CN111107875A - 含有il-33拮抗剂的子宫内膜异位症治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂。本发明确定了IL‑33是子宫内膜异位症或子宫腺肌病的恶化因子，并发现能够抑制IL‑33的作用的IL‑33拮抗剂可用于子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗、预防、或减轻。

Description

含有IL-33拮抗剂的子宫内膜异位症治疗剂
技术领域
本发明涉及含有白细胞介素-33(IL-33)拮抗剂作为有效成分的子宫内膜异位症治疗剂。
背景技术
子宫内膜异位症是子宫内膜组织在脱离子宫腔的部位(异位性地)增殖的良性(非癌性)疾病，处于可生殖年龄的全部女性的约10％罹患该疾病。25～50％的不孕症女性患有子宫内膜异位症。
子宫内膜异位症的发病原因存在各种说法，认为原因之一在于，子宫内膜细胞随着经血抵达其他组织、子宫内膜组织异位性地形成及增殖。
子宫腺肌病是在子宫肌层观察到与子宫内膜相似的病变的疾病。其虽然是与子宫内膜异位症具有组织学相似性的疾病，但由于发病机理、临床影像与子宫内膜异位症不同，因此被作为不同的疾病处理。发病年龄高峰在40～49岁，会观察到痛经、下腹部痛、腰痛、不孕、月经过多等。典型的临床症状为经期的疼痛，诉说妨碍日常生活的程度的强烈疼痛的患者也较多。子宫腺肌病患者也存在并发子宫内膜异位症、子宫肌瘤的情况。
子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗方法有手术疗法和药物疗法，但上述疗法均为对症疗法，不存在根本性的治疗方法。即使在选择手术疗法的情况下，为了保留生育功能而无法根治、为了防止复发而联用术后的药物疗法的情况也较多。作为药物疗法，可以举出低剂量避孕药、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(亮丙瑞林等)、男性激素类(达那唑等)及黄体激素类(地诺孕素等)。然而，均存在由于对激素平衡造成影响而导致的副作用。即，向妊娠大鼠施予地诺孕素导致胚胎死亡率增加是已知的。因此，任一种药剂均禁用于孕妇。另外，多数药物中伴随假性闭经、假性妊娠的症状，因此有不孕、潮热、骨质疏松症等类更年期综合征的副作用。因此，期待出现安全性高、不影响妊娠的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的预防剂或治疗剂。
白细胞介素-33(IL-33)是属于被认为在炎症性状态中发挥作用的白细胞介素-1家族的细胞因子。IL-33在上皮细胞、血管内皮细胞的核内长期稳定地表达，由于感染、物理的·化学的压力导致的组织损伤而伴随细胞破坏被释放，作为警报素发挥作用。另外，还认为IL-33的表达存在由于脂多糖等的刺激而升高并被分泌的机理。被释放至细胞外的IL-33通过与在细胞上表达的IL-33受体结合，能够激活细胞内信号。IL-33受体在各种免疫系细胞、上皮细胞等中表达，在这些细胞中，产生了IL-33诱导性的细胞内信号转导。
IL-33被认为通过在表达IL-33受体的免疫系细胞内，诱导源于Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、NK(自然杀伤，natural killer)T细胞、2型固有淋巴细胞的Th2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等)产生，而诱导过敏性炎症(哮喘、特应性皮炎、花粉症、过敏性休克等)(非专利文献1：Tatsukuni Ohno等，Allergy，2012，Vol.67，p1203)。近年来，在进行作为IL-33拮抗剂的抗IL-33抗体、抗IL-33受体抗体的以哮喘、特应性皮炎、花生过敏为适应症的临床试验。
Mbarik等人报道了通过分析子宫内膜异位症患者的血清、腹水，发现IL-33在子宫内膜异位症的腹水等中随着病况(阶段)的进展而增加，可作为替代指标(surrogatemarker)使用(非专利文献2：Maroua Mbarik等，Immunolo.Lett.2015，Vol.166，p1)。根据Mbarik等人的报道，作为IL-33的拮抗剂发挥功能的可溶性IL-33受体(sST2)的腹水中的浓度为IL-33浓度的约100倍，与IL-33同样地随着子宫内膜异位症的进展而增加。因此，依然不清楚在子宫内膜异位症中表达增加的IL-33是疾病的原因、或者是其结果，以及如何针对病况发挥功能。
已报道了将IL-33拮抗剂用于局部纤维症的治疗(专利文献1：国际公开第2016/140921号)。专利文献1虽然提及了子宫内膜异位症作为局部纤维症的病例之一，但在其实施例中并未调查子宫内膜异位症的治疗效果。专利文献1只不过将其作为纤维症的一种形式列举，并未发现IL-33在子宫内膜异位症等中的角色。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2016/140921号
专利文献2：国际公开第2014/164959号
专利文献3：国际公开第2015/099175号
非专利文献
非专利文献1：Tatsukuni Ohno等，Allergy，2012，Vol.67，p1203非专利文献2：Maroua Mbarik等，Immunolo.Lett.2015，Vol.166，p1
发明内容
发明所要解决的课题
需求用于治疗子宫内膜异位症或子宫腺肌病的、安全性高、不影响妊娠的药剂。
用于解决课题的手段
为解决上述课题，本申请发明人进行了深入研究，结果确定了IL-33是子宫内膜异位症或子宫腺肌病的恶化因子。另外，本申请发明人发现能够抑制IL-33的作用的IL-33拮抗剂可用于子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗、预防、或减轻，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及以下内容：
[1]子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂，其以IL-33拮抗剂作为有效成分。
[2]如项目1所述的治疗剂，其缓解子宫内膜异位症或子宫腺肌病的疼痛。
[3]如项目1或2所述的治疗剂，其抑制子宫内膜异位症或子宫腺肌病中的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)的生长。
[4]如项目1～3中任一项所述的治疗剂，其抑制子宫内膜异位症或子宫腺肌病中的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的血管新生。
[5]如项目1～4中任一项所述的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂，其抑制异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的纤维化或增殖。
[6]如项目1～5所述的治疗剂，其抑制子宫内膜异位症中的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)与各器官的粘连。
[7]如项目1～6中任一项所述的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂，其中，IL-33拮抗剂为抗IL-33抗体、抗IL-33受体抗体或可溶性IL-33受体。
