RU2675824C2 - Жидкие белковые составы, содержащие ионные жидкости - Google Patents
Жидкие белковые составы, содержащие ионные жидкости Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675824C2 RU2675824C2 RU2016113385A RU2016113385A RU2675824C2 RU 2675824 C2 RU2675824 C2 RU 2675824C2 RU 2016113385 A RU2016113385 A RU 2016113385A RU 2016113385 A RU2016113385 A RU 2016113385A RU 2675824 C2 RU2675824 C2 RU 2675824C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- viscosity
- protein
- injection
- pharmaceutical composition
- liquid pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 256
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 title claims description 143
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title abstract description 281
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title abstract description 279
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 89
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 89
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- PUHVBRXUKOGSBC-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 PUHVBRXUKOGSBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- BOOXKGZZTBKJFE-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-1-methylpyrrolidin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+]1(C)CCCC1 BOOXKGZZTBKJFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- JWKQGIUVWAJWAE-UHFFFAOYSA-M 4-ethyl-4-methylmorpholin-4-ium;methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O.CC[N+]1(C)CCOCC1 JWKQGIUVWAJWAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 89
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 63
- 238000001802 infusion Methods 0.000 abstract description 53
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 277
- -1 polyoxypropylene Polymers 0.000 description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 24
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 20
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 18
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 16
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 13
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 12
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 12
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 12
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 9
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 9
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 9
- 125000004405 heteroalkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 9
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 8
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 7
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 108091006006 PEGylated Proteins Proteins 0.000 description 6
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 6
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 5
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 5
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 5
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 5
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 5
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 5
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 5
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 5
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 4
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 4
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 4
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 108010068701 Pegloticase Proteins 0.000 description 4
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 4
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 4
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 4
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 4
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 4
- 108700007283 factor IX Fc fusion Proteins 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 4
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 229950003818 itolizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 4
- 229960001376 pegloticase Drugs 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101001066305 Homo sapiens N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 3
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 101001011775 Vibrio anguillarum Virulence metalloprotease Proteins 0.000 description 3
- 101000871876 Vibrio cholerae serotype O1 (strain ATCC 39315 / El Tor Inaba N16961) Hemagglutinin/proteinase Proteins 0.000 description 3
- 101001124322 Vibrio proteolyticus Neutral protease Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 3
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 3
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940105774 coagulation factor ix Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 3
- 108700019309 factor VIII-Fc fusion Proteins 0.000 description 3
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 108010049491 glucarpidase Proteins 0.000 description 3
- 229960004859 glucarpidase Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 3
- 102000049489 human GALNS Human genes 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950006359 icrucumab Drugs 0.000 description 3
- 108010072166 idursulfase Proteins 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 3
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical compound OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 229950003238 rilotumumab Drugs 0.000 description 3
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- HFQKBOPMAOTAIR-TZSVBWBLSA-N α-d-galactosyl-(1->4)-β-d-galactosyl-(1->4)-β-d-glucosylceramide Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]([C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)NC(C)=O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 HFQKBOPMAOTAIR-TZSVBWBLSA-N 0.000 description 3
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MNNJLAZJQBWSST-UHFFFAOYSA-N 1,4,2-dithiazole Chemical compound C1SC=NS1 MNNJLAZJQBWSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYYXEZMYUOVMPT-UHFFFAOYSA-J 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;tetrachloroalumanuide Chemical compound [Cl-].Cl[Al](Cl)Cl.CCN1C=C[N+](C)=C1 UYYXEZMYUOVMPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- WWVMHGUBIOZASN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-prop-2-enylimidazol-1-ium Chemical compound CN1C=C[N+](CC=C)=C1 WWVMHGUBIOZASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTLFOTGRJYJFTE-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,4-dithiazole Chemical compound C1SSC=N1 XTLFOTGRJYJFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010079458 CBLB502 Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 2
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 102100029199 Iduronate 2-sulfatase Human genes 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 2
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069013 Phenylalanine Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102100038223 Phenylalanine-4-hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 229950004283 actoxumab Drugs 0.000 description 2
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 2
- 229940071626 alprolix Drugs 0.000 description 2
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical group N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229910052798 chalcogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001787 chalcogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 229940052354 dibasic sodium phosphate heptahydrate Drugs 0.000 description 2
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 229940053603 elitek Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229950009493 entolimod Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 description 2
- 229940051306 eylea Drugs 0.000 description 2
- 102000003977 fibroblast growth factor 18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000370 fibroblast growth factor 18 Proteins 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002396 idursulfase Drugs 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 229950009645 istiratumab Drugs 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 108700008455 metreleptin Proteins 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229950004327 ozoralizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940092597 prolia Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 2
- 229960004910 raxibacumab Drugs 0.000 description 2
- DTLOVISJEFBXLX-REAFJZEQSA-N relexan 2 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CSSC[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C(C)C)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DTLOVISJEFBXLX-REAFJZEQSA-N 0.000 description 2
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229950010316 rontalizumab Drugs 0.000 description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229950010077 sifalimumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 2
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 2
- 229950006094 sirukumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940055944 soliris Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CCC2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N 0.000 description 2
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 108010075758 trebananib Proteins 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- ZBLUSEBPLQDKAE-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-amino-6-[4-[1,3-bis(2-methoxyethylcarbamoyloxy)propan-2-yloxy]butanoylamino]hexanoic acid Chemical compound COCCNC(=O)OCC(COC(=O)NCCOC)OCCCC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O ZBLUSEBPLQDKAE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NJYVKYFXBDKITN-WNQIDUERSA-M (2s)-2-aminopropanoate;1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium Chemical compound C[C@H](N)C([O-])=O.CC[N+]=1C=CN(C)C=1 NJYVKYFXBDKITN-WNQIDUERSA-M 0.000 description 1
- LZMWDICWIUVBER-BYPYZUCNSA-N (2s)-4-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCO LZMWDICWIUVBER-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FVXWJHWNSKJFAH-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NCCO FVXWJHWNSKJFAH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GSGLHYXFTXGIAQ-UHFFFAOYSA-M 1,3-dimethylimidazol-1-ium;dimethyl phosphate Chemical compound COP([O-])(=O)OC.CN1C=C[N+](C)=C1 GSGLHYXFTXGIAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUCZSYMTPDSMEL-UHFFFAOYSA-M 1,3-dimethylimidazol-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CN1C=C[N+](C)=C1 CUCZSYMTPDSMEL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOKQGMYCUGJNIJ-UHFFFAOYSA-M 1,3-dimethylimidazol-1-ium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CN1C=C[N+](C)=C1 WOKQGMYCUGJNIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCRZSGZCOGHOGF-UHFFFAOYSA-M 1-benzyl-3-methylimidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=[N+](C)C=CN1CC1=CC=CC=C1 FCRZSGZCOGHOGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NEYGPZAVIOUZQW-UHFFFAOYSA-L 1-butyl-1-methylpyrrolidin-1-ium dichloride Chemical compound [Cl-].C(CCC)[N+]1(CCCC1)C.[Cl-].C(CCC)[N+]1(CCCC1)C NEYGPZAVIOUZQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LCZRPQGSMFXSTC-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-1-methylpyrrolidin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+]1(C)CCCC1 LCZRPQGSMFXSTC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBHLGZNUPKUZJC-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-1-methylpyrrolidin-1-ium;cyanoiminomethylideneazanide Chemical compound [N-]=C=NC#N.CCCC[N+]1(C)CCCC1 LBHLGZNUPKUZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEZANEDYKZXSCF-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-1-methylpyrrolidin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+]1(C)CCCC1 BEZANEDYKZXSCF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFACAAAJNPXLSG-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-1-methylpyrrolidin-1-ium;methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O.CCCC[N+]1(C)CCCC1 JFACAAAJNPXLSG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WZJDNKTZWIOOJE-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-1-methylpyrrolidin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCC[N+]1(C)CCCC1 WZJDNKTZWIOOJE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWFZFKKEKWMXIA-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCC[N+]=1C=CN(C)C=1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 VWFZFKKEKWMXIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSKSXTBYXTZWFI-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 BSKSXTBYXTZWFI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYCQOKLOSUBEJK-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCN1C=C[N+](C)=C1 KYCQOKLOSUBEJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHDQNOXQSTVAIC-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCN1C=C[N+](C)=C1 FHDQNOXQSTVAIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ICIVTHOGIQHZRY-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;cyanoiminomethylideneazanide Chemical compound [N-]=C=NC#N.CCCCN1C=C[N+](C)=C1 ICIVTHOGIQHZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTXQJRGQUZXUMU-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;dibutyl phosphate Chemical compound CCCC[N+]=1C=CN(C)C=1.CCCCOP([O-])(=O)OCCCC NTXQJRGQUZXUMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LMNFQNYYIIOYFR-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O.CCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 LMNFQNYYIIOYFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MEMNKNZDROKJHP-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCN1C=C[N+](C)=C1 MEMNKNZDROKJHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPHIMOZSRUCGGU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CCCCN1C=C[N+](C)=C1 WPHIMOZSRUCGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIDIBVPFLKLKAH-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;octyl sulfate Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1.CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O KIDIBVPFLKLKAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SIXHYMZEOJSYQH-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;thiocyanate Chemical compound [S-]C#N.CCCCN1C=C[N+](C)=C1 SIXHYMZEOJSYQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRZPYEHDSAQGAS-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 FRZPYEHDSAQGAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREPTGNZZKNFQZ-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazolium iodide Chemical compound [I-].CCCCN1C=C[N+](C)=C1 XREPTGNZZKNFQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LDVVBLGHGCHZBJ-UHFFFAOYSA-N 1-decyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCCCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 LDVVBLGHGCHZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQVJLVQTNZVVRZ-UHFFFAOYSA-M 1-dodecyl-3-methylimidazol-3-ium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCCCCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 RQVJLVQTNZVVRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHJQQUGSPDBDRM-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-1-methylpyrrolidin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1(C)CCCC1 KHJQQUGSPDBDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NUJYCYLTUXYHQU-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-2,3-dimethylimidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCN1C=C[N+](C)=C1C NUJYCYLTUXYHQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSCREXKVIJBLHA-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-2,3-dimethylimidazol-3-ium;ethyl sulfate Chemical compound CCOS([O-])(=O)=O.CCN1C=C[N+](C)=C1C OSCREXKVIJBLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJCLZEKYUQKDAL-WNQIDUERSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;(2s)-2-hydroxypropanoate Chemical compound C[C@H](O)C([O-])=O.CCN1C=C[N+](C)=C1 RJCLZEKYUQKDAL-WNQIDUERSA-M 0.000 description 1
- CTEAXVWYCINNCA-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;1,1,2,2-tetrafluoroethanesulfonate Chemical compound CC[N+]=1C=CN(C)C=1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)F CTEAXVWYCINNCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXMUPILCYSJMLQ-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC[N+]=1C=CN(C)C=1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HXMUPILCYSJMLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XIYUIMLQTKODPS-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC[N+]=1C=CN(C)C=1 XIYUIMLQTKODPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWQYPLXGJIXMMV-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCN1C=C[N+](C)=C1 GWQYPLXGJIXMMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VRFOKYHDLYBVAL-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;ethyl sulfate Chemical compound CCOS([O-])(=O)=O.CCN1C=C[N+](C)=C1 VRFOKYHDLYBVAL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULMGNXSIBNEBFL-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;hydron;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.CC[N+]=1C=CN(C)C=1 ULMGNXSIBNEBFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTAWFMIDYHSANN-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+]=1C=CN(C)C=1 PTAWFMIDYHSANN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IKQCDTXBZKMPBB-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;iodide Chemical compound [I-].CCN1C=C[N+](C)=C1 IKQCDTXBZKMPBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXLWEDFOKSJYBD-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CC[N+]=1C=CN(C)C=1 IXLWEDFOKSJYBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BXSDLSWVIAITRQ-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCN1C=C[N+](C)=C1 BXSDLSWVIAITRQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JDOJFSVGXRJFLL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CCN1C=C[N+](C)=C1 JDOJFSVGXRJFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VASPYXGQVWPGAB-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;thiocyanate Chemical compound [S-]C#N.CCN1C=C[N+](C)=C1 VASPYXGQVWPGAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPTRYWVRCNOTAS-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[N+]=1C=CN(C)C=1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZPTRYWVRCNOTAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NJMWOUFKYKNWDW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCN1C=C[N+](C)=C1 NJMWOUFKYKNWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQZYMYBQZGEEY-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazolium chloride Chemical compound [Cl-].CCN1C=C[N+](C)=C1 BMQZYMYBQZGEEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZIUVCSYOGFUPH-UHFFFAOYSA-M 1-hexyl-3-methylimidazol-3-ium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 CZIUVCSYOGFUPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RABFGPMWVQNDHI-UHFFFAOYSA-M 1-hexyl-3-methylimidazol-3-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 RABFGPMWVQNDHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKRASMXHSQKLHA-UHFFFAOYSA-M 1-hexyl-3-methylimidazolium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 NKRASMXHSQKLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STCBHSHARMAIOM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1h-imidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CN1C=CN=C1 STCBHSHARMAIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCVMAYRUJBXMAP-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-3-octylimidazol-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 BCVMAYRUJBXMAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KLFDZFIZKMEUGI-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-3-prop-2-enylimidazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+]=1C=CN(CC=C)C=1 KLFDZFIZKMEUGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVRCRKLLQYOIKY-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-3-prop-2-enylimidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]=1C=CN(CC=C)C=1 QVRCRKLLQYOIKY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVCMUVGRRDWTDK-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-3-propylimidazol-1-ium;iodide Chemical compound [I-].CCCN1C=C[N+](C)=C1 IVCMUVGRRDWTDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 1-methylimidazole Chemical compound CN1C=C[NH+]=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-O 1H-indol-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[NH2+]C=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSHHOPVYJHGQL-UHFFFAOYSA-M 2-[3-(cyanomethyl)imidazol-3-ium-1-yl]acetonitrile;chloride Chemical compound [Cl-].N#CCN1C=C[N+](CC#N)=C1 PZSHHOPVYJHGQL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVTRRYWFKKZCIE-UHFFFAOYSA-M 2-aminoacetate;1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium Chemical compound NCC([O-])=O.CC[N+]=1C=CN(C)C=1 DVTRRYWFKKZCIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOQIEJWJCQGDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[2-(3,4-dimethylphenyl)-5-methyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl]diazenyl]-2-hydroxyphenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)N2C(=O)C(=C(N2)C)N=NC3=CC=CC(=C3O)C4=CC(=CC=C4)C(=O)O)C SVOQIEJWJCQGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFBEEDAZHXDHB-UHFFFAOYSA-M 3-methyl-1-octylimidazolium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 OXFBEEDAZHXDHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700025721 3K3A-APC Proteins 0.000 description 1
- TYOVSFHFYHSADG-UHFFFAOYSA-N 4,8-dichloro-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C(Cl)C2=NC(C)=CC(Cl)=C21 TYOVSFHFYHSADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSDUBQXWJFKTP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-butylimidazol-1-ium-1-yl)butane-1-sulfonate Chemical compound CCCCN1C=C[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)=C1 DTSDUBQXWJFKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGPSWUJKMXIBKA-UHFFFAOYSA-M 4-(3-methylimidazol-3-ium-1-yl)butanenitrile;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]=1C=CN(CCCC#N)C=1 HGPSWUJKMXIBKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029945 ABT-122 Proteins 0.000 description 1
- 108010077593 ACE-011 Proteins 0.000 description 1
- 108010057854 ALT-801 Proteins 0.000 description 1
- 108010093667 ALX-0061 Proteins 0.000 description 1
- 108010079335 AMG 745 Proteins 0.000 description 1
- 108010093583 ART123 Proteins 0.000 description 1
- 108091022492 ATX-MS-1467 Proteins 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034594 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 101100208110 Arabidopsis thaliana TRX4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000006966 Areva Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102100026376 Artemin Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 208000035913 Atypical hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010019949 BAX 855 Proteins 0.000 description 1
- 108010059782 BAY 86-6150 Proteins 0.000 description 1
- 108010026955 BAY 94-9027 Proteins 0.000 description 1
- 108700005187 BMN 111 Proteins 0.000 description 1
- 108091004856 BMN 250 Proteins 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 102100032957 C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710098483 C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- YBSQGNFRWZKFMJ-UHFFFAOYSA-N Cerebroside B Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O YBSQGNFRWZKFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 108010057987 Desmodus rotundus salivary plasminogen activator alpha 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000588700 Dickeya chrysanthemi Species 0.000 description 1
- 101100425276 Dictyostelium discoideum trxD gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101710160621 Fusion glycoprotein F0 Proteins 0.000 description 1
- 208000020322 Gaucher disease type I Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101001019502 Homo sapiens Alpha-L-iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 101000924552 Homo sapiens Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000785776 Homo sapiens Artemin Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000997662 Homo sapiens Lysosomal acid glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101001081555 Homo sapiens Plasma protease C1 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010048946 IB1001 Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108010035620 INGAP peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010043766 IRX 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229940126614 Iomab-B Drugs 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010062028 L-BLP25 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241001185603 Labrys Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025797 Mucopolysaccharidosis type 4A Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100154863 Mus musculus Txndc2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- GKWTZACONBQTNK-IVIZKJKWSA-N N-benzyl-7H-purin-6-amine (1R,2R,5R,8R,9S,10R,12S)-12-hydroxy-11-methyl-6-methylidene-16-oxo-15-oxapentacyclo[9.3.2.15,8.01,10.02,8]heptadecane-9-carboxylic acid (1R,2R,5R,8R,9S,10R,12S)-12-hydroxy-11-methyl-6-methylidene-16-oxo-15-oxapentacyclo[9.3.2.15,8.01,10.02,8]heptadec-13-ene-9-carboxylic acid Chemical compound C(Nc1ncnc2nc[nH]c12)c1ccccc1.CC12[C@H]3[C@H](C(O)=O)[C@@]45C[C@@H](CC[C@H]4[C@@]3(CC[C@@H]1O)OC2=O)C(=C)C5.CC12[C@H]3[C@H](C(O)=O)[C@@]45C[C@@H](CC[C@H]4[C@]3(OC1=O)C=C[C@@H]2O)C(=C)C5 GKWTZACONBQTNK-IVIZKJKWSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 108091001451 PEGPH20 Proteins 0.000 description 1
- 108700007498 PF-05230907 Proteins 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 108010089484 PRM-151 Proteins 0.000 description 1
- 108010018682 PRT064445 Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108700023158 Phenylalanine ammonia-lyases Proteins 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 1
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 108010056463 SAR342434 Proteins 0.000 description 1
- 108091006976 SLC40A1 Proteins 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102000012753 TIE-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 1
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027235 VB4-845 Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000607269 Vibrio proteolyticus Species 0.000 description 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYVNHPYNSPGYLI-UUOKFMHZSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-hydroxy-2-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O XYVNHPYNSPGYLI-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 229950005008 abituzumab Drugs 0.000 description 1
- 108010079650 abobotulinumtoxinA Proteins 0.000 description 1
- 229950008347 abrilumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229940060205 adagen Drugs 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009628 adenosine deaminase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010049936 agalsidase alfa Proteins 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- PNOZWIUFLYBVHH-UHFFFAOYSA-J aluminum;1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;tetrachloride Chemical compound [Cl-].Cl[Al](Cl)Cl.CCCCN1C=C[N+](C)=C1 PNOZWIUFLYBVHH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 108700038111 alunacedase alfa Proteins 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010117 anifrolumab Drugs 0.000 description 1
- 229940077770 anthim Drugs 0.000 description 1
- 229940105834 anthrax immune globulin Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950000847 ascrinvacumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000036556 autosomal recessive T cell-negative B cell-negative NK cell-negative due to adenosine deaminase deficiency severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- UEMCCCNXEVDMGD-UHFFFAOYSA-N azane 1-(2-chloropropan-2-yl)-2-octadecylbenzene Chemical compound N.CCCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1C(C)(C)Cl UEMCCCNXEVDMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960005347 belatacept Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229950000321 benralizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008086 bezlotoxumab Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- SUDHVXIPIDQEIT-UHFFFAOYSA-N bis(1,1,2,2,2-pentafluoroethylsulfonyl)azanide;1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium Chemical compound CCN1C=C[N+](C)=C1.FC(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)F SUDHVXIPIDQEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZHIVUWCICHSQ-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1,2-dimethyl-3-propylimidazol-1-ium Chemical compound CCCN1C=C[N+](C)=C1C.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XOZHIVUWCICHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJJLUVYFXOOSP-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1,3-diethoxyimidazol-1-ium Chemical compound CCON1C=C[N+](OCC)=C1.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CJJJLUVYFXOOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKFGWWOHFMUPX-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1,3-dihydroxy-2-methylimidazol-1-ium Chemical compound CC=1N(O)C=C[N+]=1O.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F VQKFGWWOHFMUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWVAEQIBLYMHDX-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1,3-dihydroxyimidazol-1-ium Chemical compound ON1C=C[N+](O)=C1.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SWVAEQIBLYMHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRWKTHXZKFEDT-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1,3-dimethoxy-2-methylimidazol-1-ium Chemical compound CON1C=C[N+](OC)=C1C.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YBRWKTHXZKFEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPGPWZWXCSNVNK-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1,3-dimethoxyimidazol-1-ium Chemical compound CON1C=C[N+](OC)=C1.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F PPGPWZWXCSNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSLXOARVFIWOQF-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1-butyl-1-methylpyrrolidin-1-ium Chemical compound CCCC[N+]1(C)CCCC1.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HSLXOARVFIWOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INDFXCHYORWHLQ-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1-butyl-3-methylimidazol-3-ium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F INDFXCHYORWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVHCCPVIILNPA-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1-ethyl-1-methylpyrrolidin-1-ium Chemical compound CC[N+]1(C)CCCC1.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F BRVHCCPVIILNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNFOZUBFOFJKZ-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1-hexyl-3-methylimidazol-3-ium Chemical compound CCCCCC[N+]=1C=CN(C)C=1.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F RCNFOZUBFOFJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORJULSCFWHFTFU-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;2-[3-(cyanomethyl)imidazol-3-ium-1-yl]acetonitrile Chemical compound N#CCN1C=C[N+](CC#N)=C1.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ORJULSCFWHFTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNHNBMBLGKXSW-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;4-(3-methylimidazol-3-ium-1-yl)butanenitrile Chemical compound C[N+]=1C=CN(CCCC#N)C=1.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F NNNHNBMBLGKXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229950011350 bococizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229950002817 burosumab Drugs 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088950 c1 esterase inhibitor (human) Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 101150039352 can gene Proteins 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229950002176 caplacizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010023376 caplacizumab Proteins 0.000 description 1
- 229940034605 capromab pendetide Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950000771 carlumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N chlorhexidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001884 chlorhexidine diacetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 102000049842 cholesterol binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108010011793 cholesterol binding protein Proteins 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 1
- MKHFCTXNDRMIDR-UHFFFAOYSA-N cyanoiminomethylideneazanide;1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium Chemical compound [N-]=C=NC#N.CCN1C=C[N+](C)=C1 MKHFCTXNDRMIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAYIDOPTTZCESY-UHFFFAOYSA-N cyanoiminomethylideneazanide;1-methyl-3-prop-2-enylimidazol-1-ium Chemical compound N#C[N-]C#N.CN1C=C[N+](CC=C)=C1 LAYIDOPTTZCESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQLCZUQCFNAGM-UHFFFAOYSA-N cyanoiminomethylideneazanide;2-(3-methylimidazol-3-ium-1-yl)ethanol Chemical compound N#C[N-]C#N.CN1C=C[N+](CCO)=C1 UBQLCZUQCFNAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLYXNDEHINOHN-UHFFFAOYSA-N cyanoiminomethylideneazanide;4-(3-methylimidazol-3-ium-1-yl)butanenitrile Chemical compound [N-]=C=NC#N.C[N+]=1C=CN(CCCC#N)C=1 GPLYXNDEHINOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229950009076 dalantercept Drugs 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 108010048522 dapirolizumab pegol Proteins 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229950001282 desmoteplase Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- IDXRTKFKTIRDST-UHFFFAOYSA-M dibutyl phosphate;1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium Chemical compound CCN1C=C[N+](C)=C1.CCCCOP([O-])(=O)OCCCC IDXRTKFKTIRDST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQWOEDCLDNFWEV-UHFFFAOYSA-M diethyl phosphate;1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium Chemical compound CC[N+]=1C=CN(C)C=1.CCOP([O-])(=O)OCC HQWOEDCLDNFWEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000006 ecromeximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229940012882 elaprase Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229940079157 eloctate Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003048 enavatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950001752 enoticumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010640 ensituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- OSUHJPCHFDQAIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-{4-[(6-chloroquinoxalin-2-yl)oxy]phenoxy}propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CN=C(C=C(Cl)C=C2)C2=N1 OSUHJPCHFDQAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNQCSOOUOJOLR-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OC XMNQCSOOUOJOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229950004341 evinacumab Drugs 0.000 description 1
- 208000004526 exfoliative dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229950009929 farletuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000335 fasinumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229940029303 fibroblast growth factor-1 Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229950011078 foravirumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229950004003 fresolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009370 fulranumab Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229950004896 ganitumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002508 gantenerumab Drugs 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002026 girentuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950009672 glembatumumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 1
- 108700002314 gontivimab Proteins 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229950010864 guselkumab Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 108700014293 human ALK1-Fc fusion Proteins 0.000 description 1
- 102000045556 human ALK1-Fc fusion Human genes 0.000 description 1
- 102000056929 human IDUA Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960002308 idarucizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229940071829 ilaris Drugs 0.000 description 1
- 229950003680 imalumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002127 imiglucerase Drugs 0.000 description 1
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 108010024001 incobotulinumtoxinA Proteins 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940050282 inebilizumab-cdon Drugs 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940036646 iodine-131-tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 1
- 229960002486 laronidase Drugs 0.000 description 1
- 229940047834 lemtrada Drugs 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 108010091736 luspatercept Proteins 0.000 description 1
- 229950000151 luspatercept Drugs 0.000 description 1
- 108091004583 lutikizumab Proteins 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229950003135 margetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 229950007254 mavrilimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- XKVDFADVPPHGJR-CQJMVLFOSA-N methyl (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 XKVDFADVPPHGJR-CQJMVLFOSA-N 0.000 description 1
- ABSPGMJUOBVQMZ-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate;1-methyl-3-propylimidazol-1-ium Chemical compound COC([O-])=O.CCCN1C=C[N+](C)=C1 ABSPGMJUOBVQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUAUEIYYLHUEPK-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate;1,2,3-trimethylimidazol-1-ium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CC=1N(C)C=C[N+]=1C OUAUEIYYLHUEPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960000668 metreleptin Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000720 moxetumomab pasudotox Drugs 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940117040 myalept Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229950009793 naptumomab estafenatox Drugs 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 229950000846 onartuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 1
- 229950002610 otelixizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229950003522 pateclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108010005691 peginterferon lambda-1a Proteins 0.000 description 1
- 229950006957 peginterferon lambda-1a Drugs 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FWZLYKYJQSQEPN-UHFFFAOYSA-N peregrine Natural products OC1C2C3C4(C5C6OC(C)=O)C(OC)CCC5(C)CN(CC)C4C6C2(OC)CC(OC)C1C3 FWZLYKYJQSQEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 1
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 1
- 108010031155 pergoveris Proteins 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010074 pinatuzumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000773 poly(2-methyl-2-oxazoline) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000765 poly(2-oxazolines) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- CZAKJJUNKNPTTO-AJFJRRQVSA-N precursor Z hydrate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@@H]1C(O)(O)[C@H]1[C@@H]2NC(N=C(NC2=O)N)=C2N1 CZAKJJUNKNPTTO-AJFJRRQVSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000009163 protein therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229950011613 racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950007649 ranpirnase Drugs 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108010033652 recombinant factor VIII N8 Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 229940121324 romilkimab Drugs 0.000 description 1
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 1
- 229950010968 romosozumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 1
- 229940060041 satralizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 229950009184 senrebotase Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002792 serelaxin Drugs 0.000 description 1
- 229950008834 seribantumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229950002894 sotatercept Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229950002135 sprifermin Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940071598 stelara Drugs 0.000 description 1
- RVKZDIDATLDTNR-UHFFFAOYSA-N sulfanylideneeuropium Chemical compound [Eu]=S RVKZDIDATLDTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010265 tabalumab Drugs 0.000 description 1
- 229940121503 tafasitamab Drugs 0.000 description 1
- 108091003260 tagraxofusp Proteins 0.000 description 1
- 229950008160 tanezumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007435 tarextumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- UMHMOGFSSCTSNY-XSJWQOAGSA-N tecemotide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=2NC=NC=2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)CCC1 UMHMOGFSSCTSNY-XSJWQOAGSA-N 0.000 description 1
- 229950001399 tecemotide Drugs 0.000 description 1
- CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N teduglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N 0.000 description 1
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004742 tigatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005515 tildrakizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940110253 toujeo Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229950001210 trebananib Drugs 0.000 description 1
- 229940026454 tresiba Drugs 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229950004593 ublituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950010095 ulocuplumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- BNJNAEJASPUJTO-DUOHOMBCSA-N vadastuximab talirine Chemical compound COc1ccc(cc1)C2=CN3[C@@H](C2)C=Nc4cc(OCCCOc5cc6N=C[C@@H]7CC(=CN7C(=O)c6cc5OC)c8ccc(NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN9C(=O)C[C@@H](SC[C@H](N)C(=O)O)C9=O)C(C)C)cc8)c(OC)cc4C3=O BNJNAEJASPUJTO-DUOHOMBCSA-N 0.000 description 1
- 229950000449 vanucizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010084171 vanutide cridificar Proteins 0.000 description 1
- 229950002148 vatelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- QZFHIXARHDBPBY-UHFFFAOYSA-N vericiguat Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC(F)=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F QZFHIXARHDBPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005018 vericiguat Drugs 0.000 description 1
- 229940103766 vimizim Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 229950001212 volociximab Drugs 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- IGYWDDBBJPSOTG-WBAGYEQSSA-N vosoritide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](Cc5cnc[nH]5)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]6CCCN6 IGYWDDBBJPSOTG-WBAGYEQSSA-N 0.000 description 1
- 229940110548 vpriv Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229940018272 xeomin Drugs 0.000 description 1
- 229940022743 xiaflex Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61G—TRANSPORT, PERSONAL CONVEYANCES, OR ACCOMMODATION SPECIALLY ADAPTED FOR PATIENTS OR DISABLED PERSONS; OPERATING TABLES OR CHAIRS; CHAIRS FOR DENTISTRY; FUNERAL DEVICES
- A61G3/00—Ambulance aspects of vehicles; Vehicles with special provisions for transporting patients or disabled persons, or their personal conveyances, e.g. for facilitating access of, or for loading, wheelchairs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическому составу, а также к способу его получения. Осуществление изобретения позволяет получить концентрированные жидкие фармацевтические составы белков малого объема с низкой вязкостью. Такие составы можно вводить посредством подкожной или внутримышечной инъекции, вместо длительной внутривенной инфузии. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивают приоритет и преимущество предварительной заявки США № 62/030,521, поданной 29 июля 2014 года, озаглавленной «Low-Viscosity Protein Formulations Containing Hydrophobic Salts»; предварительной заявки США № 62/026,497, поданной 18 июля 2014 года, озаглавленной «Low-Viscosity Protein Formulations Containing GRAS Viscosity-Reducing Agents»; предварительной заявки США № 62/008,050, поданной 5 июня 2014 года, озаглавленной «Low-Viscosity Protein Formulations Containing Ionic Liquids»; предварительной заявки США № 61/988,005, поданной 2 мая 2014 года, озаглавленной «Low-Viscosity Protein Formulations Containing Organophosphates»; предварительной заявки США № 61/946,436, поданной 28 февраля 2014 года, озаглавленной «Concentrated, Low-Viscosity Infliximab Formulations»; предварительной заявки США № 61/943,197, поданной 21 февраля 2014 года, озаглавленной «Concentrated, Low-Viscosity, High-Molecular-Weight-Protein Formulations»; предварительной заявки США № 61/940,227, поданной 14 февраля 2014 года, озаглавленной «Concentrated, Low-Viscosity High-Molecular-Weight Protein Formulations»; и предварительной заявки США № 61876621, поданной 11 сентября 2013 года, озаглавленной «Concentrated, Low-Viscosity, High-Molecular-Weight Protein Formulations», раскрытия которых в явной форме включены настоящим посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение в целом относится к области инъецируемых фармацевтических составов с низкой вязкостью для высококонцентрированных белков и к способам их получения и использования.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Моноклональные антитела (mAb) представляют собой важные терапевтические средства на основе белков для лечения различных заболеваний человека, таких как злокачественные опухоли, инфекционные заболевания, воспаления и аутоиммунные заболевания. Больше чем 20 mAb продуктов одобрено в U.S. Food and Drug Administration (FDA), и приблизительно 20% всех биофармацевтических средств, которые в настоящее время проходят оценку в клинических исследованиях, представляют собой mAb (Daugherty et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 58:686-706, 2006; и Buss et al., Curr. Opinion in Pharmacol. 12:615-622, 2012).
Терапию на основе mAb обычно вводят повторно в течение длительного периода времени, и для этого необходимы дозы в несколько мг/кг. Растворы или суспензии антител можно вводить через парентеральные пути, например, посредством внутривенных (IV) инфузий и подкожных (п/к) или внутримышечных (в/м) инъекций. П/к или в/м пути снижают стоимость лечения, увеличивают соблюдение пациентом схемы лечения и повышают удобство для пациентов и поставщиков медицинских услуг во время введения по сравнению с IV путем. Чтобы быть эффективными и фармацевтически приемлемыми, парентеральные составы предпочтительно должны быть стерильными, стабильными, инъецируемыми (например, через шприц) и не раздражающими место инъекции, в соответствии с руководствами FDA. Поскольку небольшие объемы необходимы для подкожных (обычно менее приблизительно 2 мл) и внутримышечных (обычно менее приблизительно 5 мл) инъекций, эти пути введения для терапии высокими дозами белков требуют концентрированных растворов белка. Эти высокие концентрации часто ведут к очень вязким составам, которые сложно вводить посредством инъекции, вызывают боль в месте инъекции, часто являются неточными и/или могут иметь сниженную химическую и/или физическую стабильность.
Эти характеристики ведут к требованиям к изготовлению, хранению и использованию, которые затруднительно достигать, в частности, для составов, которые имеют высокие концентрации высокомолекулярных белков, таких как mAb. Все белковые терапевтические средства в определенной степени подвержены физической и химической нестабильности, такой как агрегирование, денатурация, сшивка, дезамидирование, изомеризация, окисление и укорочение (Wang et al., J. Pharm. Sci. 96:1-26, 2007). Таким образом, разработка оптимального состава является наиболее важной при разработке коммерчески жизнеспособных белковых фармацевтических средств.
