JP2017105754A - 低粘度抗体組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】抗体の溶液中における、抗体の自己会合、凝集体、微粒子を回避し、粘度の上昇を抑制して、溶液中で高濃度の生理活性抗体を安定に利用可能で、粘度が低下した安定な抗体組成物で、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内又は皮下注射を含めた非経口投与に適した抗体組成物の提供。【解決手段】ａ．濃度が約１００〜約４００ｍｇ／ｍｌの間である抗体及びｂ．濃度が約３０〜約２００ｍＭの間である、樟脳スルホン酸、スルホサリチル酸、樟脳スルホン酸の塩又はスルホサリチル酸の塩を含む粘度低下賦形剤、を含む医薬組成物であって、ｐＨが、約４．０〜約９．０である医薬組成物。抗体がヒト又はヒト化モノクロナールＩｇＧ１，ＩｇＧ２又はＩｇＧ４抗体である、組成物。薬学的に許容できる緩衝液、好ましくはヒスチジン、トリス、燐酸又はこれらの塩を更に含む組成物。その上、界面活性剤、キレート化剤及び凍結保護剤を含む組成物。【選択図】図７−１

Description

配列表への参照
本願は、．ｔｘｔ形式で電子的に提出された配列表を含む。この．ｔｘｔファイルに含まれる配列表は、明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

本発明は、抗体の医薬製剤の分野に関する。具体的には、本発明は、低粘度液体抗体製剤、ならびにその医薬調製物および使用に関する。

治療的または予防的使用に意図された抗体調製物は、使用する前の貯蔵および輸送中の時間にわたる変性、酸化、または凝集の効果に起因するタンパク質の活性または構造的完全性の喪失を防止するために安定剤を必要とする。これらの問題は、治療的投与に望まれることが多い高濃度の抗体においてはさらに深刻である。

抗体製剤の開発における主要な目的は、抗体溶解性、安定性、およびその抗原結合の効力を維持することである。静脈内または皮下注射に使用する前に滅菌濾過を必要とし、投与経路を制限する溶液中の抗体自己会合、凝集体、および微粒子を回避することが特に望ましい。抗体凝集体は、これらを含む製剤が静脈内に注射されるとき、痛みおよびアナフィラキシー様副作用を引き起こし得る。さらに、自己会合抗体および凝集体があると、皮下（ｓｃ）投与がより困難なものとなる。ｓｃ投与のための注射の容易さは、シリンジから組成物を押出するのに要求される力である押出力として記述される。液体組成物の粘度は、要求される押出力に直接関連し、より粘性の組成物は、より大きい押出力を必要とする。代わりに、より大きい直径の針またはより長い注入時間が、所望の用量を投与するのに要求され得る。結果として、高粘度組成物では、注射部位での痛みのリスクがより大きくなり、したがって、患者コンプライアンスに負の影響が生じ得る。

自己会合抗体は、高粘度を呈し、製造の困難をもたらす。タンジェンシャルフロー濾過が、緩衝液交換およびタンパク質濃縮のために製造において使用されることが多い。高粘度組成物は、このプロセス中に追加の背圧およびせん断応力を生じ、それは、処理時間を増大させ、抗体を不安定化させ得る。抗体治療剤の自己会合に対する１つの解決策は、粘度低下組成物中で治療剤を製剤化することである。

凍結乾燥またはフリーズドライは、抗体の液体製剤の選択肢である。このプロセスは、特に復元した後、抗体の変性を誘導し、その抗原結合活性を減少させる傾向を有する。

米国特許第４，８１６，５６７号 ＰＣＴ公開第ＷＯ０９９／５８５７２号 英国特許出願第９８０９９５１．８号 ＷＯ２０１１／１０４６８７ ＷＯ／２０１１／０９４２５９ ＷＯ／２０１３／０５６９８４ ＷＯ２０１０／０１７４６８ ＷＯ２０１４／１８１２２９ ＷＯ２０１２／０７１３７２ ＷＯ２０１１／０３０９３５ ＷＯ２０１３／０５９５３１ ＷＯ２０１３／０８１９９３ ＷＯ２０１０／０２９５１３ ＵＳ８，０３０，４５７ ＵＳ８，０６２，６４０ ＵＳ８，１８８，２３４ ＵＳ４４８５０４５ ＵＳ４５４４５４５ ＵＳ５０１３５５６ ＵＳ３７７３９１９ 米国特許第４，６５７，７６０号； 米国特許第５，２０６，３４４号 米国特許第５，２２５，２１２号

Ｚｈｅｎｇ Ｇｕｏら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ Ｓａｌｔｓ ａｓ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ−Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２９巻、１１号、２０１２年６月１３日、３１８２〜３１８９ページ。 ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５ ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ、３４８：５５２〜５５４ Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、ＮＩＨ刊行物番号９１−３２４２ Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８８３ ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２〜７４５ Ｎｏｒｔｈら、２０１１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、４０６：２２８〜２５６ Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（１９９９）２９：２６１３〜２６２４ ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、１９９０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８７：２２６４〜２２６８ ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、１９９３、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９０：５８７３〜５８７７ Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９０、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２１５：４０３ Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９７、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２５：３３８９〜３４０２ ＮＣＢＩウェブサイト ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒ、１９８８、ＣＡＢＩＯＳ、４：１１〜１７ 国際標準化機構（ＩＳＯ）文書「Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ ｓｔｅｅｌ ｎｅｅｄｌｅ ｔｕｂｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ」（ＩＳＯ９６２６：１９９１） Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｒ．Ｒｏｏｓ、Ｈ．Ｆａｇｅｒｓｔａ、Ｌ．Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎ，Ｂ．、（１９９４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、６、９９〜１１０ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２４７〜３０１、Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、Ｐｕｂｓ．（１９９１） Ｊｏｎｅｓ，Ａ．、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．、１０：２９〜９０（１９９３） Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００） Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．およびＣｈａｐｐｅｌｌ，Ｗ．、「Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ Ｓｃａｌｉｎｇ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｙａｃｏｂｉら編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９、４２〜４６ページ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ。第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４） Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７） Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、およびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜１９９８）、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編） Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７） ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１） Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９） Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ編、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、１９８８〜１９８９） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２０００） Ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９９） Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）

粘度低下賦形剤、界面活性剤、ｐＨ、および糖などの凍結保護物質／張性剤は、自己会合問題を克服するのに寄与し得る。抗体調製物の製剤は、タンパク質の変性および抗原結合活性の喪失を回避するために、とりわけ、これらの因子の慎重な選択を必要とする。さらに、糖などの製剤構成要素は、抗体の自己会合傾向をさらに悪化させる場合があり、高濃度のこれらの安定化賦形剤は、高粘度に至り得る。アルギニン、ヒスチジン、リシン、および樟脳−１０−スルホン酸を含めたいくつかの粘度低下賦形剤が探索されてきた。Ｚｈｅｎｇ Ｇｕｏら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ Ｓａｌｔｓ ａｓ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ−Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２９巻、１１号、２０１２年６月１３日、３１８２〜３１８９ページ。しかし、溶液中で高濃度の生理活性抗体を安定に利用可能にする、粘度が低下した安定な抗体組成物であって、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、または皮下注射を含めた非経口投与に適した抗体組成物が、依然として必要とされている。その製剤でアナフィラキシー様副作用のリスクが最小限になっているのであればさらに望ましい。

本発明の一態様は、ａ．濃度が約１００ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの間である抗体、およびｂ．濃度が約３０ｍＭ〜約２００ｍＭの間である、樟脳スルホン酸、スルホサリチル酸、樟脳スルホン酸の塩、またはスルホサリチル酸の塩を含む粘度低下賦形剤を含む医薬組成物であって、ｐＨが、約４．０〜約９．０である医薬組成物を含む。

上記の一般的な記載および以下の詳細な説明はともに、例示的で説明的であるだけであり、主張した本発明を限定しないことが理解されるべきである。

異なるｐＨ値における抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を比較するグラフを表す図である。 異なるｐＨ値における抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を比較するグラフを表す図である。 樟脳スルホン酸を含む、および含まない抗ＩＬ７Ｒ抗体製剤の粘度を比較するグラフを表す図である。 樟脳スルホン酸を含む、および含まない抗ＩＬ７Ｒ抗体製剤の粘度を比較するグラフを表す図である。 樟脳スルホン酸とアルギニンとの組合せ、およびアルギニンＨＣｌを含む抗ＩＬ７Ｒ抗体製剤の粘度を比較するグラフを表す図である。 樟脳スルホン酸、樟脳スルホン酸とアルギニン、およびアルギニンＨＣｌの様々な濃度における抗ＩＬ７Ｒ抗体製剤の粘度を比較するグラフを表す図である。 抗グルカゴン受容体抗体（ＸＸ１）および抗ＰＣＳＫ９受容体抗体（ＸＸ２）製剤の粘度を比較するグラフを表す図である。 樟脳スルホン酸、樟脳スルホン酸とアルギニン、およびアルギニンＨＣｌを含む抗グルカゴン受容体抗体（ＸＸ１）および抗ＰＣＳＫ９受容体抗体（ＸＸ２）の粘度を比較するグラフを表す図である。 様々なレベルの樟脳スルホン酸、樟脳スルホン酸とアルギニン、およびアルギニンＨＣｌを含む抗グルカゴン受容体抗体（ＸＸ１）および抗ＰＣＳＫ９受容体抗体（ＸＸ２）の粘度を比較するグラフを表す図である。 様々なレベルの樟脳スルホン酸、樟脳スルホン酸とアルギニン、およびアルギニンＨＣｌを含む抗グルカゴン受容体抗体（ＸＸ１）および抗ＰＣＳＫ９受容体抗体（ＸＸ２）の粘度を比較するグラフを表す図である。

本発明は、本発明の例示的な実施形態の以下の詳細な説明、およびその中に含まれている実施例を参照することによって、さらにより容易に理解することができる。別段の明言のない限り、本明細書に列挙される濃度は、周囲条件における［すなわち、２５℃および大気圧における］濃度である。

本組成物および方法を開示および記載する前に、製作の具体的な合成方法はもちろん変更することができ、本発明はそれらに限定されないことが理解されるべきである。本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためだけであり、限定的であるように意図されていないことも理解されるべきである。複数形および単数形は、数の指示以外で互換性であるとして扱われるべきである。本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が別段に明らかに要求しない限り、これらが言及する用語の複数形も具体的に包含する。

用語「約」は、およそ、〜の領域内で、概略で、または〜の周辺でを意味するのに本明細書で使用する。用語「約」が数値範囲と併せて使用される場合、それは、示した数値の上および下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、１０％の変動によって、述べた値の上および下に数値を修飾するように本明細書で使用する。

「抗体」は、免疫グロブリン分子であって、免疫グロブリン分子の可変領域内に位置した少なくとも１つの抗原認識部位によって標的、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書において、この用語は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、これらの断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖（ＳｃＦｖ）、およびドメイン抗体など）、ならびに抗体部分を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構成も包含する。抗体は、任意のクラス、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、もしくはＩｇＭ（またはこれらのサブクラス）などの抗体を含み、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けられる場合があり、これらは、定常領域、特にヒンジおよび上部ＣＨ_２ドメインの差異を表す。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および３次元配置は、周知である。ヒトＩｇＧ１ ＥＵ番号付けに従って、２１６位から開始して、アイソタイプは、以下の配列を有する。
ＩｇＧ１：ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ
ＩｇＧ２：ＥＲＫＣＣＶＥ−−−ＣＰＰＣＰ
ＩｇＧ４：ＥＳＫＹＧＰＰ−−−ＣＰＳＣＰ

本明細書において、「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然に存在する突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位対するものである。さらに、様々な決定基（エピトープ）に対する様々な抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物と対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られることとして抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とすると解釈されるべきでない。例えば、本発明によって使用されるモノクローナル抗体は、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、または米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているものなどの組換えＤＮＡ法によって作製することができる。モノクローナル抗体は、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ、３４８：５５２〜５５４に記載された技法を使用して生成されるファージライブラリーから単離することもできる。

抗体の「可変領域」は、単独で、または組合せで抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当技術分野で公知であるように、重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ、超可変領域を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。ＣＤＲを構成する特定の抗体中のアミノ酸残基の同一性は、当技術分野で周知の方法を使用して決定され得る。例えば、抗体ＣＤＲは、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、ＮＩＨ刊行物番号９１−３２４２）によって最初に定義された超可変領域として同定することができる。ＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａら（Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８８３）によって記載された構造的ループ構造として同定することもできる。ＣＤＲ同定の他の手法は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの間の妥協案であり、Ａｂｙｓｉｓプログラム（ｗｗｗ．ａｂｙｓｉｓ．ｏｒｇ）から導出される「ＡｂＭ定義」、またはＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２〜７４５に示された観察される抗原接触に基づくＣＤＲの「接触定義」がある。Ｎｏｒｔｈは、ＣＤＲ定義の異なる好適なセットを使用してカノニカルＣＤＲコンホメーションを同定した（Ｎｏｒｔｈら、２０１１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、４０６：２２８〜２５６）。ＣＤＲの「コンホメーション定義」と本明細書で呼ばれる別の手法では、ＣＤＲの位置を、抗原結合にエンタルピー的寄与をする残基として同定することができる（Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６）。さらに他のＣＤＲ境界定義は、上記手法の１つに厳密には従わないが、Ｋａｂａｔ ＣＤＲの少なくとも一部と重なることになり、しかしこれらは、特定の残基、もしくは残基の群、またはさらにはＣＤＲ全体が抗原結合に著しく影響を与えないという予測または実験の知見を踏まえて短く、または長くされ得る。本明細書において、ＣＤＲは、手法の組合せを含めた当技術分野で公知の任意の手法によって定義されるＣＤＲを指す場合がある。本明細書で使用される方法は、これらの手法のいずれかによって定義されるＣＤＲを利用してよい。１つを超えるＣＤＲを含む任意の所与の実施形態について、ＣＤＲ（または抗体の他の残基）は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｎｏｒｔｈ、拡張、ＡｂＭ、接触、および／またはコンホメーション定義のいずれかに従って定義され得る。

当技術分野で公知であるように、抗体の「定常領域」は、単独で、または組合せで抗体軽鎖の定常領域または抗体重鎖の定常領域を指す。

抗体の「ヒンジ領域」は、ＦａｂアームをＦｃ領域に繋ぐフレキシブルドメインからなる。

本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｃ、ＳｃＦｖなど）、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、単鎖（ＳｃＦｖ）、これらの突然変異体、抗体部分（例えば、ドメイン抗体）を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、ヒト抗体、ならびに抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、および共有結合的に修飾された抗体を含めた要求される特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構成の群から選択される。抗体は、マウス、ラット、ヒト、または任意の他の起源（キメラもしくはヒト化抗体を含む）であり得る。一部の実施形態では、抗体は、ヒトであり得るが、より好ましくはヒト化されている。好ましくは、抗体は、単離されており、さらに好ましくは、これは、実質的に純粋である。抗体が抗体断片である場合、これは、好ましくは、元の抗体の機能特性、すなわち、リガンド結合、および／またはアンタゴニストもしくはアゴニスト活性を保持する。

本発明の一実施形態では、抗体重鎖定常領域は、定常領域の任意のタイプ、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＥなど；ならびに任意のアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ｌｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４などに由来し得る。別の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２抗体である。

本発明によれば、抗体は、ヒト重鎖ＩｇＧ２ａ定常領域を含むことができる。一部の実施形態では、抗体は、ヒト軽鎖カッパ定常領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、修飾定常領域、例えば、免疫学的に不活性である、例えば、補体媒介溶解の誘因とならない、または抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を刺激しない定常領域などを含む。他の実施形態では、定常領域は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（１９９９）２９：２６１３〜２６２４；ＰＣＴ公開第ＷＯ０９９／５８５７２号；および／または英国特許出願第９８０９９５１．８号に記載されたように修飾されている。さらに他の実施形態では、抗体は、以下の突然変異：Ａ３３０Ｐ３３１〜Ｓ３３０Ｓ３３１（野生型ＩｇＧ２ａ配列を参照したアミノ酸番号付け）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（１９９９）２９：２６１３〜２６２４を含むヒト重鎖ＩｇＧ２ａ定常領域を含む。

本明細書において、抗体は、必ずしも、本明細書に記載のアミノ酸配列の同一のアミノ酸配列を含む必要はない。同様のアミノ酸配列を有する抗体は、以下のうちの少なくとも１つを満たす抗体類似体を指す：（ａ）本明細書に記載の抗体または抗体の部分のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９９％同一であるアミノ酸配列；（ｂ）本明細書に記載のアミノ酸配列の少なくとも約５の連続したアミノ酸残基、少なくとも約１０の連続したアミノ酸残基、少なくとも約１５の連続したアミノ酸残基、少なくとも約２０の連続したアミノ酸残基、少なくとも約２５の連続したアミノ酸残基、少なくとも約４０の連続したアミノ酸残基、少なくとも約５０の連続したアミノ酸残基、少なくとも約６０の連続したアミノ酸残基、少なくとも約７０の連続したアミノ酸残基、少なくとも約８０の連続したアミノ酸残基、少なくとも約９０の連続したアミノ酸残基、少なくとも約１００の連続したアミノ酸残基、少なくとも約１２５の連続したアミノ酸残基、もしくは少なくとも約１５０の連続したアミノ酸残基の抗体をコードするヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または（ｃ）本明細書に記載の抗体または抗体の部分のいずれかをコードするヌクレオチド配列と少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９９％同一であるヌクレオチド配列によってコードされる抗体。

