐＨ、すなわちヒト投与
に一般的に望ましいｐＨに近いｐＩを有するという事実から、これらのモノクローナル抗
体の製剤化に困難が生じる。これらの困難は、特にコロイド安定性に関連し得る。

ＩｇＧ４モノクローナル抗体は、補体活性化を防止するとともに、二価反応性を有する
新規のＩｇＧ４を生成する、２つのＩｇＧ４分子間のインビボでの半分子の交換（１つの
重鎖と１つの軽鎖）も可能にする構造によって特徴付けられる。図１を参照されたい。Ｉ
ｇＧ４ヒンジは、ＩｇＧ１のヒンジよりも３アミノ酸短く、ＩｇＧ４は、Ｈ鎖間の共有結
合相互作用に利用可能な２つのシステインを有する。［Ａａｌｂｅｒｓｅ ａｎｄ Ｓｃ
ｈｕｕｒｍａｎ，“ＩｇＧ４ ｂｒｅａｋｉｎｇ ｔｈｅ ｒｕｌｅｓ，”Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ ２００２ １０５：９−１９］。

本発明は、新規のモノクローナル抗体製剤、特に新規のＩｇＧ４モノクローナル抗体製
剤および新規のＩｇＧ１モノクローナル抗体製剤を提供する。

本発明は：（ｉ）モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤（例えば、塩）
；を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５
０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０〜約
１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有する。

本発明は：（ｉ）モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤（例えば、塩）
；を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば
、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５
０〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有し；製剤中のモ
ノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率
と比較して低い。

凝集率は、本明細書に記載されるような標準的な技術に従って測定することができる。
驚くべきことに、本発明による製剤は、良好な安定性を有すること、および自己凝集の減
少、例えば室温で３ヶ月間保存したときに≦２．０％の凝集を有することを示すことが示
された。したがって、本発明は、製剤中の抗体の安定性を高めることを目的とした、抗体
製剤におけるイオン性賦形剤の使用を提供する。本発明は、製剤中の抗体の自己凝集を減
少させることを目的とした、抗体製剤におけるイオン性賦形剤の使用をさらに提供する。

本発明の製剤は、低または中性ｐＩを有する抗体、例えばｐＨ５．５〜ｐＨ７．５、ｐ
Ｈ６．０〜ｐＨ７．５、ｐＨ６．３〜ｐＨ７．５、ｐＨ６．４〜ｐＨ７．５、またはｐＨ
６．５〜ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する抗体に特に有用である。抗体のｐＩは、標準的
な技術に従って、例えば、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）によって測定するこ
とができる。したがって、本発明は：（ｉ）低または中性ｐＩ（例えば、５．５〜７．５
）を有するモノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤を提供し、
このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００
ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０〜約１５０ｍＭの濃度で存在
し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有する。したがって、本発明は：（ｉ）低または
中性ｐＩ（例えば、５．５〜７．５）を有するモノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオ
ン性賦形剤；を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以
上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦
形剤は約５０〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有し；
製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗
体の凝集率と比較して低い。

一実施形態では、モノクローナル抗体は、ｐＨ６．４〜ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有す
る。別の実施形態では、本明細書に記載のモノクローナル抗体は、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ
６．０、約ｐＨ５．７〜約ｐＨ６．０の範囲、または約ｐＨ５．５、約ｐＨ５．６、約ｐ
Ｈ５．７、約ｐＨ５．８、約ｐＨ５．９、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．１、約ｐＨ６．２、
約ｐＨ６．３、約ｐＨ６．４、または約ｐＨ６．５のｐＩを有する。実施形態では、本明
細書で提供されるモノクローナル抗体のｐＩは、５．７〜６．０、より適切には約５．８
または６．０のｐＩである。

一実施形態では、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４モノクローナル抗体
である。最も好ましくは、モノクローナル抗体はＩｇＧ４モノクローナル抗体である。し
たがって、本発明は：（ｉ）低または中性ｐＩ（例えば、５．５〜７．５）を有するＩｇ
Ｇ４モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤を提供し、このモ
ノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／
ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、こ
の製剤は５．５〜７．５のｐＨを有する。したがって、本発明は：（ｉ）低または中性ｐ
Ｉ（例えば、５．５〜７．５）を有するＩｇＧ４モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イ
オン性賦形剤を含む製剤をさらに提供し；このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以
上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦
形剤は約５０〜約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５〜７．５のｐＨを有し；
製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗
体の凝集率と比較して低い。

一実施形態では、モノクローナル抗体は、抗ＧＭ−ＣＳＦ−Ｒαモノクローナル抗体、
抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体、抗ＲＳＶモノクローナル抗体、または抗Ｃ５／Ｃ５ａ
モノクローナル抗体である。例示的な実施形態では、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ４モ
ノクローナル抗体、例えば抗ＧＭ−ＣＳＦ−Ｒαモノクローナル抗体である。一実施形態
では、モノクローナル抗体はＣＡＭ−３００１である。一実施形態では、モノクローナル
抗体はＭＥＤＩ８８９７である。

