BR112019019162A2 - formulação líquida de um anticorpo anti-tnf-a e método para preparar a formulação líquida - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a uma formulação líquida de um anticorpo anti-tnf-a, especificamente a uma formulação líquida de adalimumabe.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “FORMULAÇÃO LÍQUIDA DE UM ANTICORPO ANTI-TNF-α E MÉTODO PARA PREPARAR A FORMULAÇÃO LÍQUIDA” [CAMPO DA TÉCNICA] [1] A presente invenção se refere a uma formulação líquida de um anticorpo antiTNF-α e, especificamente, a uma formulação líquida de adalimumabe.
[ANTECEDENTES DA TÉCNICA] [2] O fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) é uma citocina produzida por vários tipos de células, como monócitos, macrófagos, etc. por estimulação de endotoxina, etc. O TNF-α é um importante mediador das principais reações inflamatórias, imunológicas e fisiopatológicas que ativam Receptores de TNF e induz respostas como ativação de células T, proliferação de timócitos, etc. (Grell, M. et al. (1995) Cell, 83: 793 a 802).
[3] O adalimumabe é um anticorpo monoclonal recombinante da imunoglobulina G1 humana que inibe as respostas imunes induzidas pelo TNF-α por ligação seletiva ao TNF-α in vivo. O adalimumabe foi desenvolvido pela BASP Bioresearch Corporation em 1993 e aprovado pelos laboratórios Abbott para venda como tratamento para a artrite reumatoide. Atualmente, o adalimumabe é vendido sob o nome HUMIRA® e, após o recebimento da aprovação para sua venda como agente terapêutico para artrite reumatoide, o HUMIRA® tem sido utilizado para o tratamento da doença de Crohn, espondilite anquilosante, artrite psoriática, colite ulcerativa etc.
[4] O adalimumabe é o primeiro anticorpo totalmente humano desenvolvido como medicamento. O adalimumabe foi desenvolvido aplicando a tecnologia de exibição de fagos e aumentou a afinidade ao induzir uma mutação nas CDRs. O adalimumabe, também chamado D2E7, consiste em 1. 330 aminoácidos e tem um peso molecular de cerca de 148 kD (Patente n2 US 6.090.382). Adalimumabe é um inibidor de TNF-α que se liga a TNF e bloqueia reações induzidas por TNF, impedindo que o TNF interaja com receptores de TNF da superfície celular (isto é, p55 e p75).
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2/51 [5] Enquanto isso, os medicamentos com anticorpos são um tipo de medicamento proteico e a desnaturação física e química pode ocorrer devido a vários fatores. Como desnaturação da proteína, pode ocorrer uma desnaturação química, como oxidação, desamidação e isomerização, ou uma desnaturação estrutural, como fragmentação ou agregação. Quando a proteína é desnaturada, é possível que a proteína perca sua própria atividade farmacológica e induza respostas imunes desnecessárias in vivo como efeito colateral. Quando um anticorpo é fragmentado, sua afinidade de ligação ou tempo de retenção no corpo é alterada e, portanto, a atividade farmacológica do anticorpo é afetada. Além disso, estudos mostraram que anticorpos fragmentados podem induzir agregação de anticorpos. Além disso, a atividade farmacológica pode ser reduzida por agregação. De acordo com estudos, como resultado da comparação de produtos comerciais de interferon beta, foi confirmado que os produtos com alto conteúdo de agregados e partículas têm alta probabilidade de ter uma alta porcentagem de anticorpos neutralizantes no corpo (Barnard et al., 2013, J. Pharm. Sei. 102: 915). Se os anticorpos neutralizantes são produzidos in vivo, os anticorpos neutralizantes se ligam a um medicamento proteico quando o medicamento é injetado no corpo, afetando assim a segurança, o efeito farmacológico e a farmacocinética do medicamento proteico. Além disso, a desnaturação e agregação de epoetina alfa também demonstraram ser as causas do aumento da imunogenicidade dos medicamentos epoetina alfa. Consequentemente, no caso de medicamentos proteicos, é muito importante preparar os medicamentos proteicos em formulações apropriadas para não perder sua atividade fisiológica durante o período de armazenamento e também para que as proteínas não sejam fragmentadas, agregadas ou formadas em partículas. Consequentemente, estão em andamento estudos ativos sobre as formulações para várias drogas proteicas.
[6] O objetivo do estudo sobre formulações de proteínas é encontrar uma combinação ideal, misturando adequadamente vários aditivos, considerando as propriedades de cada produto, para que o produto possa ser armazenado de
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3/51 maneira estável até ser administrado ao paciente. O principal objetivo da adição de aditivos é estabilizar proteínas e controlar as propriedades físicas de materiais misturados. Os aditivos podem ser divididos em tensoativos, estabilizadores, conservantes, tampões, agentes isotônicos, etc., dependendo de seus objetivos e características. No caso de drogas de anticorpos, é administrada uma quantidade maior de uma proteína em comparação com outras drogas de proteína, de modo a alcançar efeitos terapêuticos eficazes. No caso de uma injeção subcutânea, que é importante para desenvolver uma formulação de alta concentração devido a dificuldades de fornecimento de um grande volume de uma só vez, tal como a dor do paciente, produção, etc., À medida que a concentração de uma proteína aumenta, sua interação intermolecular aumenta, causando problemas como aumento da agregação, aumento da viscosidade, gelificação, precipitação etc. Entre esses fatores, um aumento excessivo da viscosidade dificulta a produção e também torna a administração ao paciente difícil devido ao aumento da pressão de injeção. Portanto, vários métodos para prever e diminuir a viscosidade de uma solução de anticorpo de alta concentração estão sendo estudados.
[REVELAÇÃO] [PROBLEMA TÉCNICO] [7] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação líquida de um anticorpo anti-TNF-a.
[8] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para preparar a formulação líquida.
[9] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para melhorar a estabilidade de um anticorpo anti-TNF-α usando uma composição contendo um estabilizador, um tensoativo e arginina.
[10] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para melhorar a estabilidade de um anticorpo anti-TNF-α usando uma composição contendo um estabilizador, um tensoativo e arginina sem tampão.
[SOLUÇÃO TÉCNICA]
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4/51 [11] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes.
[12] Enquanto isso, cada uma das explicações e modalidades exemplificativas divulgadas neste documento pode ser aplicada a outras explicações e modalidades exemplares. Ou seja, todas as combinações de vários fatores aqui divulgados pertencem ao escopo da presente invenção. Além disso, o escopo da presente invenção não deve ser limitado pela divulgação específica fornecida a seguir.
[13] Além disso, uma pessoa comum versada na técnica será capaz de reconhecer ou confirmar usando não mais do que experimentação de rotina em relação a um número de equivalentes às modalidades específicas da invenção descritas na presente invenção. Além disso, esses equivalentes devem ser incluídos na presente invenção.
[14] Para alcançar os objetivos acima, um aspecto da presente invenção fornece uma formulação líquida de um anticorpo anti-TNF-a.
[15] Como usado aqui, o termo “anticorpo anti-TNF-α” se refere a um anticorpo que se liga ao TNF-α e regula sua atividade biológica. Mais especificamente, o anticorpo pode se ligar ao TNF-α e inibir a ligação entre o TNF-α e seus receptores, inibindo assim a sinalização pelo TNF-α. Além disso, o anticorpo anti-TNF-α pode ser um anticorpo monoclonal.
[16] O anticorpo anti-TNF-α pode estar sob a forma de um anticorpo completo ou um fragmento de anticorpo contendo uma região de ligação ao antígeno, mas o anticorpo anti-TNF-α não está particularmente limitado a isso.
[17] Mais especificamente, o anticorpo anti-TNF-α pode ser um anticorpo monoclonal recombinante da imunoglobulina G1 humana e, mais especificamente, pode ser o adalimumabe. As informações sobre adalimumabe podem ser facilmente obtidas pelos versados na técnica a partir de bancos de dados conhecidos.
[18] O anticorpo pode ser produzido através da tecnologia de DNA recombinante usando um sistema de expressão celular de mamífero, mas o método de preparação não está limitado a isso.
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5/51 [19] O anticorpo pode estar contido na formulação líquida de acordo com a presente invenção em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em uma modalidade específica, o anticorpo pode estar presente em uma concentração de 1 mg/ml a 250 mg/ml, especificamente 20 mg/ml a 200 mg/ml, mais especificamente 50 mg/ml a 200 mg/ml e ainda mais especificamente a uma concentração de 50 mg/ml, 100 mg/ml ou 130 mg/ml, mas a concentração de anticorpos não está particularmente limitada a isso.
[20] A formulação líquida da presente invenção pode conter um estabilizador, um tensoativo e arginina, além do anticorpo anti-TNF-α. A formulação líquida pode ser uma formulação de solução capaz de armazenar de maneira estável o anticorpo anti-TNF-a.
[21] Especificamente, a estabilidade do anticorpo anti-TNF-α pode ser medida usando qualquer ensaio de estabilidade de proteínas bem conhecido na técnica. A estabilidade pode ser medida a uma temperatura selecionada durante o tempo selecionado. Para um teste rápido, a formulação pode ser armazenada em uma temperatura mais alta ou “acelerada” (por exemplo, a 40 °C por 2 semanas a 1 mês ou mais), momento em que a estabilidade dependente do tempo é medida.
[22] Na presente invenção, “fornecer estabilidade a um anticorpo anti-TNF-a” significa que a perda de um ingrediente ativo sob certas condições de armazenamento (especificamente uma certa temperatura) por um determinado período de tempo é menor que uma quantidade especificada (por exemplo, menos do que 10%). Geralmente, quando uma taxa residual do anticorpo anti-TNF-α na formulação é de 90% ou mais, especificamente cerca de 92% ou mais a 5 ± 3 °C por 2 anos, a 25 ± 2 °C por 6 meses ou 40 ± 2 °C por 1 a 2 meses, essas formulações podem ser interpretadas como sendo estáveis.
[23] O estabilizador a ser contido na formulação líquida da presente invenção pode ser um poliol, um aminoácido ou uma combinação dos mesmos. O aminoácido pode ser um aminoácido diferente de arginina.
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6/51 [24] Especificamente, o estabilizador pode ser 1) um tipo de poliol; 2) uma combinação de um tipo de poliol e um tipo de aminoácido; 3) uma combinação de um tipo de poliol, um primeiro aminoácido e um segundo aminoácido; 4) uma combinação de um primeiro poliol e um segundo poliol; 5) uma combinação de um primeiro poliol, um segundo poliol e um tipo de aminoácido; 6) uma combinação de um primeiro poliol, um segundo poliol, um primeiro aminoácido e um segundo aminoácido; ou 7) um tipo de aminoácido.
[25] Mais especificamente, o poliol pode ser manitol, sacarose, trealose, PEG ou uma combinação dos mesmos e, mais especificamente, sacarose, trealose, PEG ou uma combinação dos mesmos. O PEG pode ser especificamente PEG400 ou PEG4000, mas não está particularmente limitado a isso. Na preparação acima, o poliol pode estar presente a uma concentração de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml.
[26] Mais especificamente, o aminoácido diferente da arginina pode ser glicina, leucina, isoleucina, fenilalanina ou prolina. Na formulação acima, o aminoácido pode estar presente a uma concentração de 1 mM a 300 mM.
[27] Além disso, como aqui utilizado, o termo “aminoácido” também inclui todos aqueles sob a forma de análogos, solvatos, hidratos, estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do aminoácido correspondente que exibem substancialmente o mesmo efeito.
[28] Como usado aqui, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ácidos orgânicos ou sais derivados de bases. Exemplos de ácidos apropriados podem incluir ácido clorídrico, ácido bromo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido glicólico, ácido lático, ácido láctico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tolueno-p-sulfônico, tartárico ácido, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido malônico, ácido naftaleno-2sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, etc. Exemplos de sais derivados de bases apropriadas podem incluir um metal alcalino, como sódio, potássio, etc; um metal alcalino-terroso, como magnésio, etc.; amônio etc.
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7/51 [29] Além disso, como aqui utilizado, o termo “solvato” significa que um aminoácido ou um sal do mesmo forma um complexo com uma molécula de solvente.
[30] Mais especificamente, o estabilizador pode ser um selecionado do grupo que consiste em (i) sacarose ou trealose, (ii) PEG com um peso molecular médio numérico de 200 a 600 ou PEG com um peso molecular médio numérico de 1000 a 8000; (iii) glicina ou leucina; e (iv) uma combinação de pelo menos dois entre (i) a (iii), mas o estabilizador não está particularmente limitado a isso.
