CN105722500B - 包含离子性液体的液体蛋白质制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明已开发出蛋白质的浓缩的低粘度低体积液体药物制剂。此类制剂可通过皮下或肌内注射而不是通过长时间静脉内输注来快速且方便地给药。这些制剂包含低分子量和/或高分子量蛋白质诸如mAb及使粘度降低的离子性液体。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求2014年7月29日提交的标题为“Low-Viscosity ProteinFormulations Containing Hydrophobic Salts”的美国临时申请62/030,521、2014 年7月18日提交的标题为“Low-Viscosity Protein Formulations Containing GRASViscosity-Reducing Agents”的美国临时申请62/026,497、2014年6月5 日题为“Low-Viscosity Protein Formulations Containing Ionic Liquids”的美国 临时申请62/008,050、2014年5月2日提交的标题为“Low-Viscosity Protein FormulationsContaining Organophosphates”的美国临时申请61/988,005、2014 年2月28日提交的标题为“Concentrated,Low-Viscosity Infliximab Formulations”的美国临时申请61/946,436、2014年2月21日提交的标题为 “Concentrated,Low-Viscosity,High-Molecular-Weight-Protein Formulations”的 美国临时申请61/943,197、2014年2月14日提交的标题为“Concentrated, Low-Viscosity High-Molecular-Weight Protein Formulations”的美国临时申请 61/940,227和2013年9月11日提交的标题为“Concentrated,Low-Viscosity, High-Molecular-Weight Protein Formulations”的美国临时申请61,876,621的优 先权和权益,通过引用的方式将其公开的内容明确并入本文。
技术领域
本发明大体为高浓缩的蛋白质的注射用低粘度药物制剂领域及其制备 和使用的方法。
背景技术
单克隆抗体(mAb)是重要的基于蛋白质的治疗剂,其用于治疗各种人类 疾病诸如癌症、感染性疾病、炎症和自身免疫性疾病。超过20种单克隆抗 体产品已被美国食品药品监督管理局(FDA)所批准,且目前在临床试验中正 在进行评价的全部生物药物中的约20%是单克隆抗体(Daugherty等人,Adv. Drug Deliv.Rev.58:686-706,2006;和Buss等人,Curr.Opinion in Pharmacol. 12:615-622,2012)。
基于单克隆抗体的治疗剂通常在延长的时段内反复给药且需要若干种 mg/kg剂量。抗体溶液或混悬液可通过胃肠外途径来给药,诸如通过静脉内 (IV)输注及皮下(SC)或肌内(IM)注射。与静脉内途径相比,皮下或肌内途径 在给药期间降低治疗成本,提高患者顺应性且改善患者和医疗服务提供者的 方便性。为了成为有效和在药学上可接受的,胃肠外制剂应当优选是无菌的、 稳定的、可注射的(例如经由注射器)且在注射部位无刺激性,从而符合FDA 指导方针。因为皮下(通常低于约2mL)和肌内(通常低于约5mL)注射需要小体积,所以用于高剂量蛋白质治疗剂的这些给药途径需要浓缩的蛋白质溶 液。这些高浓度通常导致非常粘的制剂,其难以通过注射来给药,在注射部 位引起疼痛,通常是不精确的和/或可能具有降低的化学和/或物理稳定性。
这些特征导致可能不易满足的制备、储存和使用要求,特别是对于具有 高浓度的高分子量蛋白质诸如单克隆抗体的制剂。所有蛋白质治疗剂在一定 程度上都受到物理和化学不稳定性的影响,诸如聚集、变性、交联、脱酰胺、 异构化、氧化和剪裁(Wang等人,J.Pharm.Sci.96:1-26,2007)。因此,优化制 剂的开发在商业化蛋白质药物的开发中是至关重要的。
高蛋白质浓度造成与蛋白质的物理和化学稳定性相关的挑战及蛋白质 制剂的生产、储存和递送困难。一个问题是蛋白质在加工和/或储存期间发 生聚集并形成颗粒的倾向,这使进一步加工和/或递送期间的操作变得困难。 浓度依赖性降解和/或聚集是开发较高浓度的蛋白质制剂中的主要挑战。除 非天然蛋白质聚集和颗粒形成的可能性外,可发生水溶液中的可逆性自缔 合,这也促进了使注射递送变得复杂的粘度增加(参见例如StevenJ.Shire等 人,J.Pharm.Sci.93:1390-1402,2004)。粘度增加是在浓缩的蛋白质组合物中遇到的主要挑战之一,其使生产工艺和通过常规方法容易地递送此类组合物 的能力都受到影响(参见例如J.Jezek等人,Advanced Drug Delivery Reviews 63:1107-1117,2011)。
高粘性液体制剂难以制备、吸到注射器中并皮下或肌内注射。在操作粘 性制剂中力的使用可导致过度起泡,这可进一步使治疗活性蛋白质发生变性 和失活。高粘度溶液还需要较大直径的注射用针头并在注射部位产生较多的 疼痛。
目前市售的通过皮下或肌内注射来给药的单克隆抗体产品通常在含水 缓冲液及赋形剂或表面活性剂中配制以防止聚集且改善稳定性,所述含水缓 冲液为诸如磷酸盐或L-组氨酸缓冲液,所述赋形剂或表面活性剂为诸如甘露 醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、(由中央疏水链即聚氧丙烯(聚(环 氧丙烷))和位于两侧的两条亲水链即聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))构成的非离子 型三嵌段共聚物)或80(PEG(80)脱水山梨醇单月桂酸酯)。所 报道的如上所述配制的抗体浓度通常高达约100mg/mL(Wang等人,J.Pharm. Sci.96:1-26,2007)。
美国专利7,758,860描述了在低分子量蛋白质的制剂中使用缓冲液和使 粘度降低的无机盐诸如氯化钙或氯化镁来降低粘度。然而,这些相同的盐对 高分子量抗体(IMA-638)制剂的粘度显示出很小的作用。如美国专利 7,666,413所述,高分子量蛋白质的含水制剂的粘度已通过添加浓度大于约 100mM的精氨酸盐酸盐、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫酸铵、氯化铵、氯化钙、 氯化锌或乙酸钠等盐来降低或如美国专利7,740,842所述通过添加有机酸或 无机酸来降低。然而,这些盐没有使粘度降低至所需要的水平并在一些情况 下使制剂呈足够的酸性以致很可能在注射部位引起疼痛。
美国专利7,666,413描述了含有特定盐和复溶的抗IgE单克隆抗体的粘 度降低的制剂,但是最高抗体浓度至多只有约140mg/mL。美国专利7,740,842 描述了含有乙酸盐/乙酸缓冲液的其中抗体浓度高达257mg/mL的E25抗IgE 单克隆抗体制剂。盐诸如NaCl、CaCl2或MgCl2的添加被证实降低了高剪切 条件下的动态粘度;然而,所述盐在低剪切时产生不合希望且显著的动态粘 度增加。此外,无机盐诸如NaCl可降低溶液粘度和/或减少聚集(EP1981824)。
非水性抗体或蛋白质制剂也已有描述。WO2006/071693描述了高达 100mg/mL的单克隆抗体在具有粘度增强剂(聚乙烯基吡咯烷酮即PVP)和溶 剂(苯甲酸苄酯或PEG 400)的制剂中的非水性混悬液。WO2004/089335描述 了含有PVP、四氢呋喃聚乙二醇醚、苯甲酸苄酯、苄醇或PEG 400的 100mg/mL非水性溶菌酶混悬液制剂。US2008/0226689A1描述了100mg/mL 人生长激素(hGH)单相三种媒介物组分(聚合物、表面活性剂和溶剂)非水性 粘性制剂。美国专利6,730,328描述了用于蛋白质制剂的非水性、疏水性、 非极性、低反应性媒介物诸如全氟萘烷。这些制剂不是最佳的并具有妨碍加 工、制备和注射的高粘度;导致多种媒介物组分在制剂中的存在;并存在与 使用FDA尚未批准的聚合物相关的潜在规章挑战。
已描述了使用有机溶剂的可选择的非水性蛋白质或抗体制剂,所述有机 溶剂为诸如苯甲酸苄酯(Miller等人,Langmuir 26:1067-1074,2010)、乙酸苄 酯、乙醇或甲基乙基酮(Srinivasan等人,Pharm.Res.30:1749-1757,2013)。在 这两种情况下,小于50厘泊(cP)的粘度当所配置的蛋白质浓度为至少约 200mg/mL时被实现。美国专利6,252,055描述了浓度范围为100mg/mL至高 达257mg/mL的单克隆抗体制剂。浓度大于约189mg/mL的制剂显示出显著 增加的粘度、低的回收率和加工难度。美国专利申请公开文本2012/0230982描述了浓度为100mg/mL至200mg/mL的抗体制剂。这些制剂都不具有足以 使注射变得容易的低粘度。
Du和Klibanov(Biotechnology and Bioengineering 108:632-636,2011)描 述了最大浓度高达400mg/mL的牛血清白蛋白和最大浓度高达300mg/mL的 牛丙种球蛋白的浓缩水溶液的粘度降低。Guo等人(Pharmaceutical Research 29:3102-3109,2012)描述了使用疏水性盐来实现四种模型单克隆抗体的低粘 度水溶液。Guo所使用的单克隆抗体制剂在添加盐前具有不大于73cP的初 始粘度。此外,多种药学上重要的单克隆抗体在治疗相关浓度时的粘度可超 过1,000cP。
在高浓度单克隆抗体溶液中控制聚集和粘度不是无关紧要的事情 (EP2538973)。这被目前市场上呈高浓度制剂(>100mg/mL)形式的寥寥几种单 克隆抗体产品所证实(EP2538973)。
上文引用的参考文献表明虽然多个小组已试图制备单克隆抗体和其它 在治疗上重要的蛋白质的低粘度制剂,但是对于多种蛋白质尚未获得真正有 用的制剂。值得注意的是,上述多篇报道使用了尚未完全建立安全性和毒性 特征的物质。因此,这些制剂与含有已知是安全的化合物的制剂相比在获批 前会面临较高的规章负担。事实上,即使化合物被证实大幅降低粘度,所述 化合物也可能最终不适用于旨在注射到人体中的制剂。
由于大蛋白质的浓缩溶液的高粘度和其它性质所带来的问题,多种药学 上重要的高分子量蛋白质诸如单克隆抗体目前经由静脉内输注来给药以递 送治疗有效量的蛋白质。例如,为了在小于约2mL的体积中提供治疗有效 量的多种高分子量蛋白质诸如单克隆抗体,通常需要大于150mg/mL的蛋白 质浓度。
因此,本发明的目的是提供药学上重要的蛋白质特别是高分子量蛋白质 诸如单克隆抗体的浓缩的低粘度液体制剂。
本发明的另一个目的是提供蛋白质特别是高分子量蛋白质诸如单克隆 抗体的浓缩的低粘度液体制剂,其能够在可用于皮下和肌内注射的体积中递 送治疗有效量的这些蛋白质。
本发明的另一个目的是提供蛋白质特别是高分子量蛋白质诸如单克隆 抗体的具有低粘度的浓缩的低粘度液体制剂,所述低粘度可改善可注射性和 /或患者顺应性、方便性和舒适性。
本发明的目的还在于提供用于制备和储存蛋白质特别是高分子量蛋白 质诸如单克隆抗体的浓缩的低粘度制剂的方法。
本发明的另一个目的是提供给药蛋白质特别是高分子量蛋白质诸如单 克隆抗体的浓缩的低粘度液体制剂的方法。本发明的另一个目的是提供用本 领域技术人员已知的浓缩和过滤技术加工粘度降低的高浓度生物制剂的方 法。
发明内容
已开发出蛋白质的浓缩的低粘度低体积液体药物制剂。此类制剂可通过 皮下或肌内注射而不是通过长时间静脉内输注来快速且方便地给药。这些制 剂包含低分子量和/或高分子量蛋白质诸如单克隆抗体及使粘度降低的离子 性液体。
蛋白质的浓度为约10mg/mL至约5,000mg/mL,更优选约100mg/mL至 约2,000mg/mL。在一些实施方案中,蛋白质的浓度为约100mg/mL至约 500mg/mL,更优选约300mg/mL至约500mg/mL。含有蛋白质和使粘度降低 的离子性液体的制剂当在4℃的温度储存时稳定的时间为至少一个月,优选 至少两个月且最优选至少三个月。所述制剂的粘度在约25℃小于约75cP, 优选低于50cP且最优选低于20cP。在一些实施方案中,所述粘度在约25℃ 小于约15cP或甚至小于或为约10cP。在一些实施方案中,所述制剂的粘度 为约10cP。含有蛋白质和离子性液体的制剂当使用锥板式粘度计来测量时 通常在约0.6s-1至约450s-1且优选约2s-1至约400s-1的剪切速率测量。含有蛋 白质和使粘度降低的离子性液体的制剂当使用微流体粘度计来测量时通常 在约3s-1至约55,000s-1且优选约20s-1至约2,000s-1的剪切速率测量。
蛋白质制剂的粘度由于存在一种或多种使粘度降低的离子性液体而降 低。除非另有明确说明,否则术语“离子性液体”包括单一化合物和多于一种 离子性液体的混合物。优选的是,存在于制剂中的一种或多种使粘度降低的 离子性液体的浓度小于约1.0M,优选小于约0.50M,更优选小于约0.30M 且最优选小于约0.15M。所述制剂所具有的粘度可比在相同条件下除用约相 同浓度的适当缓冲剂或盐代替使粘度降低的离子性液体外的相应制剂的粘 度低至少约30%,优选低至少约50%,最优选低至少约75%。在一些实施 方案中提供低粘度制剂,其中不含使粘度降低的离子性液体的相应制剂的粘 度大于约200cP,大于约500cP或甚至高于约1,000cP。在优选实施方案中, 所述制剂的剪切速率当使用锥板式粘度计来测量时为至少约0.5s-1或当使用 微流体粘度计来测量时为至少约1.0s-1。
药用液体制剂包含有效量的一种或多种离子性液体以显著降低蛋白质 例如单克隆抗体制剂的粘度。代表性离子性液体包括4-(3-丁基-1-咪唑鎓 基)-1-丁烷磺酸盐(BIM)、1-丁基-3-甲基咪唑鎓甲磺酸盐(BMI Mes)、4-乙基 -4-甲基吗啉鎓甲基碳酸盐(EMMC)和1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓氯化物(BMP氯 化物),其浓度优选为约0.10至约0.50M,相当于约20-150mg/mL。所得制 剂可表现出牛顿流动特性。
对于其中蛋白质为“高分子量蛋白质”的实施方案,所述“高分子量蛋白 质”所具有的分子量可为约100kDa至约1,000kDa,优选约120kDa至约 500kDa且最优选约120kDa至约250kDa。高分子量蛋白质可为抗体诸如单 克隆抗体或其聚乙二醇化或其它衍生形式。优选的单克隆抗体包括那他珠单 抗(natalizumab)西妥昔单抗(cetuximab)贝伐珠 单抗(bevacizumab)曲妥珠单抗(trastuzumab)英利昔单抗(infliximab)利妥昔单抗(rituximab)帕尼单抗(panitumumab)奥法木单抗(ofatumumab)及 其生物类似物。任选聚乙二醇化的高分子量蛋白质可为酶。也可配制其它蛋白质和蛋白质的混合物以降低其粘度。
在一些实施方案中,将蛋白质和一种或多种使粘度降低的离子性液体提 供在冻干剂量单元中,其大小适于用无菌水性药用媒介物复溶以产生浓缩的 低粘度液体制剂。与不含使粘度降低的离子性液体的冻干剂量单元相比,一 种或多种使粘度降低的离子性液体的存在有助于和/或加速冻干剂量单元的 复溶。
本文提供用于制备高分子量蛋白质诸如单克隆抗体的浓缩的低粘度液 体制剂的方法及用于储存低粘度高浓度蛋白质制剂和将其给药于患者的方 法。在另一个实施方案中,添加使粘度降低的离子性液体以通过降低蛋白质 溶液的粘度而有助于加工(例如泵送、浓缩和/或过滤)。
具体实施方式
I.定义
本文通常使用的术语“蛋白质”是指氨基酸的聚合物,所述氨基酸通过肽 键彼此连接以形成其链长足以产生可检测的至少三级结构的多肽。分子量 (以kDa表示,其中“Da”代表“道尔顿”且1kDa=1,000Da)大于约100kDa的蛋 白质可被指定为“高分子量蛋白质”,而分子量小于约100kDa的蛋白质可被 指定为“低分子量蛋白质”。术语“低分子量蛋白质”不包括以下小肽,所述小 肽缺乏被认为是蛋白质所需要的必需条件即至少三级结构。蛋白质分子量可 使用本领域技术人员已知的标准方法来确定,包括但不限于质谱(例如ESI、MALDI)或由已知的氨基酸序列和糖基化来计算。蛋白质可为天然存在或非 天然存在、合成或半合成的。
“大体纯的蛋白质”和“基本纯的蛋白质”在本文中可互换使用且是指包 含至少约90wt%纯蛋白质优选至少约95wt%纯蛋白质的组合物。“大体均质” 和“基本均质”在本文中可互换使用且是指以下组合物,其中所存在的蛋白质 的至少约90wt%优选至少约95wt%为单体及可逆性二聚和寡聚缔合物(不是 不可逆性聚集体)的组合。
本文通常使用的术语“抗体”宽泛地涵盖单克隆抗体(包括具有免疫球蛋 白Fc区的全长抗体)、具有聚表位特异性的抗体组合物、双特异性抗体、双 抗体和单链抗体分子及抗体片段(例如Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv)、单域抗体、 多价单域抗体、Fab融合蛋白及其融合体。
本文通常使用的术语“单克隆抗体”或“mAb”是指从基本均质的抗体群 中获得的抗体,即构成群的各个抗体是相同的,除了可少量存在的可能的天 然存在的突变。单克隆抗体针对单个表位是高度特异性的。例如,这些抗体 通常通过如Kohler等人(Nature 256:495,1975)所述那样培养杂交瘤细胞来合 成或可通过重组DNA方法(参见例如美国专利4,816,567)来制备或使用 Clackson等人(Nature 352:624-628,1991)和Marks等人(J.Mol.Biol. 222:581-597,1991)所述的技术从噬菌体抗体库中分离。本文使用的“单克隆 抗体”具体包括衍生化抗体、抗体-药物缀合物和“嵌合”抗体(其中重链和/或 轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相 应序列相同或同源,而所述链的其余部分与衍生自另一个物种或属于另一个 抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源)及这些抗体的片段,只要 其展现出所期望的生物学活性(美国专利号4,816,567;Morrison等人,Proc. Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855,1984)。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分,包括完整抗体的抗原结合区和/或 可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段;双抗体;线 性抗体(参见美国专利号5,641,870;Zapata等人,Protein Eng.8:1057-1062, 1995);单链抗体分子;多价单域抗体;和由抗体片段形成的多特异性抗体。
非人类(例如鼠类)抗体的“人源化”形式是大部分人源序列的嵌合免疫球 蛋白、免疫球蛋白链或其片段(诸如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2或抗体的其它抗 原结合亚序列),其含有衍生自非人类免疫球蛋白的最小序列(参见例如Jones 等人,Nature 321:522-525,1986;Reichmann等人,Nature 332:323-329,1988; 和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596,1992)。
“流变学”是指对物质的变形和流动进行的研究。
“粘度”是指物质(通常为液体)对流动的阻力。粘度与剪切力的概念相关; 其可被理解为流体的不同层当它们彼此相对移动时彼此施加剪切力或对其 它表面施加剪切力的效果。有若干种粘度测量方法。粘度的单位是Ns/m2, 称为帕斯卡-秒(Pa-s)。粘度可为“动力的”或“绝对的”。动力粘度是对动量通 过流体传递的速率的量度。其以史托(St)进行测量。动力粘度是对流体在重 力影响下的阻力性流动的量度。当将体积相等但粘度不同的两种流体置于相 同的毛细管粘度计中并使其依靠重力流动时,与较低粘性的流体相比,较高粘性的流体需要较长的时间流动通过毛细管。例如,若一种流体需要200秒 (s)完成其流动,而另一种流体需要400s,则称第二种流体的粘度在动力粘度 量表上两倍于第一种流体。动力粘度的量纲是长度2/时间。通常,动力粘度 以厘史托(cSt)表示。动力粘度的SI单位是mm2/s,其等于1cSt。“绝对粘度”(有 时称为“动态粘度”或“单纯粘度”)是动力粘度和流体密度的乘积。绝对粘度以 厘泊(cP)为单位表示。绝对粘度的SI单位是毫帕斯卡-秒(mPa-s),其中 1cP=1mPa-s。粘度可通过使用例如粘度计在给定的剪切速率或多个剪切速率 进行测量。“外推零剪切”粘度可如下确定:创建绝对粘度对剪切速率的曲线 上的四个最高剪切点的最佳拟合线且线性外推粘度回至零剪切。可选择地, 对于牛顿流体,粘度可通过在多个剪切速率的平均粘度值来确定。粘度也可 使用微流体粘度计在单个或多个剪切速率(也称为流速)进行测量,其中绝对 粘度得自液体流经通道时压力的变化。粘度等于剪切应力比剪切速率。在一 些实施方案中,用微流体粘度计测量的粘度可直接与外推零剪切粘度例如由 使用锥板式粘度计在多个剪切速率测量的粘度外推的那些粘度进行比较。
“剪切速率”是指一层流体在相邻层上经过时粘度的变化率。速度梯度是 速度随着与板的距离的变化率。该简单的情况显示了其中单位为(cm/秒)/(cm) 的剪切速率(v1-v2)/h=1/秒的均匀速度梯度。因此,剪切速率的单位为倒数秒 或通常为倒数时间。对于微流体粘度计,压力和流速的变化与剪切速率相关。 “剪切速率”是指使材料发生变形的速度。当使用锥板式粘度计和本领域技术 人员所适当选择的梭杆进行测量时,含蛋白质和粘度降低剂的制剂通常在剪 切速率为约0.5s-1至约200s-1时测量以在感兴趣的样品的粘度范围内精确地 测量粘度(即20cP的样品用固定于DV2T粘度计(Brookfield)的CPE 40梭杆最精确地测量);当使用微流体粘度计进行测量时,剪切速率大于约20s-1至 约3,000s-1。
对于本文通常使用的经典“牛顿”流体,粘度与剪切速率基本无关。然而, 对于“非牛顿流体”,粘度随着剪切速率增加而降低或增加,例如流体分别是 “剪切稀化”或“剪切增稠”的。在浓缩的(即高浓度)蛋白质溶液的情况下,这 可表现为假塑性剪切稀化行为,即粘度随着剪切速率而降低。
本文通常使用的术语“化学稳定性”是指制剂中的蛋白质组分抵抗化学 途径诸如氧化、脱酰胺或水解所致降解的能力。若小于约5%的组分在4℃ 保存24个月后发生降解,则蛋白质制剂通常被认为是化学稳定的。
本文通常使用的术语“物理稳定性”是指蛋白质制剂抵抗物理变质诸如 聚合的能力。物理稳定的制剂仅形成可接受的百分比的生物活性蛋白质的不 可逆性聚集体(例如二聚体、三聚体或其它聚集体)。聚集体的存在可通过多 种方式来评价,包括通过借助动态光散射来测量制剂中蛋白质的平均粒度。 若所形成的不可逆性聚集体在4℃保存24个月后小于约5%,则制剂被认为 是物理稳定的。聚集的杂质的可接受的水平理想地应小于约2%。虽然低至 约0.2%的水平是可以实现的,但是约1%是较典型的。
本文通常使用的术语“稳定的制剂”是指既化学稳定又物理稳定的制剂。 稳定的制剂可为以下制剂,其中制剂中超过约95%的生物活性蛋白质分子在 4℃储存24个月后或在高温等效处理条件下诸如在40℃储存1个月后仍然 保留生物活性。用于测量蛋白质稳定性的各种分析技术在本领域中是可得到 的并参见例如Peptide and Protein DrugDelivery,247-301,Vincent Lee,Ed., Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.(1991)和Jones,A.,Adv.Drug Delivery Revs.10:29-90,1993。稳定性可在所选择的温度测量一定的时段。例如,为 了进行快速筛选,可将制剂在40℃保存2周至1个月,然后测量剩余的生物活性并与初始条件进行比较以评价稳定性。当制剂在2℃-8℃储存时,制 剂通常应当在30℃或40℃稳定至少1个月和/或在2℃-8℃稳定至少2年。 当制剂在室温即约25℃储存时,制剂通常应当在约25℃稳定至少2年和/或 在40℃稳定至少约6个月。冻干和储存后聚集的程度可用作蛋白质稳定性 的指标。在一些实施方案中,稳定性通过测量制剂中蛋白质的粒度来评价。 在一些实施方案中,稳定性可如下评价:使用本领域技术人员已知的标准生 物学活性或结合测定来测量制剂的活性。
本文通常使用的术语“蛋白质粒度”是指当通过使用已知的粒度仪例如 动态光散射、SEC(尺寸排阻色谱)或本领域技术人员已知的其它方法来测定 时,制剂中生物活性分子颗粒的主要群体的平均直径或其粒度分布。
本文通常使用的术语“浓缩的”或“高浓度”描述了以下液体制剂,其所具 有的蛋白质的最终浓度大于约10mg/mL,优选大于约50mg/mL,更优选大 于约100mg/mL,更优选大于约200mg/mL或最优选大于约250mg/mL。
本文通常使用的“复溶制剂”是指如下制备的制剂:将干燥粉末即冻干、 喷雾干燥或由溶剂析出的蛋白质溶解在稀释剂中,从而将蛋白质溶解或分散 在用于给药的水溶液中。
“冻干保护剂”是以下物质,其当与蛋白质组合时在冻干和/或后续储存 过程中显著降低蛋白质的化学和/或物理不稳定性。示例性冻干保护剂包括 糖及其相应的糖醇,诸如蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖、赤藓醇、阿糖醇、 木糖醇、山梨醇和甘露醇;氨基酸,诸如精氨酸或组氨酸;易溶盐,诸如硫 酸镁;多元醇,诸如丙二醇、甘油、聚(乙二醇)或聚(丙二醇);及其组合。 其它示例性冻干保护剂包括明胶、糊精、改性淀粉和羧甲基纤维素。优选的糖醇是通过对单糖和二糖诸如乳糖、海藻糖、麦芽糖、乳果糖和麦芽酮糖进 行还原而得到的那些化合物。糖醇的其它实例是葡萄糖醇、麦芽糖醇、乳糖 醇和异麦芽酮糖。通常以“冻干保护量”向预冻干制剂中添加冻干保护剂。这 是指在冻干保护量的冻干保护剂存在下对蛋白质进行冻干后,蛋白质基本保 留其物理和化学稳定性及完整性。
本文通常使用的“稀释剂”或“载体”是药学上可接受的(即就向人类或其 它哺乳动物给药而言是安全且无毒的)且可用于制备液体制剂(诸如冻干后复 溶的含水制剂)的成分。示例性稀释剂包括无菌水、注射用抑菌水(BWFI)、 pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格溶液或葡萄糖溶液 及其组合。
“防腐剂”是以下化合物,可将其添加到本发明制剂中以减少由细菌、真 菌或其它感染原所引起的污染和/或作用。例如,防腐剂的添加可有助于生 产多次使用(多剂量)制剂。潜在的防腐剂的实例包括十八烷基二甲基苄基氯 化铵、氯己双铵、苯扎氯铵(氯化烷基苄基二甲基铵的混合物,其中所述烷 基为长链的)和苄索氯铵。其它类型的防腐剂包括芳族醇,诸如苯酚、丁醇 和苄醇;对羟基苯甲酸烷基酯,诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯; 儿茶酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;和间甲酚。
本文通常使用的“填充剂”是以下化合物,其增加冻干混合物的质量并促 成冻干饼的物理结构(例如有助于产生基本均匀的保持开孔结构的冻干饼)。 示例性填充剂包括甘露醇、甘氨酸、乳糖、改性淀粉,聚(乙二醇)和山梨醇。
“治疗有效量”是实现任何症状或特定病症或障碍的可测量的改善或预 防、实现预期寿命的可测量的延长或大体改善患者生活质量所需要的最小浓 度。治疗有效量取决于具体生物活性分子和待治疗的具体病症或障碍。多种 蛋白质诸如本文所述的单克隆抗体的治疗有效量是本领域已知的。尚未确定 的蛋白质的治疗有效量或已知的蛋白质诸如单克隆抗体用于治疗特定障碍 和临床用于治疗其它障碍的治疗有效量可通过本领域技术人员诸如医师已 知的标准技术来确定。
本文通常使用的术语“可注射性”或“通针性”是指药物制剂通过配备有 任选薄壁的18-32号针头的注射器的注射性能。可注射性取决于多种因素诸 如注射所需要的压力或力量、流动的均匀性、吸入量和堵塞的避免。液体药 物制剂的可注射性可通过对粘度降低制剂的注射力与没有添加粘度降低剂 的标准制剂的注射力进行比较来评价。含粘度降低剂的制剂的注射力的降低 反映了该制剂的改善的可注射性。当与在相同条件下除用约相同浓度的适当 缓冲液代替粘度降低剂外的具有相同蛋白质浓度的标准制剂相比注射力降低至少10%、优选至少30%、更优选至少50%和最优选至少75%时,粘度 降低制剂具有改善的可注射性。可选择地,液体药物制剂的可注射性可如下 评价:比较当用相同力量按压注射器时注射相同体积诸如0.5mL或更优选约 1mL的不同液体蛋白质制剂所需要的时间。
本文通常使用的术语“注射力”是指以给定的注射速度推动给定的液体 制剂通过配备有给定大小的针头的给定的注射器所需要的力。注射力通常以 牛顿报道。例如,可将注射力测量为以250mm/min的注射速度推动液体制 剂通过内径为0.25英寸的配备有0.50英寸27号针头的1mL塑料注射器所 需要的力。测试设备可用于测量注射力。当在相同条件下测量时,具有较低 粘度的制剂通常将需要整体较低的注射力。
本文使用的“粘度梯度”是指蛋白质溶液的粘度当蛋白质浓度增加时的 变化率。粘度梯度可由以下曲线图来近似,所述曲线图为粘度对其它方面相 同但蛋白质浓度不同的一系列制剂的蛋白质浓度的函数。随着蛋白质浓度增 加,粘度以近似指数的方式增加。特定蛋白质浓度时的粘度梯度可由以下曲 线图的切线的斜率来近似,所述曲线图为粘度对蛋白质浓度的函数。粘度梯 度可由以下曲线图的线性近似来近似,所述曲线图为粘度对任何蛋白质浓度 的函数或蛋白质浓度的窄窗口处的曲线图。在一些实施方案中,当粘度对蛋 白质浓度的函数近似为指数函数时,若所述指数函数的指数小于就其它方面 相同但不含粘度降低剂的制剂所得到的指数,则认为制剂具有降低的粘度梯 度。以类似的方式,当与第二种制剂比较时,若制剂的指数低于/高于第二 种制剂的指数,则认为制剂具有较低/较高的粘度梯度。粘度梯度可通过熟 练的制剂研究人员所已知的其它方法由粘度对蛋白质浓度的函数的曲线图 进行数值近似。
本文通常使用的术语“粘度降低制剂”是指具有高浓度的高分子量蛋白 质诸如单克隆抗体或低分子量蛋白质的液体制剂,所述液体制剂与不含一种 或多种使粘度降低的添加剂的相应制剂相比通过存在一种或多种使粘度降 低的添加剂来改性。
本文通常使用的术语“摩尔渗透压浓度”是指每升中所溶解的组分的总 数。摩尔渗透压浓度类似于摩尔浓度,但是包括溶液中所溶解的各种物质的 摩尔总数。1Osm/L的摩尔渗透压浓度是指在每升溶液中有1摩尔所溶解的 组分。一些溶质诸如在溶液中离解的离子性溶质将在溶液中贡献超过1摩尔 所溶解的组分/摩尔溶质。例如,NaCl在溶液中离解成Na+和Cl-且由此在溶 液中提供2摩尔所溶解的组分/1摩尔所溶解的NaCl。生理学摩尔渗透压浓 度通常为约280mOsm/L至约310mOsm/L。