モノクローナル抗体は、抗体機能部分、例えば、抗体、またはその抗原結合断片、変異
体、もしくは誘導体を含む。モノクローナル抗体には、限定されるものではないが、ヒト
、ヒト化、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、エピトープ結合断片、例え
ば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖｓ、一重鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ
）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＬドメインまたはＶＨドメイ
ンのいずれかを含む断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片がさらに含ま
れる。ＳｃＦｖ分子は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第５，８９２
，０１９号明細書に記載されている。本開示に包含される免疫グロブリンまたは抗体分子
は、あらゆる種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）
、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ
２）、またはサブクラスの免疫グロブリン分子であり得る。好ましい実施形態では、モノ
クローナル抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４モノクローナル抗体である。

抗体濃度
適切には、モノクローナル抗体は、本明細書に記載の製剤中に、例えば、約５０ｍｇ／
ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍ
ｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍ
ｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／
ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／
ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／
ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／
ｍｌ、約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／
ｍｌ、約１８５ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約１９５ｍｇ／ｍｌ、または約２００
ｍｇ／ｍｌ（これらの範囲内の値および範囲を含む）の商業的に望ましい濃度で存在する
。

適切には、モノクローナル抗体は、本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌ〜約
１６５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。適切には、モノクローナル抗体は、本明細書に記載
の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

ｐＨ
適切には、本明細書に記載の製剤は、ほぼ最適または最適な化学的安定性（加水分解、
脱アミド化、異性化）を提供するために約ｐＨ５．５〜約ｐＨ７．５の範囲のｐＨを有す
る。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約ｐＨ５．７〜約ｐＨ６．３の範囲のｐＨ
を有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約５．５〜約６．５の範囲のｐＨを
有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約ｐＨ５．７〜約ｐＨ６．１の範囲の
ｐＨを有する。好ましい製剤は約５．８のｐＨを有する。他の好ましい製剤は約６．０の
ｐＨを有する。

適切には、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．０、約ｐＨ５．７〜約
ｐＨ６．０の範囲、または約ｐＨ５．５、約ｐＨ５．６、約ｐＨ５．７、約ｐＨ５．８、
約ｐＨ５．９、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．１、約ｐＨ６．２、約ｐＨ６．３、約ｐＨ６．
４、または約ｐＨ６．５のｐＨを有する。実施形態では、本明細書で提供される製剤のｐ
Ｈは５．７〜６．０であり、より適切には製剤は約５．８または６．０のｐＨを有する。

また、約ｐＨ７．４に近い製剤ｐＨも注射部位の耐容性のために望ましい可能性がある
。

イオン性賦形剤
製剤に使用するための例示的なイオン性賦形剤には、塩および荷電アミノ酸が含まれる
。イオン性賦形剤には、塩と荷電アミノ酸との組み合わせが含まれる可能性がある。

例示的な荷電アミノ酸には、アルギニンおよびリジンが含まれる。

例示的な塩としては、荷電アミノ酸の塩、例えば、アルギニンおよびリジンのコハク酸
塩、酢酸塩、および硫酸塩が挙げられる。

さらなる例示的な塩は、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、ならびにナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどとの他の塩、例えば、塩化物、炭
酸塩、硫酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、および非経口投与の分野で
常用の他の助剤などを含む、本明細書に記載の塩である。

適切には、塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、リジン塩酸塩、およびアルギニン塩酸
塩から選択される。一実施形態では、塩はＮａＣｌである。別の実施形態では、塩はアル
ギニン塩酸塩である。他の実施形態では、塩はリジン塩酸塩である。

本明細書に記載の医薬製剤中のイオン性賦形剤、適切には塩の濃度は、一般に約５０ｍ
Ｍ〜約１５０ｍＭ、より適切には約５０ｍＭ〜約１００ｍＭ、約６０ｍＭ〜約８０ｍＭの
範囲、または約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍ
Ｍ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、または約１００ｍＭ（これらの
範囲内のあらゆる範囲または値を含む）である。

一実施形態では、イオン性賦形剤は約５０ｍＭ〜約１２５ｍＭの濃度で存在する。

一実施形態では、イオン性賦形剤は約５０ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度で存在する。

一実施形態では、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度で存在する。

適切な実施形態では、塩は、例えば約５０ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度、適切には約７０
ｍＭの濃度のＮａＣｌである。

適切な実施形態では、塩は、例えば約５０ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度、適切には約８０
ｍＭの濃度のアルギニン塩酸塩である。