[31] Numa modalidade mais específica, o estabilizador pode ser um selecionado do grupo que consiste em 1) qualquer um de sacarose, trealose e PEG400; 2) uma combinação de sacarose ou trealose com glicina ou leucina; 3) uma combinação de sacarose ou trealose com glicina e leucina; 4) uma combinação de sacarose ou trealose com PEG4000; 5) uma combinação de sacarose ou trealose com PEG4000 e glicina; 6) uma combinação de sacarose ou trealose com PEG4000 e leucina; 7) uma combinação de sacarose ou trealose com PEG4000, glicina e leucina; e 8) glicina, mas o estabilizador não está particularmente limitado a isso.
[32] O tensoativo a ser contido na formulação líquida da presente invenção pode ser um tensoativo não iônico. Mais especificamente, o tensoativo pode ser polissorbato ou poloxâmero.
[33] Especificamente, o tensoativo pode ser polissorbato 80, polissorbato 20 ou poloxâmero 188, mas o tensoativo não é particularmente limitado a isso.
[34] Na formulação acima, o tensoativo pode estar presente em uma concentração de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml.
[35] A arginina a ser contida na formulação líquida da presente invenção pode estar presente sob a forma de um sal e, mais especificamente, sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
[36] Mais especificamente, a arginina pode estar sob a forma de cloridrato de arginina, mas a arginina não está particularmente limitada a ela.
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8/51 [37] Na formulação acima, a arginina pode estar presente a uma concentração de 0,1 mM a 200 mM. Mais especificamente, a arginina pode estar presente em uma concentração de 0,1 mM a 140 mM quando o anticorpo está presente na formulação em uma concentração de 100 mg/ml, enquanto a arginina pode estar presente em uma concentração de 0,1 mM a 100 mM quando o anticorpo está presente na formulação a uma concentração de 50 mg/ml, mas a concentração de arginina não está particularmente limitada a isso.
[38] A arginina pode estar contida como um agente redutor de viscosidade na formulação líquida da presente invenção.
[39] Ao conter arginina, a formulação líquida da presente invenção pode ter uma viscosidade de cerca de 1 cps a 6 cps, mas a viscosidade não é particularmente limitada a ela. A viscosidade pode ser medida usando vários métodos conhecidos na técnica, por exemplo, da mesma maneira descrita no Exemplo 1, mas o método de medição não está particularmente limitado a isso.
[40] A formulação líquida da presente invenção pode ainda conter um antioxidante.
[41] Como usado aqui, o “antioxidante” pode agir para inibir a geração de impurezas que podem ocorrer pela reação de oxidação de proteínas em um estado de solução.
[42] Exemplos do antioxidante podem incluir hidrogenossulfato de sódio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbil, ácido cítrico, butil-hidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), tioglicerol, propil-galato, metionina, ascorbato de sódio, citrato de sódio, sulfeto de sódio, sulfito de sódio, EDTA, e outros antioxidantes, mas o antioxidante não está limitado a isso.
[43] Na formulação acima, o antioxidante (especificamente metionina) pode estar presente em uma concentração de 1 mM a 50 mM, mas o antioxidante não está particularmente limitado a isso.
[44] Além disso, a formulação líquida da presente invenção pode ter um pH de 4 a 6, mas o pH não é particularmente limitado a isso.
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9/51 [45] Enquanto isso, a formulação líquida pode não conter ainda um sal e/ou um tampão, mas a formulação líquida não está particularmente limitada a isso.
[46] E m uma modalidade não limitativa, a formulação que contém o anticorpo anti-TNF-α a uma concentração de 50 mg/ml ou mais pode não conter mais um sal e/ou um tampão.
[47] Como confirmado em uma modalidade da presente invenção, a formulação de acordo com a presente invenção que não contém um sal e um tampão pode fornecer maior estabilidade do anticorpo anti-TNF-α ao calor, em comparação com formulações que não contêm um sal, um tampão, ou ambos, mas a formulação de acordo com a presente invenção não é particularmente limitada a ele.
[48] Enquanto isso, se um tampão adicional não for adicionado à formulação de um medicamento anticorpo de alta concentração (por exemplo, um medicamento em que os anticorpos estejam presentes em uma concentração de 50 mg/ml ou mais) ou um aditivo adicional não seja adicionado à formulação em tal quantidade que faz com que a pressão osmótica da solução se desvie da faixa de pressão osmótica semelhante à dos fluidos corporais, a dor no momento da administração pode ser reduzida, melhorando assim a conveniência do paciente.
[49] Enquanto isso, a formulação líquida de acordo com a presente invenção pode ter os seguintes efeitos, mas os efeitos não são particularmente limitados a ela.
[50] A formulação líquida contendo arginina de acordo com a presente invenção pode exibir um conteúdo relativamente baixo de produtos de alto peso molecular (HMW) devido à inibição da agregação das proteínas do anticorpo anti-TNF-α em comparação com uma formulação que não contém arginina; e/ou pode incluir uma quantidade relativamente baixa de variantes ácidas de anticorpo devido à inibição da produção de variantes ácidas de anticorpo, em comparação com uma formulação que não contém arginina. Em particular, a formulação líquida contendo arginina de acordo com a presente invenção pode ter um efeito de redução de anticorpos produzidos por desnaturação e/ou efeitos de redução de agregação e formação de partículas em resposta a certas tensões físicas.
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10/51 [51] A formulação da solução contendo arginina de acordo com a presente invenção pode ainda conter um conservante. O conservante se refere a um composto adicionado a uma formulação farmacêutica para atuar como um agente antimicrobiano. Exemplos do conservante podem incluir cloreto de benzalcônio, benzetônio, clorexidina, fenol, m-cresol, álcool benzílico, metil parabeno, propil parabeno, clorobutanol, o-cresol, p-cresol, clorocresol, nitrato fenilmercúrico, timerosal, ácido benzoico, etc., mas o conservante não está limitado a isso. Esses conservantes podem ser usados sozinhos ou em qualquer combinação de pelo menos dois tipos.
[52] A formulação líquida de acordo com a presente invenção pode estar sob a forma de uma composição farmacêutica.
[53] Além disso, a formulação líquida de acordo com a presente invenção pode conter vários veículos farmaceuticamente aceitáveis, além dos ingredientes descritos acima.
[54] As formulações da presente invenção podem ser usadas para a prevenção ou tratamento de artrite reumatoide, psoríase, artrite psoriática, espondiloartrite axial (por exemplo, espondilite anquilosante, espondiloartrite axial grave sem evidência radiográfica de espondilite anquilosante), vasculite, doença de Alzheimer, colite ulcerativa, enterite de Behcet, hidradenite supurativa, uveíte, artrite idiopática juvenil, psoríase em placas pediátricas ou doença de Crohn (incluindo a doença de Crohn adulta e doença de Crohn pediátrica), mas as doenças para prevenção ou tratamento não se limitam a elas.
[55] As formulações de acordo com a presente invenção podem ser administradas no corpo por administração oral ou administração parentérica, incluindo injeções e infusões subcutâneas, intramusculares, intraperitoneais, intrasternais, percutâneas e intravenosas, mas as administrações não estão limitadas a elas.
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11/51 [56] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método para preparar a formulação líquida de um anticorpo anti-TNF-α, incluindo a mistura de um anticorpo anti-TNF-α, um estabilizador, um tensoativo e arginina entre si.
[57] Os termos acima são os mesmos que os explicados acima. Além disso, é óbvio que todas as modalidades específicas desses termos também se aplicarão ao presente aspecto.
[58] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método para melhorar a estabilidade de um anticorpo anti-TNF-α usando uma composição que contém um estabilizador, um tensoativo e arginina.
[59] Os termos acima são os mesmos que os explicados acima. Além disso, é óbvio que todas as modalidades específicas desses termos também se aplicarão ao presente aspecto.
[60] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para melhorar a estabilidade de um anticorpo anti-TNF-α usando uma composição que contém um estabilizador, um tensoativo e arginina sem tampão.
[61] Os termos acima são os mesmos que os explicados acima. Além disso, é óbvio que todas as modalidades específicas desses termos também se aplicarão ao presente aspecto.
[EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO] [62] Uma formulação líquida do anticorpo anti-TNF-α de acordo com a presente invenção, especificamente uma formulação líquida de adalimumabe, pode reduzir a formação de subprodutos do adalimumabe durante o armazenamento, permitindo assim o armazenamento a longo prazo. Além disso, o efeito farmacológico do adalimumabe pode ser preservado de forma estável por um longo período de tempo, impedindo a desnaturação e agregação causadas em resposta a estresses físicos durante os processos de produção e transporte. Por conseguinte, a formulação líquida de acordo com a presente invenção pode ser efetivamente usada no campo terapêutico associado à eficácia farmacológica do adalimumabe.
[BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS]
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12/51 [63] A Figura 1 mostra a viscosidade de cada amostra no Exemplo 1 de acordo com as composições aditivas.
[64] A Figura 2 mostra o número de partículas em cada amostra e o seu placebo no Exemplo 7 antes e depois de passar através de uma bomba.
[DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO] [65] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos seguintes Exemplos. No entanto, estes exemplos são apenas para fins ilustrativos e a invenção não é limitada por estes exemplos.
<EXEMPLO 1>
EFEITO DA VISCOSIDADE DECRESCENTE DA SOLUÇÃO DE ADALIMUMABE DE ACORDO COM ADITIVOS E CONFIRMAÇÃO DE ESTABILIDADE [66] Para confirmar os aditivos a serem utilizados para a preparação de uma formulação líquida de adalimumabe, Formulação 1 com uma composição de sacarose (55 mg/ml), metionina (5 mM), polissorbato 80 (1 mg/ml) e adalimumabe (100 mg/ml) a pH 5,2 foi preparado.
[67] Além disso, as Formulações 2 a 13 foram preparadas adicionando ainda mais cloridrato de arginina, cloridrato de lisina, leucina, isoleucina, fenilalanina, ácido glutâmico, glicina, prolina, alanina, cloreto de sódio, cloreto de cálcio e cloreto de magnésio à composição da Formulação 1, e a viscosidade de cada formulação foi medida usando o aparelho mVROC (Rheosense Inc.). Os tipos e concentrações dos aditivos adicionados às formulações e a viscosidade de cada formulação são mostrados na Tabela 1 abaixo e na Figura 1 [TABELA 1]
| N° da Formulação | Composição de Aditivos | Viscosidade (cp) |
| Formulação 1 | - | 3,23 |
| Formulação 2 | Cloridrato de arginina (20 mM) | 3,04 |
| Formulação 3 | Cloridrato de lisina (40 mM) | 3,14 |
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13/51
| Formulação 4 | Leucina (40 mM) | 3,28 |
| Formulação 5 | Isoleucina (40 mM) | 3,26 |
| Formulação 6 | Fenilalanina (15 mM) | 3,21 |
| Formulação 7 | Ácido glutâmico (7,5 mM) | 3,07 |
| Formulação 8 | Glicina (40 mM) | 3,20 |
| Formulação 9 | Prolina (40 mM) | 3,20 |
| Formulação 10 | Alanina (40 mM) | 3,21 |
| Formulação 11 | Cloreto de sódio (40 mM) | 3,12 |
| Formulação 12 | Cloreto de cálcio (20 mM) | 2,94 |
| Formulação 13 | Cloreto de magnésio (20 mM) | 3,01 |
[68] Com referência à viscosidade de cada formulação mostrada na Tabela 1, a viscosidade da Formulação 1 consistindo em sacarose, metionina, polissorbato 80 e adalimumabe foi de 3,23. Em comparação, as viscosidades das formulações que contêm aminoácidos como leucina, isoleucina, fenilalanina, glicina e prolina estavam na faixa de 3,20 a 3,28, não mostrando, portanto, nenhuma diferença significativa da Formulação 1. Por outro lado, nos casos em que foram adicionados cloridrato de arginina, cloridrato de lisina, ácido glutâmico, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio etc., confirmou-se que as viscosidades estavam na faixa de 2,94 a 3,14, mostrando uma diminuição em comparação com o da formulação 1.