[8]如项目7所述的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂，其中，抗IL-33抗体为A10-1C04、A23-1A05、A25-2C02、A25-3H04、或A26-1F02。
[9]如项目7所述的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂，其中，可溶性IL-33受体为sST2-Fc。
[10]子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗方法，其包括施予IL-33拮抗剂。
[11]IL-33拮抗剂的用途，其用于在子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂的制造中使用。
[12]IL-33拮抗剂，其用于子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗。
[13]如项目10～12中任一项所述的治疗方法、用途、或IL-33拮抗剂，其缓解子宫内膜异位症或子宫腺肌病的疼痛。
[14]如项目10～12中任一项所述的治疗方法、用途、或IL-33拮抗剂，其抑制子宫内膜异位症或子宫腺肌病中的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)的生长。
[15]如项目10～12中任一项所述的治疗方法、用途、或IL-33拮抗剂，其抑制子宫内膜异位症或子宫腺肌病的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的血管新生。
[16]如项目10～12中任一项所述的治疗方法、用途、或IL-33拮抗剂，其抑制异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的纤维化或增殖。
[17]如项目10～16中任一项所述的治疗方法、用途、或IL-33拮抗剂，其中，IL-33拮抗剂为抗IL-33抗体、抗IL-33受体抗体或可溶性IL-33受体。
发明效果
本发明的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂具有治疗子宫内膜异位症或子宫腺肌病的效果。另外，本发明的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂发挥选自由下述作用组成的组中的至少1种作用：缓解伴随子宫内膜异位症或子宫腺肌病的疼痛、抑制异位性子宫内膜组织(包括囊肿)的生长、抑制异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的血管新生、及抑制异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的纤维化或增殖。
附图说明
[图1]图1显示：子宫内膜异位症模型中的IL-33基因敲除小鼠(IL-33KO)与野生型的对照小鼠(control)相比，作为异位性子宫内膜组织的囊肿病变的生长被抑制。
[图2]图2显示：子宫内膜异位症模型中的IL-33施予小鼠(IL-33ip)与对照小鼠(control)相比，促进作为异位性子宫内膜组织的囊肿病变的生长。
[图3]图3显示：子宫内膜异位症模型中的IL-33拮抗剂施予小鼠(sST2-Fc)与对照小鼠(cont Fc)相比，作为异位性子宫内膜组织的囊肿病变的生长被抑制。
[图4]图4是偶氮卡红染色图像，其显示：子宫内膜异位症模型中的IL-33拮抗剂施予小鼠(sST2-Fc)与对照小鼠(cont Fc)相比，作为异位性子宫内膜组织的囊肿病变的纤维化被抑制。
[图5]图5显示：通过在施予IL-33的子宫内膜异位症模型中施予抗IL-33抗体(Anti-IL-33)，与对照抗体(Control Ab)相比，囊肿病变的生长被抑制。
[图6]图6显示：通过在施予IL-33的子宫内膜异位症模型中施予抗IL-33抗体(Anti-IL-33 Ab)，与对照抗体(Control Ab)相比，囊肿病变中的细胞增殖(Ki-67阳性细胞的比例)被抑制。
具体实施方式
为了便于理解本发明，以下对本发明使用的用语进行说明。
[IL-33]
IL-33是属于IL-1家族的细胞因子，人IL-33如序列表中序列号1所示那样由270个氨基酸组成，其mRNA的序列如序列号2所示。IL-33在N末端侧具有染色质结合结构域，在C末端侧具有保持12个β折叠(β-strand)的、分子量为18kDa的类IL-1细胞因子结构域，还在95位及109位具有组织蛋白酶G切割位点、在99位具有弹性蛋白酶切割位点，及在178位具有半胱天冬酶切割位点。认为IL-33在细胞发生坏死的过程中被来源于溶酶体等的弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、或蛋白酶3等酶切割，成为包括成熟型IL-33、例如IL-33(残基95至残基270)(将序列表中序列号1的从N末端起第95位至270位的氨基酸序列所示的IL-33记为“IL-33(残基95至残基270)。以下记载也同样)、IL-33(残基99至270)、IL-33(残基109至残基270)、IL-33(残基112至残基270位)等的各种片段，作为细胞因子发挥功能。另一方面，细胞死亡为凋亡时，在凋亡的过程中被激活的半胱天冬酶导致IL-33在178位被切割，成为非活性型IL-33、例如IL-33(残基179至残基270)。
IL-33具有下述功能：作为细胞因子被释放至细胞外时，与IL-33受体结合，在表达该IL-33受体的细胞中使细胞内信号转导开始。被IL-33诱导的信号转导没有限制，有NF-κB途径和MAPKKs途径，最终引发各种细胞因子、趋化因子、炎症介质的产生。作为被IL-33诱导的细胞因子的例子，可以举出TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等。作为被IL-33诱导的趋化因子的例子，可以举出CXCL2、CCL2、CCL3、CCL6、CCL17、CCL24等。作为被IL-33诱导的炎症介质的例子，可以举出PGD2、LTB4等。被IL-33诱导的细胞因子、趋化因子、炎症介质引起与免疫系细胞迁移、细胞因子产生、脱粒相关的炎症。本发明中，IL-33可以指全长IL-33或其活性型片段中的任一者，也可以是它们的衍生体或突变体，只要能与后述的IL-33受体结合而发挥作用即可。另外，本发明的IL-33可以是人IL-33，也可以是来源于其他生物的IL-33。本发明的IL-33中优选序列表中序列号1的氨基酸序列表示的人IL-33。
IL-33结合的IL-33受体由ST2和IL-1RAcP(IL-1受体辅助蛋白(receptoraccessory protein))的异源二聚体构成。IL-33受体中，特异性识别IL-33的结合位点存在于ST2的细胞外区。IL-33的受体在各种免疫系细胞(Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、巨噬细胞、树突细胞、NK细胞、NKT细胞、2型固有淋巴细胞(固有辅助细胞)、nuocyte、Ih2(2型固有辅助细胞，innate helper type2)细胞等)、上皮细胞等中表达，但不限于这些细胞。
[IL-33拮抗剂]