本文通常使用的术语“张力”是指通过半透膜使两种溶液分离所引起的 渗透压梯度。具体地,张力用于描述当细胞暴露于外部溶液时在细胞膜两侧 产生的渗透压。可穿过细胞膜的溶质不促成最终的渗透压梯度。只有那些不 能穿过细胞膜的所溶解的物质将促成渗透压差及由此促成张力。
本文通常使用的术语“高张性”是指溶液所具有的溶质浓度高于在细胞 内侧存在的溶质浓度。当将细胞浸入到高张性溶液中时,趋势是水从细胞中 流出以平衡溶质的浓度。
本文通常使用的术语“低张性”是指溶液所具有的溶质浓度低于在细胞 内侧存在的溶质浓度。当将细胞浸入到低张性溶液中时,水流到细胞中以平 衡溶质的浓度。
本文通常使用的术语“等张性”是指其中在细胞膜两侧的渗透压梯度基 本平衡的溶液。等张性制剂是具有与人类血液基本相同的渗透压的制剂。等 张性制剂通常将具有约250mOsm/kg至350mOsm/kg的渗透压。
本文使用的术语“液体制剂”是在可接受的药物稀释剂中提供的蛋白质 或向患者给药前在可接受的药物稀释剂中复溶的蛋白质。
术语“品牌”和“参照”当用于指蛋白质或生物制品时在本文中可互换使 用且是指根据美国公共卫生服务法案(42U.S.C.§262)第351(a)条所许可的 单个生物制品。
本文使用的术语“生物类似物”通常与“一般等价物”或“第二代产品”互 换使用。例如,“生物类似物单克隆抗体”是指创新者的单克隆抗体的通常由 另一家公司生产的后续变体。“生物类似物”当用于指品牌蛋白质或品牌生物 制品时可指相对于品牌蛋白质或品牌生物制品进行评价并根据美国公共卫 生服务法案(42U.S.C.§262)第351(k)条所许可的生物制品。生物类似物单克 隆抗体可为满足由欧洲药品监督管理局人用药品委员会(CHMP)在2012年5 月30日正式通过且由欧盟公开为“Guideline on similar biologicalmedicinal products containing monoclonal antibodies-non-clinical and clinicalissues”的一 个或多个指导方针(参考文献EMA/CHMP/BMWP/403543/2010)的生物类似 物单克隆抗体。
生物类似物可通过微生物细胞(原核、真核)、人类或动物来源(例如哺乳 动物、鸟类、昆虫)的细胞系或衍生自动物或植物的组织来产生。所提出的 生物类似物产物的表达构建体通常将编码与其参照产物相同的主要氨基酸 序列。可存在小的修改诸如不会对安全性、纯度或效力产生影响的N-或C- 末端截短。
生物类似物单克隆抗体在安全性和有效性方面与参照单克隆抗体是物 理化学或生物学类似的。生物类似物单克隆抗体可相对于参照单克隆抗体使 用包括细节如下的测定在内的一种或多种体外研究来评价:结合于一种或多 种目标抗原;结合于Fcγ受体(FcγRI、FcγRII和FcγRIII)、FcRn和补体(C1q) 的同工型;Fab相关功能(例如可溶性配体的中和、受体活化或阻断);或Fc 相关功能(例如抗体依赖性由细胞介导的细胞毒性、补体依赖性细胞毒性、 补体活化)。体外比较可与使药物动力学、药效学和/或安全性的相似性得以 证实的体内数据组合。相对于参照单克隆抗体对生物类似物单克隆抗体进行 的临床评价可包括比较药物动力学性质(例如AUC0-inf、AUC0-t、Cmax、tmax、 Ctrough);药效学终点;或临床效果的相似性(例如使用随机平行组比较性临床 试验)。生物类似物单克隆抗体和参照单克隆抗体之间的质量比较可使用已 确定的程序来评价,包括“Guideline on similarbiological medicinal products containing biotechnology-derived proteins asactive substance:Quality issues”(EMEA/CHMP/BWP/49348/2005)和“Guideline ondevelopment, production,characterization and specifications for monoclonalantibodies and related substances”(EMEA/CHMP/BWP/157653/2007)所述的那些程序。
生物类似物单克隆抗体与参照单克隆抗体之间的差异可包括翻译后修 饰,例如通过使其它生化基团诸如磷酸酯、各种脂质和碳水化合物接附到单 克隆抗体;通过在翻译后进行蛋白质水解裂解;通过改变氨基酸的化学性质 (例如甲酰化);或通过多种其它机制。其它翻译后修饰可为制备过程操作的 结果,例如糖基化可在产物暴露于还原性糖的情况下发生。在其它情况下, 储存条件可允许一些降解途径诸如氧化、脱酰胺或聚集。所有这些产物相关 变体都可包含在生物类似物单克隆抗体中。
本文使用的术语“药用盐”是指由药用无毒酸和碱(包括无机酸和碱及有 机酸和碱)制备的盐。合适的无毒酸包括无机和有机酸诸如乙酸、苯磺酸、 苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、 盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、 扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。合适的带正电 荷的抗衡离子包括钠、钾、锂、钙和镁。
本文使用的术语“离子性液体”是指以下结晶性或无定形的盐、两性离子 或其混合物,其在大多数常规盐是固体的温度或在该温度附近是液体,所述 温度小于200℃,优选小于100℃或更优选小于80℃。一些离子性液体具有 在室温附近的熔融温度例如10℃至40℃或15℃至35℃。术语“两性离子”在 本文中用于描述以下电荷总体为中性的分子,其在分子的不同化学基团上带 有形式为正的电荷和形式为负的电荷。离子性液体的实例参见Riduan等人, Chem.Soc.Rev.,42:9055-9070,2013;Rantwijk等人,Chem.Rev., 107:2757-2785,2007;Earle等人,Pure Appl.Chem.,72(7):1391-1398,2000; 和Sheldon等人,GreenChem.,4:147-151,2002。
本文使用的术语“有机磷酸酯”是指含有一个或多个磷酰基的化合物,所 述磷酰基中的至少一个通过磷酸酯键而共价连接到有机基团。
本文使用的“水溶性有机染料”是以下有机分子,其在25℃和pH 7的情 况下具有至少0.001M的摩尔溶解度且吸收一些波长的光优选电磁波谱的可 见光至红外线部分同时可透射或反射其它波长的光。
本文使用的术语“硫族元素”是指第16族元素,包括呈任何氧化态的氧、 硫和硒。例如,除非另有说明,否则术语“硫族元素”还包括SO2。
本文使用的术语“烷基”是指直链、支链和环状烃基。除非另有说明,否 则术语“烷基”包括含有一个或多个双键或叁键的烃基。含有至少一个环系的 烷基是“环烷基”。含有至少一个双键的烷基是“烯基”,且含有至少一个叁键 的烷基是“炔基”。
本文使用的术语“芳基”是指包括稠环系统在内的芳族碳环系统。在“芳 基”中,形成环的每个原子都为碳原子。
本文使用的术语“杂芳基”是指包括稠环系统在内的芳族环系统,其中形 成环的至少一个原子为杂原子。
本文使用的术语“杂环”是指包括稠环系统在内的非芳族环系统,其中形 成环的至少一个原子为杂原子。
本文使用的“杂原子”为任何非碳或非氢原子。优选的杂原子包括氧、硫 和氮。示例性杂芳基和杂环基环包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并 四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑 基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪 基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚 基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲 哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮 杂萘基、十氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5- 噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶 基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、 哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪 基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡唑并噁唑基、吡唑并咪唑基、 吡唑并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯 基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢 呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3- 噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑 基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫吨 基。
II.制剂
生物相容性低粘度蛋白质溶液诸如单克隆抗体的那些生物相容性低粘 度蛋白质溶液可用于以皮下(SC)和肌内(IM)注射所适用的体积递送治疗有 效量的蛋白质,通常对于皮下注射小于或为约2mL且对于肌内注射小于或 为约5mL,更优选对于皮下注射小于或为约1mL且对于肌内注射小于或为 约3mL。蛋白质通常可具有任何分子量,虽然在一些实施方案中,高分子量 蛋白质是优选的。在其它实施方案中,蛋白质是低分子量蛋白质。
制剂所具有的蛋白质浓度可为约10mg/mL至约5,000mg/mL。包括单克 隆抗体制剂在内的制剂所具有的蛋白质浓度可大于100mg/mL,优选大于 150mg/mL,更优选大于约175mg/mL,更优选大于约200mg/mL,更优选大 于约225mg/mL,更优选大于约250mg/mL且最优选大于或为约300mg/mL。 在不存在使粘度降低的离子性液体的情况下,蛋白质制剂的粘度随着浓度增 加而以指数方式增加。此类蛋白质制剂在不存在使粘度降低的离子性液体的 情况下当在25℃测量时所具有的粘度可大于100cP,大于150cP,大于200cP, 大于300cP,大于500cP或甚至大于1,000cP。此类制剂通常不适于皮下或 肌内注射。一种或多种使粘度降低的离子性液体的使用允许制备当在25℃ 测量时粘度小于或为约100cP、优选小于或为约75cP、更优选小于或为约 50cP、更优选小于或为约30cP、更优选小于或为约20cP或最优选小于或为 约10cP的制剂。
虽然使粘度降低的离子性液体可用于降低浓缩的蛋白质制剂的粘度,但 是其也可用于浓缩程度较小的制剂。在一些实施方案中,制剂所具有的蛋白 质浓度可为约10mg/mL至约100mg/mL。制剂所具有的蛋白质浓度可大于约 20mg/mL,大于约40mg/mL或大于约80mg/mL。
对于一些蛋白质,不具有离子性液体的制剂所具有的粘度可大于约 20cP,大于约50cP或大于约80cP。一种或多种离子性液体的使用允许制备 当在25℃测量时粘度小于或为约80cP、优选小于或为约50cP、更优选小于 约20cP或最优选小于或为约10cP的制剂。
在一些实施方案中,当在相同条件下测量时,所述含水蛋白质制剂的粘 度比不含一种或多种离子性液体的类似制剂低至少约30%。在其它实施方案 中,所述制剂的粘度比不含一种或多种使粘度降低的离子性液体的类似制剂 低40%,低50%,低60%,低70%,低80%,低90%或甚至低90%以上。 在优选实施方案中,制剂在小于约2mL、优选小于约1mL或更优选小于约 0.75mL的体积中含有治疗有效量的一种或多种高分子量蛋白质诸如单克隆抗体。
与其它条件相同但不含使粘度降低的离子性液体(例如在磷酸盐缓冲液 中)的类似制剂相比,粘度降低制剂具有改善的可注射性且需要较小的注射 力。在一些实施方案中,与其它条件相同但不含一种或多种使粘度降低的离 子性液体的标准制剂相比,注射力降低超过约20%,超过约30%,超过约 40%,超过约50%或超过约2倍。在一些实施方案中,所述制剂具有“牛顿 流动特性”,其被定义为具有与剪切速率基本无关的粘度。可容易地将所述 蛋白质制剂注射通过大小为约18-32号的针头。用于递送所述低粘度制剂的 优选针头大小包括27、29和31号,任选薄壁的。
所述制剂可含有一种或多种其它赋形剂诸如缓冲剂、表面活性剂、糖和 糖醇、其它多元醇、防腐剂、抗氧化剂和螯合剂。所述制剂具有适于给药但 不引起显著不良副作用的pH和摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中,浓缩 的低粘度制剂的pH为5至8、5.5至7.6、6.0至7.6、6.8至7.6或5.5至6.5。
低粘度蛋白质制剂可在制剂开发中允许较大的灵活性。与其它方面相同 但不含使粘度降低的离子性液体的制剂相比,低粘度制剂可展现出较少依赖 于蛋白质浓度的粘度变化。低粘度蛋白质制剂可允许增加蛋白质的浓度并降 低蛋白质的给药频率。在一些实施方案中,低粘度蛋白质制剂含有2种或更 多种、3种或更多种或4种或更多种不同的蛋白质。例如,可将2种或更多 种单克隆抗体的组合提供在单一低粘度蛋白质制剂中。
因为可按比其它方面类似但不含使粘度降低的离子性液体的蛋白质制 剂高的蛋白质浓度向患者给药蛋白质(诸如单克隆抗体)制剂,所以可降低蛋 白质的给药频率。例如,当蛋白质与粘度降低剂一起配制时,先前需要每天 给药一次的蛋白质可每两天给药一次,每三天给药一次或甚至更不频繁地给 药。目前需要在同一天(在一天的同一时间或不同时间)多次给药的蛋白质可 按每天较少次的注射来给药。在一些情况下,频率可减少至每天一次单次注 射。通过使每次注射给药的剂量增加多倍,可降低给药频率,例如由每2周一次降低至每6周一次。
在一些实施方案中,所述液体制剂所具有的生理学摩尔渗透压浓度为例 如约280mOsm/L至约310mOsm/L。在一些实施方案中,所述液体制剂所具 有的摩尔渗透压浓度大于约250mOsm/L,大于约300mOsm/L,大于约 350mOsm/L,大于约400mOsm/L或大于约500mOsm/L。在一些实施方案中, 所述制剂所具有的摩尔渗透压浓度为约200mOsm/L至约2,000mOsm/L或约 300mOsm/L至约1,000mOsm/L。在一些实施方案中,所述液体制剂与人类 血液是基本等张的。在一些情况下,所述液体制剂可为高张的。
可按任何量引入包括一种或多种使粘度降低的离子性液体在内的添加 剂以实现液体制剂的所需粘度水平,只要所述量不是有毒或有害的且基本不 干扰制剂的化学和/或物理稳定性。在一些实施方案中,一种或多种使粘度 降低的离子性液体可按以下浓度独立存在:小于约1.0M,优选小于约0.50M, 小于或等于约0.30M或小于或等于0.15M。尤其优选的浓度包括约0.15M和 约0.30M。对于一些具有两种或更多种使粘度降低的离子性液体的实施方 案,所述物质优选但不必须以相同浓度存在。
一种或多种使粘度降低的离子性液体允许冻干剂量单元的较快复溶。剂 量单元是蛋白质、一种或多种使粘度降低的离子性液体和其它赋形剂的冻干 饼,向所述冻干饼中添加水、盐水或其它药用流体。在不存在使粘度降低的 离子性液体的情况下,通常需要10分钟或更长时间以使高蛋白质浓度的冻 干饼完全溶解。当冻干饼含有一种或多种使粘度降低的离子性液体时,使冻 干饼完全溶解所需要的时间通常减少为原来的二分之一、五分之一或十分之 一。在一些实施方案中,使蛋白质浓度大于或为约150、200或甚至300mg/mL的冻干饼完全溶解需要不到1分钟。
低粘度蛋白质制剂在制剂开发中允许较大的灵活性。与其它方面相同但 不含一种或多种离子性液体的制剂相比,低粘度制剂展现出当蛋白质浓度增 加时改变较少的粘度。与其它方面相同但不含离子性液体的制剂相比,低粘 度制剂展现出降低的粘度梯度。
与其它方面相同但不含一种或多种使粘度降低的离子性液体的蛋白质 制剂的粘度梯度相比,所述蛋白质制剂的粘度梯度可为其二分之一、三分之 一或甚至低于三分之一。对于蛋白质浓度为10mL/mg至2,000mL/mg的蛋白 质制剂,所述蛋白质制剂的粘度梯度可小于2.0cPmL/mg,小于1.5cPmL/mg, 小于1.0cPmL/mg,小于0.8cPmL/mg,小于0.6cPmL/mg或小于0.2cPmL/mg。 通过降低制剂的粘度梯度,可在观察到粘度的指数增加前将蛋白质浓度增加 至较高的水平。
A.蛋白质
可配制任何蛋白质,包括重组、分离或合成的蛋白质、糖蛋白或脂蛋白。 这些蛋白质可为抗体(包括抗体片段和重组抗体)、酶、生长因子或激素、免 疫调节因子、抗感染因子、抗增殖因子、疫苗或其它治疗性、预防性或诊断 性蛋白质。在一些实施方案中,蛋白质所具有的分子量大于约150kDa,大 于160kDa,大于170kDa,大于180kDa,大于190kDa或大于200kDa。
在一些实施方案中,蛋白质可为聚乙二醇化蛋白质。本文使用的术语“聚 乙二醇化蛋白质”是指具有一种或多种聚(乙二醇)或其它隐形聚合物基团的 蛋白质,所述一种或多种聚(乙二醇)或其它隐形聚合物基团共价接附到所述 蛋白质,任选通过可与所述一种或多种聚合物基团不同的化学连接基。聚乙 二醇化蛋白质的特征在于其通常降低的肾滤过、减少的网状内皮系统摄取和 减弱的酶降解,从而导致例如延长的半衰期和提高的生物利用度。隐形聚合 物包括聚(乙二醇);聚(丙二醇);聚(氨基酸)聚合物,诸如聚(谷氨酸)、聚(羟 基乙基-L-天冬酰胺)和聚(羟基乙基-L-谷氨酰胺);聚(甘油);聚(2-噁唑啉)聚 合物,诸如聚(2-甲基-2-噁唑啉)和聚(2-乙基-2-噁唑啉);聚(丙烯酰胺);聚(乙 烯基吡咯烷酮);聚(N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺);及其共聚物和混合物。 在优选实施方案中,聚乙二醇化蛋白质中的隐形聚合物是聚(乙二醇)或其共 聚物。聚乙二醇化蛋白质可为随机聚乙二醇化的即具有一种或多种共价接附 在蛋白质上的一个或多个非特异性位点的隐形聚合物或可按位点特异性方 式通过使隐形聚合物共价接附到蛋白质上的一个或多个特异性位点来聚乙 二醇化。位点特异性聚乙二醇化可例如使用具有一种或多种反应性官能团的活化隐形聚合物来实现。实例参见例如Hoffman等人,Progress in Polymer Science,32:922-932,2007。
在优选实施方案中,蛋白质为高分子量的且为抗体(最优选单克隆抗体) 且在缓冲水溶液中当浓缩到足以就皮下注射而言按不超过1.0至2.0mL的体 积和就肌内注射而言按不超过3.0至5.0mL的体积来注射治疗有效量时具有 高粘度。高分子量蛋白质可包括以下文献所述的那些高分子量蛋白质: Scolnik,mAbs 1:179-184,2009;Beck,mAbs 3:107-110,2011;Baumann,Curr. Drug Meth.7:15-21,2006;或Federici,Biologicals 41:131-147,2013。用于本 文所述制剂的蛋白质优选是大体纯和大体均匀的(即基本不含其污染性蛋白 质和/或不可逆性聚集物)。
本文优选的单克隆抗体包括那他珠单抗西妥昔单抗贝伐珠单抗曲妥珠单抗英夫 利昔单抗利妥昔单抗帕尼单抗奥法木单抗及其生物类似物。示例性高分子量蛋白质可包括托珠单 抗阿仑单抗(alemtuzumab)(以几种商品名销售)、brodalumab(由 Amgen,Inc.(“Amgen”)开发)、denosumab(和及其生物类似 物。
本文所述抗体的示例性分子靶标包括CD蛋白,诸如CD3、CD4、CD8、 CD19、CD20和CD34;HER受体家族成员,诸如EGF受体、HER2、HER3 或HER4受体;细胞粘附分子,诸如LFA-1、Mo1、p150,95、VLA-4、ICAM-1、 VCAM和αv/β3整联蛋白,包括其α或β亚基(例如抗CD11a、抗CD18或 抗CD11b抗体);生长因子,诸如VEGF;IgE;血型抗原;flk2/flt3受体; 肥胖(OB)受体;蛋白C;PCSK9等。
目前市场上的抗体治疗剂
目前市场上的多种蛋白质治疗剂尤其是本文所定义的抗体由于需要高 剂量而经由静脉内输注来给药。制剂可包含目前市场上的抗体治疗剂之一或 其生物类似物。目前市场上的一些蛋白质治疗剂不是高分子量的,但是由于 疗效需要高剂量而仍然经由静脉内输注来给药。在一些实施方案中提供本文 所定义的这些低分子量蛋白质的液体制剂,其浓度就皮下或肌内注射而言适 于递送治疗有效量。
目前市场上的抗体治疗剂包括贝利木单抗(belimumab)戈利 木单抗(golimumab)(Simponi、阿昔单抗(abciximab)以 销售的托西莫单抗(tositumomab)和碘-131托西莫单抗的组合、阿仑 单抗帕利珠单抗(palivizumab)巴利昔单抗 (basiliximab)ado-trastuzumabemtansine帕妥珠单抗 (pertuzumab)卡罗单抗喷地肽(capromabpendetide)(ProstaScint )、caclizumab替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)艾库组单抗(eculizumab)依匹木单抗(ipilimumab)莫罗 单抗(muromonab)-CD3(Orthoclone、瑞西巴库单抗(raxibacumab)、尼 妥珠单抗(nimotuzumab)贝伦妥单抗维多汀(brentuximab vedotin)阿达木单抗(adalimumab)戈利木单抗 帕利珠单抗奥马珠单抗(omalizumab)和优特克单抗(ustekinumab)
那他珠单抗作为针对细胞粘附分子α4-整联蛋白的人源化单克隆抗体用 于治疗多发性硬化和克罗恩病。那他珠单抗先前以商品名上市 且目前由BiogenIdec(“Biogen”)和Elan Corp.(“Elan”)以共同上市。 在鼠类骨髓瘤细胞中产生。每15mL剂量含有300mg那他珠单抗; 123mg氯化钠USP;17.0mg磷酸二氢钠一水合物USP;7.24mg磷酸氢二钠 七水合物USP;3.0mg聚山梨醇酯80USP/NF;在静脉内注射用水USP pH 6.1 中。那他珠单抗通常通过每月静脉内(IV)输注来给药且已被证实可有效治疗 多发性硬化和克罗恩病的症状及用于预防复发、视力减退、认知衰退且显著 改善患者生活质量。
本文使用的术语“那他珠单抗”包括以国际非专有名称 “NATALIZUMAB”已知的针对细胞粘附分子α4-整联蛋白的单克隆抗体或其 抗原结合部分。那他珠单抗包括在美国专利5,840,299、美国专利6,033,665、 美国专利6,602,503、美国专利5,168,062、美国专利5,385,839和美国专利 5,730,978中所述的抗体。那他珠单抗包括由Biogen Idec和ElanCorporation 以商品名上市的产品中的活性剂或其生物类似物产品。
西妥昔单抗是用于治疗转移性结直肠癌和头颈癌的表皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂。西妥昔单抗是通常通过静脉内输注来给药的嵌合(鼠类/人类) 单克隆抗体。西妥昔单抗以商品名由Bristol-Myers Squibb Company(North America;“Bristol-Myers Squibb”)、Eli Lilly和Company(North America;“Eli Lilly”)和MerckKGaA上市仅供静脉内使用。在哺 乳动物(鼠类骨髓瘤)细胞培养物中产生。的每个单次使用的50mL 小瓶含浓度为2mg/mL的100mg西妥昔单抗并配制在含8.48mg/mL氯化钠、 1.88mg/mL磷酸氢二钠七水合物、0.42mg/mL磷酸二氢钠一水合物和静脉内 注射用水USP的不含防腐剂的溶液中。
西妥昔单抗适用于与化学疗法联合治疗患有表达表皮生长因子受体 (EGFR)的KRAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)的患者并在用基于奥沙利铂 和伊立替康的疗法不能治疗或不耐受伊立替康的患者中作为单一药物。西妥 昔单抗适用于与用于一线治疗复发性和/或转移性疾病的基于铂的化学疗法 联合和与用于局部晚期疾病的放射疗法联合治疗患有头颈鳞状细胞癌的患 者。患有转移性结直肠癌的患者中的约75%具有表达EGFR的肿瘤且由此根 据FDA指导方针据信适于用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。
本文使用的术语“西妥昔单抗”包括以国际非专有名称“CETUXIMAB” 已知的单克隆抗体或其抗原结合部分。西妥昔单抗包括在美国专利6,217,866 中所述的抗体。西妥昔单抗包括以商品名上市的产品中的活性剂 及其生物类似物产品。的生物类似物可包括目前正在由Amgen, AlphaMab Co.,Ltd.(“AlphaMab”)和Actavis plc(“Actavis”)开发的那些生物类 似物。
贝伐珠单抗即一种抑制血管内皮生长因子A(VEGF-A)的人源化单克隆 抗体作为抗血管生成剂发挥作用。其以商品名由Genentech, Inc.(“Genentech”)和F.Hoffmann-La Roche,LTD(“Roche”)上市。其被许可用 于治疗多种癌症,包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌(美国除外)、成胶质细胞瘤(仅 在美国)、肾癌和卵巢癌。在2004年被FDA批准当与标准化学疗 法(作为一线治疗)一起使用时用于转移性结直肠癌及当与基于5-氟尿嘧啶的 疗法一起使用时用于二线转移性结直肠癌。FDA在2006年批准与卡铂/紫杉醇化学疗法联合用于一线晚期非鳞状非小细胞肺癌。以15mg/kg或7.5mg/kg的剂量通过静脉内输注每三周给药一次。较高的剂 量通常与基于卡铂的化学疗法一起给药,而较低的剂量与基于顺铂的化学疗 法一起给药。FDA在2009年批准用于转移性肾细胞癌(肾癌的一 种形式)。FDA在2009年还允许加速批准用于治疗复发性多形性 成胶质细胞瘤。对初始生长的治疗仍处于III期临床试验中。
美国国家综合癌症网络(“NCCN”)推荐贝伐珠单抗与任何基于铂的化学 疗法联合作为标准一线疗法,然后保持贝伐珠单抗直到疾病进展。NCCN在 2010年更新了其针对乳腺癌的肿瘤学临床实践指南(NCCN指南)以肯定关于 在治疗转移性乳腺癌中使用贝伐珠单抗(Genentech/Roche)的建 议。
本文使用的术语“贝伐珠单抗”包括以国际非专有名称/通用名称 “BEVACIZUMAB”已知的抑制血管内皮生长因子A(VEGF-A)的单克隆抗体 或其抗原结合部分。贝伐珠单抗参见美国专利6,054,297。贝伐珠单抗包括 以商品名上市的产品中的活性剂及其生物类似物产品。 的生物类似物可包括目前正在由Amgen、Actavis、AlphaMab和 Pfizer,Inc(“Pfizer”)开发的那些生物类似物。的生物类似物可包括 已知为BCD-021的由Biocad生产且目前在美国进行临床试验的生物类似物。
曲妥珠单抗是干扰HER2/neu受体的单克隆抗体。曲妥珠单抗以商品名由Genentech,Inc上市。由哺乳动物细胞(中华仓 鼠卵巢(CHO))系产生。是无菌的白色至淡黄色的不含防腐剂的 用于静脉内给药的冻干粉末。每个小瓶含有440mg曲妥珠单 抗、9.9mg L-组氨酸HCl、6.4mgL-组氨酸、400mg a,a-海藻糖二水合物和 1.8mg聚山梨醇酯20USP。用20mL水复溶得到含21mg/mL曲妥珠单抗的 多剂量溶液。目前以每周一次的频率且以约2mg/kg至约 8mg/kg的剂量经由静脉内输注来给药。
曲妥珠单抗主要用于治疗一些乳腺癌。HER2基因在20-30%的早期乳 腺癌中是扩增的,这使其在细胞膜中过表达表皮生长因子(EGF)受体。曲妥 珠单抗对于患有HER2阳性乳腺癌的患者通常作为维持疗法来给药,通常在 化学疗法后持续一年。曲妥珠单抗目前以每周一次的频率且以约2mg/kg至 约8mg/kg的剂量经由静脉内输注来给药。
本文使用的术语“曲妥珠单抗”包括以国际非专有名称/通用名称 “TRASTUZUMAB”已知的干扰HER2/neu受体的单克隆抗体或其抗原结合 部分。曲妥珠单抗参见美国专利5,821,337。曲妥珠单抗包括以商品名 上市的产品中的活性剂及其生物类似物。术语“曲妥珠单抗”包 括以商品名由Mylan,Inc.(“Mylan”)上市和以商品名由Biocon,Ltd.(“Biocon”)上市的生物类似物产品中的活性剂。 曲妥珠单抗可包括正在由Amgen和PlantForm Corporation,Canada开发的生物类似物产品中的活性剂。
英利昔单抗是用于治疗自身免疫性疾病的针对肿瘤坏死因子α(TNF-α) 的单克隆抗体。其以商品名由Janssen Global Services, LLC(“Janssen”)(美国)、Mitsubishi Tanabe Pharma(日本)、Xian Janssen(中国) 和Merck&Co(“Merck”)(其它国家和地区)上市。英利昔单抗是高分子量即约 144kDa的嵌合小鼠/人类单克隆抗体。在一些实施方案中,制剂含有 的生物类似物诸如REMSIMATM或INFLECTRATM。由Celltrion, Inc.(“Celltrion”)开发的REMSIMATM和由Hospira Inc.,UK开发的INFLECTRATM都已在欧洲被推荐行政批准。Celltrion已向FDA提交 REMSIMATM。英利昔单抗目前以约3mg/kg至约10mg/kg的剂量经由静脉内 输注来给药。
英利昔单抗含有约30%鼠可变区氨基酸序列,其赋予对人TNFα的抗原 结合特异性。剩余70%对应于人IgG1重链恒定区和人κ轻链恒定区。英利 昔单抗对人TNFα具有高亲和力,而人TNFα为具有包括介导炎症应答和调 节免疫系统在内的多种生物作用的细胞因子。
英利昔单抗是通常由小鼠骨髓瘤细胞(SP2/0细胞)产生和分泌的重组抗 体。所述抗体目前通过连续预灌注细胞培养物来生产。英利昔单抗使用构成 如下的嵌合抗体基因来表达:由鼠抗TNFα杂交瘤细胞A2克隆的可变区序 列及由质粒表达载体提供的人抗体恒定区序列。鼠抗TNFα杂交瘤的产生通 过用纯化的重组人TNFα使BALB/c小鼠免疫来进行。对重链和轻链载体构 建体进行线性化并通过电穿孔而转染到Sp2/0细胞中。标准纯化步骤可包括 色谱纯化、病毒灭活、纳米过滤及超滤/渗滤。