２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列のパーセント同一性を判定するために、配列は、最適な比較目的のために整列される（例えば、第２のアミノ酸または核酸配列との最適な整列のために、ギャップを第１のアミノ酸または核酸配列の配列中に導入することができる）。次いで対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１の配列中の位置が、第２の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されているとき、分子は、その位置で同一である。２つの配列間のパーセント同一性は、配列によって共有される同一の位置の数の関数である（すなわち、％同一性＝同一の重複位置の数／位置の総数×１００％）。一実施形態では、２つの配列は、同じ長さである。

２つの配列間のパーセント同一性の判定は、数学アルゴリズムを使用して達成することもできる。２つの配列を比較するために利用される数学的アルゴリズムの１つの非限定的な例は、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９０：５８７３〜５８７７のように改良されたＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、１９９０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８７：２２６４〜２２６８のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９０、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム中に組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２についてＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムパラメータセットを用いて実施して、本発明の核酸分子と相同のヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、例えば、スコア＝５０、ワード長＝３に対してＸＢＬＡＳＴプログラムパラメータセットを用いて実施して、本発明のタンパク質分子と相同のアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためのギャップのある整列を得るために、ギャップドＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９７、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２５：３３８９〜３４０２に記載されているように利用することができる。代わりに、ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴを使用して、分子間の距離関係（Ｉｄ）を検出する反復検索を実施することができる。ＢＬＡＳＴ、ギャップドＢＬＡＳＴ、およびＰＳＩ−Ｂｌａｓｔプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムの（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴの）デフォルトのパラメータを使用することができる（例えば、ＮＣＢＩウェブサイトを参照）。配列の比較に利用される数学アルゴリズムの別の非限定的な例は、ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒ、１９８８、ＣＡＢＩＯＳ、４：１１〜１７のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）中に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重み残基表、１２のギャップ長ペナルティー、および４のギャップペナルティーを使用することができる。

本発明の製剤は、少なくとも１種の抗体を含む。一部の実施形態では、１種を超える抗体が存在し得る。少なくとも１種の、少なくとも２種の、少なくとも３種の、少なくとも４種の、少なくとも５種の、またはそれ超の異なる抗体が存在し得る。一般に、２種以上の異なる抗体は、互いに悪影響しない相補的な活性を有する。この、またはそれぞれの抗体は、抗体の有効性を増強および／または補完するように機能を果たす他の作用物質と併せて使用することもできる。

本発明の一実施形態では、抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約４５０ｍｇ／ｍｌの範囲であり得る。他の実施形態では、抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２１０ｍｇ／ｍｌ、約２２０ｍｇ／ｍｌ、約２３０ｍｇ／ｍｌ、約２４０ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約２６０ｍｇ／ｍｌ、約２７０ｍｇ／ｍｌ、約２８０ｍｇ／ｍｌ、約２９０ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約３１０ｍｇ／ｍｌ、約３２０ｍｇ／ｍｌ、約３３０ｍｇ／ｍｌ、約３４０ｍｇ／ｍｌ、約３５０ｍｇ／ｍｌ、約３７０ｍｇ／ｍｌ、約３９０ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約４２０ｍｇ／ｍｌ、または約４５０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、製剤中の抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌの間、約１００ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌの間、約１００ｍｇ／ｍｌから約３５０ｍｇ／ｍｌの間、約１００ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの間、約１００ｍｇ／ｍｌから約２５０ｍｇ／ｍｌの間、約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの間、約１２０ｍｇ／ｍｌから２００ｍｇ／ｍｌの間、約１５０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの間、または約１６５ｍｇ／ｍｌから約２１５ｍｇ／ｍｌの間である。

「単離された」は、本明細書に開示の様々な抗体を記述するのに使用される場合、その生成環境の成分から同定、分離、および／または回収されたポリペプチドまたは抗体を意味する。組換えトランスフェクション細胞から生じるものなどのその生成環境の混入物成分は、典型的には抗体についての診断的または治療的使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含み得る。一部の実施形態では、抗体製剤中の抗体は、抗体製剤に添加される前に精製される。用語「単離する」および「精製する」は、抗体が存在する組成物、例えば、宿主細胞タンパク質を含む組成物中の不純物または他の混入物から抗体を分離することを指す。一部の実施形態では、不純物の少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約または９９．９％（ｗ／ｗ）が、抗体から精製される。

本開示全体にわたって、百分率、比などのすべての表現は、別段の指定のない限り「重量による」ものである。本明細書において、「重量による」は、用語「質量による」と同義であり、本明細書で定義される比または百分率は、体積、厚さ、またはいくつかの他の尺度ではなく重量によって行われることを示す。

「樟脳スルホン酸」（ＣＳＡ）は、樟脳−１０−スルホン酸、または式ＣＳＡの化合物を意味する。ＣＳＡは、化学式：

によって表される。

「ＣＳＡ」は、無水形態を含めたすべての水和物／溶媒和物形態、および遊離塩基形態、および任意の塩形態を含む。「ＣＳＡ」は、すべての鏡像異性体（例えば、（＋）樟脳スルホン酸および（−）樟脳スルホン酸）、ならびに鏡像異性体の任意の組合せ（例えば、５０％の（＋）樟脳スルホン酸および５０％の（−）樟脳スルホン酸；９０％〜１００％の（＋）樟脳スルホン酸および１０％〜０％の（−）樟脳スルホン酸など）を含む。一部の実施形態では、用語「ＣＳＡ」は、９９％超の（＋）樟脳スルホン酸および１％未満の（−）樟脳スルホン酸を含む。一部の実施形態では、用語「ＣＳＡ」は、鏡像異性的に純粋な（＋）樟脳スルホン酸を含む。

例示的な薬学的に許容できる酸性塩は、対イオンから形成され得、ナトリウム、アルギニン、リシン、ヒスチジンを含むことができ、これらのすべての水和物、溶媒和物、および鏡像異性体を含むことができる。

本発明は、様々な量のＣＳＡを含む。一部の実施形態では、ＣＳＡの量は、約５ｍＭ超、約１０ｍＭ超、約１５ｍＭ超、約２０ｍＭ超、約２５ｍＭ超、約３０ｍＭ超、約３５ｍＭ超、約５０ｍＭ超、約７５ｍＭ超、約１００ｍＭ超、約１２５ｍＭ超、約１５０ｍＭ超、約２００ｍＭ超、約２２５ｍＭ超、または約２５０ｍＭ超である。一部の実施形態では、製剤中のＣＳＡの量は、約５ｍＭから約２５０ｍＭの間、約１０ｍＭから約２００ｍＭの間、約２０ｍＭから約２００ｍＭの間、約３０ｍＭから約２００ｍＭの間、約３０ｍＭから約１５０ｍＭの間、または約３０ｍＭから約１００ｍＭの間である。

ＣＳＡ塩形態として存在する場合、ＣＳＡおよび対イオンの濃度は、同じであっても、異なっていてもよい。例えば、５０ｍＭの濃度を有するアルギニンとともに形成されるＣＳＡの塩（ＣＳＡ−Ａｒｇ）は、５０ｍＭのＣＳＡ濃度および５０ｍＭのアルギニン濃度を有する。しかし、ある程度アルギニン（対イオン）が存在し得、ＣＳＡまたは対イオンのすべてが塩形態であるわけではない。

「アルギニン」（Ａｒｇ）は、化学式：

によって表すことができるアミノ酸である。

「アルギニン」は、無水形態を含めたすべての水和物／溶媒和物形態、および遊離塩基形態、および限定することなくアルギニン塩酸塩（Ａｒｇ−ＨＣｌ）を含めた任意の塩形態を含む。アルギニンは、すべての鏡像異性体（例えば、Ｌ−アルギニンおよびＤ−アルギニン）、ならびに鏡像異性体の任意の組合せ（例えば、５０％のＬ−アルギニンおよび５０％のＤ−アルギニン；９０％〜１００％のＬ−アルギニンおよび１０％〜０％のＤ−アルギニンなど）を含む。一部の実施形態では、用語「アルギニン」は、９９％超のＬ−アルギニンおよび１％未満のＤ−アルギニンを含む。一部の実施形態では、用語「アルギニン」は、鏡像異性的に純粋なＬ−アルギニンを含む。一部の実施形態では、アルギニンは、医薬品グレードのアルギニンである。

「ヒスチジン」は、化学式：

によって表すことができるアミノ酸である。

「ヒスチジン」は、無水形態を含めたすべての水和物／溶媒和物形態、および遊離塩基形態、および限定することなくヒスチジン塩酸塩を含めた任意の塩形態を含む。「ヒスチジン」は、すべての鏡像異性体（例えば、Ｌ−ヒスチジンおよびＤ−ヒスチジン）、ならびに鏡像異性体の任意の組合せ（例えば、５０％のＬ−ヒスチジンおよび５０％のＤ−ヒスチジン；９０％〜１００％のＬ−ヒスチジンおよび１０％〜０％のＤ−ヒスチジンなど）を含む。一部の実施形態では、用語「ヒスチジン」は、９９％超のＬ−ヒスチジンおよび１％未満のＤ−ヒスチジンを含む。一部の実施形態では、用語「ヒスチジン」は、鏡像異性的に純粋なＬ−ヒスチジンを含む。一部の実施形態では、ヒスチジンは、医薬品グレードのヒスチジンである。

「リシン」は、化学式：

によって表すことができるアミノ酸である。

「リシン」は、無水形態を含めたすべての水和物／溶媒和物形態、および遊離塩基形態、および限定することなくリシン塩酸塩を含めた任意の塩形態を含む。「リシン」は、すべての鏡像異性体（例えば、Ｌ−リシンおよびＤ−リシン）、ならびに鏡像異性体の任意の組合せ（例えば、５０％のＬ−リシンおよび５０％のＤ−リシン；９０％〜１００％のＬ−リシンおよび１０％〜０％のＤ−リシンなど）を含む。一部の実施形態では、用語「リシン」は、９９％超のＬ−リシンおよび１％未満のＤ−リシンを含む。一部の実施形態では、用語「リシン」は、鏡像異性的に純粋なＬ−リシンを含む。一部の実施形態では、リシンは、医薬品グレードのリシンである。

「キレート化剤」とは、本発明の組成物中で還元酸素種の形成を低下させ、酸性種（例えば、アミド分解）形成を低減し、抗体凝集を低減し、かつ／または抗体断片化を低減し、かつ／または抗体酸化を低減する薬学的に許容できる作用物質である任意選択の組成物成分を意味する。このようなキレート化剤は、キレート化剤の保護のない抗体と比較して、製剤化される抗体の分解を低減または防止することができる。例示的なキレート化剤としては、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ−置換グリシン、２−（２−アミノ−２−オキソエチル（ｏｘｏｃｔｈｙｌ））アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、デフェロキサミン（ＤＥＦ）、クエン酸、ナイアシンアミド、およびデスオキシコレート、ならびにこれらの混合物がある。一実施形態では、キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｎ−２−アセトアミド−２−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、ビス（アミノエチル）グリコールエーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、ｔｒａｎｓ−ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、グルタミン酸、およびアスパラギン酸、Ｎ−ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルグリシン（ビシン）、およびＮ−（トリスヒドロキシメチルメチル）１０グリシン（トリシン）、グリシルグリシン、デスオキシコール酸ナトリウム、エチレンジアミン；プロピレンジアミン；ジエチレントリアミン；トリエチレンテトラアミン（トリエン）、エチレンジアミンテトラアセトＥＤＴＡ；ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウム、シュウ酸、リンゴ酸、クエン酸、クエン酸一水和物、およびクエン酸三ナトリウム−二水和物、８−ヒドロキシキノレート、アミノ酸、ヒスチジン、システイン、メチオニン、ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。別の実施形態では、キレート化剤は、ＥＤＴＡ二カリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、ＥＤＴＡ三ナトリウム、およびＥＤＴＡカリウムを含めたＥＤＴＡの塩；ならびにデフェロキサミンメシル酸塩（ＤＦＭ）を含むデフェロキサミン（ＤＥＦ）の適当な塩、またはこれらの混合物からなる群から選択される。本発明で使用されるキレート化剤は、可能な場合、化合物の遊離酸もしくは遊離塩基形態、または塩形態として、また、化合物または対応する塩の無水形態、溶媒和形態、または水和形態として存在し得る。

キレート化剤の濃度は、存在する場合、一般に、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約５．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ、または約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．３ｍｇ／ｍｌの範囲である。別の実施形態では、キレート化剤の濃度は、一般に、約０．０１ｍＭ〜約２．０ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約１．５ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．５ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．４ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．２ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．１５ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．１ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０９ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０８ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０７ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０６ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０５ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０４ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０３ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０２ｍＭ、または約０．００５ｍＭ〜約０．０１ｍＭの範囲である。別の実施形態では、キレート化剤の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．０２ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．０６ｍｇ／ｍｌ、約０．０７ｍｇ／ｍｌ、約０．１０ｍｇ／ｍｌ、約０．２０ｍｇ／ｍｌであり得る。

「凍結保護物質」は、目的のタンパク質と組み合わせたとき、凍結乾燥および後続の貯蔵後にタンパク質の化学的および／または物理的不安定性を有意に防止または低減する分子である任意選択の組成物成分である。例示的な凍結保護物質としては、糖およびこれらの対応する糖アルコール；アミノ酸、例えば、グルタミン酸一ナトリウムまたはヒスチジンなど；ベタインなどのメチルアミン；硫酸マグネシウムなどのリオトロピック塩；ポリオール、例えば、三価の、またはより高い分子量の糖アルコールなど、例えば、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトール；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール；Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ．ＲＴＭ．；ならびにこれらの組合せがある。追加の例示的な凍結保護物質としては、グリセリンおよびゼラチン、ならびに糖のメリビオース（ｍｅｌｌｉｂｉｏｓｅ）、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、およびスタキオースがある。還元糖の例としては、グルコース、マルトース、ラクトース、マルツロース、イソマルツロース、およびラクツロースがある。非還元糖の例としては、スクロース、デキストロース、マンノース、ならびにトレハロース（トレハロースのすべての形態、例えば、トレハロース一水和物およびトレハロース二水和物（ｔｒｅｈａｌｓｏｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）などを含む）を含めた糖アルコールおよび他の直鎖多価アルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元グリコシドがある。例示的な糖アルコールは、モノグリコシド、特に、二糖、例えば、ラクトース、マルトース、ラクツロース、およびマルツロースなどの還元によって得られる化合物である。グリコシド側基は、グルコシド性またはガラクトシド性であり得る。糖アルコールの追加の例は、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、およびイソマルツロースである。

凍結保護物質の濃度は、液体組成物中に存在する場合、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲である。一実施形態では、液体組成物中の凍結保護物質の濃度は、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、または約１５０ｍｇ／ｍｌである。

凍結保護物質が塩を含む場合、液体組成物中の塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの範囲である。薬学的に許容でき、本発明に適した塩としては、塩化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、および塩化カルシウムがある。例示的な塩には、塩化ナトリウムおよび塩化マグネシウムが含まれ、塩化マグネシウムは、アミド分解からタンパク質を保護することによって抗体安定性を改善することもできる。一実施形態では、液体組成物中の塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８、ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、および２０ｍｇ／ｍｌのうちの任意のものからなる一連の濃度から選択される。

用語「射出力」は、抗体製剤を、針を通過させるのに要求される圧力の量（ニュートンでの）である。射出力は、対象に抗体製剤を投与するとき、抗体製剤によってもたらされる抵抗の量と相関する。射出力は、投与針のゲージ、および温度に依存することになる。一部の実施形態では、抗体製剤は、国際標準化機構（ＩＳＯ）文書「Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ ｓｔｅｅｌ ｎｅｅｄｌｅ ｔｕｂｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ」（ＩＳＯ９６２６：１９９１）に規定され、ＢＤ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、Ｎ．Ｊ．）によって製造されているものなどの２７Ｇａ薄壁ＰＦＳ針を通過するとき、１５Ｎ未満、１２Ｎ未満、１０Ｎ未満、または８Ｎ未満の射出力を有する。一部の実施形態では、抗体製剤は、２５または２６ゲージの針を通過するとき、１５Ｎ未満、１２Ｎ未満、１０Ｎ未満、または８Ｎ未満の射出力を有する。