本申请中“拮抗剂”是指直接作用于作为目标的靶标或者其配体或其受体、或者它们的基因(包括mRNA)、具有中和其功能的作用的物质的统称。因此，拮抗剂中，除了单纯地具有直接中和靶标功能的作用的物质以外，还包括具有通过中和与靶蛋白相互作用的物质的功能或抑制靶蛋白的基因表达来间接性地中和靶标功能的作用的物质。即，“IL-33拮抗剂”可以是能够与IL-33结合、抑制IL-33的任一种功能的物质，也可以是能够与IL-33受体结合、抑制IL-33的功能的物质。此外，IL-33拮抗剂还包括抑制IL-33、IL-33受体的基因表达的反义物(antisense)及siRNA。作为IL-33拮抗剂，可以举出例如抗IL-33抗体、抗IL-33受体抗体、可溶性IL-33受体、及针对IL-33、IL-33受体的适配体等，但并非旨在将其限定为这些。抗IL-33抗体及抗IL-33受体抗体、以及与IL-33及IL-33受体结合的适配体通过各自与作为靶分子的IL-33及IL-33受体结合，从而能够阻碍IL-33与IL-33受体之间的缔合。另一方面，可溶性IL-33受体通过与游离的IL-33结合，从而能够阻碍IL-33与细胞表面上的IL-33受体的缔合。
[IL-33受体]
编码IL-33的受体亚基的ST2基因编码跨膜型(ST2L)蛋白，但也编码通过选择性剪切而缺失跨膜区及胞内区的分泌型蛋白。人ST2L的全长氨基酸序列由序列表中序列号3表示。其中，ST2L与其他IL-33受体亚基、例如IL-1RAcP缔合从而形成IL-33受体(杂合二聚体)，IL-33与该L-33受体结合，由此激活细胞内信号转导体系。IL-33与ST2L的胞外区结合。因此，有时也将ST2L简称为IL-33受体。
[可溶性IL-33受体]
本发明中，可溶性IL-33受体只要是包含ST2L蛋白质的胞外区(序列表中序列号3的残基19至残基328)的一部分或全部的蛋白质、且通过与IL-33结合来作为IL-33拮抗剂发挥功能即可。可溶性IL-33受体可以任选地进行修饰，例如可以结合聚乙二醇、抗体的恒定区。特别地，将结合有免疫球蛋白的恒定区的可溶性IL-33受体称为sST2-Fc。作为优选的sST2-Fc，可以举出作为人ST2L蛋白质的胞外区及人IgG抗体的恒定区的融合蛋白的、序列表中序列号5表示的融合蛋白。
[抗体]
本发明中“抗体”这一用语采用最广泛的含义，只要呈现期望的特异性结合性能即可，包括单克隆抗体、多克隆抗体。本发明中的抗体可以是小鼠抗体、人抗体、大鼠抗体、兔抗体、山羊抗体、骆驼抗体等来源于任意的动物的抗体。
[单克隆抗体]
本发明的抗体中，单克隆抗体是指设计上的氨基酸序列中仅由单一克隆(单一分子种类)组成的抗体组的抗体。单克隆抗体包括嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、多特异性抗体、及人工抗体、以及这些抗体的功能改造抗体、以及这些抗体的偶联抗体、以及这些抗体的片段。本发明的单克隆抗体可以使用杂交瘤法、噬菌体展示法(phage display)、及基因工程方法等任意的已知方法生成。
[嵌合抗体]
所谓嵌合抗体，是指轻链、重链、或这两者由非人源的免疫球蛋白的可变区、和人源的免疫球蛋白的恒定区构成的抗体。
[人源化抗体]
所谓人源化抗体，是指由非人源免疫球蛋白的互补性决定区、和来源于人免疫球蛋白的框架区所组成的可变区、以及来源于人免疫球蛋白的恒定区组成的抗体。
[人抗体]
所谓人抗体，是指轻链、重链均来源于人免疫球蛋白的抗体。根据重链的恒定区的差异，人抗体包括具有γ重链的IgG(包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)、具有μ重链的IgM、具有α重链的IgA(包括IgA1、IgA2)、具有6重链的IgD、或具有ε重链的IgE。另外，原则上，作为轻链，含有κ链与λ链中的任一种。
[多特异性抗体]
所谓多特异性抗体，是指具有2个以上不同的抗原特异性、并且具有2个以上独立的抗原识别位点、可能呈非对称的抗体，可以举出具有2个抗原特异性的双特异性抗体、具有3个抗原特异性的三特异性抗体等。本发明的多特异性抗体所识别的1个以上抗原为IL-33分子或IL-33受体分子。
[人工抗体]
所谓人工抗体，是指例如蛋白质支架这样不具有免疫球蛋白的结构、但具有与免疫球蛋白同样的功能的人工抗体。作为蛋白质支架，利用人丝氨酸蛋白酶抑制剂的Kunitz结构域、人纤连蛋白(fibronectin)的细胞外结构域、锚蛋白(ankyrin)、载脂蛋白等，如果改造支架上的靶结合位点的序列，则可以生成与本发明的表位结合的蛋白质支架(Clifford Mintz等，BioProcess International，2013，Vol.11(2)，pp40-48)。
[功能改造抗体]
本申请中，所谓功能改造抗体，是指通过主要改造免疫球蛋白的恒定区的氨基酸、糖链，调节抗体具有的抗原结合功能以外的细胞毒性、补体激活功能、血中半衰期等的抗体。
[偶联抗体]
本申请中，所谓偶联抗体，是指将聚乙二醇(PEG)等非肽性聚合物、放射性物质、毒素、小分子化合物、细胞因子、白蛋白、酶等抗体以外的功能分子与抗体化学性结合或通过基因工程结合而成的抗体。
[片段]
本申请中，所谓抗体的片段，是指包含抗体的一部分的蛋白质，其能够与抗原结合。作为抗体的片段的例子，可以举出Fab片段、Fv片段、F(ab’)2片段、Fab’片段、或scFv。
另外，这些抗体的片段可以与聚乙二醇(PEG)等非肽性聚合物、放射性物质、毒素、小分子化合物、细胞因子、白蛋白、酶等抗体以外的功能分子化学性结合或通过基因工程结合。
[人单克隆抗体]
所谓人单克隆抗体，是指具有来源于人的生殖细胞系的免疫球蛋白序列的可变区及恒定区的单克隆抗体。也包括来源于导入了人抗体基因的转基因小鼠的单克隆抗体、来源于人抗体基因文库的抗体。
[中和]
本申请中，所谓“中和”，是指能够阻碍其靶标的任一种功能的作用。作为IL-33的功能(生物学活性)的阻碍，包括IL-6等IL-33诱导性细胞因子的产生的阻碍，但不限于此。IL-33的生物学活性的指标可以通过本领域中已知的数种体外(in vitro)或体内(invivo)分析中的1种或更多种来进行评价。
[互补性决定区]
互补性决定区是指免疫球蛋白分子的可变区中形成抗原结合位点的区域，也被称为超变区，指每个免疫球蛋白分子中氨基酸序列的变化特别大的部分。互补性决定区在轻链、重链上分别存在3个互补性决定区(互补性决定区1、互补性决定区2及互补性决定区3)。本申请中，免疫球蛋白分子的互补性决定区基于卡巴特(Kabat)的编号系统(Kabat等，1987，Sequences of Proteins of Immunological Interest，US Department of Healthand Human Services，NIH，USA)决定。
[适配体]
所谓适配体，是与特定的物质特异性结合的核酸分子，本申请中，所谓适配体，表示与IL-33、IL-33受体结合而作为拮抗剂发挥功能的分子。除了天然的核酸分子以外，本申请中的适配体还可以包括人造的核酸分子。
[反义物]
所谓反义物，是能与靶基因RNA杂交的反义核酸(RNA或DNA)，其具有抑制基因功能表达的功能。本申请中，所谓反义物，表示与IL-33、IL-33受体的mRNA结合而作为抑制基因表达的拮抗剂发挥功能的分子。就本申请中的反义物而言，除了天然的核酸分子以外，还可以包括人造的核酸分子。
[siRNA]
所谓siRNA(小分子干扰RNA，small interfering RNA)，是由15-30个碱基对组成的小分子双链RNA。siRNA参与被称为RNA干扰的现象，通过破坏靶基因的mRNA来序列特异性地抑制基因的表达。本申请中，所谓siRNA，表示破坏IL-33、IL-33受体的mRNA而作为抑制基因表达的拮抗剂发挥功能的分子。就本申请中的siRNA而言，除了天然的核酸分子以外，还可以包括人造的核酸分子。
