JP7312188B2 - 抗pd-1抗体組成物 - Google Patents
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Description
また、対象における状態を処置する方法であって、本明細書に記載される有効量の医薬組成物を、状態の処置を必要とする対象に投与するステップを含む方法も本明細書で提供される。一部の態様では、状態はがんである。一部の態様では、がんは、胃がん(gastric cancer)、肉腫、リンパ腫、白血病、頭頸部がん、鼻咽頭がん、胸腺がん、上皮がん、上皮性卵巣がん、唾液腺がん、肝がん、胃がん(stomach cancer)、甲状腺がん、肺がん(例えば、限定されないが、非小細胞肺がんを含む)、卵巣がん、卵管がん、乳がん(例えば、限定されないが、トリプルネガティブ乳がんを含む)、前立腺がん、食道がん、膵がん、神経膠腫、白血病、多発性骨髄腫、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、絨毛腫、結腸がん、大腸がん、口腔がん、皮膚がん、腹膜がん、および黒色腫からなる群から選択される。一部の態様では、対象は、局所進行性または転移性黒色腫、頭頸部扁平上皮がん(SCHNC)、卵巣癌、肉腫、または再発性もしくは難治性古典的ホジキンリンパ腫(cHL)を有する以前に処置された成人患者である。一部の態様では、がんは、例えば、白金耐性および/もしくは不応性卵巣がん、白金耐性および/もしくは不応性乳がん、または白金耐性および/もしくは不応性肺がんなどの白金耐性および/もしくは白金不応性がんであり得る。
一部の態様では、方法は、有効量の少なくとも1種の他の治療剤を投与するステップをさらに含み得る。一部の態様では、治療剤は、例えば、クリゾチニブ、パルボシクリブ、タラゾパリブ、抗CTLA4抗体、抗4-1BB抗体、抗OX40抗体、第2のPD-1抗体、CAR-T細胞、または化学療法剤である。
一般的技術
本発明の実施は、別段の指示がない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を利用し、これらは当該技術分野の範囲内である。このような技術は、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第2版(Sambrookら、1989)、Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編、1984);Methods in Molecular Biology、Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis編、1998)、Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney編、1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.MatherおよびP.E.Roberts、1998)、Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle、J.B.Griffiths、およびD.G.Newell編、1993~1998)、J.WileyおよびSons;Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.);Handbook of Experimental Immunology(D.M.WeirおよびC.C.Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.MillerおよびM.P.Calos編、1987);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubelら編、1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction、(Mullisら編、1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coliganら編、1991);Short Protocols in Molecular Biology(WileyおよびSons、1999);Immunobiology(C.A.JanewayおよびP.Travers、1997);Antibodies(P.Finch、1997);Antibodies:a practical approach(D.Catty.編、IRL Press、1988~1989);Monoclonal antibodies:a practical approach(P.ShepherdおよびC.Dean編、Oxford University Press、2000);Using antibodies:a laboratory manual(E.HarlowおよびD.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press、1999);The Antibodies(M.ZanettiおよびJ.D.Capra編、Harwood Academic Publishers、1995)などの文献に十分に説明されている。
定義
以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである:「単離された分子」(ここで、分子は、例えば、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、または抗体である)という用語は、その起源または誘導の供給源によって、(1)そのネイティブ状態ではそれに伴っている天然に付随する成分が付随していない、(2)同じ種由来の他の分子を実質的に含まない、(3)異なる種由来の細胞によって発現される、または(4)天然に存在しない、分子である。したがって、化学的に合成されるか、またはそれが天然に由来する細胞とは異なる細胞系において発現される分子は、その天然に付随する成分から「単離される」。分子はまた、当該分野で周知の精製技術を使用する単離によって、天然に付随する成分を実質的に含まないようにされ得る。分子の純度または均一性は、当該分野で周知のいくつかの手段によってアッセイされ得る。例えば、ポリペプチド試料の純度は、当該分野で周知の技術を使用してポリペプチドを可視化するために、ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびゲルの染色を使用してアッセイされ得る。特定の目的のために、より高い分解能が、HPLCまたは精製のための当該分野で周知の他の手段を使用することによって提供され得る。