Высокие концентрации белков влекут требования, связанные с физической и химической стабильностью белка, а также сложности при изготовлении, хранении и доставке белкового состава. Одна проблема представляет собой склонность белков к агрегации и образованию частиц во время обработки и/или хранения, что делает манипуляции во время дальнейшей обработки и/или доставки затруднительными. Разрушение и/или агрегирование, зависящие от концентрации, представляют собой основные проблемы при разработке белковых составов с более высокими концентрациями. В дополнение к возможности агрегирования и формирования частиц ненативных белков, в водных растворах может происходить обратимая самоассоциация, которая, среди прочего, вносит вклад в повышенную вязкость, которая усложняет доставку посредством инъекции (см., например, Steven J. Shire et al., J. Pharm. Sci. 93:1390-1402, 2004). Увеличенная вязкость является одной из ключевых проблем, с которым сталкиваются в концентрированных белковых композициях и которые влияют как на процесс получения, так и на способность легкой доставке таких композиций стандартными средствами (см., например, J. Jezek et al., Advanced Drug Delivery Reviews 63:1107-1117, 2011).
Жидкие составы высокой вязкости сложно производить, набирать в шприц и инъецировать подкожно или внутримышечно. Использование усилий при манипуляциях с вязкими составами может вести к чрезмерному вспениванию, которое дополнительно может денатурировать и инактивировать терапевтически активный белок. Растворы с высокой вязкостью также требуют игл для инъекции более крупного диаметра и причиняют больше боли в месте инъекции.
Доступные в настоящее время коммерческие продукты mAb, вводимые посредством п/к или в/м инъекций, обычно формулируют в водных буферах, таких как фосфатный или L-гистидиновый буфер, с использованием эксципиентов или поверхностно-активных веществ, таких как маннит, сахароза, лактоза, трегалоза, ПОЛОКСАМЕР® (неионные триблок-сополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена (поли(пропиленоксид)), фланкированной двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена (поли(этиленоксид))) или ПОЛИСОРБАТ® 80 (ПЭГ(80)сорбитанмонолаурат), чтобы предотвращать агрегирование и повышать стабильность. Сообщалось о концентрациях антител, которые формулировали как описано выше, типично приблизительно до 100 мг/мл (Wang et al., J. Pharm. Sci. 96:1-26, 2007).
В патенте США № 7758860 описано снижение вязкости в составах низкомолекулярных белков с использованием буфера и снижающей вязкость неорганической соли, такой как хлорид кальция или хлорид магния. Однако эти же соли демонстрировали небольшой эффект, оказываемый на вязкость состава высокомолекулярных антител (IMA-638). Как описано в патенте США № 7666413, вязкость водных составов высокомолекулярных белков снижали посредством добавления таких солей, как гидрохлорид аргинина, тиоцианат натрия, тиоцианат аммония, сульфат аммония, хлорид аммония, хлорид кальция, хлорид цинка или ацетат натрия в концентрации больше чем приблизительно 100 мМ или, как описано в патенте США № 7740842, посредством добавления органических или неорганических кислот. Однако эти соли не снижают вязкость до желаемого уровня и в некоторых случаях делают состав таким кислым, что он вероятно вызовет боль в месте инъекции.
В патенте США № 7666413 описаны составы со сниженной вязкостью, которые содержат конкретные соли и восстановленное mAb против IgE, но при максимальной концентрации антитела только приблизительно до 140 мг/мл. В патенте США № 7740842 описаны составы mAb E25 против IgE, которые содержат буфер из ацетата/уксусной кислоты с концентрациями антител вплоть до 257 мг/мл. Добавление солей, таких как NaCl, CaCl2 или MgCl2, демонстрировало снижение динамической вязкости в условиях большого сдвига; однако, при малом сдвиге соли вызывали нежелательное и существенное увеличение динамической вязкости. Кроме того, неорганические соли, такие как NaCl, могут снижать вязкость раствора и/или снижать агрегирование (EP 1981824).
Также описаны неводные составы антител или белков. В WO2006/071693 описана неводная суспензия вплоть до 100 мг/мл mAb в составе, который содержит усилитель вязкости (поливинилпирролидон, PVP) и растворитель (бензилбензоат или ПЭГ 400). В WO2004/089335 описаны 100 мг/мл неводные суспензионные составы лизоцима, которые содержат PVP, гликофурол, бензилбензоат, бензиловый спирт или ПЭГ 400. В US2008/0226689A1 описаны неводные однофазные вязкие составы 100 мг/мл гормона роста человека (hGH) с тремя компонентами-наполнителями (полимер, поверхностно-активное вещество и растворитель). В патенте США № 6730328 описаны неводные гидрофобные неполярные наполнители с низкой реакционной способностью, такие как перфтордекалин, для белковых составов. Эти составы являются неоптимальными и обладают высокими вязкостями, которые затрудняют обработку, изготовление и инъецирование; ведут к присутствию множества компонентов наполнителей в составах; и влекут возможные регуляторные проблемы, связанные с использованием полимеров, не одобренных в FDA.
Альтернативные неводные составы белков или антител описаны с использованием органических растворителей, таких как бензилбензоат (Miller et al., Langmuir 26:1067-1074, 2010), бензилацетат, этанол или метилэтилкетон (Srinivasan et al., Pharm. Res. 30:1749-1757, 2013). В обоих случаях достигали вязкостей меньше чем 50 сантипуаз (спз) при формулировании состава с концентрацией белка по меньшей мере приблизительно 200 мг/мл. В патенте США № 6252055 описаны составы mAb с концентрациями в диапазоне от 100 мг/мл вплоть до 257 мг/мл. Составы с концентрациями больше чем приблизительно 189 мг/мл демонстрировали значительно повышенные вязкости, низкую степень извлечения и сложности при обработке. В публикации патентной заявки США № 2012/0230982 описаны составы антител с концентрациями от 100 мг/мл до 200 мг/мл. Ни один из этих составов не имеет достаточно низкую вязкость для облегчения инъецирования.
Du и Klibanov (Biotechnology and Bioengineering 108:632-636, 2011) описывают пониженную вязкость концентрированных водных растворов бычьего сывороточного альбумина с максимальной концентрацией вплоть до 400 мг/мл и бычьего γ-глобулина с максимальной концентрацией вплоть до 300 мг/мл. Guo et al. (Pharmaceutical Research 29:3102-3109, 2012) описывают водные растворы с низкой вязкостью для четырех модельных mAb, полученные с использованием гидрофобных солей. Состав mAb, использованный Guo, имел начальную вязкость, перед добавлением солей, не больше чем 73 спз. С другой стороны, вязкости многих фармацевтически важных mAb могут превышать 1000 спз в терапевтически релевантных концентрациях.
Незаурядным вопросом является управление агрегированием и вязкостью в высококонцентрированных растворах mAb (EP 2538973). Об этом свидетельствуют некоторые продукты mAb, в настоящее время представленные на рынке в виде высококонцентрированных составов (>100 мг/мл) (EP 2538973).
Источники, которые процитированы выше, демонстрируют, что хотя многие группы пытались получать составы mAb и других терапевтически важных белков с низкой вязкостью, действительно эффективный состав для многих белков все еще не получен. Стоит отметить, что во многих из вышеуказанных сообщений используют средства, для которых профили безопасности и токсичности не были полностью установлены. Следовательно эти составы столкнутся с более высокими регуляторными препятствиями прежде, чем получить одобрение, нежели составы, содержащие соединения, безопасность которых известна. В действительности, даже если показано, что соединение по существу снижает вязкость, соединение может в конечном итоге быть непригодным для использования в составе, предназначенном для инъекции человеку.
Многие фармацевтически важные высокомолекулярные белки, такие как mAb, в настоящее время вводят через IV инфузии для того, чтобы доставлять терапевтически эффективные количества белка из-за проблем с высокой вязкостью и другими свойствами концентрированных растворов крупных белков. Например, чтобы предоставлять терапевтически эффективное количество многих высокомолекулярных белков, таких как mAb, в объемах меньше чем приблизительно 2 мл, часто необходимы концентрации белка больше чем 150 мг/мл.
Следовательно, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить концентрированные жидкие составы с низкой вязкостью для фармацевтически важных белков, в частности, высокомолекулярных белков, таких как mAb.
Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить концентрированные жидкие составы с низкой вязкостью для белков, в частности, высокомолекулярных белков, таких как mAb, которые позволяют доставлять терапевтически эффективные количества этих белков в объемах, которые можно использовать для п/к и в/м инъекций.
Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить концентрированные жидкие составы белков, в частности, высокомолекулярных белков, таких как mAb, с низкими вязкостями, которые могут усовершенствовать пригодность для инъецирования и/или соблюдение пациентом схемы лечения, удобство и комфорт.
Также цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить способы получения и хранения концентрированных составов с низкой вязкостью для белков, в частности, высокомолекулярных белков, таких как mAb.
Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить способы введения концентрированных жидких составов с низкой вязкостью для белков, в частности, высокомолекулярных белков, таких как mAb.
Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить способы обработки высококонцентрированных биологических средств со сниженной вязкостью с использованием способов концентрирования и фильтрования, известных специалистам в данной области.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Разработаны концентрированные жидкие фармацевтические составы белков с низкой вязкостью и малым объемом. Такие составы можно быстро и удобно вводить посредством подкожной или внутримышечной инъекции, а не посредством длительной внутривенной инфузии. Эти составы содержат низкомолекулярные и/или высокомолекулярные белки, такие как mAb, и снижающие вязкость ионные жидкости.
Концентрация белков составляет между приблизительно 10 мг/мл и приблизительно 5000 мг/мл, более предпочтительно приблизительно от 100 мг/мл приблизительно до 2000 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация белков составляет между приблизительно 100 мг/мл и приблизительно 500 мг/мл, более предпочтительно приблизительно от 300 мг/мл приблизительно до 500 мг/мл. Составы, содержащие белки и снижающие вязкость ионные жидкости, стабильны при хранении при температуре 4°C, в течение периода по меньшей мере один месяц, предпочтительно по меньшей мере два месяца и наиболее предпочтительно по меньшей мере три месяца. Вязкость состава составляет меньше чем приблизительно 75 спз, предпочтительно меньше 50 спз и наиболее предпочтительно меньше 20 спз приблизительно при 25°C. В некоторых вариантах осуществления вязкость составляет меньше чем приблизительно 15 спз или даже меньше чем или приблизительно 10 спз приблизительно при 25°C. В определенных вариантах осуществления вязкость состава составляет приблизительно 10 спз. Составы, содержащие белки и ионные жидкости, типично измеряют при скоростях сдвига приблизительно от 0,6 с-1 приблизительно до 450 с-1, и предпочтительно приблизительно от 2 с-1 приблизительно до 400 с-1 при измерении с использованием вискозиметра с конусом и пластиной. Составы, которые содержат белки и снижающие вязкость ионные жидкости, типично измеряют при скоростях сдвига приблизительно от 3 с-1 приблизительно до 55000 с-1 и предпочтительно приблизительно от 20 с-1 приблизительно до 2000 с-1, при измерении с использованием микрожидкостного вискозиметра.
Вязкость белкового состава снижают посредством присутствия одной или нескольких снижающих вязкость ионных жидкостей. До тех пор, пока конкретно не указано иное, термин «ионная жидкость» включает как отдельные соединения, так и смеси больше чем одной ионной жидкости. Предпочтительно снижающая вязкость ионная жидкость(жидкости) присутствует в составе в концентрации меньше чем приблизительно 1,0 М, предпочтительно меньше чем приблизительно 0,50 М, более предпочтительно меньше чем приблизительно 0,30 М и наиболее предпочтительно меньше чем приблизительно 0,15 М. Составы могут иметь вязкость, которая по меньшей мере приблизительно на 30% меньше, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 50% меньше, наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 75% меньше, чем вязкость соответствующего состава в тех же условиях, за исключением замены снижающей вязкость ионной жидкости на подходящий буфер или соль приблизительно в той же концентрации. В некоторых вариантах осуществления состав с низкой вязкостью предоставляют, когда вязкость соответствующего состава без снижающей вязкость ионной жидкости больше чем приблизительно 200 спз, больше чем приблизительно 500 спз или даже больше приблизительно 1000 спз. В предпочтительном варианте осуществления скорость сдвига состава составляет по меньшей мере приблизительно 0,5 с-1 при измерении с использованием вискозиметра с конусом и пластиной или по меньшей мере приблизительно 1,0 с-1 при измерении с использованием микрожидкостного вискозиметра.
Фармацевтически приемлемые жидкие составы содержат одну или несколько ионных жидкостей в эффективном количестве, чтобы значительно снижать вязкость состава белка, например, mAb. Репрезентативные ионные жидкости включают 4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат (БИМ), 1-бутил-3-метилимидазолия метансульфонат (БМИ-мез), 1-этил-1-метилморфолиния метилкарбонат (ЭММК) и 1-бутил-1-метилпирролидиния хлорид (БМП-хлорид) в концентрациях предпочтительно между приблизительно 0,10 и приблизительно 0,50 М, что эквивалентно приблизительно 20-150 мг/мл. Получаемые составы могут проявлять характеристики течения ньютоновской среды.
Для вариантов осуществления, в которых белок представляет собой «высокомолекулярный белок», «высокомолекулярный белок» может иметь молекулярную массу между приблизительно 100 кДа и приблизительно 1000 кДа, предпочтительно между приблизительно 120 кДа и приблизительно 500 кДа и наиболее предпочтительно между приблизительно 120 кДа и приблизительно 250 кДа. Высокомолекулярный белок может представлять собой антитело, такое как mAb, или его пегилированную или иную производную форму. Предпочтительные mAb включают натализумаб (ТИСАБРИ®), цетуксимаб (ЭРБИТУКС®), бевацизумаб (АВАСТИН®), трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН®), инфликсимаб (РЕМИКЕЙД®), ритуксимаб (РИТУКСАН®), панитумумаб (ВЕКТИБИКС®), офатумумаб (АРЗЕРРА®) и их биоаналоги. Высокомолекулярный белок, необязательно пегилированный, может представлять собой фермент. Другие белки и смеси белков также можно формулировать для того, чтобы снижать их вязкость.
В некоторых вариантах осуществления белок и снижающую вязкость ионную жидкость(жидкости) предоставляют в лиофилизированной единице дозирования, которая имеет размеры для восстановления с использованием стерильного водного фармацевтически приемлемого наполнителя, чтобы получать концентрированные жидкие составы с низкой вязкостью. Присутствие снижающей вязкость ионной жидкости(жидкостей) облегчает и/или ускоряет восстановление лиофилизированной единицы дозирования по сравнению с лиофилизированной единицей дозирования, которая не содержит снижающую вязкость ионную жидкость.
В настоящем документе предусмотрены способы получения концентрированных жидких составов с низкой вязкостью для высокомолекулярных белков, таких как mAb, а также способы хранения высококонцентрированных белковых составов с низкой вязкостью и их введения пациентам. В другом варианте осуществления снижающую вязкость ионную жидкость добавляют для того, чтобы содействовать обработке (например, прокачиванию, концентрированию и/или фильтрованию) посредством снижения вязкости растворов белка.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин «белок», как в целом используют в настоящем документе, относится к полимеру аминокислот, соединенных друг с другом посредством пептидных связей для того, чтобы формировать полипептид, у которого длина цепи достаточна для создания по меньшей мере поддающейся обнаружению третичной структуры. Белки, которые имеют молекулярную массу (выраженную в кДа, где «Да» значит «Дальтон» и 1 кДа=1000 Да) больше чем приблизительно 100 кДа, можно обозначать как «высокомолекулярные белки», тогда как белки, которые имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 100 кДа, можно обозначать как «низкомолекулярные белки». Термин «низкомолекулярный белок» не включает небольшие пептиды, у которых отсутствует обязательная по меньшей мере третичная структура, которая необходима, чтобы быть белком. Молекулярную массу белка можно определять с использованием стандартных способов, известных специалисту в данной области, включая в качестве неограничивающих примеров, масс-спектрометрию (например, ESI, MALDI) или вычисление по известным аминокислотным последовательностям и гликозилированию. Белки могут быть встречающимися в природе или не встречающимися в природе, синтетическими или полусинтетическими.
«Фактически чистый белок(белки)» и «по существу чистый белок(белки)» используют взаимозаменяемо в настоящем документе, и это относится к композиции, которая содержит по меньшей мере приблизительно 90% по массе чистого белка, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% по массе чистого белка. «По существу гомогенный» и «фактически гомогенный» используют взаимозаменяемо в настоящем документе, и это относится к композиции, в которой по меньшей мере приблизительно 90% по массе присутствующего белка представляют собой комбинацию мономера и обратимых ди- и олигомерных ассоциатов (не необратимых агрегатов), предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%.
Термин «антитело», как в целом используют в настоящем документе, широко охватывает mAb (включая полноразмерные антитела, которые имеют Fc-область иммуноглобулина), композиции антител с полиэпитопной специфичностью, биспецифические антитела, диатела, и одноцепочечные молекулы антител, а также фрагменты антител (например, Fab, Fabʹ, F(ab′)2 и Fv), однодоменные антитела, поливалентные однодоменные антитела, Fab слитые белки и их слитые конструкции.
Термин «моноклональное антитело» или «mAb», как в целом используют в настоящем документе, относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных антител, т. е., отдельные антитела, входящие в популяцию, идентичны, за исключением возможных встречающихся в природе мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Моноклональные антитела являются высокоспецифичными, направленными на один эпитоп. Их типично синтезируют посредством культивирования гибридомных клеток, как описано у Kohler et al. (Nature 256: 495, 1975), или их можно создавать способами рекомбинантной ДНК (см., например, патент США № 4816567) или выделять из фаговых библиотек антител с использованием способов, например, описанных у Clackson et al. (Nature 352: 624-628, 1991) и Marks et al. (J. Mol. Biol. 222: 581-597, 1991). Как используют в настоящем документе, «mAb» в частности включают производные антител, конъюгаты антитела и лекарственного средства и «химерные» антитела, в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных у конкретных видов или относящихся к конкретному классу или подклассу антител, тогда как остальные части цепи(цепей) идентичны или гомологичны соответствующим последовательностям в антителах, полученных от других видов или относящихся к другому классу или подклассу антител, а также фрагментам таких антител, при условии, что они проявляют желательную биологическую активность (патент США № 4816567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855, 1984).
«Фрагмент антитела» содержит часть интактного антитела, в том числе антигенсвязывающую и/или вариабельную область интактного антитела. Примеры фрагментов антител включают фрагменты Fab, Fab′, F(ab′)2 и Fv; диатела; линейные антитела (см. патент США № 5641870; Zapata et al., Protein Eng. 8:1057-1062, 1995); молекулы одноцепочечных антител; поливалентные однодоменные антитела; и полиспецифические антитела, формируемые из фрагментов антител.
«Гуманизированные» формы не относящихся к человеку (например, мышиных) антител представляют собой химерные иммуноглобулины, цепи иммуноглобулинов или их фрагменты (такие как Fv, Fab, Fab′, F(ab′)2 или другие антигенсвязывающие подпоследовательности антител) из по большей части последовательностей человека, которые содержат минимальные последовательности, полученные из не принадлежащего человеку иммуноглобулина (см., например, Jones et al., Nature 321:522-525, 1986; Reichmann et al., Nature 332:323-329, 1988; и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596, 1992.)
«Реология» относится к исследованию деформации и течения вещества.
«Вязкость» относится к сопротивлению вещества (типично жидкости) течению. Вязкость связана с представлением об усилии сдвига; его можно понимать как эффект различных слоев текучего вещества, прикладывающих усилие сдвига друг к другу или к другим поверхностям, когда они двигаются друг относительно друга. Существует несколько мер вязкости. Единицами вязкости является Нс/м2, известная как паскаль-секунда (Па-с). Вязкость может быть «кинематической» или «абсолютной». Кинематическая вязкость представляет собой меру скорости, с которой момент передают через текучее вещество. Ее измеряют в стоксах (Ст). Кинематическая вязкость представляет собой меру резистивного течения текучего вещества под влиянием силы тяжести. Когда два текучих вещества с равным объемом и отличающейся вязкостью помещают в идентичные капиллярные вискозиметры и позволяют течь за счет силы притяжения, более вязкое текучее вещество течет дольше через капилляр, чем менее вязкое текучее вещество. Например, если одному текучему веществу нужно 200 секунд (с), чтобы завершить свое течение, а другому текучему веществу нужно 400 с, второе текучее вещество называют в два раза более вязким, чем первое, по шкале кинематической вязкости. Размерность кинематической вязкости составляет длина2/время. Обыкновенно кинематическую вязкость выражают в сантистоксах (сСт). Единицей СИ для кинематической вязкости является мм2/с, которая равна 1 сСт. «Абсолютная вязкость», которую иногда называют «динамической вязкостью» или «простой вязкостью», является произведением кинематической вязкости и плотности текучего вещества. Абсолютную вязкость выражают в единицах сантипуаз (спз). Единицей СИ для абсолютной вязкости является миллипаскаль-секунда (мПа-с), где 1 спз=1 мПа-с. Вязкость можно измерять с использованием, например, вискозиметра на заданной скорости сдвига или нескольких скоростях сдвига. «Экстраполированную вязкость при нулевом сдвиге» можно определять посредством создания наилучшей линии аппроксимации по четырем точкам с наибольшим сдвигом на графике абсолютной вязкости в зависимости от скорости сдвига, и линейной экстраполяции вязкости назад до нулевого сдвига. Альтернативно, для ньютоновской текучей среды вязкость можно определять посредством усреднения значений вязкости при нескольких скоростях сдвига. Вязкость также можно измерять с использованием микрожидкостного вискозиметра при одной или нескольких скоростях сдвига (также называемых скоростями потока), в которых абсолютную вязкость извлекают из изменения давления по мере течения жидкости через канал. Вязкость равна напряжению сдвига, деленному на скорость сдвига. Вязкости, измеряемые с использованием микрожидкостных вискозиметров, в некоторых вариантах осуществления можно непосредственно сравнивать с экстраполированными вязкостями при нулевом сдвиге, например, с теми, которые экстраполированы из вязкостей, измеряемых при нескольких скоростях сдвига, используя вискозиметр с конусом и пластиной.
«Скорость сдвига» относится к степени изменения скорости, с которой один слой текучего вещества проходит по смежному слою. Градиент скорости представляет собой степень изменения скорости в зависимости от расстояния до пластин. Этот простой случай демонстрирует однородный градиент скорости в зависимости от скорости сдвига (v1-v2)/h в единицах (см/с)/(см)=1/с. Таким образом, единицы скорости сдвига представляют собой обратное значение секунд или, в целом, обратное значение времени. Для микрожидкостного вискозиметра изменение давления и скорости потока связано со скоростью сдвига. «Скорость сдвига» относится к скорости, с которой происходит деформация материала. Составы, которые содержат белки и снижающие вязкость средства, типично измеряют на скоростях сдвига в диапазоне от приблизительно 0,5 с-1 приблизительно до 200 с-1 при измерении с использованием вискозиметра с конусом и пластиной, а специалист в данной области надлежащим образом выбирает стержень для того, чтобы точно измерять вязкости в диапазоне вязкости образца, представляющего интерес, (т. е., образец с 20 спз наиболее точно измеряют на стержне CPE40, прикрепленном к вискозиметру DV2T (Brookfield)); от больше чем приблизительно 20 с-1 приблизительно до 3000 с-1 при измерении с использованием микрожидкостного вискозиметра.
Для классических «ньютоновских» текучих веществ, как в целом используют в настоящем документе, вязкость по существу не зависит от скорости сдвига. Однако для «неньютоновских текучих веществ» вязкость или снижается или повышается с увеличением скорости сдвига, например, текучие вещества являются «разжижающимися при сдвиге» или «загустевающими при сдвиге», соответственно. В случае концентрированных (т. е., высокая концентрация) растворов белка, это может проявляться в виде псевдопластических свойств разжижения при сдвиге, т. е., снижения вязкости в зависимости от скорости сдвига.
Термин «химическая стабильность», как в целом используют в настоящем документе, относится к способности белковых компонентов в составе препятствовать разрушению химическим путем, таким как окисление, дезамидирование или гидролиз. Белковый состав типично считают химически стабильным, если меньше чем приблизительно 5% компонентов разлагается после 24 месяцев при 4°C.
Термин «физическая стабильность», как в целом используют в настоящем документе, относится к способности белкового состава препятствовать физическому ухудшению, такому как агрегирование. Состав, который физически стабилен, образует только приемлемую процентную долю необратимых агрегатов (например, димеры, триммеры или другие агрегаты) биологически активного белкового средства. Присутствие агрегатов можно оценивать многими путями, в том числе посредством измерения усредненного размера частицы белка в составе посредством динамического рассеяния света. Состав считают физически стабильным, если меньше чем приблизительно 5% необратимых агрегатов образуется после 24 месяцев при 4°C. Приемлемые уровни агрегированных загрязнителей в идеале должны составлять меньше чем приблизительно 2%. Достижимы уровни всего лишь приблизительно 0,2%, хотя более типичны приблизительно 1%.
Термин «стабильный состав», как в целом используют в настоящем документе, обозначает, что состав и химически стабилен и физически стабилен. Стабильный состав может представлять собой тот, в котором больше чем приблизительно 95% биологически активных белковых молекул сохраняют биологическую активность в составе после 24 месяцев хранения при 4°C, или эквивалентные условия раствора при повышенной температуре, например, один месяц хранения при 40°C. Различные аналитические способы измерения стабильности белка доступны в данной области и рассмотрены, например, в Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. (1991) и Jones, A., Adv. Drug Delivery Revs. 10:29-90, 1993. Стабильность можно измерять при выбранной температуре в течение определенного периода времени. Для быстрого скрининга, например, состав можно хранить при 40°C в течение от 2 недель до одного месяца, и в течение этого времени остаточную биологическую активность измеряют и сравнивают с начальным состоянием для того, чтобы оценивать стабильность. Когда состав подлежит хранению при 2-8°C, в целом состав должен быть стабильным при 30°C или 40°C в течение по меньшей мере одного месяца и/или стабильным при 2-8°C в течение по меньшей мере 2 лет. Когда состав подлежит хранению при комнатной температуре, приблизительно 25°C, в целом состав должен быть стабильным в течение по меньшей мере 2 лет приблизительно при 25°C и/или стабильным при 40°C в течение по меньшей мере приблизительно 6 месяцев. Степень агрегирования после лиофилизации и хранения можно использовать в качестве показателя стабильности белка. В некоторых вариантах осуществления стабильность оценивают посредством измерения размера частиц белка в составе. В некоторых вариантах осуществления стабильность можно оценивать посредством измерения активности состава с использованием стандартных анализов биологической активности или связывания, которые конечно входят в навыки среднего специалиста в данной области.
Термин «размер частицы» белка, как в целом используют в настоящем документе, обозначает усредненный диаметр преобладающей популяции частиц биологически активных молекул или распределение размеров их частиц в составе, как определяют с использованием хорошо известных инструментов для определения размеров частиц, например, динамического рассеяния света, SEC (эксклюзионной хроматографии) или других способов, известных среднему специалисту в данной области.
Термин «концентрированный» или «высокая концентрация», как в целом используют в настоящем документе, описывает жидкие составы, которые имеют конечную концентрацию белка больше чем приблизительно 10 мг/мл, предпочтительно больше чем приблизительно 50 мг/мл, более предпочтительно больше чем приблизительно 100 мг/мл, еще более предпочтительно больше чем приблизительно 200 мг/мл или наиболее предпочтительно больше чем приблизительно 250 мг/мл.
«Восстановленный состав», как в целом используют в настоящем документе, относится к составу, который получен посредством растворения сухого порошка, лиофилизированного, высушенного распылением или преципитированного растворителем белка в разбавителе так, что белок растворяют или диспергируют в водном растворе для введения.
«Лиопротектор» представляет собой вещество, которое в комбинации с белком значительно снижает химическую и/или физическую нестабильность белка при лиофилизации и/или последующем хранении. Образцовые лиопротекторы включают сахара и соответствующие им сахароспирты, такие как сахароза, лактоза, трегалоза, декстран, эритрит, арабит, ксилит, сорбит и маннит; аминокислоты, такие как аргинин или гистидин; лиотропные соли, такие как сульфат магния; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, поли(этиленгликоль) или поли(пропиленгликоль); и их сочетания. Дополнительные образцовые лиопротекторы включают желатин, декстрины, модифицированный крахмал и карбоксиметилцеллюлозу. Предпочтительные сахароспирты представляют собой те соединения, которые получают восстановлением моно- и дисахаридов, таких как лактоза, трегалоза, мальтоза, лактулоза и мальтулоза. Дополнительные примеры сахароспиртов представляют собой глюцит, мальтит, лактит и изомальтулозу. Лиопротектор в целом добавляют в предварительно лиофилизированный состав в «лиопротективном количестве». Это обозначает, что после лиофилизации белка в присутствии лиопротективного количества лиопротектора, белок по существу сохраняет свою физическую и химическую стабильность и целостность.
«Разбавитель» или «носитель», как в целом используют в настоящем документе, представляет собой фармацевтически приемлемый (т. е., безопасный и нетоксичный при введении человеку или другому млекопитающему) и эффективный ингредиент для получения жидкого состава, такого как водный состав, восстановленный после лиофилизации. Образцовые разбавители включают стерильную воду, бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), pH буферный раствор (например, фосфатно-солевой буфер), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы и их сочетания.
«Консервант» представляет собой соединение, которое можно добавлять в составы в настоящем документе для того, чтобы снижать контаминацию и/или действие бактерий, грибов или другого инфекционного агента. Добавление консерванта, например, может облегчать производство состава многократного использования (с множеством доз). Примеры потенциальных консервантов включают октадецилдиметилбензилхлорид аммония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония (смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония, в которой алкильные группы являются длинноцепочечными) и хлорид бензетония. Консерванты других типов включают ароматические спирты, такие как фенол, бутиловый и бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол.
«Наполнитель», как в целом используют в настоящем документе, представляет собой соединение, которое добавляет массы лиофилизированной смеси и вносит вклад в физическую структуру лиофилизированного осадка (например, облегчает получение по существу однородного лиофилизированного осадка, который сохраняет структуру с открытыми порами). Образцовые наполнители включают маннит, глицин, лактозу, модифицированный крахмал, поли(этиленгликоль) и сорбит.
«Терапевтически эффективное количество» представляет собой наименьшую концентрацию, необходимую для того, чтобы вызывать поддающееся измерению улучшение или предотвращение какого-либо симптома или конкретного состояния или нарушения, чтобы вызывать поддающееся измерению увеличение продолжительности жизни или в целом улучшать качество жизни пациента. Терапевтически эффективное количество зависит от конкретной биологически активной молекулы и конкретного состояния или нарушения, подлежащего лечению. Терапевтически эффективные количества многих белков, таких как mAb, описанные в настоящем документе, хорошо известны в данной области. Терапевтически эффективные количества белков, которые еще не установлены или для лечения конкретных нарушений известными белками, такими как mAb, подлежащими клиническому применению для лечения дополнительных нарушений, можно определять стандартными способами, которые входят в навыки специалиста в данной области, такого как врач.
Термин «пригодность для инъецирования» или «возможность введения через шприц», как в целом используют в настоящем документе, относится к эффективности инъецирования фармацевтического состава через шприц, оборудованный иглой 18-32 калибра, необязательно тонкостенной. Пригодность для инъецирования зависит от таких факторов, как давление или усилие, необходимое для инъекции, равномерность потока, качество аспирации и отсутствие засорения. Пригодность для инъецирования жидких фармацевтических составов можно оценивать посредством сравнения усилия при инъекции состава со сниженной вязкостью со стандартным составом без добавления снижающих вязкость средств. Снижение усилия при инъекции состава, содержащего снижающее вязкость средство, отражает улучшенную пригодность этого состава для инъецирования. Составы со сниженной вязкостью обладают улучшенной пригодностью для инъецирования, когда усилие при инъекции снижают по меньшей мере на 10%, предпочтительно по меньшей мере на 30%, более предпочтительно по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75% по сравнению со стандартным составом, который имеет ту же концентрацию белка при условиях, которые в ином аналогичны, за исключением замены снижающего вязкость средства на подходящий буфер приблизительно той же концентрации. Альтернативно, пригодность для инъецирования жидких фармацевтических составов можно оценивать посредством сравнения времени, необходимого для инъецирования того же объема, например, 0,5 мл или более предпочтительно приблизительно 1 мл, других жидких белковых составов, когда на шприц давят с тем же усилием.
Термин «усилие при инъекции», как в целом используют в настоящем документе, относится к усилию, которое необходимо для того, чтобы толкать данный жидкий состав через данный шприц, оборудованный иглой данного калибра при данной скорости инъекции. Усилие при инъекции типично приводят в ньютонах. Например, усилие при инъекции можно измерять в виде усилия, которое необходимо для того, чтобы толкать жидкий состав через 1 мл пластмассовый шприц, который имеет внутренний диаметр 0,25 дюйма, оборудован 0,50-дюймовой иглой 27 калибра, при скорости инъекции 250 мм/мин. Тестовое оборудование можно использовать для того, чтобы измерять усилие при инъекции. При измерении в тех же условиях состав с более низкой вязкостью в целом будет требовать общего меньшего усилия при инъекции.
«Градиент вязкости», как используют в настоящем документе, относится к степени изменения вязкости раствора белка с увеличением концентрации белка. Градиент вязкости можно аппроксимировать по графику вязкости в качестве функции концентрации белка для ряда составов, которые в ином аналогичны, но имеют различные концентрации белка. Вязкость возрастает приблизительно экспоненциально в зависимости от увеличения концентрации белка. Градиент вязкости при конкретной концентрации белка можно аппроксимировать по наклону касательной линии к графику вязкости в качестве функции концентрации белка. Градиент вязкости можно аппроксимировать по линейной аппроксимации графика вязкости в качестве функции любой концентрации белка или в более узком диапазоне концентраций белка. В некоторых вариантах осуществления указано, что состав имеет сниженный градиент вязкости, если, когда вязкость в качестве функции концентрации белка аппроксимируют в виде экспоненциальной функции, экспонента экспоненциальной функции меньше, чем экспонента, полученная для в ином аналогичного состава без снижающего вязкость средства. Схожим образом, может быть указано, что состав имеет более низкий/более высокий градиент вязкости по сравнению со вторым составом, если экспонента для состава ниже/выше, чем экспонента для второго состава. Градиент вязкости можно численно аппроксимировать по графику вязкости в качестве функции концентрации белка с помощью других способов, известных опытным исследователям составов.
Термин «состав со сниженной вязкостью», как в целом используют в настоящем документе, относится к жидкому составу, который имеет высокую концентрацию высокомолекулярного белка, такого как mAb, или низкомолекулярного белка, который модифицируют посредством присутствия одной или нескольких добавок для снижения вязкости по сравнению с соответствующим составом, который не содержит снижающую вязкость добавку(добавки).