[子宫内膜异位症]
子宫内膜异位症是子宫内膜组织在脱离子宫腔的部位(异位性地)增殖的良性(非癌性)疾病，作为脱离的部位，有卵巢、腹腔、腹膜、格拉斯陷凹、乙状结肠、直肠、子宫骶骨韧带、阴道、外阴部、膀胱、腹壁、肚脐等。异位性子宫内膜组织有时与各器官发生粘连。卵巢中产生的子宫内膜组织的血肿有时也被称为巧克力囊肿。作为子宫内膜异位症的确定诊断，有腹腔镜检查，直接观察异位性子宫内膜组织。作为子宫内膜异位症的临床进展期的分类，有Re-ASRM分类，根据病灶部位、浅表性或深在性、或者与各器官的粘连程度进行评分，分为第1期至第4期。作为子宫内膜异位症的经过观察，有Beecham分类，根据病况的进展，分为第1期至第4期。
[子宫腺肌病]
子宫腺肌病是在子宫的肌层内观察到子宫内膜组织的疾病，根据MRI的诊断，分为限于子宫的一部分的局限型子宫腺肌病、蔓延至整个子宫的弥漫型子宫腺肌病。
以下，对本发明的实施方式进行说明。需要说明的是，以下的实施方式是用于说明本发明的示例，本发明不限于这些实施方式。
本发明涉及以IL-33拮抗剂作为有效成分的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂。通过向患有子宫内膜异位症或子宫腺肌病的患者施予治疗剂，从而能够根治、减轻症状、或预防恶化。作为IL-33拮抗剂，可以举出抗IL-33抗体、抗IL-33受体抗体、IL-33受体结合适配体或可溶性IL-33受体。
其他方式中，本发明涉及用于子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗、预防、或减轻的医药组合物，其含有IL-33拮抗剂。另外，另一其他方式中，本发明涉及子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗、预防或减轻方法，其包括施予IL-33拮抗剂。另外，涉及本发明的IL-33拮抗剂用于制造子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗、预防或减轻用医药的用途。另外，还涉及用于在子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗、预防或减轻中使用的IL-33拮抗剂。
子宫内膜异位症是子宫内膜组织在子宫内膜以外的部位生长的疾病。将子宫的肌层内存在子宫内膜组织的情况称为子宫腺肌病。这些异位性子宫内膜组织与子宫的内膜同样地随着月经周期而反复生长和出血，但由于不像经血那样存在出口，因此有时也会形成血肿。将如此形成的血肿称为巧克力囊肿。形成囊肿的结果是，组织发生纤维化并可能形成粘连、结节。异位性子宫内膜组织与各器官(腹膜、肠、卵巢等)粘连时，会导致疼痛。另外，若输卵管粘连，则会导致不孕。针对子宫内膜异位症，通常实施激素疗法、利用外科手术的切除。通过子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗、减轻、预防，可发挥选自由下述作用组成的组中的至少1种作用：缓解伴随子宫内膜异位症或子宫腺肌病的疼痛、抑制异位性子宫内膜组织(包括囊肿)的生长、抑制异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的血管新生、抑制异位性子宫内膜组织(包括囊肿)与各器官的粘连、及抑制异位性子宫内膜组织(包括囊肿)的纤维化或细胞增殖。
患有子宫内膜异位症及子宫腺肌病的患者具有伴随月经周期变化的经血量增加、月经痛变强等症状。因此，针对具有伴随月经周期变化的症状变化的对象、自诉伴随月经周期变化的不适的对象，可施予含有IL-33拮抗剂的治疗剂、或者用于治疗、预防、或减轻的医药组合物。这样的对象可以与仅具有局部纤维症的对象区分开来。
本发明的其他方式中，本发明还涉及含有IL-33拮抗剂作为有效成分的子宫内膜异位症或子宫腺肌病伴有的疼痛的缓解剂、含有IL-33拮抗剂作为有效成分的子宫内膜异位症中的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)与各器官的粘连的抑制剂、含有IL-33拮抗剂作为有效成分的子宫内膜异位症或子宫腺肌病中的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)的生长的抑制剂、含有IL-33拮抗剂作为有效成分的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的血管新生抑制剂、含有IL-33拮抗剂作为有效成分的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的子宫内膜基质细胞的纤维化抑制剂、含有IL-33拮抗剂作为有效成分的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的细胞增殖抑制剂、含有IL-33拮抗剂作为有效成分的浅表性子宫内膜异位症治疗剂、含有IL-33拮抗剂作为有效成分的深在性子宫内膜异位症治疗剂、含有IL-33拮抗剂作为有效成分的局限型子宫腺肌病治疗剂、或含有IL-33拮抗剂作为有效成分的弥漫型子宫腺肌病治疗剂。
本发明的IL-33拮抗剂优选缓解子宫内膜异位症或子宫腺肌病患者的经期的腰痛、下腹部痛或排便痛、或者经期以外的腰痛、下腹部痛或排便痛，更优选消除上述疼痛。
本发明的IL-33拮抗剂优选缓解子宫内膜异位症患者的骨盆、卵巢、腹腔、腹膜、格拉斯陷凹、乙状结肠、直肠、子宫骶骨韧带、阴道、外阴部、膀胱、腹壁及/或肚脐处的疼痛，更优选消除上述疼痛。
本发明的IL-33拮抗剂对疼痛的缓解可通过例如对伴随疼痛的QOL进行评分的Biberoglu和Behrman量表(Biberoglu KO，Behrman SJ，Am J Obstet Gynecol.，139：645(1981))进行评价。该量表中，将经期以外的骨盆痛、痛经性疼痛、及性交痛等作为自觉症状进行评价。
本发明的IL-33拮抗剂对疼痛的缓解可基于镇痛剂的服用次数、量减少的情况进行评价。作为镇痛剂，优选非甾体系的消炎镇痛剂，可以举出例如洛索洛芬钠水合物、双氯芬酸钠、阿斯匹林。
本发明的IL-33拮抗剂优选抑制子宫内膜异位症患者的骨盆、卵巢、腹腔、腹膜、格拉斯陷凹、乙状结肠、直肠、子宫骶骨韧带、阴道、外阴部、膀胱、腹壁及/或肚脐处的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)的粘连，更优选消除上述粘连。本发明的IL-33拮抗剂优选抑制子宫的粘连、能使子宫可动性的限制缓和。
本发明的IL-33拮抗剂优选抑制子宫内膜异位症患者的骨盆、卵巢、腹腔、腹膜、格拉斯陷凹、乙状结肠、直肠、子宫骶骨韧带、阴道、外阴部、膀胱、腹壁及/或肚脐处的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)的生长，更优选使上述异位性子宫内膜组织(包括囊肿)缩小。
本发明的IL-33拮抗剂优选抑制子宫内膜异位症患者的骨盆、卵巢、腹腔、腹膜、格拉斯陷凹、乙状结肠、直肠、子宫骶骨韧带、阴道、外阴部、膀胱、腹壁及/或肚脐处的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的血管新生。