[69] Para comparar a estabilidade de cada formulação, cada formulação foi esterilizada por filtração com um filtro (tamanho do poro: 0,2 pm), dispensado em seringas de vidro (volume: cerca de 1,0 ml) em uma quantidade de 0,4 ml cada, rolhadas e armazenadas a 40 °C por 2 meses. Após o armazenamento, cada amostra foi analisada por SE-HPLC para analisar o conteúdo de impurezas de alto peso molecular (HMW) (por exemplo, oligômeros, agregados, etc.) e impurezas de
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14/51 baixo peso molecular (LMW) (ou seja, fragmentos de moléculas de adalimumabe). Primeiro, os resultados de SE-HPLC de formulações com viscosidade reduzida (Formulações 2, 3, 7, 11, 12 e 13) e os da Formulação 1 como grupo de controle são mostrados na Tabela 2 abaixo. Além disso, os resultados de SE-HPLC de formulações sem alterações significativas na viscosidade (Formulações 4, 5, 6, 8, 9 e 10) e os da Formulação 1 como o grupo de controle são mostrados na Tabela 3 abaixo.
[TABELA 2]
| Antes do armazenamento | Após armazenamento a 40 °C por 2 meses | |||||
| PMM (%) | PMM (%) | Total (%) | PMM (%) | PMM (%) | Total (%) | |
| Formulação 1 | 0,33 | 0,54 | 0,87 | 1,46 | 5, 13 | 6,59 |
| Formulação 2 | 0,33 | 0,53 | 0,86 | 1,31 | 5, 21 | 6,52 |
| Formulação 3 | 0,33 | 0,53 | 0,85 | 1,42 | 5, 18 | 6,61 |
| Formulação 7 | 0,33 | 0,56 | 0,89 | 1,40 | 5, 06 | 6,45 |
| Formulação 11 | 0,35 | 0,55 | 0,89 | 1,70 | 5,40 | 7,10 |
| Formulação 12 | 0,33 | 0,54 | 0,87 | 1,36 | 6, 02 | 7,38 |
| Formulação 13 | 0,34 | 0,54 | 0,88 | 1,72 | 5,70 | 7,42 |
[TABELA 3]
| Antes do armazenamento | Após armazenamento a 40 °C por 2 |
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| meses | ||||||
| PMM (%) | PMM (%) | Total (%) | PMM (%) | PMM (%) | Total (%) | |
| Formulação 1 | 0,33 | 0,54 | 0,87 | 1,46 | 5, 13 | 6,59 |
| Formulação 4 | 0,33 | 0,52 | 0,85 | 1,27 | 4,81 | 6,07 |
| Formulação 5 | 0,33 | 0,56 | 0,88 | 1,28 | 4,74 | 6,02 |
| Formulação 6 | 0,34 | 0,52 | 0,86 | 1,32 | 4,85 | 6,17 |
| Formulação 8 | 0,33 | 0,48 | 0,81 | 1,21 | 4,77 | 5,98 |
| Formulação 9 | 0,32 | 0,55 | 0,87 | 1,14 | 4,80 | 5,94 |
| Formulação 10 | 0,34 | 0,56 | 0,90 | 1,24 | 4,84 | 6,08 |
[70] Referindo-se à Tabela 2 acima, o HMW, LMW e as quantidades totais de impurezas antes do armazenamento mostraram ser semelhantes entre as formulações. No entanto, a quantidade total de impurezas, após o armazenamento a 40 °C por 2 meses, foi de 7,10% na Formulação 11 contendo cloreto de sódio, 7,38% na Formulação 12 contendo cloreto de cálcio e 7,42% na Formulação 13 contendo cloreto de magnésio, mostrando assim um aumento significativo em comparação com 6,59% da Formulação 1 (ou seja, o grupo de controle), respectivamente. Por outro lado, nos casos das Formulações 2, 3 e 7, onde o cloridrato de arginina, o cloridrato de lisina e o ácido glutâmico estavam contidos, respectivamente, as quantidades totais de impurezas após o armazenamento a 40 °C por 2 meses mostraram-se em a faixa de 6,45% a 6,61%, mantendo assim níveis da quantidade total de impurezas semelhantes a 6,59% da Formulação 1 (ou seja, o grupo de controle).
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16/51 [71] Referindo-se à Tabela 3 acima, nos casos das formulações em que foram adicionados aminoácidos como leucina, isoleucina, fenilalanina, glicina, prolina etc., as quantidades totais de impurezas após o armazenamento a 40 °C por 2 meses foram mostradas estando na faixa de 5,94% a 6,17%, mostrando uma diminuição significativa em comparação com 6,59% da Formulação 1 (isto é, o grupo de controle). A partir desses resultados, foi confirmado que aminoácidos, como leucina, isoleucina, fenilalanina, glicina, prolina, etc., podem contribuir para a estabilidade do adalimumabe.
<EXEMPLO 2>
AVALIAÇÃO DE ESTABILIDADE 1 DE ACORDO COM O TEOR DE CLORIDRATO DE ARGININA [72] Para avaliar a estabilidade das formulações de adalimumabe de acordo com o conteúdo de cloridrato de arginina, as formulações foram preparadas da seguinte maneira.
[73] A formulação 14 foi preparada para conter sacarose (55 mg/ml), metionina (5 mM), polissorbato 80 (1 mg/ml) e adalimumabe (100 mg/ml). As formulações 15 e 16 foram preparadas adicionando cloridrato de arginina (20 mM) e cloridrato de arginina (40 mM) à composição da Formulação 14 e preenchidas com seringas de vidro de 1 ml em uma quantidade de 0,4 ml, respectivamente. Cada seringa foi armazenada a 40 °C por 2 meses e depois submetida à análise SE-HPLC para análise de estabilidade. A composição de cada formulação e HMW nela contida antes e após o armazenamento são mostradas na Tabela 4 abaixo.
________[TABELA 4]________________________________________________
| Formulação | Composição | PMM (%) |
| Antes do armazenamento a 40 °C por 2 meses | Após armazenamento a 40 °C por 2 meses |
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| Formulação 14 | Sacarose (55 mg/ml), Metionina (5 mM), Polissorbato 80 (1 mg/ml) e cloridrato de arginina (0 mM) | 0,17 | 1,00 |
| Formulação 15 | Sacarose (55 mg/ml), Metionina (5 mM), Polissorbato 80 (1 mg/ml) e cloridrato de arginina (20 mM) | 0,17 | 0,82 |
| Formulação 16 | Sacarose (55 mg/ml), Metionina (5 mM), Polissorbato 80 (1 mg/ml) e cloridrato de arginina (40 mM) | 0,16 | 0,82 |
[74] Com referência aos resultados de SE-HPLC na Tabela 4, quando o conteúdo de cloridrato de arginina aumentou de 0 mM (Formulação 14) para 20 mM (Formulação 15) e 40 mM (Formulação 16), a quantidade de HMW das amostras antes do armazenamento foi semelhante, na faixa de 0,16% a 0,17%. No entanto, o teor de HMW após o armazenamento a 40 °C por 2 meses foi de 1,00% na Formulação 14 (sem cloridrato de arginina) e 0,82% nas Formulações 15 e 16 (contendo cloridrato de arginina 20 mM e cloridrato de arginina 40 mM, respectivamente), mostrando assim que as formulações contendo cloridrato de arginina 20 mM e cloridrato de arginina 40 mM apresentaram níveis reduzidos de HMW em comparação com a formulação que não contém cloridrato de arginina. Consequentemente, foi confirmado que o cloridrato de arginina tem um efeito preventivo contra a agregação de adalimumabe.
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18/51 <EXEMPLO 3>
COMPARAÇÃO DA FORMAÇÃO DE VARIANTES DE CARGA DE ANTICORPO DE ACORDO COM O TEOR DE ARGININA [75] Para comparar os níveis de formação de variantes de carga do anticorpo de acordo com o conteúdo de arginina, uma formulação contendo arginina e uma formulação que não contém arginina foram preparadas, armazenadas a 40 °C por 1 mês e as características da produção de variantes de carga foram comparadas por CEX-HPLC. Cada uma das formulações e o conteúdo das variantes de carga antes e após o armazenamento são mostrados na Tabela 5 abaixo.
[TABELA 5]
| Formulação | Sumário das Formulações | Antes do armazenamento a 40 °C por 1 mês | Após armazenamento a 40 °C por 1 mês | ||||||
| Ácido | K0 | K1 | Básico | Ácido | K0 | K1 | Básico | ||
| UMA | Sacarose (55 mg/ml), Metionina (5 mM), Polissorbato 80 (1 mg/ml) e Adalimumabe (100 mg/ml) | 13,36 | 70,77 | 12,44 | 3,44 | 33,39 | 51,58 | 10,70 | 4,33 |
| B | Sacarose (55 mg/ml), Polissorbato 80 de metionina (5 mM) 80 (1 | 13,15 | 71,14 | 12,41 | 3,30 | 31,31 | 52,51 | 11,16 | 5,01 |
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| mg/ml), Adalimumabe (100 mg/ml) e cloridrato de arginina (20 mM) |
[76] A Formulação A foi preparada para conter sacarose (55 mg/ml), metionina (5 mM), polissorbato 80 (PS80: 1 mg/ml) e adalimumabe (100 mg/ml), e a Formulação B foi preparada para conter ainda mais cloridrato de arginina (20 mM) na composição da Formulação A. O conteúdo das variantes ácidas destas duas formulações antes do armazenamento a 40 °C durante 1 mês foram semelhantes. Após a comparação destas duas formulações após o armazenamento, confirmou-se que a Formulação B contendo cloridrato de arginina apresentava um conteúdo mais baixo de variantes ácidas do anticorpo e um conteúdo mais alto de K0 em comparação à Formulação A.
[77] Consequentemente, foi confirmado que o cloridrato de arginina diminui a formação de variantes ácidas do adalimumabe.
<EXEMPLO 4>
FORMULAÇÕES DE ACORDO COM OS TIPOS DE TENSOATIVOS E COMPARAÇÃO DA ESTABILIDADE DE SUAS FORMULAÇÕES [78] Para comparar a estabilidade das formulações líquidas de adalimumabe de acordo com os tipos de tensoativos, preparações com as seguintes composições foram preparadas.
[79] Como na Formulação 14 do Exemplo 2, a Formulação 17 foi preparada para conter sacarose (55 mg/ml), metionina (5 mM), polissorbato 80 (1 mg/ml) e adalimumabe (100 mg/ml). Adicionalmente, as Formulações 18 e 19 foram
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20/51 preparadas variando o tipo de tensoativo para polissorbato 20 e poloxâmero 188 enquanto fixa a quantidade de tensoativo para ser a mesma.
[80] Cada formulação foi esterilizada por filtração, cheia em cada seringa de vidro de 1 ml em uma quantidade de 0,4 ml e armazenada a 40 °C por 1 mês. As quantidades de impurezas de HMW e LMW em amostras antes e após o armazenamento foram analisadas por SE-HPLC. As composições das Formulações 17 a 19 e o conteúdo de SE-HPLC dessas formulações antes e após o armazenamento a 40 °C por 1 mês foram analisados e os resultados são mostrados na Tabela 6 abaixo.
[TABELA 6]
| Antes do armazenamento a 40 °C por 1 mês | Após armazenamento a 40 °C por 1 mês | ||||||
| PMM (%) | PMM (%) | Total (%) | PMM (%) | PMM (%) | Total (%) | ||
| Formulação 17 | Sacarose (55 mg/ml), Metionina (5mM), Polissorbato 80 (1 mg/ml), pH 5,2 | 0,14 | 0,37 | 0,51 | 0,46 | 2, 05 | 2,52 |
| Formulação 18 | Sacarose (55 mg/ml), Metionina (5mM), Polissorbato 20 (1 mg/ml), pH 5,2 | 0,15 | 0,38 | 0,53 | 0,45 | 2, 04 | 2,49 |
| Formulação 19 | Sacarose (55 mg/ml), Metionina (5mM), | 0,15 | 0,37 | 0,53 | 0,44 | 1,99 | 2,43 |
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| Poloxâmero 188 (1 mg/ml), pH 5,2 |
[81] Com referência aos resultados da Tabela 6, o conteúdo de HMW e LMW antes e após o armazenamento a 40 °C por 1 mês não variou significativamente de acordo com os tipos de tensoativos.
[82] Ou seja, as estabilidades da formulação contendo polissorbato 80, a formulação contendo polissorbato 20 e a formulação contendo poloxâmero 188 eram semelhantes entre si.