緩衝剤
本明細書に記載の製剤は、適切には１つまたは複数の緩衝剤を含む。本明細書で使用さ
れる「緩衝剤」は、製剤のｐＨを維持するための賦形剤を指す。本明細書で提供される製
剤に使用するための例示的な緩衝剤としては、限定されるものではないが、ヒスチジン、
ヒスチジン塩酸塩（ヒスチジンＨＣｌ）、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム／酢酸、リン酸ナトリウム、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、グリジン、お
よび酢酸塩が挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の製剤に使用するための緩衝
剤は、酢酸ナトリウム／酢酸である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤はヒスチ
ジンを含む緩衝剤である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、コハク酸ヒスチ
ジン、酢酸ヒスチジン、クエン酸ヒスチジン、塩化ヒスチジン、または硫酸ヒスチジンを
含む緩衝剤から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、ヒスチジン、
ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせ（ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩）である
。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤はＬ−ヒスチジン／Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一
水和物である。

本明細書に記載の医薬製剤中の緩衝剤、適切には酢酸ナトリウム／酢酸の濃度は、一般
に約１０ｍＭ〜約１００ｍＭ、より適切には約１５ｍＭ〜約８０ｍＭ、約２５ｍＭ〜約７
５ｍＭ、約３０ｍＭ〜約６０ｍＭ、約４０ｍＭ〜約６０ｍＭ、約４０ｍＭ〜約５０ｍＭ、
または約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約
４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、または約７
５ｍＭの範囲（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む）である。

一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、例えば約１０ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度、
適切には約３０ｍＭの濃度のＬ−ヒスチジン／Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物である。

緩衝剤のｐＨは、好ましくはｐＨ５．５〜ｐＨ６．０の範囲である。

緩衝剤は、それ自体がイオン性賦形剤であり得ることを理解されたい。したがって、一
実施形態では、緩衝剤はイオン性賦形剤である。この実施形態では、緩衝剤の濃度は、５
０ｍＭよりも高い、すなわち本明細書に開示されるイオン性賦形剤の濃度と一致するべき
である。この実施形態における緩衝剤の好ましい濃度は、イオン性賦形剤に関して本明細
書のどこかで論じられる通りである。

別の言い方をすれば、一実施形態では、イオン性賦形剤は製剤中の緩衝剤としても作用
する。この実施形態では、追加の緩衝剤が存在してもしなくてもよい。

糖および界面活性剤
本明細書に記載の製剤には、糖、例えば、限定されるものではないが、トレハロース、
ラクトース、マンニトール、メリビオース（ｍｅｌｌｉｂｉｏｓｅ）、メレジトース、ラ
フィノース、マンノトリオース、スタキオース、およびスクロースが適切に含まれる。他
の実施形態では、三価以上の分子量の糖アルコール、例えば、グリセリン、デキストラン
、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、および
マンニトールなどのポリオールを使用することができる。還元糖の例としては、限定され
るものではないが、グルコース、マルトース、マルツロース、イソマルツロース、および
ラクツロースが挙げられる。非還元糖の例としては、限定されるものではないが、糖アル
コールおよび他の直鎖ポリアルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元グリ
コシドであるトレハロースが挙げられる。糖アルコールの例としては、限定されるもので
はないが、ラクトース、マルトース、ラクツロース、およびマルツロースなどの二糖の還
元によって得られる化合物であるモノグリコシドが挙げられる。グリコシド側基は、グル
コシドまたはガラクトシドのいずれかであり得る。糖アルコールのさらなる例としては、
限定されるものではないが、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、およびイソマ
ルツロースが挙げられる。一実施形態では、糖は、トレハロース、ラクトース、マンニト
ール、ラフィノース、およびスクロースからなる群から選択される。特定の実施形態では
、トレハロースは本明細書に記載の製剤中の糖として使用される。特定の実施形態では、
スクロースは本明細書に記載の製剤中の糖として使用される。

適切には、本明細書に記載の製剤中の糖、例えばトレハロースの量は、約１％（ｗ／ｖ
）〜約１０％（ｗ／ｖ）である。特記しない限り、本明細書で使用される成分の百分率（
％）は重量／容量（ｗ／ｖ）％を意味する。例示的な実施形態では、本明細書に記載の医
薬製剤中の糖の量は、約１％（ｗ／ｖ）〜約８％（ｗ／ｖ）、または約２％（ｗ／ｖ）〜
約６％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（
ｗ／ｖ）、または約１％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ
／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、
約９％（ｗ／ｖ）、または約１０％（ｗ／ｖ）（これらの範囲内のあらゆる値および範囲
を含む）である。