本发明的IL-33拮抗剂优选抑制子宫内膜异位症患者的骨盆、卵巢、腹腔、腹膜、格拉斯陷凹、乙状结肠、直肠、子宫骶骨韧带、阴道、外阴部、膀胱、腹壁及/或肚脐处的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的纤维化或细胞增殖。
本发明的IL-33拮抗剂优选抑制子宫内膜异位症患者的骨盆、卵巢、腹腔、腹膜、格拉斯陷凹、乙状结肠、直肠、子宫骶骨韧带、阴道、外阴部、膀胱、腹壁及/或肚脐处的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的细胞因子及/或介质的产生，更优选抑制IL-6、TNF-α、IL-8及/或前列腺素的产生。
本发明的IL-33拮抗剂优选治疗根据Beecham分类中的诊查为第1期、第2期、第3期及/或第4期的子宫内膜异位症的患者，优选治疗根据Re-ASRM分类中的分数的评价为第1期、第2期、第3期及/或第4期的子宫内膜异位症的患者。
本发明的IL-33拮抗剂优选能够改善伴随子宫内膜异位症的QOL。QOL的改善可通过例如Endometriosis Health Profile-30(EHP-30)(Jones G等，Obstet Gynecol；98：258(2001))、EQ-5D(Brooks，R等，Health Policy，37：53(1997))或Endometriosis TreatmentSatisfaction Questionnaire(ETSQ)(Deal LS等，Qual Life Res.；19(6)：899(20101))中的问诊进行评价。作为QOL的改善，可以举出例如改善直立困难、落座困难、步行困难、食欲、睡眠困难、挫败感、忧郁、爱哭、悲哀感、躁郁、气喘、粗暴、孤独感、自信丧失、性交困难。
使用了IL-33拮抗剂的子宫内膜异位症、子宫腺肌病的治疗剂与通常使用的激素调节剂的药物疗法不同，不孕、类更年期综合征的副作用得到缓解。因此，本发明的IL-33拮抗剂优选为维持能怀孕的状态、不具有妊娠期胎儿毒性的子宫内膜异位症或子宫腺肌病治疗剂，优选为不伴有类更年期综合征的副作用的子宫内膜异位症或子宫腺肌病治疗剂。作为类更年期综合征的副作用，可以举出例如不孕、潮热、骨质疏松症、抑郁状态等，但不限于这些。
抗IL-33抗体及抗IL-33受体抗体中包括单克隆抗体、多克隆抗体。本发明中的抗体可以是小鼠抗体、人抗体、大鼠抗体、兔抗体、山羊抗体、骆驼抗体等来源于任意动物的抗体。优选的是，本发明的抗IL-33抗体及抗IL-33受体抗体为单克隆抗体；更优选的是，本发明的抗IL-33抗体及抗IL-33受体抗体为作为嵌合抗体、人源化抗体、人抗体的单克隆抗体。
本发明的抗IL-33抗体、抗IL-33受体抗体可利用本技术领域中已知的任意方法获得。涉及单克隆抗体的情况下，可以使用杂交瘤法、噬菌体展示(phage display)法、及基因工程方法等中的任意方法获得。
杂交瘤法中，可以通过以下方法生成单克隆抗体：使从用免疫原免疫的动物、尤其是大鼠或小鼠的脾脏或淋巴结中采集的B细胞、和永生化细胞、例如骨髓瘤细胞融合，制备杂交瘤，筛选生成具有期望的结合性的抗体的杂交瘤，并利用被筛选的杂交瘤生成单克隆抗体。另外，可以通过使用导入了人的抗体基因的小鼠，取得人抗体。为了从杂交瘤中取得单克隆抗体，可以采用将该杂交瘤按照通常的方法培养并取得其培养上清的方法、或者将杂交瘤施予至具有适应性的哺乳动物使之增殖并取得其腹水的方法等。前一方法适于获得高纯度的抗体，另一方面，后一方法适于抗体的大量生产。制备单克隆抗体的技术使用已知的技术即可，例如，可以基于Current Protocols in Immunology，Wiley and Sons Inc.的Chapter 2的记载生成。
噬菌体展示法中，使用目标抗原(本申请中为IL-33或IL-33受体)筛选从任意的噬菌体抗体文库中选出的噬菌体，选择针对抗原具有期望的结合性的噬菌体。接着，将噬菌体内所含有的抗体对应序列分离或进行测序，基于被分离的序列或测得的序列信息，构建含有编码单克隆抗体的核酸分子的表达载体。接着，通过培养将该表达载体转化而得的细胞株，可以产生单克隆抗体。作为噬菌体抗体文库，通过使用人抗体文库，可以生成具有期望的结合性的人抗体。
基因工程方法中，在编码抗体的基因序列中，将突变导入与互补性决定区(CDR)对应的序列、或其他的序列，将该序列整合至表达载体，将整合后的表达载体转化至宿主细胞，从而可以制备提高了与抗原的亲和性、及/或改变了功能的抗体(例如，参见BorrebaeckC.A.K.and Larrick J.W.THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES，Published intheUnited Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD，1990)。
本发明中，出于降低针对人的异种抗原性、或添加其他的功能等目的，可以使用例如嵌合抗体、人源化抗体、多特异性抗体、人工抗体，这些抗体可以使用基因工程方法等已知的方法制造。
嵌合抗体可以通过以下方法得到：将编码非人免疫球蛋白的可变区的DNA和编码人免疫球蛋白的恒定区的DNA连结，将其整合至表达载体并导入宿主，进行生产(参见EP125023、国际公开第92/19759号)。使用上述已知的方法，可以得到对于本发明有用的嵌合抗体。
人源化抗体可以通过以下方法得到：将非人源免疫球蛋白的互补性决定区(CDR)和编码其他部分的人免疫球蛋白的区域的DNA连结，将其整合至表达载体并导入宿主，进行生产。
人抗体可以使用例如以下提供的实施例中记载的步骤制备。另外，人抗体也可以使用三元杂交瘤(trioma)技术、人B-细胞杂交瘤技术(Kozbor等，1983Immunol Today 4：p72)及用于生产人单克隆抗体的EBV杂交瘤技术(Cole等，1985，MONOCLONAL ANTIBODIESAND CANCER THERAPY，Alan R.Liss，Inc.，p.77)等制备。此外，通过用抗原蛋白(本申请中为IL-33或IL-33受体)免疫导入了人抗体基因的转基因小鼠并制作杂交瘤，也可以生成人抗体。作为转基因小鼠，可以举出HuMab(注册商标)小鼠(Medarex)、KMTM小鼠(KirinPharma)、KM(FCγRIIb-KO)小鼠、VelocImmune小鼠(Regeneron)等。
多特异性抗体可以利用2种以上的单克隆抗体的抗原结合区域，通过基因工程方法制备。本领域中已经确立了该基因工程方法。例如，利用将2种单克隆抗体的抗原结合区域串联地连结的DVD-Ig(Wu等，Nature Biotechnology 25(11)，1290(2007))的技术、通过改变免疫球蛋白的恒定区而将与不同的抗原结合的2种抗体的重链组合的ART-Ig技术(Kitazawa等，Nature Medicine 18(10)，1570(2012))即可以取得期望的双特异性抗体。
作为人工抗体，可以利用例如人纤连蛋白III型结构域的第10单元(unit)(FNfn10)，通过在该单元的BC、DE、及/或FG环(loop)中导入突变，可以取得与期望的靶标结合的人工抗体。作为人工抗体，除了纤连蛋白的细胞外结构域以外，可以利用丝氨酸蛋白酶抑制剂的Kunitz结构域、锚蛋白、载脂蛋白等肽。这些人工抗体可以通过下述基因工程方法制造：将含有编码该肽的核酸分子的载体导入大肠杆菌、酵母或动物细胞等中，从培养了该宿主细胞的培养上清液中纯化(专利文献4、Clifford Mintz et.al BioProcessInternational，2013，Vol.11(2)，pp40-48)。