本文使用的术语“英利昔单抗”包括以国际非专有名称“INFLIXIMAB” 已知的嵌合小鼠/人类单克隆抗体或其抗原结合部分。英利昔单抗通过以高 亲和力与TNFα的可溶性跨膜形式结合来中和TNFα的生物活性并抑制 TNFα与其受体的结合。英利昔单抗参见美国专利5,698,195。术语“英利昔 单抗”包括以商品名由多家公司、以REMSIMATM由Celltrion 和以INFLECTRATM由Hospira,Inc(“Hospira”)上市或拟上市的产品中的活性剂。英利昔单抗以用于复溶和稀释的无菌冻干饼形式提供。英利昔单抗的每 个小瓶含有100mg英利昔单抗和赋形剂诸如磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢 二钠二水合物、蔗糖和聚山梨醇酯80。
denosumab(和)是人单克隆抗体且是第一个被批准用 于具有骨质疏松症风险的绝经后妇女和患有实体瘤的骨转移的患者的 RANKL抑制剂。denosumab针对治疗类风湿性关节炎正在进行II期临床试 验。
帕尼单抗是FDA批准用于对伴随疾病进展的表达EGFR的转移性癌症 进行治疗的完整人单克隆抗体。帕尼单抗以商品名由Amgen上 市。以20mg/ml帕尼单抗浓缩物形式包装在5ml、10ml和15ml 小瓶中用于静脉内输注。当根据包装说明书进行配制时,帕尼单抗的最终浓 度不超过10mg/ml。以6mg/kg的剂量通过静脉内输注每14天给 药一次。本文使用的术语“帕尼单抗”包括以国际非专有名称“PANITUMUMAB”已知的抗人表皮生长因子受体。术语“帕尼单抗”包括以商 品名由Amgen上市的产品中的活性剂及其生物类似物。术语“帕 尼单抗”包括美国专利6,235,883所述的单克隆抗体。术语“帕尼单抗”包括 生物类似物产品,包括正在由BioXpress,SA(“BioXpress”)开发的 生物类似物。
贝利单抗是分子量为约151.8kDa的抑制B细胞活化因子 (BAFF)的人单克隆抗体。贝利单抗在美国、加拿大和欧洲被批准用于治疗系 统性红斑狼疮。贝利单抗目前以10mg/kg的剂量通过静脉内输注向狼疮患者 给药。高分子量低粘度蛋白质制剂可包含贝利单抗,优选浓度为约400mg/mL 至约1,000mg/mL。优选的范围基于40-100kg(约80-220磅)的体重在1mL的 体积中计算。
阿昔单抗由Janssen Biologics BV制造且由Eli Lilly& Company(“Eli Lilly”)分销。阿昔单抗是嵌合人类/鼠类单克隆抗体7E3的Fab 片段。阿昔单抗结合于人血小板的糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体并通过防止纤维蛋 白原、von Willebrand因子和其它粘附分子的结合来抑制血小板聚集。其还 结合于在血小板、血管壁内皮细胞和平滑肌细胞上发现的玻连蛋白(αvβ3)受 体。阿昔单抗是主要在冠状动脉程序期间和之后使用的血小板聚集抑制剂。 阿昔单抗经由静脉内输注来给药,首先以0.25mg/kg推注,随后以0.125mcg/kg/分钟连续静脉内输注12小时。
托西莫单抗是用于治疗滤泡性淋巴瘤的药物。其是得自永生化 小鼠细胞的IgG2a抗CD20单克隆抗体。托西莫单抗通过相继输注来给药: 冷的单克隆抗体,随后是碘(131I)托西莫单抗即与放射性核素碘-131共价结合 的相同抗体。临床试验已在患有复发性难治性滤泡性淋巴瘤的患者中确定了 托西莫单抗/碘托西莫单抗给药方案的功效。目前以450mg的剂量 经由静脉内输注来给药。
阿仑单抗(以或上市且目前还以进行开发)是用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、皮肤T细胞 淋巴瘤(CTCL)和T细胞淋巴瘤的单克隆抗体。其根据临床试验方案也用于 治疗一些自身免疫性疾病诸如多发性硬化。阿仑单抗的分子量为约 145.5kDa。其对于患有B细胞慢性淋巴细胞性白血病的患者每天静脉内输注 给药30mg。
帕利珠单抗是针对呼吸道合胞病毒的F蛋白的A抗原性位 点中的表位的人源化单克隆抗体。在就儿科群体进行的两项III期临床试验 中,帕利珠单抗使呼吸道合胞病毒感染所致住院的风险减少55%和45%。帕 利珠单抗经由15mg/kg肌内注射每月给药一次。
奥法木单抗是似乎抑制早期B淋巴细胞活化的人抗CD20单克隆抗体。 奥法木单抗以商品名由GlaxoSmithKline,plc(“GlaxoSmithKline”) 上市。以含用于静脉内输注的100mg/5mL和1,000mg/50mL奥法 木单抗的单次使用的小瓶形式分销。奥法木单抗被FDA批准用于治疗慢性 淋巴细胞性白血病并还已在治疗滤泡性非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋 巴瘤、类风湿性关节炎和复发性缓解型多发性硬化中显示出潜力。奥法木单 抗的分子量为约149kDa。其目前以300mg的初始剂量通过静脉内输注来给 药,随后通过每周一次静脉内输注2,000mg来给药。本文使用的术语“奥法 木单抗”包括以国际非专有名称“OFATUMUMAB”已知的抗CD20单克隆抗 体。术语“奥法木单抗”包括以商品名上市的产品中的活性剂及 其生物类似物。术语“奥法木单抗”包括正在由BioExpress开发的生物类似物产品中的活性剂。高分子量低粘度液体蛋白质制剂可包含奥法木 单抗,优选浓度为约300mg/mL至约2,000mg/mL。
trastuzumab emtansine(在美国,ado-trastuzumab emtansine,以上市)是由与细胞毒剂mertansine连接的单克隆抗体曲妥珠单抗构成 的抗体-药物缀合物。上述曲妥珠单抗通过结合于HER2/neu受体使癌细胞的 生长停止,而mertansine进入细胞并通过结合于微管蛋白而破坏细胞。 trastuzumab emtansine在美国被批准特别用于治疗复发性HER2阳性转移性 乳腺癌。在2014年计划或正在进行多项关于trastuzumabemtansine的III期 临床试验。trastuzumab emtansine目前通过静脉内输注3.6mg/kg来给药。高 分子量低粘度液体制剂可包含trastuzumab emtansine,优选浓度为约 144mg/mL至约360mg/mL。
帕妥珠单抗是抑制HER2二聚化的单克隆抗体。帕妥珠单 抗在2012年被FDA批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。帕妥珠单抗的 目前推荐剂量为静脉内输注420mg至840mg。高分子量低粘度液体制剂可 包含帕妥珠单抗,优选浓度为约420mg/mL至约840mg/mL。
达克珠单抗(daclizumab)是人源化抗CD25单克隆抗体并用于预防器官 移植特别是肾移植中的排斥。也在研究所述药物用于治疗多发性硬化。达克 珠单抗的分子量为约143kDa。达克珠单抗在美国以由 Hoffmann-La Roche,Ltd.(“Roche”)上市并通过静脉内输注1mg/kg来给药。达 克珠单抗高产方法(DAC HYP;BIIB019;Biogen Idec(“Biogen”)和AbbVie, Inc.(“AbbVie”))处于针对每月皮下注射一次150mg用于治疗复发性缓解型多 发性硬化的III期临床试验中。高分子量低粘度液体制剂可包含达克珠单抗,优选浓度为约40mg/mL至约300mg/mL。
艾库组单抗是被批准用于治疗罕见血液病诸如阵发性夜间 血红蛋白尿和非典型溶血性尿毒综合征的人源化单克隆抗体。分子量为约 148kDa的艾库组单抗由Alexion Pharmaceuticals,Inc(“Alexion”)开发。其以约 600mg至约1,200mg的量通过静脉内输注来给药。高分子量低粘度液体制剂 可包含艾库组单抗,优选浓度为约500mg/mL至约1,200mg/mL。
托珠单抗是针对白细胞介素-6受体的人源化单克隆抗体。 其是主要用于治疗类风湿性关节炎(RA)和系统性青少年特发性关节炎(一种 儿童中严重形式的类风湿性关节)的免疫抑制药物。托珠单抗通常以约 6mg/kg至约8mg/kg的剂量通过静脉内输注来给药。高分子量低粘度液体制 剂可包含托珠单抗,优选浓度为约240mg/mL至约800mg/mL。
利妥昔单抗是用于对以过多数量的B细胞、过度活化的B 细胞或功能失常的B细胞为特征的多种疾病进行治疗的嵌合抗CD20单克隆 抗体。利妥昔单抗用于治疗白细胞系统的癌症诸如白血病和淋巴瘤,包括霍 奇金淋巴瘤及其以淋巴细胞为主的亚型。已显示其为有效的类风湿性关节炎 疗法。利妥昔单抗在说明书外广泛用于治疗多发性硬化、系统性红斑狼疮和 自身免疫性贫血的疑难病例。
利妥昔单抗在美国以商品名由Biogen和Genentech联合上 市且在美国以外以商品名由Roche上市。以含 100mg/10mL和500mg/50mL的单次使用的小瓶形式分销。通常 通过静脉内输注约375mg/m2来给药。本文使用的术语“利妥昔单抗”包括以 国际非专有名称/通用名称“RITUXIMAB”已知的抗CD20单克隆抗体。利妥 昔单抗包括美国专利5,736,137所述的单克隆抗体。利妥昔单抗包括以商品 名和上市的产品中的活性剂及其生物类似物。
高分子量低粘度液体制剂可包含利妥昔单抗,优选浓度为约475mg/mL 至约875mg/mL(使用就5英尺40kg至6英尺100kg的人由Mosteller公式得 到的体表面积范围即1.3至2.3平方米来近似)。浓度就1mL制剂来计算。
依匹木单抗是由Bristol-Myers Squibb Company(“Bristol-Myers Squibb”) 开发的人单克隆抗体。其以上市且用于治疗黑色素瘤且正在进行 关于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)和转移性激素难治性前 列腺癌的临床试验。依匹木单抗目前通过静脉内输注3mg/kg来给药。高分 子量低粘度液体制剂可包含依匹木单抗,优选浓度为约120mg/mL至约 300mg/mL。
瑞西巴库单抗是旨在预防和治疗吸入性炭疽的人单克隆抗 体。其目前通过静脉内输注来给药。超过50kg的成人和儿童中的建议剂量 为40mg/kg。高分子量低粘度液体制剂可包含瑞西巴库单抗,优选浓度为约 1,000mg/mL至约4,000mg/mL。
尼妥珠单抗是分子量为约151kDa的用于对头颈鳞状细胞癌、复发性或难治性高级恶性 神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、扩散性内因性脑桥神经胶 质瘤进行治疗的人源化单克隆抗体。尼妥珠单抗通常通过每周静脉内输注约 200mg来给药。高分子量低粘度液体制剂可包含尼妥珠单抗,优选浓度为约 200mg/mL。
贝伦妥单抗维多汀是针对在经典霍奇金淋巴瘤和系统性 间变性大细胞淋巴瘤中表达的蛋白质CD30的抗体-药物缀合物。其通过静脉 内输注约1.8mg/kg来给药。高分子量低粘度液体制剂可包含贝伦妥单抗维 多汀,优选浓度为约80mg/mL至约200mg/mL。
itolizumab是由Biocon开发的人源化IgG1单克隆抗体。 itolizumab在患有中度至重度牛皮癣的患者中成功完成了III期临床试验。 itolizumab已在印度获得上市许可;尚未向FDA提交许可申请。
最初由Roche开发并根据与Biogen的合作协议正在进一步开发的 obinutuzumab是被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病的人源 化抗CD20单克隆抗体。其还在针对患有各种淋巴瘤的患者的III期临床试 验中正在进行研究。约1,000mg的剂量经由静脉内输注来给药。
聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)是对人肿瘤坏死 因子α(TNFα)具有特异性的与约40kDa的聚乙二醇(PEG2MAL40K)缀合的重 组人源化抗体Fab’片段。聚乙二醇化赛妥珠单抗的分子量为约91kDa。
可与使粘度降低的离子性液体一起配制的其它抗体治疗剂包括来自 Celltrion,Inc.(Celltrion)的CT-P6。
后期试验和开发中的抗体治疗剂
进行至后期临床开发和行政审批的抗体治疗剂以迅猛步伐向前发展。在 2014年有超过300种单克隆抗体处于临床试验中且有30种商业上发起的抗 体治疗剂正在进行后期研究评价。最近向FDA提交了两种单克隆抗体(维多 珠单抗(vedolizumab)和雷莫芦单抗(ramucirumab))的第一次上市申请。Amgen 目前正在发起多项针对在患有斑块状银屑病的患者中使用brodalumab而进 行的具有额外试验计划或患者招募的III期试验。XBiotech,Inc.已发起了两 项MABp1(Xilonix)针对患有晚期癌症或2型糖尿病的患者的I期临床试验。 关于MABp1的其它试验正在招募患者。针对用moxetumomab pasudotox治 疗白血病,多项试验由MedImmune,LLC(“MedImmune”)发起并正在进行或 招募患者。针对使用tildrakizumab治疗慢性斑块状银屑病的长期安全性和有 效性而正在进行研究。最近已完成针对使用rilotumumab治疗多种癌症的多 项II期试验。
目前针对治疗炎性或免疫性病症、癌症、高胆固醇、骨质疏松症、阿尔 茨海默病和感染性疾病正在进行或最近完成III期研究的至少28种单克隆抗 体为高分子量蛋白质。目前正在进行或最近完成III期试验的单克隆抗体包 括AMG145、elotuzumab、依帕珠单抗(epratuzumab)、 farletuzumab(MORAb-003)、gantenerumab(RG1450)、gevokizumab、伊珠单 抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、itolizumab、ixekizumab、lebrikizumab、 美泊利单抗(mepolizumab)、naptumomab estafenatox、necitumumab、 nivolumab、ocrelizumab、onartuzumab、racotumomab、ramucirumab、reslizumab、 romosozumab、sarilumab、secukinumab、sirukumab、solanezumab、tabalumab 和vedolizumab。单克隆抗体混合物(actoxumab和bezlotoxumab)也正在进行 III期试验评价。参见例如Reichert,MAbs 5:1-4,2013。
维多珠单抗是由Millennium Pharmaceuticals,Inc(“Millennium”;TakedaPharmaceuticals Company,Ltd.(“Takeda”)的子公司)开发的单克隆抗体。发现 维多珠单抗在患有中度至重度溃疡性结肠炎的患者中就诱导和保持临床缓 解而言是安全和高度有效的。III期临床试验表明其在克罗恩病和溃疡性结 肠炎患者中实现了诱导临床应答和保持缓解的目的。评价长期临床结果的研 究表明接近60%的患者实现了临床缓解。维多珠单抗的常用剂量为静脉内输 注6mg/kg。
雷莫芦单抗是被开发用于治疗实体瘤的人单克隆抗体。针对治疗乳腺 癌、转移性胃腺癌、非小细胞肺癌和其它类型的癌症正在进行III期临床试 验。雷莫芦单抗在一些III期试验中以约8mg/kg通过静脉内输注来给药。
rilotumumab是对肝细胞生长因子/分散因子的作用进行抑制的人单克隆 抗体。其由Amgen开发且处于针对治疗实体瘤的III期试验中。针对在晚期 或转移性食管癌患者中用rilotumumab进行治疗的开放式III期研究将经由静 脉内输注以约15mg/kg来给药rilotumumab。
evolocumab(AMG 145)也由Amgen开发且是结合于PCSK9的单克隆抗 体。evolocumab的适应症为高胆固醇血症和高脂血症。
alirocumab(REGN727)是来自Regeneron Pharmaceuticals, Inc.(“Regeneron”)和Sanofi-Aventis U.S.LLC(“Sanofi”)的人单克隆抗体,其适 应症为高胆固醇血症和急性冠状动脉综合征。
来自Active Biotech AB(“Active Biotech”)的naptumomab estafenatox即ABR-217620是适用于肾细胞癌的单克隆抗体。
来自CIMAB,SA(“CIMAB”);Laboratorio Elea S.A.C.I.F.y A.的 racotumomab是适用于非小细胞肺癌的单克隆抗体。
可与使粘度降低的离子性液体一起配制的其它抗体包括 bococizumab(PF-04950615)和tanezumab;来自Amgen的ganitumab、 blinatumomab、trebananib;来自Cangene Corporation的炭疽免疫球蛋白;来 自MacroGenics,Inc.的teplizumab;来自Merck&Co(“Merck”)的MK-3222、 MK-6072;来自Wilex AG的girentuximab;来自NavideaBiopharmaceuticals(“Navidea”)的RIGScan;来自Pfizer的PF-05280014;来 自ChugaiPharmaceutical Co.Ltd.(“Chugai”)的SA237;来自Janssen/Johnson and JohnsonServices,Inc.(“J&J”)的guselkumab;来自Kyowa的抗凝血酶 γ(KW-3357);和来自Celltrion的CT-P10。
早期临床试验中的抗体
多种单克隆抗体最近已经进入或正在进入临床试验。其可包括目前经由 静脉内输注来给药的蛋白质,优选分子量大于约120kDa的那些蛋白质,通 常约140kDa至约180kDa。其还可包括也正在进入临床试验或已被FDA批 准的高分子量蛋白质诸如与白蛋白缀合的药物或肽。多种来自Amgen的单 克隆抗体目前处于临床试验中。这些单克隆抗体可为高分子量蛋白质例如 AMG 557,其是由Amgen和AstraZeneca联合开发的人单克隆抗体且目前处 于针对治疗狼疮的I期试验中。类似地,AMG 729是由Amgen开发的人源 化单克隆抗体且目前处于针对治疗狼疮和类风湿性关节炎的I期试验中。此 外,AMG 110是针对上皮细胞粘附分子的单克隆抗体;由Amgen和 AstraZeneca联合开发的AMG 157是目前处于针对治疗哮喘的I期试验中的 人单克隆抗体;AMG 167是已在多项针对治疗骨质疏松症的I期试验中进行 评价的人源化单克隆抗体;已完成I期给药研究且目前处于针对治疗偏头痛 和潮热的II期研究中的AMG 334是对降钙素基因相关肽进行抑制的人单克 隆抗体;AMG 780是对内皮细胞选择性Tie2受体与其配体Ang1和Ang2的 相互作用进行抑制的人抗血管生成素单克隆抗体且最近完成了作为癌症疗 法的I期试验;AMG 811是抑制干扰素γ且作为用于系统性红斑狼疮的疗法 正在被研究的人单克隆抗体;AMG 820是抑制c-fms并降低肿瘤相关巨噬细 胞(TAM)功能并作为癌症疗法正在被研究的人单克隆抗体;由Amgen和AstraZeneca联合开发的AMG 181是抑制α4/β7的作用且作为用于溃疡性结 肠炎和克罗恩病的疗法处于II期试验中的人单克隆抗体。
多种单克隆抗体目前处于针对治疗自身免疫性病症的临床试验中。这些 单克隆抗体可包含在低粘度高分子量液体制剂中。RG7624是被设计为特异 性且选择性与人白细胞介素-17家族的细胞因子结合的完整人单克隆抗体。 针对自身免疫性疾病评价RG7624的I期临床试验正在进行。BIIB033是由 Biogen开发的目前处于针对治疗多发性硬化的II期试验中的抗LINGO-1单 克隆抗体。
高分子量蛋白质还可包括AGS-009即由Argos Therapeutics,Inc.开发的 靶向于IFN-α的单克隆抗体,其最近完成了针对治疗狼疮的I期试验。经由 静脉内输注向患者给药至多30mg/kg的AGS-009。由AbbVie开发的BT-061 处于针对类风湿性关节炎患者的II期试验中。聚乙二醇化赛妥珠单抗 是处于针对强直性脊柱炎和青少年类风湿性关节炎的II期试验中 的单克隆抗体。clazakizumab是处于由Bristol-Myers Squibb进行的II期试验 中的抗IL6单克隆抗体。
CNTO-136(sirukumab)和CNTO-1959是最近已由Janssen完成II期和III 期试验的单克隆抗体。达克珠单抗(先前以由Roche上市)由AbbVie 目前进行或最近已完成多项针对治疗多发性硬化的III期试验。依帕珠单抗 是处于针对治疗狼疮的III期试验中的人源化单克隆抗体。卡那单抗 (canakinumab)是靶向于白细胞介素-1β的人单克隆抗体。其被批准用 于治疗cryopyrin相关周期综合征。卡那单抗作为用于慢性阻塞性肺病、痛 风和冠状动脉疾病的可能疗法处于I期试验中。mavrilimumab是被设计用于 治疗类风湿性关节炎的人单克隆抗体。由Cambridge Antibody Technology以 CAM-3001发现的mavrilimumab正在由MedImmune开发。
MEDI-546和MEDI-570是目前处于由AstraZeneca针对治疗狼疮而进行 的I期和II期试验中的单克隆抗体。MEDI-546在II期研究中通过常规静脉 内输注300-1,000mg来给药。MEDI-551是另一种由AstraZeneca开发的用于 多种适应症的单克隆抗体且目前也通过静脉内输注来给药。NN8209是由 Novo Nordisk A/S(“Novo Nordisk”)开发的用于阻断C5aR受体的单克隆抗体 且已完成针对治疗类风湿性关节炎的II期给药研究。NN8210是另一种正在 由Novo Nordisk开发的抗C5aR单克隆抗体且目前处于I期试验中。 IPH2201(NN8765)是由Novo Nordisk正在开发的用于对患有炎性病症和自身 免疫性疾病的患者进行治疗的靶向于NKG2A的人源化单克隆抗体。NN8765 最近完成了I期试验。
olokizumab是强效靶向于细胞因子IL-6的人源化单克隆抗体。IL-6参 与几种自身免疫性和炎性通路。olokizumab已完成针对治疗类风湿性关节炎 的II期试验。otelixizumab(也已知为TRX4)是正在被开发用于治疗1型糖尿 病、类风湿性关节炎和其它自身免疫性疾病的单克隆抗体。ozoralizumab是 已完成II期试验的人源化单克隆抗体。
Pfizer目前进行针对单克隆抗体PD-360324和PF-04236921用于治疗狼 疮的I期试验。利妥昔单抗生物类似物PF-05280586已由Pfizer开发且处于 针对类风湿性关节炎的I期/II期试验中。
rontalizumab是正在由Genentech开发的人源化单克隆抗体。其最近完 成了针对治疗狼疮的II期试验。SAR113244(抗CXCR5)是由Sanofi开发的 处于I期试验中的单克隆抗体。sifalimumab(抗IFN-α单克隆抗体)是处于针 对治疗狼疮的II期试验中的单克隆抗体。
高分子量低粘度液体制剂可包含处于针对治疗各种血液疾病的早期临 床开发中的单克隆抗体中的一种。例如,贝利木单抗最近已完成 针对血管炎患者的I期试验。处于针对血液疾病的早期试验中的其它单克隆 抗体包括来自BoehringerIngelheim GmbH(“Boehringer Ingelheim”)的 BI-655075、来自Eli Lily的膜铁转运蛋白单克隆抗体和铁调素单克隆抗体及 来自Selexys Pharmaceuticals,Corp.(“Selexys”)的SelG1。
处于针对治疗各种癌症和相关病症的早期开发中的一种或多种单克隆 抗体可包含在低粘度高分子量液体制剂中。United Therapeutics,Corporation 具有两种处于I期试验中的单克隆抗体即8H9单克隆抗体和ch14.18单克隆 抗体。来自AbbVie的单克隆抗体ABT-806、enavatuzumab和volociximab处 于早期开发中。Actinium Pharmaceuticals,Inc.针对单克隆抗体 Actimab-A(M195mAb)、抗CD45mAb和Iomab-B已进行早期试验。Seattle Genetics,Inc.(“Seattle Genetics”)具有处于针对癌症和相关病症的早期试验中 的几种单克隆抗体,包括抗CD22ADC(RG7593;pinatuzumab vedotin)、抗 CD79b ADC(RG7596)、抗STEAP1ADC(RG7450)、来自Agensys, Inc.(“Agensys”)的ASG-5ME和ASG-22ME、抗体-药物缀合物RG7458和 vorsetuzumab mafodotin。来自Genentech的早期癌症治疗剂可包含在低粘度 制剂中,包括ALT-836、抗体-药物缀合物RG7600和DEDN6526A、抗CD22 ADC(RG7593)、抗EGFL7mAb(RG7414)、抗HER3/EGFR DAF mAb(RG7597)、抗PD-L1mAb(RG7446)、DFRF4539A、MINT1526A。 Bristol-Myers Squibb正在开发针对癌症治疗剂的早期单克隆抗体,包括被鉴 定为抗CXCR4的那些单克隆抗体、抗PD-L1、IL-21(BMS-982470)、lirilumab和urelumab(抗CD137)。作为癌症治疗剂处于早期试验中的其它单克隆抗体 包括来自Apeiron Biologics AG的APN301(hu14.18-IL2)、来自AVEO Pharmaceuticals,Inc.(“AVEO”)的AV-203、来自AlphaVax的AVX701和 AVX901、来自Baxter International,Inc.(“Baxter”)的BAX-69、来自Bayer HealthCare AG的BAY 79-4620和BAY 20-10112、来自Novartis AG的 BHQ880、来自AREVA Med的212-Pb-TCMCtrastuzumab、来自AbGenomicsInternational Inc.的AbGn-7和来自Abiogen Pharma S.p.A的 ABIO-0501(TALL-104)。
可与使粘度降低的离子性液体一起配制的其它抗体治疗剂包括 alzumab、GA101、daratumumab、siltuximab、ALX-0061、ALX-0962、ALX-0761、 bimagumab(BYM338)、CT-011(pidilizumab)、 actoxumab/bezlotoxumab(MK-3515A)、MK-3475(pembrolizumab)、dalotuzumab(MK-0646)、icrucumab(IMC-18F1、LY3012212)、AMG 139(MEDI2070)、SAR339658、dupilumab(REGN668)、SAR156597、 SAR256212、SAR279356、SAR3419、SAR153192(REGN421,enoticumab)、 SAR307746(nesvacumab)、SAR650984、SAR566658、SAR391786、SAR228810、SAR252067、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-LIV1A、ASG 15ME、抗LINGO、BIIB037、ALXN1007、teprotumumab、concizumab、 anrukinzumab(IMA-638)、ponezumab(PF-04360365)、PF-03446962、 PF-06252616、etrolizumab(RG7413)、quilizumab、兰尼单抗(ranibizumab)、 lampalizumab、onclacumab、gentenerumab、crenezumab(RG7412)、 IMC-RON8(narnatumab)、tremelimumab、vantictumab、eemcizumab、 ozanezumab、mapatumumab、tralokinumab、XmAb5871、XmAb7195、 cixutumumab(LY3012217)、LY2541546(blosozumab)、olaratumab(LY3012207)、 MEDI4893、MEDI573、MEDI0639、MEDI3617、MEDI4736、MEDI6469、MEDI0680、MEDI5872、PF-05236812(AAB-003)、PF-05082566、BI 1034020、 RG7116、RG7356、RG7155、RG7212、RG7599、RG7636、RG7221、 RG7652(MPSK3169A)、RG7686、HuMaxTFADC、MOR103、BT061、MOR208、 OMP59R5(抗notch 2/3)、VAY736、MOR202、BAY94-9343、LJM716、OMP52M51、GSK933776、GSK249320、GSK1070806、NN8828、 CEP-37250/KHK2804AGS-16M8F、AGS-16C3F、LY3016859、LY2495655、 LY2875358和LY2812176。