「薬学的に許容される賦形剤」(ビヒクル、添加剤)は、対象に安全に投与して、利用する活性成分の有効用量をもたらすことができる賦形剤である。「賦形剤」または「担体」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物のための希釈剤、ビヒクル、保存物質、結合剤または安定化剤として通常使用される不活性な物質を指す。本明細書で使用される場合、「希釈剤」という用語は、薬学的に許容される(ヒトに投与するのに安全かつ無毒性である)溶媒を指し、本明細書における液体製剤を調製するのに有用である。例示的な希釈剤には、限定されないが、滅菌水および注射用静菌水(BWFI)が含まれる。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、微量で存在し得る天然に存在する可能性がある突然変異を除き同一である。モノクローナル抗体は、極めて特異的であり、単一の抗原部位に対して作られている。さらに、ポリクローナル抗体の調製物は典型的には、異なる決定基(エピトープ)に対して作られた異なる抗体を含むが、それらとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して作られる。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるという抗体の特徴を意味し、いずれかの特定の方法により抗体を産生する必要があると解釈してはならない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、KohlerおよびMilstein、1975、Nature 256:495により最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、または組換えDNA法、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されている方法によって作製され得る。モノクローナル抗体はまた、例えば、McCaffertyら、1990、Nature 348:552~554に記載されている技術を使用して生成されるファージライブラリーから単離され得る。本明細書で使用される場合、「ヒト化」抗体とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有する、キメラの免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそれらの断片(例えば、Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、または抗体の他の抗原結合サブ配列)である非ヒト(例えば、ネズミ)抗体の形態を指す。好ましくは、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)であり、ここで、レシピエントのCDRに由来する残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒトの種(ドナー抗体)、例えば、マウス、ラットまたはウサギのCDRに由来する残基により置き換えられている。ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にも、移入したCDRまたはフレームワーク配列中にも存在しないが、抗体の性能をさらに精緻化および最適化するために含める残基を含むことができる。
mAb7重鎖可変領域アミノ酸配列:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWINWVRQAPGQGLEWMGNIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSTGTFAYWGQGTLVTVSS(配列番号2)
mAb7軽鎖可変領域アミノ酸配列:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLWDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIYWTSYRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYFYPHTFGGGTKVEIK(配列番号3)
mAb7の生成および特徴付けはWO2016/092419の実施例に記載されており、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。一部の態様では、「mAb7」という用語は、(a)ATCC番号PTA-121182の寄託番号を有するmAb7軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および(b)ATCC番号PTA-121183の寄託番号を有するmAb7重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドによってコードされる免疫グロブリンを指す。
本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、液体の抗体製剤の表面張力を変化させることができる賦形剤を指す。ある特定の態様では、界面活性剤は、液体の抗体製剤の表面張力を低下させる。さらなる他の態様では、「界面活性剤」は、製剤中のいかなる抗体の安定性の改善にも寄与することができる。界面活性剤は、製剤化した抗体の凝集を低下させることおよび/もしくは製剤中の粒子の形成を最小限に留めることができ、ならびに/または吸着を低下させる。界面活性剤はまた、凍結/解凍のサイクルの間および後の抗体の安定性を改善させることもできる。
抗PD-1抗体組成物