本明細書に記載の製剤は界面活性剤を適切に含む。

本明細書で使用される「界面活性剤」という用語は、両親媒性構造を有する有機物質を
指す；すなわち、この両親媒性構造は、反対の溶解傾向の基、典型的には油溶性炭化水素
鎖基および水溶性イオン基からなる。界面活性剤は、界面活性部分の電荷に応じて、アニ
オン性、カチオン性、および非イオン性界面活性剤に分類することができる。界面活性剤
は、様々な医薬製剤および生物学的材料の調製物のための湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、お
よび分散剤としてよく使用される。ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、４０
、６０、または８０）；ポリオキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；ナ
トリウムオクチルグリコシド；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、またはステア
リル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、またはステアリル−
サルコシン；リノレイル−、ミリスチル−、またはセチル−ベタイン；ラウロアミドプロ
ピル−、コカミドプロピル−、リノールアミドプロピル−、ミリスタミドプロピル−、パ
ルミドプロピル−、またはイソステアルアミドプロピル−ベタイン（例えば、ラウロアミ
ドプロピル）；ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、またはイソステアルアミ
ドプロピル−ジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウムまたはメチルオレイ
ルタウリン酸二ナトリウムのような薬学的に許容される界面活性剤；ならびにＭＯＮＡＱ
ＵＡ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ
，Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピレングリコール、およびエチレンとプ
ロピレングリコールとのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８など）を本
明細書に記載の医薬製剤に使用することができる。適切には、界面活性剤は、例えば、ポ
リソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８
０を含むポリソルベートである。一実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０であ
る。

適切には、本明細書に記載の製剤は、約０．００１％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の界面活
性剤（適切にはポリソルベート８０）、より適切には約０．００２％〜約０．１％の界面
活性剤、例えば、約０．０１％〜約０．２％、約０．０２％〜約０．０１％、約０．０２
％〜約０．０７％、約０．０３％〜約０．０６％、約０．０４％〜約０．０６％、または
約０．０２％、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、約０．０４％、約０．
０４５％、約０．０５％、約０．０５５％、約０．０６０％、約０．０６５％、約０．０
７％、約０．０７５％、約０．０８％、約０．０８５％、約０．０９％、約０．０９５％
、または約０．１％（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む）の界面活性剤を含
む。

本明細書に記載の製剤は、界面活性剤および糖を適切に含む。本明細書に記載の製剤は
、界面活性剤および１つまたは複数の緩衝剤を適切に含む。本明細書に記載の製剤は、糖
および１つまたは複数の緩衝剤を適切に含む。本明細書に記載の製剤は、界面活性剤、糖
、および１つまたは複数の緩衝剤を適切に含む。

本明細書に記載の製剤はまた、例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオー
ル、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む１つまたは複数の追加の賦形剤も
含み得る。

医薬的使用
本発明の製剤は、好ましくは医薬製剤である。適切には、本明細書に記載の医薬製剤は
、「薬学的に許容される」ものであり、したがって、連邦政府または州政府の規制当局に
よって要求された、または米国薬局方、欧州薬局方、もしくはその他の一般に認められて
いる薬局方に記載されている必要な承認要件を満たしているため、動物、特にヒトに使用
することができる。

本発明は、医薬として使用するための、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤
を提供する。本発明は、疾患の処置に使用するための、本明細書のどこかに記載されるよ
うな医薬製剤を提供する。本発明は、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を対
象に投与することを含む、対照の疾患を処置する方法を提供する。本明細書のどこかに記
載されるような処置有効量の医薬製剤を対象に投与することによって対象を処置する方法
も本明細書で提供される。

本明細書で使用される「対象」という用語は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。
「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、限定されるものではないが、
非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳
動物および非哺乳動物を含む。一実施形態では、対象はヒトである。

疾患は、糖尿病、心血管疾患、感染症、関節リウマチ、脈管炎、巨細胞性動脈炎、糸球
体腎症、ループス腎炎、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、肝硬変、乾癬性関節炎、慢性閉
塞性肺疾患、重症喘息、好中球性喘息、および骨髄性白血病からなる群から選択され得る
。

実施形態では、製剤は、皮下投与または注射によって対象に投与される。

適切には、製剤は液体製剤または凍結製剤である。

また、本明細書に記載されるような医薬製剤を調製すること、およびこの医薬製剤をシ
リンジに適切に充填して充填済みシリンジにすることを含む医薬製剤の調製方法も本明細
書で提供される。

適切には、本明細書に記載の医薬製剤は、滅菌水中で調製される、または注射用の滅菌
水中に所望の量で再懸濁される。

例示的実施形態では、医薬製剤は、約０．１ｍＬ〜約２０．０ｍＬ、より適切には約０
．５ｍＬ〜約１５．０ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約１２．０ｍＬ、約１．０ｍＬ〜約１０．０
ｍＬ、約１．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約１．０ｍＬ〜約２．０ｍＬ、または約０．５ｍＬ
、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．１
ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１
．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、約２．０ｍＬ、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、
約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍ
Ｌ、約２．９ｍＬ、または約３．０ｍＬ（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む
）の容量を有する。

適切な実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、液体製剤、すなわち滅菌水または
注射用水（ＷＦＩ）中で調製される医薬製剤であるが、この医薬製剤は、凍結製剤または
予め凍結乾燥された製剤であってもよい。