[83] Consequentemente, foi confirmado que os efeitos do polissorbato 80, do polissorbato 20 e do poloxâmero 188 na estabilidade do adalimumabe foram semelhantes entre si.
<EXEMPLO 5>
FORMULAÇÕES DE ACORDO COM OS TIPOS DE POLIOL E COMPARAÇÃO DA ESTABILIDADE DAS SUAS FORMULAÇÕES [84] Para comparar a estabilidade das formulações líquidas de adalimumabe de acordo com os tipos de poliol, preparações com as seguintes composições foram preparadas.
[85] Como na Formulação 14 do Exemplo 2, a Formulação 20 foi preparada para conter sacarose (55 mg/ml), metionina (5 mM), polissorbato 80 (1 mg/ml) e adalimumabe (100 mg/ml) (o mesmo que Formulação 17 no exemplo 4). Além disso, as Formulações 21 a 23 foram preparadas variando o tipo de poliol para trealose, PEG400 e PEG4000 enquanto se fixa a quantidade total de poliol como sendo a mesma.
[86] Cada formulação foi esterilizada por filtração, cheia em cada seringa de vidro de 1 ml em uma quantidade de 0,4 ml e armazenada a 40 °C por 1 mês. As
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22/51 quantidades de impurezas de HMW e LMW em amostras antes e após o armazenamento foram analisadas por SE-HPLC.
[87] As composições das Formulações 20 a 23 e o conteúdo de SE-HPLC dessas formulações antes e após o armazenamento a 40 °C por 1 mês foram analisados e os resultados são mostrados na Tabela 7 abaixo.
[TABELA 7]
| Antes do armazenamento a 40 °C por 1 mês | Após armazenamento a 40 °C por 1 mês | ||||||
| PMM (%) | PMM (%) | Total (%) | PMM (%) | PMM (%) | Total (%) | ||
| Formulação 20 | Sacarose (55 mg/ml), Metionina (5 mM) e Polissorbato 80 (1 mg/ml), pH 5,2 | 0,14 | 0,37 | 0,51 | 0,46 | 2, 05 | 2,52 |
| Formulação 21 | Trehalose (55 mg/ml), Metionina (5 mM) e Polissorbato 80 (1 mg/ml), pH 5,2 | 0,14 | 0,36 | 0,50 | 0,46 | 2, 03 | 2,49 |
| Formulação 22 | PEG400 (55 mg/ml), Metionina (5 mM) e Polissorbato 80 (1 mg/ml), pH 5,2 | 0,16 | 0,38 | 0,54 | 0,62 | 2, 02 | 2,63 |
| Formulação 23 | PEG4000 (55 mg/ml), Metionina (5 mM) e Polissorbato 80 (1 mg/ml), pH 5,2 | 0,17 | 0,37 | 0,53 | 0,85 | 2, 05 | 2,90 |
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23/51 [88] Referindo-se aos resultados da Tabela 7 acima, pode-se observar que o conteúdo de HMW e LMW varia significativamente de acordo com os tipos de poliol antes e após o armazenamento a 40 °C por 1 mês. O conteúdo de impurezas de HMW e LMW de todas as formulações era semelhante um ao outro antes do armazenamento a 40 °C por 1 mês. No entanto, após o armazenamento a 40 °C por 1 mês, as Formulações 20 a 22, que continham sacarose, trealose e PEG400, respectivamente, mostraram um teor relativamente baixo de HMW em comparação com o da Formulação 23, que continha PEG4000. O conteúdo de LMW mostrou ser similar entre essas formulações. Consequentemente, confirmou-se que existe uma diferença de estabilidade entre as formulações, dependendo dos tipos de poliol utilizados, e entre estas, a sacarose e a trealose mostraram ser mais eficazes na melhoria da estabilidade do que outros tipos de polióis.
<EXEMPLO 6>
COMPARAÇÃO DA ESTABILIDADE ENTRE FORMULAÇÕES QUE CONSISTEM EM POLIOL, ARGININA, METIONINA, TENSOATIVO E ESTABILIZADOR ADICIONAL E FORMULAÇÃO HUMIRA® [89] As amostras foram preparadas através de várias composições variando os tipos de tensoativos e polióis, presença/ausência de um estabilizador adicional, conteúdo de cloridrato de arginina, etc. na composição em que metionina 5 mM foi usada como estabilizador e uma composição comercial de Humira® foi preparada. Estas amostras foram armazenadas a 40 °C e depois sujeitas a análise por SEHPLC para comparar a estabilidade entre estas formulações. As composições para cada uma dessas formulações são mostradas na Tabela 8 e o conteúdo de impurezas antes e após o armazenamento a 40 °C por 2 meses é mostrado na Tabela 9.
________[TABELA 8]_________________________________________________
| N° da | Composição das Formulações |
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24/51
| Formulação | |
| 24 | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (0 mM), Polissorbato 80 (1 mg/ml), Sacarose (55 mg/ml) |
| 25 | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (20 mM), Polissorbato 80 (1 mg/ml), Sacarose (55 mg/ml) |
| 26 | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Polissorbato 80 (1 mg/ml), Sacarose (55 mg/ml) |
| 27 | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Sacarose (55 mg/ml), |
| 28. | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Sacarose (55 mg/ml), Glicina (20 mM) |
| 29 | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Sacarose (55 mg/ml), Leucina (20 mM) |
| 30 | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Sacarose (55 mg/ml), Glicina (10 mM), Leucina (10 mM) |
| 31 | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Trehalose (55 mg/ml) |
| 32. | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Trehalose (55 mg/ml), Glicina (20 mM) |
| 33 | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Trehalose (55 mg/ml), Leucina (20 mM) |
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25/51
| 34 | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Trehalose (55 mg/ml), Glicina (10 mM), Leucina (10 mM) |
| 35 | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Sacarose (27,5 mg/ml), PEG4000 (27,5 mg/ml) |
| 36. | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Sacarose (27,5 mg/ml), PEG4000 (27,5 mg/ml), Glicina (20 mM)) |
| 37. | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Sacarose (27,5 mg/ml), PEG4000 (27,5 mg/ml), Leucina (20 mM)) |
| 38. | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Sacarose (27,5 mg/ml), PEG4000 (27,5 mg/ml), Glicina (10 mM)), Leucina (10 mM) |
| 39. | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Trehalose (27,5 mg/ml), PEG4000 (27,5 mg/ml) |
| 40. | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Trehalose (27,5 mg/ml), PEG4000 (27,5 mg/ml), Glicina (20 mM)) |
| 41. | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Trehalose (27,5 mg/ml), PEG4000 (27,5 mg/ml), Leucina (20 mM)) |
| 42. | Adalimumabe (100 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Poloxamer 188 (1 mg/ml), Trehalose (27,5 |
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| mg/ml), PEG4000 (27,5 mg/ml), Glicina (10 mM)), Leucina (10 mM) | |
| 43 | Adalimumabe (100 mg/ml), Formulação Comercial HUMIRA® |
| 44 | Adalimumabe (50 mg/ml), Metionina (5 mM), Cloridrato de arginina (40 mM), Polissorbato 80 (1 mg/ml), Sacarose (55 mg/ml) |
| 45 | Adalimumabe (50 mg/ml), Formulação comercial HUMIRA® * |
* Formulação comercial HUMIRA®: di-hidrato monobásico de fosfato de sódio (0,86 mg/ml), di-hidrato dibásico de fosfato de sódio (1,53 mg/ml), citrato de sódio (0,3 mg/ml), mono-hidrato de ácido cítrico (1,3 mg/ml), manitol (12) mg/ml), cloreto de sódio (6,16 mg/ml), polissorbato 80 (PS80) (1 mg/ml), pH 5,2 [TABELA 9]
| n° da Formulação | Antes do armazenamento a 40 °C por 2 meses | Após armazenamento a 40 °C por 2 meses | ||||
| PMM (%) | PMM (%) | Total (%) | PMM (%) | PMM (%) | Total (%) | |
| 24 | 0,17 | 0,44 | 0,60 | 1,00 | 4,42 | 5,43 |
| 25 | 0,17 | 0,45 | 0,62 | 0,82 | 4,49 | 5,32 |
| 26 | 0,16 | 0,41 | 0,57 | 0,82 | 4,69 | 5,52 |
| 27 | 0,17 | 0,43 | 0,60 | 0,85 | 4,57 | 5,42 |
| 28 | 0,17 | 0,45 | 0,61 | 0,77 | 4,55 | 5,32 |
| 29 | 0,16 | 0,44 | 0,60 | 0,80 | 4,55 | 5,34 |
| 30 | 0,17 | 0,44 | 0,60 | 0,79 | 4,54 | 5,33 |
| 31 | 0,17 | 0,45 | 0,62 | 0,76 | 4,58 | 5,34 |
| 32 | 0,17 | 0,45 | 0,62 | 0,73 | 4,55 | 5,28 |
| 33 | 0,17 | 0,43 | 0,60 | 0,76 | 4,55 | 5,31 |
| 34 | 0,16 | 0,44 | 0,60 | 0,76 | 4,57 | 5,33 |
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| 35 | 0,18 | 0,45 | 0,62 | 0,99 | 4,56 | 5,55 |
| 36 | 0,17 | 0,44 | 0,61 | 1,06 | 4,50 | 5,56 |
| 37 | 0,17 | 0,43 | 0,61 | 1,02 | 4,50 | 5,52 |
| 38 | 0,18 | 0,44 | 0,62 | 0,95 | 4,47 | 5,42 |
| 39 | 0,17 | 0,43 | 0,61 | 0,96 | 4,52 | 5,48 |
| 40 | 0,17 | 0,44 | 0,62 | 0,97 | 4,51 | 5,48 |
| 41 | 0,17 | 0,42 | 0,59 | 0,99 | 4,50 | 5,49 |
| 42 | 0,18 | 0,43 | 0,61 | 0,99 | 4,55 | 5,55 |
| 43 | 0,29 | 0,44 | 0,73 | 1,44 | 5,52 | 6,95 |
| 44 | 0,19 | 0,43 | 0,62 | 0,50 | 4,62 | 5,12 |
| 45 | 0,29 | 0,45 | 0,74 | 1,15 | 5,66 | 6,81 |
[90] Referindo-se à Tabela 8, sacarose, trealose, uma combinação de sacarose e PEG4000 e uma combinação de trealose e PEG4000 foram usadas como polióis, enquanto polissorbato 80 e poloxâmero 188 foram usados como tensoativos.
[91] A arginina foi usada em uma concentração de 0 mM, 20 mM ou 40 mM e, para confirmar os papéis de aditivos adicionais, as formulações foram projetadas usando glicina (Gly), leucina (Leu) ou uma combinação de glicina e leucina e a estabilidade das formulações resultantes de adalimumabe (100 mg/ml) foi comparada à da formulação comercial HUMIRA®. Além disso, com relação à estabilidade do adalimumabe (50 mg/ml), a formulação comercial do HUMIRA® foi comparada à composição da Formulação 44, que é igual à Formulação 26, exceto pelo conteúdo de adalimumabe.
[92] Como resultado da comparação da estabilidade entre as formulações da Tabela 9, foi confirmado que todas as formulações apresentavam excelente estabilidade em comparação com a formulação comercial HUMIRA®. O conteúdo
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28/51 total de impurezas antes do armazenamento estava na faixa de 0,57 a 0,74 e era semelhante entre si. No entanto, com relação à estabilidade dessas formulações após o armazenamento a 40 °C por 2 meses, foi confirmado que outras formulações apresentavam um conteúdo de impureza menor do adalimumabe em comparação com uma formulação comercial HUMIRA® com o conteúdo de adalimumabe de 100 mg/ml (Formulação 43) e uma formulação comercial HUMIRA® com o conteúdo de adalimumabe de 50 mg/ml (Formulação 45).
[93] Consequentemente, confirmou-se que as formulações da presente invenção, que consistem em vários polióis e agentes tensoativos, cloridrato de arginina, e um estabilizador adicional, são mais estáveis do que formulações comerciais HUMIRA®, no que diz respeito ao aumento de impurezas.