一つの側面では、本発明は、抗PD-1抗体を含む製剤を提供し、この製剤は、約1cPから約25cPの間の粘度を有する。別の側面では、抗PD-1抗体含有製剤の粘度を低下させるための方法が提供され、この方法は、前記抗PD-1抗体を含む水性製剤の粘度を低下させることができる化合物の、粘度を低下させる量を製剤に添加するステップを含む。製剤は、水性形態または凍結乾燥形態のいずれかであり得る。水性形態では、製剤は、約150cP以下、好ましくは約120cP以下、好ましくは約100cP以下、好ましくは約90cP以下、好ましくは約80cP以下、好ましくは約70cP以下、好ましくは約60cP以下、好ましくは約50cP以下、好ましくは約40cP以下、好ましくは約30cP以下、好ましくは約20cP以下、好ましくは約10cP以下、好ましくは約5cP以下の粘度を有し得る。一部の態様では、抗体を含む組成物は、20℃で、約1cPから約500cPの間、約1cPから200cPの間、約1cPから約150cPの間、約1cPから約100cPの間、約1cPから約90cPの間、約1cPから約80cPの間、約1cPから約70cPの間、約1cPから約60cPの間、約1cPから約50cPの間、約1cPから約40cPの間、約1cPから約30cPの間、約1cPから約20cPの間、または約1cPから約10cPの間の粘度を有する。一部の態様では、製剤は、約120cP、約115cP、約110cP、約105cP、約100cP、約95cP、約90cP、約85cP、約80cP、約75cP、約70cP、約65cP、約60cP、約55cP、約50cP、約45cP、約40cP、約35cP、約30cP、約25cP、約20cP、約15cP、または約10cP、または約5cPの粘度を有する。一部の態様では、製剤は、約10cPから50cPの間、約10cPから100cPの間、約20cPから60cPの間、約30cPから60cPの間、約40cPから60cPの間、または約50cPから60cPの間の粘度を有する。一部の態様では、水性形態では、製剤は、約1cPから10cPの間の粘度を有し得る。一部の態様では、水性形態では、製剤は、約1cPから15cPの間の粘度を有し得る。一部の態様では、水性形態では、製剤は、約1cPから20cPの間の粘度を有し得る。
一部の態様では、製剤は、少なくとも1つの抗PD-1抗体を含む。一部の態様では、1つより多い抗体が存在し得る。少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、またはそれ以上の異なる抗体が存在し得る。一般に、2つ以上の異なる抗体が補完的な活性を有し、それらの活性は相互に有害な影響を及ぼさない。また、そのまたは各々の抗体は、抗体の有効性を増強するおよび/または補足するように働く他の薬剤と併用して使用され得る。抗体は、製剤中に約0.1~約300mg/mlの範囲の濃度で存在し得る。一部の態様では、抗体の濃度は、約0.5mg/ml、約1mg/ml、約2mg/ml、約2.5mg/ml、約3mg/ml、約3.5mg/ml、約4mg/ml、約4.5mg/ml、約5mg/ml、約5.5mg/ml、約6mg/ml、約6.5mg/ml、約7mg/ml、約7.5mg/ml、約8mg/ml、約8.5mg/ml、約9mg/ml、約9.5mg/ml、約10mg/ml、約11mg/ml、約12mg/ml、約13mg/ml、約14mg/ml、約15mg/ml、約16mg/ml、約17mg/ml、約18mg/ml、約19mg/ml、約20mg/ml、約21mg/ml、約22mg/ml、約23mg/ml、約24mg/ml、約25mg/ml、約26mg/ml、約27mg/ml、約28mg/ml、約29mg/ml、約30mg/ml、約31mg/ml、約32mg/ml、約33mg/ml、約34mg/ml、約35mg/ml、約36mg/ml、約37mg/ml、約38mg/ml、約39mg/ml、約40mg/ml、約41mg/ml、約42mg/ml、約43mg/ml、約44mg/ml、約45mg/ml、約46mg/ml、約47mg/ml、約48mg/ml、約49mg/ml、約50mg/ml、約51mg/ml、約52mg/ml、約53mg/ml、約54mg/ml、約55mg/ml、約56mg/ml、約57mg/ml、約58mg/ml、約59mg/ml、約60mg/ml、約70mg/ml、約80mg/ml、約90mg/ml、約100mg/ml、約101mg/ml、約102mg/ml、約102.5mg/ml、約103mg/ml、約103.5mg/ml、約104mg/ml、約104.5mg/ml、約105mg/ml、約105.5mg/ml、約106mg/ml、約106.5mg/ml、約107mg/ml、約107.5mg/ml、約108mg/ml、約108.5mg/ml、約109mg/ml、約109.5mg/ml、約110mg/ml、約111mg/ml、約112mg/ml、約113mg/ml、約114mg/ml、約115mg/ml、約116mg/ml、約117mg/ml、約118mg/ml、約119mg/ml、約120mg/ml、約121mg/ml、約122mg/ml、約123mg/ml、約124mg/ml、約125mg/ml、約126mg/ml、約127mg/ml、約128mg/ml、約129mg/ml、約130mg/ml、約131mg/ml、約132mg/ml、約133mg/ml、約134mg/ml、約135mg/ml、約136mg/ml、約137mg/ml、約138mg/ml、約139mg/ml、約140mg/ml、約141mg/ml、約142mg/ml、約143mg/ml、約144mg/ml、約145mg/ml、約146mg/ml、約147mg/ml、約148mg/ml、約149mg/ml、約150mg/ml、約151mg/ml、約152mg/ml、約153mg/ml、約154mg/ml、約155mg/ml、約156mg/ml、約157mg/ml、約158mg/ml、約159mg/ml、約160mg/ml、約170mg/ml、約180mg/ml、約190mg/ml、約200mg/ml、約201mg/ml、約202mg/ml、約202.5mg/ml、約203mg/ml、約203.5mg/ml、約204mg/ml、約204.5mg/ml、約205mg/ml、約205.5mg/ml、約206mg/ml、約206.5mg/ml、約207mg/ml、約207.5mg/ml、約208mg/ml、約208.5mg/ml、約209mg/ml、約209.5mg/ml、約210mg/ml、約211mg/ml、約212mg/ml