「等張性」製剤は、本質的にヒト血液と同じ浸透圧を有するものである。等張性製剤は一般に、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有することになる。用語「低張性の」は、ヒト血液のもの未満の浸透圧を有する製剤を記述する。対応して、用語「高張性の」は、ヒト血液のものを超える浸透圧を有する製剤を記述するのに使用される。等張性は、例えば、蒸気圧または氷凍結型浸透圧計を使用して測定することができる。一実施形態では、本発明の組成物は、等張性である。

用語「ＩＶバッグ保護剤（ＩＶ ｂａｇ ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）」は、静脈内バッグ中に本明細書に記載の抗体製剤を希釈する前に静脈内バッグに添加される界面活性剤を指す。ＩＶバッグ保護剤は、当業者に公知の他の抗体製剤、例えば、凍結乾燥抗体製剤を添加する前に静脈内バッグに添加することもできる。ＩＶバッグ保護剤として使用するのに適した界面活性剤は、一般に、ＩＶ製剤中に使用するのに適したものとなる。一部の実施形態では、ＩＶバッグ保護剤中に使用される界面活性剤は、抗体製剤中に使用される同じ緩衝液である。例えば、抗体製剤が界面活性剤としてポリソルベート８０を含む場合、ポリソルベート８０が、静脈内バッグに抗体製剤を添加する前に静脈内バッグに添加される。一部の実施形態では、ＩＶ保護剤の添加から生じるＩＶバッグ中の界面活性剤濃度は、抗体製剤中の界面活性剤濃度とおよそ同じ、またはその一部のみとなる。ＩＶバッグ中の界面活性剤の所望の最終濃度を知ると、ＩＶバッグ保護剤中に所望の濃度の界面活性剤を配合することができる。

用語「Ｋ_ｏｆｆ」は、本明細書において、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についてのオフ速度定数を指すように意図されている。用語「Ｋ_ｄ」は、本明細書において、抗体−抗原相互作用の解離定数を指すように意図されている。Ｋ_ｄまたは抗原への抗体の結合親和性を判定する一方法は、抗体の単官能性Ｆａｂ断片の結合親和性を測定することによるものである。単官能性Ｆａｂ断片を得るために、抗体（例えば、ＩｇＧ）をパパインで切断し、または組換えで発現させることができる。抗体のＦａｂ断片の親和性は、表面プラズモン共鳴（ＢＩＡｃｏｒＣ１ＧＭ０００（商標）表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）システム、ＢＩＡｃｏｒｅ、ＩＮＣ、Ｐｉｓｃａｗａｙ ＮＪ）によって判定することができる。ＣＭ５チップを、供給業者の指示書に従ってＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｉｎｉｄｅ）ヒドロクロリド（ＥＤＣ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化することができる。ヒト抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム ｐＨ４．０中に希釈し、０．００５ｍｇ／ｍＬの濃度で活性化されたチップ上に射出することができる。個々のチップチャネルにわたって可変フロータイムを使用して、２つ範囲の抗原密度：詳細な動的試験について１００〜２００反応単位（ＲＵ）およびスクリーニングアッセイについて５００〜６００ＲＵを実現することができる。精製Ｆａｂ試料の連続希釈液（０．１〜１０×の推定Ｋ_ｄ）が、１００マイクロリットル／分で１分にわたって射出され、最大で２時間の解離時間が与えられる。Ｆａｂタンパク質の濃度は、標準として既知の濃度のＦａｂ（アミノ酸分析によって判定した）を使用して、ＥＬＩＳＡおよび／またはＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動によって判定される。動的会合速度（ｋ_ｏｎ）および解離速度（ｋ_ｏｆｆ）は、ＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎプログラムを使用して、１：１ラングミュア結合モデルにデータをフィッティングすることによって同時に得られる（Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｒ．Ｒｏｏｓ、Ｈ．Ｆａｇｅｒｓｔａｍ、Ｌ．Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎ，Ｂ．、（１９９４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、６、９９〜１１０）。平衡解離定数（Ｋ_ｄ）値は、ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎとして計算される。このプロトコールは、任意の抗体への抗体の結合親和性を判定することにおいて使用するのに適している。

抗体製剤は、異なる「オスモル濃度」の濃度を有し得る。抗体製剤のオスモル濃度を測定する方法は、当業者に公知であり、例えば、浸透圧計（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｉｎｃ ２０２０凝固点降下浸透圧計）を含むことができる。一部の実施形態では、製剤は、２００から６００ｍｏｓｍ／ｋｇの間、２６０から５００ｍｏｓｍ／ｋｇの間、または３００から４５０ｍｏｓｍ／ｋｇの間のオスモル濃度を有する。一部の実施形態では、製剤は、浸透圧調節物質を含まない。

語句「薬学的に許容できる」は、物質または組成物は、化学的に、かつ／または毒物学的に適合性でなければならず、他の成分が製剤を構成し、かつ／または哺乳動物がそれで処置されることを示す。

「薬学的に許容できる酸」は、これらが製剤化される濃度および様式で無毒性である無機酸および有機酸を含む。例えば、適当な無機酸としては、塩酸、過塩素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルファニル酸、リン酸、炭酸などがある。適当な有機酸としては、直鎖および分枝鎖アルキル、芳香族、環式、脂環式（ｃｙｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、アリール脂肪族、複素環式、飽和、不飽和、モノ、ジ、およびトリカルボン酸があり、これらには、例えば、ギ酸、酢酸、２−ヒドロキシ酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニル酢酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、アントラニル酸、プロパン酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、プロパン二酸、シクロペンタンプロピオン酸、３−フェニルプロピオン酸、ブタン酸、ブタン二酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、アスコルビン酸、桂皮酸、ラウリル硫酸、ステアリン酸、ムコン酸、マンデル酸、コハク酸、エンボン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、グリコン酸、グルコン酸、ピルビン酸、グリオキサール酸、シュウ酸、メシル酸、サリチル酸、フタル酸、パルモ酸、パルメ酸（ｐａｌｍｅｉｃ）、チオシアン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸（ｃｈｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−３−（ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、ヒドロキシナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏｉｃ）が含まれる。

「薬学的に許容できる塩基」は、これらが製剤化される濃度および様式で無毒性である無機塩基および有機塩基を含む。例えば、適当な塩基としては、無機塩基形成金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどから形成されるもの、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ならびに１級、２級、および３級アミン、置換アミン、環状アミンを含めた有機無毒性塩基、ならびに塩基性イオン交換樹脂［例えば、Ｎ（Ｒ’）_４ ^＋（Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ_１〜４アルキル、例えば、アンモニウム、トリスである）］、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などがある。

本発明で使用可能な追加の薬学的に許容できる酸および塩基としては、アミノ酸、例えば、ヒスチジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、およびアスパラギンに由来するものがある。

任意選択の組成物成分である「薬学的に許容できる」緩衝液および塩としては、上記に示した酸および塩基の酸付加塩および塩基付加塩の両方に由来するものがある。本発明によれば、緩衝液は、ｐＨを調整するのに使用され、これは、抗体安定性を増強する場合もある。本発明の一実施形態では、緩衝液は、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、アルギニン、酢酸、リン酸塩、リン酸、アスコルビン酸塩、酒石酸（ｔａｒｔａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、グリシン、乳酸塩、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、炭酸水素塩および炭酸、コハク酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸、グルコン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、酢酸塩、リンゴ酸塩、イミダゾール、トリス、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。

存在する場合、緩衝液の濃度は、約０．１ミリモル（ｍＭ）〜約２００ｍＭの範囲となり得る。一実施形態では、緩衝液の濃度は、約０．５ｍＭ〜約２００ｍＭ、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約１ｍＭ〜約６５ｍＭ、または約１ｍＭ〜約３０ｍＭである。別の実施形態では、緩衝液の濃度は、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、または約１００ｍＭである。

本発明の一実施形態によれば、ｐＨは、約４．０〜約９．０の範囲内にあり得る。別の実施形態では、ｐＨは、約４．５から約８．０の間、約５．０から約７．５の間、約５．５から約７．０の間、または約６．０から７．５の間である。別の実施形態では、ｐＨは、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、約９．０である。

注目すべきことに、製剤中に粘度低下賦形剤（ＣＳＡ、ＳＳＡ、ＣＳＡ塩、またはＳＳＡ塩を含む）を含めると、抗体が粘度低下賦形剤を用いない場合は非現実的であるｐＨで製剤化されることが可能になり得る。自己会合は、抗体が等電点のｐＨで製剤化されるとき最強であることを当業者は予期するはずであり、等電点では、抗体上の正味の電荷がゼロであると予期される。一部の場合では、重度の自己会合は、相分離をもたらす場合さえあり、等電点付近のｐＨで分子を製剤化することを非現実的にする。粘度低下賦形剤の添加は、一部の場合では、自己会合を大いに低減し、それは、他の方法では妨げられるｐＨ値での製剤を可能にすることができ、抗体の安定性に関して追加の利益を提供することができる。予想外なことに、自己会合挙動は、実際には、粘度低下賦形剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｅｘｉｐｉｅｎｔ）が製剤中に含められる時点でのより高いまたはより低いｐＨ値においてではなく、分子の等電点（ｉｓｏｌｅｃｔｒｉｃ ｐｏｉｎｔ）付近で最小限にされ得る。

「防腐剤」は、細菌活性を低減するために本明細書の製剤に添加することができる化合物である。防腐剤を添加すると、例えば、多回使用（複数回用量）製剤の生成を促進することができる。潜在的な防腐剤の例としては、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）、および塩化ベンゼトニウムがある。他のタイプの防腐剤としては、フェノールなどの芳香族アルコール、ブチルおよびベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベンなど、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、ならびにｍ−クレゾールがある。一実施形態では、組成物は、防腐剤を含まない。

「安定な」製剤は、その中のタンパク質が、貯蔵後にその物理的および化学的安定性および完全性を本質的に保持するものである。タンパク質安定性を測定するための様々な分析技法が、当技術分野で利用可能であり、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２４７〜３０１、Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、Ｐｕｂｓ．（１９９１）およびＪｏｎｅｓ，Ａ．、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．、１０：２９〜９０（１９９３）に総説されている。安定性は、選択された温度で、選択された時間にわたって測定することができる。迅速なスクリーニングについて、製剤は、４０℃で２週間〜１カ月にわたって保持される場合があり、その時間に安定性が測定される。製剤が２〜８℃で貯蔵されることになる場合、一般に、製剤は、３０℃もしくは４０℃で少なくとも１カ月間安定であり、かつ／または２〜８℃で少なくとも２年間安定であるべきである。製剤が２３〜２７℃で貯蔵されることになる場合、一般に、製剤は、少なくとも２４カ月間安定であるべきである。したがって、「安定な」製剤は、抗体が２〜８℃で６カ月、または１２カ月、または１８カ月、または２４カ月間貯蔵されるとき、ＳＥＣ ＨＰＬＣによって判定される場合、抗体の約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約２％未満が分解、変性、凝集、またはアンフォールドされるものであり得る。

一部の実施形態では、抗体安定性は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって判定される。ＳＥＣは、分析物（例えば、タンパク質および抗体などの巨大分子）を、これらの流体力学的サイズ、拡散係数、および表面性質の組合せに基づいて分離する。したがって、例えば、ＳＥＣは、変性の様々な状態にある抗体および／または分解した抗体から、自己の天然の３次元コンホメーションにある抗体を分離することができる。ＳＥＣでは、固定相は一般に、ガラスまたは鋼カラム内の高密度３次元マトリックス中に充填された不活性粒子から構成されている。移動相は、純水、水性緩衝液、有機溶媒、これらの混合物、または他の溶媒であり得る。固定相の粒子は、ある特定のサイズ未満の種のみが入ることが可能になる小さい孔および／またはチャネルを有する。したがって大粒子は、これらの孔およびチャネルから除外されるが、より小さい粒子は、流れる移動相から取り出される。粒子が固定相の孔中に固定されて費やす時間は、孔中のどのぐらい遠くまでこれらが侵入することができるかに部分的に依存する。移動相流からのこれらの取り出しは、これらにカラムから溶出するのにより長い時間をとらせ、これらのサイズの差異に基づいて粒子間の分離をもたらす。

一部の実施形態では、ＳＥＣは、タンパク質またはこれらの断片を同定または特徴付けるための同定技法と組み合わされる。タンパク質の同定および特徴付けは、クロマトグラフィー技法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イムノアッセイ、電気泳動、紫外／可視／赤外分光法、ラマン分光法、表面増強ラマン分光法、質量分析、ガスクロマトグラフィー、静的光散乱（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円偏光二色性（ＣＤ）、尿素誘導タンパク質アンフォールディング技法、内因性トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定、および／またはＡＮＳタンパク質結合を含むが、これらに限定されない様々な技法によって達成することができる。

一部の実施形態では、タンパク質同定は、高圧液体クロマトグラフィーによって実現される。ＨＰＬＣを実施するための様々な機器および装置が当業者に公知である。一般に、ＨＰＬＣは、分離が行われる分離カラム上に目的のタンパク質を含む液体溶媒を装填することを伴う。ＨＰＬＣ分離カラムは、固形粒子（例えば、シリカ、ポリマー、または吸着剤）で満たされ、試料混合物は、それがカラム粒子と相互作用するにつれて化合物へと分離される。ＨＰＬＣ分離は、液体溶媒の条件（例えば、圧力、温度）、試料混合物と液体溶媒との間の化学的相互作用（例えば、疎水性、プロトン化など）、および試料混合物と分離カラムの内部に充填された固形粒子との間の化学的相互作用（例えば、リガンド親和性、イオン交換など）によって影響される。

一部の実施形態では、ＳＥＣおよびタンパク質同定は、同じ装置内で、または同時に行われる。例えば、ＳＥＣおよびＨＰＬＣを組み合わせることができ、ＳＥ−ＨＰＬＣと呼ばれることが多い。

本明細書に特定した技法などの公知の技法を使用して様々な抗体および抗体分解産物を分離することによって、抗体製剤中の抗体の安定性を判定することができる。本明細書において、用語「安定性」は、一般に、生物学的活性剤、例えば、タンパク質、ペプチド、または別の生理活性巨大分子などの完全性を維持し、または分解、変性、凝集、もしくはアンフォールディングを最小限にすることに関係する。本明細書において、「改善された安定性」は一般に、分解、変性、凝集、またはアンフォールディングをもたらすことが分かっている条件下で、目的のタンパク質（例えば、抗体）、ペプチド、または別の生理活性巨大分子が、対照タンパク質、ペプチド、または別の生理活性巨大分子と比較してより大きい安定性を維持することを意味する。

一部の実施形態では、安定性は、低レベル〜検出不可能レベルの凝集物を有する抗体製剤を指す。語句「低レベル〜検出不可能レベルの凝集物」は、本明細書において、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、静的光散乱（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円偏光二色性（ＣＤ）、尿素誘導タンパク質アンフォールディング技法、内因性トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定、および１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）タンパク質結合技法によって測定した場合、タンパク質の重量によって５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、および０．５％以下の凝集物を含む試料を指す。

一部の実施形態では、抗体製剤は、低レベル〜検出不可能レベルの断片化を有する。用語「低レベル〜検出不可能レベルの断片化」は、本明細書において、例えば、非分解抗体またはその非分解断片を表す、ＨＰＳＥＣによって判定される場合の単一ピーク中、または還元キャピラリーゲル電気泳動（ｒＣＧＥ）による２つのピーク（例えば、重鎖および軽鎖）（もしくはサブユニットが存在する同じ数のピーク）中に、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％に等しい、あるいはこれら超の総タンパク質を含み、それぞれにおいて５％超、４％超、３％超、２％超、１％超、または０．５％超の総タンパク質を有する他の単一ピークを含まない試料を指す。用語「還元キャピラリーゲル電気泳動」は、本明細書において、抗体中のジスルフィド結合を還元するのに十分な還元条件下でのキャピラリーゲル電気泳動を指す。

当業者は、タンパク質の安定性は、製剤の組成に加えて他の特徴に依存することを察知するであろう。例えば、安定性は、温度、圧力、湿度、および放射線の外形（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）によって影響され得る。したがって、別段の指定のない限り、本明細書に言及される安定性は、２〜８℃、１大気圧、６０％の相対湿度、および通常のバックグラウンドレベルの放射線で測定されると見なされる。

一部の実施形態では、様々な成分を、抗体製剤から省くことができ、またはその成分を「実質的に含まない」場合がある。用語「実質的に含まない」は、本明細書において、０．０１％未満、０．００１％未満、０．０００５％未満、０．０００３％未満、または０．０００１％未満の指定された成分を含む抗体製剤を指す。

「スルホサリチル酸（Ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ ａｃｉｄ）」（ＳＳＡ）は、化学式：

によって表される化合物を意味する。

「ＳＳＡ」は、無水形態を含めた水和物／溶媒和物形態、および遊離塩基形態、および任意の塩形態を含む。例示的な薬学的に許容できる酸性塩は、対イオンから形成され得、ナトリウム、ヒドロクロリド、アルギニン、リシン、ヒスチジンを含むことができ、これらのすべての水和物、溶媒和物、および鏡像異性体を含むことができる。