作为人工抗体，也可以不利用上述那样的特定的蛋白质、或其一部分氨基酸序列，而是从将氨基酸随机地组合而成的随机序列文库中寻找像抗体那样与本发明的表位特异性结合的小分子肽分子(例如，Hipolito等，Current Opinion in Chemical Biology，2012Vol 16：196；Yamagishi等，Chemistry&Biology，2011Vol 18：1562)。对于这样的肽而言，除了基因工程方法以外，还可以利用芴甲氧羰基法、叔丁氧基羰基法等化学合成法制造。
本发明中使用的单克隆抗体可以是与例如聚乙二醇(PEG)等非肽性聚合物、放射性物质、毒素等各种分子结合而成的偶联抗体。这样的偶联抗体可以通过对得到的抗体实施化学性修饰而得到。需要说明的是，该领域中已经确立了化学性修饰方法。本发明中的单克隆抗体也包括这些偶联抗体(D.J.King.，Applications and Engineering ofMonoclonal antibodies.，1998T.J.International Ltd，Monoclonal Antibody-BasedTherapy of Cancer.，1998Marcel Dekker Inc；Chari等，Cancer Res.，1992Vol152：127；Liu等，Proc Natl Acad Sci USA.，1996Vol 93：8681，)。
本发明中，除了上述的完整抗体以外，只要具有抗原结合性、发挥拮抗剂活性，则也可以是单克隆抗体的片段、单克隆抗体的修饰物。例如，作为抗体的片段，可以举出Fab片段、Fv片段、F(ab’)2片段、Fab’片段、或用合适的接头使H链和L链的Fv连结而成的单链Fv(scFv)。另外，这些抗体的片段可以与聚乙二醇(PEG)等非肽性聚合物、放射性物质、毒素、小分子化合物、细胞因子、白蛋白、酶等抗体以外的功能分子化学性结合或通过基因工程结合。
用于制造单克隆抗体的生产系统在本技术领域中是公知的，可根据目标制剂的品质而适宜选择。作为一例，可以利用体外或体内的生产系统中的任一种。作为体外的生产系统，可以举出使用真核细胞、例如动物细胞、植物细胞、或真菌细胞的生产系统、使用原核细胞、例如大肠杆菌、枯草杆菌等细菌细胞的生产系统。作为使用的动物细胞，可以使用哺乳动物细胞、例如CHO、COS、骨髓瘤、BHK、HeLa、Vero等通常使用的细胞、昆虫细胞、植物细胞等。作为体内的生产系统，可以举出使用动物的生产系统、使用植物的生产系统。使用动物时，有使用例如哺乳类动物、昆虫的生产系统等。作为哺乳类动物，可以使用例如山羊、猪、绵羊、小鼠、牛等(Vicki Glaser，SPECTRUM Biotechnology Applications，1993)。另外，作为昆虫，可以使用例如桑蚕。使用植物时，可以使用例如烟草。
用上述这样的体外或体内的生产系统生产单克隆抗体时，可以将编码免疫球蛋白的重链(H链)或轻链(L链)的DNA分别整合至表达载体并同时转化到宿主中，或者也可以将编码H链及L链的DNA整合至单一的表达载体，转化至宿主(参见国际公开第94/11523号)。
可以将得到的单克隆抗体纯化直到均匀。单克隆抗体的分离、纯化使用通常的蛋白质所用的分离、纯化方法即可。例如，合适地选择、组合亲和层析(AffinityChromatography)等色谱柱、过滤器、超滤、盐析、透析、SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电聚焦电泳等，可以分离、纯化单克隆抗体(Antibodies：A Laboratory Manual.Ed Harlow andDavid Lane，Cold Spring Harbor Laboratory，1988)，但不限于上述方法。作为用于亲和层析的柱，可以举出蛋白A柱、蛋白G柱。作为使用例如蛋白A柱的柱，可以举出Hyper D，POROS，Sepharose F.F.(Amersham Biosciences)等。
本发明的作为适配体、反义物或siRNA的核酸分子可以将单体的核酸分子作为材料，利用例如亚磷酰胺法合成。作为亚磷酰胺法，可以按照例如以国际公开第2014/046212号中记载的方法为基准的方法实施。本发明的适配体优选与人IL-33蛋白(序列表中序列号1)、或人IL-33受体蛋白(序列表中序列号3)结合，反义物或siRNA优选与人IL-33mRNA(序列表中序列号2)或人IL-33受体mRNA(序列表中序列号4)结合。本发明的作为适配体、反义物或siRNA的核酸分子可以包括人工核酸，作为人工核酸，有硫代磷酸酯(Phosphorothioate：S-PO3)型寡核苷酸(S-Oligo)、2’，4’-桥联(交联)核酸(bridged nucleic acid)(BNA)/2’，4’-锁核酸(locked nucleic acid)(LNA)(国际公开第98/39352号、国际公开第2005/021570号、国际公开第2003/068795号、国际公开第2011/052436号)等。
作为本发明的优选的IL-33拮抗剂形式，例如，为与人IL-33受体结合、能中和IL-33的作用的适配体即可，可以举出例如RBM-009。
含有本发明的IL-33拮抗剂的治疗剂或医药组合物中，除了作为有效成分的与人IL-33拮抗剂相关的抗IL-33抗体、抗IL-33受体抗体、或可溶性IL-33受体等、或者它们的盐以外，也可以含有药理学上允许的载体、稀释剂或赋形剂。此外，可以含有本发明的IL-33拮抗剂以外的其他活性成分、例如抗炎性药剂、免疫抑制剂等。这样的组合物可以作为适于非口服施予或口服的剂型提供，优选非口服施予。作为非口服施予，可以举出例如静脉内、动脉内、皮下、局部、腹腔内、肌肉内、经鼻、滴眼、经皮、经粘膜、髓膜内、经直肠、肌肉内、阴道内施予等，但不限于这些。
本发明的治疗剂或医药组合物可以根据其施予途径而选择合适的剂型，可以是例如注射剂、粉末剂、输液制剂等任何剂型，从非口服施予的观点考虑，优选注射剂、输液制剂、用时溶解性的粉末剂等。另外，这些制剂可以含有下述成分：用于医药用途的各种辅助剂，即载体、其他的助剂，例如稳定剂、防腐剂、无痛化剂、乳化剂等添加剂。
本发明的IL-33拮抗剂可以通过以例如1天、1周、1月1次或者1年1至7次的间隔持续注入而提供，或者通过静脉推注(bolus)施予而提供。给药可以通过静脉内、腹腔内、皮下、局部、口服、经鼻、经直肠、肌肉内、阴道内而提供。优选的用量方案包括避免了严重的不期望的副作用的最大用量或给药频率。每次的施予量通常为至少约0.05μg/kg体重，更常用至少约0.2μg/kg，最常用至少约0.5μg/kg，代表性地使用至少约1μg/kg，更代表性地使用至少约10μg/kg，最具代表性地使用至少约100μg/kg，优选为至少约0.2mg/kg，更优选为至少约1.0mg/kg，最优选为至少约2.0mg/kg，更理想为至少约10mg/kg，进一步理想为至少约25mg/kg，以及，最理想为至少约50mg/kg。
作为本发明的优选的IL-33拮抗剂形式，可以举出作为人抗IL-33单克隆抗体的A10-1C04、A23-1A05、A25-2C02、A25-3H04及A26-1F02。这些单克隆抗体的轻链及重链的氨基酸序列分别为序列表中序列号7及序列号8(A10-1C04)、序列号9及序列号10(A23-1A05)、序列号11及序列号12(A25-2C02)、序列号13及序列号14(A25-3H04)、序列号15及序列号16(A26-1F02)。这些抗体的恒定区优选为人抗体的恒定区，更优选为人IgG1的恒定区。