本発明はまた、滅菌水のみを使用して本明細書に記載されるような本発明による製剤に
再構成することができる凍結乾燥ケーキを提供する。抗体：イオン性賦形剤の比率は、凍
結乾燥ケーキにおいても凍結乾燥後の製剤と同じであることを理解されたい。一実施形態
では、イオン性賦形剤：抗体のモル比は、４５０：１〜４０：１の範囲内である。製剤が
凍結乾燥されている場合、本明細書で提供される製剤の濃度は再構成後の濃度であり、し
たがって、いわゆる「医薬品」の濃度である。例として、半再構成法が使用される場合（
凍結乾燥中に除去された水の量の半分が再構成中に戻される場合）、再構成後、抗体の濃
度は、凍結乾燥前の２倍、すなわちいわゆる凍結乾燥前の「薬物−物質」組成物中に存在
したときの２倍である。したがって、本発明は、凍結乾燥させて凍結乾燥ケーキを形成す
ることができる組成物をさらに提供し、この凍結乾燥ケーキは、滅菌水のみを使用して本
明細書に記載されるような本発明による製剤に再構成することができることを理解された
い。適切な再構成法は当業者には公知であろう。

実施形態では、本明細書に記載されるような液体医薬製剤を提供し、適切な条件下で製
剤を凍結することによって凍結製剤を調製することが望ましい。例えば、凍結製剤は、液
体製剤を０℃未満、より適切には約−２０℃、約−４０℃、約−６０℃、または適切には
約−８０℃に凍結することによって提供することができる。医薬製剤はまた、液体製剤と
して適切に調製され、約２℃〜約８℃、または約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃
、約７℃、または約８℃で保存される。

液体製剤および／または凍結製剤から凍結乾燥医薬製剤を調製するための適切なプロト
コルおよび方法は当技術分野において公知である。

製剤の安定性
例示的な実施形態では、本明細書に記載の製剤は、室温または約２℃〜約８℃の温度範
囲、適切には約５℃での長期保存で安定である。本明細書で使用される室温は、一般に約
２２℃〜約２５℃の範囲内である。適切には、医薬製剤は、約２℃〜約８℃（例えば、５
℃）で少なくとも６ヶ月間保存した後も安定である。本明細書で使用される、保存期間中
「安定な」（または「安定性」）という用語は、モノクローナル抗体、適切にはＩｇＧ４
モノクローナル抗体、医薬製剤が凝集、分解、半抗体形成、および／または断片化に抵抗
することを示すために使用される。モノクローナル抗体の安定性は、基準と比較して、高
性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、静的光散乱（ＳＬＳ）、フーリエ変
換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円偏光二色性（ＣＤ）、尿素変性技術（ｕｒｅａ ｕｎｆｏ
ｌｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）、内在性トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定、お
よび／またはＡＮＳ結合技術によって測定される凝集度、分解、半抗体の形成、または断
片化によって評価することができる。

モノクローナル抗体を含む医薬製剤の全体的な安定性は、例えば、単離された抗原分子
を用いるＥＬＩＳＡおよびラジオイムノアッセイを含む様々な免疫学的アッセイによって
評価することができる。

本明細書で使用される「低レベルから検出不可能なレベルの凝集」という句は、高性能
サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）または静的光散乱（ＳＬＳ）技術によって
測定される、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１
重量％以下、または約０．５重量％以下のタンパク質の凝集を含有する医薬製剤を指す。
適切には、医薬製剤は、≦５．０％の凝集、より適切には≦４．０％の凝集、≦３．０％
の凝集、≦２．０％の凝集、≦１．０％の凝集、または０．５％の凝集を示す。適切には
、液体医薬製剤および／または凍結医薬製剤は、≦５．０％の凝集、より適切には≦４．
０％の凝集、≦３．０％の凝集、≦２．０％の凝集、≦１．０％の凝集、または０．５％
の凝集を示す。

本明細書で使用される「低レベルから検出不可能なレベルの断片化」という語句は、例
えば、ＨＰＳＥＣまたは還元キャピラリーゲル電気泳動（ｒＣＧＥ）によって決定される
ような単一ピークでは、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約
９８％以上、または約９９％以上の全モノクローナル抗体を含有する医薬製剤を指し、非
分解モノクローナル抗体またはその非分解断片を表し、全モノクローナル抗体の約５％超
、約４％超、約３％超、約２％超、約１％超、または約０．５％超を有する他の単一ピー
クを含まない。断片化は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体において適切に測定することがで
きる。理論に拘束されることを望むものではないが、自己凝集の減少は、ｋＤ値の増加に
よって証明されるように、コロイド安定性の改善によるものと考えられる。例示的な実施
形態では、本明細書に記載の製剤は、目視観察、光散乱、ネフェロメトリー、または比濁
法によって検出されるように乳光の減少および相分離の減少を有する。