本発明は、様々な量のＳＳＡを含む。一部の実施形態では、ＳＳＡの量は、約５ｍＭ超、約１０ｍＭ超、約１５ｍＭ超、約２０ｍＭ超、約２５ｍＭ超、約３０ｍＭ超、約３５ｍＭ超、約５０ｍＭ超、約７５ｍＭ超、約１００ｍＭ超、約１２５ｍＭ超、約１５０ｍＭ超、約２００ｍＭ超、約２２５ｍＭ超、または約２５０ｍＭ超である。一部の実施形態では、製剤中のＳＳＡの量は、約５ｍＭから約２５０ｍＭの間、約１０ｍＭから約２００ｍＭの間、約２０ｍＭから約２００ｍＭの間、約３０ｍＭから約２００ｍＭの間、約３０ｍＭから約１５０ｍＭの間、または約３０ｍＭから約１００ｍＭの間である。

「界面活性剤」は、非経口投与用の製剤および調製物の調製および取り扱い中に、特に調製中およびまた輸送中の振盪および撹拌に関連したストレスから製剤中に泡が形成される傾向を低減する薬学的に許容できる作用物質である、組成物への任意選択の成分である。例示的な界面活性剤としては、ポリソルベート、ポロキサマー、トリトン、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムオクチルグリコシド、ラウリル−スルホベタイン、ミリスチル−スルホベタイン、リノレイル−スルホベタイン、ステアリル−スルホベタイン、ラウリル−サルコシン、ミリスチル−サルコシン、リノレイル−サルコシン、ステアリル−サルコシン、リノレイル−ベタイン、ミリスチル−ベタイン、セチル−ベタイン、ラウロアミドプロピル−ベタイン、コカミドプロピル−ベタイン、リノレアミドプロピル−ベタイン、ミリスタミドプロピル−ベタイン、パルミドプロピル−ベタイン、イソステアラミドプロピル−ベタイン、ミリスタミドプロピル−ジメチルアミン、パルミドプロピル−ジメチルアミン、イソステアラミドプロピル−ジメチルアミン、ナトリウムメチルココイル−タウレート（ｔａｕｒａｔｅ）、二ナトリウムメチルオレイル−タウレート、ジヒドロキシプロピルＰＥＧ５リノールアンモニウムクロリド（ｌｉｎｏｌｅａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびこれらの混合物がある。さらなる実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

存在する場合、界面活性剤の濃度は一般に、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約５．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約２．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．５ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．１ｍｇ／ｍｌ、または約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．０５ｍｇ／ｍｌの範囲である。さらに、界面活性剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．０６ｍｇ／ｍｌ、約０．０７ｍｇ／ｍｌ、約０．０８ｍｇ／ｍｌ、約０．０９ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１１ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．１３ｍｇ／ｍｌ、約０．１４ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．１６ｍｇ／ｍｌ、約０．１７ｍｇ／ｍｌ、約０．１８ｍｇ／ｍｌ、約０．１９ｍｇ／ｍｌ、または約０．２ｍｇ／ｍｌである。

語句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を処置し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの１つもしくは複数の症状を減弱させ、改善し、もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの１つもしくは複数の症状の発症を防止し、または遅延させる本発明の化合物の量を意味する。

用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、または「処置」は、防止的、すなわち、予防的処置および対症処置の両方を包含する。

用語「動物」は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、およびウマ）、食料源動物、動物園動物、海洋動物、トリ、ならびに他の同様の動物種を指す。「食用動物」は、食料源動物、例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、および家禽などを指す。

「粘度」は、本明細書において、「動粘度」または「絶対粘度」であり得る。「動粘度」は、重力の影響下での流体の抵抗流の尺度である。等体積の２つの流体が同一の毛細管粘度計中に配置され、重力によって流されるとき、粘性流体は、毛細管を通って流れるより低い粘性の流体より長くかかる。一方の流体がその流れを完了するのに２００秒を要し、別の流体が４００秒を要する場合、第２の流体は、動粘度スケールで第１のものの２倍粘性である。「絶対粘度」は、時に動的粘度または単純粘度と呼ばれ、動粘度と流体密度の積である：絶対粘度＝動粘度×密度

動粘度の次元は、Ｌ^２／Ｔであり、ここでＬは長さであり、Ｔは時間である。一般に、動粘度は、センチストーク（ｃＳｔ）で表現される。動粘度のＳＩ単位は、ｍｍ^２／ｓであり、これは、１ｃＳｔである。絶対粘度は、センチポアズ（ｃＰ）の単位で表現される。絶対粘度のＳＩ単位は、ミリパスカル−秒（ｍＰａ−ｓ）であり、この場合、１ｃＰ＝１ｍＰａ−ｓである。

製剤は、水性形態または凍結乾燥形態であり得る。水性形態では、製剤は、約６０ｃＰ以下の粘度を有し得る。別の実施形態では、製剤は、約５０ｃＰ以下、または約４０ｃＰ以下、または約３０ｃＰ以下、または約２０ｃＰ以下、または約１５ｃＰ以下の粘度を有する。一部の実施形態では、抗体を含む組成物は、２５℃で約１ｃＰから約５０ｃＰの間、約１ｃＰから４０ｃＰの間、約１ｃＰから約３０ｃＰの間、約１ｃＰから約２０ｃＰの間、約１ｃＰから約１５ｃＰの間、または約１ｃＰから約１０ｃＰの間の粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、約５０ｃＰ、約４５ｃＰ、約４０ｃＰ、約３５ｃＰ、約３０ｃＰ、約２５ｃＰ、約２０ｃＰ、約１５ｃＰ、または約１０ｃＰ、または約５ｃＰの粘度を有する。一部の実施形態では、製剤は、約１０ｃＰから５０ｃＰの間、約１０ｃＰから３０ｃＰの間、約１０ｃＰから２０ｃＰの間、または約５ｃＰから１５ｃＰの間の粘度を有する。

本発明は、ａ．濃度が約１００ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌである抗体、およびｂ．濃度が約３０ｍＭ〜約２００ｍＭの間である、樟脳スルホン酸、スルホサリチル酸、または樟脳スルホン酸もしくはスルホサリチル酸の塩を含む粘度低下賦形剤を含む医薬組成物であって、ｐＨが、約４．０〜約９．０である医薬組成物を対象とする。

別の実施形態では、組成物は、薬学的に許容できる緩衝液も含む。一実施形態では、薬学的に許容できる緩衝液は、アルギニン、ヒスチジン、トリス、リン酸、もしくはリシン、またはこれらの塩を含む。別の実施形態では、薬学的に許容できる緩衝液は、ヒスチジン、トリス、もしくはリン酸、またはこれらの塩を含む。別の実施形態では、薬学的に許容できる緩衝液の濃度は、約１．０〜約２００ｍＭである。

別の実施形態では、組成物は、界面活性剤も含む。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。別の実施形態では、界面活性剤の濃度は、約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍｌである。

別の実施形態では、組成物は、キレート化剤も含む。一実施形態では、キレート化剤は、ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ二ナトリウムである。別の実施形態では、キレート化剤の濃度は、約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍｌである。

別の実施形態では、組成物は、凍結保護物質も含む。一実施形態では、凍結保護物質は、スクロース、デキストロース、マンノース、またはトレハロースである。別の実施形態では、凍結保護物質の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌである。

別の実施形態では、粘度低下剤は、（＋）樟脳スルホン酸もしくは（−）樟脳スルホン酸、またはこれらの塩である。別の実施形態では、粘度低下剤濃度は、約５０ｍＭ〜約１５０ｍＭの間である。別の実施形態では、粘度低下剤濃度は、約７０ｍＭ〜約１１０ｍＭの間である。

別の実施形態では、粘度低下剤は、樟脳スルホン酸およびアルギニンを含む樟脳スルホン酸の塩である。別の実施形態では、樟脳スルホン酸濃度は、約５０ｍＭから約１５０ｍＭの間であり、アルギニン濃度は、約５０ｍＭから約１５０ｍＭの間である。別の実施形態では、樟脳スルホン酸濃度は、約７０ｍＭから約１１０ｍＭの間であり、アルギニン濃度は、約７０ｍＭから約１１０ｍＭの間である。

一実施形態では、抗体は、ヒトまたはヒト化モノクローナルＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である。別の実施形態では、抗体は、抗ＩＬ７Ｒ、抗ＰＣＳＫ９、または抗グルカゴン受容体抗体である。

別の実施形態では、抗体は、配列番号４、５、もしくは６に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７もしくは８に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号９に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１０に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号１２に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号２に示した重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列、および配列番号３に示した軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に示した重鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列、および配列番号１４に示した軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号２に示したアミノ酸配列を含む可変重鎖配列、および配列番号３に示したアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号１７、１８、または１９に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０または２１に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号２２に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２３に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２４に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号２５に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号１５に示した重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列、および配列番号１６に示した軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号２６または２７に示した重鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列、および配列番号２８に示した軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号１５に示したアミノ酸配列を含む可変重鎖配列、および配列番号１６に示したアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号３２、３３、または３４に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３５または３６に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号３７に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号３８に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号４０に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号４１に示した重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列、および配列番号４２に示した軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号３０に示した重鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列、および配列番号３１に示した軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％同一であるアミノ酸配列を含む。

さらに別の実施形態では、抗体は、配列番号４１に示したアミノ酸配列を含む可変重鎖配列、および配列番号４２に示したアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む。

別の実施形態では、組成物は、凍結乾燥されている。さらに別の実施形態では、凍結乾燥組成物は、復元され、復元された組成物の抗体濃度は、約２５０ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌの間である。さらに別の実施形態では、凍結乾燥組成物は、復元され、復元された組成物の抗体濃度は、凍結乾燥前の抗体濃度より高い。さらに別の実施形態では、組成物は、２５℃で約５０ｃＰ未満の粘度を有する。さらに別の実施形態では、組成物は、等張性である。

抗体の調製
抗ＩＬ−７Ｒ
本明細書において、用語「ＩＬ−７Ｒ」は、任意の形態のＩＬ−７Ｒ、およびＩＬ−７Ｒの活性の少なくとも一部を保持するそのバリアントを指す。ヒトＩＬ−７Ｒに具体的な言及するなどによって、異なって示されていない限り、ＩＬ−７Ｒは、すべての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシの天然配列ＩＬ−７Ｒを含む。１つの例示的なヒトＩＬ−７Ｒは、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ１６８７１（配列番号１）として見出される。
ＭＴＩＬＧＴＴＦＧＭ ＶＦＳＬＬＱＶＶＳＧ ＥＳＧＹＡＱＮＧＤＬ ＥＤＡＥＬＤＤＹＳＦ ＳＣＹＳＱＬＥＶＮＧ
ＳＱＨＳＬＴＣＡＦＥ ＤＰＤＶＮＴＴＮＬＥ ＦＥＩＣＧＡＬＶＥＶ ＫＣＬＮＦＲＫＬＱＥ ＩＹＦＩＥＴＫＫＦＬ
ＬＩＧＫＳＮＩＣＶＫ ＶＧＥＫＳＬＴＣＫＫ ＩＤＬＴＴＩＶＫＰＥ ＡＰＦＤＬＳＶＩＹＲ ＥＧＡＮＤＦＶＶＴＦ
ＮＴＳＨＬＱＫＫＹＶ ＫＶＬＭＨＤＶＡＹＲ ＱＥＫＤＥＮＫＷＴＨ ＶＮＬＳＳＴＫＬＴＬ ＬＱＲＫＬＱＰＡＡＭ
ＹＥＩＫＶＲＳＩＰＤ ＨＹＦＫＧＦＷＳＥＷ ＳＰＳＹＹＦＲＴＰＥ ＩＮＮＳＳＧＥＭＤＰ ＩＬＬＴＩＳＩＬＳＦ
ＦＳＶＡＬＬＶＩＬＡ ＣＶＬＷＫＫＲＩＫＰ ＩＶＷＰＳＬＰＤＨＫ ＫＴＬＥＨＬＣＫＫＰ ＲＫＮＬＮＶＳＦＮＰ
ＥＳＦＬＤＣＱＩＨＲ ＶＤＤＩＱＡＲＤＥＶ ＥＧＦＬＱＤＴＦＰＱ ＱＬＥＥＳＥＫＱＲＬ ＧＧＤＶＱＳＰＮＣＰ
ＳＥＤＶＶＩＴＰＥＳ ＦＧＲＤＳＳＬＴＣＬ ＡＧＮＶＳＡＣＤＡＰ ＩＬＳＳＳＲＳＬＤＣ ＲＥＳＧＫＮＧＰＨＶ
ＹＱＤＬＬＬＳＬＧＴ ＴＮＳＴＬＰＰＰＦＳ ＬＱＳＧＩＬＴＬＮＰ ＶＡＱＧＱＰＩＬＴＳ ＬＧＳＮＱＥＥＡＹＶ
ＴＭＳＳＦＹＱＮＱ（配列番号１）

アンタゴニストＩＬ−７Ｒ抗体は、ＩＬ−７との相互作用および／またはＩＬ−７への細胞応答の誘発などのＩＬ−７Ｒシグナル伝達によって媒介される下流経路を含めたＩＬ−７Ｒ生物活性を遮断、アンタゴナイズ、抑制、または低減する（有意にを含めた任意の程度に）抗体を包含する。本発明の目的に関して、用語「アンタゴニストＩＬ−７Ｒ抗体」（「ＩＬ−７Ｒアンタゴニスト抗体」、「アンタゴニスト抗ＩＬ−７Ｒ抗体」、または「抗ＩＬ−７Ｒアンタゴニスト抗体」と互換的に呼ばれる）は、ＩＬ−７Ｒ自体、ＩＬ−７Ｒ生物活性（それだけに限らないが、ＩＬ−７との相互作用、ＳＴＡＴ５のリン酸化の任意の態様を媒介するその能力、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）−Ａｋｔ経路活性化、ｐ２７Ｋｉｐ１下方制御、Ｂｃｌ−２上方制御、Ｒｂ過剰リン酸化、およびＣＸＣＲ４上方制御を含む）、または生物活性の結果が、任意の意味のある程度において実質的に無効にされ、減少し、または中和される、すべての以前に特定された用語、名称、ならびに機能状態および特性を包含すると明示的に理解されることになる。一部の実施形態では、アンタゴニストＩＬ−７Ｒ抗体は、ＩＬ−７Ｒに結合し、ＩＬ−７との相互作用を防止する。アンタゴニストＩＬ−７Ｒ抗体の例は、本明細書に提供されている。本発明で使用するための抗ＩＬ−７Ｒアンタゴニスト抗体は、ＩＬ−７Ｒ生物活性の低減、改善、または中和が検出および／または測定される当技術分野で公知の方法を使用して同定し、または特徴付けることができる。

本明細書において、用語「Ｃ１ＧＭ」は、それぞれ配列番号２および配列番号３に示した重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体を指すのに使用される。
Ｃ１ＧＭ重鎖可変領域：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＳＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＬＶＧＷＤＧＦＦＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＧＤＹＭＧＮＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２）
Ｃ１ＧＭ軽鎖可変領域：
ＮＦＭＬＴＱＰＨＳＶＳＥＳＰＧＫＴＶＴＩＳＣＴＲＳＳＧＳＩＤＳＳＹＶＱＷＹＱＱＲＰＧＳＳＰＴＴＶＩＹＥＤＤＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＳＳＳＮＳＡＳＬＴＩＳＧＬＫＴＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＦＨＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号３）

Ｃ１ＧＭの生成および特徴付けは、ＷＯ２０１１／１０４６８７の実施例に記載されており、その内容全体は、すべての目的に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれている。一部の実施形態では、用語「Ｃ１ＧＭ」は、（ａ）ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−１１６７８の寄託番号を有するＣ１ＧＭ軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および（ｂ）ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−１１６７９の寄託番号を有するＣ１ＧＭ重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドによってコードされる免疫グロブリンを指す。

一部の実施形態では、抗体は、高親和性でＩＬ−７Ｒα（ヒトＩＬ−７Ｒαなど）に結合する抗ＩＬ−７Ｒ抗体である。一部の実施形態では、高親和性は、（ａ）約２ｎＭ未満（約１ｎＭ、８００ｐＭ、６００ｐＭ、４００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭ、またはそれ未満のいずれかなど）のＫ_ＤでＩＬ−７Ｒに結合することである。

一部の実施形態では、抗体は、（ａ）約２ｎＭ未満（約１ｎＭ、８００ｐＭ、６００ｐＭ、４００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭ、もしくはそれ未満のいずれかなど）のＫ_Ｄ、および／または約４×１０^−４ｓ^−１のｋ_ｏｆｆでＩＲ−７Ｒ（ヒトＩＲ−７Ｒなど）に結合する。