Термин «осмолярность», как в целом используют в настоящем документе, относится к общему числу растворенных компонентов на литр. Осмолярность схожа с молярностью, но включает общее число молей растворенных частиц в растворе. Осмолярность в 1 Осм/л обозначает, что присутствует 1 моль растворенных компонентов на литр раствора. Некоторые растворенные вещества, такие как ионные растворенные вещества, которые диссоциируют в растворе, будут вносить больше чем 1 моль растворенных компонентов на моль растворенного вещества в растворе. Например, NaCl диссоциирует на Na+ и Cl- в растворе и, таким образом, дает 2 моля растворенных компонентов на 1 моль растворенного NaCl в растворе. Физиологическая осмолярность типично находится в диапазоне приблизительно от 280 мОсм/л приблизительно до 310 мОсм/л.
Термин «тоничность», как в целом используют в настоящем документе, относится к градиенту осмотического давления, который возникает в результате разделения двух растворов полупроницаемой мембраной. В частности, тоничность используют для того, чтобы описывать осмотическое давление, создаваемое на клеточной мембране, когда на клетку воздействует внешний раствор. Растворенные вещества, которые могут пересекать клеточную мембрану, не вносят вклад в конечный градиент осмотического давления. Только те растворенные частицы, которые не пересекают клеточную мембрану, будут вносить вклад в разницу осмотического давления и, таким образом, тоничность.
Термин «гипертонический», как в целом используют в настоящем документе, относится к раствору с более высокой концентрацией растворенных веществ, чем присутствует внутри клетки. Когда клетку погружают в гипертонический раствор, вода проявляет склонность вытекать из клетки для того, чтобы уравновешивать концентрацию растворенных веществ.
Термин «гипотонический», как в целом используют в настоящем документе, относится к раствору с более низкой концентрацией растворенных веществ, чем присутствует внутри клетки. Когда клетку погружают в гипотонический раствор, вода течет в клетку для того, чтобы уравновешивать концентрацию растворенных веществ.
Термин «изотонический», как в целом используют в настоящем документе, относится к раствору, в котором градиент осмотического давления на клеточной мембране по существу уравновешен. Изотонический состав представляет собой тот, который имеет по существу то же осмотическое давление, что и кровь человека. Изотонические составы в целом имеют осмотическое давление приблизительно от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг.
Термин «жидкий состав», как используют в настоящем документе, представляет собой белок, который поставляют в приемлемом фармацевтическом разбавителе или который восстанавливают в приемлемом фармацевтическом разбавителе перед введением пациенту.
Термины «маркированный» и «эталонный», когда используют, чтобы отослать к белку или биологическому средству, используют взаимозаменяемо в настоящем документе для обозначения одного биологического продукта, лицензированного согласно разделу 351(a) U.S. Public Health Service Act (42 U.S.C. 2 62).
Термин «биоаналог», как используют в настоящем документе, в целом используют взаимозаменяемо с «генетическим эквивалентом» или «усовершенствованием». Например, «биоаналог mAb» относится к последующей версии новаторского mAb, типично созданного другой компанией. «Биоаналог», когда используют по отношению к маркированному белку или маркированному биологическому средству, может относиться к биологическому продукту, который оценивали в сравнении с маркированным белком или маркированным биологическим средством и лицензировали согласно разделу 351(k) U.S. Public Health Service Act (42 U.S.C. 2 62). Биоаналог mAb может представлять собой то, что отвечает одному или нескольким руководствам, принятым 30 мая 2012 года в Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) от European Medicines Agency и опубликованным Европейским союзом как «Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues» (идентификатор документа EMA/CHMP/BMWP/403543/2010).
Биоаналоги можно получать с помощью микробных клеток (прокариотических, эукариотических), клеточных линий, происходящих от человека или животного (например, млекопитающего, птицы, насекомого), или тканей, полученных от животных или растений. Экспрессионная конструкция для предложенного продукта биоаналога в целом кодирует ту же первичную аминокислотную последовательность, что и его эталонный продукт. Могут иметь место небольшие модификации, такие как усеченные N- или C-концы, которые не будут оказывать эффекта на безопасность, чистоту или активность.
Биоаналог mAb схож с эталонным mAb физикохимически или биологически в отношении как безопасности, так и эффективности. Биоаналог mAb можно оценивать в сравнении с эталонным mAb, используя одно или несколько исследований in vitro, в том числе анализы, детально исследующие связывание с целевым антигеном(антигенами); связывание с изоформами Fcγ рецепторов (FcγRI, FcγRII и FcγRIII), FcRn и комплементом (C1q); функции, связанные с Fab (например, нейтрализация растворимого лиганда, активация или блокирование рецептора); или функции, связанные с Fc (например, антителозависимая клеточная цитотоксичность, комплементзависимая цитотоксичность, активация комплемента). Сравнение in vitro можно комбинировать с данными in vivo, которые демонстрируют сходство фармакокинетики, фармакодинамики и/или безопасности. Клинические оценки биоаналога mAb в сравнении с эталонным mAb могут включать сравнение фармакокинетических свойств (например AUC0-∝, AUC0-t, Cmax, tmax, Cвпадина); фармакодинамические конечные точки; или сходство клинической эффективности (например, с использованием рандомизированных сравнительных клинических исследований параллельных групп). Сравнение качества между биоаналогом mAb и эталонным mAb можно оценивать с использованием установленных процедур, в том числе тех, которые описаны в «Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues» (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005) и «Guideline on development, production, characterization and specifications for monoclonal antibodies and related substances» (EMEA/CHMP/BWP/157653/2007).
Различия между биоаналогом mAb и эталонным mAb могут включать посттрансляционную модификацию, например, посредством прикрепления к mAb других биохимических групп, таких как фосфат, различные липиды и углеводы; посредством протеолитического расщепления после трансляции; посредством изменения химических свойств аминокислот (например, формилирования); или с помощью многих других механизмов. Другие посттрансляционные модификации могут представлять собой последствие операций производственного процесса, например, гликирование может возникать при воздействии на продукт восстанавливающими сахарами. В других случаях условия хранения могут допускать определенные пути разрушения, такие как окисление, дезамидирование или агрегирование. Все эти варианты, относящиеся к продукту, могут быть включены в биоаналог mAb.
Как используют в настоящем документе, термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, получаемым из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические, кислоты такие как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, соляная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памоевая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная, п-толуолсульфоновая кислота и т. п. Подходящие положительно заряженные противоионы включают натрий, калий, литий, кальций и магний.
Как используют в настоящем документе, термин «ионная жидкость» относится к кристаллической или аморфной соли, цвиттер-иону или их смеси, которая является жидкой при или около температур, при которых большинство стандартных солей являются твердыми: при меньше чем 200°C, предпочтительно меньше чем 100°C или более предпочтительно меньше чем 80°C. Некоторые ионные жидкости имеют температуры плавления около комнатной температуры, например, между 10°C и 40°C или между 15°C и 35°C. Термин «цвиттер-ион» используют в настоящем документе для того, чтобы описывать в целом нейтрально заряженную молекулу, которая несет формальные положительные и отрицательные заряды на различных химических группах в молекуле. Примеры ионных жидкостей описаны у Riduan et al., Chem. Soc. Rev., 42:9055-9070, 2013; Rantwijk et al., Chem. Rev., 107:2757-2785, 2007; Earle et al., Pure Appl. Chem., 72(7):1391-1398, 2000; и Sheldon et al., Green Chem., 4:147-151, 2002.
Как используют в настоящем документе, термин «органофосфат» относится к соединению, содержащему одну или несколько фосфорильных групп, по меньшей мере одна из которых ковалентно связана с органической группой через фосфоэфирную связь.
Как используют в настоящем документе, «водорастворимый органический краситель» представляет собой органическую молекулу, которая имеет молярную растворимость по меньшей мере 0,001 M при 25°C и pH 7, и поглощает определенные длины волн света, предпочтительно в части электромагнитного спектра от видимого до инфракрасного, хотя возможно передавать или отражать другие длины волн света.
Как используют в настоящем документе, термин «халькоген» относится к элементам 16-й группы, в том числе к кислороду, сере и селену, с любой степенью окисления. Например, до тех пор, пока конкретно не определено иное, термин «халькоген» также включает SO2.
Как используют в настоящем документе, термин «алкильная группа» относится к углеводородным группам с неразветвленной цепью или разветвленной цепью и к циклическим углеводородным группам. До тех пор, пока конкретно не определено иное, термин алкильная группа включает углеводородные группы, которые содержат одну или несколько двойных или тройных связей. Алкильная группа, содержащая по меньшей мере одну кольцевую систему, представляет собой «циклоалкильную» группу. Алкильная группа, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь, представляет собой «алкенильную группу», и алкильная группа, которая содержит по меньшей мере одну тройную связь, представляет собой «алкинильную группу».
Как используют в настоящем документе, термин «арил» относится к ароматическим углеродным кольцевым системам, включая конденсированные кольцевые системы. В «арильной» группе каждый из атомов, которые образуют кольцо, является углеродным атомом.
Как используют в настоящем документе, термин «гетероарил» относится к ароматическим кольцевым системам, включая конденсированные кольцевые системы, в которых по меньшей мере один из атомов, которые образуют кольцо, представляет собой гетероатом.
Как используют в настоящем документе, термин «гетероцикл» относится к кольцевым системам, которые содержат конденсированные кольцевые системы, не являющиеся ароматическими, в которых по меньшей мере один из атомов, который формирует кольцо, представляет собой гетероатом.
Как используют в настоящем документе, «гетероатом» представляет собой какой-либо неуглеродный или неводородный атом. Предпочтительные гетероатомы включают кислород, серу и азот. Образцовые гетероарильные и гетероциклические кольца включают: бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3 b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил и ксантенил.
II. СОСТАВЫ
Биологически совместимые растворы белка с низкой вязкостью, такие как растворы mAb, можно использовать для того, чтобы доставлять терапевтически эффективные количества белков в объемах, которые можно использовать для подкожных (SC) и внутримышечных (IM) инъекций, типично меньше чем или приблизительно 2 мл для п/к и меньше чем или приблизительно 5 мл для IM, более предпочтительно меньше чем или приблизительно 1 мл для п/к и меньше чем или приблизительно 3 мл для IM. Белки в целом могут иметь любую молекулярную массу, хотя в некоторых вариантах осуществления высокомолекулярные белки предпочтительны. В других вариантах осуществления белки представляют собой низкомолекулярные белки.
Составы могут иметь концентрации белка между приблизительно 10 мг/мл и приблизительно 5000 мг/мл. Составы, в том числе mAb составы, могут иметь концентрацию белка больше чем 100 мг/мл, предпочтительно больше чем 150 мг/мл, более предпочтительно больше чем приблизительно 175 мг/мл, даже более предпочтительно больше чем приблизительно 200 мг/мл, даже более предпочтительно больше чем приблизительно 225 мг/мл, даже более предпочтительно больше чем приблизительно 250 мг/мл и наиболее предпочтительно больше чем или приблизительно 300 мг/мл. В отсутствие снижающей вязкость ионной жидкости, вязкость белкового состава возрастает экспоненциально с увеличением концентрации. Такие белковые составы, в отсутствие снижающих вязкость ионных жидкостей, могут иметь вязкости больше чем 100 спз, больше чем 150 спз, больше чем 200 спз, больше чем 300 спз, больше чем 500 спз или даже больше чем 1000 спз, при измерении при 25°C. Такие составы часто не подходят для п/к или в/м инъекции. Использование одной или нескольких снижающих вязкость ионных жидкостей делает возможным получение составов, которые имеют вязкость меньше чем или приблизительно 100 спз, предпочтительно меньше чем или приблизительно 75 спз, более предпочтительно меньше чем или приблизительно 50 спз, даже более предпочтительно меньше чем или приблизительно 30 спз, даже более предпочтительно меньше чем или приблизительно 20 спз или наиболее предпочтительно меньше чем или приблизительно 10 спз при измерении при 25°C.
Несмотря на то, что снижающие вязкость ионные жидкости можно использовать для снижения вязкости концентрированных белковых составов, также их можно использовать в менее концентрированных составах. В некоторых вариантах осуществления составы могут иметь концентрации белка между приблизительно 10 мг/мл и приблизительно 100 мг/мл. Составы могут иметь концентрацию белка больше чем приблизительно 20 мг/мл, больше чем приблизительно 40 мг/мл или больше чем приблизительно 80 мг/мл.
Для определенных белков составы, которые не содержат ионную жидкость, могут иметь вязкости, больше чем приблизительно 20 спз, больше чем приблизительно 50 спз или больше чем приблизительно 80 спз. Использование одной или нескольких ионных жидкостей делает возможным получение составов, которые имеют вязкость меньше чем или приблизительно 80 спз, предпочтительно меньше чем или приблизительно 50 спз, даже более предпочтительно меньше чем приблизительно 20 спз или наиболее предпочтительно меньше чем или приблизительно 10 спз при измерении при 25°C.
В некоторых вариантах осуществления водные белковые составы имеют вязкость, которая составляет по меньшей мере приблизительно на 30% меньше, чем аналогичный состав без ионной жидкости(жидкостей), при измерении в тех же условиях. В других вариантах осуществления составы имеют вязкость, которая на 40% меньше, 50% меньше, 60% меньше, 70% меньше, 80% меньше, 90% меньше или даже больше чем на 90% меньше, чем аналогичный состав без снижающей вязкость ионной жидкости(жидкостей). В предпочтительном варианте осуществления состав содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких высокомолекулярных белков, таких как mAb, в объеме меньше чем приблизительно 2 мл, предпочтительно меньше чем приблизительно 1 мл или более предпочтительно меньше чем приблизительно 0,75 мл.
Составы со сниженной вязкостью обладают усовершенствованной пригодностью для инъецирования и требуют меньших усилий при инъекции по сравнению с аналогичным состав без снижающей вязкость ионной жидкости (например, в фосфатном буфере) при в остальном тех же условиях. В некоторых вариантах осуществления усилие при инъекции снижают на больше чем приблизительно 20%, больше чем приблизительно 30%, больше чем приблизительно 40%, больше чем приблизительно 50% или больше чем приблизительно в 2 раза по сравнению со стандартными составами без снижающей вязкость ионной жидкости(жидкостей) при в остальном тех же условиях инъекции. В некоторых вариантах осуществления составы обладают «характеристиками течения ньютоновской среды», которые определяют как наличие вязкости, которая по существу независима от скорости сдвига. Белковые составы можно легко инъецировать через иглы приблизительно 18-32 калибра. Предпочтительные калибры игл для доставки составов с низкой вязкостью включают 27, 29 и 31 калибр, необязательно с тонкими стенками.
Составы могут содержать один или несколько дополнительных эксципиентов, таких как буферы, поверхностно-активные вещества, сахара и сахароспирты, другие полиолы, консерванты, антиоксиданты и хелатирующие средства. Составы имеют pH и осмолярность, которые подходят для введения и при этом не вызывают значительных нежелательных побочных эффектов. В некоторых вариантах осуществления концентрированные составы с низкой вязкостью имеют pH между 5 и 8, между 5,5 и 7,6, между 6,0 и 7,6, между 6,8 и 7,6 или между 5,5 и 6,5.
Белковые составы с низкой вязкостью могут допускать больше гибкости при разработке составов. Составы с низкой вязкостью могут проявлять изменения вязкости, которые меньше зависят от концентрации белка по сравнению с в остальном тем же составом без снижающей вязкость ионной жидкости. Белковые составы с низкой вязкостью могут допускать повышенные концентрации и сниженные частоты дозирования белка. В некоторых вариантах осуществления белковые составы с низкой вязкостью содержат 2 или больше, 3 или больше или 4 или больше различных белка. Например, комбинации 2 или больше mAb можно предоставлять в виде одного белкового состава с низкой вязкостью.
Поскольку белковые (например, mAb) составы можно вводить пациентам при более высоких концентрациях белка, чем в остальном схожие белковые составы, которые не содержат снижающую вязкость ионную жидкость, можно снижать частоту дозирования белка. Например, белки, которые ранее требовали введения один раз в сутки, можно вводить один раз в двое суток, каждые трое суток или даже менее часто, когда белки формулируют со снижающими вязкость средствами. Белки, которые в настоящее время необходимо вводить множество раз в одни и те же сутки (одновременно или в различные моменты времени суток), можно вводить за меньшее число инъекций в сутки. В некоторых случаях, частоту можно снижать до одной инъекции раз в сутки. Посредством многократного увеличения дозы, вводимой на инъекцию, частоту дозирования можно снижать, например, с одного раза каждые 2 недели до одного раза каждые 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления жидкие составы имеют физиологическую осмолярность, например, между приблизительно 280 мОсм/л и приблизительно 310 мОсм/л. В некоторых вариантах осуществления жидкие составы имеют осмолярность больше чем приблизительно 250 мОсм/л, больше чем приблизительно 300 мОсм/л, больше чем приблизительно 350 мОсм/л, больше чем приблизительно 400 мОсм/л или больше чем приблизительно 500 мОсм/л. В некоторых вариантах осуществления составы имеют осмолярность приблизительно от 200 мОсм/л приблизительно до 2000 мОсм/л или приблизительно от 300 мОсм/л приблизительно до 1000 мОсм/л. В некоторых вариантах осуществления жидкие составы являются по существу изотоническими для крови человека. Жидкие составы в некоторых случаях могут быть гипертоническими.
Добавки, в том числе снижающую вязкость ионную жидкость(жидкости), можно включать в любом количестве для достижения желаемого уровня вязкости жидкого состава, до тех пор, пока количества не являются токсичными или иным образом вредными и по существу препятствуют химической и/или физической стабильности состава. Снижающая вязкость ионная жидкость(жидкости) в некоторых вариантах осуществления может независимо присутствовать в концентрации меньше чем приблизительно 1,0 М, предпочтительно меньше чем приблизительно 0,50 М, меньше чем или равной приблизительно до 0,30 М или меньше чем или равной 0,15 М. В частности, предпочтительные концентрации включают приблизительно 0,15 М и приблизительно 0,30 М. Для некоторых вариантов осуществления, которые содержат две или более снижающих вязкость ионных жидкости, средства предпочтительно, но не обязательно, присутствуют в одной и той же концентрации.
Снижающая вязкость ионная жидкость(жидкости) делает возможным более быстрое восстановление лиофилизированной единицы дозирования. Единица дозирования представляет собой лиофилизированный осадок белка, снижающую вязкость ионную жидкость(жидкости) и другие эксципиенты, к которым добавляют воду, физиологический раствор или другое фармацевтически приемлемое текучее вещество. В отсутствие снижающих вязкость ионных жидкостей, периоды в 10 минут или больше часто необходимы для того, чтобы полностью растворить лиофилизированный осадок при высокой концентрации белка. Когда лиофилизированный осадок содержит одну или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей, период, необходимый для того, чтобы полностью растворить осадок, часто снижается в два, пять или даже десять раз. В определенных вариантах осуществления меньше чем одна минута требуется для того, чтобы полностью растворить лиофилизированный осадок, который содержит больше чем или приблизительно 150, 200 или даже 300 мг/мл белка.
Белковые составы с низкой вязкостью делают возможной большую гибкость разработки составов. Составы с низкой вязкостью проявляют вязкость, которая меньше меняется с увеличением концентрации белка по сравнению с в остальном аналогичным составом без ионной жидкости(жидкостей). Белковые составы с низкой вязкостью демонстрируют сниженный градиент вязкости по сравнению с в остальном аналогичным составом без ионной жидкости.
Градиент вязкости белкового состава может быть 2-кратно меньше, 3-кратно меньше или даже больше чем 3-кратно меньше чем градиент вязкости в остальном аналогичного белкового состава без снижающей вязкость ионной жидкости(жидкостей). Градиент вязкости белкового состава может быть меньше чем 2,0 спз мл/мг, меньше чем 1,5 спз мл/мг, меньше чем 1,0 спз мл/мг, меньше чем 0,8 спз мл/мг, меньше чем 0,6 спз мл/мг или меньше чем 0,2 спз мл/мг для белкового состава, который имеет концентрацию белка между 10 мг/мл и 2000 мг/мл. Посредством снижения градиента вязкости состава, концентрацию белка можно увеличивать до более высокой степени прежде, чем наблюдают экспоненциальное увеличение вязкости.
A. Белки
Можно формулировать любой белок, в том числе рекомбинантные, выделенные или синтетические белки, гликопротеины или липопротеины. Они могут представлять собой антитела (в том числе фрагменты антител и рекомбинантные антитела), ферменты, факторы роста или гормоны, иммуномодуляторы, противоинфекционные средства, антипролиферативные средства, вакцины или другие терапевтические, профилактические или диагностические белки. В определенных вариантах осуществления белок имеет молекулярную массу больше чем приблизительно 150 кДа, больше чем 160 кДа, больше чем 170 кДа, больше чем 180 кДа, больше чем 190 кДа или даже больше чем 200 кДа.
В определенных вариантах осуществления белок может представлять собой пегилированный белок. Термин «пегилированный белок», как используют в настоящем документе, относится к белку, который имеет одну или несколько поли(этиленгликолевых) или других малозаметных полимерных групп, ковалентно прикрепленных к нему, необязательно через химических линкер, который может отличаться от одной или нескольких полимерных групп. Пегилированные белки отличаются их типично сниженной почечной фильтрацией, сниженным накоплением в ретикулоэндотелиальной системе и уменьшенным ферментативным разрушением, что ведет, например, к пролонгированному времени полужизни и расширенной биодоступности. Малозаметные полимеры включают поли(этиленгликоль); поли(пропиленгликоль); поли(аминокислотные) полимеры, такие как поли(глутаминовая кислота), поли(гидроксиэтил-L-аспарагин) и поли(гидроксэтил-L-глутамин); поли(глицерин); поли(2-оксазолиновые) полимеры, такие как поли(2-метил-2-оксазолин) и поли(2-этил-2-оксазолин); поли(акриламид); поли(винилидон); поли(N-(2-гидроксипропил)метакриламид); и их сополимеры и смеси. В предпочтительных вариантах осуществления малозаметным полимером в пегилированном белке является поли(этиленгликоль) или его сополимер. Пегилированные белки могут быть случайно пегилированными, т. е. имеющими один или несколько малозаметных полимеров, ковалентно прикрепленных в неспецифичном сайте(сайтах) на белке, или могут быть пегилированными сайт-специфическим образом посредством ковалентного прикрепления малозаметного полимера к конкретному сайту(сайтам) на белке. Сайт-специфическое пегилирование можно выполнять, например, с использованием активированных малозаметных полимеров, которые имеют одну или несколько реакционноспособных функциональных групп. Примеры описаны, например, в Hoffman et al., Progress in Polymer Science, 32:922-932, 2007.
В предпочтительном варианте осуществления белок имеет высокую молекулярную массу, представляет собой антитело, наиболее предпочтительно mAb, и имеет высокую вязкость в водном буферном растворе, когда достаточно концентрирован для того, чтобы инъецировать терапевтически эффективное количество в объеме, который не превышает от 1,0 до 2,0 мл для п/к и от 3,0 до 5,0 мл для в/м введения. Высокомолекулярные белки могут включать те, которые описаны у Scolnik, mAbs 1:179-184, 2009; Beck, mAbs 3:107-110, 2011; Baumann, Curr. Drug Meth. 7:15-21, 2006; или Federici, Biologicals 41:131-147, 2013. Белки для использования в составах, описанных в настоящем документе, предпочтительно являются по существу чистыми и по существу гомогенными (т. е., по существу не содержат загрязняющие белки и/или их необратимые агрегаты).
Предпочтительные mAb в настоящем документе включают натализумаб (ТИСАБРИ®), цетуксимаб (ЭРБИТУКС®), бевацизумаб (АВАСТИН®), трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН®), инфликсимаб (РЕМИКЕЙД®), ритуксимаб (РИТУКСАН®), панитумумаб (ВЕКТИБИКС®), офатумумаб (АРЗЕРРА®) и их биоаналоги. Образцовые высокомолекулярные белки могут включать тоцилизумаб (АКТЕМРА®), алемтузумаб (представлен на рынке под несколькими торговыми названиями), бродалумаб (разработан Amgen, Inc («Amgen»)), деносумаб (ПРОЛИА® и ЭКСДЖИВА®) и их биоаналоги.
Образцовые молекулярные мишени антител, описанных в настоящем документе, включают белки CD, такие как CD3, CD4, CD8, CD19, CD20 и CD34; элементы семейства HER рецепторов, такие как EGF рецептор, HER2, HER3 или HER4 рецептор; молекулы клеточной адгезии, такие как LFA-1, Mo1, p150.95, VLA-4, ICAM-1, VCAM и αν/β3 интегрин, в том числе любые из его α или β субъединиц (например, антитела против CD11a, против CD18 или против CD11b); факторы роста, такие как VEGF; IgE; антигены группы крови; рецептор flk2/flt3; рецептор ожирения (OB); белок C; PCSK9; и т. д.
Терапевтические антитела, в настоящее время представленные на рынке
Многие белковые терапевтические средства, представленные в настоящее время на рынке, в частности, антитела, как определено в настоящем документе, вводят через IV инфузии из-за высоких требований к дозированию. Составы могут содержать одно из терапевтических антител, представленных в настоящее время на рынке, или его биоаналог. Некоторые белковые терапевтические средства, представленные в настоящее время на рынке, не имеют высокой молекулярной массы, но их все же вводят через IV инфузию, поскольку для терапевтической эффективности необходимы высокие дозы. В некоторых вариантах осуществления предусмотрены жидкие составы этих низкомолекулярных белков, как определено в настоящем документе, с концентрациями для того, чтобы доставлять терапевтически эффективные количества для п/к или в/м инъекций.
Терапевтические антитела, представленные в настоящее время на рынке, включают белимумаб (БЕНЛИСТА®), голимумаб (СИМПОНИ АРИА®), абциксимаб (РЕОПРО®), комбинацию тозитумомаба и йод-131 тозитумомаба, представленного на рынке в виде БЕКСАРА®, алемтузумаб (КЭМПАС®), паливизумаб (СИНАГИС®), базиликсимаб (СИМУЛЕКТ®), адо-трастузумаб эмтансин (КАДСИЛА®), пертузумаб (ПЕРДЖЕТА®), капромаб пендетид (набор ПРОСТАСЦИНТ®), даклизумаб (ЗЕНАПАКС®), ибритумомаб тиуксетан (ЗЕВАЛИН®), экулизумаб (СОЛИРИС®), ипилимумаб (ЕРВОЙ®), муромонаб-CD3 (ОРТОКЛОН OKT3®), раксибакумаб, нимотузумаб (ТЕРАЦИМ®), брентуксимаб ведотин (АДЦЕРТИС®), адалимумаб (ХУМИРА®), голимумаб (СИМПОНИ®), паливизумаб (СИНАГИС®), инфликсимаб (КСОЛАИР®) и устекинумаб (СТЕЛАРА®).
Натализумаб, гуманизированное mAb против молекулы клеточной адгезии α4-интегрин, используют при лечении рассеянного склероза и болезни Крона. Ранее представленный на рынке под торговым названием АНТЕГРЕН®, натализумаб в настоящее время также представлен на рынке как ТИСАБРИ® компаниями Biogen Idec («Biogen»), и ТИСАБРИ® Elan Corp. («Elan») получают в миеломных клетках мыши. Каждая доза 15 мл содержит 300 мг натализумаба; 123 мг хлорида натрия, USP; 17,0 мг одноосновнго моногидрата фосфата натрия, USP; 7,24 мг двухосновного гептагидрата фосфата натрия, USP; 3,0 мг полисорбата 80, USP/NF, в воде для IV инъекций, USP, при pH 6,1. Натализумаб типично вводят посредством ежемесячных внутривенных (IV) инфузий, и для него доказана эффективность при лечении симптомов как рассеянного склероза, так и болезни Крона, а также для предотвращения рецидива, потери зрения, снижения когнитивных способностей и значительного улучшения качества жизни пациента.
Как используют в настоящем документе, термин «натализумаб» включает mAb против молекулы клеточной адгезии α4-интегрин, известное под международным непроприетарным названием «натализумаб», или его антигенсвязывающую часть. Натализумаб включает антитела, описанные в патенте США № 5840299, патенте США № 6033665, патенте США № 6602503, патенте США № 5168062, патенте США № 5385839 и патенте США № 5730978. Натализумаб включает активное средство в продуктах, представленных на рынке под торговым названием ТИСАБРИ® компаниями Biogen Idec и Elan Corporation, или продукт его биоаналога.
Цетуксимаб представляет собой ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который используют для лечения метастатической злокачественной опухоли толстой кишки и злокачественной опухоли головы и шеи. Цетуксимаб представляет собой химерное (мышь/человек) mAb, которое типично вводят посредством IV инфузии. На рынке представлен только цетуксимаб для IV использования под торговым названием ЭРБИТУКС® компаниями Bristol-Myers Squibb Company (North America; «Bristol-Myers Squibb»), Eli Lilly and Company (North America; «Eli Lilly») и Merck KGaA. ЭРБИТУКС® получают в клеточной культуре млекопитающего (миелома мыши). Каждый 50 мл флакон одноразового использования ЭРБИТУКС® содержит 100 мг цетуксимаба в концентрации 2 мг/мл, который формулируют в растворе без консервантов, содержащем 8,48 мг/мл хлорида натрия, 1,88 мг/мл двухосновного гептагидрата фосфата натрия, 0,42 мг/мл одноосновного моногидрата фосфата натрия и воду для IV инъекций, USP.
Цетуксимаб показан для лечения пациентов с метастатической злокачественной опухолью толстой кишки (mCRC), экспрессирующей рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и KRAS дикого типа, в комбинации с химиотерапией и в виде единственного средства у пациентов, у которых терапия на основе оксалиплатина и иринотекана не принесла результата или которые не переносят иринотекан. Цетуксимаб показан для лечения пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе платины для первоочередного лечения рецидивирующего и/или метастатического заболевания и в комбинации с лучевой терапией для локально развившегося заболевания. Приблизительно 75% пациентов с метастатической злокачественной опухолью толстой кишки имеют EGFR-экспрессирующую опухоль и, следовательно, считаются подходящими для лечения цетуксимабом или панитумумабом, согласно руководству FDA.
Как используют в настоящем документе, термин «цетуксимаб» включает mAb, известное под международным непроприетарным названием «ЦЕТУКСИМАБ», или его антигенсвязывающую часть. Цетуксимаб включает антитела, описанные в патенте США № 6217866. Цетуксимаб включает активное средство в продуктах, представленных на рынке под торговым названием ЭРБИТУКС® и продуктах его биоаналогов. Биоаналоги ЭРБИТУКСА® могут включать те, которые в настоящее время разработаны в Amgen, AlphaMab Co., Ltd. («AlphaMab») и Actavis PLC («Actavis»).
Бевацизумаб, гуманизированное mAb, которое ингибирует фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), выполняет функцию антиангиогенного средства. Оно представлено на рынке под торговым названием АВАСТИН® компаниями Genentech, Inc. («Genentech») и F. Hoffmann-La Roche, LTD («Roche»). Оно лицензировано для лечения различных злокачественных опухолей, в том числе ободочной и прямой кишки, легких, груди (за пределами США), глиобластомы (только в США), почек и яичника. АВАСТИН® одобрен FDA в 2004 году для использования при метастатической злокачественной опухоли толстой кишки, когда используют со стандартным химиотерапевтическим лечением (в качестве первоочередного лечения) и с терапией на основе 5-фторурацила для второочередной метастатической злокачественной опухоли толстой кишки. В 2006 году FDA одобрило АВАСТИН® для использования при первоочередном запущенном не плоскоклеточном не мелкоклеточном раке легких в комбинации с химиотерапией карбоплатином/паклитакселом. АВАСТИН® вводят в виде IV инфузии каждые три недели в дозе 15 мг/кг или 7,5 мг/кг. Более высокую дозу обычно вводят при химиотерапии на основе карбоплатина, тогда как более низкую дозу вводят при химиотерапии на основе цисплатина. В 2009 году FDA одобрило АВАСТИН® для использования при метастатической почечноклеточной карциноме (форма злокачественной опухоли почки). FDA также разрешил ускоренное одобрение АВАСТИНА® для лечения рецидивирующей мультиформной глиобластомы в 2009 году. Лечение начального роста все еще находится в III фазе клинических исследований.
National Comprehensive Cancer Network («NCCN») рекомендует бевацизумаб в качестве стандартного первоочередного лечения в комбинации с какой-либо химиотерапией на основе платины с последующим сохранением бевацизумаба до прогрессирования заболевания. В 2010 году NCCN обновила свои Clinical Practice Guidelines for Oncology (NCCN Guidelines) для злокачественной опухоли молочной железы, чтобы подтвердить рекомендацию в отношении использования бевацизумаба (АВАСТИН®, Genentech/Roche) при лечении метастатической злокачественной опухоли молочной железы.
Как используют в настоящем документе, термин «бевацизумаб» включает mAb, ингибирующее фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), которое известно под международным непроприетарным названием/обычным названием «БЕВАЦИЗУМАБ», или его антигенсвязывающую часть. Бевацизумаб описан в патенте США № 6054297. Бевацизумаб включает активное средство в продуктах, представленных на рынке под торговым названием АВАСТИН®, и продукты его биоаналогов. Биоаналоги АВАСТИНА® могут включать те, которые в настоящее время разработаны в Amgen, Actavis, AlphaMab и Pfizer, Inc («Pfizer»). Биоаналоги АВАСТИНА® могут включать биоаналог, известный как BCD-021, который получен в Biocad и в настоящее время проходит клинические исследования в США.
Трастузумаб представляет собой mAb, которое взаимодействует с рецептором HER2/neu. Трастузумаб представлен на рынке под торговым названием ГЕРЦЕПТИН® компанией Genentech, Inc. ГЕРЦЕПТИН® получают с помощью линии клеток млекопитающего (яичник китайского хомячка (CHO)). ГЕРЦЕПТИН® представляет собой стерильный лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета без консервантов для IV введения. Каждый флакон ГЕРЦЕПТИНА® содержит 440 мг трастузумаба, 9,9 мг L-гистидин HCl, 6,4 мг L-гистидина, 400 мг дигидрата α,α-трегалозы и 1,8 мг полисорбата 20, USP. Восстановление в 20 мл воды дает раствор нескольких доз, который содержит 21 мг/мл трастузумаба. ГЕРЦЕПТИН® в настоящее время вводят через IV инфузии раз в неделю в дозе в диапазоне от приблизительно 2 мг/кг приблизительно до 8 мг/кг.
Трастузумаб преимущественно используют для лечения определенных злокачественных опухолей молочной железы. Ген HER2 амплифицирован у 20-30% злокачественных опухолей молочной железы на ранней стадии, что заставляет их чрезмерно экспрессировать рецепторы эпидермального фактора роста (EGF) на клеточной мембране. Трастузумаб в целом вводят в качестве поддерживающей терапии для пациентов с HER2-положительной злокачественной опухолью молочной железы, типично в течение одного года после химиотерапии. Трастузумаб в настоящее время вводят через IV инфузию раз в неделю и в дозе в диапазоне от приблизительно 2 мг/кг приблизительно до 8 мг/кг.