[94] Além disso, enquanto o conteúdo total de impureza era cerca de 0,4% maior nas formulações do Exemplo 5 após o armazenamento a 40 °C por 1 mês quando o PEG 4000 foi usado como poliol no Exemplo 5 em comparação com as formulações em que sacarose ou trealose foi usada como um poliol, nas formulações deste exemplo, o conteúdo total de impureza do adalimumabe quando a sacarose ou a trealose foi usada em conjunto com o PEG4000, embora o período de armazenamento fosse de 2 meses, mostrou-se semelhante às formulações em que a sacarose ou a trealose foi usada sozinho. Consequentemente, foi confirmado que, quando um aditivo adicional é adicionado para obter um efeito adicional, como antioxidação, etc., a substituição de parte da sacarose ou da trealose pelo PEG, que tem um peso molecular mais alto, pode ser usada como um método para manter pressão osmótica e estabilidade.
<EXEMPLO 7>
AVALIAÇÃO COMPARATIVA DA ESTABILIDADE DA FORMULAÇÃO COMERCIAL HUMIRA® E FORMULAÇÕES CONTENDO CLORIDRATO DE ARGININA EM RESPOSTA AO ESTRESSE MECÂNICO [95] Para comparar a estabilidade da formulação comercial HUMIRA® e formulações contendo cloridrato de arginina em resposta ao estresse mecânico,
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29/51 preparações com as seguintes composições foram preparadas e permitidas passar através de uma bomba de pistão rotativa e, portanto, o número de partículas antes e depois da passagem da bomba foram avaliados.
[96] Além disso, para confirmar se as partículas medidas foram derivadas do adalimumabe, os placebos foram preparados excluindo apenas o adalimumabe na composição de cada amostra, permitindo passar através de uma bomba de pistão rotativa nas mesmas condições e, portanto, o número de partículas antes e depois da passagem da bomba foi avaliada. Para a avaliação do número de partículas, foi utilizado um dispositivo de geração de imagens por microfluxo da Protein Simple. A composição para cada amostra é mostrada na Tabela 10, e o número de partículas de cada amostra e um placebo antes e depois da passagem da bomba são mostrados na Tabela 11 e na Figura 2) [TABELA 10]
| Formulação 46 | Adalimumabe (100 mg/ml), sacarose (55 mg/ml), cloridrato de arginina (40 mM), metionina (5 mM), polissorbato 80 (1 mg/ml), pH 5,2 |
| Formulação 47 | Adalimumabe (50 mg/ml), sacarose (55 mg/ml), cloridrato de arginina (40 mM), metionina (5 mM), polissorbato 80 (1 mg/ml), pH 5,2 |
| Formulação 48 | Adalimumabe (50 mg/ml), di-hidrato monobásico de fosfato de sódio (0,86 mg/ml), di-hidrato dibásico de fosfato de sódio (1,53 mg/ml), citrato de sódio (0,3 mg/ml), mono-hidrato de ácido cítrico (1,3 mg/ml), manitol (12 mg/ml), Cloreto de sódio (6,16 mg/ml), Polissorbato 80 (PS80) (1 mg/ml), pH 5,2 (Composição do comercial HUMIRA®) |
[TABELA 11]
| Concentração de partículas (n2/ml) | ||
| Placebo | Amostra (contendo adalimumabe) |
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| Antes de passar pela bomba | Depois de passar pela bomba | Antes de passar pela bomba | Depois de passar pela bomba | |
| Formulação 46 | 2.667 | 3.618 | 699 | 85.743 |
| Formulação 47 | 2.667 | 3.618 | 769 | 53.734 |
| Formulação 48 | 1.213 | 7.938 | 1.917 | 150.617 |
[97] Como mostrado na Tabela 10, a Formulação 46 e a Formulação 47 têm a mesma composição aditiva, e o conteúdo de adalimumabe da Formulação 46 é de 100 mg/ml e o da Formulação 47 é de 50 mg/ml. No caso da Formulação 48, a composição e o conteúdo de adalimumabe foram ajustados para serem os mesmos do comercial HUMIRA®. Cada formulação foi passada através de uma bomba de pistão rotativa e o número de partículas antes e depois da passagem foi analisado. Como resultado, como mostrado na Tabela 11 e Figura 2, foi confirmado que a Formulação 46 tinha 85. 743 partículas/ml e a Formulação 47 tinha 53. 734 partículas/ml, e a Formulação 46 com um alto conteúdo de adalimumabe tinha um número maior de partículas em comparação com a Formulação 47 com um baixo conteúdo de adalimumabe.
[98] Por outro lado, no caso da Formulação 48, ou seja, a formulação comercial HUMIRA®, o número de partículas que passaram pela bomba foi de 150.617 partículas/ml, mostrando um número maior de partículas em comparação com as das Formulações 46 e 47. Além disso, as concentrações de placebos de todas as formulações após a passagem da bomba foram de 3.618 partículas/ml e 7.938 partículas/ml, e assim foi confirmado que as partículas medidas nas amostras
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31/51 contendo adalimumabe após a passagem da bomba foram derivadas do adalimumabe. Consequentemente, foi confirmado que as formulações contendo cloridrato de arginina podem proteger efetivamente o adalimumabe em resposta ao estresse mecânico, em comparação com a formulação comercial do HUMIRA®.
<EXEMPLO 8>
EXPERIÊNCIA DO EFEITO DE REDUÇÃO DA VISCOSIDADE DE ACORDO COM A CONCENTRAÇÃO DE CLORIDRATO DE ARGININA [99] Para examinar o intervalo de uma concentração de arginina na qual a viscosidade de uma solução de adalimumabe pode ser reduzida quando a arginina é adicionada a ela, as experiências foram realizadas como se segue. Como grupo de controle que não contém cloridrato de arginina (ArgHCI), as amostras foram preparadas para conter adalimumabe (100 mg/ml) e polissorbato 80 (1 mg/ml) ou adalimumabe (50 mg/ml) e polissorbato 80 (1 mg/ml)) Como grupo experimental, as amostras contendo cloridrato de arginina foram preparadas aumentando gradualmente a concentração de cloridrato de arginina sendo adicionada a cada composição do grupo de controle em 20 mM até 180 mM (concentração final). O pH de todas as amostras foi de cerca de 5,2. As viscosidades das amostras preparadas foram medidas usando o instrumento mVROC da Rheosense. Os resultados da medição da viscosidade são mostrados na Tabela 12.
[TABELA 12]
| ArgHCI (milímetros) | Adalimumabe (100 mg/ml) (Unidade: cp) | Adalimumabe (50 mg/ml) (Unidade: cp) |
| 0 0 | 2,71 | 1,47 |
| 20 | 2,59 | 1,42 |
| 40. | 2,59 | 1,42 |
| 60 | 2,62 | 1,42 |
| 80 | 2,62 | 1,45 |
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| 100 | 2,63 | 1,48 |
| 120 | 2,67 | 1,49 |
| 140 | 2,70 | 1,50 |
| 160 | 2,75 | 1,52 |
| 180 | 2,79 | 1,54 |
[100] Na Tabela 12 acima, revisando as viscosidades das formulações em que foram adicionados adalimumabe (100 mg/ml), polissorbato 80 (1 mg/ml) e cloridrato de arginina (ArgHCI) em várias concentrações, a viscosidade da solução contendo adalimumabe (100 mg/ml) e polissorbato 80 (1 mg/ml) sem ArgHCI foi de 2,71 cp. Quando ArgHCI foi adicionado à solução a uma concentração final de 20 mM a 120 mM, confirmou-se que as viscosidades dessas composições diminuíram em comparação com a da composição em que ArgHCI não foi adicionado. No caso em que ArgHCI foi adicionado a uma concentração final de 140 mM, a viscosidade da composição foi semelhante àquela em que ArgHCI não foi adicionado. Nos casos em que o ArgHCI foi adicionado a uma concentração final de 160 mM ou superior, o efeito de redução da viscosidade não foi observado e as viscosidades foram aumentadas em comparação com a formulação em que o ArgHCI não foi adicionado.
[101] No caso das formulações contendo adalimumabe (50 mg/ml) e polissorbato 80 (1 mg/ml), a viscosidade da solução que não contém ArgHCI foi de 1,47 cp e nos casos em que ArgHCI foi adicionado a uma concentração de 20 mM a 80 mM, as viscosidades estavam na faixa de 1,42 a 1,45, sendo assim mais baixas em comparação com a formulação em que o ArgHCI não foi adicionado. Nos casos em que o ArgHCI foi adicionado a uma concentração final de 100 mM, a viscosidade foi semelhante àquela em que o ArgHCI não foi adicionado, e nos casos em que o ArgHCI foi adicionado a uma concentração final de 120 mM ou superior, as
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33/51 viscosidades foram aumentadas em comparação para o caso em que ArgHCI não foi adicionado.
[102] Por conseguinte, confirmou-se que, no caso de uma solução de adalimumabe (100 mg/ml), a viscosidade pode ser reduzida adicionando ArgHCI a uma concentração de 140 mM ou menos e, no caso de uma solução de adalimumabe (50). mg/ml), a viscosidade pode ser reduzida adicionando ArgHCI a uma concentração de 100 mM ou menos.
<EXEMPLO 9>
EXPERIMENTO 1 CONFIRMANDO OS EFEITOS DE TAMPÕES E SAIS NAS FORMULAÇÕES DE ADALIMUMABE [103] Para determinar os efeitos dos tampões e sais na estabilidade do adalimumabe, foram preparadas amostras de formulações sem tampões e sais e preparadas amostras de formulações nas quais um tampão ou sal foi adicionado às formulações acima, e essas formulações foram armazenadas a 40 °C por 2 semanas e 1 mês. A estabilidade destas amostras foi comparada por SE-HPLC e o pH de cada amostra foi medido.
[TABELA 13]
| N° da For mui açã 0 | Formulaçã 0 | Tampão e Sal Adicional | Zerotime | Após armazenamento a 40 °C por 2 Semanas | Após armazenamento a 40 °C por 1 Mês | ||||||
| HM W | LMW | Tot al | HM W | LM W | Tot al | HM W | LM W | Total | |||
| A-1 | Adalimuma be (100 mg/ml), PS80 (1 mg/ml), | Sem Tampão/S em Sal | 0,36 | 0,38 | 0,74 | 0,47 | 1,19 | 1,66 | 0,65 | 2,04 | 2,69 |
| A-2 | Fosfato de Sódio/Citra | 0,38 | 0,39 | 0,76 | 0,59 | 1,25 | 1,84 | 0,92 | 2,27 | 3,19 |
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| pH 5,2 | to de Sódio (Tampão de Composiçã o Humira)* | ||||||||||
| A-3 | NaCI (100 mM) | 0,37 | 0,41 | 0,78 | 0,66 | 1,42 | 2,09 | 0,86 | 2,50 | 3,35 | |
| A-4 | Sulfato de Amônio (100 mM) | 0,37 | 0,41 | 0,78 | 0,50 | 1,42 | 1,92 | 0,69 | 2,54 | 3,24 | |
| A-5 | Sulfato de Sódio (100 mM) | 0,39 | 0,41 | 0,80 | 0,54 | 1,41 | 1,95 | 0,75 | 2,49 | 3,24 | |
| A-6 | Adalimuma be (50 mg/ml) , PS80 (1 mg/ml), pH 5,2 | Sem Tampão/S em Sal | 0,37 | 0,40 | 0,77 | 0,28 | 1,21 | 1,49 | 0,38 | 2,03 | 2,41 |
| A-7 | Fosfato de Sódio/ Citrato de Sódio (Tampão de Composiçã o Humira)* | 0,38 | 0,41 | 0,79 | 0,43 | 1,27 | 1,69 | 0,66 | 2,20 | 2,86 | |
| A-8 | NaCI (100 mM) | 0,38 | 0,42 | 0,80 | 0,43 | 1,38 | 1,81 | 0,63 | 2,50 | 3,13 |
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| A-9 | Sulfato de Amônio (100 mM) | 0,39 | 0,41 | 0,80 | 0,38 | 1,45 | 1,83 | 0,53 | 2,58 | 3,10 | |
| A- 10 | Sulfato de Sódio (100 mM) | 0,39 | 0,44 | 0,83 | 0,40 | 1,45 | 1,85 | 0,55 | 2,51 | 3,05 |
* Tampão de composição de Humira®: di-hidrato monobásico de fosfato de sódio (0,86 mg/ml), di-hidrato dibásico de fosfato de sódio (1,53 mg/ml), citrato de sódio (0,3 mg/ml), mono-hidrato de ácido cítrico (1,3 mg/ml) [104] A Tabela 13 mostra os resultados da análise por SE-HPLC das formulações das amostras no tempo zero de cada amostra, após o armazenamento a 40 °C por 2 semanas e após o armazenamento a 40 °C por 1 mês. A Formulação A-1 foi preparada para conter adalimumabe (100 mg/ml) e PS80 (1 mg/ml), e as Formulações A-2 a A-5 foram preparadas para conter um tampão ou sal na Formulação A-1. Além disso, as Formulações A-6 a A-10 foram preparadas ajustando a concentração de adalimumabe da composição A-1 ~ A-5 para 50 mg/ml. Revendo os resultados da análise SE-HPLC de cada amostra, quando a Formulação A-1 sem tampão e a Formulação A-2 com tampão foram comparadas (ou as Formulações A-6 e A-7 com diferentes concentrações de adalimumabe), verificou-se que as formulações sem tampão tiveram um aumento menor em HMW e LMW, confirmando assim que essas formulações são mais estáveis.