抗体によって結合され得るエピトープは、連続的または不連続であり得る。一実施形態では、抗体は、抗体Ｃ１ＧＭと本質的に同じＩＬ−７Ｒエピトープに結合する。

一部の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号４（ＧＦＴＦＤＤＳＶＭＨ）（拡張）、または配列番号５（ＤＳＶＭＨ）（Ｋａｂａｔ）、または配列番号６（ＧＦＴＦＤＤＳ）（Ｃｈｏｔｈｉａ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号７（ＬＶＧＷＤＧＦＦＴＹＹＡＤＳＶＫＧ）（Ｋａｂａｔ）、または配列番号８（ＧＷＤＧＦＦ）（Ｃｈｏｔｈｉａ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；および
（ｃ）配列番号９（ＱＧＤＹＭＧＮＮ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３
を含む重鎖可変領域を含む抗ＩＬ−７Ｒ抗体であり得る。

一部の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１０（ＴＲＳＳＧＳＩＤＳＳＹＶＱ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１１（ＥＤＤＱＲＰＳ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；および
（ｃ）配列番号１２（ＱＳＹＤＦＨＨＬＶ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ−７Ｒ抗体であり得る。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号２に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する３つのＣＤＲを含む抗ＩＬ−７Ｒ抗体であり得る。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＳＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＬＶＧＷＤＧＦＦＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＧＤＹＭＧＮＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２）

一部の実施形態では、抗体は、配列番号３に示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する３つのＣＤＲを含む抗ＩＬ−７Ｒ抗体であり得る。
ＮＦＭＬＴＱＰＨＳＶＳＥＳＰＧＫＴＶＴＩＳＣＴＲＳＳＧＳＩＤＳＳＹＶＱＷＹＱＱＲＰＧＳＳＰＴＴＶＩＹＥＤＤＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＳＳＳＮＳＡＳＬＴＩＳＧＬＫＴＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＦＨＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号３）

一部の実施形態では、抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号２に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号３に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、抗体は、ヒトＩＬ−７Ｒαに特異的に結合する。

抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号２に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得、かつ／または配列番号３に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。

抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号２および３に示したアミノ酸配列を含む抗体であり得る。

抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号１３に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む重鎖領域、および／または配列番号１４に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含み得、抗体は、ヒトＩＬ−７Ｒαに特異的に結合する。
重鎖領域配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＳＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＬＶＧＷＤＧＦＦＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＧＤＹＭＧＮＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１３）
軽鎖領域配列
ＮＦＭＬＴＱＰＨＳＶＳＥＳＰＧＫＴＶＴＩＳＣＴＲＳＳＧＳＩＤＳＳＹＶＱＷＹＱＱＲＰＧＳＳＰＴＴＶＩＹＥＤＤＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＳＳＳＮＳＡＳＬＴＩＳＧＬＫＴＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＦＨＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１４）

抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号１３に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖領域を含み得、かつ／または配列番号１４に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含み得る。

抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号１３および１４に示したアミノ酸配列を含む抗体であり得る。

抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、ＩＬ−７Ｒ結合をめぐって、本明細書に定義した抗ＩＬ−７Ｒ抗体と競合し得る。抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、ＩＬ−７Ｒ結合をめぐって、配列番号２に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号３に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合し得る。

抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、ヒトＩＬ−７Ｒαに特異的に結合するヒトおよび親和性成熟した抗体、Ｃ１ＧＭであり得る。抗体Ｃ１ＧＭは、ＷＯ２０１１／１０４６８７に記載されており、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。Ｃ１ＧＭの重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号２および３に示されている。抗体Ｃ１ＧＭのＣＤＲ部分（ＣｈｏｔｈｉａおよびＫａｂａｔ ＣＤＲを含む）は、ＷＯ２０１１／１０４６８７の表１に図式的に表されている。抗体Ｃ１ＧＭは、ＩＬ−７Ｒ生物活性を遮断することにおいて高度に強力である。

抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、抗体Ｃ１ＧＭの断片または領域も含み得る。一実施形態では、断片は、本明細書で配列番号１４に示したアミノ酸配列を含む抗体Ｃ１ＧＭの軽鎖である。別の実施形態では、断片は、本明細書で配列番号１３に示したアミノ酸配列を含む抗体Ｃ１ＧＭの重鎖である。さらに別の実施形態では、断片は、抗体Ｃ１ＧＭの軽鎖および／または重鎖に由来する１つまたは複数の可変領域を含む。さらに別の実施形態では、断片は、本明細書で、それぞれ配列番号１４および１３に示したアミノ酸配列を含む抗体Ｃ１ＧＭの軽鎖および／または重鎖に由来する１つまたは複数のＣＤＲを含む。

一部の実施形態では、抗体は、以下のうちの任意の１つまたは複数を含み得る：ａ）配列番号４〜１２に示した抗体Ｃ１ＧＭに由来する１つまたは複数の（１、２、３、４、５、または６つの）ＣＤＲ。一部の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ、またはＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せ（本明細書で「拡張」または「組合せ」ＣＤＲと呼ばれる）であり得る。一部の実施形態では、ポリペプチドは、本明細書に記載のＣＤＲ構成（組合せ、バリアントなどを含む）のいずれかを含む。

本発明の一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＩＬ−７Ｒ抗体のいずれかの重鎖のＣ末端リシンが欠失されている。様々な場合において、本明細書に記載の抗ＩＬ−７Ｒ抗体の重鎖および／または軽鎖は、任意選択でシグナル配列を含み得る。

別の実施形態では、抗体は、例えば、限定することなく、以下の公開ＰＣＴ出願のいずれかに記載された抗体などの当技術分野で公知の抗ＩＬ−７Ｒ抗体から選択され得る：ＷＯ２０１１／１０４６８７（例えば、限定することなく、表１に列挙された抗体のいずれも含む）、ＷＯ／２０１１／０９４２５９（例えば、限定することなく、抗体Ｈ３Ｌ４、ＢＰＣ４４０１、ＢＰＣ４３９８、ＢＰＣ１１４２、ＢＰＣ４３９９、ＢＰＣ４４０２、ＢＰＣ４４０３、およびＢＰＣ１１４２を含む）、ＷＯ／２０１３／０５６９８４（例えば、限定することなく、抗体ＭＤ７０７−１、ＭＤ７０７−２、ＭＤ７０７−３、ＭＤ７０７−４、ＭＤ７０７−５、ＭＤ７０７−６、ＭＤ７０７−９、ＭＤ７０７−１２、およびＭＤ７０７−１３を含む）、ならびにＷＯ２０１０／０１７４６８（例えば、限定することなく、抗体９Ｂ７、Ｒ３４．３４、６Ａ３、および１Ａ１１を含む）。抗体は、当技術分野で公知の抗ＩＬ−７Ｒ抗体と同じエピトープに結合する場合があり、かつ／またはＩＬ−７Ｒへの結合をめぐって、このような抗体と競合する場合がある。

抗グルカゴン受容体
本明細書において、用語「グルカゴン受容体」は、任意の形態のグルカゴン受容体、およびグルカゴン受容体の活性の少なくとも一部を保持するそのバリアントを指す。ヒトグルカゴン受容体に具体的に言及するなどによって異なって示されていない限り、グルカゴン受容体は、すべての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシの天然配列グルカゴン受容体を含む。１つの例示的なヒトグルカゴン受容体は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ４７８７１（配列番号２９）として見出される。
ＭＰＰＣＱＰＱＲＰＬＬＬＬＬＬＬＬＡＣＱＰＱＶＰＳＡＱＶＭＤＦＬＦＥＫＷＫＬＹＧＤＱＣＨＨＮＬＳＬＬＰＰＰＴＥＬＶＣＮＲＴＦＤＫＹＳＣＷＰＤＴＰＡＮＴＴＡＮＩＳＣＰＷＹＬＰＷＨＨＫＶＱＨＲＦＶＦＫＲＣＧＰＤＧＱＷＶＲＧＰＲＧＱＰＷＲＤＡＳＱＣＱＭＤＧＥＥＩＥＶＱＫＥＶＡＫＭＹＳＳＦＱＶＭＹＴＶＧＹＳＬＳＬＧＡＬＬＬＡＬＡＩＬＧＧＬＳＫＬＨＣＴＲＮＡＩＨＡＮＬＦＡＳＦＶＬＫＡＳＳＶＬＶＩＤＧＬＬＲＴＲＹＳＱＫＩＧＤＤＬＳＶＳＴＷＬＳＤＧＡＶＡＧＣＲＶＡＡＶＦＭＱＹＧＩＶＡＮＹＣＷＬＬＶＥＧＬＹＬＨＮＬＬＧＬＡＴＬＰＥＲＳＦＦＳＬＹＬＧＩＧＷＧＡＰＭＬＦＶＶＰＷＡＶＶＫＣＬＦＥＮＶＱＣＷＴＳＮＤＮＭＧＦＷＷＩＬＲＦＰＶＦＬＡＩＬＩＮＦＦＩＦＶＲＩＶＱＬＬＶＡＫＬＲＡＲＱＭＨＨＴＤＹＫＦＲＬＡＫＳＴＬＴＬＩＰＬＬＧＶＨＥＶＶＦＡＦＶＴＤＥＨＡＱＧＴＬＲＳＡＫＬＦＦＤＬＦＬＳＳＦＱＧＬＬＶＡＶＬＹＣＦＬＮＫＥＶＱＳＥＬＲＲＲＷＨＲＷＲＬＧＫＶＬＷＥＥＲＮＴＳＮＨＲＡＳＳＳＰＧＨＧＰＰＳＫＥＬＱＦＧＲＧＧＧＳＱＤＳＳＡＥＴＰＬＡＧＧＬＰＲＬＡＥＳＰＦ（配列番号２９）

本明細書において、「抗グルカゴン受容体アンタゴニスト抗体」は、グルカゴン受容体生物活性および／またはグルカゴン受容体によって媒介される下流事象を阻害することができる抗体を指す。抗グルカゴン受容体アンタゴニスト抗体は、グルカゴン結合、および下流シグナル伝達、アデニル酸シクラーゼ活性化、細胞内ｃＡＭＰのレベルの増大、グリコーゲン分解刺激、糖新生活性化、グリコーゲン生成阻害、解糖阻害、および肝糖産生などのグルカゴン受容体によって媒介される下流事象を含めたグルカゴン受容体生物活性を遮断、アンタゴナイズ、抑制、または低減する（有意にを含めた任意の程度に）抗体を包含する。本発明の目的に関して、用語「抗グルカゴン受容体アンタゴニスト抗体」（「アンタゴニストグルカゴン受容体抗体」、「アンタゴニスト抗グルカゴン受容体抗体」、または「グルカゴン受容体アンタゴニスト抗体」と互換的に呼ばれる）は、グルカゴン受容体自体、グルカゴン受容体生物活性（それだけに限らないが、グルカゴンに結合し、細胞内ｃＡＭＰを増大させ、グリコーゲン分解を刺激し、糖新生を活性化し、肝臓グルコースの放出を促進するその能力を含む）、または生物活性の結果が、任意の意味のある程度において実質的に無効にされ、減少し、または中和される、すべての以前に特定された用語、名称、ならびに機能状態および特性を包含すると明示的に理解されることになる。一部の実施形態では、抗グルカゴン受容体アンタゴニスト抗体は、グルカゴン受容体に結合し、血漿グルコースレベルを低下させる。抗グルカゴン受容体アンタゴニスト抗体の例は、本明細書に提供されている。

本明細書において、用語「ｍＡｂ５」は、それぞれ配列番号１５および配列番号１６に示した重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体を指すのに使用される。
ｍＡｂ５重鎖可変領域：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＦＳＶＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＥＴＤＥＴＳＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＳＲＹＷＳＹＧＰＰＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１５）
ｍＡｂ５軽鎖可変領域：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＮＩＲＴＡＶＶＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＲＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＬＱＨＷＴＹＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１６）

ｍＡｂ５の生成および特徴付けは、ＷＯ２０１４／１８１２２９の実施例に記載されており、その内容全体は、すべての目的に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれている。一部の実施形態では、用語「ｍＡｂ５」は、（ａ）ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−１２０１６４の寄託番号を有するｍＡｂ５軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および（ｂ）ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−１２０１６５の寄託番号を有するｍＡｂ５重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドによってコードされる免疫グロブリンを指す。

一部の実施形態では、抗体は、高親和性でグルカゴン受容体（ヒトグルカゴン受容体など）に結合する抗グルカゴン受容体抗体である。一部の実施形態では、高親和性は、（ａ）約２ｎＭ未満（約１ｎＭ、８００ｐＭ、６００ｐＭ、４００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭ、またはそれ未満のいずれかなど）のＫ_ＤでＩＬ−７Ｒに結合することである。

一部の実施形態では、抗体は、（ａ）約２ｎＭ未満（約１ｎＭ、８００ｐＭ、６００ｐＭ、４００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭ、もしくはそれ未満のいずれかなど）のＫ_Ｄ、および／または約４×１０^−４ｓ^−１のｋ_ｏｆｆでグルカゴン受容体（ヒトグルカゴン受容体など）に結合する。

抗体によって結合され得るエピトープは、連続的または不連続であり得る。一実施形態では、抗体は、抗体ｍＡｂ５と本質的に同じグルカゴン受容体エピトープに結合する。

一部の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１７（ＧＹＴＦＴＤＦＳＶＨ）（拡張）、または配列番号１８（ＧＹＴＦＴＤＦ）（Ｃｈｏｔｈｉａ）、または配列番号１９（ＤＦＳＶＨ）（Ｋａｂａｔ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号２０（ＮＴＥＴＤＥ）（Ｃｈｏｔｈｉａ）、または配列番号２１（ＷＩＮＴＥＴＤＥＴＳＹＡＤＤＦＫＧ）（Ｋａｂａｔ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；および
（ｃ）配列番号２２（ＳＲＹＷＳＹＧＰＰＤＹ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３
を含む重鎖可変領域を含む抗グルカゴン受容体抗体であり得る。

一部の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号２３（ＱＡＳＱＮＩＲＴＡＶＶ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号２４（ＬＡＳＮＲＨＳ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；および
（ｃ）配列番号２５（ＬＱＨＷＴＹＰＦＴ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域を含む抗グルカゴン受容体抗体であり得る。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号１５に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する３つのＣＤＲを含む抗グルカゴン受容体抗体であり得る。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＦＳＶＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＥＴＤＥＴＳＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＳＲＹＷＳＹＧＰＰＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１５）

一部の実施形態では、抗体は、配列番号１６に示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する３つのＣＤＲを含む抗グルカゴン受容体抗体であり得る。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＮＩＲＴＡＶＶＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＲＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＬＱＨＷＴＹＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１６）

一部の実施形態では、抗グルカゴン受容体抗体は、配列番号１５に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号１６に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、抗体は、ヒトグルカゴン受容体に特異的に結合する。

抗グルカゴン受容体抗体は、配列番号１５に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得、かつ／または配列番号１６に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。

抗グルカゴン受容体抗体は、配列番号１５および１６に示したアミノ酸配列を含む抗体であり得る。

抗グルカゴン受容体抗体は、配列番号２６に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む重鎖領域、および／または配列番号２８に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含み得、抗体は、ヒトグルカゴン受容体に特異的に結合する。

ｍＡｂ５全長重鎖のアミノ酸配列（配列番号２６）を以下に示す。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＦＳＶＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＥＴＤＥＴＳＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＳＲＹＷＳＹＧＰＰＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２６）

Ｃ末端リシンを含まないｍＡｂ５全長重鎖のアミノ酸配列（配列番号２７）を以下に示す。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＦＳＶＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＥＴＤＥＴＳＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＳＲＹＷＳＹＧＰＰＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２７）

ｍＡｂ５全長軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２８）を以下に示す。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＮＩＲＴＡＶＶＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＲＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＬＱＨＷＴＹＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２８）

抗グルカゴン受容体抗体は、配列番号２６に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖領域を含み得、かつ／または配列番号２８に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含み得る。

抗グルカゴン受容体抗体は、配列番号２６および２８に示したアミノ酸配列を含む抗体であり得る。

抗グルカゴン受容体抗体は、グルカゴン受容体結合をめぐって、本明細書に定義した抗グルカゴン受容体と競合し得る。抗グルカゴン受容体抗体は、グルカゴン受容体結合をめぐって、配列番号１５に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号１６に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合し得る。

抗グルカゴン受容体抗体は、ヒトグルカゴン受容体に特異的に結合するヒトおよび親和性成熟した抗体、ｍＡｂ５であり得る。抗体ｍＡｂ５は、ＷＯ２０１４／１８１２２９に記載されており、その内容は、すべての目的に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれている。ｍＡｂ５の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１５および１６に示されている。抗体ｍＡｂ５のＣＤＲ部分（ＣｈｏｔｈｉａおよびＫａｂａｔ ＣＤＲを含む）は、ＷＯ２０１４／１８１２２９の表１Ａに図式的に表されている。抗体ｍＡｂ５は、グルカゴン受容体生物活性を遮断することにおいて高度に強力である。