Как используют в настоящем документе, термин «трастузумаб» включает mAb, взаимодействующее с рецептором HER2/neu, которое известно под международным непроприетарным названием/обычным названием «ТРАСТУЗУМАБ», или его антигенсвязывающую часть. Трастузумаб описан в патенте США № 5821337. Трастузумаб включает активное средство в продуктах, представленных на рынке под торговым названием ГЕРЦЕПТИН®, и их биоаналогах. Термин «трастузумаб» включает активное средство в продуктах биоаналогов ГЕРЦЕПТИНА®, представленных на рынке под торговыми названиями ГЕРТРАЗ® компании Mylan, Inc. («Mylan») и КАНМАБ® компании Biocon, Ltd. («Biocon»). Трастузумаб может включать активное средство в продуктах биоаналогов ГЕРЦЕПТИНА®, которые разработаны компаниями Amgen и PlantForm Corporation, Canada.
Инфликсимаб представляет собой mAb против фактора некроза опухоли α (TNF-α), используемое для лечения аутоиммунных заболеваний. Оно представлено на рынке под торговым названием РЕМИКЕЙД® компании Janssen Global Services, LLC («Janssen») в США, Mitsubishi Tanabe Pharma в Японии, Xian Janssen в Китае и Merck & Co («Merck»); в других регионах. Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека с высокой молекулярной массой приблизительно 144 кДа. В некоторых вариантах осуществления составы содержат биоаналог РЕМИКЕЙДА®, такой как РЕМСИМА™ или ИНФЛЕКТРА™. Как РЕМСИМАTM, разработанный в Celltrion, Inc. («Celltrion»), так и ИНФЛЕКТРАTM, разработанный в Hospira Inc, UK, рекомендованы к разрешению регуляторными оранами в Европе. Celltrion подала заявку на РЕМСИМАTM в FDA. Инфликсимаб в настоящее время вводят через IV инфузию в дозах в диапазоне от приблизительно 3 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг.
Инфликсимаб содержит приблизительно 30% аминокислотной последовательности вариабельной области мыши, которая придает антигенсвязывающую специфичность к TNFα человека. Остальные 70% соответствуют константной области тяжелой цепи IgG1 человека и константной области легкой цепи κ человека. Инфликсимаб имеет высокую аффинность к TNFα человека, который является цитокином с множественным биологическим действием, в том числе опосредование воспалительных реакций и модуляция иммунной системы.
Инфликсимаб представляет собой рекомбинантное антитело, в целом получаемое и секретируемое с помощью миеломных клеток мыши (клетки SP2/0). Антитело в настоящее время получают с помощью клеточной культуры с непрерывной перфузией. Моноклональное антитело инфликсимаб экспрессируют с использованием генов химерного антитела, состоящих из последовательностей вариабельной области, клонированных из мышиной гибридомы A2 против TNFα, и последовательностей константных областей антитела человека, предоставляемых с помощью плазмидных экспрессирующих векторов. Создание мышиной гибридомы против TNFα осуществляют посредством иммунизации мышей BALB/c очищенным рекомбинантным TNFα человека. Векторные конструкции тяжелых и легких цепей линеаризиуют и трансфицируют в клетки Sp2/0 посредством электропорации. Стандартные стадии очистки могут включать хроматографическую очистку, инактивацию вирусов, нанофильтрование и ультрафильтрование/диафильтрование.
Как используют в настоящем документе, термин «инфликсимаб» включает химерное моноклональное антитело мыши/человека, известное под международным непроприетарным названием «INFLIX-IMAB», или его антигенсвязывающую часть. Инфликсимаб нейтрализует биологическую активность TNFα посредством связывания с высокой аффинностью с растворимыми и трансмембранными формами TNFα и ингибирует связывание TNFα с его рецепторами. Инфликсимаб описан в патенте США № 5698195. Термин «инфликсимаб» включает активное средство в продуктах, представленных на рынке или планируемых к представлению на рынке под торговым названием РЕМИКЕЙД® многими компаниями; РЕМСИМА™ компанией Celltrion и ИНФЛЕКТРА™ компанией Hospira, Inc («Hospira»). Инфликсимаб поставляют в виде стерильного лиофилизированного осадка для восстановления и разведения. Каждый флакон инфликсимаба содержит 100 мг инфликсимаба и эксципиенты, такие как одноосновный моногидрат фосфата натрия, двухосновный дигидрат фосфата натрия, сахароза и полисорбат 80.
Деносумаб (ПРОЛИА® и ЭКСДЖИВА®) представляет собой mAb человека и первый ингибитор RANKL, одобренный для использования у женщин после менопаузы с риском остеопороза и у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости. Деносумаб находится на II фазе исследований для лечения ревматоидного артрита.
Панитумумаб представляет собой полностью mAb человека, одобренное FDA для лечения EGFR-экспрессирующей метастатической злокачественной опухоли при прогрессировании заболевания. Панитумумаб представлен на рынке под торговым названием ВЕКТИБИКС® компанией Amgen. ВЕКТИБИКС® упаковывают в виде концентрата панитумумаба 20 мг/мл в 5 мл, 10 мл и 15 мл флаконы для IV инфузии. При подготовке в соответствиями с инструкциями в упаковке, конечная концентрация панитумумаба не превышает 10 мг/мл. ВЕКТИБИКС® вводят в дозе 6 мг/кг каждые 14 суток в виде внутривенной инфузии. Как используют в настоящем документе, термин «панитумумаб» включает средство против рецептора эпидермального фактора роста человека, известное под международным непроприетарным названием «ПАНИТУМУМАБ». Термин «панитумумаб» включает активное средство в продуктах, представленных на рынке под торговым названием ВЕКТИБИКС® компанией Amgen, и его биоаналоги. Термин «панитумумаб» включает моноклональные антитела, описанные в патенте США № 6235883. Термин «панитумумаб» включает активное средство в продуктах биоаналога ВЕКТИБИКСА®, в том числе биоаналог ВЕКТИБИКСА®, разработанный компанией BioXpress, SA («BioXpress»).
Белимумаб (БЕНЛИСТА®) представляет собой mAb человека с молекулярной массой приблизительно 151,8 кДа, которое ингибирует активирующий B-клетки фактор (BAFF). Белимумаб одобрен в Соединенных Штатах, Канаде и Европе для лечения системной красной волчанки. Белимумаб в настоящее время вводят пациентам с волчанкой посредством IV инфузии в дозе 10 мг/кг. Состав высокомолекулярного белка с низкой вязкостью может включать белимумаб, предпочтительно в концентрации приблизительно от 400 мг/мл приблизительно до 1000 мг/мл. Предпочтительные диапазоны вычисляют на основе массы тела 40-100 кг (приблизительно 80-220 фунтов) в объеме 1 мл.
Абциксимаб (РЕОПРО®) изготавливает компания Janssen Biologics BV и распространяет компания Eli Lilly & Company («Eli Lilly»). Абциксимаб представляет собой Fab фрагмент химерного моноклонального антитела человека/мыши 7E3. Абциксимаб связывается с гликопротеиновым рецептором (GP) IIb/IIIa тромбоцитов человека и ингибирует агрегацию тромбоцитов посредством предотвращения связывания фибриногена, фактора фон Виллебранда и других адгезивных молекул. Он также связывается с рецептором витронектина (ανβ3), найденным на тромбоцитах и эндотелиальных и гладкомышечных клетках стенок сосудов. Абциксимаб представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов, преимущественно используемый во время и после процедур на коронарных артериях. Абциксимаб вводят через IV инфузию, сначала болюсом 0,25 мг/кг и с последующей непрерывной IV инфузией 0,125 мкг/кг/мин в течение 12 часов.
Тозитумомаб (БЕКСАР®) представляет собой лекарственное средство для лечения фолликулярной лимфомы. Он представляет собой mAb IgG2a против CD20, полученное из бессметрных клеток мыши. Тозитумомаб вводят последовательными инфузиями: холодное mAb, после чего следует йод (131I) тозитумомаб, то же антитело, ковалентно связанное с радионуклидом йод-131. Клинические исследования установили эффективность схемы с тозитумомабом/йод-тозитумомабом у пациентов с рецидивировавшей рефрактерной фолликулярной лимфомой. БЕКСАР® в настоящее время вводят в дозе 450 мг через IV инфузию.
Алемтузумаб (представлен на рынке как КЭМПАС®, МАБКЭМПАС® или КЭМПАС-1H® и в настоящее время находится в дальнейшей разработке как ЛЕМТРАДА®) представляет собой mAb, используемое при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), T-клеточной лимфомы кожи (CTCL) и T-клеточной лимфомы. Его также используют в соответствии с протоколами клинических исследований для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Алемтузумаб имеет массу приблизительно 145,5 кДа. Его вводят ежедневными IV инфузиями по 30 мг для пациентов с B-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом.
Паливизумаб (СИНАГИС®) представляет собой гуманизированное mAb, направленное против эпитопов в антигенном сайте белка F синцитиального респираторного вируса. В двух клинических исследованиях на III фазе в педиатрической популяции паливизумаб снижал риск госпитализации из-за инфекции синцитиальным респираторным вирусом на 55% и 45%. Паливизумаб дозировали раз в месяц через в/м инъекцию 15 мг/кг.
Офатумумаб представляет собой mAb человека против CD20, которое вероятно ингибирует активацию B-лимфоцитов на ранних стадиях. Офатумумаб представлен на рынке под торговым названием АРЗЕРРА® компанией GlaxoSmithKline, PLC («GlaxoSmithKline»). АРЗЕРРУ® распространяют во флаконах для одноразового использования, которые содержат 100 мг/5 мл и 1000 мг/50 мл офатумумаба для IV инфузии. Офатумумаб одобрен FDA для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, а также он демонстрировал потенциал при лечении фолликулярной неходжкинской лимфомы, диффузной B-крупноклеточной лимфомы, ревматоидного артрита и рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. Офатумумаб имеет молекулярную массу приблизительно 149 кДа. Его в настоящее время вводят посредством IV инфузии в начальной дозе 300 мг, после чего следуют еженедельные инфузии 2000 мг. Как используют в настоящем документе, термин «офатумумаб» включает mAb против CD20, известное под международным непроприетарным названием «ОФАТУМУМАБ». Термин «офатумумаб» включает активное средство в продуктах, представленных на рынке под торговым названием АРЗЕРРА®, и его биоаналоги. Термин «офатумумаб» включает активное средство в продуктах биоаналогов АРЗЕРРЫ®, разработанное компанией BioExpress. Жидкие составы высокомолекулярных белков с низкой вязкостью могут содержать офатумумаб, предпочтительно в концентрации приблизительно от 300 мг/мл приблизительно до 2000 мг/мл.
Трастузумаб эмтансин (в США, адо-трастузумаб эмтансин, представленный на рынке в виде КАДСИЛЫ®) представляет собой конъюгат антитела и лекарственного средства, который состоит из mAb трастузумаб, связанного с цитотоксическим средством мертансином (DM1®). Трастузумаб, описанный выше, останавливает рост клеток злокачественной опухоли посредством связывания с рецептором HER2/neu, тогда как мертансин проникает в клетки и уничтожает их посредством связывания с тубулином. В Соединенных Штатах трастузумаб эмтансин одобрен, в частности, для лечения повторной HER2-положительной метастатической злокачественной опухоли молочной железы. На III фазе множественные исследования трастузумаб эмтансина запланированы или проходят в 2014 году. Трастузумаб эмтансин в настоящее время вводят посредством IV инфузии 3,6 мг/кг. Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут содержать трастузумаб эмтансин, предпочтительно в концентрации приблизительно от 144 мг/мл приблизительно до 360 мг/мл.
Пертузумаб (ПЕРДЖЕТА®) представляет собой mAb, которое ингибирует димеризацию HER2. Пертузумаб получил одобрение FDA для лечения HER2-положительной метастатической злокачественной опухоли молочной железы в 2012 году. В настоящее время рекомендованная доза пертузумаба составляет от 420 мг до 840 мг посредством IV инфузии. Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут содержать пертузумаб, предпочтительно в концентрации приблизительно от 420 мг/мл приблизительно до 840 мг/мл.
Даклизумаб представляет собой гуманизированное mAb против CD25, и его используют для того, чтобы предотвращать отторжение при трансплантации органов, в частности, при трансплантации почки. Также проходят исследования лекарственного средства для лечения рассеянного склероза. Даклизумаб имеет молекулярную массу приблизительно 143 кДа. Даклизумаб представлен на рынке в США компанией Hoffmann-La Roche, Ltd. («Roche») как ЗЕНАПАКС®, и его вводят посредством IV инфузии по 1 мг/кг. «Daclizumab High-Yield Process» (DAC HYP; BIIB019; Biogen Idec («Biogen») и AbbVie, Inc. («AbbVie»)) проходит III фазу клинических исследований в виде 150 мг ежемесячной подкожной инъекции для лечения рецидивирующее-ремиттирующего множественного склероза. Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут содержать даклизумаб, предпочтительно в концентрации приблизительно от 40 мг/мл приблизительно до 300 мг/мл.
Экулизумаб (СОЛИРИС®) представляет собой гуманизированное mAb, одобренное для лечения редких заболеваний крови, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия и атипичный гемолитико-уремический синдром. Экулизумаб с молекулярной массой приблизительно 148 кДа разработан компанией Alexion Pharmaceuticals, Inc («Alexion»). Его вводят посредством IV инфузии в количестве приблизительно от 600 мг приблизительно до 1200 мг. Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут включать экулизумаб, предпочтительно в концентрации приблизительно от 500 мг/мл приблизительно до 1200 мг/мл.
Тоцилизумаб (АКТЕМРА®) представляет собой гуманизированное mAb против рецептора интерлейкина-6. Он представляет собой иммуносупрессорное лекарственное средство, преимущественно для лечения ревматоидного артрита (RA) и системного ювенильного идиопатического артрита, тяжелой формы RA у детей. Тоцилизумаб обыкновенно вводят посредством IV инфузии в дозах приблизительно от 6 мг/кг приблизительно до 8 мг/кг. Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут содержать тоцилизумаб, предпочтительно в концентрации приблизительно от 240 мг/мл приблизительно до 800 мг/мл.
Ритуксимаб (РИТУКСАН®) представляет собой химерное mAb против CD20, используемое для лечения различных заболеваний, которые отличаются чрезмерным числом B-клеток, чрезмерно активными B-клетками или дисфункциональными B-клетками. Ритуксимаб используют для того, чтобы лечить злокачественные опухоли лейкоцитарной части системы крови, такие как лейкозы и лимфомы, включая лимфому Ходжкина и преобладающий при ней лимфоцитарный подтип. Показано, что он является эффективным лечением ревматоидного артрита. Ритуксимаб широко используют с нарушением инструкции по применению, чтобы лечить тяжелые случаи рассеянного склероза, системной красной волчанки и аутоиммунных анемий.
Ритуксимаб совместно представлен на рынке в США под торговым названием РИТУКСАН® компаниями Biogen и Genentech и за пределами США под торговым названием МАБТЕРА® компанией Roche. РИТУКСАН® распространяют во флаконах для одноразового использования, содержащих 100 мг/10 мл и 500 мг/50 мл. РИТУКСАН® типично вводят посредством IV инфузии приблизительно по 375 мг/м2. Термин «ритуксимаб», как используют в настоящем документе, включает mAb против CD20, известное под международным непроприетарным названием/обычным названием «РИТУКСИМАБ». Ритуксимаб включает mAb, которые описаны в патенте США № 5736137. Ритуксимаб включает активное средство в продуктах, представленных на рынке под торговым названием РИТУКСАН® и МАБТЕРА®, и его биоаналоги.
Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут содержать ритуксимаб, предпочтительно в концентрации приблизительно от 475 мг/мл приблизительно до 875 мг/мл (аппроксимируют, используя диапазон площади поверхности тела от 1,3 до 2,3 м2, полученный по формуле Мостеллера для человека в диапазоне от 5 футов 40 кг до 6 футов 100 кг). Концентрации вычисляют для 1 мл состава.
Ипилимумаб представляет собой mAb человека, разработанное компанией Bristol-Myers Squibb Company («Bristol-Myers Squibb»). Представленное на рынке как ЕРВОЙ®, его используют для лечения меланома, а также проводят клинические исследования для лечения немелкоклеточной карциномы легких (NSCLC), мелкоклеточного рака легких (SCLC) и метастатической гормон-рефрактерной злокачественной опухоли предстательной железы. Ипилимумаб в настоящее время вводят посредством IV инфузии 3 мг/кг. Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут содержать ипилимумаб, предпочтительно в концентрации приблизительно от 120 мг/мл приблизительно до 300 мг/мл.
Раксибакумаб (ABthrax®) представляет собой mAb человека, предназначенное для профилактики и лечения ингаляционной сибирской язвы. Его в настоящее время вводят посредством IV инфузии. Предложенная доза у взрослых и детей свыше 50 кг составляет 40 мг/кг. Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут содержать раксибакумаб, предпочтительно в концентрации приблизительно от 1000 мг/мл приблизительно до 4000 мг/мл.
Нимотузумаб (ТЕРАЦИМ®, BIOMAB EGFR®, ТЕРАЛОК®, CIMAher®) представляет собой гуманизированное mAb с молекулярной масса приблизительно 151 кДа, которое используют для того, чтобы лечить плоскоклеточные карциномы головы и шеи, рецидивирующую или рефрактерную озлокачествленную глиому высокой степени злокачественности, анапластические астроцитомы, глиобластомы и диффузную собственно глиому моста головного мозга. Нимотузумаб типично вводят посредством IV инфузии приблизительно по 200 мг еженедельно. Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут содержать нимотузумаб, предпочтительно в концентрации приблизительно 200 мг/мл.
Брентуксимаб ведотин (АДЦЕРТИС®) представляет собой конъюгат антитела и лекарственного средства, направленный на белок CD30, экспрессируемый классической лимфомой Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомой. Его вводят посредством IV инфузии приблизительно 1,8 мг/кг. Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут содержать брентуксимаб ведотин, предпочтительно в концентрации приблизительно от 80 мг/мл приблизительно до 200 мг/мл.
Итолизумаб (АЛЗУМАБ®) представляет собой гуманизированное IgG1 mAb, разработанное компанией Biocon. Итолизумаб успешно прошел III фазу исследований у пациентов с псориазом от умеренного до тяжелого. Итолизумаб получил одобрение рынка в Индии; заявка на одобрение FDA еще не подана.
Обинутузумаб (ГАЗИВА®), исходно разработанный компанией Roche и впоследствии разработанный в рамках договора о совместной деятельности с Biogen, представляет собой гуманизированное mAb против CD20, одобренное для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза. Также он проходил исследования III фазы клинических исследований у пациентов с различными лимфомами. Дозы приблизительно 1000 мг вводили через IV инфузию.
Цетролизумаб пегол (ЦИМЗИА®) представляет собой рекомбинантный Fab' фрагмент гуманизированного антитела, со специфичностью к фактору некроза опухоли α человека (TNFα), конъюгированному с приблизительно 40 кДа полиэтиленгликолем (PEG2MAL40K). Молекулярная масса цетролизумаб пегола составляет приблизительно 91 кДа.
Другие терапевтические антитела, которые можно формулировать со снижающими вязкость ионными жидкостями, включают CT-P6 компании Celltrion, Inc. (Celltrion).
Терапевтические антитела на последних стадиях исследований и в разработке
Прогрессирование терапевтических антител до последних стадий клинических исследований и регуляционное тестирование идут быстрым шагом. В 2014 году больше чем 300 mAb находилось в клинических исследованиях и 30 терапевтических антител, спонсируемых на коммерческой основе, проходили оценку на последних стадиях исследований. Первые рыночные применения для двух mAb (ведолизумаб и рамуцирумаб) в последнее время поданы в FDA. Amgen в настоящее время спонсирует множество текущих исследований III фазы по использованию бродалумаба у пациентов с бляшковидным псориазом, с запланированными дополнительными исследованиями или привлечением пациентов. XBiotech, Inc. спонсировала два клинических исследования I фазы для MABp1 (Ксилоникс) для пациентов с запущенными злокачественными опухолями или диабетом 2-го типа. Для дополнительных исследований MABp1 рекрутируют пациентов. MedImmune, LLC («MedImmune») спонсирует множество исследований и находится в процессе или рекрутирует пациентов для лечения лейкоза моксетумомаб пасудотоксом. Проходят исследования по долгосрочной безопасности и эффективности для использования тилдракизумаба для лечения хронического бляшковидного псориаза. В последнее время завершено несколько исследований II фазы для использования рилотумумаба для лечения различных злокачественных опухолей.
По меньшей мере 28 mAb представляют собой высокомолекулярные белки, в настоящее время находящиеся в или в последнее время закончившие исследования III фазы для лечения воспалительных или иммунологических нарушений, злокачественных опухолей, высокого холестерина, остеопороза, болезни Альцгеймера и инфекционных заболеваний. MAb, которые находятся в или в последнее время закончили III фазу исследований, включают AMG 145, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб (MORAb-003), гантенерумаб (RG1450), гевокизумаб, инотузумаб озогамицин, итолизумаб, иксекизумаб, лебрикизумаб, меполизумаб, наптумомаб эстафенатокс, нецитумумаб, ниволумаб, окрелизумаб, онартузумаб, ракотумомаб, рамуцирумаб, реслизумаб, ромосозумаб, сарилумаб, секукинумаб, сирукумаб, соланезумаб, табалумаб и ведолизумаб. Смесь mAb (актоксумаб и безлотоксумаб) также оценивали в III фазе исследований. См., например, Reichert, MAbs 5:1-4, 2013.
Ведолизумаб представляет собой mAb, которое разработано компанией Millennium Pharmaceuticals, Inc («Millennium»; дочерняя компания Takeda Pharmaceuticals Company, Ltd. («Takeda»)). Обнаружено, что ведолизумаб обладает безопасностью и высокой эффективностью для индукции и поддержания клинической ремиссии у пациентов с язвенным колитом от умеренного до тяжелого. III фаза клинических исследований показала, что он отвечает целям индукции клинического ответа и поддержания ремиссии у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом. Исследования, в которых оценивали долгосрочные клинические исходы, показывают, что почти 60% пациентов достигают клинической ремиссии. Обыкновенная доза ведолизумаба составляет 6 мг/кг посредством IV инфузии.
Рамуцирумаб представляет собой mAb человека, разработанное для лечения солидных опухолей. Проходит III фаза клинических исследований для лечения злокачественной опухоли молочной железы, метастатической аденокарциномы желудка, немелкоклеточного рака легких и злокачественных опухолей других типов. Рамуцирумаб, в некоторых исследованиях III фазы, вводят приблизительно по 8 мг/кг через IV инфузию.
Рилотумумаб представляет собой mAb человека, которое ингибирует действие фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора. Разработанный компанией Amgen, он находится в III фазе исследований в качестве лечения солидных опухолей. В открытом исследовании III фазы для лечения рилотумумабом у пациентов с запущенными или метастатическими злокачественными опухолями пищевода будут вводить рилотумумаб приблизительно по 15 мг/кг через IV инфузию.
Эволокумаб (AMG 145), также разработанный компанией Amgen, представляет собой mAb, которое связывается с PCSK9. Эволокумаб показан для гиперхолестеринемии и гиперлипидемии.
Алирокумаб (REGN727) представляет собой mAb человека из Regeneron Pharmaceuticals, Inc. («Regeneron») и Sanofi-Aventis U.S. LLC («Sanofi»), показанное для гиперхолестеринемии и острого коронарного синдрома.
Наптумомаб эстафенатокс, ABR-217620 из Active Biotech AB («Active Biotech») представляет собой mAb, показанное для почечноклеточной карциномы.
Ракотумомаб из CIMAB, SA («CIMAB»); Laboratorio Elea S.A.C.I.F.y A. представляет собой mAb, показанное для немелкоклеточного рака легких.
Другие антитела, которые можно формулировать со снижающими вязкость ионными жидкостями, включают бокоцизумаб (PF-04950615) и танезумаб; ганитумаб, блинатумомаб, требананиб от Amgen; иммунный глобулин Anthrax от Cangene Corporation; теплизумаб от MacroGenics, Inc.; MK-3222, MK-6072 от Merck & Co («Merck»); гирентуксимаб от Wilex AG; RIGScan от Navidea Biopharmaceuticals («Navidea»); PF-05280014 от Pfizer; SA237 от Chugai Pharmaceutical Co. Ltd. («Chugai»); гуселькумаб от Janssen/Johnson and Johnson Services, Inc. («J&J»); антитромбин гамма (KW-3357) от Kyowa; и CT-P10 от Celltrion.
Антитела на ранних стадиях клинических исследований
Многие mAb в последнее время вступили или вступают в клинические исследования. Они могут включать белки, в настоящее время вводимые через IV инфузию, предпочтительно те, которые имеют молекулярную массу больше чем приблизительно 120 кДа, типично приблизительно от 140 кДа приблизительно до 180 кДа. Они также могут включать такие высокомолекулярные белки, как конъюгированные с альбумином лекарственные средства или пептиды, которые также вступают в клинические исследования или одобрены в FDA. Многие mAb от Amgen в настоящее время проходят клинические исследования. Они могут представлять собой высокомолекулярные белки, например, AMG 557, который представляет собой моноклональное антитело человека, разработанное совместно в Amgen и AstraZeneca и в настоящее время проходящее I фазу исследований для лечения волчанки. Аналогичным образом, AMG 729 представляет собой гуманизированное mAb, разработанное компанией Amgen и в настоящее время проходящее I фазу исследований для лечения волчанки и ревматоидного артрита. Кроме того, AMG 110 представляет собой mAb для эпителиальной молекулы клеточной адгезии; AMG 157, совместно разработанное в Amgen и AstraZeneca, представляет собой mAb человека, в настоящее время проходящее I фазу для лечения астмы; AMG 167 представляет собой гуманизированное mAb, которое оценивали в нескольких исследованиях I фазы для лечения остеопении; AMG 334, которое завершило исследования дозирования в I фазе и в настоящее время проходит II фазу исследований для лечения мигреней и приливов, представляет собой mAb человека, которое ингибирует связанный с геном кальцитонина пептид; AMG 780 представляет собой mAb человека против ангиопоэтина, которое ингибирует взаимодействие между селективным рецептором Tie2 клеток эндотелия и его лигандами Ang1 и Ang2 и в последнее время завершило I фазу исследований в качестве лечения злокачественных опухолей; AMG 811 представляет собой моноклональное антитело человека, ингибирующее интерферон γ, которое разрабатывали в качестве лечения для системной красной волчанки; AMG 820 представляет собой mAb человека, которое ингибирует c-fms и снижает функцию опухоль-ассоциированных макрофагов (TAM) и разрабатывалось в качестве лечения злокачественных опухолей; AMG 181, совместно разработанное в Amgen и AstraZeneca, представляет собой mAb человека, которое ингибирует действие α4/β7 и проходит II фазу исследований в качестве лечения для язвенного колита и болезни Крона.
Многие mAb в настоящее время проходят клинические исследования для лечения аутоиммунных нарушений. Эти mAb могут включать высокомолекулярные жидкие составы низкой вязкости. RG7624 представляет собой полностью mAb человека, сконструированное для специфического и избирательного связывания с семейством цитокинов интерлейкина 17 человека. Проходит I фаза клинических исследований по оценке RG7624 для аутоиммунного заболевания. BIIB033 представляет собой mAb против LINGO-1 компании Biogen, в настоящее время проходящее II фазу исследований для лечения рассеянного склероза.
Высокомолекулярные белки также могут включать AGS-009, mAb, направленное на IFNα, разработанное компанией Argos Therapeutics, Inc., которое в последнее время завершило I фазу исследований для лечения волчанки. Пациентам вводят вплоть до 30 мг/кг AGS-009 через IV инфузию. BT-061, разработанное компанией AbbVie, находится в II фазе исследований для пациентов с ревматоидным артритом. Цетролизумаб пегол (ЦИМЗИА®) представляет собой mAb в II фазе исследований для анкилозирующего спондилита и ювенильного ревматоидного артрита. Клазакизумаб компании Bristol-Myers Squibb, mAb против IL6, проходит II фазу исследований.
CNTO-136 (сирукумаб) и CNTO-1959 представляют собой mAB, которые в последнее время завершили II и III фазу исследований в Janssen. Даклизумаб (ранее представленный на рынке как ЗЕНАПАКС® компанией Roche) в настоящее время находится в или в последнее время завершил несколько исследований III фазы в компании AbbVie для лечения рассеянного склероза. Эпратузумаб представляет собой гуманизированное mAb в III фазе исследований для лечения волчанки. Канакинумаб (ИЛАРИС®) представляет собой mAb человека, нацеленное на интерлейкин-1β. Оно одобрено для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов. Канакинумаб находится в I фазе исследований в качестве возможного лечения хронического обструктивного заболевания легких, подагры и болезни коронарных артерий. Маврилимумаб представляет собой mAb человека, разработанное для лечения ревматоидного артрита. Разработанное как CAM-3001 компанией Cambridge Antibody Technology, маврилимумаб представляет собой то, что разработано компанией MedImmune.
MEDI-546 и MEDI-570 представляют собой mAb, в настоящее время проходящие I и II фазу исследований компании AstraZeneca для лечения волчанки. MEDI-546 вводят в II фазе исследований посредством регулярных IV инфузий по 300-1000 мг. MEDI-551, другое mAb, которое разработано компанией AstraZeneca для множества показаний, также в настоящее время вводят посредством IV инфузии. NN8209, mAb, блокирующее рецептор C5aR, которое разработано компанией Novo Nordisk A/S( «Novo Nordisk»), завершило II фазу исследований по дозированию для лечения ревматоидного артрита. NN8210 представляет собой другое mAb против C5aR, которое разработано компанией Novo Nordisk и в настоящее время проходит I фазу исследований. IPH2201 (NN8765) представляет собой гуманизированное mAb, нацеленное на NKG2A, которое разработано компанией Novo Nordisk для того, чтобы лечить пациентов с воспалительными состояниями и аутоиммунными заболеваниями. NN8765 в последнее время завершило I фазу исследований.
Олокизумаб представляет собой гуманизированное mAb, которое эффективно направлено на цитокин IL-6. IL-6 участвует в некоторых аутоиммунных и воспалительных путях. Олокизумаб завершил II фазу исследований для лечения ревматоидного артрита. Отеликсизумаб, также известный как TRX4, представляет собой mAb, которое разрабатывали для лечения диабета 1-го типа, ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Озорализумаб представляет собой гуманизированное mAb, которое завершило II фазу исследований.
Pfizer в настоящее время проводит I фазу исследований для mAb PD-360324 и PF-04236921 для лечения волчанки. Биоаналог ритуксимаба, PF-05280586, разработан компанией Pfizer и проходит I фазу/II фазу исследований для ревматоидного артрита.
Ронтализумаб представляет собой гуманизированное mAb, которое разработано компанией Genentech. В последнее время оно завершило II фазу исследований для лечения волчанки. SAR113244 (против CXCR5) представляет собой mAb компании Sanofi в I фазе исследований. Сифалимумаб (mAb против IFN-α) представляет собой mAb в II фазе исследований для лечения волчанки.
Высокомолекулярный жидкий состав с низкой вязкостью может содержать одно из mAb на ранней стадии клинических исследований для лечения различных нарушений крови. Например, белимумаб (БЕНЛИСТА®) в последнее время завершил I фазу исследований для пациентов с васкулитом. Другие mAb на ранних стадиях исследований для нарушений крови включают BI-655075 компании Boehringer Ingelheim GmbH «Boehringer Ingelheim», ферропортиновое mAb и гепсидиновое mAb компании Eli Lily и SelG1 компании Selexys Pharmaceuticals, Corp. («Selexys»).
Одно или несколько mAb на ранних стадиях разработки для лечения различных злокачественных опухолей и связанных состояний можно включать в высокомолекулярный жидкий состав с низкой вязкостью. United Therapeutics, Corporation имеет два mAb в I фазе исследований, mAb 8H9 и mAb ch14.18. MAb ABT-806, энаватузумаб и волоциксимаб компании AbbVie находятся на ранней стадии разработки. Actinium Pharmaceuticals, Inc проводила ранние стадии исследований для mAb Actimab-A (M195 mAb), mAb против CD45 и Iomab-B. Seattle Genetics, Inc. («Seattle Genetics») имеет несколько mAb на ранних стадиях исследования для злокачественных опухолей и связанных состояний, в том числе против CD22 ADC (RG7593; пинатузумаб ведотин), против CD79b ADC (RG7596), против STEAP1 ADC (RG7450), ASG-5ME и ASG-22ME компании Agensys, Inc. («Agensys») конъюгат антитела лекарственного средства RG7458 и ворсетузумаб мафодотин. Терапевтические средства на ранних стадиях для злокачественных опухолей компании Genentech можно включать в составы с низкой вязкостью, в том числе ALT-836, конъюгаты антитела и лекарственного средства RG7600 и DEDN6526A, mAb против CD22 ADC (RG7593), mAb против EGFL7 (RG7414), mAb против HER3/EGFR DAF (RG7597), mAb против PD-L1 (RG7446), DFRF4539A, MINT1526A. Bristol-Myers Squibb на ранних стадиях разрабатывает mAb для терапевтических средств для злокачественных опухолей, в том числе те, которые идентифицированы как mAb против CXCR4, против PD-L1, IL-21 (BMS-982470), лирилумаб и урелумаб (против CD137). Другие mAb на ранних стадиях исследований в качестве терапевтических средств для злокачественных опухолей включают APN301(hu14.18-IL2) из Apeiron Bilogiсs AG, AV-203 из AVEO Pharmaceuticals, Inc. («AVEO»), AVX701 и AVX901 из AlphaVax, BAX-69 из Baxter International, Inc. («Baxter»), BAY 79-4620 и BAY 20-10112 из Bayer HealthCare AG, BHQ880 из Novartis AG, 212-Pb-TCMC трастузумаб из AREVA Med, AbGn-7 из AbGenomics International Inc и ABIO-0501 (TALL-104) из Abiogen Pharma S.p.A.
Другие терапевтические антитела, которые можно формулировать со снижающими вязкость ионными жидкостями, включают алзумаб, GA101, даратумумаб, силтуксимаб, ALX-0061, ALX-0962, ALX-0761, бимагумаб (BYM338), CT-011 (пидилизумаб), актоксумаб/безлотоксумаб (MK-3515A), MK-3475 (пембролизумаб), далотузумаб (MK-0646), икрукумаб (IMC-18F1, LY3012212), AMG 139 (MEDI2070), SAR339658, дупилумаб (REGN668), SAR156597, SAR256212, SAR279356, SAR3419, SAR153192 (REGN421, энотикумаб), SAR307746 (несвакумаб), SAR650984, SAR566658, SAR391786, SAR228810, SAR252067, SGN-CD19A, SGN-CD33A, SGN-LIV1A, ASG 15ME, антитело против LINGO, BIIB037, ALXN1007, тепротумумаб, сонцизумаб, анрукинзумаб (IMA-638), понезумаб (PF-04360365), PF-03446962, PF-06252616, этролизумаб (RG7413), квилизумаб, ранибизумаб, лампализумаб, онклакумаб, гентенерумаб, кренезумаб (RG7412), IMC-RON8 (нарнатумаб), тремелимумаб, вантиктумаб, еемцизумаб, озанезумаб, мапатумумаб, тралокинумаб, XmAb5871, XmAb7195, циксутумумаб (LY3012217), LY2541546 (блосозумаб), оларатумаб (LY3012207), MEDI4893, MEDI573, MEDI0639, MEDI3617, MEDI4736, MEDI6469, MEDI0680, MEDI5872, PF-05236812 (AAB-003), PF-05082566, BI 1034020, RG7116, RG7356, RG7155, RG7212, RG7599, RG7636, RG7221, RG7652 (MPSK3169A), RG7686, HuMaxTFADC, MOR103, BT061, MOR208, OMP59R5 (против notch2/3), VAY736, MOR202, BAY94-9343, LJM716, OMP52M51, GSK933776, GSK249320, GSK1070806, NN8828, CEP-37250/KHK2804 AGS-16M8F, AGS-16C3F, LY3016859, LY2495655, LY2875358 и LY2812176.