可与使粘度降低的离子性液体一起配制的其它早期单克隆抗体包括来 自AstraZeneca和MedImmune的benralizumab、MEDI-8968、anifrolumab、 MEDI7183、sifalimumab、MEDI-575、tralokinumab;来自Biogen Idec/Eisai Co. LTD(“Eisai”)/BioArctic Neuroscience AB的BAN2401;来自Biogen的 CDP7657(一种抗CD40L一价聚乙二醇化抗体Fab片段)、STX-100(一种抗 avB6单克隆抗体)、BIIB059、抗TWEAK(BIIB023)和BIIB022;来自Janssen 和Amgen的fulranumab;来自BioInvent International/Genentech的 BI-204/RG7418;来自Biotest Pharmaceuticals Corporation的 BT-062(indatuximabravtansine);来自Boehringer Ingelheim/Xencor的XmAb; 来自Bristol-Myers Squibb的抗IP10;来自BZL Biologics LLC的J 591Lu-177; 来自Celldex Therapeutics的CDX-011(glembatumumab vedotin)、CDX-0401; 来自Crucell的foravirumab;来自Daiichi SankyoCompany Limited的 tigatuzumab;来自Eisai的MORAb-004、MORAb-009(amatuximab);来自Eli Lilly的LY2382770;来自EMD Serono Inc.的DI17E6;来自Emergent BioSolutions,Inc.的zanolimumab;来自FibroGen,Inc.的FG-3019;来自 Fresenius SE&Co.KGaA的catumaxomab;来自Genentech的pateclizumab、 rontalizumab;来自Genzyme和Sanofi的fresolimumab;来自Gilead的 GS-6624(simtuzumab);来自Janssen的CNTO-328、bapineuzumab(AAB-001)、 carlumab、CNTO-136;来自KaloBios Pharmaceuticals,Inc.的KB003;来自 Kyowa的ASKP1240;来自Labrys Biologics Inc.的RN-307;来自Life SciencePharmaceuticals的ecromeximab;来自Eli Lilly的LY2495655、LY2928057、 LY3015014、LY2951742;来自MassBiologics的MBL-HCV1;来自MENTRIK Biotech,LLC的AME-133v;来自Merck KGaA的abituzumab;来自Merrimack Pharmaceuticals,Inc.的MM-121;来自Novartis AG的MCS110、QAX576、 QBX258、QGE031;来自Novartis AG和XOMA Corporation(“XOMA”)的 HCD122;来自Novo Nordisk的NN8555;来自Peregrine Pharmaceuticals,Inc.的bavituximab、cotara;来自Progenics Pharmaceuticals,Inc.的PSMA-ADC; 来自QuestPharmatech,Inc.的oregovomab;来自Regeneron的 fasinumab(REGN475)、REGN1033、SAR231893、REGN846;来自Roche的 RG7160、CIM331、RG7745;来自TaiMed Biologics Inc.的 ibalizumab(TMB-355);来自Theraclone Sciences的TCN-032;来自TRACONPharmaceuticals,Inc.的TRC105;来自United Biomedical Inc.的UB-421;来 自ViventiaBio,Inc.的VB4-845;来自AbbVie的ABT-110;来自Ablynx的 caplacizumab、ozoralizumab;来自CytoDyn,Inc.的PRO 140;来自Medarex, Inc.的GS-CDA1、MDX-1388;来自Amgen的AMG827、AMG 888;来自 TG Therapeutics Inc.的ublituximab;来自Tolera Therapeutics,Inc.的TOL101; 来自ImmunoGen Inc.的huN901-DM1(lorvotuzumab mertansine);来自Immunomedics,Inc.的epratuzumab Y-90/veltuzumab组合(IMMU-102);来自 Agenix,Limited的抗纤维蛋白单克隆抗体/3B6/22Tc-99m;来自Alder Biopharmaceuticals,Inc.的ALD403;来自Pfizer的RN6G/PF-04382923;来自 CG Therapeutics,Inc.的CG201;来自KaloBios Pharmaceuticals/Sanofi的 KB001-A;来自Kyowa.的KRN-23;来自Immunomedics,Inc.的Y-90hPAM 4; 来自Morphosys AG和OncoMed Pharmaceuticals,Inc.的Tarextumab;来自 Morphosys AG和Novartis AG的LFG316;来自Morphosys AG和Jannsen的 CNTO3157、CNTO6785;来自Roche和Chugai的RG6013;来自Merrimack Pharmaceuticals,Inc.(“Merrimack”)的MM-111;来自GlaxoSmithKline的 GSK2862277;来自Amgen的AMG282、AMG 172、AMG 595、AMG 745、 AMG 761;来自Biocon的BVX-20;来自Celltrion的CT-P19、CT-P24、CT-P25、 CT-P26、CT-P27、CT-P4;来自GlaxoSmithKline的GSK284933、GSK2398852、 GSK2618960、GSK1223249、GSK933776A;来自Morphosys AG和Bayer AG 的anetumab ravtansine;来自Morphosys AG和Boehringer Ingelheim的 BI-836845;来自Morphosys AG和Novartis AG的NOV-7、NOV-8;来自 Merrimack的MM-302、MM-310、MM-141、MM-131、MM-151;来自Roche 和Seattle Genetics的RG7882;来自Roche/Genentech的RG7841;来自Pfizer 的PF-06410293、PF-06438179、PF-06439535、PF-04605412、PF-05280586; 来自Roche的RG7716、RG7936、gentenerumab、RG7444;来自Astrazeneca 的MEDI-547、MEDI-565、MEDI1814、MEDI4920、MEDI8897、MEDI-4212、 MEDI-5117、MEDI-7814;来自Bristol-Myers Squibb的ulocuplumab、PCSK9 adnectin;来自FivePrimeTherapeutics,Inc.的FPA009、FPA145;来自Gilead 的GS-5745;来自Kyowa Hakko Kirin的BIW-8962、KHK4083、KHK6640; 来自Merck KGaA的MM-141;来自Regeneron的REGN1154、REGN1193、 REGN1400、REGN1500、REGN1908-1909、REGN2009、REGN2176-3、 REGN728;来自Sanofi的SAR307746;来自Seattle Genetics的SGN-CD70A; 来自Ablynx的ALX-0141、ALX-0171;来自Immunomedics,Inc.的 milatuzumab-DOX、milatuzumab、TF2;来自Millennium的MLN0264;来自 AbbVie的ABT-981;来自AbGenomics International Inc.的AbGn-168H;来自 AVEO的ficlatuzumab;来自BioInvent International的BI-505;来自CelldexTherapeutics的CDX-1127、CDX-301;来自Cellerant Therapeutics Inc.的 CLT-008;来自Circadian的VGX-100;来自Daiichi Sankyo Company Limited 的U3-1565;来自DekkunCorp.的DKN-01;来自Eli Lilly的 flanvotumab(TYRP1蛋白)、IL-1β抗体、IMC-CS4;来自Eli Lilly和ImClone, LLC的VEGFR3单克隆抗体、IMC-TR1(LY3022859);来自ElusysTherapeutics Inc.的Anthim;来自Galaxy Biotech LLC的HuL2G7;来自ImmunoGen Inc.的IMGB853、IMGN529;来自Janssen的CNTO-5、CNTO-5825;来自 Kaketsuken的KD-247;来自KaloBios Pharmaceuticals的KB004;来自 MacroGenics,Inc.的MGA271、MGAH22;来自MorphoSys AG/Xencor的 XmAb5574;来自Neogenix Oncology,Inc.的ensituximab(NPC-1C);来自 Novartis AG和XOMA的LFA102;来自Novartis AG的ATI355;来自Santarus Inc.的SAN-300;来自Selexys的SelG1;来自Targa Therapeutics,Corp.的 HuM195/rGel;来自Teva Pharmaceuticals,Industries Ltd.(“Teva”)和Vaccinex Inc.的VX15;来自Theraclone Sciences的TCN-202;来自Xencor的 XmAb2513、XmAb5872;来自XOMA和美国国立过敏与感染性疾病研究所 的XOMA 3AB;来自MabVax Therapeutics的神经母细胞瘤抗体疫苗;来自 CytoDyn,Inc.的cytolin;来自Emergent BioSolutions Inc.的thravixa;来自Cytovance Biologics的FB 301;来自Janssen和Sanofi的狂犬病单克隆抗体; 来自Janssen且由美国国立卫生研究院部分资助的流感单克隆抗体;来自 MappBiopharmaceutical,Inc.的MB-003和ZMapp;和来自Defyrus Inc.的 ZMAb。
其它蛋白质治疗剂
蛋白质可为酶、融合蛋白、隐形或聚乙二醇化蛋白质、疫苗或其它生物 活性蛋白质(或蛋白质混合物)。本文使用的术语“酶”是指催化靶标分子生化 转化成所需产物的蛋白质或其功能性片段。
作为药物的酶具有至少两个重要的特征即i)通常以高亲和力和特异性 结合且作用于其靶标,和ii)催化并转化多种靶标分子成所需产物。在一些实 施方案中,蛋白质可如本文所定义的那样为聚乙二醇化的。
本文使用的术语“融合蛋白”是指由对两种单独蛋白质进行编码的两种 不同基因产生的蛋白质。融合蛋白通常通过本领域技术人员已知的重组 DNA技术来产生。两种蛋白质(或蛋白质片段)共价融合在一起并展现出两种 母体蛋白的性质。
有多种上市的融合蛋白。
(Etanercept)是由Amgen上市的竞争性抑制TNF的融合蛋白。
即抗血友病因子(重组)Fc融合蛋白是由重组DNA产生的 抗血友病因子,适用于在患有甲型血友病(先天性凝血因子VIII缺乏)的成人 和儿童中控制和预防出血发作、围手术期管理、旨在防止或减少出血发作频 率的常规预防。
(aflibercept)是由与人IgG1的Fc部分融合的人VEGF受体1和 2细胞外结构域部分构成的配制成用于玻璃体内给药的等渗溶液的重组融合 蛋白。(aflibercept)是由与人IgG1的Fc部分融合的人VEGF受体1 和2细胞外结构域部分构成的配制成用于玻璃体内给药的等渗溶液的重组 融合蛋白。aflibercept是蛋白质分子量为97千道尔顿(kDa)的二聚体糖蛋白 且包含糖基化,构成总分子量的另外15%,导致总分子量为115kDa。 aflibercept在重组中华仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生,由Regeneron上市。
ALPROLIXTM即凝血因子IX(重组)Fc融合蛋白是由重组DNA产生的凝 血因子IX浓缩物,适用于在患有乙型血友病的成人和儿童中控制和预防出 血发作、围手术期管理、旨在防止或减少出血发作频率的常规预防。
pegloticase是由Savient Pharmaceuticals,Inc.开发的用于治疗重度难治性慢性痛风的药物且是第一种被批准用于该适应症的药物。 pegloticase是分子量为约497kDa的聚乙二醇化重组猪样尿酸酶。pegloticase 目前通过静脉内输注8mg/kg来给药。高分子量低粘度液体制剂可包含 pegloticase,优选浓度为约300mg/mL至约800mg/mL。
阿替普酶(alteplase)是通过重组DNA技术来产生的组织纤 溶酶原活化剂。其是包含527个氨基酸的经纯化的糖蛋白并使用得自人黑色 素瘤细胞系的天然人组织型纤溶酶原活化物的互补DNA(cDNA)来合成。阿 替普酶在中风症状后立即经由静脉内输注约100mg来给药。在一些实施方 案中提供含有阿替普酶的低粘度制剂,优选浓度为约100mg/mL。
glucarpidase是被FDA批准用于在对肾功能受损的癌症患者 进行治疗期间治疗甲氨蝶呤水平升高(定义为至少1μmol/L)的药物。 glucarpidase以约50IU/kg的单一剂量静脉内给药。在一些实施方案中提供含 有glucarpidase的低粘度制剂。
alglucosidaseα是治疗蓬佩病(II型糖原贮积病)(一种罕见的 溶酶体贮积病)的酶代替疗法孤儿药物。其具有约106kDa的分子量且目前通 过静脉内输注约20mg/kg来给药。在一些实施方案中提供alglucosidaseα的 低粘度药物制剂,优选浓度为约100mg/mL至约2,000mg/mL。
pegdamase bovine是用于酶代替疗法的经修饰的酶,其用于 治疗与腺苷脱氨酶缺乏相关的重度联合免疫缺陷病(SCID)。pegdamase bovine是分子量为5,000Da的多股单甲氧基聚乙二醇(PEG)与已由牛肠得到 的腺苷脱氨酶共价接附的缀合物。
α-半乳糖苷酶是催化糖脂即神经酰胺三己糖苷(GL-3)水解成半乳糖和 神经酰胺二己糖苷的溶酶体酶。法布里病是罕见的遗传性溶酶体贮积病,其 特征在于低于正常酶活性的α-半乳糖苷酶和由此产生的GL-3积累。半乳糖 苷酶α是由人细胞系产生的人α-半乳糖苷酶A。半乳糖苷酶 β是在CHO细胞系中表达的重组人α半乳糖苷酶。 以0.2mg/kg的剂量每隔一周通过静脉内输注来给药以治疗法 布里病并在说明书外用于治疗戈谢病。以1.0mg/kg体重的剂 量每隔一周通过静脉内输注来给药。也可使用其它溶酶体酶。例如,所述蛋 白质可为在US2012/0148556中所述的溶酶体酶。
拉布立酶(rasburicase)是适用于在患有恶性白血病、淋巴瘤和 实体瘤的正在接受预期会导致肿瘤溶胞和随后血浆尿酸升高的抗癌疗法的 儿童和成人患者中对血浆尿酸水平进行初始控制的重组尿酸氧化酶。 以0.2mg/kg的剂量通过每天静脉内输注来给药。
伊米苷酶(imiglucerase)是人β葡糖脑苷脂酶的重组类似 物。初始剂量为2.5U/kg体重每周3次至60U/kg每2周1次。通过静脉内输注来给药。
abraxane即与紫杉醇缀合的白蛋白被批准用于转移性乳腺癌、非小细胞 肺癌和晚期胰腺癌。
taligluceraseα是适用于1型戈谢病长期酶代替疗法的对水解 性溶酶体葡糖脑苷脂具有特异性的酶。推荐剂量为以60U/kg体重每2周一 次经由静脉内输注来给药。
laronidase是人α-L-艾杜糖醛酸酶的由CHO细胞系产 生的多态性变体。的推荐剂量方案是以0.58mg/kg每周一 次通过静脉内输注来给药。
elosulfaseα是BioMarin Pharmaceuticals Inc(“BioMarin”)的由CHO细胞系产生的人N-乙酰基半乳糖胺-6-硫酸酯酶。其在2014年2月 14日被FDA批准用于治疗IVA型粘多糖贮积症。其以2mg/kg的剂量每周 经由静脉内输注来给药。
可与使粘度降低的离子性液体一起配制的其它生物制品包括 asparaginaseerwinia chrysanthemiincobotulinumtoxin A(阿法依泊汀)、(阿法依泊汀)、 (阿法达贝泊汀)、(阿巴西普(abatacept))、 (干扰素β-1b)、(加硫酶);(艾杜 硫酸酯酶);(α-葡萄糖苷酶);(velaglucerase)、abobotulinumtoxin A来自Baxter的 BAX-326、辛凝血素α;来自GlaxoSmithKline的syncria;来自Eli Lilly的 liprotamase;来自Auxilium和BioSpecifics Technologies Corp.的xiaflex(溶组 织梭菌胶原酶);来自SwedishOrphan Biovitrum AB的阿那白滞素;来自 Bristol-Myers Squibb的美曲普汀;来自Biogen的avonex、plegridy(BIIB017); 来自Novo Nordisk的NN1841、NN7008;来自Kyowa的KRN321(阿法达贝 泊汀)、AMG531(romiplostim)、KRN125(pegfilgrastim)、 KW-0761(mogamulizumab);来自Inspiration Biopharmaceuticals的IB1001; 来自CanyonPharmaceuticals Group的iprivask。
开发中的蛋白质治疗剂
Versartis,Inc.的VRS-317是使用XTEN半衰期延长技术的重组人生长激 素(hGH)融合蛋白。其旨在降低患有hGH缺乏的患者所需要的hGH注射的 频率。VRS-317已完成II期研究,对其效力与每天注射的非衍生化hGH进 行了比较,具有阳性结果。计划进行III期研究。
弧菌溶血素是由革兰氏阴性海洋微生物Vibrio proteolyticus分泌的蛋白 质水解酶。该内切蛋白酶对蛋白质的疏水区具有特异性亲和力且能够在邻近 疏水性氨基酸处裂解蛋白质。弧菌溶血素目前正在由BioMarin研究用于烧 伤的清理和/或治疗。弧菌溶血素制剂参见专利WO 02/092014。
PEG-PAL(聚乙二醇化重组苯丙氨酸解氨酶或“PAL”)是用于治疗苯丙酮 酸尿症(PKU)(一种由于缺乏苯丙氨酸羟化酶(PAH)而引起的遗传性代谢病) 的研究性酶代替疗法。PEG-PAL正在被开发作为用于血液苯丙氨酸(Phe)水 平没有被所充分控制的患者的潜在疗法。PEG-PAL现在处于针对 治疗对没有充分响应的患者的2期临床开发中。
可与使粘度降低的离子性液体一起配制的其它蛋白质治疗剂包括 Alprolix/rFIXFc、Eloctate/rFVIIIFc、BMN-190;BMN-250;Lamazyme; Galazyme;ZA-011;Sebelipaseα;SBC-103;和HGT-1110。此外,含XTEN 半衰期延长技术的融合蛋白可与使粘度降低的离子性液体一起配制,包括但 不限于VRS-317GH-XTEN;凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX; PF05280602、VRS-859;艾塞那肽-XTEN;AMX-256;GLP2-2G/XTEN;和 AMX-179叶酸-XTEN-DM1。
可与使粘度降低的离子性液体一起配制的其它后期蛋白质治疗剂包括 来自CureMark LLC的CM-AT;来自Novo Nordisk的NN7999、NN7088、 利拉鲁肽(Liraglutide)(NN8022)、NN9211、索马鲁肽(Semaglutide)(NN9535); 来自Amgen的AMG 386、非格司亭(Filgrastim);来自CSL Behring的 CSL-654、凝血因子VIII;来自Novartis AG的LA-EP2006(聚乙二醇化非格 司亭生物类似物);来自CEL-SCI Corporation的Multikine(白细胞介素);来 自Eli Lilly的LY2605541、特立帕肽(Teriparatide)(重组PTH 1-34);来自Nuron Biotech,Inc.的NU-100;来自Sigma-Tau Pharmaceuticals,Inc.的CalaspargasePegol;来自Polaris Pharmaceuticals,Inc.的ADI-PEG-20;来自BioMarin的 BMN-110、BMN-702;来自Molmed S.p.A.的NGR-TNF;来自Pharming Group/Santarus Inc.的重组人C1酯酶抑制剂;来自LG Life Sciences LTD的 生长激素生物类似物;来自NPSPharmaceuticals,Inc.的Natpara;来自Asahi Kasei Corporation的ART123;来自Baxter的BAX-111;来自Inspiration Biopharmaceuticals的OBI-1;来自Octapharma AG的Wilate;来自Agennix AG 的Talactoferrinα;来自Lundbeck的去氨普酶(Desmoteplase);来自Shire的 Cinryze;来自Roche和Exelixis,Inc.的RG7421;来自Novartis AG的米哚妥林(Midostaurin)(PKC412);来自Bayer AG的Damoctocogαpegol、BAY 86-6150、BAY 94-9027;来自Bristol-Myers Squibb的聚乙二醇化干扰素λ-1a、 Nulojix(Belatacept);来自Merck KGaA的Pergoveris、绒促卵泡素 α(MK-8962);来自Biogen的重组凝血因子IX Fc融合蛋白(rFIXFc;BIIB029) 和重组凝血因子VIII Fc融合蛋白(rFVIIIFc;BIIB031);和来自AstraZeneca 的Myalept。
可与使粘度降低的离子性液体一起配制的其它早期蛋白质生物制品包 括来自Hemispherx BioPharma,Inc.的Alferon LDO;来自Stemline Therapeutics,Inc.的SL-401;来自Protalix Biotherapeutics,Inc.的PRX-102; 来自Kaketsuken/Teijin PharmaLimited的KTP-001;来自Bayer AG的 Vericiguat;来自BioMarin的BMN-111;来自Janssen的 ACC-001(PF-05236806);来自Eli Lilly的LY2510924、LY2944876;来自Novo Nordisk的NN9924;来自Exsulin的INGAP肽;来自Abbvie的ABT-122; 来自AstraZeneca的AZD9412;来自Biogen的NEUBLASTIN(BG00010); 来自Celgene Corporation的Luspatercept(ACE-536)、Sotatercept(ACE-011); 来自GlaxoSmithKline的PRAME免疫治疗剂;来自MerckKGaA的Plovamer acetate(PI-2301);来自Shire的PREMIPLEX(607);来自BioMarin的BMN-701; 来自Eisai的Ontak;来自Halozyme,Inc.的rHuPH20/胰岛素;来自PhaseBioPharmaceuticals,Inc.的PB-1023;来自Alvine Pharmaceuticals Inc.和Abbvie 的ALV-003;来自Novo Nordisk的NN8717;来自Proteon Therapeutics Inc. 的PRT-201;来自Halozyme,Inc.的PEGPH20;来自Astellas Pharma Inc.的 alefacept;来自Regeneron的F-627;来自Allergan,Inc.的 AGN-214868(senrebotase);来自Baxter的BAX-817;来自Portola Pharmaceuticals,Inc.的PRT4445;来自Ventria Bioscience的VEN100;来自 Tamir Biotechnology Inc.的Onconase/ranpirnase;来自Medtronic,Inc.的干扰素α-2b融合蛋白;来自Synageva BioPharma的sebelipaseα;来自IRX Therapeutics,Inc的IRX-2;来自GlaxoSmithKline的GSK2586881;来自 Seikagaku Corporation的SI-6603;来自Alexion的ALXN1101、asfotaseα; 来自Shire的SHP611、SHP609(Elaprase,idursulfase);来自Pfizer的 PF-04856884、PF-05280602;来自Acceleron Pharma的ACE-031、Dalantercept; 来自Altor BioScience Corp.的ALT-801;来自BioAxoneBiosciences,Inc.的 BA-210;来自GlaxoSmithKline的WT1免疫治疗剂;来自Sanofi的GZ402666; 来自Merck KGaA的MSB0010445、Atacicept;来自Bayer AG的Leukine(沙 格司亭(sargramostim));来自Baxter的KUR-211;来自CardioVascular BioTherapeutics Inc.的纤维母细胞生长因子-1;来自Hanmi Pharmaceuticals Co.,LTD/SpectrumPharmaceuticals的SPI-2012;来自Merck KGaA的 FGF-18(sprifermin);来自Merck的MK-1293;来自HanAll Biopharma的干 扰素-α-2b;来自Cytheris SA的CYT107;来自RevanceTherapeutics,Inc.的 RT001;来自AztraZeneca的MEDI6012;来自Biogen的E2609;来自BioMarin 的BMN-190、BMN-270;来自Acceleron Pharma的ACE-661;来自Amgen 的AMG 876;来自GlaxoSmithKline的GSK3052230;来自Roche的RG7813; 来自Sanofi的SAR342434、Lantus;来自Allozyne Inc.的AZ01;来自Ambrx, Inc.的ARX424;来自FivePrimeTherapeutics,Inc.的FP-1040、FP-1039;来 自Merck KGaA的ATX-MS-1467;来自AmunixOperating Inc.的XTEN融合 蛋白;来自Cleveland BioLabs,Inc.的entolimod(CBLB502);来自Shire的 HGT2310;来自Hanmi Pharmaceuticals Co.,LTD的HM10760A;来自Alexion的ALXN1102/ALXN1103;来自CSL Behring的CSL-689、CSL-627;来自 AcordaTherapeutics,Inc.的神经胶质生长因子2;来自Nephrx Corporation的 NX001;来自NovoNordisk的NN8640、NN1436、NN1953、NN9926、NN9927、 NN9928;来自EMD Serono的NHS-IL12;来自ZZ Biotech LLC的 3K3A-APC;来自PhaseBio Pharmaceuticals,Inc.的PB-1046;来自R-Tech Ueno, Ltd.的RU-101;来自Adocia的赖脯胰岛素/BC106;来自IconicTherapeutics, Inc.的hl-con1;来自Protalix BioTherapeutics,Inc.的PRT-105;来自Pfizer的 PF-04856883、CVX-096;来自AlphaCore Pharma LLC的ACP-501;来自Baxter 的BAX-855;来自Celldex Therapeutics的CDX-1135;来自Promedior,Inc. 的PRM-151;来自Thrombolytic Science International的TS01;来自 Thrombotargets Corp.的TT-173;来自Quintessence Biosciences,Inc.的 QBI-139;来自Glenmark Pharmaceuticals的Vatelizumab、GBR500、GBR600、 GBR830和GBR900;和来自Cytimmune Sciences,Inc.的CYT-6091。
其它生物药物
可与使粘度降低的离子性液体一起配制的其它生物药物包括来自Pfizer 的PF-05285401、PF-05231023、RN317(PF-05335810)、PF-06263507、 PF-05230907、Dekavil、PF-06342674、PF06252616、RG7598、RG7842、 RG7624d、OMP54F28、GSK1995057、BAY1179470、IMC-3G3、IMC-18F1、 IMC-35C、IMC-20D7S、PF-06480605、PF-06647263、PF-06650808、 PF-05335810(RN317)、PD-0360324、PF-00547659;来自Merck的MK-8237; 来自Biogen的BI033;来自Sanofi的GZ402665、SAR438584/REGN2222; IMC-18F1;来自ImClone LLC的Icrucumab、IMC-3G3;来自Novo Nordisk 的Ryzodeg、Tresiba、Xultophy;来自Sanofi的Toujeo(U300)、LixiLan、 Lyxumia(lixisenatide);来自GlaxoSmithKline的MAGE-A3免疫治疗剂;来 自Merck KGaA的Tecemotide;来自Novartis AG的Sereleaxin(RLX030);红 细胞生成素;聚乙二醇化非格司亭;来自Eli Lilly的LY2963016、度拉糖肽 (Dulaglutide)(LY2182965);和来自Boehringer Ingelheim的甘精胰岛素。
B.离子性液体
包含低分子量和/或高分子量蛋白质的液体蛋白质制剂的粘度通过添加 一种或多种使粘度降低的离子性液体来降低。可通过添加有效量的一种或多 种使粘度降低的离子性液体将药物制剂由非牛顿流体转变成牛顿流体。
离子性液体盐
离子性液体可为盐。代表性离子性液体盐包括与咪唑鎓阳离子的盐,包 括N,N-二烷基-咪唑鎓盐。离子性液体包括与N-烷基化的不饱和或饱和的含 氮的杂环阳离子的盐,包括N-烷基吡啶鎓盐、N-烷基吡咯烷鎓盐和N-烷基 哌啶鎓盐。在优选实施方案中,离子性液体是药用的并是与水互溶的。
在一些实施方案中,离子性液体包含具有阳离子杂环基的阳离子组分, 所述阳离子杂环基具有一个或多个烷基、杂烷基、烯基或炔基取代基,所述 取代基具有2至50个碳原子、3至30个碳原子或4至12个碳原子。合适 的阴离子组分包括卤离子、硫酸根、磺酸根、亚硫酸根、亚磺酸根、磷酸根、 膦酸根、亚磷酸根、亚膦酸根、碳酸根和羧酸根阴离子,其任选取代有一个 或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、碳环或杂环基团,优选具有1至20个 或1至12个碳原子。示例性阴离子组分包括氯离子、溴离子、甲基磷酸根、 甲基乙基磷酸根、甲基硫酸根、甲基磺酸根、甲酸根、乙酸根、丁酸根、枸 橼酸根、碳酸根、甲基碳酸根和乳酸根。阳离子杂环基可为饱和或不饱和的。 饱和阳离子杂环基团包括吡咯烷鎓、噁唑烷鎓、哌啶鎓、哌嗪鎓、吗啉鎓、 硫吗啉鎓和氮杂环庚烷鎓基团等。不饱和阳离子杂环基团包括吡咯啉鎓、咪唑啉鎓、1,2,3-三唑鎓、1,2,4-三唑鎓、噻唑鎓、1,2,4-二噻唑鎓、1,4,2-二噻 唑鎓、四唑鎓、吡唑啉鎓、噁唑啉鎓、吡啶鎓和氮杂鎓基团等。阳离子杂 环基团可为具有两个、三个、四个或更多个稠环的稠环结构。阳离子杂环基 团可为二环阳离子杂环诸如苯并噁唑鎓、苯并噻唑鎓、苯并三唑鎓、苯并咪 唑鎓和吲哚鎓基团等。阳离子杂环基团可取代有一个或多个另外的取代基, 包括羟基及经取代和未经取代的烷氧基、杂烷氧基、烷基、杂烷基、烯基和 炔基,所述基团具有1至30个、优选3至20个碳原子。