抗グルカゴン受容体抗体は、抗体ｍＡｂ５の断片または領域も含み得る。一実施形態では、断片は、本明細書で配列番号２８に示したアミノ酸配列を含む抗体ｍＡｂ５の軽鎖である。別の実施形態では、断片は、本明細書で配列番号２６に示したアミノ酸配列を含む抗体ｍＡｂ５の重鎖である。さらに別の実施形態では、断片は、抗体ｍＡｂ５の軽鎖および／または重鎖に由来する１つまたは複数の可変領域を含む。さらに別の実施形態では、断片は、本明細書でそれぞれ配列番号２８および２６に示したアミノ酸配列を含む抗体ｍＡｂ５の軽鎖および／または重鎖に由来する１つまたは複数のＣＤＲを含む。

一部の実施形態では、抗体は、以下のうちの任意の１つまたは複数を含み得る：ａ）配列番号１７〜２５に示した抗体ｍＡｂ５に由来する１つまたは複数の（１、２、３、４、５、または６つの）ＣＤＲ。一部の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ、またはＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せ（本明細書で「拡張」または「組合せ」ＣＤＲと呼ばれる）であり得る。一部の実施形態では、ポリペプチドは、本明細書に記載のＣＤＲ構成（組合せ、バリアントなどを含む）のいずれかを含む。

本発明の一部の実施形態では、配列番号２７のように、本明細書に記載の抗グルカゴン受容体抗体のいずれかの重鎖のＣ末端リシンが欠失されている。様々な場合において、本明細書に記載の抗グルカゴン受容体抗体の重鎖および／または軽鎖は、任意選択でシグナル配列を含み得る。

別の実施形態では、抗体は、例えば、限定することなく、以下の公開ＰＣＴ出願のいずれかに記載された抗体などの当技術分野で公知の抗グルカゴン受容体抗体から選択され得る：ＷＯ２０１４／１８１２２９（例えば、限定することなく、抗体ｍＡｂ１、ｍＡｂ２、ｍＡｂ３、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５、ｍＡｂ６、Ｈ２−Ａ８、Ｈ２−Ａ１１、Ｈ２−Ｃ８、Ｈ２−Ｅ７、Ｈ２−Ｆ１０、Ｈ２−Ｆ１１、Ｈ３−Ｃ５、Ｈ３−Ｃ１０、Ｈ３−Ｆ５、Ｈ３−Ｈ９、Ｈ２−Ａ１１−Ｈ３−１、Ｈ２−Ａ１１−Ｈ３−２、Ｈ２−Ａ１１−Ｈ３−３、Ｈ２−Ａ１１−Ｈ３−４、Ｈ２−Ｃ８−Ｈ３−１、Ｈ２−Ｃ８−Ｈ３−２、Ｈ２−Ｃ８−Ｈ３−３、Ｈ２−Ｃ８−Ｈ３−４、Ｈ２−Ｅ７−Ｈ３−１、Ｈ２−Ｅ７−Ｈ３−２、Ｈ２−Ｅ７−Ｈ３−３、Ｈ２−Ｅ７−Ｈ３−４、ＦＦ１、ＦＦ２、ＦＦ３、ＦＦ４、ＦＦ２−Ｈ２ＷＴ、ＦＦ２−Ｈ２ＲＧ、ＦＦ２−Ｈ３ＲＹ、およびＦＦ２−Ｈ２ＷＴ−Ｈ３ＲＹを含めて、例えば、限定することなく、表１Ａおよび１Ｂに列挙された抗体のいずれも含む）；ＷＯ２０１２／０７１３７２；ＷＯ２０１１／０３０９３５；ＷＯ２０１３／０５９５３１；ならびにＷＯ２０１３／０８１９９３。抗体は、当技術分野で公知の抗グルカゴン受容体抗体と同じエピトープに結合する場合があり、かつ／またはグルカゴン受容体への結合をめぐって、このような抗体と競合する場合がある。

ＰＣＳＫ９
本明細書において、用語「ＰＣＳＫ９」は、任意の形態のＰＣＳＫ９、およびＰＣＳＫ９の活性の少なくとも一部を保持するそのバリアントを指す。ヒトＰＣＳＫ９に具体的に言及するなどによって異なって示されていない限り、ＰＣＳＫ９は、すべての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシの天然配列ＰＣＳＫ９を含む。１つの例示的なヒトＰＣＳＫ９は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ８ＮＢＰ７（配列番号４３）として見出される。
ＭＧＴＶＳＳＲＲＳＷ ＷＰＬＰＬＬＬＬＬＬ ＬＬＬＧＰＡＧＡＲＡ ＱＥＤＥＤＧＤＹＥＥ ＬＶＬＡＬＲＳＥＥＤ ＧＬＡＥＡＰＥＨＧＴ ＴＡＴＦＨＲＣＡＫＤ ＰＷＲＬＰＧＴＹＶＶ ＶＬＫＥＥＴＨＬＳＱ ＳＥＲＴＡＲＲＬＱＡ ＱＡＡＲＲＧＹＬＴＫ ＩＬＨＶＦＨＧＬＬＰ ＧＦＬＶＫＭＳＧＤＬ ＬＥＬＡＬＫＬＰＨＶ ＤＹＩＥＥＤＳＳＶＦ ＡＱＳＩＰＷＮＬＥＲ ＩＴＰＰＲＹＲＡＤＥ ＹＱＰＰＤＧＧＳＬＶ ＥＶＹＬＬＤＴＳＩＱ ＳＤＨＲＥＩＥＧＲＶ ＭＶＴＤＦＥＮＶＰＥ ＥＤＧＴＲＦＨＲＱＡ ＳＫＣＤＳＨＧＴＨＬ ＡＧＶＶＳＧＲＤＡＧ ＶＡＫＧＡＳＭＲＳＬ ＲＶＬＮＣＱＧＫＧＴ ＶＳＧＴＬＩＧＬＥＦ ＩＲＫＳＱＬＶＱＰＶ ＧＰＬＶＶＬＬＰＬＡ ＧＧＹＳＲＶＬＮＡＡ ＣＱＲＬＡＲＡＧＶＶ ＬＶＴＡＡＧＮＦＲＤ ＤＡＣＬＹＳＰＡＳＡ ＰＥＶＩＴＶＧＡＴＮ ＡＱＤＱＰＶＴＬＧＴ ＬＧＴＮＦＧＲＣＶＤ ＬＦＡＰＧＥＤＩＩＧ ＡＳＳＤＣＳＴＣＦＶ ＳＱＳＧＴＳＱＡＡＡ ＨＶＡＧＩＡＡＭＭＬ ＳＡＥＰＥＬＴＬＡＥ ＬＲＱＲＬＩＨＦＳＡ ＫＤＶＩＮＥＡＷＦＰ ＥＤＱＲＶＬＴＰＮＬ ＶＡＡＬＰＰＳＴＨＧ ＡＧＷＱＬＦＣＲＴＶ ＷＳＡＨＳＧＰＴＲＭ ＡＴＡＶＡＲＣＡＰＤ ＥＥＬＬＳＣＳＳＦＳ ＲＳＧＫＲＲＧＥＲＭ ＥＡＱＧＧＫＬＶＣＲ ＡＨＮＡＦＧＧＥＧＶ ＹＡＩＡＲＣＣＬＬＰ ＱＡＮＣＳＶＨＴＡＰ ＰＡＥＡＳＭＧＴＲＶ ＨＣＨＱＱＧＨＶＬＴ ＧＣＳＳＨＷＥＶＥＤ ＬＧＴＨＫＰＰＶＬＲ ＰＲＧＱＰＮＱＣＶＧ ＨＲＥＡＳＩＨＡＳＣ ＣＨＡＰＧＬＥＣＫＶ ＫＥＨＧＩＰＡＰＱＥ ＱＶＴＶＡＣＥＥＧＷ ＴＬＴＧＣＳＡＬＰＧ ＴＳＨＶＬＧＡＹＡＶ ＤＮＴＣＶＶＲＳＲＤ ＶＳＴＴＧＳＴＳＥＧ ＡＶＴＡＶＡＩＣＣＲ ＳＲＨＬＡＱＡＳＱＥ ＬＱ（配列番号４３）

本明細書において、「ＰＣＳＫ９アンタゴニスト」は、ＰＣＳＫ９生物活性、ならびに／またはＬＤＬＲのＰＣＳＫ９媒介下方制御、およびＬＤＬ血液クリアランスにおけるＰＣＳＫ９媒介減少を含めたＰＣＳＫ９シグナル伝達によって媒介される下流経路を阻害することができる抗体、ペプチド、またはアプタマーを指す。ＰＣＳＫ９アンタゴニスト抗体は、ＬＤＬＲ相互作用および／またはＰＣＳＫ９への細胞応答の誘発などのＰＣＳＫ９シグナル伝達によって媒介される下流経路を含めたＰＣＳＫ９生物活性を遮断、アンタゴナイズ、抑制、または低減する（有意にを含めた任意の程度に）抗体を包含する。本発明の目的に関して、用語「ＰＣＳＫ９アンタゴニスト抗体」は、ＰＣＳＫ９自体、ＰＣＳＫ９生物活性（それだけに限らないが、ＬＤＬＲとの相互作用、ＬＤＬＲの下方制御、血液ＬＤＬクリアランスの減少の任意の態様を媒介するその能力を含む）、または生物活性の結果が、任意の意味のある程度において実質的に無効にされ、減少し、または中和される、すべての以前に特定された用語、名称、ならびに機能状態および特性を包含すると明示的に理解されることになる。一部の実施形態では、ＰＣＳＫ９アンタゴニスト抗体は、ＰＣＳＫ９に結合し、ＬＤＬＲとの相互作用を防止する。ＰＣＳＫ９アンタゴニスト抗体の例は、本明細書に提供されている。

本明細書において、用語「Ｌ１Ｌ３」は、それぞれ配列番号４１および配列番号４２に示した重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体を指すのに使用される。
Ｌ１Ｌ３重鎖可変領域：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＳＰＦＧＧＲＴＮＹＮＥＫＦＫＳＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＰＬＹＡＳＤＬＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４１）
Ｌ１Ｌ３軽鎖可変領域：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＹＲＹＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＲＹＳＬＷＲＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４２）

Ｌ１Ｌ３の生成および特徴付けは、ＷＯ２０１０／０２９５１３の実施例に記載されており、その内容全体は、すべての目的に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれている。一部の実施形態では、用語「Ｌ１Ｌ３」は、（ａ）ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−１０３０３の寄託番号を有するＬ１Ｌ３軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および（ｂ）ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−１０３０２の寄託番号を有するＬ１Ｌ３重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドによってコードされる免疫グロブリンを指す。

一部の実施形態では、抗体は、高親和性でＰＣＳＫ９受容体（ヒトＰＣＳＫ９受容体など）に結合する抗ＰＣＳＫ９受容体抗体である。一部の実施形態では、高親和性は、（ａ）約２ｎＭ未満（約１ｎＭ、８００ｐＭ、６００ｐＭ、４００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭ、またはそれ未満のいずれかなど）のＫ_ＤでＰＣＳＫ９受容体に結合することである。

一部の実施形態では、抗体は、（ａ）約２ｎＭ未満（約１ｎＭ、８００ｐＭ、６００ｐＭ、４００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭ、もしくはそれ未満のいずれかなど）のＫ_Ｄ、および／または約４×１０^−４ｓ^−１のｋ_ｏｆｆでＰＣＳＫ９受容体（ヒトＰＣＳＫ９受容体など）に結合する。

抗体によって結合され得るエピトープは、連続的または不連続であり得る。一実施形態では、抗体は、抗体Ｌ１Ｌ３と本質的に同じＰＣＳＫ９受容体エピトープに結合する。

一部の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号３２（ＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ）（拡張）、または配列番号３３（ＧＹＴＦＴＳＹ）（Ｃｈｏｔｈｉａ）、または配列番号３４（ＳＹＹＭＨ）（Ｋａｂａｔ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号３５（ＥＩＳＰＦＧＧＲＴＮＹＮＥＫＦＫＳ）（Ｋａｂａｔ）、または配列番号３６（ＳＰＦＧＧＲ）（Ｃｈｏｔｈｉａ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；および
（ｃ）配列番号３７（ＥＲＰＬＹＡＳＤＬ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３
を含む重鎖可変領域を含む抗ＰＣＳＫ９受容体抗体であり得る。

一部の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号３８（ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号３９（ＳＡＳＹＲＹＴ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；および
（ｃ）配列番号４０（ＱＱＲＹＳＬＷＲＴ）に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域を含む抗ＰＣＳＫ９受容体抗体であり得る。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号４１に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する３つのＣＤＲを含む抗ＰＣＳＫ９受容体抗体であり得る。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＳＰＦＧＧＲＴＮＹＮＥＫＦＫＳＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＰＬＹＡＳＤＬＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４１）

一部の実施形態では、抗体は、配列番号４２に示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する３つのＣＤＲを含む抗ＰＣＳＫ９受容体抗体であり得る。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＹＲＹＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＲＹＳＬＷＲＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４２）

一部の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、配列番号４１に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号４２に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得、抗体は、ヒトＰＣＳＫ９受容体に特異的に結合する。

抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、配列番号４１に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得、かつ／または配列番号４２に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。

抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、配列番号４１および４２に示したアミノ酸配列を含む抗体であり得る。

抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、配列番号３０に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む重鎖領域、および／または配列番号３１に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％のいずれかだけ同一のアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含み得、抗体は、ヒトＰＣＳＫ９受容体に特異的に結合する。

Ｌ１Ｌ３全長重鎖のアミノ酸配列（配列番号３０）を以下に示す。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＳＰＦＧＧＲＴＮＹＮＥＫＦＫＳＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＰＬＹＡＳＤＬＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３０）

Ｌ１Ｌ３全長軽鎖のアミノ酸配列（配列番号３１）を以下に示す。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＹＲＹＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＲＹＳＬＷＲＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３１）

抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、配列番号３０に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖領域を含み得、かつ／または配列番号３１に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含み得る。

抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、配列番号３０および３１に示したアミノ酸配列を含む抗体であり得る。

抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、ＰＣＳＫ９受容体結合をめぐって、本明細書に定義した抗ＰＣＳＫ９受容体抗体と競合し得る。抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、ＰＣＳＫ９受容体結合をめぐって、配列番号４１に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号４２に示したアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合し得る。

抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、ヒトＰＣＳＫ９受容体に特異的に結合するヒトおよび親和性成熟した抗体、Ｌ１Ｌ３であり得る。抗体Ｌ１Ｌ３は、ＷＯ２０１０／０２９５１３に記載されており、その内容は、すべての目的に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれている。Ｌ１Ｌ３の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号４１および４２に示されている。抗体Ｌ１Ｌ３のＣＤＲ部分（ＣｈｏｔｈｉａおよびＫａｂａｔ ＣＤＲを含む）は、ＷＯ２０１０／０２９５１３の表７に図式的に表されている。抗体Ｌ１Ｌ３は、ＰＣＳＫ９受容体生物活性を遮断することにおいて高度に強力である。

抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、抗体Ｌ１Ｌ３の断片または領域も含み得る。一実施形態では、断片は、本明細書で配列番号３１に示したアミノ酸配列を含む抗体Ｌ１Ｌ３の軽鎖である。別の実施形態では、断片は、本明細書で配列番号３０に示したアミノ酸配列を含む抗体Ｌ１Ｌ３の重鎖である。さらに別の実施形態では、断片は、抗体Ｌ１Ｌ３の軽鎖および／または重鎖に由来する１つまたは複数の可変領域を含む。さらに別の実施形態では、断片は、本明細書でそれぞれ配列番号３１および３０に示したアミノ酸配列を含む抗体Ｌ１Ｌ３の軽鎖および／または重鎖に由来する１つまたは複数のＣＤＲを含む。

一部の実施形態では、抗体は、以下のうちの任意の１つまたは複数を含み得る：ａ）配列番号３２〜４０に示した抗体Ｌ１Ｌ３に由来する１つまたは複数の（１、２、３、４、５、または６つの）ＣＤＲ。一部の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ、またはＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せ（本明細書で「拡張」または「組合せ」ＣＤＲと呼ばれる）であり得る。一部の実施形態では、ポリペプチドは、本明細書に記載のＣＤＲ構成（組合せ、バリアントなどを含む）のいずれかを含む。

本発明の一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＣＳＫ９受容体抗体のいずれかの重鎖のＣ末端リシンが欠失されている。様々な場合において、本明細書に記載の抗ＰＣＳＫ９受容体抗体の重鎖および／または軽鎖は、任意選択でシグナル配列を含み得る。