Другие mAb на ранних стадиях, которые можно формулировать со снижающими вязкость ионными жидкостями, включают бенрализумаб, MEDI-8968, анифролумаб, MEDI7183, сифалимумаб, MEDI-575, тралокинумаб из AstraZeneca и MedImmune; BAN2401 из Biogen Idec/Eisai Co. LTD («Eisai»)/BioArctic Neuroscience AB; одновалентный пегилированный Fab фрагмент антитела против CD40L CDP7657, mAb против avB6STX-100, BIIB059, средство против TWEAK (BIIB023) и BIIB022 из Biogen; фулранумаб из Janssen и Amgen; BI-204/RG7418 из BioInvent International/Genentech; BT-062 (индатуксимаб равтансин) из Biotest Pharmaceuticals Corporation; XmAb из Boehringer Ingelheim/Xencor; средство против IP10 из Bristol-Myers Squibb; J 591 Lu-177 из BZL Biologiсs LLC; CDX-011 (глембатумумаб ведотин), CDX-0401 из Celldex Therapeutics; форавирумаб из Crucell; тигатузумаб из Daiichi Sankyo Company Limited; MORAb-004, MORAb-009 (аматуксимаб) из Eisai; LY2382770 из Eli Lilly; DI17E6 из EMD Serono Inc; занолимумаб из Emergent BioSolutions, Inc.; FG-3019 из FibroGen,Inc.; катумаксомаб из Fresenius SE & Co. KGaA; патеклизумаб, ронтализумаб из Genentech; фресолимумаб из Genzyme & Sanofi; GS-6624 (симтузумаб) из Gilead; CNTO-328, бапинеузумаб (AAB-001), карлумаб, CNTO-136 из Janssen; KB003 из KaloBios Pharmaceuticals, Inc.; ASKP1240 из Kyowa; RN-307 из Labrys Biologiсs Inc.; экромексимаб из Life Science Pharmaceuticals; LY2495655, LY2928057, LY3015014, LY2951742 из Eli Lilly; MBL-HCV1 из MassBiologiсs; AME-133v из MENTRIK Biotech, LLC; абитузумаб из Merck KGaA; MM-121 из Merrimack Pharmaceuticals, Inc.; MCS110, QAX576, QBX258, QGE031 из Novartis AG; HCD122 из Novartis AG и XOMA Corporation («XOMA»); NN8555 из Novo Nordisk; бавитуксимаб, кората из Peregrine Pharmaceuticals, Inc.; PSMA-ADC из Progenics Pharmaceuticals, Inc.; ореговомаб из Quest Pharmatech, Inc.; фасинумаб (REGN475), REGN1033, SAR231893, REGN846 из Regeneron; RG7160, CIM331, RG7745 из Roche; ибализумаб (TMB-355) из TaiMed Biologiсs Inc.; TCN-032 из Theraclone Sciences; TRC105 из TRACON Pharmaceuticals, Inc.; UB-421 из United Biomedical Inc.; VB4-845 из Viventia Bio, Inc.; ABT-110 из AbbVie; каплацизумаб, озорализумаб из Ablynx; PRO 140 из CytoDyn, Inc.; GS-CDA1, MDX-1388 из Medarex, Inc.; AMG 827, AMG 888 из Amgen; ублитуксимаб из TG Therapeutics Inc.; TOL101 from Tolera Therapeutics, Inc.; huN901-DM1 (лорвотузумаб мертансин) из ImmunoGen Inc.; комбинация эпратузумаб Y-90/велтузумаб (IMMU-102) из Immunomedics, Inc.; mAb против фибрина/3B6/22 Tc-99m из Agenix, Limited; ALD403 из Alder Biopharmaceuticals, Inc.; RN6G/PF-04382923 из Pfizer; CG201 из CG Therapeutics, Inc.; KB001-A из KaloBios Pharmaceuticals/Sanofi; KRN-23 из Kyowa; Y-90 hPAM 4 из Immunomedics, Inc.; тарекстумаб из Morphosys AG & OncoMed Pharmacetuicals, Inc.; LFG316 из Morphosys AG & Novartis AG; CNTO3157, CNTO6785 из Morphosys AG & Jannsen; RG6013 из Roche & Chugai; MM-111 из Merrimack Pharmaceuticals, Inc. («Merrimack»); GSK2862277 из GlaxoSmithKline; AMG 282, AMG 172, AMG 595, AMG 745, AMG 761 из Amgen; BVX-20 из Biocon; CT-P19, CT-P24, CT-P25, CT-P26, CT-P27, CT-P4 из Celltrion; GSK284933, GSK2398852, GSK2618960, GSK1223249, GSK933776A из GlaxoSmithKline; анетумаб равтансин из Morphosys AG & Bayer AG; BI-836845 из Morphosys AG & Boehringer Ingelheim; NOV-7, NOV-8 из Morphosys AG & Novartis AG; MM-302, MM-310, MM-141, MM-131, MM-151 из Merrimack, RG7882 из Roche & Seattle Genetics; RG7841 из Roche/Genentech; PF-06410293, PF-06438179, PF-06439535, PF-04605412, PF-05280586 из Pfizer; RG7716, RG7936, гентенерумаб, RG7444 из Roche; MEDI-547, MEDI-565, MEDI1814, MEDI4920, MEDI8897, MEDI-4212, MEDI-5117, MEDI-7814 из Astrazeneca; улокуплумаб, PCSK9 аднектин из Bristol-Myers Squibb; FPA009, FPA145 из FivePrime Therapeutics, Inc.; GS-5745 из Gilead; BIW-8962, KHK4083, KHK6640 из Kyowa Hakko Kirin; MM-141 из Merck KGaA; REGN1154, REGN1193, REGN1400, REGN1500, REGN1908-1909, REGN2009, REGN2176-3, REGN728 из Regeneron; SAR307746 из Sanofi; SGN-CD70A из Seattle Genetics; ALX-0141, ALX-0171 из Ablynx; милатузумаб-DOX, милатузумаб, TF2 из Immunomedics, Inc.; MLN0264 из Millennium; ABT-981 из AbbVie; AbGn-168H из AbGenomics International Inc.; фиклатузумаб из AVEO; BI-505 из BioInvent International; CDX-1127, CDX-301 из Celldex Therapeutics; CLT-008 из Cellerant Therapeutics Inc.; VGX-100 из Circadian; U3-1565 из Daiichi Sankyo Company Limited; DKN-01 из Dekkun Corp.; фланвотумаб (белок TYRP1), антитело к IL-1β, IMC-CS4 из Eli Lilly; mAb к VEGFR3, IMC-TR1 (LY3022859) из Eli Lilly и ImClone, LLC; Anthim из Elusys Therapeutics Inc.; HuL2G7 из Galaxy Biotech LLC; IMGB853, IMGN529 из ImmunoGen Inc.; CNTO-5, CNTO-5825 из Janssen; KD-247 из Kaketsuken; KB004 из KaloBios Pharmaceuticals; MGA271, MGAH22 из MacroGenics, Inc.; XmAb5574 из MorphoSys AG/Xencor; энситуксимаб (NPC-1C) из Neogenix Oncology, Inc.; LFA102 из Novartis AG и XOMA; ATI355 из Novartis AG; SAN-300 из Santarus Inc.; SelG1 из Selexys; HuM195/rGel из Targa Therapeutics, Corp.; VX15 из Teva Pharmaceuticals, Industries Ltd. («Teva») и Vaccinex Inc.; TCN-202 из Theraclone Sciences; XmAb2513, XmAb5872 из Xencor; XOMA 3AB из XOMA и National Institute for Aller-gy and Infectious Diseases; вакцина из антител к нейробластоме из MabVax Therapeutics; цитолин из CytoDyn, Inc.; травикса из Emergent BioSolutions Inc.; и FB 301 из Cytovance Biologiсs; mAb к бешенству из Janssen и Sanofi; mAb к гриппу из Janssen при частичном финансировании National Institutes of Health; MB-003 и ZMapp из Mapp Biopharmaceutical, Inc.; и ZMAb из Defyrus Inc.
Другие белковые терапевтические средства
Белок может представлять собой фермент, слитный белок, малозаметный или пегилированный белок, вакцину или иной биологически активный белок (или смесь белков). Термин «фермент», как используют в настоящем документе, относится к белку или его функциональному фрагменту, который катализирует биохимическое превращение целевой молекулы в желаемый продукт.
Ферменты в качестве лекарственных средств имеют по меньшей мере два важных признака, а именно i) часто связываются и действуют на свои мишени с высокой аффинностью и специфичностью и ii) являются катализаторами и превращают множество целевых молекул в желаемые продукты. В определенных вариантах осуществления белок может быть пегилированным, как определено в настоящем документе.
Термин «слитный белок», как используют в настоящем документе, относится к белку, который создают из двух различных генов, кодирующих два отдельных белка. Слитные белки в целом получают способами рекомбинантной ДНК, известными специалистам в данной области. Два белка (или белковых фрагмента) ковалентно сливают вместе, и они проявляют свойства обоих исходных белков.
На рынке представлено множество слитных белков.
ЭНБРЕЛ® (этанерцепт) представляет собой слитный белок, представленный на рынке компанией Amgen, который ингибирует TNF по конкурентному механизму.
ЭЛОКТАТ®, антигемофилический фактор (рекомбинантный), Fc слитный белок, представляет собой полученный с помощью рекомбинантной ДНК антигемофилический фактор, показанный у взрослых и детей при гемофилии (врожденный дефицит VIII фактора) для управления и предотвращения эпизодов кровотечения, периоперативного ведения, ежедневной профилактики для предотвращения или снижения частоты эпизодов кровотечения.
EYLEA® (афлиберцепт) представляет собой рекомбинантный слитный белок, состоящий из частей внеклеточных доменов рецепторов VEGF 1 и 2 человека, слитых с Fc частью IgG1 человека, который сформулирован в виде изоосмотического раствора для введения в стекловидное тело. EYLEA (афлиберцепт) представляет собой рекомбинантный слитный белок, состоящий из частей внеклеточных доменов рецепторов VEGF 1 и 2 человека, слитых с Fc частью IgG1 человека, который сформулирован в виде изоосмотического раствора для введения в стекловидное тело. Афлиберцепт представляет собой димерный гликопротеин с молекулярной массой белка 97 килодальтон (кДа) и содержит гликозилирование, составляющее дополнительные 15% общей молекулярной массы, что ведет к общей молекулярной массе 115 кДа. Афлиберцепт получают в рекомбинантных клетках яичника китайского хомяка (CHO), представленных на рынке компанией Regeneron.
АЛПРОЛИКС™, фактор свертывания IX (рекомбинантный), Fc слитный белок, представляет собой концентрат полученного с помощью рекомбинантной ДНК фактора свертывания IX, который показан у взрослых и детей с гемофилией b для управления и предотвращения эпизодов кровотечения, периоперационного ведения, ежедневной профилактики предотвращения или снижения частоты эпизодов кровотечения.
Пеглотиказа (КРИСТЕКСА®) представляет собой лекарственное средство для лечения тяжелой, рефрактерной к лечению, хронической подагры, которое разработано компанией Savient Pharmaceuticals, Inc. и представляет собой первое лекарственное средство, одобренное для этого показания. Пеглотиказа представляет собой пегилированную рекомбинантную свиную уриказу с молекулярной массой приблизительно 497 кДа. Пеглотиказу в настоящее время вводят посредством IV инфузий приблизительно по 8 мг/кг. Высокомолекулярные жидкие составы с низкой вязкостью могут содержать пеглотиказу, предпочтительно в концентрации приблизительно от 300 мг/мл приблизительно до 800 мг/мл.
Альтеплаза (АКТИВАЗА®) представляет собой тканевой активатор плазминогена, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Он представляет собой очищенный гликопротеин, содержащий 527 аминокислот и синтезированный с использованием комплементарной ДНК (кДНК) для естественного тканевого активатора плазминогена человека, полученного из клеточной линии меланомы человека. Альтеплазу вводят через IV инфузию приблизительно по 100 мг незамедлительно после симптомов инсульта. В некоторых вариантах осуществления предусмотрены составы с низкой вязкостью, которые содержат альтеплазу, предпочтительно в концентрации приблизительно 100 мг/мл.
Глюкарпидаза (ВОРАКСАЗА®) представляет собой одобренное FDA лекарственное средство для лечения повышенных уровней метотрексата (определено как по меньшей мере 1 мкмоль/л) во время лечения пациентов со злокачественными опухолями, которые имеют сниженную функцию почек. Глюкарпидазу вводят через IV в однократной дозе приблизительно 50 МЕ/кг. В некоторых вариантах осуществления предусмотрены составы с низкой вязкостью, которые содержат глюкарпидазу.
Альглюкозидаза альфа (ЛЮМИЗИМ®) представляет собой ферментативное заместительное терапевтическое орфанное лекарственное средство для лечения болезни Помпе (болезнь накопления гликогена II типа), редкого нарушения накопления в лизосомах. Она имеет молекулярную массу приблизительно 106 кДа и ее в настоящее время вводят посредством IV инфузий приблизительно по 20 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления предусмотрен фармацевтический состав альглюкозидазы альфа с низкой вязкостью, предпочтительно с концентрацией приблизительно от 100 мг/мл приблизительно до 2000 мг/мл.
Бычья пегдамаза (ADAGEN®) представляет собой модифицированный фермент, используемый для ферментативной заместительной терапии для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), связанного с дефицитом аденозиндезаминазы. Бычья пегдамаза представляет собой конъюгат нескольких цепей монометоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ), молекулярная масса 5000 Да, ковалентно прикрепленных к ферменту аденозиндезаминазе, который получен из кишечника коровы.
α-галактозидаза представляет собой лизосомальный фермент, который катализирует гидролиз гликолипида, глоботриаозилцерамида (GL-3), до галактозы и церамида дигексозида. Болезнь Фабри представляет собой редкое наследственное заболевание накопления в лизосомах, которое отличается субнормальной ферментативной активностью α-галактозидазы и результирующим накоплением GL-3. Агалзидаза альфа (РЕПЛАГАЛ®) представляет собой фермент α-галактозидазу человека, получаемую с помощью клеточной линии человека. Агалзидаза бета (ФАБРАЗИМ®) представляет собой рекомбинантную α-галактозидазу человека, экспрессируемую в клеточной линии CHO. Реплагал вводят в дозе 0,2 мг/кг через неделю посредством внутривенной инфузии для лечения болезни Фабри и, с нарушением инструкции по применению, для лечения болезни Гоше. ФАБРАЗИМ® вводят в дозе 1,0 мг/кг массы тела через неделю посредством IV инфузии. также можно использовать другие лизосомальные ферменты. Например, белок может представлять собой лизосомальный фермент, как описано в US 2012/0148556.
Расбуриказа (ЭЛИТЕК®) представляет собой рекомбинантную уратоксидазу, показанную для начального управления уровнями мочевой кислоты в плазме у педиатрических и взрослых пациентов с лейкозом, лимфомой и злокачественными солидными новообразованиями, которые получают терапию против злокачественных опухолей, которая предположительно ведет к лизису опухоли и последующему повышению мочевой кислоты в плазме. ЭЛИТЕК® вводят посредством ежедневных IV инфузий в дозе 0,2 мг/кг.
Имиглюцераза (ЦЕРЕЗИМ®) представляет собой рекомбинантный аналог β-глюкоцереброзидазы человека. Диапазон начальных доз от 2,5 Ед/кг массы тела 3 раза в неделю до 60 Ед/кг один раз каждые 2 недели. ЦЕРЕЗИМ® вводят посредством IV инфузии.
Абраксан, паклитаксел-конъюгированный альбумин, одобрен для метастатической злокачественной опухоли молочной железы, немелкоклеточного рака легких и поздней стадии злокачественной опухоли поджелудочной железы.
Талиглюцераза альфа (ELEYSO®) представляет собой гидролитический лизосомальный глюкоцереброзид-специфический фермент, показанный для длительной ферментативной заместительной терапии для болезни Гоше 1-го типа. Рекомендованная доза составляет 60 Ед/кг массы тела, и ее вводят один раз каждые 2 недели через внутривенную инфузию.
Ларонидаза (АЛЬДУРАЗИМ®) представляет собой полиморфный вариант фермента α-L-идуронидазы человека, который получают с помощью клеточной линии CHO. Рекомендованная схема дозирования АЛЬДУРАЗИМА® составляет 0,58 мг/кг, которые вводят раз в неделю в виде внутривенной инфузии.
Элосульфаза альфа (ВИМИЗИМ®) представляет собой N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазу человека, получаемую с помощью клеточной линии CHO компанией BioMarin Pharmaceuticals Inc («BioMarin»). Она одобрена в FDA 14 февраля 2014 года для лечения мукополисахаридоза IVA типа. Ее вводят еженедельно через внутривенную инфузию в дозе 2 мг/кг.
Другие биологические средства, которые можно формулировать со снижающими вязкость ионными жидкостями, включают аспарагиназу Erwinia chrysanthemi (ЭРВИНАЗА®), инкоботулинумтоксин А (КСЕОМИН®), ЭПОГЕН® (эпоэтин α), ПРОКРИТ® (эпоэтин α), АРАНЕСП® (дарбэпоэтин α), ОРЕНСИА® (абатацепт), БАТАСЕРОН® (интерферон β -1b), НАГЛАЗИМ® (галсульфаза); ЭЛАПРАЗУ® (идурсульфазу); МИОЗИМ® (ЛЮМИЗИМ®, алгукозидазу альфа); VPRIV® (велаглюцеразу), абоботулинумтоксин А (ДИСПОРТ®); BAX-326, октоког альфа из Baxter; синкриа из GlaxoSmithKline; липротамазу из Eli Lilly; ксиафлекс (коллагеназу Clostridium histolyicum) из Auxilium и BioSpecifics Technologies Corp.; анакинра из Swedish Orphan Biovitrum AB; метрелептин из Bristol-Myers Squibb; авонекс, плегриди (BIIB017) из Biogen; NN1841, NN7008 из Novo Nordisk; KRN321 (дарбэпоэтин альфа), AMG531 (ропиплостим), KRN125 (пегфилграстим), KW-0761 (могамулизумаб) из Kyowa; IB1001 из Inspiration Biopharmaceuticals; иприваск из Canyon Pharmaceuticals Group.
Белковые терапевтические средства в разработке
VRS-317 компании Versartis, Inc. представляет собой слитный белок рекомбинантного гормона роста человека (hGH), в котором используют технологию увеличения времени полужизни XTEN. Он предназначен для того, чтобы снижать частоту инъекций hGH, необходимую для пациентов с дефицитом hGH. VRS-317 завершил II фазу исследований, в котором сравнивали его эффективность с ежедневными инъекциями недериватизированного hGH, с положительными результатами. Запланирована III фаза исследований.
Вибриолизин представляет собой протеолитический фермент, секретируемый грамотрицательным морским микроорганизмом, Vibrio proteolyticus. Эта эндопротеаза обладает специфической аффинностью к гидрофобным участкам белков и способна расщеплять белки рядом с гидрофобными аминокислотами. В настоящее время BioMarin проводит исследования вибриолизина для очистки и/или лечения ожогов. Составы вибриолизина описаны в патенте WO 02/092014.
ПЭГ-ФАЛ (пегилированная рекомбинантная фенилаланин-аммиак-лиаза или «ФАЛ») представляет собой исследовательскую ферментативную заместительную терапию для лечения фенилкетонурии (PKU), наследственного метаболического заболевания, обусловленного дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ). ПЭГ-ФАЛ разрабатывали в качестве возможного лечения для пациентов, у которых уровни фенилаланина (Phe) в крови не поддаются в достаточной мере управлению с помощью КУВАНА®. ПЭГ-ФАЛ сейчас находится во 2 фазе клинических исследований для того, чтобы лечить пациентов, которые не в достаточной мере реагируют на КУВАН®.
Другие белковые терапевтические средства, которые можно формулировать со снижающими вязкость ионными жидкостями, включают алпроликс/rFIXFc, элоктат/rFVIIIFc, BMN-190; BMN-250; ламазим; галазим; ZA-011; себелипазу альфа; SBC-103; и HGT-1110. Кроме того, слитные белки, в которых используют технологию увеличения времени полужизни XTEN, в том числе, но не ограничиваясь этим: VRS-317 GH-XTEN; фактор VIIa, фактор VIII, фактор IX; PF05280602, VRS-859; эксенатид-XTEN; AMX-256; GLP2-2G/XTEN; и AMX-179 фолат-XTEN-DM1, можно формулировать со снижающими вязкость ионными жидкостями.
В другие белковые терапевтические средства на поздних стадиях, которые можно формулировать со снижающими вязкость ионными жидкостями, входят CM-AT из CureMark LLC; NN7999, NN7088, лираглутид (NN8022), NN9211, семаглутид (NN9535) из Novo Nordisk; AMG 386, филграстим из Amgen; CSL-654, фактор VIII из CSL Behring; LA-EP2006 (биоаналог пегфилграстима) из Novartis AG; мультикин (лейкоцитарный интерлейкин) из CEL-SCI Corporation; LY2605541, терипаратид (рекомбинантный PTH 1-34) из Eli Lilly; NU-100 из Nuron Biotech, Inc.; каласпаргаза пегол из Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.; ADI-PEG-20 из Polaris Pharmaceuticals, Inc.; BMN-110, BMN-702 из BioMarin; NGR-TNF из Molmed S.p.A.; рекомбинантный ингибитор C1 эстеразы человека из Pharming Group/Santarus Inc.; биоаналог соматотропина из LG Life Sciences LTD; натпара из NPS Pharmaceuticals, Inc.; ART123 из Asahi Kasei Corporation; BAX-111 из Baxter; OBI-1 из Inspiration Biopharmaceuticals; вилат из Octapharma AG; талактоферрин альфа из Agennix AG; десмотеплаза из Lundbeck; цинриза из Shire; RG7421 и Roche и Exelixis, Inc.; мидостаурин (PKC412) из Novartis AG; дамоктоког альфа пегол, BAY 86-6150, BAY 94-9027 из Bayer AG; пегинтерферон λ-1a, нулоджикс (белатацепт) из Bristol-Myers Squibb; перговерис, корифоллитропин альфа (MK-8962) из Merck KGaA; Fc слитный белок рекомбинантного фактора свертывания IX (rFIXFc; BIIB029) и Fc слитный белок рекомбинантного фактора свертывания VIII (rFVIIIFc; BIIB031) из Biogen; и миалепт из AstraZeneca.
В другие белковые биологические средства на ранних стадиях, которые можно формулировать со снижающим вязкость водными ионными жидкостями, входят Alferon LDO из Hemispherx BioPharma, Inc.; SL-401 из Stemline Therapeutics, Inc.; PRX-102 из Protalix BioTherapeutics, Inc.; KTP-001 из Kaketsuken/Teijin Pharma Limited; Vericiguat из Bayer AG; BMN-111 из BioMarin; ACC-001 (PF-05236806) из Janssen; LY2510924, LY2944876 из Eli Lilly; NN9924 из Novo Nordisk; пептид INGAP из Exsulin; ABT-122 из Abbvie; AZD9412 из AstraZeneca; неубластин (BG00010) из Biogen; луспатерцепт (ACE-536), сотатерцепт (ACE-011) из Celgene Corporation; иммунотерапевтическое средство PRAME из GlaxoSmithKline; пловамер ацетат (PI-2301) из Merck KGaA; премиплекс (607) из Shire; BMN-701 из BioMarin; онтак из Eisai; rHuPH20/инсулин из Halozyme, Inc.; PB-1023 из PhaseBio Pharmaceuticals, Inc.; ALV-003 из Alvine Pharmaceuticals Inc. и Abbvie; NN8717 из Novo Nordisk; PRT-201 из Proteon Therapeutics Inc.; PEGPH20 из Halozyme, Inc.; амевив® алефацепт из Astellas Pharma Inc.; F-627 из Regeneron; AGN-214868 (сенреботаза) из Allergan, Inc.; BAX-817 из Baxter; PRT4445 из Portola Pharmaceuticals, Inc.; VEN100 из Ventria Bioscience; онконаза/ранпирназа из Tamir Biotechnology Inc.; инфузия интерферона α-2b из Medtronic, Inc.; себелипаза альфа из Synageva BioPharma; IRX-2 из IRX Therapeutics, Inc.; GSK2586881 из GlaxoSmithKline; SI-6603 из Seikagaku Corporation; ALXN1101, асфотаза альфа из Alexion; SHP611, SHP609 (элапраза, идурсульфаза) из Shire; PF-04856884, PF-05280602 из Pfizer; ACE-031, далантерцепт из Acceleron Pharma; ALT-801 из Altor BioScience Corp.; BA-210 из BioAxone Biosciences, Inc.; иммунотерапевтическое средство WT1 из GlaxoSmithKline; GZ402666 из Sanofi; MSB0010445, атацицепт из Merck KGaA; Leukine (сарграмостим) из Bayer AG; KUR-211 из Baxter; фактор роста фибробластов-1 из CardioVascular BioTherapeutics Inc.; SPI-2012 из Hanmi Pharmaceuticals Co., LTD/Spectrum Pharmaceuticals; FGF-18 (сприфермин) из Merck KGaA; MK-1293 из Merck; интерферон-α -2b из HanAll Biopharma; CYT107 из Cytheris SA; RT001 из Revance Therapeutics, Inc.; MEDI6012 из AztraZeneca; E2609 из Biogen; BMN-190, BMN-270 из BioMarin; ACE-661 из Acceleron Pharma; AMG 876 из Amgen; GSK3052230 из GlaxoSmithKline; RG7813 из Roche; SAR342434, лантус из Sanofi; AZ01 из Allozyne Inc.; ARX424 из Ambrx, Inc.; FP-1040, FP-1039 из FivePrime Therapeutics, Inc.; ATX-MS-1467 из Merck KGaA; слитные белки XTEN из Amunix Operating Inc.; энтолимод (CBLB502) из Cleveland BioLabs, Inc.; HGT2310 из Shire; HM10760A из Hanmi Pharmaceuticals Co., LTD; ALXN1102/ALXN1103 из Alexion; CSL-689, CSL-627 из CSL Behring; глиальный фактор роста 2 из Acorda Therapeutics, Inc.; NX001 из Nephrx Corporation; NN8640, NN1436, NN1953, NN9926, NN9927, NN9928 из Novo Nordisk; NHS-IL 12 из EMD Serono; 3K3A-APC из ZZ Biotech LLC; PB-1046 из PhaseBio Pharmaceuticals, Inc.; RU-101 из R-Tech Ueno, Ltd.; инсулин лизпро/BC106 из Adocia; hl-con1 из Iconic Therapeutics, Inc.; PRT-105 из Protalix BioTherapeutics, Inc.; PF-04856883, CVX-096 из Pfizer; ACP-501 из AlphaCore Pharma LLC; BAX-855 из Baxter; CDX-1135 из Celldex Therapeutics; PRM-151 из Promedior, Inc.; TS01 из Thrombolytic Science International; TT-173 из Thrombotargets Corp.; QBI-139 из Quintessence Biosciences, Inc.; вателизумаб, GBR500, GBR600, GBR830 и GBR900 из Glenmark Pharmaceuticals; и CYT-6091 из Cytimmune Sciences, Inc..
Другие биологические средства
В другие биологические лекарственные средства, которые можно формулировать со снижающими вязкость ионными жидкостями, входят PF-05285401, PF-05231023, RN317 (PF-05335810), PF-06263507, PF-05230907, декавил, PF-06342674, PF06252616, RG7598, RG7842, RG7624d, OMP54F28, GSK1995057, BAY1179470, IMC-3G3, IMC-18F1, IMC-35C, IMC-20D7S, PF-06480605, PF-06647263, PF-06650808, PF-05335810 (RN317) PD-0360324, PF-00547659 из Pfizer; MK-8237 из Merck; BI033 из Biogen; GZ402665, SAR438584/REGN2222 из Sanofi; IMC-18F1; и икрукумаб, IMC-3G3 из ImClone LLC; ризодег, тресиба, ксултофи из Novo Nordisk; Toujeo (U300), ликсилан, ликсумиа (ликсисенатид) из Sanofi; иммунотерапевтическое срердство MAGE-A3 из GlaxoSmithKline; тецемотид из Merck KGaA; серелаксин (RLX030) из Novartis AG; эритропоэтин; пегфилграстим; LY2963016, дулаглутид (LY2182965) из Eli Lilly; и инсулин гларгин из Boehringer Ingelheim.
B. Ионные жидкости
Вязкость жидких белковых составов, содержащих низкомолекулярные и/или высокомолекулярные белки, снижают посредством добавления одной или нескольких снижающих вязкость ионных жидкостей. Фармацевтические составы можно превращать из неньютоновских текучих веществ в ньютоновские посредством добавления эффективного количества одной или нескольких снижающих вязкость ионных жидкостей.
Ионные жидкие соли
Ионная жидкость может представлять собой соль. Репрезентативные ионные жидкие соли включают соли с катионами имидазолия, в том числе N,N-диалкил-имидазолий. Ионные жидкости включают соли с N-алкилированными ненасыщенными или насыщенными азот-содержащими гетероциклическими катионами, в том числе соли N-алкилпиридиния, соли N-алкилпирролидиния и соли N-алкилпиперидиния. В предпочтительных вариантах осуществления ионная жидкость является фармацевтически приемлемой и смешиваемой с водой.
В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет катионную гетероциклическую группу с одним или несколькими алкильными, гетероалкильными, алкенильными или алкинильными заместителями, которые имеют от 2 до 50 углеродных атомов, от 3 до 30 углеродных атомов или от 4 до 12 углеродных атомов. Подходящие анионные составляющие включают галогенид-ионы, сульфат-, сульфонат-, сульфит-, сульфинат-, фосфат-, фосфонат-, фосфит-, фосфонит-, карбонат- и карбоксилат-анионы, необязательно замещенные одной или несколькими алкильными, гетероалкильными, алкенильными, алкинильными, карбоциклическими или гетероциклическими группами, предпочтительно имеющими от 1 до 20 или от 1 до 12 углеродных атомов. Образцовые анионные составляющие включают хлорид, бромид, метилфосфат, метил-этил-фосфат, метилсульфат, метилсульфонат, формиат, ацетат, бутират, цитрат, карбонат, метилкарбонат и лактат. Катионная гетероциклическая группа может быть насыщенной или ненасыщенной. Насыщенные катионные гетероциклические группы включают пирролидиниевую, оксазолидиниевую, пиперидиниевую, пиперазиниевую, морфолиниевую, тиоморфолиниевую и азепаниевую группы и т. п. Ненасыщенные катионные гетероциклические группы включают пирролиниевую, имидазолиевую, 1,2,3-триазолиевую, 1,2,4-триазолиевую, тиазолиевую, 1,2,4-дитиазолиевую, 1,4,2-дитиазолиевую, тетразолиевую, пиразолиниевую, оксазолиниевую, пиридиниевую и азепиниевую группы и т. п. Катионная гетероциклическая группа может представлять собой конденсированную кольцевую структуру, которая имеет два, три, четыре или больше конденсированных колец. Катионная гетероциклическая группа может представлять собой бициклический катионный гетероцикл, такой как бензоксазолиевая, бензотиазолиевая, бензотриазолиевая, бензимидазолиевая и индолиевая группы и т. п. Катионная гетероциклическая группа может быть замещена одним или несколькими дополнительными заместителями, включая гидроксил и замещенные и незамещенные алкокси-, гетероалкокси-, алкильные, гетероалкильные, алкенильные и алкинильные группы, которые имеют от 1 до 30, предпочтительно от 3 до 20 углеродных атомов.
Ионная жидкость может представлять собой 1-бутил-3-метилимидазолия метансульфонат (БМИ-мез), который имеет структуру, которая представлена далее, или его производное.
Производные БМИ-мез можно получать, например, посредством замещения метансульфонатной составляющей на другие анионные составляющие, замены одного или нескольких углеродов на гетероатом, замены N-бутильной или N-метильной группы на одну или несколько N-алкильных групп более высокого порядка, присоединения дополнительных заместителей к одному или нескольким углеродным атомам, или их сочетания. Образцовые анионные составляющие описаны выше. Образцовые гетероатомы включают N, O, P и S. Образцовые N-алкильные группы более высокого порядка включают замещенные и незамещенные N-алкильные и N-гетероалкильные группы, которые содержат от 1 до 30 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 12 углеродных атомов. Примеры N-алкильных групп более высокого порядка включают N-этил, N-пропил, N-бутил, N-втор-бутил и N-трет-бутил. Дополнительные заместители могут включать гидроксильную и замещенные и незамещенные алкокси-, гетероалкокси-, алкильные, арильные, аралкильные, арилокси-, аралкилокси-, гетероалкильные, алкенильные и алкинильные группы, которые имеют от 1 до 30, предпочтительно от 3 до 20 углеродных атомов.
Ионная жидкость может представлять собой 1-бутил-1-метилпирролидиния хлорид (БМП-хлорид), который имеет структуру, которая представлена далее, или его производное.
Производные БМП-хлорида можно получать, например, посредством замещения хлоридной составляющей на другие анионные составляющие, замены одного или нескольких кольцевых углеродов на гетероатом, замены N,N-бутил-метильной группы на одну или несколько N,N-диалкильных групп более высокого порядка, присоединения одного или нескольких дополнительных заместителей к углеродному атому, или их сочетания. Образцовые анионные составляющие включают те, которые описаны выше. Образцовые гетероатомы включают N, O, P и S. Образцовые N,N-диалкильные группы более высокого порядка включают линейные, разветвленные и циклические N-алкильные и N-гетероалкильные группы, которые содержат от 2 до 30 углеродных атомов, предпочтительно от 3 до 12 углеродных атомов. Примеры N,N-диалкильных групп более высокого порядка включают N-этил-N-метильную; N-изопропил-N-метильную; N-бутил-N-метильную; N,N-диэтильную; N-этил-N-изопропильную; N,N-диизопропильную группы и т. п. Дополнительные заместители могут включать гидроксильную и замещенные и незамещенные алкокси-, гетероалкокси-, алкильные, гетероалкильные, арильные, арилокси-, аралкильные, аралкилокси-, алкенильные и алкинильные группы, которые имеют от 1 до 30, предпочтительно от 3 до 20 углеродных атомов.