さらなる実施形態、実施形態の特徴、および利点、ならびに様々な実施形態の構造およ
び動作は、添付の図面を参照して以下に詳細に説明する。

実施例
実施例１−ＩｇＧ４製剤
低または中性ｐＩ値を有する抗体の製剤化の課題は、これらの抗体が５．５〜７．５の
範囲以外のｐＨ（タンパク質電荷およびコロイド安定性を増加させるために一般に必要と
される）で製剤化される場合、さらなる不安定性が観察されることである。酸性ｐＨでは
、断片化率の増加、立体配座の安定性の低下、および凝集の増加が観察される。塩基性ｐ
Ｈでは、酸化、脱アミド化、および断片化の増大、ならびにガラス容器との不適合性の可
能性がある。ＩｇＧ４抗体は、典型的には低または中性ｐＩ値を有するため、そのような
不安定性を調べるのに特に有用である。

以下は、中性ｐＩを有するモノクローナル抗体の保存安定性を最適化し、しかも上述の
中性のｐＨの物理的不安定性も克服する、本明細書に記載の製剤を開発するために使用さ
れる方法を詳述する。

本明細書に記載されるように、製剤は、中性ｐＨと塩などのイオン性賦形剤との組み合
わせを有する。任意選択により、糖も製剤中に使用することができ、これは、場合によっ
てはさらなる改善をもたらすことが示されている。

糖（スクロースおよびトレハロースが例である）は、（イオン性賦形剤と組み合わせて
）立体配座安定性をさらに高めることができ；イオン性賦形剤（例えば、塩化ナトリウム
、リジン塩酸塩、およびアルギニン塩酸塩）は、モノクローナル抗体分子のコロイド安定
性を高める。さらに、製剤の中性ｐＨ（約ｐＨ６）はまた、上記の酸性および塩基性分解
経路を最小限にする。これらの製剤は、これらのモノクローナル抗体に対して優れた全体
的な保存安定性を提供する。製剤の他の適切な成分は、中性ｐＫａを有する緩衝剤（例え
ば、ＮａＡＣ、ヒスチジンＨＣｌ、リン酸ナトリウム）である。

本明細書に記載され、表１に列挙されるように、ＣＡＭ−３００１（抗ＧＭ−ＣＳＦＲ
αモノクローナル抗体）、２つの抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体、および抗Ｃ５／Ｃ５
ａモノクローナル抗体は中性ｐＩ値を有するＩｇＧ４であるため、これらをこの試験のた
めに選択した。

ＣＡＴ−３５４は、ヒトインターロイキン１３（ＩＬ−１３）に特異的に結合して、Ｉ
Ｌ−１３受容体との相互作用をブロックするＩｇＧ４サブクラスのヒト抗体である。ＣＡ
Ｔ−３５４の軽鎖および重鎖のＤＮＡおよびそれに由来するアミノ酸配列はそれぞれ、「
エラー！参照元が見つからない」および「エラー！参照元が見つからない」で提供される
。「エラー！参照元が見つからない」および「エラー！参照元が見つからない」では、Ｖ
_ＨおよびＶ_Ｌ配列が標識され、６個のＣＤＲに下線が引かれている。ＣＡＴ−３５４分子
は、約１４７，０００ダルトン（Ｄａ）の分子量を有するヒトモノクローナルＩｇＧ４（
λ軽鎖）抗体（オリゴ糖を含む）である。抗体は、それぞれ約４９，５００Ｄａの２つの
同一の重鎖と、それぞれ約２２，５００Ｄａの２つの同一の軽鎖とからなる。ＣＡＴ−３
５４は、フコシル化二分岐複合体、およびＡｓｎ−２９９で各重鎖に結合した高マンノー
スＮ結合炭水化物を含有する。オリゴ糖部分の平均サイズは、重鎖あたり約１，６５０Ｄ
ａである。

ＣＡＭ−３００１は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体α（ＧＭ−ＣＳＦ
Ｒα）に結合する抗体である。ＣＡＭ−３００１は、その開示が参照により本明細書に組
み込まれる国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレットに開示されている。ＣＡＭ
−３００１の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）は、国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレ
ットに配列番号５３〜５５として開示されている。ＣＡＭ−３００１の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣ
ＤＲ）は、国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレットに配列番号５８〜６０とし
て開示されている。ＣＡＭ−３００１の重鎖可変領域（ＶＨ）は、国際公開第２００７／
１１０６３１号パンフレットに配列番号５２として開示されている。ＣＡＭ−３００１の
軽鎖可変領域（ＶＬ）は、国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレットに配列番号
２１８として開示されている。

図２に示すように、１００ｍＭの濃度の塩の存在下では、凝集率は、分子がｐＨ５であ
る場合は増加するが、分子がｐＨ６およびｐＨ７である場合は低下する。

最も安定な製剤を達成するために、立体配座安定性とコロイド安定性との組み合わせを
試験することによって、モノクローナル抗体の溶液特性と拡散相互作用パラメータ（ｋ_Ｄ
）との間の相関関係を調べた。ｋ_Ｄは、コロイド安定性の指標として測定し、示差走査熱
量測定（ＤＳＣ）は、立体配座安定性の尺度として調べた。図３は、調べたモノクローナ
ル抗体についての様々なｐＨにおけるｋ_Ｄを示す。図３Ｂは、１００ｍＭの濃度で塩を添
加した後に調べたモノクローナル抗体についての様々なｐＨにおけるｋ_Ｄを示す。低いイ
オン強度では、ｋ_Ｄは一般に、ｐＨの増加とともにより負になる。塩の添加により、調べ
たすべての分子でｋ_Ｄが負になりにくくなる。