离子性液体可为具有如下结构的1-丁基-3-甲基咪唑鎓甲磺酸盐(BMI Mes)或其衍生物。
BMI Mes的衍生物可例如如下获得:用其它阴离子组分代替甲磺酸根 组分,用杂原子代替一个或多个碳,用一个或多个较高级的N-烷基代替N- 丁基或N-甲基,将其它取代基连接至一个或多个碳原子或其组合。示例性 阴离子组分如上所述。示例性杂原子包括N、O、P和S。示例性较高级的 N-烷基包括经取代和未经取代的N-烷基和N-杂烷基,其含有1至30个碳原 子,优选1至12个碳原子。较高级的N-烷基的实例包括N-乙基、N-丙基、 N-丁基、N-仲丁基和N-叔丁基。其它取代基可包括羟基及经取代和未经取 代的烷氧基、杂烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂 烷基、烯基和炔基,所述基团具有1至30个、优选3至20个碳原子。
离子性液体可为具有如下结构的1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓氯化物(BMP 氯化物)或其衍生物。
BMP氯化物的衍生物可例如如下获得:用其它阴离子组分代替氯离子 组分,用杂原子代替一个或多个环碳原子,用一个或多个较高级的N,N-二 烷基代替N,N-丁基-甲基,将一个或多个其它取代基连接至碳原子或其组合。 示例性阴离子组分包括上述那些。示例性杂原子包括N、O、P和S。示例 性较高级的N,N-二烷基包括直链、支链和环状的N-烷基和N-杂烷基,其含 有2至30个碳原子,优选3至12个碳原子。较高级的N,N-二烷基的实例 包括N-乙基-N-甲基、N-异丙基-N-甲基、N-丁基-N-甲基、N,N-二乙基、N- 乙基-N-异丙基、N,N-二异丙基等。其它取代基可包括羟基及经取代和未经 取代的烷氧基、杂烷氧基、烷基、杂烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳烷 基氧基、烯基和炔基,所述基团具有1至30个、优选3至20个碳原子。
在一些实施方案中,离子性液体包含具有式I结构的阳离子组分,其中 R1在每次出现时独立选自氢及经取代和未经取代的烷基、杂烷基、芳基、芳 烷基、烯基和炔基,其具有1至30个碳原子、3至20个碳原子或4至12 个碳原子;其中R2在每次出现时独立选自氢、卤化物、羟基及经取代和未 经取代的烷氧基、杂烷氧基、烷基、杂烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳 烷基氧基、烯基和炔基,其具有1至30个碳原子、3至20个碳原子或4至 12个碳原子。在一些实施方案中,R1或R2在至少一次、至少两次或至少三 次出现时不是氢。
R2还可独立选自氢、R1、-OH、NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、 -C(=O)R4a、-C(=NR4a)R4、-C(=O)OH、-C(=O)OR4、-OC(=O)R4、-OC(=O)OR4、 -SO3H、-SO2N(R4a)2、-SO2R4、-SO2NR4aC(=O)R4、-PO3H2、-R4aC(=NR4a)N(R4a)2、 -NHC(=NR4a)NH-CN、-NR4aC(=O)R4、-NR4aSO2R4、 -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、-NR4aC(=O)N(R4a)2、-C(=O)NH2、 -C(=O)N(R4a)2、-OR4、-SR4a和-N(R4a)2;
其中R1独立选自C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、C1-12杂芳基和C2-12杂环基,
其中每个C1-12烷基可被以下基团取代一次或多次:C3-12环烷基、C6-12芳基、C1-12杂芳基、C2-12杂环基、-OH、NH2、(=O)、(=NR4a)、-F、-Cl、-Br、 -I、-NO2、-CN、-C(=O)R4a、-C(=NR4a)R4、-C(=O)OH、-C(=O)OR4、-OC(=O)R4、 -OC(=O)OR4、-SO3H、-SO2N(R4a)2、-SO2R4、-SO2NR4aC(=O)R4、-PO3H2、 -R4aC(=NR4a)N(R4a)2、-NHC(=NR4a)NH-CN、-NR4aC(=O)R4、-NR4aSO2R4、 -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、-NR4aC(=O)N(R4a)2、-C(=O)NH2、 -C(=O)N(R4a)2、-OR4、-SR4a或-N(R4a)2;
其中每个C3-12环烷基可被以下基团取代一次或多次:C1-12烷基、C6-12芳基、C1-12杂芳基、C2-12杂环基、-OH、NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、 -C(=O)R4a、-C(=NR4a)R4、-C(=O)OH、-C(=O)OR4、-OC(=O)R4、-OC(=O)OR4、 -SO3H、-SO2N(R4a)2、-SO2R4、-SO2NR4aC(=O)R4、-PO3H2、-R4aC(=NR4a)N(R4a)2、 -NHC(=NR4a)NH-CN、-NR4aC(=O)R4、-NR4aSO2R4、 -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、-NR4aC(=O)N(R4a)2、-C(=O)NH2、 -C(=O)N(R4a)2、-OR4、-SR4a或-N(R4a)2;
其中每个C6-12芳基可被以下基团取代一次或多次:C1-12烷基、C3-12环 烷基、C1-12杂芳基、C2-12杂环基、-OH、NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、 -C(=O)R4a、-C(=NR4a)R4、-C(=O)OH、-C(=O)OR4、-OC(=O)R4、-OC(=O)OR4、 -SO3H、-SO2N(R4a)2、-SO2R4、-SO2NR4aC(=O)R4、-PO3H2、-R4aC(=NR4a)N(R4a)2、 -NHC(=NR4a)NH-CN、-NR4aC(=O)R4、-NR4aSO2R4、 -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、-NR4aC(=O)N(R4a)2、-C(=O)NH2、 -C(=O)N(R4a)2、-OR4、-SR4a或-N(R4a)2;
其中每个C1-12杂芳基可被以下基团取代一次或多次:C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、C2-12杂环基、-OH、NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、 -C(=O)R4a、-C(=NR4a)R4、-C(=O)OH、-C(=O)OR4、-OC(=O)R4、-OC(=O)OR4、 -SO3H、-SO2N(R4a)2、-SO2R4、-SO2NR4aC(=O)R4、-PO3H2、-R4aC(=NR4a)N(R4a)2、 -NHC(=NR4a)NH-CN、-NR4aC(=O)R4、-NR4aSO2R4、 -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、-NR4aC(=O)N(R4a)2、-C(=O)NH2、 -C(=O)N(R4a)2、-OR4、-SR4a或-N(R4a)2;
其中每个C2-12杂环基可被以下基团取代一次或多次:C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、C1-12杂芳基、-OH、NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、 -C(=O)R4a、-C(=NR4a)R4、-C(=O)OH、-C(=O)OR4、-OC(=O)R4、-OC(=O)OR4、 -SO3H、-SO2N(R4a)2、-SO2R4、-SO2NR4aC(=O)R4、-PO3H2、-R4aC(=NR4a)N(R4a)2、 -NHC(=NR4a)NH-CN、-NR4aC(=O)R4、-NR4aSO2R4、 -NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、-NR4aC(=O)N(R4a)2、-C(=O)NH2、 -C(=O)N(R4a)2、-OR4、-SR4a或-N(R4a)2;
R4独立选自C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、C1-12杂芳基和C2-12杂 环基,所述基团各自可被以下基团取代一次或多次:-OH、-NH2、-F、-Cl、 -Br、-I、-NO2、-CN、-C(=O)OH、-SO3H、-PO3H2或-C(=O)NH2;
R4a可为R4或氢;
其中R2、R3、R4和R4a基团中的任何两个或更多个可一起形成环。
在一些实施方案中,离子性液体包含具有式II结构的阳离子组分:
其中R1如上文所定义,且R3可为如上文所定义的R2,或同一个碳原子 上的两个R3取代基可一起形成(=O)、(=NR4a)或(=CR2 2)。离子性液体还可包 含具有式III结构的阳离子组分:
其中R1和R2如上文所定义。
在一些实施方案中,离子性液体包含具有式IV结构的阳离子组分:
其中R1和R2如上文所定义。
在一些实施方案中,离子性液体包含具有式V-IX中任何一个结构的阳 离子组分,其中A在每次出现时独立选自C、N、O、S和P;其中每条虚线 (------)可为单键、双键或叁键;且其中每个R10和R10’当单独使用时独立选 自无、H、羟基、卤化物及经取代和未经取代的烷氧基、杂烷氧基、烷基、 芳基、杂烷基、烯基和炔基,其具有1至30个碳原子、2至20个碳原子或 3至12个碳原子,或当连接于同一个原子且一起时,每个R10和R10’为=O 或与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环,其具有2至30个、优选3至 12个碳原子;条件是A在至少一次出现时具有形式上的正电荷。在优选实 施方案中,R10或R10’在至少一次出现时具有至少两个、至少三个、至少四 个或至少五个碳原子。示例性烷基包括乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、 己基、辛基和癸基。示例性杂烷基包括氰基乙基、氰基丁基和氰基丙基。示 例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丁氧基。
在一些实施方案中,离子性液体包含具有式V-IX中任何一个结构的阳 离子组分,其中A在至少一次出现时为具有形式上的正电荷的氮原子,其 余A各自独立选自C、N、O、S和P;其中每条虚线(------)为单键或双键; 且其中每个R10和R10’当单独使用时独立选自无、H、羟基、卤化物及经取 代和未经取代的烷氧基、杂烷氧基、烷基、杂烷基,芳基、芳基氧基、芳烷 基、芳烷基氧基、烯基和炔基,其具有1至30个碳原子、2至20个碳原子 或3至12个碳原子,或当连接于同一个原子且一起时,每个R10和R10’为=O 或与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环,其具有1至30个、优选3至 12个碳原子。在优选实施方案中,R10或R10’在至少一次出现时具有至少两 个、至少三个、至少四个或至少五个碳原子。示例性烷基包括乙基、丙基、 丁基、己基、辛基和癸基及其异构体。示例性杂烷基包括氰基丁基和氰基丙 基。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丁氧基。
离子性液体可为铵盐:
其中R1如上文所定义。
在一些实施方案中,离子性液体包含具有式XI结构的阳离子组分,其 中Ar为经取代或未经取代的芳基;R12不存在或为烷基、杂烷基、芳基、芳 烷基、烯基或炔基,其具有1至30个碳原子、3至20个碳原子或4至12 个碳原子;且R13在每次出现时独立选自氢及经取代和未经取代的烷基、杂 烷基、芳基、芳烷基、烯基和炔基,其具有1至30个碳原子、3至20个碳原子或4至12个碳原子。在一些实施方案中,离子性液体包含具有式XI 结构的阳离子组分,其中Ar为经取代或未经取代的苄基;其中R12为经取 代或未经取代的C1-C12烷基或两者。在一些实施方案中,式XI化合物的特 征在于存在至少一个选自-COOH、-SO3H和-PO3H2的基团。
离子性液体可为鏻盐。在一些实施方案中,离子性液体包含具有式XII 结构的阳离子组分,其中R14在每次出现时独立选自氢及经取代和未经取代 的烷氧基、杂烷氧基、烷基、杂烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧 基、烯基和炔基,其具有1至30个碳原子、3至20个碳原子或4至12个 碳原子;其中R14在至少一次、至少两次或至少三次出现时不是氢。在一些 实施方案中,R14在至少一次出现时为芳基、芳烷基或芳烷氧基,其具有2 至30个碳原子或4至12个碳原子。在一些实施方案中,式XII化合物的特 征在于存在至少一个选自-COOH、-SO3H和-PO3H2的基团。
在一些实施方案中,离子性液体包含具有式XIII结构的阳离子组分, 其中Ar为经取代或未经取代的芳基;R15不存在或为烷氧基、杂烷氧基、烷 基、杂烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烯基或炔基,其具有 2至30个碳原子、3至20个碳原子或4至12个碳原子;且R16在每次出现 时独立选自氢及经取代和未经取代的烷氧基、杂烷氧基、烷基、杂烷基、芳 基、芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烯基和炔基,其具有1至30个碳原 子、3至20个碳原子或4至12个碳原子。在一些实施方案中,离子性液体 包含具有式XIII结构的阳离子组分,其中Ar为经取代或未经取代的苄基; 其中R15为经取代或未经取代的C1-C12烷基或两者。在一些实施方案中,式 XIII化合物的特征在于存在至少一个选自-COOH、-SO3H和-PO3H2的基团。
离子性液体可为具有式XIV结构的胍鎓盐:
其中R1和R2如上文所定义。
离子性液体可为具有式XV结构的盐:
其中R1和R2如上所述,且X可为O、S、SO2、NR1或C(R2)2。
离子性液体可为咪唑鎓盐诸如1-烯丙基-3-甲基咪唑鎓二(三氟甲基磺酰 基);1-烯丙基-3-甲基咪唑鎓溴化物;1-烯丙基-3-甲基咪唑鎓氯化物;1-烯丙 基-3-甲基咪唑鎓二氨腈;1-烯丙基-3-甲基咪唑鎓碘化物;1-苄基-3-甲基咪唑 鎓氯化物;1-苄基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐;1-苄基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸 盐;1,3-二(氰基甲基)咪唑鎓二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺;1,3-二(氰基甲基) 咪唑鎓氯化物;1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓氯化物;1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓 六氟磷酸盐;1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐;1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙 酸盐;1-丁基-3-甲基咪唑鎓二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺;1-丁基-3-甲基咪唑 鎓溴化物;1-丁基-3-甲基咪唑鎓氯化物;1-丁基-3-甲基咪唑鎓二丁基磷酸盐; 1-丁基-3-甲基咪唑鎓二氨腈;1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟锑酸盐;1-丁基-3- 甲基咪唑鎓六氟磷酸盐;1-丁基-3-甲基咪唑鎓硫酸氢盐;1-丁基-3-甲基咪唑 鎓碘化物;1-丁基-3-甲基咪唑鎓甲磺酸盐;1-丁基-3-甲基-咪唑鎓甲基碳酸 盐;1-丁基-3-甲基咪唑鎓甲基硫酸盐;1-丁基-3-甲基咪唑鎓硝酸盐;1-丁基 -3-甲基咪唑鎓辛基硫酸盐;1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氯铝酸盐;1-丁基-3-甲基 咪唑鎓四氟硼酸盐;1-丁基-3-甲基咪唑鎓硫氰酸盐;1-丁基-3-甲基咪唑鎓甲 苯磺酸盐;1-丁基-3-甲基咪唑鎓三氟甲磺酸盐;1-(3-氰基丙基)-3-甲基咪唑 鎓二(三氟甲基磺酰基)酰胺;1-(3-氰基丙基)-3-甲基咪唑鎓氯化物;1-(3-氰基 丙基)-3-甲基咪唑鎓二氨腈;1-癸基-3-甲基咪唑鎓;1-癸基-3-甲基咪唑鎓四 氟硼酸盐;1,3-二乙氧基咪唑鎓二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺;1,3-二乙氧基咪 唑鎓六氟磷酸盐;1,3-二羟基咪唑鎓二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺;1,3-二羟基 -2-甲基咪唑鎓二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺;1,3-二甲氧基咪唑鎓二(三氟甲基 磺酰基)酰亚胺;1,3-二甲氧基咪唑鎓六氟磷酸盐;1,3-二甲氧基-2-甲基咪唑 鎓二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺;1,3-二甲氧基-2-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐;1,3- 二甲基咪唑鎓二甲基磷酸盐;1,3-二甲基咪唑鎓甲磺酸盐;1,3-二甲基咪唑鎓 甲基硫酸盐;1,2-二甲基-3-丙基咪唑鎓二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺;1-十二 烷基-3-甲基咪唑鎓碘化物;1-乙基-2,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐;1-乙基-2,3- 二甲基咪唑鎓氯化物;1-乙基-2,3-二甲基咪唑鎓乙基硫酸盐;1-乙基-2,3-二 甲基咪唑鎓六氟磷酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓 氨基乙酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓(S)-2-氨基丙酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓 二(五氟乙基磺酰基)酰亚胺;1-乙基-3-甲基咪唑鎓溴化物;1-乙基-3-甲基咪 唑鎓氯化物;1-乙基-3-甲基咪唑鎓二丁基磷酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓二氨 腈;1-乙基-3-甲基咪唑鎓二乙基磷酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓乙基硫酸盐; 1-乙基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓碳酸氢盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓硫酸氢盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓氢氧化物;1-乙基-3-甲基咪唑鎓 碘化物;1-乙基-3-甲基咪唑鎓L-(+)-乳酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓甲磺酸盐; 1-乙基-3-甲基咪唑鎓甲基硫酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓硝酸盐;1-乙基-3- 甲基咪唑鎓四氯铝酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓四氯铝酸盐;1-乙基-3-甲基咪 唑鎓四氟硼酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓1,1,2,2-四氟乙磺酸盐;1-乙基-3-甲 基咪唑鎓硫氰酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓甲苯磺酸盐;1-乙基-3-甲基咪唑鎓 三氟甲磺酸盐;1-己基-3-甲基咪唑鎓二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺;1-己基-3- 甲基咪唑鎓氯化物;1-己基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐;1-己基-3-甲基咪唑鎓碘化物;1-己基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐;1-己基-3-甲基咪唑鎓三氟甲磺酸 盐;1-(2-羟基乙基)-3-甲基咪唑鎓二氨腈;1-甲基咪唑鎓氯化物;1-甲基咪唑 鎓硫酸氢盐;1-甲基-3-辛基咪唑鎓氯化物;1-甲基-3-辛基咪唑鎓六氟磷酸盐; 1-甲基-3-辛基咪唑鎓四氟硼酸盐;1-甲基-3-辛基咪唑鎓三氟甲磺酸盐;1-甲 基-3-丙基咪唑鎓碘化物;1-甲基-3-丙基咪唑鎓甲基碳酸盐;1,2,3-三甲基咪 唑鎓甲基硫酸盐;其衍生物及其组合。衍生物可包括用其它阴离子组分代替 阴离子组分,用杂原子代替一个或多个碳,用一个或多个较高级的N-烷基 代替N-烷基或其组合。示例性阴离子组分和杂原子如上所述。示例性较高 级的N-烷基可包括直链和支链的N-烷基和N,N-二杂烷基,其具有1至30 个碳原子,优选2至12个碳原子。较高级的N-烷基的实例包括N-乙基、 N-丙基、N-异丙基、N-丁基、N-仲丁基和N-叔丁基。
离子性液体可为吡咯烷鎓盐诸如1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓二(三氟甲基磺 酰基)酰亚胺;1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓溴化物;1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓氯化 物;1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓二氨腈;1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓六氟磷酸盐;1- 丁基-1-甲基吡咯烷鎓碘化物;1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓甲基碳酸盐;1-丁基-1- 甲基吡咯烷鎓四氟硼酸盐;1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓三氟甲磺酸盐;1-乙基-1- 甲基吡咯烷鎓二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺;1-乙基-1-甲基吡咯烷鎓溴化物; 1-乙基-1-甲基吡咯烷鎓六氟磷酸盐;1-乙基-1-甲基吡咯烷鎓四氟硼酸盐;其 衍生物及其组合。衍生物可包括用其它阴离子组分代替阴离子组分,用杂原子代替一个或多个碳,用一个或多个较高级的N-烷基代替N-烷基或N-甲基 或其组合。示例性阴离子组分、杂原子和较高级的N-烷基如上所述。
两性离子性液体
离子性液体可为两性离子(即内盐)例如4-(3-丁基-1-咪唑鎓基)-1-丁烷磺 酸盐;3-(1-甲基-3-咪唑鎓基)丙烷磺酸盐;4-(3-甲基-1-咪唑鎓基)-1-丁烷磺酸 盐;或3-(三苯基鏻基)丙烷-1-磺酸盐。
两性离子性液体可为具有如下结构的4-(3-丁基-1-咪唑鎓基)-1-丁烷磺 酸盐(BIM)或其衍生物。
BIM的衍生物可包括用不同的阴离子取代基代替磺酸根,用杂原子代 替一个或多个碳,用一个或多个较低级或较高级的N-烷基代替N-丁基,将 其它取代基连接至一个或多个碳原子或其组合。示例性阴离子取代基包括硫 酸根[-OSO3 -]、磺酸根[-SO3 -]、亚硫酸根[-OSO2 -]、亚磺酸根[-SO2 -]、磷酸根 [-OP(OH)O2 -]、烷基磷酸根[-OP(OR2)O2 -]、膦酸根[-P(OH)O2 -]、烷基膦酸根 [-P(OR2)O2 -],亚磷酸根[-OP(OH)O-]、烷基亚磷酸根[-OP(OR2)O-]、亚膦酸根 [-P(OH)O-]、烷基亚膦酸根[-P(OR2)O-]、碳酸根[-OCO2 -]和羧酸根[-CO2 -],其 中R2如上所述。示例性杂原子和较高级的N-烷基如上所述。其它取代基可 包括羟基及经取代和未经取代的烷氧基、杂烷氧基、烷基、杂烷基、芳基、 芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烯基和炔基,其具有1至30个、优选3 至12个碳原子。
在一些实施方案中,离子性液体为两性离子,其含有阳离子杂环取代基 和通过经取代或未经取代的烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、烯基或炔基来连 接的阴离子取代基,所述基团具有2至50个碳原子、3至30个碳原子或4 至12个碳原子。阳离子杂环取代基可为饱和或不饱和的。实例包括吡咯烷 鎓、咪唑啉鎓、噁唑烷鎓、哌啶鎓、哌嗪鎓、吗啉鎓、硫吗啉鎓、氮杂环庚 烷鎓、吡咯啉鎓、1,2,3-三唑鎓、1,2,4-三唑鎓、噻唑鎓、1,2,4-二噻唑鎓、1,4,2-二噻唑鎓、四唑鎓、吡唑啉鎓、噁唑啉鎓、吡啶鎓和氮杂鎓。阳离子杂环 取代基可为具有两个或更多个稠环的稠环结构。阳离子杂环取代基可为二环 阳离子杂环诸如苯并噁唑鎓、苯并噻唑鎓、苯并三唑鎓、苯并咪唑鎓和吲哚 鎓。阳离子杂环取代基可另外取代有一个或多个其它取代基。示例性阴离子 取代基包括硫酸根[-OSO3 -]、磺酸根[-SO3 -]、亚硫酸根[-OSO2 -]、亚磺酸根 [-SO2 -]、磷酸根[-OP(OH)O2 -]、烷基磷酸根[-OP(OR2)O2 -]、膦酸根[-P(OH)O2 -]、 烷基膦酸根[-P(OR2)O2 -],亚磷酸根[-OP(OH)O-]、烷基亚磷酸根 [-OP(OR2)O-]、亚膦酸根[-P(OH)O-]、烷基亚膦酸根[-P(OR2)O-]、碳酸根 [-OCO2 -]和羧酸根[-CO2 -],其中R2如上所述。
在一些实施方案中,离子性液体为具有式XVI、XVII、XVIII或XIV 结构的两性离子:
其中R1、R2和R3如上所述,条件是式XVI、XVII、XVIII、XVIV、XX 和XXI的化合物各自含有至少一个-COOH、-SO3H或-PO3H2取代基。
C.赋形剂
很多种可用于液体蛋白质制剂的药物赋形剂是本领域技术人员已知的。 其包括一种或多种添加剂,诸如液体溶剂或共溶剂;糖或糖醇,诸如甘露醇、 海藻糖、蔗糖、山梨醇、果糖、麦芽糖、乳糖或葡聚糖;表面活性剂,诸如 20、60或80(聚山梨醇酯20、60或80);缓冲剂;防腐剂,诸如苯 扎氯铵、苄索氯铵、叔铵盐和二乙酸氯己定;载体,诸如聚(乙二醇)(PEG); 抗氧化剂,诸如抗坏血酸、焦亚硫酸钠和甲硫氨酸;螯合剂,诸如EDTA或枸橼酸;或可生物降解的聚合物,诸如水溶性聚酯;冷冻保护剂;冻干保护 剂;填充剂;和稳定剂。
其它药用载体、赋形剂或稳定剂诸如在Remington:“The Science and Practiceof Pharmacy”,第20版,Alfonso R.Gennaro,Ed.,Lippincott Williams &Wilkins(2000)中描述的那些也可包含在本文所述的蛋白质制剂中,条件是 其不会不利地影响制剂的所需性质。
本文所述的粘度降低剂可与一种或多种其它类型的使粘度降低的物质 组合,例如在由Arsia Therapeutics共同提交的标题为“LIQUID PROTEIN FORMULATIONSCONTAINING ORGANOPHOSPHATES”的PCT申请中所 述的有机磷酸酯;在由ArsiaTherapeutics共同提交的标题为“LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING WATERSOLUBLE ORGANIC DYES”的PCT申请中所述的水溶性有机染料;和在由Arsia Therapeutics共 同提交的标题为“LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING VISCOSITY-LOWERINGAGENTS”的PCT申请中所述的典型的大体积极性 有机化合物诸如疏水性化合物、GRAS(美国食品药品监督管理局通常认为是 安全的化合物的列表)中的多种物质和非活性注射用成分及FDA所批准的治 疗剂。
III.制备方法
待配制的蛋白质诸如单克隆抗体可通过任何已知的技术来产生,诸如通 过如本领域已知的那样对用含有一种或多种编码所述蛋白质的核酸序列的 载体转化或转染的细胞进行培养或通过合成技术(诸如重组技术和肽合成或 这些技术的组合)或可从所述蛋白质的内源性来源中分离。
待配制的蛋白质的纯化可通过本领域已知的任何合适的技术来进行,诸 如乙醇或硫酸铵析出、反相HPLC、硅胶或阳离子交换树脂(例如DEAE-纤 维素)色谱、透析、色谱聚焦、使用蛋白A柱(例如 G-75)以除去杂质的凝胶过滤、与表位标签形式结合的金属螯合 柱和超滤/渗滤(非限制性实例包括离心过滤和切向流动过滤(TFF))。
以使粘度降低的浓度诸如0.010M至1.0M、优选0.050M至0.50M、最 优选0.10M至0.30M引入的离子性液体允许使用本领域技术人员已知的常 规方法将药学活性单克隆抗体的溶液纯化和/或浓缩至较高的单克隆抗体浓 度,包括但不限于切向流动过滤、离心浓缩和透析。
在一些实施方案中,蛋白质的冻干制剂被提供和/或使用在浓缩的低粘 度蛋白质制剂的制备和制造中。在一些实施方案中,呈粉末形式的预冻干蛋 白质通过溶解在水溶液中来复溶。在该实施方案中,将液体制剂填充到特定 剂量单元容器诸如小瓶或预填充的混合式注射器中,冻干,任选与冻干保护 剂、防腐剂、抗氧化剂和其它典型的药用赋形剂一起,然后在无菌储存条件 下储存直到临用前,此时将其用限定体积的稀释剂复溶以使液体达到所期望 的浓度和粘度。
本文所述的制剂可通过本领域技术人员已知的任何合适的方法来储存。 用于制备供储存的蛋白质制剂的方法的非限制性实例包括对液体蛋白质制 剂进行冷冻、冻干和喷雾干燥。在一些情况下,冻干制剂在零度以下的温度 诸如在约-80℃或在液氮中冷冻储存。在一些情况下,冻干或含水制剂在 2-8℃储存。