作为本发明的其它IL-33拮抗剂形式，例如，为与人IL-33结合、能够中和IL-33的作用的抗体即可，可以举出例如etokimab(也称为ANB-020)、REGN-3500(也称为SAR-440340)、MEDI-3506、PF-06817024及CBP-233。
作为本发明的其它IL-33拮抗剂形式，例如，为与人IL-33受体结合、能够中和IL-33的作用的抗体即可，可以举出例如RG-6149(也称为AMG-282、MSTT1041A或RO-7187807)、GSK-3772847(也称为CNTO-7160)及LY-3375880。
可溶性IL-33受体是具有序列表中序列号3的ST2L的胞外区(残基19至残基328)的一部分或全部氨基酸序列的蛋白质，但可以在发挥IL-33拮抗剂作用的范围内，进行氨基酸的取代、缺失或插入。从不损害IL-33拮抗剂作用的观点考虑，取代、缺失或插入的氨基酸的数量优选为1个或数个，可以取代、缺失或插入1～9个中任意数量的氨基酸。其他方式中，可溶性IL-33受体可以在发挥IL-33拮抗剂作用的范围内，与序列表中序列号3的ST2L的胞外区(残基19至残基328)的氨基酸序列具有至少80％、更优选至少90％、进一步优选至少95％、更进一步优选至少98％的同一性。另外，从改善药物动力学的观点考虑，可以使免疫球蛋白的恒定区、聚乙二醇等与可溶性IL-33受体融合。融合有抗体的恒定区的可溶性IL-33受体可以称为sST2-Fc。能结合的免疫球蛋白的恒定区可以是来源于任意物种的恒定区，从确保低抗原性的观点考虑，优选人恒定区。作为优选的人sST2-Fc，可以举出序列表中序列号5表示的融合蛋白。
sST2-Fc能与免疫球蛋白同样地形成二聚体。就sST2-Fc而言，可以针对原本的氨基酸序列、例如序列号5或6的氨基酸序列，在发挥IL-33拮抗剂作用的范围内，进行氨基酸的取代、缺失或插入。从不损害IL-33拮抗剂作用的观点考虑，取代、缺失或插入的氨基酸的数量优选为1个或数个，可以取代、缺失或插入1～9个中任意数量的氨基酸。其他方式中，sST2-Fc可以在发挥IL-33拮抗剂作用的范围内，与序列表中序列号5或6的氨基酸序列具有至少80％、更优选至少90％、进一步优选至少95％、更进一步优选至少98％的同一性。上述的sST2-Fc更优选维持二聚体形成能力。
sST2-Fc等可溶性IL-33受体可以利用使用了含有编码可溶性IL-33受体蛋白的核酸的载体的体外生产系统来制造。作为体外的生产系统，可以举出使用真核细胞、例如动物细胞、植物细胞、或真菌细胞的生产系统、使用原核细胞、例如大肠杆菌、枯草杆菌等细菌细胞的生产系统。作为使用的动物细胞，可以使用哺乳动物细胞、例如CHO、COS、骨髓瘤、BHK、HeLa、Vero、293、NS0、Namalwa、YB2/0等通常使用的细胞、昆虫细胞、植物细胞等。通过将如此生产的蛋白质进一步纯化，能够分离可溶性IL-33受体。
以下，通过实施例对本发明进行详细说明，但除非有特别说明，本发明不限于以下这些实施例。本说明书中提及的全部文献整体通过引用并入本说明书中。
实施例1：子宫内膜异位症模型中的IL-33基因缺损的影响
作为子宫内膜异位症的动物模型，使用了施予雌激素的子宫移植小鼠(Ricci等，Reprod.Sci.2011，vol.18，p614)。使用异氟烷(异氟烷浓度：3.0％、空气流量：300～400环境中维持麻醉)对作为野生型的6周龄雌性Balb/c小鼠(日本Charles River)或Balb/c背景IL-33敲除小鼠(Yasuda等，PNAS，2012，Vol.109，p3451；Haenuki等，J.AllergyClin.Immunol.，2012，Vol.130，p184)(以下记为“IL-33KO小鼠”)进行吸入麻醉导入后，在小鼠下腹部正中略左侧切开小口，从开腹孔依次拉出左右的子宫，摘出附着于子宫前端的卵巢。针对这些小鼠，使用22G注射针，向小鼠后颈部皮下以0.5μg/100μL/body皮下注射用玉米油(Wako纯药工业)溶解为5μg/mL的雌二醇戊酸酯注射液(富士制药)(雌激素)，实施2周(1次/周)，制备供体小鼠和受体小鼠。2周后使供体小鼠颈椎脱臼，开腹并摘出子宫。在培养皿上将摘出子宫的重量统一为40mg进行切割。然后，将摘出子宫与溶解有抗生素氨苄青霉素(1mg/mL)的PBS 400μL一同置于25mL广口圆底带盖试验管(spitz)中，使用Cooper手术剪细细地剪碎成2mm见方的片状。用2.5mL的注射器抽吸细细剪碎的子宫片。与卵巢摘出术时同样地在吸入麻醉后的受体小鼠的腹部正中切开小口，将注射器内的子宫组织散布于腹腔内，用3-0MONOCRYL缝合切开部。移植子宫片后，向受体小鼠继续通过皮下注射施予雌激素2周(1次/周)。在移植2周后使小鼠安乐死，开腹。以尽可能不产生损伤的方式将腹腔内形成的异位性子宫内膜组织(囊肿)病变摘出，测定各自的重量和体积。囊肿病变的体积通过V＝(4/3)πb2A(b：小径、A：大径)算出。
如图1所示，供体、受体均使用IL-33KO小鼠的情况下，囊肿病变的体积较之使用野生型的情况而言显著减少。另外，较之对照小鼠的囊肿病变而言，IL-33KO小鼠的囊肿病变在摘出时与腹膜等的粘连得到了抑制。此外，较之对照小鼠的囊肿病变而言，IL-33KO小鼠的囊肿病变的外观上的血管数量减少。该结果显示，IL-33参与子宫内膜异位症模型中囊肿病变的生长、与各器官的粘连(与各器官的粘连成为疼痛的原因)、及血管新生，以及通过抑制IL-33能够抑制囊肿病变的生长、与各器官的粘连(疼痛)、及血管新生。
实施例2：IL-33的施予对子宫内膜异位症模型的影响
使用野生型6周龄雌性Balb/c小鼠，通过实施例1中记载的方法制备子宫内膜异位症模型。IL-33施予组中，从移植子宫片时起，向腹腔内以1次100ng/200μL/body、3次/周、2周、合计6次施予已用PBS溶解的重组人IL-33蛋白(残基112-残基270)(Kondo等，Int.Immunol.2008，vol.20，p791)。在移植2周后使小鼠安乐死，开腹，摘出腹腔内形成的囊肿病变，测定各自的体积。如图2所示，人IL-33施予组与介质施予组相比，囊肿病变的体积显著增大。该结果显示，IL-33参与囊肿病变的生长。另外，IL-33的浓度在子宫内膜异位症患者的腹水、血清中上升(非专利文献2)，因此，可以认为人IL-33施予子宫内膜异位症模型是反映了子宫内膜异位症的病况的、有用的疾病模型。
实施例3：IL-33拮抗剂
使用重组CHO细胞制备了5种人抗IL-33抗体(A10-1C04、A23-1A05、A25-2C02、A25-3H04、A26-1F02)、及小鼠ST2与人IgG1恒定区形成的融合蛋白即小鼠sST2-Fc(国际公开第2015/099175号)。它们的氨基酸序列如下表所示，通过KinExA对5种人抗IL-33抗体与人IL-33蛋白(残基112-残基270)(ATGen，ILC0701)的亲和性进行测定，结果，A10-1C04中Kd＝100.3pM，A23-1A05中Kd＝195.3pM，A25-2C02中Kd＝700fM，A25-3H04中Kd＝7.7pM，A26-1F02中Kd＝5.3pM。
[表1]
Figure BDA0002395635900000251
实施例4：IL-33拮抗剂sST2-Fc针对异位性子宫内膜组织的生长的效果