[105] Além disso, quando as Formulações A-1 e A-6 e formulações contendo um sal, incluindo NaCI, sulfato de amônio, sulfato de sódio, etc. foram comparadas, verificou-se que as formulações sem sal tiveram um aumento menor em HMW e LMW em comparação com formulações com um sal. Consequentemente, foi confirmado que as formulações de adalimumabe são preferidas para não conter um sal do aspecto de estabilidade.
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36/51 [106] Além disso, todas as amostras foram mantidas com um pH constante de 5,2 antes do armazenamento, 2 semanas após o armazenamento e 1 mês após o armazenamento. Por conseguinte, foi confirmado que o adalimumabe a uma concentração de 50 mg/ml ou superior tem um efeito tampão intrínseco suficiente, não exigindo o uso de um tampão e, ao não usar um tampão, podem ser constituídas formulações com estabilidade melhorada.
<EXEMPLO 10>
EXPERIMENTO 2 CONFIRMANDO OS EFEITOS DE TAMPÕES E SAIS NAS FORMULAÇÕES DE ADALIMUMABE [107] Para determinar os efeitos de tampões e sais na estabilidade do adalimumabe, amostras de formulações consistindo em adalimumabe (100 mg/ml ou 50 mg/ml), estabilizador (sacarose (55 mg/ml) ou glicina (160 mM)), arginina cloridrato (ArgHCI: 50 mM), metionina (5 mM) e polissorbato 80 (1 mg/ml) foram preparados e amostras de formulações em que um tampão ou sal foi adicionado às formulações acima foram preparadas. Para fins de comparação, foram preparadas amostras com a composição de Humira® contendo adalimumabe (100 mg/ml) ou adalimumabe (50 mg/ml), e cada formulação foi preenchida em uma seringa de vidro em uma quantidade de 0,4 ml por seringa, armazenada a 55 °C durante uma semana, e a estabilidade foi comparada por SE-HPLC e o pH foi medido. Os detalhes de cada composição e o teor de monômeros antes e após o armazenamento a 55 °C por 1 semana são mostrados na Tabela 14 abaixo.
[TABELA 14]
| Formulação | Tampão e Sal Adicionais | Teor Monomérico (%) | |
| Antes do Armazena mento a 55 °C por 1 Semana | Após Armazena mento a 55 °C por 1 Semana |
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| A-11 | Adalimumab e (100 mg/ml), Sacarose (55 mg/ml), ArgHCI (50 mM), Met (5 mM), PS80 (1 mg/ml), pH 5,2 | - | 98,9 | 94,8 |
| A-12 | Cloreto de Sódio (NaCI) (100 mM) | 98,8 | 94,7 | |
| A-13 | Sulfato de Amônio (100 mM) | 98,9 | 94,6 | |
| A-14 | Cloreto de Magnésio (MgCb) (100 mM) | 98,9 | 94,7 | |
| A-15 | Cloreto de Cálcio (CaCb) (100 mM) | 98,8 | 94,7 | |
| A-16 | Acetato de Sódio (20 mM) | 98,9 | 94,1 | |
| A-17 | Adalimumab e (100 mg/ml), Gly (160 mM), ArgHCI (50 mM), Met (5 mM), PS80 (1 mg/ml), pH 5,2 | - | 98,9 | 95,2 |
| A-18 | Cloreto de Sódio (100 mM) | 98,9 | 94,8 | |
| A-19 | Sulfato de Amônio (100 mM) | 98,9 | 94,8 | |
| A-20 | Cloreto de Magnésio (100 mM) | 98,9 | 94,8 | |
| A-21 | Cloreto de Cálcio (100 mM) | 98,8 | 94,6 | |
| A-22 | Fosfato de Sódio/Citrato de Sódio (Tampão de Composição Humira®)** | 98,9 | 94,9 | |
| A-23 | Acetato de Sódio (20 mM) | 98,9 | 94,0 | |
| A-24 | Adalimumabe (100 mg/ml), Composição Humira®* | 98.8 | 93,9 | |
| A-25 | Adalimumab e (50 mg/ml), Sacarose (55 mg/ml), ArgHCI (50 mM), Met (5 | - | 99,0 | 95,2 |
| A-26 | Cloreto de Sódio (100 mM) | 98,9 | 94,8 | |
| A-27 | Sulfato de Amônio (100 mM) | 98,9 | 94,8 | |
| A-28 | Cloreto de Magnésio (100 mM) | 98,9 | 95,0 | |
| A-29 | Cloreto de Cálcio (100 mM) | 98,9 | 94,4 |
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| A-30 | mM), PS80 (1 mg/ml), pH 5,2 | Fosfato de Sódio/Citrato de Sódio (Tampão de Composição Humira®)** | 98,9 | 94,9 |
| A-31 | Acetato de Sódio (20 mM) | 98,9 | 93,5 | |
| A-32 | Adalimumab e (50 mg/ml), Gly (160 mM), ArgHCI (50 mM), Met (5 mM), PS80 (1 mg/ml), pH 5,2 | - | 99,0 | 95,6 |
| A-33 | Cloreto de Sódio (100 mM) | 98,9 | 95,4 | |
| A-34 | Sulfato de Amônio (100 mM) | 98,9 | 95,0 | |
| A-35 | Cloreto de Magnésio (100 mM) | 98,9 | 94,9 | |
| A-36 | Cloreto de Cálcio (100 mM) | 98,8 | 94,7 | |
| A-37 | Fosfato de Sódio/Citrato de Sódio (Tampão de Composição Humira®)** | 98,9 | 95,3 | |
| A-38 | Acetato de Sódio (20 mM) | 98,9 | 93,6 | |
| A-39 | Adalimumabe (50 mg/ml), Composição Humira® * ** | 98.9 | 93,6 |
* Composição Humira®: di-hidrato monobásico de fosfato de sódio (0,86 mg/ml), dihidrato dibásico de fosfato de sódio (1,53 mg/ml), citrato de sódio (0,3 mg/ml), monohidrato de ácido cítrico (1,3 mg/ml), manitol (12 mg)/ml), cloreto de sódio (6,16 mg/ml), PS80 (1 mg/ml) ** Tampão de composição de Humira®: di-hidrato monobásico de fosfato de sódio (0,86 mg/ml), di-hidrato dibásico de fosfato de sódio (1,53 mg/ml), citrato de sódio (0,3 mg/ml), ácido cítrico mono-hidratado (1,3 mg/ml) [108] Primeiro, todas as amostras foram mantidas com um pH constante de 5,2 antes e após o armazenamento a 55 °C por 1 semana. Por conseguinte, foi confirmado que o adalimumabe a uma concentração de 50 mg/ml ou superior tem um efeito tampão intrínseco suficiente nas composições e composições similares da mesma na Tabela 14 acima.
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39/51 [109] Como mostrado na Tabela 14 acima, o teor de monômero das amostras era semelhante entre si, na faixa de 98,8% a 99,0%. Após o armazenamento a 55 °C durante 1 semana, o teor de monômero mostrou ser diferente de acordo com as composições. O teor de monômero da amostra A-11, com uma composição de adalimumabe (100 mg/ml), sacarose (55 mg/ml), ArgHCI (50 mM), metionina (5 mM) e polissorbato 80 (1 mg/ml) foi de 94,8% após o armazenamento. No entanto, nos casos das amostras A-12 a A-16, onde os sais de cloreto de sódio, sulfato de amônio, cloreto de magnésio e cloreto de cálcio ou tampão de citrato de sódio foram utilizados, o teor de monômero após o armazenamento estava na faixa de 94,1% a 94,7%, o que foi menor em comparação com a amostra com uma composição em que não foram utilizados sal e tampão. No caso da amostra A-17, onde Gly (160 mM) foi usado como estabilizador em vez de sacarose, o teor de monômero após o armazenamento foi de 95,2%; no entanto, nos casos das amostras A-18 a A-23, onde sais e tampões foram utilizados, o teor de monômeros após o armazenamento estava na faixa de 94,0% a 94,9%, sendo, portanto, menor em comparação ao da amostra com uma composição na qual não foram utilizados sal e tampão. Mesmo no caso em que a composição foi preparada diminuindo o conteúdo de adalimumabe para 50 mg/ml, quando a sacarose foi usada como estabilizante sem o uso de sal e tampão (isto é, amostra A-25), o teor de monômero após o armazenamento foi de 95,2%, e quando a glicina (Gly) foi usado como um estabilizador sem o uso de um sal e um tampão (isto é, amostra a-32), o teor de monômero após armazenamento foi de 95,6%. No entanto, quando sal/tampão adicional foi usado em cada formulação, nos casos de formulações (amostras A-26 a A-31) em que a sacarose estava contida, o teor de monômero após o armazenamento estava na faixa de 93,5% a 95,0%, e nos casos de formulações (amostras A-33 a A-38) em que Gly estava contido, o teor de monômero após o armazenamento estava na faixa de 93,6% a 95,4%, mostrando assim que o teor de monômero das formulações contém sal adicional/tampão foi utilizado foi menor em comparação com o da formulação em que não foram utilizados sal e tampão. Consequentemente, confirmou-se que
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40/51 quando não são utilizados sal e tampão adicionais nas formulações em que estão contidos adalimumabe, arginina, estabilizador e tensoativos, a estabilidade do adalimumabe pode ser melhorada e é possível preparar uma composição com maior estabilidade usando o efeito tampão intrínseco do adalimumabe, sem usar um tampão adicional.
[110] No entanto, quando comparado às amostras A-24 e A-39, com a composição de Humira® com o mesmo teor de adalimumabe, o teor de monômero das formulações em que estavam contidos sal e tampão, após o armazenamento a 55 °C por 1 semana, foram maiores em comparação com as amostras com a composição de Humira® após o armazenamento a 55 °C por 1 semana.
[111] Por conseguinte, é preferencial do aspecto da estabilidade que sal e tampão adicionais não sejam utilizados em formulações de adalimumabe onde estão contidas arginina, tensoativos e estabilizadores; no entanto, foi confirmado que as formulações contendo arginina, tensoativos e estabilizadores são mais estáveis em comparação com as formulações comerciais de Humira®, independentemente de essas formulações conterem sal e tampão adicionais.
<EXEMPLO 11>
EXPERIÊNCIA PARA CONFIRMAR O EFEITO ESTABILIZADOR DE POLIÓIS EM FORMULAÇÕES DE ADALIMUMABE [112] Para comparar o efeito estabilizador dos polióis, utilizados para melhorar a estabilidade do adalimumabe em uma solução, uma solução de adalimumabe (112 mg/ml de adalimumabe) e uma formulação contendo adalimumabe na concentração de 112 mg/ml e cada tipo de poliol em uma concentração de 42 mg/ml foi preparada como se segue. O conteúdo de HMW, LMW e monômeros foi analisado usando o SE-HPLC após repetição do processo de congelamento/descongelamento 5 ciclos e 10 ciclos a -70 °C e 5 °C, respectivamente.