図４に示す結果では、塩を１００ｍＭの濃度で製剤に添加し、コロイド安定性を調べた
。一般に、ｐＨ５ではコロイド安定性が低下するが、ｐＨ６およびｐＨ７ではコロイド安
定性が向上することに留意されたい。

図５に示す結果では、４０℃での凝集率データは、１００ｍＭの塩を含むまたは含まな
い製剤で得た。ｐＩ（ｐＨ６または７）に近い塩を含む製剤は、ｐＩから離れた塩を含ま
ない製剤と比較して凝集の減少を示す。

図６および図７に示す凝集率の結果から、荷電アミノ酸は、分子ｐＩ付近でイオン安定
剤としても作用することができ、場合によってはＮａＣｌよりも安定化させることができ
ることが分かる。

ＩｇＧ４の安定性に対する効果を決定するために、ヒスチジンベースの緩衝剤への塩の
添加を調べた。以下の緩衝剤系を調べた：対照緩衝剤（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロ
ース、ｐＨ６）；試験緩衝剤（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース；１００ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、ｐＨ６）および外観に対する塩の影響を以下の表２に要約する。

上記で実証されたように、塩の添加により凝集率およびモノマー損失率が低下し、製剤
の外観が改善された。

要約すると、塩を含み、糖を含むまたは含まない製剤は、乳光が少なく、場合によって
は相分離が緩和され、スクロースのみを含む製剤と比較して同等またはそれ以上に良好な
安定性を提供する。

凍結融解試験により、３回の凍結融解サイクル後に、製品の品質に有意な変化、例えば
目に見えない粒子などが存在しないことが示された。要約すると、塩と糖の両方の添加に
より、それらのｐＩ付近のｐＨで製剤化した場合であっても、ＩｇＧ４分子の安定性が改
善された。

実施例２−ＩｇＧ１製剤
ＭＥＤＩ８８９７は、ＲＳＶ−Ｆタンパク質に対するヒトＩｇＧ１κ−ＹＴＥモノクロ
ーナル抗体である。ＦｃドメインのＣＨ２領域における３つのアミノ酸置換（Ｍ２５２Ｙ
／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；ＹＴＥと呼ばれる）を導入して、ＭＥＤＩ８８９７の血清半
減期を延ばした。ＭＥＤＩ８８９７の配列情報を図８および９に示す。ＭＥＤＩ８８９７
のｐＩをｃＩＥＦによって測定すると、６．４〜６．７であり、６．４に主ピークがあっ
た。ｐＩは、製造、製剤、および保存安定性に関する潜在的な問題を示唆する製剤緩衝剤
の範囲（５．５〜６．５）と重複する。

ＭＥＤＩ８８９７の熱安定性を示差走査熱量測定によって測定した。Ｔｍ２が８２℃で
あるのに対し、Ｔｍｌは６１℃であることが分かった。５０℃を超えるＴｍｌは、分子が
許容可能なコロイド安定性を有することを示唆する。

安定性の要約
標準緩衝剤（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース、ｐＨ６．０）中にＭＥＤＩ８８９
７を入れると、相分離が２〜８℃で観察された。上層は７５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度
を有する一方、底層は１２５ｍｇ／ｍｌであった。２５℃で平衡化すると、２つの異なる
相が消失し、１つの単相のみが観察された。２〜８℃での相分離は、製剤のｐＨ６．０に
近いＭＥＤＩ８８９７のｐＩに起因すると考えられる。溶解性を維持し、１００ｍｇ／ｍ
ｌでのＭＥＤＩ８８９７の相分離を防止する条件を目標とした、ＭＥＤＩ８８９７安定性
評価にとってより適切な製剤緩衝剤を見出すために探索試験を開始した。

５．９未満または６．７超のｐＨの標準緩衝剤（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース
）での製剤化は相分離を緩和した。ｐＨ５．０〜６．７の間の標準緩衝剤への７５ｍＭの
ＮａＣｌの添加もまた相分離を緩和した。最後に、ｐＩから離れたｐＨ値の酢酸塩緩衝剤
およびリン酸緩衝剤も相分離を緩和した。これらのスクリーニング試験および製剤空間内
のｐＩを有するｍＡｂの予備知識に基づいて、評価のために代替緩衝剤（２５ｍＭ Ｈｉ
ｓ／ＨｉｓＨＣｌ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、４％スクロース、０．０２％ＰＳ８０、ｐＨ６
．０）を選択した。