В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с формулой I, где при каждом употреблении R1 независимо выбирают из водорода и замещенных и незамещенных алкильных, гетероалкильных, арильных, аралкильных, алкенильных и алкинильных групп, которые имеют от 1 до 30 углеродных атомов, от 3 до 20 углеродных атомов, или от 4 до 12 углеродных атомов; где при каждом употреблении R2 независимо выбирают из водорода, галогенида, гидроксила и замещенных и незамещенных алкокси-, гетероалкокси-, алкильных, гетероалкильных, арильных, арилокси-, аралкильных, аралкилокси-, алкенильных и алкинильных групп, которые имеют от 1 до 30 углеродных атомов, от 3 до 20 углеродных атомов или от 4 до 12 углеродных атомов. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один, по меньшей мере два или по меньшей мере три употребления R1 или R2 не представляют собой водород.
R2 также можно независимо выбирать из водорода, R1, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a и -N(R4a)2;
в которой R1 независимо выбирают из C1-12 алкила, C3-12 циклоалкила, C6-12 арила, C1-12 гетероарила и C2-12 гетероциклила,
в которой каждый C1-12 алкил может быть замещенным один или несколько раз C3-12 циклоалкилом, C6-12 арилом, C1-12 гетероарилом, C2-12 гетероциклилом, -OH, NH2, (=O), (=NR4a), -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a или -N(R4a)2;
в которой каждый C3-12 циклоалкил может быть замещенным один или несколько раз C1-12 алкилом, C6-12 арилом, C1-12 гетероарилом, C2-12 гетероциклилом, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a или -N(R4a)2;
в которой каждый C6-12 арил может быть замещенным один или несколько раз C1-12 алкилом, C3-12 циклоалкилом, C1-12 гетероарилом, C2-12 гетероциклилом, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a или -N(R4a)2;
в которой каждый C1-12 гетероарил может быть замещенным один или несколько раз C1-12 алкилом, C3-12 циклоалкилом, C6-12 арилом, C2-12 гетероциклилом, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a или -N(R4a)2;
в которой каждый C2-12 гетероциклил может быть замещенным один или несколько раз C1-12 алкилом, C3-12 циклоалкилом, C6-12 арилом, C1-12 гетероарилом, -OH, NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)R4a, -C(=NR4a)R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR4, -OC(=O)R4, -OC(=O)OR4, -SO3H, -SO2N(R4a)2, -SO2R4, -SO2NR4aC(=O)R4, -PO3H2, -R4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NHC(=NR4a)NH-CN, -NR4aC(=O)R4, -NR4aSO2R4, -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2, -NR4aC(=O)N(R4a)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R4a)2, -OR4, -SR4a или -N(R4a)2;
R4 независимо выбирают из C1-12 алкила, C3-12 циклоалкила, C6-12 арила, C1-12 гетероарила и C2-12 гетероциклила, каждый из которых может быть замещенным один или несколько раз с использованием -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -C(=O)OH, -SO3H, -PO3H2 или -C(=O)NH2;
R4a может представлять собой R4 или водород;
в которой какие-либо два или более из групп R2, R3, R4 и R4a могут вместе формировать кольцо.
В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с формулой II:
Формула (II),
в которой R1 как определено выше и R3 может или представлять собой R2 как определено выше или два заместителя R3 на одном и том же углеродном атоме могут вместе формировать (=O), (=NR4a) или (=CR2 2). Ионная жидкость также может содержать катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с формулой III:
Формула (III)
в которой R1 и R2 представляют собой то, что определено выше.
В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с формулой IV:
Формула (IV)
в которой R1 и R2 представляют собой то, что определено выше.
В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с любой из формул V-IX, где при каждом употреблении A независимо выбирают из C, N, O, S и P; где каждая штриховая линия (- - - - - -) может представлять собой одинарную, двойную или тройную связь; и где каждый R10 и R10ʹ, когда берут отдельно, независимо выбирают из пустого множества, H, гидроксильной, галогенидных и замещенных и незамещенных алкокси-, гетероалкокси-, алкильных, арильных, гетероалкильных, алкенильных и алкинильных групп, которые имеют от 1 до 30 углеродных атомов, от 2 до 20 углеродных атомов, или от 3 до 12 углеродных атомов или, когда присоединены к одному и тому же атому и взяты вместе, каждый R10 и R10ʹ представляет собой =O или вместе с атомом, к которому их прикрепляют, формируют углеродный цикл или гетероцикл, который имеет от 2 до 30, предпочтительно от 3 до 12 углеродных атомов; при условии, что по меньшей мере в одном употреблении A имеет формальный положительный заряд. В предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере одно употребление R10 или R10ʹ имеет по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или по меньшей мере пять углеродных атомов. Образцовые алкильные группы включают этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, трет-бутильную, гексильную, октильную и децильную группы. Образцовые гетероалкильные группы включают цианоэтильную, цианобутильную и цианопропильную группы. Образцовые алкоксильные группы включают метокси-, этокси- и бутоксигруппы.
В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с любой из формул V-IX, где по меньшей мере одно употребление A представляет собой атом азота, который имеет формальный положительный заряд, а каждое из остальных независимо выбирают из C, N, O, S и P; каждая штриховая линия (- - - - - -) представляет собой одинарную или двойную связь; и где каждый R10 и R10ʹ, когда берут отдельно, независимо выбирают из пустого множества, H, гидроксильной, галогенидных и замещенных и незамещенных алкокси-, гетероалкокси-, алкильных, гетероалкильных, арильных, арилокси-, аралкильных, аралкилокси-, алкенильных и алкинильных групп, которые имеют от 1 до 30 углеродных атомов, от 2 до 20 углеродных атомов или от 3 до 12 углеродных атомов, или, когда присоединены к одному и тому же атому и взяты вместе, каждый R10 и R10ʹ представляет собой =O или вместе с атомом, к которому их прикрепляют, формируют углеродный цикл или гетероцикл, который имеет от 1 до 30, предпочтительно от 3 до 12 углеродных атомов. В предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере одно употребление R10 или R10ʹ имеет по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или по меньшей мере пять углеродных атомов. Образцовые алкильные группы включают этильную, пропильную, бутильную, гексильную, октильную и децильную группы, а также их изомеры. Образцовые гетероалкильные группы включают цианобутильную и цианопропильную группы. Образцовые алкоксильные группы включают метокси-, этокси- и бутоксигруппы.
Ионная жидкость может представлять собой соль аммония:
в которой R1 представляет собой то, что определено выше.
В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с формулой XI, где Ar представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу; R12 представляет собой или пустое множество или алкильную, гетероалкильную, арильную, аралкильную, алкенильную или алкинильную группу, которая имеет от 1 до 30 углеродных атомов, от 3 до 20 углеродных атомов или от 4 до 12 углеродных атомов; и при каждом употреблении R13 независимо выбирают из водорода и замещенных и незамещенных алкильных, гетероалкильных, арильных, аралкильных, алкенильных и алкинильных групп, которые имеют от 1 до 30 углеродных атомов, от 3 до 20 углеродных атомов или от 4 до 12 углеродных атомов. В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с формулой XI, где Ar представляет собой замещенную или незамещенную бензильную группу; где R12 представляет собой замещенную или незамещенную C1-C12 алкильную группу или и то и другое. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы XI отличается присутствием по меньшей мере одной группы, выбранной из -COOH, -SO3H и -PO3H2.
Ионная жидкость может представлять собой соль фосфония. В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с формулой XII, где при каждом употреблении R14 независимо выбирают из водорода и замещенных и незамещенных алкокси-, гетероалкокси-, алкильных, гетероалкильных, арильных, арилокси-, аралкильных, аралкилокси-, алкенильных и алкинильных групп, которые имеют от 1 до 30 углеродных атомов, от 3 до 20 углеродных атомов или от 4 до 12 углеродных атомов; в которой при по меньшей мере одном, по меньшей мере двух или по меньшей мере трех употреблениях R14 не является водородом. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно употребление R14 представляет собой арильную, аралкильную или аралкоксильньную группу, которая имеет от 2 до 30 углеродных атомов или от 4 до 12 углеродных атомов. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы XII отличается присутствием по меньшей мере одной группы, выбранной из -COOH, -SO3H и -PO3H2.
В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с формулой XIII, где Ar представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу; R15 представляет собой или пустое множество или алкокси-, гетероалкокси-, алкильную, гетероалкильную, арильную, арилокси-, аралкильную, аралкилокси-, алкенильную или алкинильную группу, которая имеет от 2 до 30 углеродных атомов, от 3 до 20 углеродных атомов или от 4 до 12 углеродных атомов; и при каждом употреблении R16 независимо выбирают из водорода и замещенных и незамещенных алкокси-, гетероалкокси-, алкильных, гетероалкильных, арильных, арилокси-, аралкильных, аралкилокси-, алкенильных и алкинильных групп, которые имеют от 1 до 30 углеродных атомов, от 3 до 20 углеродных атомов или от 4 до 12 углеродных атомов. В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость содержит катионную составляющую, которая имеет структуру в соответствии с формулой XIII, где Ar представляет собой замещенную или незамещенную бензильную группу; где R15 представляет собой замещенную или незамещенную C1-C12 алкильную группу или и то и другое. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы XIII отличается присутствием по меньшей мере одной группы, выбранной из -COOH, -SO3H и -PO3H2.
Ионная жидкость может представлять собой соль гуанидиния, которая имеет структуру в соответствии с формулой XIV:
Формула XIV,
в которой R1 и R2 представляют собой то, что определено выше.
Ионная жидкость может представлять собой соль, которая имеет структуру в соответствии с формулой XV:
Формула XV
в которой R1 и R2 представляют собой то, что определено выше, и X может представлять собой O, S, SO2, NR1 или C(R2)2.
Ионная жидкость может представлять собой соль имидазолия, такую как 1-аллил-3-метилимидазолий бис(трифторметилсульфонил); 1-аллил-3-метилимидазолия бромид; 1-аллил-3-метилимидазолия хлорид; 1-аллил-3-метилимидазолия дицианамид; 1-аллил-3-метилимидазолия йодид; 1-бензил-3-метилимидазолия хлорид; 1-бензил-3-метилимидазолия гексафторфосфат; 1-бензил-3-метилимидазолия тетрафторборат; 1,3-бис(цианометил)имидазолия бис(трифторметилсульфонил)имид; 1,3-бис(цианометил)имидазолия хлорид; 1-бутил-2,3-диметилимидазолия хлорид; 1-бутил-2,3-диметилимидазолия гексафторфосфат; 1-бутил-2,3-диметилимидазолия тетрафторборат; 1-бутил-3-метилимидазолия ацетат; 1-бутил-3-метилимидазолия бис(трифторметилсульфонил)имид; 1-бутил-3-метилимидазолия бромид; 1-бутил-3-метилимидазолия хлорид; 1-бутил-3-метилимидазолия дибутилфосфат; 1-бутил-3-метилимидазолия дицианамид; 1-бутил-3-метилимидазолия гексафторантимонат; 1-бутил-3-метилимидазолия гексафторфосфат; 1-бутил-3-метилимидазолия гидросульфат; 1-бутил-3-метилимидазолия йодид; 1-бутил-3-метилимидазолия метансульфонат; 1-бутил-3-метил-имидазолия метилкарбонат; 1-бутил-3-метилимидазолия метилсульфат; 1-бутил-3-метилимидазолия нитрат; 1-бутил-3-метилимидазолия октилсульфат; 1-бутил-3-метилимидазолия тетрахлоралюминат; 1-бутил-3-метилимидазолия тетрафторборат; 1-бутил-3-метилимидазолия тиоцианат; 1-бутил-3-метилимидазолия тозилат; 1-бутил-3-метилимидазолия трифторметансульфонат; 1-(3-цианопропил)-3-метилимидазолия бис(трифторметилсульфонил)амид; 1-(3-цианопропил)-3-метилимидазолия хлорид; 1-(3-цианопропил)-3-метилимидазолия дицианамид; 1-децил-3-метилимидазолий; 1-децил-3-метилимидазолия тетрафторборат; 1,3-диэтоксиимидазолия бис(трифторметилсульфонил)имид; 1,3-диэтоксиимидазолия гексафторфосфат; 1,3-дигидроксиимидазолия бис(трифторметилсульфонил)имид; 1,3-дигидрокси-2-метилимидазолия бис(трифторметилсульфонил)имид; 1,3-диметоксиимидазолия бис(трифторметилсульфонил)имид; 1,3-диметоксиимидазолия гексафторфосфат; 1,3-диметокси-2-метилимидазолия бис(трифторметилсульфонил)имид; 1,3-диметокси-2-метилимидазолия гексафторфосфат; 1,3-диметилимидазолия диметилфосфат; 1,3-диметилимидазолия метансульфонат; 1,3-диметилимидазолия метилсульфат; 1,2-диметил-3-пропилимидазолия бис(трифторметилсульфонил)имид; 1-додецил-3-метилимидазолия йодид; 1-этил-2,3-диметилимидазолия тетрафторборат; 1-этил-2,3-диметилимидазолия хлорид; 1-этил-2,3-диметилимидазолия этилсульфат; 1-этил-2,3-диметилимидазолия гексафторфосфат; 1-этил-3-метилимидазолия ацетат; 1-этил-3-метилимидазолия аминоацетат; 1-этил-3-метилимидазолия (S)-2-аминопропионат; 1-этил-3-метилимидазолий бис(пентафторэтилсульфонил)имид; 1-этил-3-метилимидазолия бромид; 1-этил-3-метилимидазолия хлорид; 1-этил-3-метилимидазолия дибутилфосфат; 1-этил-3-метилимидазолия дицианамид; 1-этил-3-метилимидазолия диэтилфосфат; 1-этил-3-метилимидазолия этилсульфат; 1-этил-3-метилимидазолия гексафторфосфат; 1-этил-3-метилимидазолия гидрокарбонат; 1-этил-3-метилимидазолия гидросульфат; 1-этил-3-метилимидазолия гидроксид; 1-этил-3-метилимидазолия йодид; 1-этил-3-метилимидазолия L-(+)-лактат; 1-этил-3-метилимидазолия метансульфонат; 1-этил-3-метилимидазолия метилсульфат; 1-этил-3-метилимидазолия нитрат; 1-этил-3-метилимидазолия тетрахлоралюминат; 1-этил-3-метилимидазолия тетрахлоралюминат; 1-этил-3-метилимидазолия тетрафторборат; 1-этил-3-метилимидазолия 1,1,2,2-тетрафторэтансульфонат; 1-этил-3-метилимидазолия тиоцианат; 1-этил-3-метилимидазолия тозилат; 1-этил-3-метилимидазолия трифторметансульфонат; 1-гексил-3-метилимидазолия бис(трифторметилсульфонил)имид; 1-гексил-3-метилимидазолия хлорид; 1-гексил-3-метилимидазолия гексафторфосфат; 1-гексил-3-метилимидазолия йодид; 1-гексил-3-метилимидазолия тетрафторборат; 1-гексил-3-метилимидазолия трифторметансульфонат; 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилимидазолия дицианамид; 1-метилимидазолия хлорид; 1-метилимидазолия гидросульфат; 1-метил-3-октилимидазолия хлорид; 1-метил-3-октилимидазолия гексафторфосфат; 1-метил-3-октилимидазолия тетрафторборат; 1-метил-3-октилимидазолия трифторметансульфонат; 1-метил-3-пропилимидазолия йодид; 1-метил-3-пропилимидазолия метилкарбонат; 1,2,3-триметилимидазолия метилсульфат; их производные и их сочетания. Производные могут включать замену анионной составляющей на другие анионные составляющие, замену одного или нескольких атомов углерода на гетероатом, замену N-алкильной группы на одну или несколько N-алкильных групп более высокого порядка или их сочетание. Образцовые анионные составляющие и гетероатомы описаны выше. Образцовые N-алкильные группы более высокого порядка могут включать линейные и разветвленные N-алкильные и N-гетероалкильные группы, которые содержат от 1 до 30 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 12 углеродных атомов. Примеры N-алкильных групп более высокого порядка включают N-этил, N-пропил, N-изопропил, N-бутил, N-втор-бутил и N-трет-бутил.
Ионная жидкость может представлять собой соль пирролидиния, такую как 1-бутил-1-метилпирролидиния бис(трифторметилсульфонил)имид; 1-бутил-1-метилпирролидиния бромид; 1-бутил-1-метилпирролидиния хлорид; 1-бутил-1-метилпирролидиния дицианамид; 1-бутил-1-метилпирролидиния гексафторфосфат; 1-бутил-1-метилпирролидиния йодид; 1-бутил-1-метилпирролидиния метилкарбонат; 1-бутил-1-метилпирролидиния тетрафторборат; 1-бутил-1-метилпирролидиния трифторметансульфонат; 1-этил-1-метилпирролидиния бис(трифторметилсульфонил)имид; 1-этил-1-метилпирролидиния бромид; 1-этил-1-метилпирролидиния гексафторфосфат; 1-этил-1-метилпирролидиния тетрафторборат; их производные и их сочетания. Производные могут включать замену анионной составляющей на другие анионные составляющие, замену одного или нескольких атомов углерода на гетероатом, замену N-алкильной или N-метильной группы на одну или несколько N-алкильных групп более высокого порядка или их сочетание. Образцовые анионные составляющие, гетероатомы и N-алкильные группы более высокого порядка описаны выше.
Цвиттер-ионные жидкости
Ионная жидкость может представлять собой цвиттер-ион (т. е., внутримолекулярную соль), например, 4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат; 3-(1-метил-3-имидазолио)пропансульфонат; 4-(3-метил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат; или 3-(трифенилфосфонио)пропан-1-сульфонат.
Цвиттер-ионная жидкость может представлять собой 4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат (БИМ), имеющий структуру, которая представлена далее, или его производное.
Производные БИМ могут включать замену сульфонатной группы на другой анионный заместитель, замену одного или нескольких углеродов на гетероатом, замену N-бутильной группы на одну или несколько N-алкильных групп более низкого порядка или более высокого порядка, присоединение дополнительных заместителей к одному или нескольким углеродным атомам или их сочетание. Образцовые анионные заместители включают сульфат [-OSO3-], сульфонат [-SO3-], сульфит [-OSO2-], сульфинат [-SO2-], фосфат [-OP(OH)O2-], алкилфосфат [-OP(OR2)O2-], фосфонат [-P(OH)O2-], алкилфосфонат [-P(OR2)O2-], фосфит [-OP(OH)O-], алкилфосфит [-OP(OR2)O-]. фосфонит [-P(OH)O-], алкилфосфонит [-P(OR2)O-], карбонат [-OCO2-] и карбоксилат [-CO2-], где R2 представляет собой то, что определено выше. Образцовые гетероатомы и N-алкильные группы более высокого порядка описаны выше. Дополнительные заместители могут включать гидроксильную и замещенные и незамещенные алкокси, гетероалкокси, алкильные, гетероалкильные, арильные, арилокси-, аралкильные, аралкилокси-, алкенильные и алкинильные группы, которые имеют от 1 до 30, предпочтительно от 3 до 12 углеродных атомов.
В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость представляет собой цвиттер-ион, который содержит катионный гетероциклический заместитель и анионный заместитель, соединенные замещенной или незамещенной алкильной, гетероалкильной, арильной, аралкильной, алкенильной или алкинильной группой, которая имеет от 2 до 50 углеродных атомов, от 3 до 30 углеродных атомов или от 4 до 12 углеродных атомов. Катионный гетероциклический заместитель может быть насыщенным или ненасыщенным. Примеры включают группы пирролидиния, имидазолия, оксазолидиния, пиперидиния, пиперазиния, морфолиния, тиоморфолиния, азепания, пирролиния, 1,2,3-триазолия, 1,2,4-триазолия, тиазолия, 1,2,4-дитиазолия, 1,4,2-дитиазолия, тетразолия, пиразолиния, оксазолиния, пиридиния и азепиния. Катионный гетероциклический заместитель может представлять собой конденсированную кольцевую структуру, которая имеет два или более конденсированных кольца. Катионный гетероциклический заместитель может представлять собой бициклический катионный гетероцикл, такой как бензоксазолий, бензотиазолий, бензотриазолий, бензимидазолий и индолий. Катионный гетероциклический заместитель дополнительно можно замещать с использованием одного или нескольких дополнительных заместителей. Образцовые анионные заместители включают сульфат [-OSO3-], сульфонат [-SO3-], сульфит [-OSO2-], сульфинат [-SO2-], фосфат [-OP(OH)O2-], алкилфосфат [-OP(OR2)O2-], фосфонат [-P(OH)O2-], алкилфосфонат [-P(OR2)O2-], фосфит [-OP(OH)O-], алкилфосфит [-OP(OR2)O-]. фосфонит [-P(OH)O-], алкилфосфонит [-P(OR2)O-], карбонат [-OCO2-] и карбоксилат [-CO2-], где R2 представляет собой то, что описано выше.
В некоторых вариантах осуществления ионная жидкость представляет собой цвиттер-ион, который имеет структуру в соответствии с формулой XVI, XVII, XVIII или XIV:
в которых R1, R2 и R3 представляют собой то, что определено выше, при условии, что каждое из соединений формулы XVI, XVII, XVIII, XVIV, XX и XXI содержит по меньшей мере один заместитель -COOH, -SO3H, или -PO3H2.
C. Эксципиенты
Широкий спектр фармацевтических эксципиентов, которые можно использовать для жидких белковых составов, известен специалистам в данной области. Они включают одну или несколько добавок, таких как жидкие растворители или сорастворители; сахара или сахароспирты, такие как маннит, трегалоза, сахароза, сорбит, фруктоза, мальтоза, лактоза или декстраны; поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN® 20, 60 или 80 (полисорбат 20, 60 или 80); буферные средства; консерванты, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония, третичные соли аммония и хлоргексидиндиацетат; носители, такие как поли(этиленгликоль) (ПЭГ); антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия и метионин; хелатирующие средства, такие как ЭДТА или лимонная кислота; или биоразрушаемые полимеры, такие как водорастворимые сложные полиэфиры; криопротекторы; лиопротекторы; наполнители; и стабилизирующие средства.
Другие фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы, такие как те, что описаны в Remington: «The Science and Practice of Pharmacy», 20-е издание, Alfonso R. Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000), также можно включать в белковый состав, описанный в настоящем документе, при условии, что они не оказывают нежелательного влияния на желаемые характеристики состава.
Снижающие вязкость средства, описанные в настоящем документе, можно комбинировать со снижающими вязкость средствами одного или нескольких других типов, например, с органофосфатами, которые описаны в совместно поданной заявке PCT, озаглавленной «LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING ORGANOPHOSPHATES», от Arsia Therapeutics; водорастворимые органические красители, описанные в совместно поданной заявке PCT, озаглавленной «LIQUID PROTEIN FOR-MULATIONS CONTAINING WATER SOLUBLE ORGANIC DYES», от Arsia Therapeutics; типично крупные полярные органические соединения, такие как гидрофобные соединения, многие из GRAS (US Food and Drug Administration List of compounds Generally Regarded As Safe) и неактивные инъецируемые ингредиенты и одобренные FDA терапевтические средства, описанные в совместно поданной заявке PCT, озаглавленной «LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING VISCOSITY-LOWERING AGENTS», от Arsia Therapeutics.
III. Способы получения
Подлежащий формулированию белок, такой как mAb, можно получать любым известным способом, например, посредством культивирования клеток, трансформированных или трансфицированных вектором, который содержит одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих белок, как хорошо известно в данной области, или синтетическими способами (такими как рекомбинантные способы и пептидный синтез или комбинация этих способов), или можно выделять из эндогенного источника белка.
Очистку белка, подлежащего формулированию, можно проводить с помощью любого подходящего способа, известного в данной области, например, такого как преципитация этанолом или сульфатом аммония, ВЭЖХ с обращенной фазой, хроматография на диоксиде кремния или катионообменных смолах (например, DEAE-целлюлозе), диализ, хроматофокусирование, гель-фильтрация с использованием колонок с белком СЕФАРОЗА® (например, SEPHADEX® G-75), чтобы удалять загрязнители, хелатирующие металлы колонки для связывания форм с мечеными эпитопами и ультрафильтрование/диафильтрование (неограничивающие примеры включают центробежное фильтрование и тангенциальное поточное фильтрование (TFF)).
Включение ионной жидкости в снижающих вязкость концентрациях, таких как от 0,010 М до 1,0 М, предпочтительно от 0,050 М до 0,50 М, наиболее предпочтительно от 0,10 М до 0,30 М, позволяет раствор фармацевтически активного mAb очищать и/или концентрировать при более высоких концентрациях mAb с использованием обыкновенных способов, известных специалистам в данной области, включая в качестве неограничивающих примеров тангенциальное проточное фильтрование, центробежное концентрирование и диализ.
В некоторых вариантах осуществления лиофилизированные составы белков предоставляют и/или используют при получении и изготовлении концентрированных белковых составов с низкой вязкостью. В некоторых вариантах осуществления предварительно лиофилизированный белок в порошкообразной форме восстанавливают посредством растворения в водном растворе. В этом варианте осуществления жидким составом заполняют конкретный контейнер единицы дозирования, такой как флакон или предварительно заполненный смесительный шприц, лиофилизируют, необязательно с лиопротекторами, консервантами, антиоксидантами и другими типичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, затем хранят в стерильных условиях хранения до самого использования, в момент которого его восстанавливают с использованием определенного объема разбавителя, чтобы придавать жидкости желаемую концентрацию и вязкость.
Составы, описанные в настоящем документе, можно хранить любым подходящим способом, известным специалисту в данной области. Неограничивающие примеры способов получения белковых составов для хранения включают заморозку, лиофилизацию и распылительную сушку жидкого белкового состава. В некоторых случаях лиофилизированный состав замораживают для хранения при температурах ниже нуля, например, приблизительно при -80°C или в жидком азоте. В некоторых случаях, лиофилизированный или водный состав хранят при 2-8°C.
Неограничивающие примеры разбавителей, которые можно использовать для восстановления лиофилизированного состава перед инъекцией, включают стерильную воду, бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), pH буферный раствор (например, фосфатно-солевой буфер), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы или водные растворы солей и/или буферов. В некоторых случаях состав сушат распылением и затем хранят.
IV. Введение индивидууму, нуждающемуся в этом
Белковые составы, включая в качестве неограничивающих примеров восстановленные составы, вводят человеку, нуждающемуся в этом, посредством внутримышечной, интраперитонеальной (т. е., в полость организма), интрацереброспинальной или подкожной инъекции с использованием иглы 18-32 калибра (необязательно, тонкостенной иглы) в объеме меньше чем приблизительно 5 мл, меньше чем приблизительно 3 мл, предпочтительно меньше чем приблизительно 2 мл, более предпочтительно меньше чем приблизительно 1 мл.
Подходящая доза («терапевтически эффективное количество») белка, такого как mAb, зависит от состояния, подлежащего лечению, тяжести и течения заболевания или состояния, профилактических или терапевтических целей введения белка, предыдущей терапии, клинической истории пациента и реакции на белок, типа используемого белка и осторожности лечащего врача. Белок подходящим образом вводят за один раз одной или несколькими инъекциями или в серии воздействий, в виде единственного воздействия или в сочетании с другими лекарственными средствами или терапией.
Дозированные составы разрабатывают с тем, чтобы инъекции не вызывали значительных признаков раздражения в месте инъекции, например, в котором индекс первичного раздражения меньше чем 3, когда оценивают с использованием систему оценок Дрейза. В альтернативном варианте осуществления инъекции вызывают макроскопически схожие уровни раздражения по сравнению с инъекциями эквивалентных объемов физиологического раствора. В другом варианте осуществления, биодоступность белка выше по сравнению с в остальном аналогичным составом без снижающей вязкость ионной жидкости(жидкостей), вводимым аналогичным образом. В другом варианте осуществления состав по меньшей мере приблизительно также фармацевтически эффективен, как аналогичная доза белка, вводимого посредством внутривенной инфузии.
В предпочтительном варианте осуществления состав инъецируют для того, чтобы получать повышенные уровни терапевтического белка. Например, значение AUC может составлять по меньшей мере на 10%, предпочтительно по меньшей мере на 20 больше чем то же значение, вычисленное для в остальном аналогичного состава без снижающей вязкость ионной жидкости(жидкостей), вводимого аналогичным образом.
Снижающее вязкость средство также может влиять на биодоступность. Например, процент биодоступности белка может быть по меньшей мере в 1,1 раза, предпочтительно по меньшей мере в 1,2 раза больше процента биодоступности в остальном аналогичного состава без снижающей вязкость ионной жидкости, вводимого аналогичным образом.
Снижающее вязкость средство также может влиять на фармакокинетику. Например, Cmax после п/к или в/м инъекции может быть по меньшей мере на 10%, предпочтительно по меньшей мере на 20% меньше, чем Cmax приблизительно эквивалентной фармацевтически эффективной внутривенно введенной дозы.
В некоторых вариантах осуществления белки вводят в более высокой дозе и с более низкой частотой, чем в остальном аналогичные составы без снижающей вязкость ионной жидкости(жидкостей).
Составы с более низкой вязкостью требуют меньше усилий при инъекции. Например, усилие при инъекции может быть по меньшей мере на 10%, предпочтительно по меньшей мере на 20% меньше чем усилие при инъекции в остальном аналогичного состава без снижающей вязкость ионной жидкости, вводимого аналогичным образом. В одном из вариантов осуществления инъекцию вводят с использованием иглы 27 калибра и усилие при инъекции составляет меньше чем 30 Н. Составы можно вводить в большинстве случаев с использованием иглы очень малого калибра, например, между 27 и 31 калибром, типично 27, 29 или 31 калибр.
Снижающую вязкость ионную жидкость можно использовать для того, чтобы получать состав единицы дозирования, подходящий для восстановления, чтобы получать жидкий фармацевтический состав для подкожной или внутримышечной инъекции. Единица дозирования может содержать сухой порошок одного или нескольких белков; одну или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей; и другие эксципиенты. Белки присутствуют в единице дозирования так, что после восстановления в фармацевтически приемлемом растворителе получаемый состав имеет концентрацию белка приблизительно от 100 мг приблизительно до 2000 мг на 1 мл (мг/мл). Такие восстановленные составы могут иметь абсолютную вязкость приблизительно от 1 спз приблизительно до 50 спз при 25°C.
Состав с низкой вязкостью можно предоставлять в виде раствора или в форме единицы дозирования, где белок лиофилизируют в одном флаконе, со снижающим вязкость средством и другими эксципиентами или без них, а растворитель, со снижающим вязкость средством и другими эксципиентами или без них, предоставляют во втором флаконе. В этом варианте осуществления растворитель добавляют к белку незадолго до или во время инъекции, чтобы обеспечивать однородное смешивание и растворение.
Снижающая вязкость ионная жидкость(жидкости) присутствует в составах в концентрациях, которые не вызывают значительных признаков токсичности и/или необратимые признаки токсичности, когда вводят через подкожную, внутримышечную или другие типы инъекций. Как используют в настоящем документе, «значительные признаки токсичности» включают интоксикацию, летаргию, изменения поведения, такие как те, которые возникают при повреждении центральной нервной системы, бесплодие, признаки серьезной кардиотоксичности, такие как аритмия сердца, кардиомиопатия, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, затрудненное дыхание и смерть.
В предпочтительных вариантах осуществления составы не вызывают значительного раздражения при введении не больше чем два раза в сутки, один раз в сутки, два раза еженедельно, один раз еженедельно или ежемесячно. Белковые составы можно вводить, не вызывая значительных признаков раздражения в месте инъекции, как измеряют с помощью индекса первичного раздражения меньше 3, меньше 2 или меньше 1, когда оценивают с использованием системы оценок Дрейза. Как используют в настоящем документе, «значительные признаки раздражения» включают эритему, покраснение и/или отек в месте инъекции, имеющий диаметр больше чем 10 см, больше чем 5 см или больше чем 2,5 см, некроз в месте инъекции, эксфолиативный дерматит в месте инъекции и острую боль, которая препятствует ежедневной активности и/или требует внимания врача или госпитализации. В некоторых вариантах осуществления инъекции белковых составов вызывают макроскопически схожие уровни раздражения по сравнению с инъекциями эквивалентных объемов физиологического раствора.
Белковые составы могут демонстрировать повышенную биодоступность по сравнению в остальном аналогичным белковым составом без снижающей вязкость ионной жидкости(жидкостей) при введении через подкожную или внутримышечную инъекцию. «Биодоступность» относится к степени и скорости, с которой биологически активные частицы, такие как mAb, достигают циркуляции или места действия. Общую биодоступность можно увеличивать для п/к или в/м инъекций по сравнению с в остальном аналогичными составами без снижающей вязкость ионной жидкости(жидкостей). «Процент биодоступности» относится к доле введенной дозы биологически активных частиц, которые поступают в циркуляцию, как определяют по отношению ко внутривенно введенной дозе. Один способ измерения биодоступности происходит через сравнение «площади под кривой» (AUC) на графике концентрации в плазме в качестве функции времени. AUC можно вычислять, например, с использованием линейного правила трапеций. «AUC∝», как используют в настоящем документе, относится к площади под кривой концентрации в плазме от нулевого момента времени до момента времени, когда концентрация в плазме возвращается к базовым уровням. «AUC0-t», как используют в настоящем документе, относится к площади под кривой концентрации в плазме от нулевого момента времени до более позднего момента времени, t, например, до момента достижения базового уровня. Время типично измеряют в сутках, хотя также можно использовать часы, что будет очевидно из контекста. Например, AUC может возрастать больше чем на 10%, 20%, 30%, 40% или 50% по сравнению с в остальном аналогичным составом без снижающей вязкость ионной жидкости(жидкостей) и введенным аналогичным образом.
Как используют в настоящем документе, «tmax» относится к моменту времени после введения, в который концентрация в плазме достигает максимума.
Как используют в настоящем документе, «Cmax» относится к максимальной концентрации в плазме после введения дозы и перед введением последующей дозы.
Как используют в настоящем документе, «Cmin» или «Cвпадина» относится к минимальной концентрации в плазме после введения дозы и перед введением последующей дозы.
Cmax после п/к или в/м инъекции может быть меньше, например, по меньшей мере на 10%, более предпочтительно по меньшей мере на 20% меньше чем Cmax внутривенно введенной дозы. Это снижение Cmax также может вести к пониженной токсичности.
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры можно аппроксимировать между видами с использованием подходов, которые известны специалисту в данной области. Фармакокинетика и фармакодинамика терапевтических антител может заметно отличаться, исходя из конкретного антитела. Показано, что одобренное мышиное mAb имеет время полужизни у человека ~ 1 сутки, тогда как mAb человека типично имеет время полужизни ~ 25 суток (Waldmann et al., Int. Immunol., 2001, 13:1551-1559). Фармакокинетика и фармакодинамика терапевтических антител может заметно различаться, исходя из пути введения. Время до достижения максимальной концентрации в плазме после в/м или п/к инъекции IgG типично находится в диапазоне от 2 до 8 суток, хотя можно наблюдать более короткое или более длинное время (Wang et al., Clin. Pharm. Ther., 2008, 84(5):548-558). Фармакокинетика и фармакодинамика терапевтических антител может заметно различаться, исходя из состава.