可用于在注射前复溶冻干制剂的稀释剂的非限制性实例包括无菌水、注 射用抑菌水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、 林格溶液、葡萄糖溶液或盐和/或缓冲剂的水溶液。在一些情况下,将制剂 喷雾干燥,然后储存。
IV.向有此需要的个体给药
通过肌内、腹膜内(即注射到体腔中)、脑脊髓内或皮下注射使用18-32 号针头(任选薄壁的针头)以小于约5mL、小于约3mL、优选小于约2mL、更 优选小于约1mL的体积向有此需要的人类给药蛋白质制剂,包括但不限于 复溶制剂。
蛋白质诸如单克隆抗体的适当剂量(“治疗有效量”)将取决于待治疗的病 症、疾病或病症的严重程度和病程、给药蛋白质是出于预防还是治疗目的、 先前的疗法、患者的临床史和对蛋白质的应答、所用蛋白质的类型及主治医 师的判断。蛋白质适当地以单次或多次注射来一次性给药或在一系列治疗过 程中作为单一疗法或与其它药物或疗法联合。
对剂量制剂进行设计以使注射在注射部位不引起显著的刺激迹象,例如 其中当使用Draize评分系统进行评价时,主要刺激指数小于3。在可选择的 实施方案中,当与注射等体积的盐水溶液相比时,注射引起目视相似的刺激 水平。在另一个实施方案中,当与其它方面相同但不含一种或多种使粘度降 低的离子性液体的以相同方式给药的制剂相比时,蛋白质的生物利用度是较 高的。在另一个实施方案中,所述制剂在药学上是至少大致如通过静脉内输 注来给药的约相同剂量的蛋白质那样有效的。
在优选实施方案中,注射所述制剂以得到水平提高的治疗性蛋白质。例 如,AUC值可比就其它方面相同但不含一种或多种使粘度降低的离子性液 体的以相同方式给药的制剂所计算的AUC值高至少10%,优选至少20%。
粘度降低剂也可影响生物利用度。例如,蛋白质的百分比生物利用度可 为其它方面相同但不含使粘度降低的离子性液体的以相同方式给药的制剂 的百分比生物利用度的至少1.1倍,优选至少1.2倍。
粘度降低剂也可影响药物动力学。例如,皮下或肌内注射后的CMAX可 比大致等同的药学上有效的静脉内给药剂量的CMAX低至少10%,优选至少 20%。
在一些实施方案中,蛋白质以比其它方面相同但不含一种或多种使粘度 降低的离子性液体的制剂高的剂量和低的频率来给药。
粘度较低的制剂需要较小的注射力。例如,注射力可比其它方面相同但 不含使粘度降低的离子性液体的以相同方式给药的制剂所需要的注射力小 至少10%,优选至少20%。在一个实施方案中,用27号针头进行注射,且 注射力小于30N。在大多数情况下,制剂可使用非常小号的针头来给药,例 如27至31号,通常27、29或31号。
使粘度降低的离子性液体可用于制备适于复溶以形成供皮下或肌内注 射的液体药物制剂的剂量单元制剂。剂量单元可含有一种或多种蛋白质的干 燥粉末;一种或多种使粘度降低的离子性液体;和其它赋形剂。存在于剂量 单元中的蛋白质使在药用溶剂中复溶后所得到的制剂具有约100mg至约 2,000mg/1mL的蛋白质浓度(mg/mL)。此类复溶制剂可在25℃具有约1cP至 约50cP的绝对粘度。
低粘度制剂可按溶液或剂量单元形式提供,其中在具有或不具有粘度降 低剂和其它赋形剂的情况下将蛋白质在一个小瓶中冻干,且将具有或不具有 粘度降低剂和其它赋形剂的溶剂提供在第二个小瓶中。在该实施方案中,在 注射前即刻或在注射时向蛋白质中添加溶剂以确保均匀混合和溶解。
一种或多种使粘度降低的离子性液体按以下浓度存在于制剂中,所述浓 度当经由皮下、肌内或其它注射类型来给药时不引起显著的毒性迹象和/或 不可逆的毒性迹象。本文使用的“显著的毒性迹象”包括中毒、嗜睡、行为改 变诸如当中枢神经系统受损时发生的那些行为改变、不育、严重的心脏毒性 迹象诸如心律失常、心肌病、心肌梗塞和心源性或充血性心力衰竭、肾衰竭、 肝衰竭、呼吸困难及死亡。
在优选实施方案中,所述制剂当给药不超过每天两次、每天一次、每周 两次、每周一次或每月一次时不引起显著的刺激。所述蛋白质制剂的给药可 在注射部位不引起显著的刺激迹象,其如下测量:当使用Draize评分系统进 行评价时,主要刺激指数小于3,小于2或小于1。本文使用的“显著的刺激 迹象”包括在注射部位直径大于10cm、大于5cm或大于2.5cm的红斑、发红 和/或肿胀、在注射部位出现坏死,在注射部位出现剥脱性皮炎及妨碍日常 活动和/或需要就医或住院的严重疼痛。在一些实施方案中,当与注射等体 积的盐水溶液相比时,所述蛋白质制剂的注射引起目视相似的刺激水平。
当经由皮下或肌内注射来给药时,所述蛋白质制剂与其它方面相同但不 含一种或多种使粘度降低的离子性液体的制剂相比可展现出提高的生物利 用度。“生物利用度”是指生物活性物质诸如单克隆抗体进入循环或到达作用 部位的程度和速率。皮下或肌内注射的整体生物利用度与其它方面相同但不 含一种或多种使粘度降低的离子性液体的制剂相比是提高的。“百分比生物 利用度”是指生物活性物质的给药剂量中进入循环的分数,其相对于静脉内 给药剂量来确定。测量生物利用度的一种方式是通过比较血浆浓度对时间的 函数曲线的“曲线下面积”(AUC)。AUC可例如使用线性梯形规则来计算。本 文使用的“AUC∞”是指零时间至血浆浓度恢复到基线水平时的时间的血浆浓 度曲线下面积。本文使用的“AUC0-t”是指零时间至后来的t时间例如至达到 基线的时间的血浆浓度曲线下面积。时间通常将以天进行测量,虽然当上下 文明显时,也可使用小时。例如,AUC与其它方面相同但不含一种或多种 使粘度降低的离子性液体的以相同方式给药的制剂相比可增加超过10%、 20%、30%、40%或50%。
本文使用的“tmax”是指在给药后血浆浓度达到最大值的时间。
本文使用的“Cmax”是指在给药剂量后且在给药后续剂量前的最大血浆 浓度。
本文使用的“Cmin”或“C谷”是指在给药剂量后且在给药后续剂量前的最 小血浆浓度。
皮下或肌内注射后的Cmax可比静脉内给药剂量的Cmax小例如至少10%, 更优选至少20%。Cmax的这种减少也可使毒性降低。
药物动力学和药效学参数可使用本领域技术人员已知的措施进行跨物 种近似。抗体治疗剂的药物动力学和药效学可基于具体的抗体而是显著不同 的。经批准的鼠单克隆抗体在人类中显示出的半衰期为约1天,而人单克隆 抗体的半衰期通常将为约25天(Waldmann等人,Int.Immunol.,2001, 13:1551-1559)。抗体治疗剂的药物动力学和药效学可基于给药途径而是显著 不同的。肌内或皮下注射IgG后达到最大血浆浓度的时间通常为2至8天, 尽管可能出现较短或较长的时间(Wang等人,Clin.Pharm.Ther.,2008, 84(5):548-558)。抗体治疗剂的药物动力学和药效学可基于制剂而是显著不同 的。
低粘度蛋白质制剂与不含一种或多种使粘度降低的离子性液体的那些 蛋白质制剂相比可允许给药中较大的灵活性并降低给药频率。例如,通过使 每次注射给药的剂量增加多倍,可在一些实施方案中将给药频率由每2周一 次降低至每6周一次。包括但不限于复溶制剂在内的蛋白质制剂可使用经加 热的和/或自混合式注射器或自动注射器来给药。蛋白质制剂也可在填充注 射器前在单独的温热单元中预加热。
i.经加热的注射器
经加热的注射器可为使用注射器温热装置来预加热的标准注射器。注射 器温热装置通常将具有一个或多个各自能够接收含蛋白质制剂的注射器的 开口和用于在使用前将注射器加热和保持在特定温度(通常在环境温度以上) 的装置。其在本文中将被称为经预加热的注射器。适于经加热的注射器的温 热装置包括可得自Vista Dental Products和Inter-Med的那些温热装置。温热 装置能够容纳各种尺寸的注射器并加热到至多约130℃的任何温度(通常变 化在1℃内)。在一些实施方案中,将注射器在加热浴中预加热,诸如保持在 所需温度的水浴。
经加热的注射器可为自加热式注射器即能够将注射器中的液体制剂加 热和保持在特定温度。自加热式注射器也可为其已与加热装置接附的标准医 用注射器。能够与注射器接附的合适的加热装置包括可得自Watlow Electric Manufacturing Co.,St.Louis,MO的注射器加热器或注射器加热带及可得自 Warner Instruments,Hamden,CT的注射器加热模块、阶段式加热器和在线预 灌注加热器诸如SW-61型注射器温热器。加热器可通过中央控制器来控制, 例如可得自Warner Instruments的TC-324B或TC-344B型加热器控制器。
经加热的注射器将液体蛋白质制剂保持在特定温度或变化在1℃、2℃ 或5℃内的特定温度。经加热的注射器可将蛋白质制剂保持在室温至高达约 80℃、至高达约60℃、至最高达约50℃或至高达约45℃的任何温度,只要 蛋白质制剂在该温度是足够稳定的。经加热的注射器可将蛋白质制剂保持在 20℃至60℃、21℃至45℃、22℃至40℃、25℃至40℃或25℃至37℃的温 度。通过在注射期间将蛋白质制剂保持在升高的温度而降低了液体制剂的粘 度,增加了制剂中蛋白质的溶解度或两者兼备。
ii.自混合式注射器
注射器可为自混合式的或可具有所接附的混合器。混合器可为静态混合 器或动态混合器。静态混合器的实例包括美国专利5,819,988、6,065,645、 6,394,314、6,564,972和6,698,622公开的那些静态混合器。一些动态混合器 的实例可包括美国专利6,443,612和6,457,609及美国专利申请公开文本US 2002/0190082公开的那些动态混合器。注射器可包括多个用于对液体蛋白质 制剂的组分进行混合的桶。美国专利5,819,998描述了具有用于对双组分粘 性物质进行混合的两个桶和混合梢的注射器。
iii.蛋白质制剂的自动注射器和预填充注射器
液体蛋白质制剂可使用预填充针筒式自动注射器或无针注射装置来给 药。自动注射器包括可手持的通常为笔状的用于抓握替换式预填充筒的筒抓 握件和用于从预填充筒中皮下或肌内注射液体药物剂量的基于弹簧或类似 的机构。自动注射器通常被设计为用于自我给药或由未经培训的人员进行给 药。自动注射器可用于从预填充筒中分配单一剂量或多个剂量。自动注射器 能够实现不同的用户设置,尤其包括注射深度、注射速度等。其它注射系统 可包括美国专利8,500,681所述的那些注射系统。
可将经冻干的蛋白质制剂提供在预填充或单位剂量注射器中。美国专利 3,682,174、4,171,698和5,569,193描述了含有两个腔室的无菌注射器,其可 预填充有能够在注射前即刻混合的干燥制剂和液体。美国专利5,779,668描 述了用于药物组合物的冻干、复溶和给药的注射器系统。在一些实施方案中, 将蛋白质制剂以冻干形式提供在预填充或单位剂量注射器中,在给药前在注 射器中复溶并通过单次皮下或肌内注射来给药。用于递送单位剂量冻干药物 的自动注射器参见WO 2012/010,832。自动注射器诸如Safe ClickLyoTM(由 Future Injection Technologies,Ltd.,Oxford,U.K.上市)可用于给药单位剂量蛋 白质制剂,其中所述制剂以冻干形式储存且在给药前即刻复溶。在一些实施 方案中,将蛋白质制剂提供在用于冻干药物的单位剂量筒(有时称为Vetter 筒)中。合适的筒的实例可包括美国专利5,334,162和5,454,786所述的那些 筒。
V.纯化和浓缩的方法
使粘度降低的离子性液体也可用于协助蛋白质纯化和浓缩。以有效量向 蛋白质中添加一种或多种使粘度降低的离子性液体和赋形剂以降低蛋白质 溶液的粘度。例如,添加粘度降低剂至浓度为约0.01M至约1.0M,优选约 0.01M至约0.50M且最优选约0.01M至约0.25M。
然后使用选自超滤/渗滤、切向流动过滤、离心浓缩和透析的方法对含 有蛋白质的使粘度降低的离子性液体溶液进行纯化或浓缩。
实施例
前述内容将通过以下非限制性实施例来进一步理解。
在25℃平衡5分钟后,所有充分混合的单克隆抗体水溶液的粘度都使 用mVROC微流体粘度计(RheoSense)或DV2T锥板式粘度计(Brookfield;“C &P”)来测量(除非另有说明)。mVROC粘度计配备有“A”或“B”芯片,各自被 制造有50微米通道。通常,将0.10mL蛋白质溶液在后部加载到气密性微型 实验室仪器注射器(Hamilton;100μL)中,固定于芯片并以多个流速(每个芯片 的最大压力的约20%、40%和60%)进行测量。例如,约50cP的样品以约10、 20和30μL/min(在“A”芯片上分别为约180、350和530s-1)进行测量直到粘度 稳定,通常在至少30秒后。然后由这样的至少三次测量结果来计算平均绝 对粘度和标准偏差。C&P粘度计配备有CPE40或CPE52梭杆(锥角分别为 0.8°和3.0°),且0.50mL样品以2至400s-1的多个剪切速率来测量。具体地, 将样品以22.58、24.38、26.25、28.13、30、31.88、45、67.5、90、112.5、 135、157.5、180、202.5、247、270、292.5、315、337.5、360、382、400s-1各自测量30秒,开始于实现至少10%转矩的剪切速率并继续直到仪器转矩 达到100%。然后对于在DV2T锥板式粘度计上测量的样品,外推零剪切粘 度由动态粘度对剪切速率的曲线图来确定。所报道的外推零剪切粘度是至少 三次测量结果的平均值和标准偏差。
实施例1:离子性液体使生物类似物的浓缩水溶液的粘度得 以降低
材料和方法
对含有药物赋形剂(聚山梨醇酯20、磷酸盐和枸橼酸盐缓冲剂、甘露醇 及NaCl)的市售生物类似物进行纯化。首先使用 DETERGENT-TWEEN Medi Columns(G-Biosciences)来除去聚山梨醇 酯20。随后对所得溶液进行扩展缓冲液交换成20mM磷酸钠缓冲液(PB)或 20mM使粘度降低的离子性液体溶液并在Jumbosep离心浓缩仪(PallCorp.) 上浓缩至最终体积小于10mL。对于含有4-乙基-4-甲基吗啉鎓甲基碳酸盐 (EMMC)的样品,对蛋白质进行充分缓冲液交换成2mM PB(pH 7.0)。对于缓 冲液交换成20mM PB(PB对照样品)或20mM使粘度降低的离子性液体的样 品,将所收集的蛋白质溶液冷冻干燥。将含有蛋白质和缓冲盐或使粘度降低 的离子性液体的干燥蛋白质饼复溶至约0.10-1.30mL的最终体积。按需使用 额外的足以使PB的最终浓度为0.25M或使使粘度降低的离子性液体的最终 浓度如下表所述的PB(pH 7.0)或使粘度降低的离子性液体(pH 7.0)对这些样 品进行复溶。首先对缓冲液交换成2mM PB的样品进行等分。然后向每个等 分试样中添加适量的使粘度降低的离子性液体溶液(pH 7.0),从而在用水复 溶后,最终赋形剂浓度是0.1-0.5M。然后将蛋白质溶液冷冻干燥。将含有蛋 白质和使粘度降低的离子性液体(及量可忽略的缓冲盐)的干燥蛋白质饼复溶 至约0.1mL的最终体积和如下表所述的使粘度降低的离子性液体浓度。溶液 中单克隆抗体的最终浓度通过在280nm的光吸收(使用经实验确定的消光系 数即1.7L/g·cm)来确定且所报道的粘度在RheoSense mVROC微流体粘度计 上测量。
结果
表1中的数据表明生物类似物的水溶液的粘度在0.20-0.50M 使粘度降低的离子性液体存在下可降低多达6.5倍(与经磷酸盐缓冲的样品 相比)。在不存在使粘度降低的离子性液体的情况下超过200cP的粘度通过 添加0.20-0.50M使粘度降低的离子性液体而降低到小于50cP。在该实施例 中所观察到的是,粘度降低的幅度在一些情况下取决于使粘度降低的离子性 液体的浓度。粘度降低作用随着使粘度降低的离子性液体的浓度增加而升高 (即粘度下降)。
表1.生物类似物的水溶液 在多种浓度的离子性液体(“IL”)存在下在25℃和pH 7的粘度
*PB=磷酸盐缓冲液;BIM=4-(3-丁基-1-咪唑鎓基)-1-丁烷磺酸盐;BMI Mes=1-丁基-3-甲基咪唑鎓甲磺酸盐;BMP氯化物=1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓氯 化物;EMMC=4-乙基-4-甲基吗啉鎓甲基碳酸盐。
实施例2:离子性液体使生物类似物的浓缩水溶液的粘度得 以降低
材料和方法
如以上实施例1所述(使用1.7L/g·cm的消光系数)对含有药物赋形剂(枸 橼酸盐缓冲剂、NaCl和吐温80)的市售生物类似物进行纯化、缓 冲液交换、浓缩、干燥、复溶和分析。粘度使用配备有“A”或“B”芯片的 RheoSense mVROC微流体粘度计来测量。
结果
表2中的数据表明与PB样品相比,生物类似物的水溶液的 粘度在0.40-0.50M使粘度降低的离子性液体存在下可降低多达8.5倍。
表2.生物类似物的水溶液 在多种浓度的离子性液体BIM存在下在25℃和pH 7的粘度(以cP计)
PB=磷酸盐缓冲液;BIM=4-(3-丁基-1-咪唑鎓基)-1-丁烷磺酸盐;n.d.= 未确定。
实施例3:离子性液体使的浓缩水溶液的粘度得以降低
材料和方法
如以上实施例1所述(使用1.5L/g·cm的消光系数)对含有药物赋形剂(磷 酸钠缓冲剂、NaCl、聚山梨醇酯80)的市售进行缓冲液交换、浓 缩、干燥、复溶和分析。粘度使用配备有“A”或“B”芯片的RheoSense mVROC 微流体粘度计来测量。
结果
表3中的数据表明的水溶液的粘度在0.10M EMMC存在下 可降低多达7倍。
表3.的水溶液 在多种赋形剂存在下在25℃和pH 7的粘度(以cP计)
PB=磷酸盐缓冲液;Arg-HCl=精氨酸-HCl;BIM=4-(3-丁基-1-咪唑鎓 基)-1-丁烷磺酸盐;BMI Mes=1-丁基-3-甲基咪唑鎓甲磺酸盐;BMP氯化物 =1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓氯化物;EMMC=4-乙基-4-甲基吗啉鎓甲基碳酸盐。
实施例4:4-(3-丁基-1-咪唑鎓基)-1-丁烷磺酸盐使和的浓缩溶液的粘度得以降低
材料和方法
含有药物赋形剂(蔗糖、聚山梨醇酯80、磷酸钠缓冲剂)的市售 按照处方信息单中的说明来制备。含有药物赋形剂的市售 按照处方信息单中的说明来制备。随后如以上实施例1所述(对 于使用1.4L/g·cm的消光系数且对于使用 1.25L/g·cm的消光系数)对水性蛋白质药物产品进行纯化、缓冲液交换、浓 缩、干燥、复溶和分析。用磷酸盐缓冲液或0.50M 4-(3-丁基-1-咪唑鎓基)-1- 丁烷磺酸盐(BIM)对蛋白质进行配制。粘度使用配备有“A”或“B”芯片的 RheoSensemVROC微流体粘度计来测量。
结果
表4中的结果表明BIM可有效降低所测试的两种单克隆抗体的浓缩水 溶液的粘度。在所测试的蛋白质中,0.50M BIM所引起的粘度降低作用多达 22倍。
表4.具有或不具有BIM的和的水溶液 在25℃和pH 7的粘度(以cP计)
实施例5:离子性液体使的浓缩水溶液的粘度得以降低
材料和方法
含有药物赋形剂(组氨酸缓冲剂、海藻糖、聚山梨醇酯80)的市售 按照处方信息单中的说明来制备。随后如以上实施例1所述(使 用1.5L/g·cm的消光系数)对水性蛋白质药物产品进行缓冲液交换、浓缩、干 燥、复溶和分析。用磷酸盐缓冲液或浓度如下表所述的多种使粘度降低的离 子性液体对蛋白质进行配制。粘度使用配备有“A”或“B”芯片的RheoSense mVROC微流体粘度计来测量。
表5中的结果表明使粘度降低的离子性液体可有效降低的浓缩水溶液的粘度。EMMC当以0.10M存在时可使粘度降低几乎3倍。
表5.的水溶液 在多种浓度的离子性液体(“IL”)存在下在25℃和pH 7的粘度
PB=磷酸盐缓冲液;BIM=4-(3-丁基-1-咪唑鎓基)-1-丁烷磺酸盐;BMI Mes=1-丁基-3-甲基咪唑鎓甲磺酸盐;BMP氯化物=1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓氯 化物;EMMC=4-乙基-4-甲基吗啉鎓甲基碳酸盐。
实施例6:在生物类似物的水溶液中粘度降低作用对离子性 液体浓度的依赖性
如以上实施例1所述(使用1.4L/g·cm的消光系数)对含有药物赋形剂(磷 酸盐缓冲剂、氯化钠和聚山梨醇酯80)的市售生物类似物进行缓 冲液交换、浓缩、干燥、复溶和分析。用磷酸盐缓冲液或多种浓度的BIM 对蛋白质进行配制。粘度使用配备有“A”或“B”芯片的RheoSense mVROC微 流体粘度计来测量。
表6中的结果表明使粘度降低的离子性液体BIM可按至多约0.50M的 剂量依赖性方式有效降低生物类似物的浓缩水溶液的粘度,而在 约0.50M时,BIM的作用有效性开始降低。这表明在一些实施方案中存在 使粘度降低的离子性液体的最佳浓度。
表6.生物类似物的水溶液 在多种浓度的BIM存在下在25℃和pH 7的粘度
实施例7:使粘度降低的离子性液体当皮下注射时没有显示出毒性迹象
将30只11周龄Sprague-Dawley大鼠分成每组5只大鼠的6个组(3个 盐水对照组和3个BIM组)。根据以下时间表向大鼠皮下注射0.5mL无内毒 素的磷酸盐缓冲盐水或无内毒素的0.25M BIM:在第1天对每种条件下的一 组注射一次,然后在1小时后处死;在第1天对每种条件下的一组注射一次, 在第2天注射一次,然后在第二次注射后24小时处死;和在第1天对每种 条件下的一组注射一次,在第2天注射一次,在第3天注射一次,然后在第 三次注射后24小时处死。
在给药前、在给药后即刻、在给药后1和4小时(±15分钟)及此后每天 记录关于任何药理毒理学迹象的临床观察结果。在给药前、在给药后即刻、 在给药后1小时(±15分钟)及在处死前使用Draize评分对注射部位处的刺激 (若出现)进行评分。
总体而言,在整个研究过程中就注射盐水和BIM所观察到的结果是宏 观相似的。两者在各个时间点均没有引起刺激至引起轻微刺激,其中水肿评 分为0-2。轻微刺激的发作似乎在第二次皮下注射盐水对照品和BIM后出现。 对注射部位的微观检查表明BIM引起非常小的临床上不显著的刺激作用, 其到第4天不再明显。
除非上文另有明确定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本 领域技术人员通常所理解相同的含义。本领域技术人员仅使用常规实验就将 认识到或将能够确定本文所述发明的具体实施方案的多种等效形式。所附权 利要求书意在涵盖此类等效形式。
Claims (27)
1.用于注射的液体药物制剂,其包含:
(i)至少100mg/ml的抗体;
(ii)0.40M至0.50M的1-丁基-3-甲基咪唑鎓甲磺酸盐(BMI-Mes);和
(iii)药用溶剂;
其中所述液体药物制剂当在适于注射的体积中时在25℃具有1cP至100cP的绝对粘度,其使用锥板式粘度计或微流体粘度计来测量;且所述液体药物制剂的绝对粘度小于包含所述抗体和所述药用溶剂但不包含所述BMI-Mes的对照组合物的绝对粘度;且
其中所述绝对粘度为外推零剪切粘度。
2.权利要求1的液体药物制剂,其中所述抗体的分子量为120kDa至250kDa。
3.权利要求1的液体药物制剂,其中所述抗体为单克隆抗体。
4.权利要求1的液体药物制剂,其包含214mg/ml至232mg/ml的所述抗体。
5.权利要求1的液体药物制剂,其中所述药用溶剂是水性的。
6.权利要求1的液体药物制剂,其还包含一种或多种药用赋形剂。
7.权利要求6的液体药物制剂,其中所述一种或多种药用赋形剂包括稀释剂或载体。
8.权利要求6的液体药物制剂,其中所述一种或多种药用赋形剂包括糖、糖醇、缓冲剂、天然的聚合物、合成的聚合物、表面活性剂、填充剂或其任何组合。
9.权利要求6的液体药物制剂,其中所述一种或多种药用赋形剂包括稳定剂。
10.权利要求9的液体药物制剂,其中所述稳定剂包括防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂或其任何组合。
11.权利要求6的液体药物制剂,其中所述一种或多种药用赋形剂包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠或多元醇。
12.权利要求11的液体药物制剂,其中所述多元醇为聚(乙二醇)、甘油、丙二醇或聚(乙烯醇)。
13.权利要求8的液体药物制剂,其中所述糖醇为山梨醇或甘露醇。
14.权利要求1的液体药物制剂,其呈单位剂量小瓶、多剂量小瓶、筒或预填充注射器形式。
15.权利要求1的液体药物制剂,其中所述液体药物制剂由冻干的组合物复溶。
16.权利要求1的液体药物制剂,其中所述液体药物制剂对于人类血清为等张的。
17.权利要求1的液体药物制剂,其中当使用锥板式粘度计来测量时,所述绝对粘度以至少0.5s-1的剪切速率来测量。
18.权利要求1的液体药物制剂,其中当使用微流体粘度计来测量时,所述绝对粘度以至少1.0s-1的剪切速率来测量。
19.BMI-Mes在制备权利要求1-18中任一项的液体药物制剂中的用途,其中所述液体药物制剂被制备成用于皮下或肌内注射。
20.权利要求19的用途,其中所述液体药物制剂被制备成用于用注射器进行皮下或肌内注射,其中所述注射器为经加热的注射器、自混合式注射器、自动注射器、预填充注射器或其组合。
21.权利要求20的用途,其中所述注射器为经加热的注射器,且所述液体药物制剂被制备成具有25℃至40℃的温度。
22.权利要求19的用途,其中当使用Draize评分系统来评价时,所述液体药物制剂被制备成引起小于3的主要刺激指数。
23.权利要求19的用途,其中所述液体药物制剂被制备成具有以下注射力,所述注射力比包含所述抗体和所述药用溶剂但不包含所述BMI-Mes的对照组合物的注射力小至少10%。
24.权利要求19的用途,其中所述液体药物制剂被制备成具有以下注射力,所述注射力比包含所述抗体和所述药用溶剂但不包含所述BMI-Mes的对照组合物的注射力小至少20%。
25.权利要求19的用途,其中所述液体药物制剂被制备成用于用直径为27至31号的针头进行注射,且所述液体药物制剂被制备成具有以下注射力,所述注射力用27号针头小于30N。
26.制备权利要求1-18中任一项的液体药物制剂的方法,所述方法包括组合所述抗体、所述药用溶剂和所述BMI-Mes的步骤。
27.一种冻干的组合物,其包含:
(i)抗体;
(ii)1-丁基-3-甲基咪唑鎓甲磺酸盐(BMI-Mes);和
(iii)药用赋形剂;
其中所述冻干的组合物可用药用溶剂复溶为具有至少100mg/ml的所述抗体、0.4M至0.5M的BMI-Mes和在25℃的1cP至100cP的绝对粘度,其使用锥板式粘度计或微流体粘度计来测量,且复溶后的绝对粘度小于包含所述抗体和所述药用溶剂但不包含所述BMI-Mes的对照组合物的绝对粘度,其中所述绝对粘度为外推零剪切粘度。
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US20140348719A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-11-27 | Bureau Veritas | Pharmaceutical compound stabilizing filter compositions and methods of making and using same |
CN110496099B (zh) | 2013-09-11 | 2022-06-21 | 伊戈尔生物药品股份有限公司 | 包含粘度降低剂的液体蛋白质制剂 |
CN112353943A (zh) * | 2013-12-17 | 2021-02-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法 |
US11357857B2 (en) | 2014-06-20 | 2022-06-14 | Comera Life Sciences, Inc. | Excipient compounds for protein processing |
US10478498B2 (en) | 2014-06-20 | 2019-11-19 | Reform Biologics, Llc | Excipient compounds for biopolymer formulations |
US20160074515A1 (en) * | 2014-06-20 | 2016-03-17 | Reform Biologics, Llc | Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations |
MX2017004306A (es) | 2014-10-01 | 2017-12-20 | Eagle Biologics Inc | Formulaciones de polisacáridos y ácido nucleico que contienen agentes de reducción de viscosidad. |
JP6979877B2 (ja) * | 2015-06-08 | 2021-12-15 | デビオファーム インターナショナル, エス. アー. | 抗cd37イムノコンジュゲートおよび抗cd20抗体の組み合わせ |
CA2986263A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
TW202340452A (zh) * | 2015-08-04 | 2023-10-16 | 美商再生元醫藥公司 | 補充牛磺酸之細胞培養基及用法 |
LT3769781T (lt) * | 2015-08-19 | 2023-06-12 | Astrazeneca Ab | Stabili anti-ifnar1 kompozicija |
WO2017040247A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Immunogen, Inc. | Antibodies and assays for detection of cd37 |
WO2017049205A2 (en) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone formulation |
WO2017055966A1 (en) * | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Pfizer Inc. | Low viscosity antibody compositions |
CA3129181C (en) * | 2015-10-23 | 2023-10-31 | Reform Biologics, Llc | Excipient compounds for biopolymer formulations |
JP2018534930A (ja) * | 2015-10-30 | 2018-11-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗d因子抗体及びコンジュゲート |
EP3397281B1 (en) * | 2015-12-29 | 2020-09-09 | Outlook Therapeutics, Inc. | Buffered formulations of bevacizumab |
CN105699555B (zh) * | 2016-03-24 | 2018-09-11 | 中国标准化研究院 | 一种丙烯基乙基愈创木酚的液相色谱制备方法 |