________[TABELA 15]_______________________________________________
| Formulação | Zerotime | FT 5C | FT 10C |
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| HMW (%) | LMW (%) | Total (%) | HMW (%) | LMW (%) | Total (%) | HMW (%) | LMW (%) | Total (%) | |
| Sem poliol | 0,40 | 0,42 | 0,82 | 1,63 | 0,49 | 2,13 | 2,08 | 0,37 | 2,45 |
| Manitol (42 mg/ml) | 0,39 | 0,41 | 0,80 | 0,51 | 0,48 | 0,99 | 0,65 | 0,36 | 1,01 |
| Sacarose (42 mg/ml) | 0,38 | 0,41 | 0,79 | 0,35 | 0,47 | 0,82 | 0,34 | 0,34 | 0,68 |
| Trehalose (42 mg/ml) | 0,38 | 0,41 | 0,79 | 0,35 | 0,47 | 0,82 | 0,35 | 0,35 | 0,70 |
[113] A Tabela 15 mostra formulações de amostras e os resultados da análise por SE-HPLC de amostras de acordo com os pontos de amostragem do teste de estabilidade. Nos resultados acima, quando cada amostra foi submetida a um processo repetido de congelamento/descongelamento, o aumento de HMW e LMW nas formulações em que foi adicionado manitol, sacarose ou trealose tendeu a diminuir em comparação com a formulação em que nenhum poliol foi adicionado, confirmando assim a presença de um efeito estabilizador pelos polióis. Comparando o efeito estabilizador de cada poliol de acordo com seu tipo, quando foi adicionada sacarose ou trealose, os teores de HMW e LMW foram semelhantes aos das amostras antes de serem submetidos a um processo de congelamento/descongelamento e, além disso, as purezas mostraram-se semelhantes àqueles antes de um processo de congelamento/descongelamento, mesmo depois de terem passado por 10 ciclos do processo de congelamento/descongelamento, confirmando assim o significativo efeito estabilizador dos polióis. Por outro lado, no caso da amostra que contém manitol, quando a amostra foi submetida a um processo repetido de congelamento/descongelamento, foi confirmado que o teor de HMW tendia a aumentar e a pureza da amostra era reduzida durante o processo de
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42/51 congelamento/descongelamento. Consequentemente, foi confirmado que a sacarose e a trealose têm um efeito estabilizador maior em comparação ao manitol.
<EXEMPLO 12>
EXPERIMENTO DE CONGELAMENTO/DESCONGELAMENTO DE FORMULAÇÕES DE ADALIMUMABE PARA CONFIRMAÇÃO E COMPARAÇÃO DE EFEITOS ESTABILIZADORES POR ARGININA, METIONINA, GLICINA E SACAROSE [114] Para confirmar os efeitos da arginina, metionina, glicina e sacarose na estabilização durante um processo de congelamento/descongelamento das soluções de estoque, as amostras foram preparadas como mostrado abaixo. Cada amostra em uma quantidade de 1 ml foi adicionada a uma garrafa de policarbonato (5 ml), submetida a 5 ciclos do processo de congelamento/descongelamento após a preparação e a -70 °C e 5 °C, respectivamente, e analisada usando SE- HPLC. A composição de cada amostra e os resultados de SE-HPLC de cada amostra antes e após o processo de congelamento/descongelamento são mostrados abaixo.
[TABELA 16]
| Composi Ção | Estabilizador Adicional | Antes de congelar/desco ngelar | Após 5 ciclos de congelamento/descong elamento | |||||||
| ArgH Cl (mM ) | Gly (milímet ros) | Conhec eu (milímet ros) | Sacar ose (mg/m I) | |||||||
| HM W | LM W | Tot al | HMW | LMW | Total | |||||
| Adalimu mabe (130 mg/ml), Polissorb ato 80 (1 | - | - | - | - | 0,32 | 0,40 | 0,72 | 1,76 | 0,28 | 2,04 |
| 50 | - | - | - | 0,36 | 0,39 | 0,74 | 0,67 | 0,31 | 0,98 | |
| 50 | - | 5 | - | 0,34 | 0,37 | 0,71 | 0,67 | 0,33 | 1,00 | |
| 50 | - | 25 | - | 0,33 | 0,34 | 0,67 | 0,52 | 0,33 | 0,85 | |
| 50 | 160 | 5 | - | 0,34 | 0,36 | 0,70 | 0,41 | 0,31 | 0,73 |
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| mg/ml) | 50 | 140 | 25 | - | 0,33 | 0,34 | 0,66 | 0,43 | 0,33 | 0,75 |
| 50 | 0 0 | 5 | 55 | 0,34 | 0,35 | 0,69 | 0,41 | 0,29 | 0,70 |
[115] As amostras foram preparadas para conter adalimumabe (130 mg/ml) e polissorbato 80 (1 mg/ml) e para conter um estabilizador adicional. O conteúdo de impurezas de cada amostra antes de um processo de congelamento/descongelamento mostrou-se semelhante entre si, tanto em HMW quanto em LMW. Após o processo de congelamento/descongelamento, o conteúdo de LMW mostrou-se semelhante em todas as amostras; no entanto, o conteúdo de HMW mostrou variar de acordo com o tipo e o conteúdo do estabilizador adicional. No caso de uma amostra em que não foi adicionado um estabilizador adicional, o teor de HMW após 5 ciclos do processo de congelamento/descongelamento aumentou até 1,76%, enquanto no caso de uma amostra contendo cloridrato de arginina (50 mM), o HMW o conteúdo após passar por 5 ciclos do processo de congelamento/descongelamento diminuiu significativamente para 0,67%. No caso de uma formulação em que a metionina foi adicionada além do cloridrato de arginina (50 mM), uma diminuição adicional do conteúdo de HMW não foi confirmada quando a formulação continha metionina a uma concentração de 5 mM, enquanto o conteúdo de HMW foi adicionalmente diminuído por cerca de 0,52% quando a formulação continha metionina a uma concentração de 25 mM. Nos casos em que glicina ou sacarose foram adicionadas além de cloridrato de arginina e metionina, confirmou-se que o teor de HMW após 5 ciclos do processo de congelamento/descongelamento diminuiu ainda mais, situando-se na faixa de 0,41% a 0,43%, e ambos a formulação contendo glicina e a formulação contendo sacarose exibiram estabilidade semelhante. Consequentemente, foi confirmado que toda a metionina, arginina, glicina e sacarose contribuem para a estabilidade do adalimumabe. Além disso, confirmou-se que níveis semelhantes de estabilidade
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44/51 poderíam ser alcançados quando as formulações são preparadas por combinações apropriadas usando um poliol ou aminoácido como estabilizador.
<EXEMPLO 13>
EXPERIMENTOS COMPARATIVOS DE ESTABILIDADE ENTRE FORMULAÇÕES CONTENDO GLICINA, FORMULAÇÕES CONTENDO SACAROSE E FORMULAÇÕES COMERCIAIS DE HUMIRA® [116] Para comparar a estabilidade de formulações contendo glicina, formulações contendo sacarose e formulações comerciais de Humira®, as amostras foram preparadas para conter adalimumabe a uma concentração de 100 mg/ml ou 50 mg/ml, cloridrato de arginina (ArgHCI) a uma concentração de 50 mM, polissorbato 80 (PS80) a uma concentração de 1 mg/ml e metionina a uma concentração de 5 mM; em seguida, amostras adicionais foram preparadas adicionando glicina, uma combinação de glicina e metionina ou sacarose como estabilizador adicional ao composições acima. Além disso, as amostras foram preparadas para ter composições comerciais de Humira® e conter adalimumabe na concentração de 100 mg/ml ou 50 mg/ml. Cada uma das amostras acima foi colocada em seringas de vidro de 1 ml em uma quantidade de 0,4 ml por seringa. Após armazenar cada seringa a 40 °C por 4 semanas, os conteúdos de HMW e LMW de cada amostra foram analisados por SE-HPLC. A composição de cada composição e os resultados da SE-HPLC são mostrados na Tabela 17 abaixo.
[TABELA 17]
| Composição | Estabilizador Adicional | Antes do armazenamento a 40 °C por 4 semanas | Após armazenamento a 40 °C por 4 semanas | ||||
| HMW | LMW | Total | HMW | LMW | Total | ||
| Adalimumabe (100 mg/ml), Arg HCI | - | 0,28 | 0,39 | 0,67 | 0,54 | 2,44 | 2,99 |
| Gly (120 mM) | 0,27 | 0,41 | 0,68 | 0,56 | 2,42 | 2,99 |
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| (50 mM), PS80 (1 mg/ml), Met (5 mM) | Gly (160 mM) | 0,28 | 0,42 | 0,69 | 0,54 | 2,37 | 2,91 |
| Gly (100 mM), Met (20 mM) | 0,26 | 0,40 | 0,67 | 0,54 | 2,40 | 2,94 | |
| Gly (120 mM), Met (20 mM) | 0,27 | 0,39 | 0,65 | 0,53 | 2,46 | 2,99 | |
| Gly (140 mM), Met (20 mM) | 0,28 | 0,43 | 0,70 | 0,49 | 2,32 | 2,81 | |
| Sacarose (55 mg/ml) | 0,27 | 0,40 | 0,67 | 0,48 | 2, 51 | 2,99 | |
| Adalimumabe (100 mg/ml), Composição Humira® | 0,40 | 0,40 | 0,80 | 0,98 | 3, 05 | 4, 03 | |
| Adalimumabe (50 mg/ml), Arg HCI (50 mM), PS80 (1 mg/ml), Met (5 mM) | - | 0,27 | 0,38 | 0,64 | 0,35 | 2,36 | 2,71 |
| Gly (120 mM) | 0,26 | 0,38 | 0,64 | 0,35 | 2,29 | 2,64 | |
| Gly (160 mM) | 0,28 | 0,43 | 0,71 | 0,32 | 2,26 | 2,58 | |
| Gly (100 mM), Met (20 mM) | 0,26 | 0,39 | 0,64 | 0,33 | 2,33 | 2,66 | |
| Gly (120 mM), Met (20 mM) | 0,25 | 0,36 | 0,61 | 0,34 | 2,38 | 2,71 | |
| Gly (140 mM), Met (20 mM) | 0,27 | 0,43 | 0,70 | 0,30 | 2,26 | 2,56 | |
| Sacarose (55 mg/ml) | 0,26 | 0,38 | 0,64 | 0,31 | 2,33 | 2,64 | |
| Adalimumabe (50 mg/ml), composição de Humira® | 0,43 | 0,41 | 0,84 | 0,82 | 3,23 | 4,06 |
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46/51 [117] As amostras com composições contendo cloridrato de arginina, polissorbato 80, metionina e adalimumabe apresentaram níveis semelhantes de estabilidade antes do armazenamento a 40 °C por 4 semanas. Enquanto isso, as amostras com as composições comerciais de Humira® apresentaram um teor mais alto de HMW em cerca de 0,1% após a preparação e comparação com outras amostras. Com relação à soma dos teores de HMW e LMW após o armazenamento, todas as amostras contendo cloridrato de arginina apresentaram valores relativamente baixos: ou seja, 2,81% a 2,99% quando o adalimumabe estava contido em uma concentração de 100 mg/ml; e 2,56% a 2,71% quando o adalimumabe estava contido em uma concentração de 50 mg/ml. No entanto, no caso de comerciais Humira® composições, a soma dos teores de HMW e LMW, após o armazenamento era 4,03% quando adalimumabe estava contido numa concentração de 100 mg/ml; e 4,06% quando o adalimumabe estava contido em uma concentração de 50 mg/ml, mostrando níveis mais altos de conteúdo de HMW e LMW, em comparação com as amostras com composições contendo arginina. Consequentemente, foi confirmado que as formulações contendo combinações de aditivos descritas nos Exemplos da presente invenção; isto é, as formulações que contêm arginina e as formulações que contêm um poliol ou aminoácido como estabilizador adicional são superiores às formulações comerciais de Humira® em relação à estabilidade.
<EXEMPLO 14>
EXPERIMENTOS COMPARATIVOS SOBRE A ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES DE ADALIMUMABE DE ACORDO COM A CONCENTRAÇÃO DE ADALIMUMABE, SACAROSE, GLICINA, LEUCINA, METIONINA, CLORETO DE SÓDIO (NaCI) E ARGININA [118] Para comparar a estabilidade das formulações de adalimumabe, amostras de várias composições foram preparadas por uma combinação de adalimumabe, cloridrato de arginina (ArgHCI), cloreto de sódio (NaCI), polissorbato 80 (PS80), metionina (Met), sacarose, glicina (Gly), e leucina (Leu). Além disso, as amostras
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47/51 foram preparadas para ter composições comerciais de Humira® e conter adalimumabe na concentração de 100 mg/ml ou 50 mg/ml para fins de comparação. Cada formulação foi colocada em uma seringa de vidro de 1 ml em uma quantidade de 0,4 ml, armazenada a 40 °C por 4 semanas, e o teor de monômero antes e após o armazenamento foi analisado por SE-HPLC. As composições e os resultados de SE-HPLC são mostrados abaixo.