Белковые составы с низкой вязкостью могут обеспечивать более высокую гибкость при дозировании и сниженную частоту дозирования по сравнению с теми белковыми составами, которые не содержат снижающую вязкость ионную жидкость(жидкости). Например, посредством многократного увеличения дозы, введенной за инъекцию, частоту дозирования в некоторых вариантах осуществления можно снижать с одного раза каждые 2 недели до одного раза каждые 6 недель. Белковые составы, включая в качестве неограничивающих примеров восстановленные составы, можно вводить с использованием нагретых и/или самостоятельно смешивающих шприцов или автоинъекторов. Белковые составы также можно предварительно нагревать в отдельном нагревательном блоке перед заполнением шприца.
i. Нагретые шприцы
Нагретый шприц может представлять собой стандартный шприц, который предварительно нагревают с использованием нагревателя шприца. Нагреватель шприца в целом имеет одно или несколько отверстий, каждое способно вмещать шприц, содержащий белковый состав, и средство для нагрева и поддержания конкретной (типично выше окружающей) температуры шприца перед использованием. В настоящем документе это называют как предварительно нагретый шприц. Подходящие нагретые нагреватели шприца включают те, которые доступны в Vista Dental Products и Inter-Med. Нагреватели способны вмещать шприцы различных размеров и нагревать, типично с точностью до 1°C, до какой-либо температуры, приблизительно до 130°C. В некоторых вариантах осуществления шприц предварительно нагревают в нагревающей ванне, такой как водяная баня, поддерживаемая при желаемой температуре.
Нагретый шприц может представлять собой самостоятельно нагревающийся шприц, т. е. способный к нагреву и поддержанию жидкого состава внутри шприца при конкретной температуре. Самостоятельно нагревающийся шприц также может представлять собой стандартный медицинский шприц, к которому прикреплено нагревательное устройство. Подходящие нагревательные устройства, способные прикрепляться к шприцу, включают нагреватели шприца или нагревающая шприц лента, доступная в Watlow Electric Manufacturing Co., St. Louis, MO, и блоки нагревателя шприца, нагревательные платформы и встроенные в линию перфузионные нагреватели, доступные в Warner Instruments, Hamden, CT, такие как нагреватель шприца модели SW-61. Нагревателем можно управлять через центральный контроллер, например, контроллеры нагревателя моделей TC-324B или TC-344B, доступные в Warner Instruments.
Нагретый шприц поддерживает жидкий белковый состав при конкретной температуре или в пределах 1°C, в пределах 2°C или в пределах 5°C от конкретной температуры. Нагретый шприц может поддерживать белковый состав при какой-либо температуре от комнатной температуры до приблизительно 80°C, до приблизительно 60°C, до приблизительно 50°C или до приблизительно 45°C до тех пор, пока белковый состав достаточно стабилен при этой температуре. Нагретый шприц может поддерживать белковый состав при температуре между 20°C и 60°C, между 21°C и 45°C, между 22°C и 40°C, между 25°C и 40°C или между 25°C и 37°C. Посредством поддержания белкового состава при повышенной температуре во время инъекции снижают вязкость жидкого состава, повышают растворимость белка в составе или и то и другое.
ii. Самостоятельно смешивающие шприцы
Шприц может быть самостоятельно смешивающим или может иметь прикрепленный смеситель. Смеситель может представлять собой статический смеситель или динамический смеситель. Примеры статических смесителей включают те, которые раскрыты в патентах США №№ 5819988, 6065645, 6394314, 6564972 и 6698622. Примеры некоторых динамических смесителей могут включать те, которые раскрыты в патентах США №№ 6443612 и 6457609, а также в публикации патентной заявки США № US 2002/0190082. Шприц может содержать несколько цилиндров для смешивания компонентов жидкого белкового состава. В патенте США № 5819998 описаны шприцы с двумя цилиндрами и смесительным кончиком для смешивания двухкомпонентных вязких веществ.
iii. Автоинъекторы и предварительно заполненные шприцы для белковых составов
Жидкий белковый состав можно вводить с использованием предварительно заполненного шприца-автоинъектора или безыгольного инъекционного устройства. Автоинъекторы включают портативный, часто в виде ручки, держатель картриджа для удержания заменяемых предварительно заполненных картриджей и пружинный или аналогичный механизм для подкожных или внутримышечных инъекций доз жидких лекарственных средств из предварительно заполненного картриджа. Автоинъекторы типично разрабатывают для самостоятельного введения или введения необученным персоналом. Доступны автоинъекторы для дозирования или одинарных доз или множественных доз из предварительно заполненного картриджа. Автоинъекторы допускают различные пользовательские настройки, в том числе, inter alia, глубину инъекции, скорость инъекции и т. п. Другие инъекционные системы могут включать те, которые описаны в патенте США № 8500681.
Лиофилизированный белковый состав можно предоставлять в предварительно заполненных шприцах или шприцах со стандартными дозами. В патентах США №№ 3682174; 4171698; и 5569193 описаны стерильные шприцы, которые содержат две камеры, которые можно предварительно заполнять сухим составом и жидкостью, которые можно смешивать незамедлительно перед инъекцией. В патенте США № 5779668 описана шприцевая система для лиофилизации, восстановления и введения фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления белковый состав предоставляют в лиофилизированной форме в предварительно заполненном шприце или шприце со стандартной дозой, которую восстанавливают в шприце перед введением и вводят в виде однократной подкожной или внутримышечной инъекции. Автоинъекторы для доставки стандартных доз лиофилизированных лекарственных средств описаны в WO 2012/010,832. Можно использовать такие автоинъекторы, как Safe Click Lyo™ (представлены на рынке компанией Future Injection Technologies, Ltd., Oxford, U.K.), чтобы вводить стандартную дозу белкового состава, где состав хранят в лиофилизированной форме и восстанавливают прямо перед введением. В некоторых вариантах осуществления белковый состав предоставляют в картриджах со стандартными дозами для лиофилизированных лекарственных средств (иногда обозначаемых как картриджи Vetter). Примеры подходящих картриджей могут включать те, которые описаны в патентах США №№ 5334162 и 5454786.
V. Способы очистки и концентрирования
Снижающие вязкость ионные жидкости также можно использовать для того, чтобы содействовать очистке и концентрированию белка. Снижающая вязкость ионная жидкость(жидкости) и эксципиенты добавляют к белку в эффективном количестве, чтобы снижать вязкость белкового раствора. Например, снижающее вязкость средство добавляют в концентрации между приблизительно 0,01 М и приблизительно 1,0 М, предпочтительно между приблизительно 0,01 М и приблизительно 0,50 М и наиболее предпочтительно между приблизительно 0,01 М и приблизительно 0,25 М.
Снижающий вязкость ионный жидкий раствор, содержащий белок, после этого очищают или концентрируют с использованием способа, выбранного из группы, состоящей из ультрафильтрования/диафильтрования, тангенциального проточного фильтрования, центробежного концентрирования и диализа.
ПРИМЕРЫ
Приведенное выше будет лучше понято с помощью следующих неограничивающих примеров.
Все вязкости хорошо смешанных водных растворов mAb измеряли с использованием или микрожидкостного вискозиметра mVROC (RheoSense) или вискозиметра с конусом и пластиной DV2T (Brookfield; «C & P») после 5-минутного уравновешивания при 25°C (если не указано иное). Вискозиметр mVROC оборудован чипом «A» или «B», в каждом выполнен канал 50 мкм. Типично, 0,10 мл раствора белка выгружали в герметичный микролабораторный шприцевой инструмент (Hamilton; 100 мкл), прикрепленный к чипу и проводили измерения при нескольких скоростях потока, приблизительно 20%, 40% и 60% от максимального давления для каждого чипа. Например, образец приблизительно 50 спз следует измерять приблизительно при 10, 20 и 30 мкл/мин (приблизительно 180, 350 и 530 с-1, соответственно, на чипе «A») до стабилизации вязкости, типично после по меньшей мере 30 секунд. После этого вычисляли усредненную абсолютную вязкость и стандартное отклонение для по меньшей мере этих трех измерений. Вискозиметр C & P оборудован стержнем CPE40 или CPE52 (угол конуса 0,8° и 3,0°, соответственно), и 0,50 мл образцы измеряли при нескольких скоростях сдвига между 2 и 400 с-1. В частности, образцы измеряли в течение 30 секунд каждый при 22,58, 24,38, 26,25, 28,13, 30, 31,88, 45, 67,5, 90, 112,5, 135, 157,5, 180, 202,5, 247, 270, 292,5, 315, 337,5, 360, 382, 400 с-1, начиная со скорости сдвига, которая давала по меньшей мере 10% крутящий момент, и продолжая до тех пор, пока прибор не достигал крутящего момента 100%. После этого экстраполированную вязкость при нулевом сдвиге определяли по графику динамической вязкости в зависимости от скорости сдвига для образцов, измеряемых на вискозиметре с конусом и пластиной DV2T. Приведенные экстраполированные вязкости при нулевом сдвиге представляют собой усредненное значение и стандартное отклонение для по меньшей мере трех измерений.
Пример 1: Ионные жидкости снижают вязкость концентрированных водных растворов биоаналога АВАСТИНА®
Материалы и способы
Очищали полученный на коммерческой основе биоаналог АВАСТИНА®, содержащий фармацевтические эксципиенты (полисорбат 20, фосфатный и цитратный буферы, маннит и NaCl). Сначала удаляли полисорбат 20 с использованием колонок DETERGENT-OUT® TWEEN Medi (G-Biosciences). Затем проводили экстенсивную замену буферов в получаемых растворах на 20 мМ натрий-фосфатный буфер (ФБ) или 20 мМ снижающие вязкость ионные жидкие растворы и концентрировали до конечного объема меньше чем 10 мл на центробежных концентраторах Jumbosep (Pall Corp.). Для образцов, содержащих 4-этил-4-метилморфолиния метилкарбонат (ЭММК), у белка тщательно заменяли буфер на 2 мМ ФБ (pH 7,0). Для образцов с замененными буферами на 20 мМ ФБ (ФБ контрольные образцы) или 20 мМ снижающую вязкость ионную жидкость, лиофилизировали собранные белковые растворы. Высушенные белковые осадки, содержащие белок и буферные соли или снижающую вязкость ионную жидкость, восстанавливали до конечного объема приблизительно 0,10-1,30 мл. Эти образцы восстанавливали с использованием дополнительного ФБ (pH 7,0) или снижающей вязкость ионной жидкости (pH 7,0), в зависимости от ситуации, достаточных для того, чтобы довести конечную концентрацию ФБ до 0,25 М и конечную концентрацию снижающей вязкость ионной жидкости, как показано далее в таблицах. Сначала образцы, в которых проводили замену буфера на 2 мМ ФБ, делили на аликвоты. Затем подходящее количество снижающего вязкость ионного жидкого раствора (pH 7,0) добавляли в каждую аликвоту так, что при восстановлении водой конечная концентрация эксципиента составляла 0,1-0,5 М. Затем растворы белка лиофилизировали. Высушенные белковые осадки, содержащие белок и снижающую вязкость ионную жидкость (и ничтожное количество буферных солей) восстанавливали до конечного объема приблизительно 0,1 мл и концентрации снижающей вязкость ионной жидкости, как показано далее в таблицах. Конечную концентрацию mAb в растворе определяли с помощью светопоглощения при 280 нм с использованием экспериментально определяемого коэффициента экстинкции 1,7 л/г×см, а приведенные вязкости измеряли на микрожидкостном вискозиметре RheoSense mVROC.
Результаты
Данные в таблице 1 демонстрируют, что вязкость водных растворов биоаналога АВАСТИНА® можно снижать до 6,5 раза (по сравнению с забуференными фосфатом образцами) в присутствии 0,20-0,50 М снижающих вязкость ионных жидкостей. Вязкости сверх 200 спз в отсутствие снижающих вязкость ионных жидкостей снижались до меньше чем 50 спз посредством добавления 0,20-0,50 М снижающих вязкость ионных жидкостей. Можно видеть, что в этом примере величина снижения вязкости, в некоторых случаях, зависит от концентрации снижающей вязкость ионной жидкость. Снижение вязкости возрастает (т. е., происходит снижение вязкости) с увеличением концентрации снижающей вязкость ионной жидкости.
Таблица 1 | |||
Вязкости водных растворов биоаналога АВАСТИНА® в присутствии ионных жидкостей в различных концентрациях («IL») при 25°C и pH 7 | |||
Ионная жидкость | [IL] (M) | [Белок] (мг/мл) | Вязкость (сП) |
ФБ | 0,25 | 215 | 213±10 |
ФБ | 0,25 | 235 | 398±4 |
БИМ | 0,2 | 215 | 61,8±0,3 |
БИМ | 0,4 | 215 | 47,3±2,3 |
БИМ | 0,5 | 215 | 41,9±0,8 |
БИМ | 0,5 | 226 | 64,3±3,7 |
БМИ-мез | 0,4 | 214 | 36,3±0,2 |
БМИ-мез | 0,5 | 221 | 46,5±1,7 |
БМИ-мез | 0,4 | 229 | 69,2±5,2 |
БМИ-мез | 0,5 | 230 | 82,0±3,0 |
БМП-хлорид | 0,5 | 213 | 42,0±1,2 |
БМП-хлорид | 0,4 | 227 | 63,0±8,4 |
БМП-хлорид | 0,5 | 230 | 60,8±0,1 |
ЭММК | 0,4 | 217 | 38,7±0,3 |
* ФБ - фосфатный буфер; БИМ - 4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат; БМИ-мез - 1-бутил-3-метилимидазолия метансульфонат; БМП-хлорид - 1-бутил-1-метилпирролидиний; ЭММК - 4-этил-4-метилморфолиния метилкарбонат. |
Пример 2: Ионные жидкости снижают вязкость концентрированных водных растворов биоаналога РИТУКСАНА®
Материалы и способы
Полученный на коммерческой основе биоаналог РИТУКСАНА®, содержащий фармацевтические эксципиенты (цитратный буфер, NaCl и Tween 80) очищали, заменяли буфер, концентрировали, сушили, восстанавливали и анализировали, как описано выше в примере 1 (с использованием коэффициента экстинкции 1,7 л/г×см). Вязкости измеряли с использованием микрожидкостного вискозиметра RheoSense mVROC, оборудованного чипом «A» или «B».
Результаты
Данные в таблице 2 демонстрируют, что вязкость водных растворов биоаналога РИТУКСАНА® можно снижать вплоть до 8,5 раза в присутствии 0,40-0,50 М снижающих вязкость ионных жидкостей, по сравнению с ФБ образцами.
Таблица 2 | |||
Вязкости (в сП) водных растворов биоаналога РИТУКСАНА® в присутствии ионной жидкости БИМ в различных концентрациях при 25°C и pH 7. | |||
[Белок] (мг/мл) | ФБ | ||
0,40 М БИМ | 0,50 М БИМ | ||
213±4 | 636±32 | 75,4±1,0 | 83,9±0,8 |
203±4 | 251±1 | 65,4±0,4 | н.о. |
191±2 | н.о. | 43,9±1,6 | н.о. |
ФБ - фосфатный буфер; БИМ - 4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат; н.о. -н е определяли. |
Пример 3: Ионные жидкости снижают вязкость концентрированных водных растворов ТИСАБРИ®
Материалы и способы
В полученном на коммерческой основе ТИСАБРИ®, содержащем фармацевтические эксципиенты (натрий-фосфатный буфер, NaCl, полисорбат 80) заменяли буфер, концентрировали, сушили, восстанавливали и анализировали, как описано выше в примере 1 (с использованием коэффициента экстинкции 1,5 л/г×см). Вязкости измеряли с использованием микрожидкостного вискозиметра RheoSense mVROC, оборудованного чипом «A» или «B».
Результаты
Данные в таблице 3 демонстрируют, что вязкость водных растворов ТИСАБРИ® можно снижать вплоть до 7 раз в присутствии 0,10 М ЭММК.
Таблица 3 | |||
Вязкости (в сП) водных растворов ТИСАБРИ® в присутствии различных эксципиентов при 25°C и pH 7. | |||
Ионная жидкость | [IL] (M) | [Белок] (мг/мл) | Вязкость (сП) |
ФБ | 0,25 | 237 | 182±6 |
Arg HCl | 0,25 | 228 | 37±0,1 |
БИМ | 0,4 | 234 | 43,6±1,1 |
БМИ-мез | 0,4 | 232 | 35,2±5,0 |
БМП-хлорид | 0,4 | 249 | 42,7±1,9 |
ЭММК | 0,1 | 232 | 24,7±0,3 |
ФБ - фосфатный буфер; Arg-HCl - аргинин-HCl; БИМ - 4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат; БМИ-мез - 1-бутил-3-метилимидазолия метансульфонат; БМП-хлорид - 1-бутил-1-метилпирролидиния Cl; ЭММК - 4-этил-4-метилморфолиния метилкарбонат. |
Пример 4: 4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат снижает вязкость концентрированных растворов РЕМИКЕЙДА® и ВЕКТИБИКСА®
Материалы и способы
Полученный на коммерческой основе РЕМИКЕЙД®, содержащий фармацевтические эксципиенты (сахарозу, полисорбат 80, натрий-фосфатный буфер) получали согласно инструкциям в информационном листке с предписаниями. Полученный на коммерческой основе ВЕКТИБИКС®, содержащий фармацевтические эксципиенты, получали согласно инструкциям в информационном листке с предписаниями. Впоследствии, водные белковые лекарственные продукты очищали, осуществляли замену буфера, концентрировали, сушили, восстанавливали и анализировали, как описано выше в примере 1 (с использованием коэффициентов экстинкции 1,4 л/г×см для РЕМИКЕЙДА® и 1,25 л/г×см для ВЕКТИБИКСА®). Белки формулировали или с фосфатным буфером или с 0,50 М 4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонатом (БИМ). Вязкости измеряли с использованием микрожидкостного вискозиметра RheoSense mVROC, оборудованного чипом «A» или «B».
Результаты
Результаты в таблице 4 демонстрируют, что БИМ эффективно снижает вязкость концентрированных водных растворов обоих тестированных mAb. Снижение вязкости при использовании 0,50 М БИМ составляет вплоть до 22 раз у исследованных здесь белков.
Таблица 4 | |||
Вязкости (в сП) водных растворов РЕМИКЕЙДА® и ВЕКТИБИКСА® при 25°C и pH 7 с использованием БИМ или без него. | |||
Белок | [Белок] (мг/мл) | Эксципиент | |
0,25 М ФБ | 0,50 М БИМ | ||
Вязкость (сП) | |||
РЕМИКЕЙД® | 222±6 | 1557±22 | 71,2±2,9 |
ВЕКТИБИКС® | 291±3 | 328±12 | 170±2 |
233±4 | 38,7±1,8 | 51,1±3,7 |
Пример 5: Ионные жидкости снижают вязкость концентрированных водных растворов ГЕРЦЕПТИНА®
Материалы и способы
Полученный на коммерческой основе ГЕРЦЕПТИН®, содержащий фармацевтические эксципиенты (гистидиновый буфер, трегалоза, полисорбат 20) получали согласно инструкциям на информационном листке с предписаниями. В водном белковом лекарственном продукте заменяли буфер, концентрировали, сушили, восстанавливали и анализировали, как описано выше в примере 1 (с использованием коэффициента экстинкции 1,5 л/г×см). Белок формулировали или с фосфатным буфером или с различными снижающими вязкость ионными жидкостями в концентрациях, которые перечислены в далее в таблице. Вязкости измеряли с использованием микрожидкостного вискозиметра RheoSense mVROC, оборудованного чипом «A» или «B».
Результаты в таблице 5 демонстрируют, что снижающие вязкость ионные жидкости эффективно снижают вязкость концентрированных водных растворов ГЕРЦЕПТИНА®. ЭММК может снижать вязкость почти в 3 раза, когда присутствует в концентрации 0,10 М.
Таблица 5 | |||
Вязкости водных растворов ГЕРЦЕПТИНА® в присутствии ионных жидкостей (IL) в различных концентрациях при 25°C и pH 7. | |||
Снижающая вязкость ионная жидкость | [IL] (M) | [Белок] (мг/мл) | Вязкость (сП) |
ФБ | 0,25 | 253 | 172±4 |
ФБ | 0,25 | 218 | 71,6±3,9 |
БИМ | 0,40 | 255 | 97,9±3,5 |
БИМ | 0,40 | 223 | 43,8±0,4 |
БМИ-мез | 0,40 | 227 | 47,8±1,0 |
БМП-хлорид | 0,40 | 244 | 99,2±2,2 |
БМП-хлорид | 0,40 | 210 | 55,6±2,0 |
ЭММК | 0,10 | 253 | 60,2±4,3 |
ФБ - фосфатный буфер; БИМ - 4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат; БМИ-мез - 1-бутил-3-метилимидазолия метансульфонат; БМП-хлорид - 1-бутил-1- метилпирролидиния хлорид; ЭММК - 4-этил-4-метилморфолиния метилкарбонат. |
Пример 6: Зависимость эффекта снижения вязкости от концентрации ионной жидкости для водных растворов биоаналога ЭРБИТУКСА®.
В полученном на коммерческой основе биоаналоге ЭРБИТУКСА®, содержащем фармацевтические эксципиенты (фосфатный буфер, хлорид натрия, полисорбат 80) заменяли буфер, концентрировали, сушили, восстанавливали и анализировали, как описано выше в примере 1 (с использованием коэффициента экстинкции 1,4 л/г×см). Белок формулировали или с фосфатным буфером или с БИМ в различных концентрациях. Вязкости измеряли с использованием микрожидкостного вискозиметра RheoSense mVROC, оборудованного чипом «A» или «B».
Результаты в таблице 6 демонстрируют, что снижающая вязкость ионная жидкость БИМ эффективно снижает вязкость концентрированных водных растворов биоаналога ЭРБИТУКСА® дозозависимым образом в концентрации приблизительно до 0,50 M, и в этой точке начинается снижение эффекта БИМ. Это демонстрирует, что в некоторых вариантах осуществления имеет место оптимальная концентрация снижающей вязкость ионной жидкости.
Таблица 6 | ||
Вязкости водных растворов биоаналога ЭРБИТУКСА® в присутствии различных концентраций БИМ при 25°C и pH 7. | ||
[БИМ], M | [биоаналог ЭРБИТУКСА®], мг/мл | Вязкость, сП |
0 | 280 | 3630 |
0,3 | 263 | 96,8±2,2 |
0,4 | 270 | 86,7±2,1 |
0,5 | 257 | 75,0±0,3 |
0,75 | 263 | 148±2 |
1,0 | 279 | 145±2 |
1,5 | 267 | 347±5 |
Пример 7. Снижение вязкости не демонстрирует признаков токсичности при подкожной инъекции
Тридцать крыс Sprague-Dawley в возрасте 11 недель разделяли на 6 групп по 5 крыс в каждой (3 контрольных группы с физиологическим раствором и 3 группы с БИМ). Крысам подкожно инъецировали 0,5 мл не содержащего эндотоксины фосфатно-солевого буфера или 0,25 М БИМ в соответствии со следующей схемой: одной группе из каждого условия делали одну инъекцию в сутки 1 и затем умерщвляли через 1 час; одной группе из каждого условия делали одну инъекцию в сутки 1 и одну в сутки 2 и затем умерщвляли через 24 часа после второй инъекции; и одной группе из каждого условия делали одну инъекцию в сутки 1, одну в сутки 2 и одну в сутки 3 и затем умерщвляли через 24 часа после третьей инъекции.
В клинических наблюдениях регистрировали какие-либо фармакотоксикологические признаки до дозы, незамедлительно после дозы, через 1 и 4 часа (±15 минут) после дозы и ежесуточно после этого. Раздражение, если имело место, в месте инъекции оценивали с использованием шкалы оценки Дрейза до дозы, незамедлительно после дозы, через 1 час (±15 минут) после дозы и перед умерщвлением.
В целом, наблюдаемые последствия инъекций физиологического раствора и БИМ макроскопически схожи на всем протяжении хода исследования. Оба вызывали от отсутствия раздражения до легкого раздражения с оценками отека 0-2 в различные моменты времени. Начало легкого раздражения, похоже, возникало после второй подкожной инъекции контроля с физиологическим раствором и БИМ. Микроскопическое исследование мест инъекции указывает на очень маленький, клинически не значимый, ирритативный эффект БИМ, который более не наблюдался к суткам 4.
Пока выше в явной форме не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, в которых их обыкновенно понимает специалист в данной области. Специалисты в данной области знают или смогут узнать, используя не больше чем стандартные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящем документе. Предусмотрено включение таких эквивалентов в следующую формулу изобретения.
Claims (43)
1. Жидкий фармацевтический состав для инъекции, который содержит:
(i) антитело;
(ii) одну или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей; и
(iii) фармацевтически приемлемый растворитель;
где жидкий фармацевтический состав, когда в объеме, подходящем для инъекции, имеет абсолютную вязкость от 1 сП до 100 сП при 25°C, как измеряют с использованием вискозиметра с конусом и пластиной или микрожидкостного вискозиметра; и абсолютная вязкость жидкого фармацевтического состава меньше, чем абсолютная вязкость контрольного состава, который содержит антитело и фармацевтически приемлемый растворитель, но не содержит одну или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей;
в котором абсолютная вязкость представляет собой экстраполированную вязкость при нулевом сдвиге; и
где одна или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей включает:
4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат (БИМ) в концентрации от 0,2 М до 0,5 М,
1-бутил-3-метилимидазолия метансульфонат (БМИ-мез) в концентрации от 0,4 М до 0,5 М,
1-бутил-1-метилпирролидиния хлорид (БМП-хлорид) в концентрации от 0,4 М до 0,5 М,
4-этил-4-метилморфолиния метилкарбонат (ЭММК) в концентрации от 0,1 М до 0,4 М или
фармацевтически приемлемая соль любой из указанных снижающих вязкость ионных жидкостей.
2. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, в котором антитело представляет собой моноклональное антитело.
3. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, в котором антитело имеет молекулярную массу от 120 кДа до 250 кДа.
4. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, содержащий от 180 мг/мл до 232 мг/мл антитела.
5. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, в котором фармацевтически приемлемый растворитель является водным.
6. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, который дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые включают сахар или сахароспирт, буферное средство, консервант, носитель, антиоксидант, хелатирующее средство, природный полимер, синтетический полимер, криопротектор, лиопротектор, поверхностно-активные вещество, наполнитель, стабилизирующее средство или любую их комбинацию.
7. Жидкий фармацевтический состав по п. 6, в котором один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов включают полисорбат, полоксамер 188, лаурилсульфат натрия, полиол, поли(этиленгликоль), глицерин, пропиленгликоль или поли(виниловый спирт).
8. Жидкий фармацевтический состав по п. 6, в котором сахароспирт представляет собой сорбит или маннит.
9. Жидкий фармацевтический состав по п. 1 в однодозовом флаконе, многодозовом флаконе, картридже или предварительно заполненном шприце.
10. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где жидкий фармацевтический состав восстановлен из лиофилизированного состава.
11. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, в котором состав является изотоническим для сыворотки крови человека.
12. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, в котором абсолютную вязкость измеряют при скорости сдвига по меньшей мере 0,5 с-1 при измерении с использованием вискозиметра с конусом и пластиной или при скорости сдвига по меньшей мере 1,0 с-1 при измерении с использованием микрожидкостного вискозиметра.
13. Способ введения субъекту терапевтически эффективного количества антитела, где метод включает подкожную или внутримышечную инъекцию жидкого фармацевтического состава по п. 1 субъекту.
14. Способ по п. 13, в котором инъекции осуществляют с использованием шприца.
15. Способ по п. 14, в котором шприц представляет собой нагретый шприц, самостоятельно смешивающий шприц, автоинъектор, предварительно заполненный шприц или их сочетания.
16. Способ по п. 15, в котором шприц представляет собой нагретый шприц и жидкий фармацевтический состав имеет температуру между 25°C и 40°C.
17. Способ по п. 13, в котором жидкий фармацевтический состав дает индекс первичного раздражения меньше 3, когда оценивают с использованием системы оценок Дрейза.
18. Способ по п. 13, в котором инъекция имеет усилие при инъекции, которое составляет по меньшей мере на 10% меньше, чем усилие при инъекции, для контрольного состава, вводимого аналогичным образом, который содержит антитело и фармацевтически приемлемый растворитель, но не содержит одну или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей.
19. Способ по п. 13, в котором инъекция имеет усилие при инъекции, которое составляет по меньшей мере на 20% меньше, чем усилие при инъекции, для контрольного состава, вводимого аналогичным образом, который содержит антитело и фармацевтически приемлемый растворитель, но не содержит одну или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей.
20. Способ по п. 13, в котором инъекцию осуществляют с использованием иглы между 27 и 31 калибром в диаметре и усилие при инъекции составляет меньше 30 Н при использовании иглы 27 калибра.
21. Способ получения жидкого фармацевтического состава по п. 1, который включает стадию объединения антитела, фармацевтически приемлемого растворителя и один или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей.
22. Лиофилизированный состав для инъекции после восстановления, содержащий:
(i) антитело;
(ii) одну или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей; и
(iii) фармацевтически приемлемый растворитель;
где одна или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей включает:
4-(3-бутил-1-имидазолио)-1-бутансульфонат (БИМ) в концентрации от 0,2 М до 0,5 М,
1-бутил-3-метилимидазолия метансульфонат (БМИ-мез) в концентрации от 0,4 М до 0,5 М,
1-бутил-1-метилпирролидиния хлорид (БМП-хлорид) в концентрации от 0,4 М до 0,5 М,
4-этил-4-метилморфолиния метилкарбонат (ЭММК) в концентрации от 0,1 М до 0,4 М или
фармацевтически приемлемая соль любой из указанных снижающих вязкость ионных жидкостей.
23. Лиофилизированный состав по п. 22, который после восстановления содержит антитело в концентрации по меньшей мере 100 мг/мл.