一部の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（商標））；エボロクマブ（ＲＥＰＡＴＨＡ（商標））；ＲＥＧＮ７２８；ＬＧＴ２０９；ＲＧ７６５２；ＬＹ３０１５０１４；Ｊ１６、Ｌ１Ｌ３（ボコシズマブ）；３１Ｈ４、１１Ｆ１、１２Ｈ１１、８Ａ３、８Ａ１、もしくは３Ｃ４（例えば、ＵＳ８，０３０，４５７を参照）；３００Ｎ（例えば、ＵＳ８，０６２，６４０を参照）；または１Ｄ０５（例えば、ＵＳ８，１８８，２３４を参照）である。一部の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９受容体抗体は、ボコシズマブ、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（商標））、またはエボロクマブ（ＲＥＰＡＴＨＡ（商標））である。抗体は、当技術分野で公知の抗ＰＣＳＫ９受容体抗体と同じエピトープに結合する場合があり、かつ／またはＰＣＳＫ９受容体への結合をめぐって、このような抗体と競合する場合がある。

製剤の調製
本発明の組成物の調製において、抗体、および樟脳スルホン酸またはスルホサリチル酸が一緒に混合され、混合物のｐＨが測定され、必要であれば、緩衝液または塩基性成分を使用して調整される。１種または複数の界面活性剤、キレート化剤、および凍結保護物質（ｃｒｙｏｐｒｅｔｅｃｔａｎｔｓ）を含めて、他の任意選択の成分が混合物に添加されてもよい。組成物全体を混合した後、製剤は、液体状態で利用され、または凍結乾燥され得る。多くの異なるフリーズドライヤー、例えば、Ｈｕｌｌ５０（商標）（Ｈｕｌｌ、ＵＳＡ）またはＧＴ２０（商標）（Ｌｅｙｂｏｌｄ−Ｈｅｒａｅｕｓ、ドイツ）フリーズドライヤーなどがこの目的のために利用可能である。フリーズドライは、製剤を凍結させ、引き続いて一次乾燥に適した温度で凍結した内容物から氷を昇華させることによって達成される。この条件下で、製品温度は、製剤の共晶点または崩壊温度未満である。典型的には、一次乾燥のための棚温度は、典型的には約５０〜２５０ｍＴｏｒｒの範囲の適当な圧力で、約−３０〜２５℃の範囲となる（ただし、製品は、一次乾燥中凍結したままである）。製剤、試料を保持する容器のサイズおよびタイプ（例えば、ガラスバイアル）、ならびに液体の体積が、乾燥に要求される時間を主に指定することになり、それは、数時間〜数日（例えば、４０〜６０時間）の範囲となり得る。任意選択で二次乾燥段階が、製品中の所望の残留水分レベルに応じて実施される場合もある。二次乾燥が実施される温度は、容器のタイプおよびサイズ、ならびに使用されるタンパク質のタイプに主に依存して約０〜４０℃の範囲である。例えば、凍結乾燥の水除去フェーズ全体にわたる棚温度は、約１５〜３０℃（例えば、約２０℃）であり得る。二次乾燥に要求される時間および圧力は、例えば、温度および他のパラメータに応じて、適当な凍結乾燥ケーキを生成する時間および圧力となる。二次乾燥時間は、製品中の所望の残留水分レベルによって指定され、典型的には少なくとも約５時間（例えば、１０〜１５時間）を要する。圧力は、一次乾燥ステップ中に使用されるものと同じである場合がある。フリーズドライ条件は、製剤およびバイアルサイズに応じて変更することができる。

本明細書に記載の製剤は、復元された凍結乾燥製剤として調製されてもよい。本明細書に記載の組成物は、本発明の低減された粘度の安定な液体製剤を生成するために、凍結乾燥され、次いで復元される。この特定の実施形態では、上述した目的の抗体を調製した後、「凍結乾燥前製剤」が生成される。凍結乾燥前製剤中に存在する抗体の量は、所望の用量体積および投与のモードを考慮して決定される。例えば、凍結乾燥前製剤および復元された製剤中の抗体の濃度は、以前に記載した通りであり得、復元された製剤が凍結乾燥前製剤と比較して増大した抗体濃度を有し得るように異なり得る。「復元された」製剤は、抗体が復元される製剤全体にわたって分布するように希釈剤中に凍結乾燥製剤を溶解させることによって調製されたものである。復元された製剤は、目的の抗体を用いて処置される患者への投与（例えば、非経口投与）に適しており、本発明のある特定の実施形態では、皮下投与に適したものであり得る。

本明細書の目的の「希釈剤」は、薬学的に許容できるもの（ヒトに投与するのに安全で無毒性）であり、凍結乾燥後に復元される製剤などの液体製剤の調製に有用である。例示的な希釈剤としては、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩもしくはＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えば、リン酸緩衝溶液）、滅菌生理食塩水溶液、リンガー液、またはデキストロース溶液がある。代替の実施形態では、希釈剤は、塩の水溶液および／または緩衝液および／または界面活性剤を含み得る。

復元は一般に、完全な水和を保証するために約２５℃の温度で行われるが、他の温度も要望通り使用され得る。復元に要求される時間は、例えば、希釈剤のタイプ、賦形剤の量、およびタンパク質に依存することになる。一実施形態では、復元された製剤は、溶液１００ｍＬ未満を含むバイアルについて、バイアル１つ当たり１０μｍ未満であるバイアル１つ当たり３０００未満の粒子、およびバイアル１つ当たり２５μｍ未満であるバイアル１つ当たり３００の粒子を有する。

投与経路
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらとしては、例えば、液体、半固体、ならびに固形剤形、例えば、溶液（例えば、注射用溶液および注入用溶液）、分散液または懸濁液、錠剤、ピル、粉末、リポソーム、ならびに坐剤などがある。好適な形態は、意図された投与モードおよび治療用途に依存する。典型的な好適な組成物は、一般に抗体を用いたヒトの受動免疫に使用されるものと同様の組成物などの注射用溶液または注入用溶液の形態である。１つの投与モードは、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内、病巣内、または関節内経路）である。

本発明の別の態様は、本発明の抗体、およびこれらの抗体を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、抗体または医薬組成物に加えて、診断剤または治療剤を含み得る。キットは、診断法または治療法において使用するための指示書も含み得る。一部の実施形態では、キットは、抗体またはその医薬組成物、および診断剤を含む。他の実施形態では、キットは、抗体またはその医薬組成物、および１種または複数の治療剤、例えば、追加の抗新生物剤、抗腫瘍剤、または化学療法剤などを含む。

本発明の化合物を含むリポソームは、ＵＳ４４８５０４５およびＵＳ４５４４５４５に記載されているものなどの当技術分野で公知の方法によって調製される。循環時間が増強されたリポソームは、ＵＳ５０１３５５６に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いて逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームは、規定された孔サイズのフィルターを通して押出されて、所望の直径を有するリポソームを生じる。

適当なエマルジョンは、市販の脂肪エマルジョン、例えば、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）、およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）などを使用して調製することができる。活性成分は、予備混合エマルジョン組成物中に溶解させることができ、または代わりにこれは、油（例えば、ダイズ油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、または扁桃油）、ならびにリン脂質（例えば、卵リン脂質、ダイズリン脂質、またはダイズレシチン）および水を混合させた後に形成されるエマルジョン中に溶解させることができる。エマルジョンの張性を調整するために他の成分、例えば、グリセロールまたはグルコースも添加され得ることが察知されるであろう。適当なエマルジョンは、典型的には、最大で２０％の油、例えば、５から２０％の間を含むことになる。脂肪エマルジョンは、０．１から１．０μｍ、特に０．１から０．５μｍの間の脂肪滴を含み、５．５〜８．０の範囲内のｐＨを有することができる。

エマルジョン組成物は、本発明の化合物をＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（ダイズ油、卵リン脂質、グリセロール、および水）と混合することによって調製されるものであり得る。

活性成分は、例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）中、あるいはマクロエマルジョン中に封入することもできる。このような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）に開示されている。

持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の適当な例としては、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスがあり、このマトリックスは、造形品、例えば、膜、またはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ３７７３９１９）、Ｌ−グルタミン酸と７エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよびロイプロリド酢酸塩から構成される注射用ミクロスフェア）など、スクロースアセテートイソブチレート、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸がある。

ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。これは、例えば、滅菌濾過膜に通して濾過することによって容易に達成される。

本発明の治療化合物は、一般に、滅菌したアクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって穿孔可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアル中に入れられる。

吸入またはガス注入用の組成物は、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記に示した適当な薬学的に許容できる賦形剤を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、局所的または全身的効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは滅菌した薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、ガスを使用することによって霧状化される場合がある。霧状化された溶液は、噴霧器から直接呼吸されてもよく、または噴霧器をフェイスマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから好ましくは経口的にまたは経鼻的に投与され得る。

本発明の組成物は、該当する適応症のために確立された処置と合わせて使用される場合がある。

本発明のタンパク質を使用する方法
本発明は、本発明の組成物のための様々な治療用途も提供する。一態様では、本発明の組成物は、第１のタンパク質（例えば、第１のヒト抗体可変ドメイン）をエフェクター抗原に結合させ、第２のタンパク質（例えば、第２のヒト抗体可変ドメイン）を標的抗原に結合させることによって様々な疾患（例えば、がん、自己免疫疾患、またはウイルス感染症）を処置するのに使用することができる。例えば、本発明の組成物は、細胞傷害性の方向を変え、血栓溶解剤を血餅に送達するために、免疫毒素を腫瘍細胞に送達するために、または標的部位（例えば、腫瘍）において酵素活性化プロドラッグを変換するために使用することができる。

別の態様では、本発明の組成物は、治療剤の特異性を増大させ、かつ／または相乗的もしくは相加的経路（例えば、代謝経路または生化学的経路）をモジュレートするために使用することができる。例えば、本発明の組成物は、受容体／受容体、受容体／リガンド、リガンド／リガンド、細胞／細胞、リガンド／ペイロード、受容体／ペイロード、または単一の受容体を連結することができる。

本発明の医薬組成物の投与量および所望の薬物濃度は、想定される特定の使用に応じて変動し得る。適切な投与量または投与経路の判定は、十分に通常の職人の技術の範囲内である。動物実験は、ヒト療法の有効用量を判定するための信頼できるガイダンスを提供する。有効用量の種間スケーリングは、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．およびＣｈａｐｐｅｌｌ，Ｗ．、「Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ Ｓｃａｌｉｎｇ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｙａｃｏｂｉら編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９、４２〜４６ページによって定められた原理に従って実施することができる。

本明細書に記載のポリペプチドまたは抗体のｉｎ ｖｉｖｏ投与が使用される場合、通常の投与量は、投与経路に応じて、１日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約１０ｎｇから最大で約１００ｍｇまでまたはそれ超、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日で変動し得る。特定の投与量および送達の方法に関するガイダンスは、文献に提供されている。例えば、米国特許第４，６５７，７６０号；同第５，２０６，３４４号；または同第５，２２５，２１２号を参照。異なる製剤が異なる処置および異なる障害に有効となり、特定の臓器または組織を処置するように意図された投与は、別の臓器または組織へのものと異なる様式での送達を必要とする場合があることは、本発明の射程内である。さらに、投与量は、１つまたは複数の別個の投与によって、または持続注入によって投与され得る。数日またはそれ超にわたって繰り返される投与について、条件に応じて、処置は、疾患症状の所望の抑制が起こるまで持続される。しかし、他の投薬レジメンも有用であり得る。この療法の進行は、慣例的な技法およびアッセイによって容易に監視される。

それだけに限らないが、復元された製剤を含めた本発明の製剤は、大量瞬時投与としてのまたはある時間にわたる持続注入による静脈内投与などの公知の方法に合わせて、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内（ｉｎｔｒａｃｅｒｏｂｒｏｓｐｉｎａｌ）、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、局部的、または吸入経路によって、タンパク質を用いた処置を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与される。

一部の実施形態では、製剤は、皮下（すなわち、皮膚の直下）投与によって哺乳動物に投与される。このような目的のために、製剤は、シリンジを使用して注射され得る。しかし、製剤を投与するための他のデバイス、例えば、注射デバイス（例えば、Ｉｎｊｅｃｔ−ｅａｓｅ（商標）およびＧｅｎｊｅｃｔ（商標）デバイス）；インジェクターペン（ＧｅｎＰｅｎ（商標）など）；オートインジェクターデバイス、無針デバイス（例えば、ＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒ（商標）およびＢｉｏＪｅｃｔｏｒ（商標））；ならびに皮下パッチ送達システムなども利用可能である。

本発明の別の実施形態では、製剤を含み、好ましくはそれを使用するための指示書を提供する製造品が提供されている。製造品は、容器を含む。適当な容器としては、例えば、ボトル、バイアル（例えば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（シングルまたはデュアルチャンバーシリンジなど）、および試験管がある。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、製剤を保持し、容器上の、またはそれに付随したラベルは、復元および／または使用のための指示を示し得る。ラベルは、皮下投与に有用であり、またはそのために意図されていることをさらに示し得る。製剤を保持している容器は、マルチ使用バイアルであり得、これは、復元された製剤の反復投与（例えば、２〜６回の投与）を可能にする。製造品は、適当な希釈剤（例えば、ＢＷＦＩ）を含む第２の容器をさらに含み得る。希釈剤および凍結乾燥製剤を混合した後、復元された製剤中の最終タンパク質濃度は一般に、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌとなる。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および使用するための指示書を含む添付文書を含めた、商業的観点およびユーザー観点から望ましい他の材料をさらに含む場合がある。

本明細書に記載の本発明の化合物を投与するための他の方法には、対象の皮膚中に直接薬剤を放出する皮膚パッチが含まれる。このようなパッチは、任意選択で緩衝された溶液中に、接着剤中に溶解および／もしくは分散された、またはポリマー中に分散された本発明の化合物を含むことができる。

化合物は、１日１回投与される場合があるが、複数回投与される場合もある。例えば、化合物は、１日１回〜６カ月またはそれ超に１回投与することができる。投与は、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、毎週１回、２週間に１回、毎月１回、２カ月に１回、３カ月に１回、および６カ月に１回などの予定通りであり得る。

化合物は、ミニポンプを介して連続的に投与されてもよい。化合物は、病気の身体部分の部位に、または病気の身体部分の部位から遠位の部位に投与され得る。化合物は、１回、少なくとも２回、または少なくとも疾患が処置、緩和、もしくは治癒されるまでの時間にわたって投与される場合がある。化合物は一般に、疾患が存在する限り投与され得る。化合物は、典型的には、上記に記載した医薬組成物の一部として投与される。

対象に本発明の医薬組成物を投与するための例示的な、限定されない用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重１キログラム（ｋｇ）当たりに投与される抗体のミリグラム（ｍｇ）の観点から表現されている）、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。本発明の目的に関して、平均的なヒト対象は、約７０ｋｇの重さである。本明細書に引用した投与量のいずれかの中間の範囲、例えば、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１９９ｍｇ／ｋｇも、本発明の一部であることが意図されている。例えば、上限および／または下限として列挙した値のいずれかの組合せを使用する値の範囲は、含まれるように意図されている。

投薬レジメンも、経時的に対象にいくつかの分割用量を投与することによって最適な所望の応答（例えば、治療的もしくは予防的応答）をもたらすように調整することができ、または用量を、治療状況の緊急性によって示される場合、比例して低減し、もしくは増大させることができる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投与量単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。

投与量単位形態は、本明細書において、処置される哺乳動物対象にとって単位投与量として適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、要求される薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与量単位形態の仕様は、（ａ）化合物または部分のユニークな特性および実現される特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性を取り扱うためにこのような抗体を調合する技術分野において固有の制限事項によって、かつこれらに直接依存して指定される。

本発明の液体組成物は、単位剤形として調製することができる。例えば、バイアル１つ当たりの単位投与量は、１〜１０００ミリリットル（ｍｌ）の様々な濃度の式（Ａ）の化合物を含み得る。他の実施形態では、バイアル１つ当たりの単位投与量は、約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌ、５０ｍｌ、または１００ｍｌの様々な濃度の式（Ａ）の化合物を含み得る。必要であれば、これらの調製物は、各バイアルに滅菌希釈剤を添加することによって所望の濃度に調整することができる。本発明の液体組成物は、静脈内投与ラインまたはカテーテルに接続するのに適している滅菌したバッグまたは容器中の単位剤形として調製することもできる。

本発明の実施形態を以下の実施例によって例示する。しかし、本発明の実施形態は、これらの実施例の特定の詳細に限定されず、理由は、これらの他のバリエーションは、本開示を踏まえると、当業者に分かり、または明らかとなるためであることが理解されるべきである。

別段に指定されていない限り、出発材料は一般に、商業的供給元、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ａｖａｎｔｏｒ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ）、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ（Ｓａｎｔａ Ａｎａ、ＣＡ）、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、英国）、Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、英国）、およびＡｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）などから入手可能である。