[TABELA 18]
| Composição | Teor de Monômero (%) | |||||||||
| Adalimu mabe (mg/ml) | ArgHC I (mM) | NaCI (mM) | Met (mM) | PS80 (mg/ml) | Sacaro se (mg/ml) | Gly (mM) | Leu (mM) | Antes do Armaz ename nto a 40 °C por 4 Seman as | Após Armaz ename nto a 40 °C por 4 Seman as | |
| A-40 | 100 | 50 | 5 | 1 | 55 | 99,29 | 97,15 | |||
| A-41 | 100 | 50 | 5 | 1 | 45 | 99,33 | 97,16 | |||
| A-42 | 100 | 50 | 25 | 1 | 45 | 99,30 | 97,14 | |||
| A-43 | 100 | 50 | 5 | 1 | 45 | 20 | 99,30 | 97,18 | ||
| A-44 | 100 | 50 | 5 | 1 | 45 | 20 | 99,30 | 97,12 | ||
| A-45 | 100 | 50 | 5 | 1 | 35 | 99,30 | 97,06 | |||
| A-46 | 100 | 50 | 25 | 1 | 35 | 99,30 | 97,14 | |||
| A-47 | 100 | 50 | 25 | 1 | 35 | 40 | 99,33 | 97,09 |
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48/51
| A-48 | 100 | 50 | 25 | 1 | 35 | 20 | 20 | 99,29 | 97,23 | |
| A-49 | 100 | 50 | 5 | 1 | 25 | 99,31 | 97,11 | |||
| A-50 | 100 | 50 | 25 | 1 | 25 | 99,32 | 97,13 | |||
| A-51 | 100 | 50 | 25 | 1 | 25 | 60 | 99,30 | 97,17 | ||
| A-52 | 100 | 50 | 25 | 1 | 25 | 40 | 20 | 99,31 | 97,17 | |
| A-53 | 100 | 50 | 5 | 1 | 99,31 | 97,06 | ||||
| A-54 | 100 | 50 | 25 | 1 | 99,32 | 97,13 | ||||
| A-55 | 100 | 50 | 25 | 1 | 140 | 99,30 | 97,04 | |||
| A-56 | 100 | 50 | 50 | 5 | 1 | 25 | 99,31 | 96,96 | ||
| A-57 | 100 | 50 | 50 | 15 | 1 | 25 | 99,28 | 96,93 | ||
| A-58 | 100 | 50 | 50 | 25 | 1 | 25 | 99,27 | 96,89 | ||
| A-59 | 100 | 25 | 60 | 5 | 1 | 25 | 99,30 | 96,88 | ||
| A-60 | 100 | 25 | 60 | 35 | 1 | 25 | 99,29 | 97,00 | ||
| A-61 | 100 | 25 | 60 | 5 | 1 | 35 | 99,27 | 96,85 | ||
| A-62 | 100 | Formulações Comerciais de Humira® | 99,29 | 95,64 | ||||||
| A-63 | 50 | 50 | 5 | 1 | 55 | 99,30 | 97,23 | |||
| A-64 | 50 | 50 | 5 | 1 | 45 | 99,30 | 97,21 | |||
| A-65 | 50 | 50 | 25 | 1 | 45 | 99,31 | 97,28 | |||
| A-66 | 50 | 50 | 5 | 1 | 45 | 20 | 99,30 | 97,30 | ||
| A-67 | 50 | 50 | 5 | 1 | 45 | 20 | 99,30 | 97,32 | ||
| A-68 | 50 | 50 | 5 | 1 | 35 | 99,30 | 97,23 | |||
| A-69 | 50 | 50 | 25 | 1 | 35 | 99,31 | 97,23 | |||
| A-70 | 50 | 50 | 25 | 1 | 35 | 40 | 99,30 | 97,27 |
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49/51
| A-71 | 50 | 50 | 25 | 1 | 35 | 20 | 20 | 99,30 | 97,34 | |
| A-72 | 50 | 50 | 5 | 1 | 25 | 99,31 | 97,15 | |||
| A-73 | 50 | 50 | 25 | 1 | 25 | 99,30 | 97,24 | |||
| A-74 | 50 | 50 | 25 | 1 | 25 | 60 | 99,30 | 97,32 | ||
| A-75 | 50 | 50 | 25 | 1 | 25 | 40 | 20 | 99,31 | 97,26 | |
| A-76 | 50 | 50 | 5 | 1 | 99,29 | 97,25 | ||||
| A-77 | 50 | 50 | 25 | 1 | 99,30 | 97,33 | ||||
| A-78 | 50 | 50 | 25 | 1 | 140 | 99,29 | 97,33 | |||
| A-79 | 50 | 50 | 25 | 1 | 120 | 20 | 99,31 | 97,38 | ||
| A-80 | 50 | 50 | 50 | 5 | 1 | 25 | 99,29 | 97,06 | ||
| A-81 | 50 | 50 | 50 | 15 | 1 | 25 | 99,30 | 96,90 | ||
| A-82 | 50 | 50 | 50 | 25 | 1 | 25 | 99,27 | 97,02 | ||
| A-83 | 50 | 25 | 60 | 5 | 1 | 25 | 99,30 | 96,81 | ||
| A-84 | 50 | 25 | 60 | 35 | 1 | 25 | 99,30 | 97,00 | ||
| A-85 | 50 | 25 | 60 | 5 | 1 | 35 | 99,29 | 96,92 | ||
| A-86 | 50 | Formulações Comerciais de Humira® | 99,29 | 95,47 |
* Formulações comerciais Humira®: di-hidrato monobásico de fosfato de sódio (0,86 mg/ml), di-hidrato dibásico de fosfato de sódio (1,53 mg/ml), citrato de sódio (0,3 mg/ml), mono-hidrato de ácido cítrico (1,3 mg/ml), manitol (12 mg/ml), cloreto de sódio (6,16 mg/ml), PS80 (1 mg/ml) [119] O teor de monômero de todas as amostras antes do armazenamento a 40 °C era semelhante entre si, na faixa de 99,27% a 99,33%, independentemente das formulações. No que diz respeito ao teor de monômeros das amostras (A-40 a A-61) contendo adalimumabe (100 mg/ml) após o armazenamento a 40 °C por 4 semanas, no caso de amostras (A-40 a A-55) onde o cloreto de sódio não estava contido, o
Petição 870190092082, de 16/09/2019, pág. 171/179
50/51 teor de monômero estava na faixa de 97,04% a 97,23%, enquanto que no caso de amostras contendo cloreto de sódio (A-56 a A-61, excluindo A-62, que é uma composição de Humira®), o teor de monômero estava na faixa de 96,85% a 97,00%, mostrando assim um teor de monômero ligeiramente menor em comparação com o das formulações em que o cloreto de sódio não estava contido. No entanto, a diferença no teor de monômero entre essas amostras de acordo com o conteúdo de cloreto de sódio, sacarose, metionina, glicina e leucina após o armazenamento a 40 °C por 4 semanas mostrou-se relativamente insignificante, e o teor de monômero das composições (A-40 a A-61) mostraram ser superiores a 95,64%, o teor de monômero de A-62, que é uma composição de Humira® contendo adalimumabe na mesma concentração, em pelo menos 1%.
[120] No caso em que o adalimumabe estava contido em uma concentração de 50 mg/ml, os resultados da análise foram os mesmos que nas composições em que o adalimumabe estava contido em uma concentração de 100 mg/ml. No que diz respeito ao teor de monômeros das amostras que contêm adalimumabe (50 mg/ml) (A-63 a A-85) após o armazenamento a 40 °C por 4 semanas, no caso das amostras A-63 a A-79, onde o cloreto de sódio não estava contido, o teor de monômero estava na faixa de 97,15% a 97,38%, enquanto no caso de amostras contendo cloreto de sódio (A-80 a A-85, excluindo A-86, que é uma composição de Humira®), o teor de monômero estava na faixa de 96,81% a 97,06%, mostrando assim um teor de monômero ligeiramente menor em comparação com as formulações em que o cloreto de sódio não estava contido. No entanto, a diferença no teor de monômero entre essas amostras de acordo com o conteúdo de cloreto de sódio, sacarose, metionina, glicina e leucina após o armazenamento a 40 °C por 4 semanas mostrouse relativamente insignificante, e o teor de monômero das composições (A-63 a A85) demonstrou ser superior a 95,47%, o teor de monômero de A-86, que é uma composição de Humira® contendo adalimumabe na mesma concentração, em pelo menos 1 %.
Petição 870190092082, de 16/09/2019, pág. 172/179
51/51 [121] Consequentemente, confirmou-se que as combinações de aditivos e suas formulações descritas nos Exemplos da presente invenção, isto é, as formulações contendo arginina, são superiores ao Humira comercial® as formulações em relação à estabilidade.
[122] Pelo exposto, um especialista na técnica a que a presente invenção se refere será capaz de entender que a presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem modificar os conceitos técnicos ou características essenciais da presente invenção. A este respeito, as modalidades exemplares aqui divulgadas são apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretadas como limitativas do escopo da presente invenção. Pelo contrário, a presente invenção pretende abranger não apenas as modalidades exemplares, mas também várias alternativas, modificações, equivalentes e outras modalidades que podem ser incluídas dentro do espírito e escopo da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.
Claims (25)
- REIVINDICAÇÕES1. Formulação líquida de um anticorpo anti-TNF-α caracterizada por compreender um anticorpo anti-TNF-α, um estabilizador, um tensoativo e arginina.
- 2. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o estabilizador ser um poliol, um aminoácido diferente de arginina ou uma combinação dos mesmos.
- 3. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o poliol ser selecionado dentre sacarose, trealose, PEG e uma combinação dos mesmos.
- 4. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o aminoácido ser selecionado dentre glicina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina e uma combinação dos mesmos.
- 5. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o estabilizador ser selecionado do grupo que consiste em:(i) sacarose ou trealose;(ii) PEG com um peso molecular médio numérico de 200 a 600 ou PEG com um peso molecular médio numérico de 1.000 a 8.000;(iii) glicina ou leucina; e (iv) uma combinação de pelo menos dois entre (i) a (iii).
- 6. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o poliol estar presente em uma concentração de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml.
- 7. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o aminoácido diferente da arginina estar presente em uma concentração de 1 mM a 300 mM.
- 8. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o tensoativo ser um tensoativo não iônico.
- 9. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o tensoativo ser polissorbato ou poloxâmero.Petição 870190092082, de 16/09/2019, pág. 174/1792/3
- 10. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por o tensoativo ser polissorbato 80, polissorbato 20 ou poloxâmero 188.
- 11. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o tensoativo estar presente em uma concentração de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml.
- 12. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a arginina estar sob a forma de um sal.
- 13. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por a arginina estar sob a forma de cloridrato de arginina.
- 14. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a arginina estar presente em uma concentração de 0,1 mM a 200 mM.
- 15. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o anticorpo anti-TNF-α ser adalimumabe.
- 16. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o anticorpo anti-TNF-α estar presente em uma concentração de 1 mg/ml a 250 mg/ml.
- 17. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o anticorpo anti-TNF-α estar presente em uma concentração de 50 mg/ml a 200 mg/ml.
- 18. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda um antioxidante.
- 19. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por o antioxidante ser metionina.
- 20. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por a metionina estar presente em uma concentração de 1 mM a 50 mM.
- 21. Formulação líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada por a formulação líquida não compreender sal e tampão adicionais.
- 22. Formulação líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada por a formulação líquida ter um pH de 4 a 6.Petição 870190092082, de 16/09/2019, pág. 175/1793/3
- 23. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação líquida é caracterizada por compreender:um anticorpo anti-TNF-α a uma concentração de 1 mg/ml a 250 mg/ml;um poliol a uma concentração de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml;um tensoativo a uma concentração de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml; e arginina a uma concentração de 0,1 mM a 200 mM.
- 24. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação líquida é caracterizada por compreender:um anticorpo anti-TNF-α a uma concentração de 1 mg/ml a 250 mg/ml;um aminoácido diferente de arginina a uma concentração de 1 mM a 300 mM;um tensoativo a uma concentração de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml; e arginina a uma concentração de 0,1 mM a 200 mM.
- 25. Método para preparar a formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender misturar um anticorpo anti-TNF-a, um estabilizador, um tensoativo e arginina.
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