Applications Claiming Priority (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361876621P | 2013-09-11 | 2013-09-11 | |
US61/876,621 | 2013-09-11 | ||
US201461940227P | 2014-02-14 | 2014-02-14 | |
US61/940,227 | 2014-02-14 | ||
US201461943197P | 2014-02-21 | 2014-02-21 | |
US61/943,197 | 2014-02-21 | ||
US201461946436P | 2014-02-28 | 2014-02-28 | |
US61/946,436 | 2014-02-28 | ||
US201461988005P | 2014-05-02 | 2014-05-02 | |
US61/988,005 | 2014-05-02 | ||
US201462008050P | 2014-06-05 | 2014-06-05 | |
US62/008,050 | 2014-06-05 | ||
US201462026497P | 2014-07-18 | 2014-07-18 | |
US62/026,497 | 2014-07-18 | ||
US201462030521P | 2014-07-29 | 2014-07-29 | |
US62/030,521 | 2014-07-29 | ||
PCT/US2014/055245 WO2015038811A2 (en) | 2013-09-11 | 2014-09-11 | Liquid protein formulations containing ionic liquids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016113385A RU2016113385A (ru) | 2017-10-16 |
RU2675824C2 true RU2675824C2 (ru) | 2018-12-25 |
Family
ID=51626611
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016113283A RU2710542C2 (ru) | 2013-09-11 | 2014-09-11 | Жидкие составы белков, содержащие средства для снижения вязкости |
RU2016113385A RU2675824C2 (ru) | 2013-09-11 | 2014-09-11 | Жидкие белковые составы, содержащие ионные жидкости |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016113283A RU2710542C2 (ru) | 2013-09-11 | 2014-09-11 | Жидкие составы белков, содержащие средства для снижения вязкости |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (12) | US9833513B2 (ru) |
EP (7) | EP3043774B1 (ru) |
JP (11) | JP6469113B2 (ru) |
KR (5) | KR102651018B1 (ru) |
CN (7) | CN110496099B (ru) |
AU (10) | AU2014318637B2 (ru) |
CA (4) | CA2923843C (ru) |
ES (4) | ES2959451T3 (ru) |
HK (5) | HK1225980A1 (ru) |
IL (4) | IL275388B1 (ru) |
MX (6) | MX2016003182A (ru) |
RU (2) | RU2710542C2 (ru) |
SG (6) | SG10201913952TA (ru) |
SI (4) | SI3043774T1 (ru) |
WO (4) | WO2015038777A1 (ru) |
ZA (4) | ZA201601968B (ru) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR080513A1 (es) | 2010-03-12 | 2012-04-11 | Inmunogen Inc | Moleculas de union cd37 y sus inmunoconjugados |
MX2013011385A (es) | 2011-04-01 | 2014-03-13 | Immunogen Inc | Moleculas de union a cd37 y sus inmunoconjugados. |
US20140348719A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-11-27 | Bureau Veritas | Pharmaceutical compound stabilizing filter compositions and methods of making and using same |
CN110496099B (zh) | 2013-09-11 | 2022-06-21 | 伊戈尔生物药品股份有限公司 | 包含粘度降低剂的液体蛋白质制剂 |
CN112353943A (zh) * | 2013-12-17 | 2021-02-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法 |
US11357857B2 (en) | 2014-06-20 | 2022-06-14 | Comera Life Sciences, Inc. | Excipient compounds for protein processing |
US10478498B2 (en) | 2014-06-20 | 2019-11-19 | Reform Biologics, Llc | Excipient compounds for biopolymer formulations |
US20160074515A1 (en) * | 2014-06-20 | 2016-03-17 | Reform Biologics, Llc | Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations |
MX2017004306A (es) | 2014-10-01 | 2017-12-20 | Eagle Biologics Inc | Formulaciones de polisacáridos y ácido nucleico que contienen agentes de reducción de viscosidad. |
JP6979877B2 (ja) * | 2015-06-08 | 2021-12-15 | デビオファーム インターナショナル, エス. アー. | 抗cd37イムノコンジュゲートおよび抗cd20抗体の組み合わせ |
CA2986263A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
TW202340452A (zh) * | 2015-08-04 | 2023-10-16 | 美商再生元醫藥公司 | 補充牛磺酸之細胞培養基及用法 |
LT3769781T (lt) * | 2015-08-19 | 2023-06-12 | Astrazeneca Ab | Stabili anti-ifnar1 kompozicija |
WO2017040247A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Immunogen, Inc. | Antibodies and assays for detection of cd37 |
WO2017049205A2 (en) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone formulation |
WO2017055966A1 (en) * | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Pfizer Inc. | Low viscosity antibody compositions |
CA3129181C (en) * | 2015-10-23 | 2023-10-31 | Reform Biologics, Llc | Excipient compounds for biopolymer formulations |
JP2018534930A (ja) * | 2015-10-30 | 2018-11-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗d因子抗体及びコンジュゲート |
EP3397281B1 (en) * | 2015-12-29 | 2020-09-09 | Outlook Therapeutics, Inc. | Buffered formulations of bevacizumab |
CN105699555B (zh) * | 2016-03-24 | 2018-09-11 | 中国标准化研究院 | 一种丙烯基乙基愈创木酚的液相色谱制备方法 |
MX2018012651A (es) * | 2016-04-25 | 2019-01-30 | Medimmune Llc | Composiciones que comprenden coformulacion de anticuerpos anti-ligando-1 de muerte celular programada (pd-l1) y anti-antigeno-4 asociado a linfocitos t citotoxicos (ctla-4). |
SG11201809786TA (en) * | 2016-05-05 | 2018-12-28 | Univ Pennsylvania | Dna monoclonal antibodies targeting il-6 and cd126 |
EP3761035B1 (en) * | 2016-08-18 | 2024-02-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Assay for determining potential to self-association of a protein using concentration-dependent self-interaction nanoparticle spectroscopy |
US10463733B1 (en) | 2016-10-04 | 2019-11-05 | United States of America as represented by the Secetary of the Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
US11274137B1 (en) | 2016-10-04 | 2022-03-15 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
US11382976B1 (en) | 2016-10-04 | 2022-07-12 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
US11385201B1 (en) | 2019-09-30 | 2022-07-12 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
US11274289B1 (en) | 2016-10-04 | 2022-03-15 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
US11274163B1 (en) | 2016-10-04 | 2022-03-15 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
CN117244056A (zh) * | 2016-10-27 | 2023-12-19 | 卫材研究发展管理有限公司 | 用于治疗阿尔茨海默病的含有抗Aβ初原纤维抗体和β-分泌酶BACE1抑制剂的组合物 |
EP3535297B1 (en) | 2016-11-02 | 2022-08-10 | Debiopharm International, S.A. | Methods for improving anti-cd37 immunoconjugate therapy |
TW202308683A (zh) * | 2016-11-02 | 2023-03-01 | 開曼群島商北極星藥業集團股份有限公司 | 聚乙二醇化精胺酸脫亞胺酶之調配物 |
WO2018152165A1 (en) * | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Reform Biologics, Llc | Excipient compounds for protein processing |
JOP20190204A1 (ar) * | 2017-03-08 | 2019-09-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على سيليكسيباغ |
US10238600B2 (en) | 2017-04-13 | 2019-03-26 | Richard C. Fuisz | Package, system and methods for custody and control of drugs, and method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent |
US9901545B1 (en) | 2017-04-13 | 2018-02-27 | Richard C. Fuisz | Method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent |
CN110831621A (zh) * | 2017-04-18 | 2020-02-21 | 雷迪博士实验室有限公司 | 稳定的液体药物组合物 |
EP3615065A1 (en) * | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Amgen Inc. | Excipients to reduce the viscosity of antibody formulations and formulation compositions |
CN110913906A (zh) | 2017-05-02 | 2020-03-24 | 默沙东公司 | 抗lag3抗体的制剂和抗lag3抗体与抗pd-1抗体的共制剂 |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
WO2018211517A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | High concentration protein formulations with reduced viscosity |
AU2018290633B9 (en) * | 2017-06-30 | 2021-04-01 | Korea Advanced Institute Of Science And Technology | Conjugate of VEGF-Grab protein and drug, and use thereof |
BR112020003498A2 (pt) * | 2017-08-22 | 2020-08-25 | Biogen Ma, Inc. | composições farmacêuticas e regimes de dosagem que contêm anticorpos anti-alfa(v)beta(6) |
MX2020002429A (es) * | 2017-09-05 | 2020-07-13 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos para reducir la viscosidad de las formulaciones biologicas. |
MA50582A (fr) * | 2017-11-07 | 2020-09-16 | Alphacore Pharma Llc | Méthodes de traitement et de protection contre une maladie cardiaque, une maladie cardiovasculaire et des états et des symptômes associés |
JP7425726B2 (ja) * | 2017-11-17 | 2024-01-31 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 体内送達のためのイオン液体 |
CN108096185A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-06-01 | 珠海冀百康生物科技有限公司 | 一种速效胰岛素制剂及其制备方法 |
KR102493469B1 (ko) * | 2018-03-07 | 2023-02-07 | 코메라 라이프 사이언시스, 인코포레이티드 | 단백질 제형을 위한 부형제 화합물 |
AU2019254483A1 (en) * | 2018-04-16 | 2020-12-03 | Merck Patent Gmbh | Viscosity reduction of highly concentrated protein formulations |
CN108671229B (zh) * | 2018-05-08 | 2022-03-25 | 华博生物医药技术(上海)有限公司 | 一种重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白的药物组合制剂 |
WO2020017901A1 (ko) * | 2018-07-19 | 2020-01-23 | (주)셀트리온 | 안정한 액체 약제학적 제제 |
WO2020106948A1 (en) * | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High concentration protein formulation |
US11058770B1 (en) * | 2019-01-24 | 2021-07-13 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultrastable antibody ionic liquids |
AU2020225202B2 (en) | 2019-02-18 | 2023-10-26 | Eli Lilly And Company | Therapeutic antibody formulation |
EP3771463A1 (en) | 2019-07-29 | 2021-02-03 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Stabilizing therapeutic proteins with piperazin- or morpholine-containing zwitterionic buffering substances |
CA3154653A1 (en) * | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Merck Patent Gmbh | Camphorsulfonic acid and combinations thereof with cationic excipients as viscosity reducing agents in high concentrated protein formulations |
US11684594B2 (en) | 2020-05-12 | 2023-06-27 | President And Fellows Of Harvard College | Antifungal prophylaxis for cornea |
IL301024A (en) * | 2020-09-01 | 2023-05-01 | I2O Therapeutics Inc | Ionic liquid formulations for the treatment of diabetes |
CN113249358B (zh) * | 2021-05-14 | 2022-10-14 | 天津大学 | 一种利用离子液体调控溶菌酶晶型的方法 |
EP4362980A2 (en) * | 2021-07-01 | 2024-05-08 | Upkara, Inc. | Superconcentrated formulations of bioactive agents |
CN115350330B (zh) * | 2022-09-01 | 2023-10-20 | 北京化工大学 | 一种负电性小分子调控的表面在蛋白差异性黏附上的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011069037A2 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | The University Of North Carolina At Charlotte | Stabilization and storage of biological pharmaceutical compositions |
RU2485133C2 (ru) * | 2011-05-30 | 2013-06-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Белково-полипептидный комплекс, обладающий тканеспецифическим регенеративно-репаративным и омолаживающим действием на кожную ткань, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе |
Family Cites Families (181)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US190082A (en) | 1877-04-24 | Improvement in apparatus for cooling liquids | ||
GB750373A (en) | 1953-01-15 | 1956-06-13 | Pfizer & Co C | Improvements in or relating to injectable suspension of penicillin salts |
DK128416B (da) | 1964-08-13 | 1974-04-29 | Ciba Geigy Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af adrenocorticotropt aktive nonadecapeptidamider eller syreadditionssalte eller kompleksforbindelser deraf. |
BE757195A (fr) | 1969-10-07 | 1971-03-16 | Century Disposable Devices | Seringue servant a injecter un melange fraichement prepare de poudre etde liquide |
JPS5270014A (en) | 1975-12-05 | 1977-06-10 | Senju Pharma Co | Stabilization of pyrido*3*22a*phenoxadine compounds |
US4171698A (en) | 1977-08-15 | 1979-10-23 | Abbott Laboratories | Prefilled two-compartment syringe |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
DE3650349T2 (de) | 1985-03-15 | 1995-12-14 | Antivirals Inc | Immunotestmittel für polynukleotid und verfahren. |
US5217866A (en) | 1985-03-15 | 1993-06-08 | Anti-Gene Development Group | Polynucleotide assay reagent and method |
US5521063A (en) | 1985-03-15 | 1996-05-28 | Antivirals Inc. | Polynucleotide reagent containing chiral subunits and methods of use |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
US5001000A (en) | 1988-09-26 | 1991-03-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for forming a composite structure of thermoplastic polymer and sheet molding compound |
US5114703A (en) | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
US5730978A (en) | 1989-09-01 | 1998-03-24 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Inhibition of lymphocyte adherence with α4β1-specific antibodies |
US6033665A (en) | 1989-09-27 | 2000-03-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating leukocyte adhesion to brain endothelial cells |
JPH03190823A (ja) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | エリスロポエチン皮下又は筋肉投与剤 |
US5698195A (en) | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US5714331A (en) | 1991-05-24 | 1998-02-03 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5487994A (en) | 1992-04-03 | 1996-01-30 | The Johns Hopkins University | Insertion and deletion mutants of FokI restriction endonuclease |
US5356802A (en) | 1992-04-03 | 1994-10-18 | The Johns Hopkins University | Functional domains in flavobacterium okeanokoites (FokI) restriction endonuclease |
US5436150A (en) | 1992-04-03 | 1995-07-25 | The Johns Hopkins University | Functional domains in flavobacterium okeanokoities (foki) restriction endonuclease |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
DE69419721T2 (de) | 1993-01-12 | 2000-04-27 | Biogen Inc | Rekombinante anti-vla4 antikörpermoleküle |
US5334162A (en) | 1993-03-15 | 1994-08-02 | Eli Lilly And Company | Cartridge assembly for a lyophilized compound forming a disposable portion of an injector pen and method for same |
US5744155A (en) | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
US5527675A (en) | 1993-08-20 | 1996-06-18 | Millipore Corporation | Method for degradation and sequencing of polymers which sequentially eliminate terminal residues |
DE4331012A1 (de) | 1993-09-13 | 1995-03-16 | Bayer Ag | Nukleinsäuren-bindende Oligomere mit N-Verzweigung für Therapie und Diagnostik |
DE4344824C1 (de) | 1993-12-28 | 1995-08-31 | Immuno Ag | Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
US5840299A (en) | 1994-01-25 | 1998-11-24 | Athena Neurosciences, Inc. | Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule VLA-4 |
GB9418092D0 (en) | 1994-09-08 | 1994-10-26 | Red Cross Found Cent Lab Blood | Organic compounds |
JP3524974B2 (ja) * | 1994-12-26 | 2004-05-10 | ブラッコ インターナショナル ビーヴィ | プレフィルドシリンジおよびその包装体 |
US5569193A (en) | 1995-03-22 | 1996-10-29 | Abbott Laboratories | Syringe system accommodating separately storable prefilled containers for two constituents |
US5779668A (en) | 1995-03-29 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | Syringe barrel for lyophilization, reconstitution and administration |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
DE19617369A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
US6184037B1 (en) | 1996-05-17 | 2001-02-06 | Genemedicine, Inc. | Chitosan related compositions and methods for delivery of nucleic acids and oligonucleotides into a cell |
GB9610992D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
US5819998A (en) | 1996-09-30 | 1998-10-13 | Everything Kids | Knapsack with simulated basketball court |
IN184589B (ru) | 1996-10-16 | 2000-09-09 | Alza Corp | |
US5819988A (en) | 1997-04-01 | 1998-10-13 | Sawhney; Ravi K. | Double-barreled syringe with detachable locking mixing tip |
US6065645A (en) | 1997-04-01 | 2000-05-23 | Discus Dental Impressions, Inc. | Double-barreled syringe with detachable locking mixing tip |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US5786571A (en) | 1997-05-09 | 1998-07-28 | Lexmark International, Inc. | Wrapped temperature sensing assembly |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
JP4460762B2 (ja) * | 1997-10-15 | 2010-05-12 | 旭化成ファーマ株式会社 | トロンボモジュリン水溶液注射剤の貯蔵・流通時の品質保持方法 |
JP3480941B2 (ja) | 1997-10-22 | 2003-12-22 | 中外製薬株式会社 | TGF−β阻害物質のスクリーニング方法 |
US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
FR2794649B1 (fr) | 1999-06-11 | 2003-04-11 | Solutions | Biomateriau a base d'un derive de dextrane insolubilise et d'un facteur de croissance, son procede de preparation et ses applications |
AUPQ132599A0 (en) | 1999-07-01 | 1999-07-22 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Nasogastric enteral formulations |
US7030097B1 (en) | 1999-07-14 | 2006-04-18 | Cornell Research Foundation, Inc. | Controlled nucleic acid delivery systems |
EP1072323B1 (de) | 1999-07-29 | 2003-09-10 | Wilhelm A. Keller | Kartuschen-Austraggerät mit Antrieb für dynamischen Mischer |
HU227347B1 (en) | 1999-10-04 | 2011-04-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
US6394314B1 (en) | 1999-10-12 | 2002-05-28 | Discus Dental Impressions, Inc. | Double-barreled syringe with detachable locking mixing tip |
US6443612B1 (en) | 1999-12-02 | 2002-09-03 | Wilhelm A. Keller | Dynamic mixer |
WO2002030463A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
EP1339442A4 (en) | 2000-11-30 | 2006-12-27 | Biovalve Technologies Inc | INJECTION SYSTEMS |
CZ302719B6 (cs) | 2000-12-01 | 2011-09-21 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Izolovaná molekula dvouretezcové RNA, zpusob její výroby a její použití |
AU2002257295B2 (en) | 2001-05-16 | 2008-06-12 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Destruction of prions using vibriolysin or variants thereof |
GB0113179D0 (en) | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7758890B2 (en) | 2001-06-23 | 2010-07-20 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
ATE454137T1 (de) | 2001-07-25 | 2010-01-15 | Facet Biotech Corp | Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab |
WO2003011786A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-02-13 | 3M Innovative Properties Company | Glass-ceramics |
JP4167820B2 (ja) | 2001-10-19 | 2008-10-22 | アルインコ株式会社 | デッキプレート走行台車 |
GB0212405D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Insignion Holdings Ltd | Composition and its therapeutic use |
KR20050038008A (ko) * | 2002-07-31 | 2005-04-25 | 알자 코포레이션 | 주사용 저장형 조성물 및 이의 용도 |
US9415102B2 (en) | 2002-09-06 | 2016-08-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | High concentration formulations of anti-C5 antibodies |
US20040191243A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-09-30 | Bei Chen | System and method for stabilizing antibodies with histidine |
WO2004078140A2 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Halozyme, Inc. | SOLUBLE HYALURONIDASE GLYCOPROTEIN (sHASEGP), PROCESS FOR PREPARING THE SAME, USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEREOF |
JP2006522133A (ja) | 2003-03-31 | 2006-09-28 | アルザ・コーポレーション | 非水性単一相の媒体、及び、そのような媒体を利用するフォーミュレーション |
EP1610820B2 (en) | 2003-04-04 | 2013-08-21 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
US20050158303A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations |
WO2005030119A2 (en) | 2003-04-11 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin a peptides and methods of predicting and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy |
WO2004092361A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Ista Pharmaceuticals, Inc. | Process for isolating and purifing ovine hyaluronidase |
WO2004103342A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Injectable sustained release compositions |
US20070184084A1 (en) | 2003-05-30 | 2007-08-09 | Guohua Chen | Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof |
US7993872B2 (en) | 2003-06-18 | 2011-08-09 | The Scripps Research Institute | Unnatural reactive amino acid genetic code additions |
AU2004251742A1 (en) | 2003-06-23 | 2005-01-06 | Sanofi Pasteur, Inc. | Immunization method against Neisseria meningitidis serogroups A and C |
CN1206344C (zh) | 2003-07-28 | 2005-06-15 | 中国海洋大学 | 一种用细菌生产岩藻聚糖硫酸酯酶的方法 |
GB0327723D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
JP2007523050A (ja) * | 2003-09-17 | 2007-08-16 | カイアズマ・リミテッド | 生物学的障壁を通した透過を容易にすることのできる組成物 |
EP1532983A1 (en) | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
GB0403938D0 (en) | 2004-02-21 | 2004-03-24 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Chitosan containing solution |
AU2005258077C1 (en) | 2004-06-21 | 2012-10-25 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Interferon alpha receptor 1 antibodies and their uses |
ES2346212T3 (es) | 2004-11-25 | 2010-10-13 | Chr. Hansen A/S | Metodo para la preparacion de una laca de acido carminico. |
US20060141040A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
US20060142234A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
TW200638943A (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-16 | Wyeth Corp | Stabilized liquid polypeptide formulations |
CN103271083B (zh) | 2005-10-07 | 2017-08-11 | 阿拉巴马大学 | 多功能离子液体组合物 |
CN100416002C (zh) * | 2005-10-26 | 2008-09-03 | 曲新华 | 污水再生利用装置 |
DK1962886T4 (da) | 2005-12-20 | 2022-05-02 | Bristol Myers Squibb Co | Stabile proteinformuleringer |
US9309316B2 (en) | 2005-12-20 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof |
EP1962907A2 (en) * | 2005-12-21 | 2008-09-03 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Protein formulations with reduced viscosity and uses thereof |
US9084777B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized antibody-containing formulations |
CN1823768A (zh) * | 2006-01-09 | 2006-08-30 | 徐新盛 | 西咪替丁冻干组合物 |
KR20080098504A (ko) | 2006-02-03 | 2008-11-10 | 메디뮨 엘엘씨 | 단백질 제제 |
DE102006005094A1 (de) | 2006-02-04 | 2007-08-09 | Degussa Gmbh | Titandioxid und Polycarboxylatether enthaltende Dispersion |
ITMI20061030A1 (it) | 2006-05-26 | 2007-11-27 | Altergon Sa | Nuova composizione comprendente glicosamminoglicani a viscosita' controllata e uso di tale composizione nella terapuia della cistite cronica |
CU23526B6 (es) | 2006-10-03 | 2010-05-19 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para la restauración morfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía diabética |
WO2008092084A2 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Centocor, Inc. | Injectable non-aqueous suspension with high concentration of therapeutic agent |
KR20100050443A (ko) | 2007-05-31 | 2010-05-13 | 안테리오스, 인코퍼레이티드 | 핵산 나노입자 및 이의 용도 |
CN101689450B (zh) | 2007-07-20 | 2012-07-18 | 应用材料公司 | 等离子体工艺设备中用于至射频驱动电极的气体传递的射频扼流器 |
WO2009015367A2 (en) | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University | Stabilizing proteins using ionic liquids |
CA2696049A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Amgen Inc. | Formulations of antibodies and fc-fusion molecules using polycations |
ES2750254T3 (es) | 2007-09-27 | 2020-03-25 | Amgen Inc | Formulaciones farmacéuticas |
ES2403413T3 (es) | 2007-10-16 | 2013-05-17 | Pharmacyclics, Inc. | Manufactura, composiciones y usos del modulador del factor de coagulación Vlla |
EP2219602A1 (en) | 2007-11-15 | 2010-08-25 | Amgen, Inc | Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stablised by antioxidants for parenteral administration |
NZ602498A (en) * | 2007-11-30 | 2014-08-29 | Abbvie Inc | Protein formulations and methods of making same |
WO2009086062A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Stabilized formulations of peptides and proteins |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
US20120251615A1 (en) * | 2008-01-18 | 2012-10-04 | Horst Kief | Agent for intra-articular injection |
WO2009120684A1 (en) | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Medimmune, Llc | Antibody formulation |
WO2009137471A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | University Of Miami | Azo dye related small molecule modulators of protein-protein interactions |
EP2123307A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-25 | Hexal Ag | Method for reducing leachables and extractables in syringes |
JP5711138B2 (ja) | 2008-11-16 | 2015-04-30 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 高濃度の低粘度懸濁液 |
TWI342781B (en) * | 2008-12-01 | 2011-06-01 | Univ China Medical | Blood sugar-modulating polypeptides |
MX2011009306A (es) | 2009-03-06 | 2011-10-13 | Genentech Inc | Formulacion con anticuerpo. |
CA2760185A1 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Abbott Biotechnology Ltd. | Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha antibodies |
WO2010132047A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Rensselaer Polytechnic Institute | Guanosine/gmp gels and uses thereof |
JPWO2010134345A1 (ja) | 2009-05-20 | 2012-11-08 | 積水メディカル株式会社 | 血液凝固時間延長剤 |
ES2569514T3 (es) | 2009-06-17 | 2016-05-11 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Formulaciones para enzimas lisosómicas |
WO2011017070A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for producing high concentration lyophilized pharmaceutical formulations |
US9345661B2 (en) * | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
CA2769221A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Genentech, Inc. | Concentrated polypeptide formulations with reduced viscosity |
AR078161A1 (es) * | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
AU2010296017C1 (en) | 2009-09-17 | 2013-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable co-formulation of hyaluronidase and immunoglobulin, and methods of use thereof |
WO2011050000A2 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | The Regents Of The University Of California | Single molecule nucleic acid nanoparticles |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
RU2548772C2 (ru) | 2009-11-20 | 2015-04-20 | Биокон Лимитед | Составы антитела |
CN102770539B (zh) | 2009-12-10 | 2016-08-03 | 明尼苏达大学董事会 | Tal效应子介导的dna修饰 |
WO2011083110A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Chanel Parfums Beaute | Use of at least one extract of flowers of camellia japonica alba plena for moisturizing the skin |
ES2716088T3 (es) | 2010-02-04 | 2019-06-10 | Csl Behring Ag | Preparado de inmunoglobulina |
CA2789061A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Henrik Parshad | Stable antibody containing compositions |
CN102946861B (zh) * | 2010-03-01 | 2016-01-20 | 西托戴恩有限公司 | 浓缩蛋白制剂及其用途 |
US20130171128A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-07-04 | Amgen Inc. | Reducing viscosity of pharmaceutical formulations |
US20110223208A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Beth Hill | Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations |
US9072668B2 (en) * | 2010-03-09 | 2015-07-07 | Janssen Biotech, Inc. | Non-aqueous high concentration reduced viscosity suspension formulations of antibodies |
SG183983A1 (en) * | 2010-03-17 | 2012-10-30 | Abbott Res Bv | Anti-nerve growth factor (ngf) antibody compositions |
EP2552482A2 (en) * | 2010-03-31 | 2013-02-06 | Université de Genève | Stabilized antibody preparations and uses thereof |
CN101851267A (zh) | 2010-04-22 | 2010-10-06 | 江南大学 | 一种抗体保护剂及其应用 |
MX2012012743A (es) * | 2010-05-03 | 2012-11-23 | Genentech Inc | Composiciones y metodos utiles para reducir la viscosidad de formulaciones que contienen proteina. |
SG10201912670XA (en) * | 2010-05-14 | 2020-02-27 | Amgen Inc | High concentration antibody formulations |
GB201012179D0 (en) | 2010-07-20 | 2010-09-01 | Future Injection Technologies | Injection device |
TWI603739B (zh) * | 2010-11-11 | 2017-11-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 具有增進高濃度之抗-TNFα抗體之液體調配物 |
US8936827B2 (en) | 2011-02-25 | 2015-01-20 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods of loading a hollow stent with a drug or drug formulation |
JP2014510152A (ja) | 2011-04-07 | 2014-04-24 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 粘度が低減された処方物 |
EA201391488A1 (ru) | 2011-04-07 | 2014-01-30 | ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Композиции со сниженной вязкостью |
RU2618159C2 (ru) | 2011-05-12 | 2017-05-02 | БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи | Система введения жидкости, имеющая различные системы для управления процедурой инъекции |
CN102349895B (zh) * | 2011-09-28 | 2013-04-10 | 海南良方医药有限公司 | 一种注射用西咪替丁组合物及其制备方法 |
EP2771299B1 (en) | 2011-10-25 | 2017-12-13 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
MX352823B (es) | 2011-10-28 | 2017-12-04 | Integritybio Inc | Formulaciones de proteinas que contienen aminoacidos. |
WO2013096791A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Genentech, Inc. | Process for making high concentration protein formulations |
WO2013096835A1 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Abbvie Inc. | Stable protein formulations |
JP2015506372A (ja) | 2012-01-27 | 2015-03-02 | グリックニック インコーポレイテッド | IgG2ヒンジドメインを含む融合タンパク質 |
JP6345123B2 (ja) | 2012-02-16 | 2018-06-20 | サンタラス, インコーポレイテッド | 抗vla1(cd49a)抗体医薬組成物 |
US9574193B2 (en) | 2012-05-17 | 2017-02-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression |
WO2013173789A2 (en) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide compositions |
SG10201709555SA (en) | 2012-05-18 | 2017-12-28 | Genentech Inc | High-concentration monoclonal antibody formulations |
DK3401400T3 (da) | 2012-05-25 | 2019-06-03 | Univ California | Fremgangsmåder og sammensætninger til rna-styret mål-dna-modifikation og til rna-styret transskriptionsmodulering |
US10010513B2 (en) | 2012-05-25 | 2018-07-03 | Novartis Ag | Aqueous pharmaceutical composition containing a biologic therapeutic agent and guanidine or a guanidine derivative and an injection including the composition |
MA37777B1 (fr) | 2012-06-21 | 2017-07-31 | Ucb Pharma Sa | Préparation pharmaceutique |
JP2015527889A (ja) | 2012-07-25 | 2015-09-24 | ザ ブロード インスティテュート, インコーポレイテッド | 誘導可能なdna結合タンパク質およびゲノム撹乱ツール、ならびにそれらの適用 |
WO2014023709A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Roche Glycart Ag | Asgpr antibodies and uses thereof |
FR2994390B1 (fr) | 2012-08-10 | 2014-08-15 | Adocia | Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee |
US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
FR2995214B1 (fr) | 2012-09-10 | 2014-11-21 | Adocia | Solution a viscosite reduite de proteine a concentration elevee |
WO2014160083A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Applied Cardiovascular Solutions, Llc. | Methods, compositions, and devices for the occlusion of cavities and passageways |
US9669242B2 (en) | 2013-07-01 | 2017-06-06 | L'oreal | Compositions containing at least two phenolic compounds, a lipid-soluble antioxidant and at least one hydrotrope for cosmetic use |
CN110496099B (zh) * | 2013-09-11 | 2022-06-21 | 伊戈尔生物药品股份有限公司 | 包含粘度降低剂的液体蛋白质制剂 |
US20160074515A1 (en) | 2014-06-20 | 2016-03-17 | Reform Biologics, Llc | Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations |
MX2017004306A (es) * | 2014-10-01 | 2017-12-20 | Eagle Biologics Inc | Formulaciones de polisacáridos y ácido nucleico que contienen agentes de reducción de viscosidad. |
US10812184B1 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-20 | Board Of Trustees Of The University Of Alabama, For And On Behalf Of The University Of Alabama In Huntsville | Signal analysis systems and methods |
-
2014
- 2014-09-11 CN CN201910681927.9A patent/CN110496099B/zh active Active
- 2014-09-11 EP EP14776953.3A patent/EP3043774B1/en active Active
- 2014-09-11 SG SG10201913952TA patent/SG10201913952TA/en unknown
- 2014-09-11 JP JP2016542103A patent/JP6469113B2/ja active Active
- 2014-09-11 EP EP23183441.7A patent/EP4272763A3/en active Pending
- 2014-09-11 CA CA2923843A patent/CA2923843C/en active Active
- 2014-09-11 CA CA2923844A patent/CA2923844C/en active Active
- 2014-09-11 CN CN201480061505.7A patent/CN105722501B/zh active Active
- 2014-09-11 RU RU2016113283A patent/RU2710542C2/ru active
- 2014-09-11 CN CN201480061377.6A patent/CN105705139B/zh active Active
- 2014-09-11 EP EP20199033.0A patent/EP3808338A1/en active Pending
- 2014-09-11 RU RU2016113385A patent/RU2675824C2/ru active
- 2014-09-11 SG SG10201913950XA patent/SG10201913950XA/en unknown
- 2014-09-11 SG SG10201806539XA patent/SG10201806539XA/en unknown
- 2014-09-11 CN CN201480061504.2A patent/CN105722500B/zh active Active
- 2014-09-11 MX MX2016003182A patent/MX2016003182A/es unknown
- 2014-09-11 SG SG11201601730TA patent/SG11201601730TA/en unknown
- 2014-09-11 CA CA2923859A patent/CA2923859C/en active Active
- 2014-09-11 JP JP2016542118A patent/JP6463581B2/ja active Active
- 2014-09-11 ES ES14781338T patent/ES2959451T3/es active Active
- 2014-09-11 JP JP2016542105A patent/JP6412575B2/ja active Active
- 2014-09-11 CA CA2924069A patent/CA2924069C/en active Active
- 2014-09-11 SI SI201431701T patent/SI3043774T1/sl unknown
- 2014-09-11 US US14/484,053 patent/US9833513B2/en active Active
- 2014-09-11 ES ES14776954T patent/ES2837629T3/es active Active
- 2014-09-11 EP EP14781337.2A patent/EP3043776B1/en active Active
- 2014-09-11 KR KR1020227028657A patent/KR102651018B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-11 AU AU2014318637A patent/AU2014318637B2/en active Active
- 2014-09-11 JP JP2016542116A patent/JP6515105B2/ja active Active
- 2014-09-11 WO PCT/US2014/055203 patent/WO2015038777A1/en active Application Filing
- 2014-09-11 ES ES14781337T patent/ES2972527T3/es active Active
- 2014-09-11 EP EP14776954.1A patent/EP3043775B1/en active Active
- 2014-09-11 SI SI201432039T patent/SI3043772T1/sl unknown
- 2014-09-11 CN CN201910735461.6A patent/CN110559435B/zh active Active
- 2014-09-11 SI SI201431702T patent/SI3043775T1/sl unknown
- 2014-09-11 US US14/483,896 patent/US9913905B2/en active Active
- 2014-09-11 SI SI201432065T patent/SI3043776T1/sl unknown
- 2014-09-11 AU AU2014318725A patent/AU2014318725B2/en active Active
- 2014-09-11 US US14/484,160 patent/US9925263B2/en active Active
- 2014-09-11 AU AU2014318696A patent/AU2014318696B2/en active Active
- 2014-09-11 IL IL275388A patent/IL275388B1/en unknown
- 2014-09-11 EP EP20205250.2A patent/EP3791862B1/en active Active
- 2014-09-11 KR KR1020167009551A patent/KR102289825B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-11 EP EP14781338.0A patent/EP3043772B1/en active Active
- 2014-09-11 AU AU2014318691A patent/AU2014318691B2/en active Active
- 2014-09-11 US US14/483,880 patent/US10179172B2/en active Active
- 2014-09-11 WO PCT/US2014/055245 patent/WO2015038811A2/en active Application Filing
- 2014-09-11 WO PCT/US2014/055254 patent/WO2015038818A2/en active Application Filing
- 2014-09-11 SG SG10201809401XA patent/SG10201809401XA/en unknown
- 2014-09-11 CN CN201480061378.0A patent/CN105848636B/zh active Active
- 2014-09-11 MX MX2016003183A patent/MX2016003183A/es unknown
- 2014-09-11 CN CN202010059409.6A patent/CN111202711B/zh active Active
- 2014-09-11 KR KR1020167009556A patent/KR102295633B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-11 WO PCT/US2014/055210 patent/WO2015038782A1/en active Application Filing
- 2014-09-11 SG SG11201601728YA patent/SG11201601728YA/en unknown
- 2014-09-11 ES ES14776953T patent/ES2841134T3/es active Active
- 2014-09-11 KR KR1020217026965A patent/KR102435648B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-11 KR KR1020247009336A patent/KR20240042200A/ko not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-03-03 IL IL244430A patent/IL244430B/en active IP Right Grant
- 2016-03-03 IL IL244433A patent/IL244433B/en active IP Right Grant
- 2016-03-10 MX MX2021012050A patent/MX2021012050A/es unknown
- 2016-03-10 MX MX2021005907A patent/MX2021005907A/es unknown
- 2016-03-10 MX MX2021012049A patent/MX2021012049A/es unknown
- 2016-03-10 MX MX2021012048A patent/MX2021012048A/es unknown
- 2016-03-22 ZA ZA2016/01968A patent/ZA201601968B/en unknown
- 2016-12-19 HK HK16114392A patent/HK1225980A1/zh unknown
- 2016-12-19 HK HK16114394A patent/HK1225982A1/zh unknown
- 2016-12-19 HK HK16114393A patent/HK1225981A1/zh unknown
- 2016-12-19 HK HK16114391A patent/HK1225979A1/zh unknown
- 2016-12-26 HK HK16114708A patent/HK1226309A1/zh unknown
-
2017
- 2017-11-10 US US15/809,602 patent/US10821183B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-06 US US15/890,044 patent/US10821184B2/en active Active
- 2018-02-23 US US15/903,523 patent/US10646571B2/en active Active
- 2018-02-23 US US15/903,635 patent/US10849977B2/en active Active
- 2018-03-12 ZA ZA2018/01669A patent/ZA201801669B/en unknown
- 2018-04-03 ZA ZA2018/02108A patent/ZA201802108B/en unknown
- 2018-09-28 JP JP2018183794A patent/JP6564512B2/ja active Active
- 2018-12-29 JP JP2018248768A patent/JP6774484B2/ja active Active
-
2019
- 2019-02-25 JP JP2019031843A patent/JP6768858B2/ja active Active
- 2019-06-11 JP JP2019108536A patent/JP6941137B2/ja active Active
- 2019-07-26 JP JP2019137552A patent/JP6840797B2/ja active Active
-
2020
- 2020-03-30 AU AU2020202240A patent/AU2020202240B2/en active Active
- 2020-04-06 AU AU2020202408A patent/AU2020202408B2/en active Active
- 2020-04-06 AU AU2020202407A patent/AU2020202407B2/en active Active
- 2020-10-02 JP JP2020167521A patent/JP7214697B2/ja active Active
- 2020-10-09 US US17/067,058 patent/US11819550B2/en active Active
- 2020-10-19 US US17/073,618 patent/US11986526B2/en active Active
- 2020-11-23 US US17/101,063 patent/US20210085792A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-30 ZA ZA2021/02906A patent/ZA202102906B/en unknown
-
2022
- 2022-12-15 JP JP2022200135A patent/JP2023021352A/ja active Pending
-
2023
- 2023-02-17 AU AU2023200941A patent/AU2023200941A1/en active Pending
- 2023-09-16 AU AU2023229619A patent/AU2023229619A1/en active Pending
- 2023-10-20 AU AU2023251546A patent/AU2023251546A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-09 US US18/438,199 patent/US20240181063A1/en active Pending
- 2024-05-15 IL IL312865A patent/IL312865A/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011069037A2 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | The University Of North Carolina At Charlotte | Stabilization and storage of biological pharmaceutical compositions |
RU2485133C2 (ru) * | 2011-05-30 | 2013-06-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Белково-полипептидный комплекс, обладающий тканеспецифическим регенеративно-репаративным и омолаживающим действием на кожную ткань, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Charudharshini Srinivasan et al, "Non-Aqueous Suspensions of Antibodies are Much Less Viscous; Than Equally Concentrated Aqueous Solutions", Pharm Res (2013) 30:1749-1757. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11986526B2 (en) | Liquid protein formulations containing 4-ethyl-4-methylmorpholinium methylcarbonate (EMMC) | |
RU2782765C2 (ru) | Жидкие составы белков, содержащие средства для снижения вязкости | |
BR112016005287B1 (pt) | Formulação farmacêutica líquida para injeção e uso de um ou mais líquidos iônicos de redução de viscosidade | |
NZ717918B2 (en) | Liquid protein formulations containing ionic liquids |