ｋＤ試験
最初のｋＤスクリーニングでは、すべての試料を、２５℃で２〜１０ｍｇ／ｍｌの２５
ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．５）ベースの緩衝剤中で評価した。ＭＥＤＩ８８９７はｐＨ
５．５でより可溶性であり、不溶性粒子に敏感なＤＬＳ測定を容易にするため、この緩衝
剤をｐＨ６．０の代わりに選択した。アルギニン−ＨＣｌ、リジン−ＨＣｌ、およびＮａ
Ｃｌを含むイオン性賦形剤を１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、および１００ｍ
Ｍの濃度で評価した。さらに、プロリン、アラニン、Ｎａ_２ＳＯ_４、およびヒスチジンを
、１００ｍＭの濃度のみで評価した。最後に、２％、４％、および６％スクロースを評価
して、スクロースがタンパク質−タンパク質相互作用に影響を与えるかどうかを決定した
。すべての条件を緩衝剤対照（２５ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．５）と比較した。

対照試料は、２〜１０ｍｇ／ｍｌで６．２〜７．８ｎｍに増加する流体力学的半径を有
する、異なるタンパク質−タンパク質相互作用を示した。アルギニン−ＨＣｌ、リジン−
ＨＣｌ、およびＮａＣｌは、２〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲にわたって流体力学的サイズ
の増加がないことによって証明されるように、２５ｍＭの濃度で開始するタンパク質−タ
ンパク質相互作用（ＰＰＩ）の減少を示した。２５〜１００ｍＭの間ではさらなる効果は
見られなかった。１００ｍＭの濃度で、プロリンおよびアラニンは対照と同様のＰＰＩを
示したが、Ｎａ_２ＳＯ_４およびヒスチジンはＰＰＩを軽減した。最後に、スクロース濃度
はＰＰＩに影響を与えなかった。このデータは、荷電賦形剤（Ａｒｇ−ＨＣｌ、Ｌｙｓ−
ＨＣｌ、ヒスチジン、およびＮａ_２ＳＯ_４）はタンパク質−タンパク質相互作用を軽減す
るが、中性賦形剤（スクロース、プロリン、アラニン）はＰＰＩを軽減しないことを例証
している。したがって、ｐＨ５．５のイオン性賦形剤の添加により、１００ｍｇ／ｍｌで
の相分離が減少した。

４０℃での安定性評価
ｋＤスクリーニングに基づいて、４０℃での安定性評価のためにいくつかの条件を選択
した。表３は、製剤条件および４０℃で見られた１ヶ月の分解率を要約する。

この試験は、アルギニンおよびリジンがＮａＣｌよりも安定化していることを例証する
。さらに、７５ｍＭ以上は、凝集に対して安定化するようである。この試験に基づいて、
アルギニンを、最も安定化させる凍結乾燥が容易な（ｌｙｏ−ｆｒｉｅｎｄｌｙ）賦形剤
として選択し、次の一連の試験に進んだ。

最後の凍結乾燥サイクル／代表的な物質に対する医薬品の安定性
医薬品の安定性を評価した。３０ｍＭのＬ−ヒスチジン／Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和
物、８０ｍＭのＬ−アルギニン塩酸塩、１２０ｍＭのスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）
のポリソルベート８０、ｐＨ６．０中での１００ｍｇ／ｍｌの再構成後の製剤について３
ヶ月間のデータを収集した。結果を図１０に示す。２〜８℃での保存は、３ヶ月の期間中
に実質的に変化を示さず、臨床使用での製剤および乾燥凍結サイクルの適合性を裏付けて
いる。したがって、これらのデータは、製剤が適切な安定性および溶解性を提供し、かつ
初めてヒト臨床使用で適していることを実証する。

実施例３−ＩｇＧ４製剤
抗体ＭＥＤＩ５７８の製剤をｐＨ６で試験した。ＭＥＤＩ５７８は、６．３〜６．８の
ｐＩを有するＩｇＧ４モノクローナル抗体である。

結果を図１１に示す。

実施例４−ＩｇＧ４製剤
試験したすべての製剤は、ポリソルベートを含まず、１００ｍｇ／ｍｌのＭＥＤＩ５７
８、２０ｍＭのヒスチジン、ｐＨ６．５を含んでいた。ＭＥＤＩ５７８は、６．３〜６．
８のｐＩを有するＩｇＧ４モノクローナル抗体である。

図１２は、サイズ排除クロマトグラフィーによる純度を示す。

図１３は、熱応力条件下でのイオン性賦形剤を含有する製剤中の目に見えない粒子の減
少を示す。コロイド安定性が改善されている。

本出願で引用したすべての文献、特許、雑誌記事、および他の資料は、参照により本明
細書に組み込まれる。

本発明は、添付の図面を参照しながらそのいくつかの実施形態に関連して十分に記載し
たが、当業者には様々な変更および修正が明らかであり得ることを理解されたい。そのよ
うな変更および修正は、本発明の範囲から逸脱しない限り、添付の特許請求の範囲によっ
て定義される本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。

Images