在子宫内膜异位症模型中，IL-33参与囊肿病变的增殖，表明通过抑制IL-33，能够治疗子宫内膜异位症。因此，施予IL-33的拮抗剂对子宫内膜异位症进行了治疗。作为IL-33的拮抗剂，使用了实施例3中制备的小鼠sST2-Fc。使用利用实施例1所示的方法制备的各组6只子宫内膜异位症模型小鼠，在移植子宫片后，在2周内以20mg/kg的量每3天静脉内施予小鼠sST2-Fc。对于对照组的小鼠，施予对照Fc(InVivoMAb重组人Fc-G1(Bio X Cell公司Cat#BE0096)代替小鼠sST2-Fc。在使用了小鼠sST2-Fc的治疗后使小鼠安乐死，开腹，摘出腹腔内形成的囊肿病变，对摘出时的囊肿病变的粘连程度、囊肿病变的体积、囊肿病变的血管进行分析。如图3所示，较之对照Fc施予组而言，小鼠sST2-Fc施予组中囊肿病变的体积显著减少。另外，随着囊肿病变的体积减少，较之对照小鼠的囊肿病变而言，小鼠sST2-Fc施予小鼠的囊肿病变在摘出时与腹膜等的粘连得到了抑制。此外，较之对照小鼠的囊肿病变而言，小鼠sST2-Fc施予小鼠的囊肿病变的外观上的血管数量减少。
根据以上的结果，通过施予小鼠sST2-Fc，能够治疗子宫内膜异位症，能够抑制子宫内膜异位症的异位性子宫内膜组织的生长、粘连(与各器官的粘连成为疼痛的原因)、血管新生。
实施例5：IL-33拮抗剂sST2-Fc针对异位性子宫内膜组织的纤维化的效果
将实施例4中摘出的囊肿病变用多聚甲醛固定后，包埋于石蜡中，制备8μm厚的石蜡切片。使用马洛里·苯胺蓝-橙黄G液(武藤化学)的染色液，按照武藤化学的推荐方案将纤维化的组织染成蓝色。关于纤维化的程度，对偶氮卡红染色的蓝色的浓淡以1(淡)至3(浓)分的评分进行评价。如表2所示，较之对照Fc施予组而言，小鼠sST2-Fc施予组中囊肿病变的纤维化得到了抑制。图4中示出了各组中的平均的染色图像(对照Fc施予组个体编号D和小鼠sST2-Fc施予组个体编号C)。
[表2]
A B C D E F 平均
对照Fc施予组 2 3 3 2 2 3 2.5
小鼠sST2-Fc施予组 1 2 1 3 3 1 1.8
根据以上的结果，通过施予小鼠sST2-Fc，能够治疗子宫内膜异位症，能够抑制子宫内膜异位症的异位性子宫内膜组织的纤维化。
实施例6：抗IL-33单克隆抗体针对异位性子宫内膜组织的生长的效果
在使用IL-33KO小鼠制备的子宫内膜异位症模型中，显示了通过施予重组人IL-33，囊肿病变增大(实施例2)。使用该模型，调查了实施例3中制备的人抗IL-33单克隆抗体(A10-1C04、A23-1A05、A25-2C02、A25-3H04、A26-1F02)的效果。使用利用实施例2所示的方法制备的IL-33施予子宫内膜异位症模型，在移植子宫片后，以10mg/kg的量每1周向静脉内施予人抗IL-33抗体。向对照组的小鼠施予对照抗体(Fully human IgG1 isotype controlPC grade(EUREKA公司Cat#ET901))代替人抗IL-33抗体。在使用了人抗IL-33抗体的治疗后使小鼠安乐死，开腹，摘出腹腔内形成的囊肿病变，对摘出时的囊肿病变的粘连程度、囊肿病变的体积、囊肿病变的血管进行分析。如图5(示出A10-1C04的结果)所示，较之PBS施予组而言，人IL-33施予组中囊肿病变的体积增加，即使施予对照抗体，囊肿病变的体积仍然显著增加。囊肿病变的体积增加被抗IL-33抗体的施予显著地抑制。另外，随着囊肿病变的体积减少，较之对照抗体施予小鼠的囊肿病变而言，抗IL-33抗体施予小鼠的囊肿病变在摘出时与腹膜等的粘连得到了抑制。此外，较之对照小鼠的囊肿病变而言，抗IL-33抗体施予小鼠的囊肿病变的外观上的血管数量减少。
根据以上的结果，通过施予抗IL-33抗体，能够治疗子宫内膜异位症，能够抑制子宫内膜异位症的异位性子宫内膜组织的生长、粘连(与各器官的粘连成为疼痛的原因)、血管新生。
实施例7：抗IL-33单克隆抗体针对异位性子宫内膜组织的细胞增殖的效果
将实施例6中摘出的囊肿病变用多聚甲醛固定后，包埋于石蜡中，制备8μm厚的石蜡切片。为了调查囊肿病变的增殖，使用抗Ki-67抗体〔SP6〕(Abcam公司，ab16667)和DakoEnvision+Dual link(Agilent公司，K4063)，按照Abcam公司的推荐方案，实施作为细胞增殖标志物的Ki-67抗原的免疫组织染色。算出切片的每个显微镜视野中的细胞核的Ki-67阳性率。每1片切片算出3处的Ki-67阳性率，取平均值。如图6(示出A10-1C04的结果)所示，较之PBS施予组而言，人IL-33的施予使子宫内膜异位症囊肿病变的细胞中作为细胞增殖标志物的Ki-67阳性细胞数的比例增大，即使施予对照抗体，Ki-67阳性细胞数的比例仍然增大，但通过施予抗IL-33抗体，增大得到了抑制。
根据以上的结果，通过施予抗IL-33抗体，能够治疗子宫内膜异位症，能够抑制子宫内膜异位症的异位性子宫内膜组织的细胞增殖。
实施例8抗IL-33单克隆抗体针对子宫内膜异位症的疼痛的效果
通过向子宫内膜异位症、子宫腺肌病患者施予抗IL-33单克隆抗体，能够治疗子宫内膜异位症、子宫腺肌病。能够缓解子宫内膜异位症、子宫腺肌病患者所伴有的骨盆痛、痛经性疼痛、性交痛等疼痛。另外，能够改善与子宫内膜异位症、子宫腺肌病所伴有的步行困难、性交困难等相关的QOL。
产业上的可利用性
本发明中的以IL-33拮抗剂作为有效成分的治疗剂可以作为用于子宫内膜异位症或子宫腺肌病的诊断、治疗、预防或减轻的医药组合物来使用。
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Claims (9)

1.子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂，其以IL-33拮抗剂作为有效成分。
2.如权利要求1所述的治疗剂，其缓解子宫内膜异位症或子宫腺肌病的疼痛。
3.如权利要求1或2所述的治疗剂，其抑制子宫内膜异位症或子宫腺肌病中的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)的生长。
4.如权利要求1～3中任一项所述的治疗剂，其抑制子宫内膜异位症或子宫腺肌病的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的血管新生。
5.如权利要求1～4中任一项所述的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂，其抑制异位性子宫内膜组织(包括囊肿)中的纤维化或细胞增殖。
6.如权利要求1～5所述的治疗剂，其抑制子宫内膜异位症中的异位性子宫内膜组织(包括囊肿)与各器官的粘连。
7.如权利要求1～6中任一项所述的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂，其中，IL-33拮抗剂为抗IL-33抗体、抗IL-33受体抗体或可溶性IL-33受体。
8.如权利要求7所述的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂，其中，抗IL-33抗体为A10-1C04、A23-1A05、A25-2C02、A25-3H04或A26-1F02。
9.如权利要求7所述的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂，其中，可溶性IL-33受体为sST2-Fc。
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