一般的な実験手順
本発明の実践は、別段の指定のない限り、当技術分野の技術の範囲内である分子生物学（組換え技法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の慣例的な技法を使用することになる。このような技法は、文献、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、およびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜１９９８）、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ編、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、１９８８〜１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２０００）；Ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）などに十分に説明されている。

手順
（実施例１）
抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤１
本実施例は、高濃度抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を例示する。

製剤１は、およそ５０〜７０ｍｇ／ｍＬのＣ１ＧＭ抗体の濃度（２０ｍＭのヒスチジン、８５ｇ／Ｌのスクロース、０．０５ｇ／ＬのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物、０．２ｇ／Ｌのポリソルベート−８０、ｐＨ５．８中）を実現するのに利用でき、安定性特性は適当であった。

ｐＨ変化（等電点、ｐＩの下および上）の影響を評価するための試験を行った。薬物製品を、ｓＷＦＩで復元するための凍結乾燥粉末として製剤化した（表１）。粘度を、２５℃でコーン−プレート構成のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメータを使用して評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を一定のせん断速度（８９８ｓ^−１）で測定した。

ｐＨ５．０および５．８の両方において高粘度が観察された（図１Ａおよび図１Ｂ：ｐＨ５．８およびｐＨ５．０における製剤の粘度（Ａ）最大でおよそ２００ｍｇ／ｍＬのＣ１ＧＭ；（Ｂ）１００ｃＰに制限したｙ軸スケール）。

（実施例２）
樟脳スルホン酸を含む抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤
本実施例は、新しい抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤、製剤２の粘度に対する樟脳−１０−スルホン酸（樟脳スルホン酸またはＣＳＡとも記載する）の影響を例示する。

製剤２の粘度を評価するための試験を行った。以下の表２に示した製剤２は、２００ｍＭのＣＳＡを含む。ＣＳＡの酸性特質に起因して、ほぼ等モル量のＮａＯＨを使用して酸を中和し、製剤のｐＨを７．０にした。したがってナトリウムイオンも、およそ２００ｍＭでこの製剤中に存在する。

粘度を、２５℃でコーン−プレート構成のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメータを使用して評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を一定のせん断速度（８９８ｓ^−１）で測定した。粘度データを以下の表３、ならびに図２Ａおよび２Ｂに要約する。

２００ｍＭのＣＳＡを含む製剤２の粘度は、試験した濃度にわたって製剤１と比較して著しく低減された粘度、すなわち粘度の１／２０〜１／４０の低減を示した（表３、ならびに図２Ａおよび２Ｂ）。例えば、約１００ｍｇ／ｍｌの抗体で、製剤２の粘度は、３．２ｃＰであり、５５．１ｃｐであった製剤１の粘度と比較して１／１７．２の低減であった。約１１６ｍｇ／ｍｌの抗体で、製剤２の粘度は、４．４ｃＰであり、８９．５ｃｐであった製剤１の粘度と比較して１／２０．３の低減であった。約１４５ｍｇ／ｍｌの抗体で、製剤２の粘度は、７．５ｃＰであり、２２１．８ｃｐであった製剤１の粘度と比較して１／２９．６の低減であった。約１７５ｍｇ／ｍｌの抗体で、製剤２の粘度は、１３．１ｃＰであり、５０６．３ｃｐであった製剤１の粘度と比較して１／３８．６の低減であった。注目すべきことに、何分の一になったかに基づく粘度低減は、抗体濃度が増大するにつれて増大する。

これらの結果は、ＣＳＡを含めると、抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度が著しく低減されることを実証する。２００ｍＭのＣＳＡを含み、ｐＨ７を有する製剤２は、治療的処置での使用に適した粘度挙動のもとで、１７０ｍｇ／ｍＬ超のＣ１ＧＭタンパク質濃度を可能にする。これは、高粘度のために製剤１中のＣ１ＧＭでは可能でなかった。

（実施例３）
粘度低減に対する対イオンの影響
本実施例は、ＣＳＡに対する対イオンをどのように変更するかも粘度に影響を与え得ることを例示する。

実施例２に示したように、ＮａＯＨを使用して、製剤２の創製においてＣＳＡの酸性特質を中和し、製剤のｐＨを７．０にした。したがって、ナトリウムイオンもおよそ２００ｍＭでこの製剤中に存在する。代わりに、本質的に塩基性の他の分子を利用して、ＣＳＡの酸性特質を中和し、ＣＳＡの塩を有効に形成することができる。１つのこのような種は、アルギニン（Ａｒｇ）である。

以下の表に示した製剤３は、２００ｍＭのＣＳＡおよび２００ｍＭのアルギニンを含む。アルギニンの塩基性特質は、ＣＳＡの酸性特質を概ね中和し、ｐＨを７．０に調整するのに最小限の酸または塩基を添加する必要があり、追加のイオン性種の導入を回避する。比較の目的で、製剤４は、２００ｍＭのアルギニン−ＨＣｌ（Ａｒｇ−ＨＣｌ）を利用する。

粘度を、２５℃でコーン−プレート構成のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメータを使用して評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を一定のせん断速度（８９８ｓ^−１）で測定した。粘度データを以下の表５、および図３に要約する。

これらの結果は、ＣＳＡと一緒に使用される対イオンの選択も、粘度に対して影響を有することを実証する。対イオンを正しく選択すると、相乗効果が起こり得、個々の成分について観察されるより大きい粘度低減をもたらす。製剤３中で使用したＣＳＡ−Ａｒｇ組合せの粘度値は、ＣＳＡに基づく製剤２について観察されるものより低く、Ａｒｇ−ＨＣｌに基づく製剤４について観察されるものよりはるかに低い。したがって、ＣＳＡの適切な対イオンとの組合せは、粘度低減を実現するのに特に有利である。

２００ｍＭのＣＳＡ−Ａｒｇを含み、ｐＨ７を有する製剤３は、治療的処置での使用に適した粘度挙動のもとで、１９０ｍｇ／ｍＬ超のＣ１ＧＭタンパク質濃度を可能にする。これは、高粘度のために製剤１中のＣ１ＧＭでは可能でなかった上に、製剤２および製剤４の両方からのさらなる改善をもたらす。

（実施例４）
粘度に対する賦形剤濃度の影響
本実施例は、抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤における粘度に対する様々な賦形剤濃度の影響を例示する。

製剤２〜４中のＣＳＡおよびアルギニンの賦形剤濃度を１００ｍＭまたは５０ｍＭに低減した。これらの製剤の粘度を、２５℃でコーン−プレート構成のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメータを使用して、ｐＨ７で評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を一定のせん断速度（８９８ｓ^−１）で測定した。結果を図４および表６に要約する。

より低い量の賦形剤は、以前に使用した２００ｍＭの賦形剤について観察されたものより高い粘度をもたらした。しかし、賦形剤レベルの低減は、おおよそ等張性であり、非経口注射に適している製剤を開発するのに必要であり得る。特に、製剤２〜４中に含まれていない追加の賦形剤、例えば、凍結保護物質、界面活性剤、およびキレート化剤などは、製剤中に含める必要がある場合があり、製剤の張性に寄与することになる。したがって、製剤中にこれらの他の賦形剤を含めることを可能にするために、ＣＳＡおよびＡｒｇレベルの低減が要求され得る。ＣＳＡおよびＡｒｇのより低いレベルにおいてさえ、これらの賦形剤を含むＣ１ＧＭの製剤は、これらの賦形剤を含まない製剤より有意に低い粘度を有する。これらの結果は、ＣＳＡ−Ａｒｇは、製剤のイオン強度の範囲にわたって粘度増大に対するいくらかのロバストな保護をもたらすと思われることを実証する。

（実施例５）
他の抗体の樟脳スルホン酸およびＣＳＡ−Ａｒｇ製剤による粘度低減
本実施例は、ｍＡｂ５およびＬ１Ｌ３抗体の新しい製剤の粘度に対する樟脳スルホン酸（ＣＳＡ）およびＣＳＡ−Ａｒｇの影響を例示する。

表７に列挙したｍＡｂ５およびＬ１Ｌ３抗体の製剤は、図５（ＸＸ１は、ｍＡｂ５抗体であり、ＸＸ２は、Ｌ１Ｌ３抗体である）および表８に示したように、高濃度で高粘度を呈した。

これらの製剤の粘度を低下させる目的で、ｍＡｂ５およびＬ１Ｌ３を、２００ｍＭのアルギニンＨＣｌ、２００ｍＭのＣＳＡ、または２００ｍＭのＣＳＡ−Ａｒｇを添加することによって上記製剤を用いて再製剤化した。粘度を、２５℃でコーン−プレート構成のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメータを使用して評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を一定のせん断速度（８９８ｓ^−１）で測定した。粘度データを、以下の表９、および図６（ＸＸ１は、ｍＡｂ５抗体であり、ＸＸ２は、Ｌ１Ｌ３抗体である）に要約する。

データは、Ａｒｇ、ＣＳＡ、およびＣＳＡ−Ａｒｇ製剤はすべて、ｍＡｂ５およびＬ１Ｌ３抗体の製剤の粘度を低減することにおいて有効であることを示す。Ｃ１ＧＭ抗体の製剤について観察されたように、ＣＳＡ−Ａｒｇ組合せが、ｍＡｂ５およびＬ１Ｌ３抗体製剤について粘度の最も有効な低減をもたらす。

ｐＨ７．０で２００ｍＭのＣＳＡ−Ａｒｇを含む製剤は、治療的処置での使用に適した粘度挙動のもとで、１９５ｍｇ／ｍＬ超のｍＡｂ５タンパク質濃度、および１８５ｍｇ／ｍＬ超のＬ１Ｌ３タンパク質濃度を可能にする。これは、高粘度のために、賦形剤を含まないｍＡｂ５およびＬ１Ｌ３抗体では可能でなかった。

（実施例６）
他の抗体の粘度に対する賦形剤濃度の影響
本実施例は、ｍＡｂ５およびＬ１Ｌ３抗体製剤の粘度に対する様々な賦形剤濃度の影響を例示する。

ＣＳＡおよびアルギニンの賦形剤濃度を、２００ｍＭという以前のレベルから１００ｍＭまたは５０ｍＭに低減させた。これらの製剤の粘度を、２５℃でコーン−プレート構成のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメータを使用して、ｐＨ７で評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を一定のせん断速度（８９８ｓ^−１）で測定した。結果を、図７Ａおよび図７Ｂ（ＸＸ１は、ｍＡｂ５抗体であり、ＸＸ２は、Ｌ１Ｌ３抗体である）、ならびに表１０に要約する。

より低い量の賦形剤は、２００ｍＭの賦形剤について観察されたものより高い粘度をもたらした。ＣＳＡおよびＡｒｇのより低いレベルにおいてさえ、これらの賦形剤を含むｍＡｂ５およびＬ１Ｌ３の製剤は、これらの賦形剤を含まない製剤より有意に低い粘度を有する。これらの結果は、ＣＳＡ−アルギニンは、様々な抗体の製剤のイオン強度の範囲にわたって粘度増大に対するいくらかのロバストな保護をもたらすと思われることを実証する。

（実施例７）
粘度に対するヒンジ領域構造の影響
本実施例は、モノクローナル抗体の製剤の粘度に対するヒンジ領域構造の選択の影響を例示する。

同一のＣＤＲ領域であるが異なるヒンジ領域を有するモノクローナル抗体を、当技術分野で公知の方法を使用して生成し、特徴付けた。同一のＣＤＲ領域をＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４サブタイプのフレームワーク中に組込み、それぞれＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４と呼んだ。ＩｇＧ４は、ヒンジ安定化Ｓ２２８Ｐ突然変異（重鎖の２２８位のセリンがプロリンと置き換えられている）を含んでいた。

各抗体を、２０ｍＭのヒスチジン、８５ｇ／Ｌのスクロース、０．０５ｇ／ＬのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物、０．２ｇ／Ｌのポリソルベート−８０、ｐＨ５．８中で１３０ｍｇ／ｍＬにて製剤化した。これらの製剤の粘度を、２５℃でコーン−プレート構成のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメータを使用して評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を一定のせん断速度（８９８ｓ^−１）で測定した。粘度データを表１１に要約する。

データは、ヒンジ領域構造の選択がその他は同一のモノクローナル抗体について粘度に影響を与え得ることを示す。ＩｇＧ１が最も低い粘度を呈し、その次にＩｇＧ２、そしてヒンジ安定化ＩｇＧ４が続いた。データは、ヒンジ領域の柔軟性が粘度に影響を与え得ること示す。これらの結果は、抗体のヒンジ領域を適切に選択または設計すると、より低い粘度の抗体製剤をもたらすことができることを実証する。

本願全体にわたって、様々な刊行物が参照されている。これらの刊行物のこれらの全体における開示は、すべての目的に関して本願への参照により本明細書に組み込まれている。

様々な改変およびバリエーションを、本発明の射程または趣旨から逸脱することなく、本発明において行うことができることが当業者に明らかとなる。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示の本発明の明細書および実践の考察から当業者に明らかとなる。実施例を含む明細書は、例示的であるだけであると見なされ、本発明の真の射程および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図されている。

Claims (35)

1. ａ．濃度が約１００ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの間である抗体、および
   ｂ．濃度が約３０ｍＭ〜約２００ｍＭの間である、樟脳スルホン酸、スルホサリチル酸、樟脳スルホン酸の塩、またはスルホサリチル酸の塩を含む粘度低下賦形剤
   を含む医薬組成物であって、ｐＨが、約４．０〜約９．０である医薬組成物。
2. 抗体が、ヒトまたはヒト化モノクローナルＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である、請求項１に記載の組成物。
3. 薬学的に許容できる緩衝液をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物
4. 薬学的に許容できる緩衝液が、ヒスチジン、トリス、リン酸、またはこれらの塩を含む、請求項３に記載の組成物。
5. 薬学的に許容できる緩衝液の濃度が、約１．０〜約２００ｍＭである、請求項３または４に記載の組成物。
6. 界面活性剤をさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
7. 界面活性剤が、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請求項６に記載の組成物。
8. 界面活性剤の濃度が、約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍｌである、請求項６または７に記載の組成物。
9. キレート化剤をさらに含む、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
10. キレート化剤が、ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ二ナトリウムである、請求項９に記載の組成物。
11. キレート化剤の濃度が、約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍｌである、請求項９または１０に記載の組成物。
12. 凍結保護物質をさらに含む、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
13. 凍結保護物質が、スクロース、デキストロース、マンノース、またはトレハロースである、請求項１２に記載の組成物。
14. 凍結保護物質の濃度が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項１２または１３に記載の組成物。
15. 粘度低下剤が、樟脳スルホン酸およびアルギニンを含む樟脳スルホン酸の塩である、請求項１から１４のいずれかに記載の組成物。
16. 樟脳スルホン酸濃度が、約５０ｍＭから約１５０ｍＭの間であり、アルギニン濃度が、約５０ｍＭから約１５０ｍＭの間である、請求項１５に記載の組成物。
17. 樟脳スルホン酸濃度が、約７０ｍＭから約１１０ｍＭの間であり、アルギニン濃度が、約７０ｍＭから約１１０ｍＭの間である、請求項１６に記載の組成物。
18. 抗体が、配列番号４、５、または６に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７または８に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号９に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１０に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号１２に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
19. 抗体が、配列番号２に示した重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、および配列番号３に示した軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
20. 抗体が、配列番号１３に示した重鎖アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、および配列番号１４に示した軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
21. 抗体が、配列番号２に示したアミノ酸配列を含む可変重鎖配列、および配列番号３に示したアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
22. 抗体が、配列番号１７、１８、または１９に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０または２１に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号２２に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２３に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２４に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号２５に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
23. 抗体が、配列番号１５に示した重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、および配列番号１６に示した軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
24. 抗体が、配列番号２６または２７に示した重鎖アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、および配列番号２８に示した軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
25. 抗体が、配列番号１５に示したアミノ酸配列を含む可変重鎖配列、および配列番号１６に示したアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
26. 抗体が、配列番号３２、３３、または３４に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３５または３６に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号３７に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号３８に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号４０に示したアミノ酸配列を含むＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
27. 抗体が、配列番号４１に示した重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、および配列番号４２に示した軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
28. 抗体が、配列番号３０に示した重鎖アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、および配列番号３１に示した軽鎖アミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
29. 抗体が、配列番号４１に示したアミノ酸配列を含む可変重鎖配列、および配列番号４２に示したアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
30. 凍結乾燥されている、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
31. 凍結乾燥組成物が復元され、復元された組成物の抗体濃度が、約２５０ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌの間である、請求項３０に記載の組成物。
32. ２５℃で約５０ｃＰ未満の粘度を有する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の組成物。
33. 抗体ヒンジ領域が、抗体の柔軟性を増大させる、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
34. 抗体が、低下した粘度を有する、請求項３３に記載の組成物。
35. 抗体が、抗体ヒンジ領域中にＳ２２８Ｐを含むＩｇＧ４サブタイプである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の組成物。

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