MX2018012651A (es) * | 2016-04-25 | 2019-01-30 | Medimmune Llc | Composiciones que comprenden coformulacion de anticuerpos anti-ligando-1 de muerte celular programada (pd-l1) y anti-antigeno-4 asociado a linfocitos t citotoxicos (ctla-4). |
SG11201809786TA (en) * | 2016-05-05 | 2018-12-28 | Univ Pennsylvania | Dna monoclonal antibodies targeting il-6 and cd126 |
EP3761035B1 (en) * | 2016-08-18 | 2024-02-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Assay for determining potential to self-association of a protein using concentration-dependent self-interaction nanoparticle spectroscopy |
US10463733B1 (en) | 2016-10-04 | 2019-11-05 | United States of America as represented by the Secetary of the Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
US11274137B1 (en) | 2016-10-04 | 2022-03-15 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
US11382976B1 (en) | 2016-10-04 | 2022-07-12 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
US11385201B1 (en) | 2019-09-30 | 2022-07-12 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
US11274289B1 (en) | 2016-10-04 | 2022-03-15 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
US11274163B1 (en) | 2016-10-04 | 2022-03-15 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultra-stable protein ionic liquids |
CN117244056A (zh) * | 2016-10-27 | 2023-12-19 | 卫材研究发展管理有限公司 | 用于治疗阿尔茨海默病的含有抗Aβ初原纤维抗体和β-分泌酶BACE1抑制剂的组合物 |
EP3535297B1 (en) | 2016-11-02 | 2022-08-10 | Debiopharm International, S.A. | Methods for improving anti-cd37 immunoconjugate therapy |
TW202308683A (zh) * | 2016-11-02 | 2023-03-01 | 開曼群島商北極星藥業集團股份有限公司 | 聚乙二醇化精胺酸脫亞胺酶之調配物 |
WO2018152165A1 (en) * | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Reform Biologics, Llc | Excipient compounds for protein processing |
JOP20190204A1 (ar) * | 2017-03-08 | 2019-09-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على سيليكسيباغ |
US10238600B2 (en) | 2017-04-13 | 2019-03-26 | Richard C. Fuisz | Package, system and methods for custody and control of drugs, and method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent |
US9901545B1 (en) | 2017-04-13 | 2018-02-27 | Richard C. Fuisz | Method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent |
CN110831621A (zh) * | 2017-04-18 | 2020-02-21 | 雷迪博士实验室有限公司 | 稳定的液体药物组合物 |
EP3615065A1 (en) * | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Amgen Inc. | Excipients to reduce the viscosity of antibody formulations and formulation compositions |
CN110913906A (zh) | 2017-05-02 | 2020-03-24 | 默沙东公司 | 抗lag3抗体的制剂和抗lag3抗体与抗pd-1抗体的共制剂 |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
WO2018211517A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | High concentration protein formulations with reduced viscosity |
AU2018290633B9 (en) * | 2017-06-30 | 2021-04-01 | Korea Advanced Institute Of Science And Technology | Conjugate of VEGF-Grab protein and drug, and use thereof |
BR112020003498A2 (pt) * | 2017-08-22 | 2020-08-25 | Biogen Ma, Inc. | composições farmacêuticas e regimes de dosagem que contêm anticorpos anti-alfa(v)beta(6) |
MX2020002429A (es) * | 2017-09-05 | 2020-07-13 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos para reducir la viscosidad de las formulaciones biologicas. |
MA50582A (fr) * | 2017-11-07 | 2020-09-16 | Alphacore Pharma Llc | Méthodes de traitement et de protection contre une maladie cardiaque, une maladie cardiovasculaire et des états et des symptômes associés |
JP7425726B2 (ja) * | 2017-11-17 | 2024-01-31 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 体内送達のためのイオン液体 |
CN108096185A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-06-01 | 珠海冀百康生物科技有限公司 | 一种速效胰岛素制剂及其制备方法 |
KR102493469B1 (ko) * | 2018-03-07 | 2023-02-07 | 코메라 라이프 사이언시스, 인코포레이티드 | 단백질 제형을 위한 부형제 화합물 |
AU2019254483A1 (en) * | 2018-04-16 | 2020-12-03 | Merck Patent Gmbh | Viscosity reduction of highly concentrated protein formulations |
CN108671229B (zh) * | 2018-05-08 | 2022-03-25 | 华博生物医药技术(上海)有限公司 | 一种重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白的药物组合制剂 |
WO2020017901A1 (ko) * | 2018-07-19 | 2020-01-23 | (주)셀트리온 | 안정한 액체 약제학적 제제 |
WO2020106948A1 (en) * | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High concentration protein formulation |
US11058770B1 (en) * | 2019-01-24 | 2021-07-13 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ultrastable antibody ionic liquids |
AU2020225202B2 (en) | 2019-02-18 | 2023-10-26 | Eli Lilly And Company | Therapeutic antibody formulation |
EP3771463A1 (en) | 2019-07-29 | 2021-02-03 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Stabilizing therapeutic proteins with piperazin- or morpholine-containing zwitterionic buffering substances |
CA3154653A1 (en) * | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Merck Patent Gmbh | Camphorsulfonic acid and combinations thereof with cationic excipients as viscosity reducing agents in high concentrated protein formulations |
US11684594B2 (en) | 2020-05-12 | 2023-06-27 | President And Fellows Of Harvard College | Antifungal prophylaxis for cornea |
IL301024A (en) * | 2020-09-01 | 2023-05-01 | I2O Therapeutics Inc | Ionic liquid formulations for the treatment of diabetes |
CN113249358B (zh) * | 2021-05-14 | 2022-10-14 | 天津大学 | 一种利用离子液体调控溶菌酶晶型的方法 |
EP4362980A2 (en) * | 2021-07-01 | 2024-05-08 | Upkara, Inc. | Superconcentrated formulations of bioactive agents |
CN115350330B (zh) * | 2022-09-01 | 2023-10-20 | 北京化工大学 | 一种负电性小分子调控的表面在蛋白差异性黏附上的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011069037A2 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | The University Of North Carolina At Charlotte | Stabilization and storage of biological pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (182)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US190082A (en) | 1877-04-24 | Improvement in apparatus for cooling liquids | ||
GB750373A (en) | 1953-01-15 | 1956-06-13 | Pfizer & Co C | Improvements in or relating to injectable suspension of penicillin salts |
DK128416B (da) | 1964-08-13 | 1974-04-29 | Ciba Geigy Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af adrenocorticotropt aktive nonadecapeptidamider eller syreadditionssalte eller kompleksforbindelser deraf. |
BE757195A (fr) | 1969-10-07 | 1971-03-16 | Century Disposable Devices | Seringue servant a injecter un melange fraichement prepare de poudre etde liquide |
JPS5270014A (en) | 1975-12-05 | 1977-06-10 | Senju Pharma Co | Stabilization of pyrido*3*22a*phenoxadine compounds |
US4171698A (en) | 1977-08-15 | 1979-10-23 | Abbott Laboratories | Prefilled two-compartment syringe |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
DE3650349T2 (de) | 1985-03-15 | 1995-12-14 | Antivirals Inc | Immunotestmittel für polynukleotid und verfahren. |
US5217866A (en) | 1985-03-15 | 1993-06-08 | Anti-Gene Development Group | Polynucleotide assay reagent and method |
US5521063A (en) | 1985-03-15 | 1996-05-28 | Antivirals Inc. | Polynucleotide reagent containing chiral subunits and methods of use |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
US5001000A (en) | 1988-09-26 | 1991-03-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for forming a composite structure of thermoplastic polymer and sheet molding compound |
US5114703A (en) | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
US5730978A (en) | 1989-09-01 | 1998-03-24 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Inhibition of lymphocyte adherence with α4β1-specific antibodies |
US6033665A (en) | 1989-09-27 | 2000-03-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating leukocyte adhesion to brain endothelial cells |
JPH03190823A (ja) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | エリスロポエチン皮下又は筋肉投与剤 |
US5698195A (en) | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US5714331A (en) | 1991-05-24 | 1998-02-03 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5487994A (en) | 1992-04-03 | 1996-01-30 | The Johns Hopkins University | Insertion and deletion mutants of FokI restriction endonuclease |
US5356802A (en) | 1992-04-03 | 1994-10-18 | The Johns Hopkins University | Functional domains in flavobacterium okeanokoites (FokI) restriction endonuclease |
US5436150A (en) | 1992-04-03 | 1995-07-25 | The Johns Hopkins University | Functional domains in flavobacterium okeanokoities (foki) restriction endonuclease |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
DE69419721T2 (de) | 1993-01-12 | 2000-04-27 | Biogen Inc | Rekombinante anti-vla4 antikörpermoleküle |
US5334162A (en) | 1993-03-15 | 1994-08-02 | Eli Lilly And Company | Cartridge assembly for a lyophilized compound forming a disposable portion of an injector pen and method for same |
US5744155A (en) | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
US5527675A (en) | 1993-08-20 | 1996-06-18 | Millipore Corporation | Method for degradation and sequencing of polymers which sequentially eliminate terminal residues |
DE4331012A1 (de) | 1993-09-13 | 1995-03-16 | Bayer Ag | Nukleinsäuren-bindende Oligomere mit N-Verzweigung für Therapie und Diagnostik |
DE4344824C1 (de) | 1993-12-28 | 1995-08-31 | Immuno Ag | Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
US5840299A (en) | 1994-01-25 | 1998-11-24 | Athena Neurosciences, Inc. | Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule VLA-4 |
GB9418092D0 (en) | 1994-09-08 | 1994-10-26 | Red Cross Found Cent Lab Blood | Organic compounds |
JP3524974B2 (ja) * | 1994-12-26 | 2004-05-10 | ブラッコ インターナショナル ビーヴィ | プレフィルドシリンジおよびその包装体 |
US5569193A (en) | 1995-03-22 | 1996-10-29 | Abbott Laboratories | Syringe system accommodating separately storable prefilled containers for two constituents |
US5779668A (en) | 1995-03-29 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | Syringe barrel for lyophilization, reconstitution and administration |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
DE19617369A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
US6184037B1 (en) | 1996-05-17 | 2001-02-06 | Genemedicine, Inc. | Chitosan related compositions and methods for delivery of nucleic acids and oligonucleotides into a cell |
GB9610992D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
US5819998A (en) | 1996-09-30 | 1998-10-13 | Everything Kids | Knapsack with simulated basketball court |
IN184589B (zh) | 1996-10-16 | 2000-09-09 | Alza Corp | |
US5819988A (en) | 1997-04-01 | 1998-10-13 | Sawhney; Ravi K. | Double-barreled syringe with detachable locking mixing tip |
US6065645A (en) | 1997-04-01 | 2000-05-23 | Discus Dental Impressions, Inc. | Double-barreled syringe with detachable locking mixing tip |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US5786571A (en) | 1997-05-09 | 1998-07-28 | Lexmark International, Inc. | Wrapped temperature sensing assembly |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
JP4460762B2 (ja) * | 1997-10-15 | 2010-05-12 | 旭化成ファーマ株式会社 | トロンボモジュリン水溶液注射剤の貯蔵・流通時の品質保持方法 |
JP3480941B2 (ja) | 1997-10-22 | 2003-12-22 | 中外製薬株式会社 | TGF−β阻害物質のスクリーニング方法 |
US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
FR2794649B1 (fr) | 1999-06-11 | 2003-04-11 | Solutions | Biomateriau a base d'un derive de dextrane insolubilise et d'un facteur de croissance, son procede de preparation et ses applications |
AUPQ132599A0 (en) | 1999-07-01 | 1999-07-22 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Nasogastric enteral formulations |
US7030097B1 (en) | 1999-07-14 | 2006-04-18 | Cornell Research Foundation, Inc. | Controlled nucleic acid delivery systems |
EP1072323B1 (de) | 1999-07-29 | 2003-09-10 | Wilhelm A. Keller | Kartuschen-Austraggerät mit Antrieb für dynamischen Mischer |
HU227347B1 (en) | 1999-10-04 | 2011-04-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
US6394314B1 (en) | 1999-10-12 | 2002-05-28 | Discus Dental Impressions, Inc. | Double-barreled syringe with detachable locking mixing tip |
US6443612B1 (en) | 1999-12-02 | 2002-09-03 | Wilhelm A. Keller | Dynamic mixer |
WO2002030463A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
EP1339442A4 (en) | 2000-11-30 | 2006-12-27 | Biovalve Technologies Inc | INJECTION SYSTEMS |
CZ302719B6 (cs) | 2000-12-01 | 2011-09-21 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Izolovaná molekula dvouretezcové RNA, zpusob její výroby a její použití |
AU2002257295B2 (en) | 2001-05-16 | 2008-06-12 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Destruction of prions using vibriolysin or variants thereof |
GB0113179D0 (en) | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7758890B2 (en) | 2001-06-23 | 2010-07-20 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
ATE454137T1 (de) | 2001-07-25 | 2010-01-15 | Facet Biotech Corp | Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab |
WO2003011786A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-02-13 | 3M Innovative Properties Company | Glass-ceramics |
JP4167820B2 (ja) | 2001-10-19 | 2008-10-22 | アルインコ株式会社 | デッキプレート走行台車 |
GB0212405D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Insignion Holdings Ltd | Composition and its therapeutic use |
KR20050038008A (ko) * | 2002-07-31 | 2005-04-25 | 알자 코포레이션 | 주사용 저장형 조성물 및 이의 용도 |
US9415102B2 (en) | 2002-09-06 | 2016-08-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | High concentration formulations of anti-C5 antibodies |
US20040191243A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-09-30 | Bei Chen | System and method for stabilizing antibodies with histidine |
WO2004078140A2 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Halozyme, Inc. | SOLUBLE HYALURONIDASE GLYCOPROTEIN (sHASEGP), PROCESS FOR PREPARING THE SAME, USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEREOF |
JP2006522133A (ja) | 2003-03-31 | 2006-09-28 | アルザ・コーポレーション | 非水性単一相の媒体、及び、そのような媒体を利用するフォーミュレーション |
EP1610820B2 (en) | 2003-04-04 | 2013-08-21 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
US20050158303A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations |
WO2005030119A2 (en) | 2003-04-11 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin a peptides and methods of predicting and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy |
WO2004092361A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Ista Pharmaceuticals, Inc. | Process for isolating and purifing ovine hyaluronidase |
WO2004103342A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Injectable sustained release compositions |
US20070184084A1 (en) | 2003-05-30 | 2007-08-09 | Guohua Chen | Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof |
US7993872B2 (en) | 2003-06-18 | 2011-08-09 | The Scripps Research Institute | Unnatural reactive amino acid genetic code additions |
AU2004251742A1 (en) | 2003-06-23 | 2005-01-06 | Sanofi Pasteur, Inc. | Immunization method against Neisseria meningitidis serogroups A and C |
CN1206344C (zh) | 2003-07-28 | 2005-06-15 | 中国海洋大学 | 一种用细菌生产岩藻聚糖硫酸酯酶的方法 |
GB0327723D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
JP2007523050A (ja) * | 2003-09-17 | 2007-08-16 | カイアズマ・リミテッド | 生物学的障壁を通した透過を容易にすることのできる組成物 |
EP1532983A1 (en) | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
GB0403938D0 (en) | 2004-02-21 | 2004-03-24 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Chitosan containing solution |
AU2005258077C1 (en) | 2004-06-21 | 2012-10-25 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Interferon alpha receptor 1 antibodies and their uses |
ES2346212T3 (es) | 2004-11-25 | 2010-10-13 | Chr. Hansen A/S | Metodo para la preparacion de una laca de acido carminico. |
US20060141040A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
US20060142234A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
TW200638943A (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-16 | Wyeth Corp | Stabilized liquid polypeptide formulations |
CN103271083B (zh) | 2005-10-07 | 2017-08-11 | 阿拉巴马大学 | 多功能离子液体组合物 |
CN100416002C (zh) * | 2005-10-26 | 2008-09-03 | 曲新华 | 污水再生利用装置 |
DK1962886T4 (da) | 2005-12-20 | 2022-05-02 | Bristol Myers Squibb Co | Stabile proteinformuleringer |
US9309316B2 (en) | 2005-12-20 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof |
EP1962907A2 (en) * | 2005-12-21 | 2008-09-03 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Protein formulations with reduced viscosity and uses thereof |
US9084777B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized antibody-containing formulations |
CN1823768A (zh) * | 2006-01-09 | 2006-08-30 | 徐新盛 | 西咪替丁冻干组合物 |
KR20080098504A (ko) | 2006-02-03 | 2008-11-10 | 메디뮨 엘엘씨 | 단백질 제제 |
DE102006005094A1 (de) | 2006-02-04 | 2007-08-09 | Degussa Gmbh | Titandioxid und Polycarboxylatether enthaltende Dispersion |
ITMI20061030A1 (it) | 2006-05-26 | 2007-11-27 | Altergon Sa | Nuova composizione comprendente glicosamminoglicani a viscosita' controllata e uso di tale composizione nella terapuia della cistite cronica |
CU23526B6 (es) | 2006-10-03 | 2010-05-19 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para la restauración morfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía diabética |
WO2008092084A2 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Centocor, Inc. | Injectable non-aqueous suspension with high concentration of therapeutic agent |
KR20100050443A (ko) | 2007-05-31 | 2010-05-13 | 안테리오스, 인코퍼레이티드 | 핵산 나노입자 및 이의 용도 |
CN101689450B (zh) | 2007-07-20 | 2012-07-18 | 应用材料公司 | 等离子体工艺设备中用于至射频驱动电极的气体传递的射频扼流器 |
WO2009015367A2 (en) | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University | Stabilizing proteins using ionic liquids |
CA2696049A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Amgen Inc. | Formulations of antibodies and fc-fusion molecules using polycations |
ES2750254T3 (es) | 2007-09-27 | 2020-03-25 | Amgen Inc | Formulaciones farmacéuticas |
ES2403413T3 (es) | 2007-10-16 | 2013-05-17 | Pharmacyclics, Inc. | Manufactura, composiciones y usos del modulador del factor de coagulación Vlla |
EP2219602A1 (en) | 2007-11-15 | 2010-08-25 | Amgen, Inc | Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stablised by antioxidants for parenteral administration |
NZ602498A (en) * | 2007-11-30 | 2014-08-29 | Abbvie Inc | Protein formulations and methods of making same |
WO2009086062A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Stabilized formulations of peptides and proteins |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
US20120251615A1 (en) * | 2008-01-18 | 2012-10-04 | Horst Kief | Agent for intra-articular injection |
WO2009120684A1 (en) | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Medimmune, Llc | Antibody formulation |
WO2009137471A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | University Of Miami | Azo dye related small molecule modulators of protein-protein interactions |
EP2123307A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-25 | Hexal Ag | Method for reducing leachables and extractables in syringes |
JP5711138B2 (ja) | 2008-11-16 | 2015-04-30 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 高濃度の低粘度懸濁液 |
TWI342781B (en) * | 2008-12-01 | 2011-06-01 | Univ China Medical | Blood sugar-modulating polypeptides |
MX2011009306A (es) | 2009-03-06 | 2011-10-13 | Genentech Inc | Formulacion con anticuerpo. |
CA2760185A1 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Abbott Biotechnology Ltd. | Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha antibodies |
WO2010132047A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Rensselaer Polytechnic Institute | Guanosine/gmp gels and uses thereof |
JPWO2010134345A1 (ja) | 2009-05-20 | 2012-11-08 | 積水メディカル株式会社 | 血液凝固時間延長剤 |
ES2569514T3 (es) | 2009-06-17 | 2016-05-11 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Formulaciones para enzimas lisosómicas |
WO2011017070A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for producing high concentration lyophilized pharmaceutical formulations |
US9345661B2 (en) * | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
CA2769221A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Genentech, Inc. | Concentrated polypeptide formulations with reduced viscosity |
AR078161A1 (es) * | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
AU2010296017C1 (en) | 2009-09-17 | 2013-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable co-formulation of hyaluronidase and immunoglobulin, and methods of use thereof |
WO2011050000A2 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | The Regents Of The University Of California | Single molecule nucleic acid nanoparticles |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
RU2548772C2 (ru) | 2009-11-20 | 2015-04-20 | Биокон Лимитед | Составы антитела |
CN102770539B (zh) | 2009-12-10 | 2016-08-03 | 明尼苏达大学董事会 | Tal效应子介导的dna修饰 |
WO2011083110A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Chanel Parfums Beaute | Use of at least one extract of flowers of camellia japonica alba plena for moisturizing the skin |
ES2716088T3 (es) | 2010-02-04 | 2019-06-10 | Csl Behring Ag | Preparado de inmunoglobulina |
CA2789061A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Henrik Parshad | Stable antibody containing compositions |
CN102946861B (zh) * | 2010-03-01 | 2016-01-20 | 西托戴恩有限公司 | 浓缩蛋白制剂及其用途 |
US20130171128A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-07-04 | Amgen Inc. | Reducing viscosity of pharmaceutical formulations |
US20110223208A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Beth Hill | Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations |
US9072668B2 (en) * | 2010-03-09 | 2015-07-07 | Janssen Biotech, Inc. | Non-aqueous high concentration reduced viscosity suspension formulations of antibodies |
SG183983A1 (en) * | 2010-03-17 | 2012-10-30 | Abbott Res Bv | Anti-nerve growth factor (ngf) antibody compositions |
EP2552482A2 (en) * | 2010-03-31 | 2013-02-06 | Université de Genève | Stabilized antibody preparations and uses thereof |
CN101851267A (zh) | 2010-04-22 | 2010-10-06 | 江南大学 | 一种抗体保护剂及其应用 |
MX2012012743A (es) * | 2010-05-03 | 2012-11-23 | Genentech Inc | Composiciones y metodos utiles para reducir la viscosidad de formulaciones que contienen proteina. |
SG10201912670XA (en) * | 2010-05-14 | 2020-02-27 | Amgen Inc | High concentration antibody formulations |
GB201012179D0 (en) | 2010-07-20 | 2010-09-01 | Future Injection Technologies | Injection device |
TWI603739B (zh) * | 2010-11-11 | 2017-11-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 具有增進高濃度之抗-TNFα抗體之液體調配物 |
US8936827B2 (en) | 2011-02-25 | 2015-01-20 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods of loading a hollow stent with a drug or drug formulation |
JP2014510152A (ja) | 2011-04-07 | 2014-04-24 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 粘度が低減された処方物 |
EA201391488A1 (ru) | 2011-04-07 | 2014-01-30 | ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Композиции со сниженной вязкостью |
RU2618159C2 (ru) | 2011-05-12 | 2017-05-02 | БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи | Система введения жидкости, имеющая различные системы для управления процедурой инъекции |
RU2485133C2 (ru) | 2011-05-30 | 2013-06-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Белково-полипептидный комплекс, обладающий тканеспецифическим регенеративно-репаративным и омолаживающим действием на кожную ткань, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе |
CN102349895B (zh) * | 2011-09-28 | 2013-04-10 | 海南良方医药有限公司 | 一种注射用西咪替丁组合物及其制备方法 |
EP2771299B1 (en) | 2011-10-25 | 2017-12-13 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
MX352823B (es) | 2011-10-28 | 2017-12-04 | Integritybio Inc | Formulaciones de proteinas que contienen aminoacidos. |
WO2013096791A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Genentech, Inc. | Process for making high concentration protein formulations |
WO2013096835A1 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Abbvie Inc. | Stable protein formulations |
JP2015506372A (ja) | 2012-01-27 | 2015-03-02 | グリックニック インコーポレイテッド | IgG2ヒンジドメインを含む融合タンパク質 |
JP6345123B2 (ja) | 2012-02-16 | 2018-06-20 | サンタラス, インコーポレイテッド | 抗vla1(cd49a)抗体医薬組成物 |
US9574193B2 (en) | 2012-05-17 | 2017-02-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression |
WO2013173789A2 (en) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide compositions |
SG10201709555SA (en) | 2012-05-18 | 2017-12-28 | Genentech Inc | High-concentration monoclonal antibody formulations |
DK3401400T3 (da) | 2012-05-25 | 2019-06-03 | Univ California | Fremgangsmåder og sammensætninger til rna-styret mål-dna-modifikation og til rna-styret transskriptionsmodulering |
US10010513B2 (en) | 2012-05-25 | 2018-07-03 | Novartis Ag | Aqueous pharmaceutical composition containing a biologic therapeutic agent and guanidine or a guanidine derivative and an injection including the composition |
MA37777B1 (fr) | 2012-06-21 | 2017-07-31 | Ucb Pharma Sa | Préparation pharmaceutique |
JP2015527889A (ja) | 2012-07-25 | 2015-09-24 | ザ ブロード インスティテュート, インコーポレイテッド | 誘導可能なdna結合タンパク質およびゲノム撹乱ツール、ならびにそれらの適用 |
WO2014023709A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Roche Glycart Ag | Asgpr antibodies and uses thereof |
FR2994390B1 (fr) | 2012-08-10 | 2014-08-15 | Adocia | Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee |
US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
FR2995214B1 (fr) | 2012-09-10 | 2014-11-21 | Adocia | Solution a viscosite reduite de proteine a concentration elevee |
WO2014160083A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Applied Cardiovascular Solutions, Llc. | Methods, compositions, and devices for the occlusion of cavities and passageways |
US9669242B2 (en) | 2013-07-01 | 2017-06-06 | L'oreal | Compositions containing at least two phenolic compounds, a lipid-soluble antioxidant and at least one hydrotrope for cosmetic use |
CN110496099B (zh) * | 2013-09-11 | 2022-06-21 | 伊戈尔生物药品股份有限公司 | 包含粘度降低剂的液体蛋白质制剂 |
US20160074515A1 (en) | 2014-06-20 | 2016-03-17 | Reform Biologics, Llc | Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations |
MX2017004306A (es) * | 2014-10-01 | 2017-12-20 | Eagle Biologics Inc | Formulaciones de polisacáridos y ácido nucleico que contienen agentes de reducción de viscosidad. |
US10812184B1 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-20 | Board Of Trustees Of The University Of Alabama, For And On Behalf Of The University Of Alabama In Huntsville | Signal analysis systems and methods |
-
2014
- 2014-09-11 CN CN201910681927.9A patent/CN110496099B/zh active Active
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Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Hydrophobic Salts Markedly Diminish Viscosity of Concentrated Protein Solutions;Wei Du et al.;《Biotechnology and Bioengineering》;20101028;第108卷(第3期);第632-636 |
Non-Aqueous Suspensions of Antibodies are Much Less Viscous Than Equally Concentrated Aqueous Solutions;Srinivasan et al.;《Pharmaceutical Research》;20130330;第30卷(第7期);第1749-1757页 |
Structure-Activity Relationship for Hydrophobic Salts as Viscosity-Lowering Excipients for Concentrated Solutions of Monoclonal Antibodies;Zheng Guo et al.;《Pharmaceutical Research》;20120613;第29卷(第11期);第3102页右栏第1段、第3103页左栏最后1段、第3103页左栏第2段、第3103右栏第2-3段、第3105页左栏表1、第3106页左栏表2、第3108页图6b |
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