、約213mg/ml、約214mg/ml、約215mg/ml、約216mg/ml、約217mg/ml、約218mg/ml、約219mg/ml、約220mg/ml、約221mg/ml、約222mg/ml、約223mg/ml、約224mg/ml、約225mg/ml、約226mg/ml、約227mg/ml、約228mg/ml、約229mg/ml、約230mg/ml、約231mg/ml、約232mg/ml、約233mg/ml、約234mg/ml、約235mg/ml、約236mg/ml、約237mg/ml、約238mg/ml、約239mg/ml、約240mg/ml、約241mg/ml、約242mg/ml、約243mg/ml、約244mg/ml、約245mg/ml、約246mg/ml、約247mg/ml、約248mg/ml、約249mg/ml、約250mg/ml、約251mg/ml、約252mg/ml、約253mg/ml、約254mg/ml、約255mg/ml、約256mg/ml、約257mg/ml、約258mg/ml、約259mg/ml、約260mg/ml、約270mg/ml、約280mg/ml、約290mg/ml、または約300mg/mlである。
EDTA二ナトリウムが、増強された抗体の安定性および/または凝集に対する抵抗性を組成物にもたらすので、特に好ましい。
好ましい態様では、製剤は抗酸化物質を含まない。例えば、本明細書で提供される組成物の好ましい態様は、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、カタラーゼまたは白金を含まない。
抗酸化物質の濃度は一般に、約0.01mg/ml~約50mg/ml、約0.01mg/ml~約10.0mg/ml、約0.01mg/ml~約5.0mg/ml、約0.01mg/ml~約1.0mg/ml、または約0.01mg/ml~約0.02mg/mlの範囲である。好ましくは、抗酸化物質の濃度は、約0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、約0.04mg/ml、約0.05mg/ml、約0.06mg/ml、約0.07mg/ml、0.08mg/ml、0.09mg/ml、約0.10mg/ml、0.11mg/ml、0.12mg/ml、0.13mg/ml、約0.14mg/ml、約0.15mg/ml、約0.16mg/ml、約0.17mg/ml、0.18mg/ml、0.19mg/ml、約0.20mg/ml、約0.25mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/mlであり得る。最も好ましくは、抗酸化物質の濃度は、約0.01mg/mlである。
一部の態様では、組成物は保存物質を含有しない。
一部の態様では、抗体は、例えば、IgG、IgM、IgD、IgAおよびIgEなどの重鎖定常領域;ならびにIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4などの任意のアイソタイプを含む。好ましくは、抗体はIgG2またはIgG4抗体である。一部の態様では、抗体は、以下の突然変異(Armourら、2003、Molecular Immunology 40 585~593):E233F234L235からP233V234A235(IgG4Δc)を含むIgG4の定常領域を含み、ここで番号付けは野生型IgG4を基準にしている。さらに別の態様では、Fcは、G236が欠失しているヒトIgG4 E233F234L235からP233V234A235(IgG4Δb)である。一部の態様では、Fcは、ヒンジ安定化突然変異S228からP228を含有する任意のヒトIgG4 Fc(IgG4、IgG4ΔbまたはIgG4Δc)である(Aalberseら、2002、Immunology 105、9~19)。
(a)配列番号4(GYTFTSYWIN)に示されるアミノ酸配列を含むCDR1;
(b)配列番号5(NIYPGSSLTNYNEKFKN)に示されるアミノ酸配列を含むCDR2;および
(c)配列番号6(LSTGTFAY)に示されるアミノ酸配列を含むCDR3
を含む重鎖可変領域を含む。
(a)配列番号7(KSSQSLWDSGNQKNFLT)に示されるアミノ酸配列を含むCDR1;
(b)配列番号8(WTSYRES)に示されるアミノ酸配列を含むCDR2;および
(c)配列番号9(QNDYFYPHT)に示されるアミノ酸配列を含むCDR3
を含む軽鎖可変領域を含む抗PD-1抗体であり得る。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWINWVRQAPGQGLEWMGNIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSTGTFAYWGQGTLVTVSS(配列番号2)
一部の態様では、抗体は、配列番号3に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD-1抗体であり得る。
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLWDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIYWTSYRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYFYPHTFGGGTKVEIK(配列番号3)
一部の態様では、抗PD-1抗体は、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号3に示されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことができ、この抗体は、ヒトPD-1に特異的に結合する。
一部の態様では、抗PD-1抗体は、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖領域、および/または配列番号11に示されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含むことができ、この抗体は、ヒトPD-1に特異的に結合する。
重鎖配列
一部の態様では、抗PD-1抗体は、本明細書に定義されるように、PD-1への結合について抗PD-1抗体と競合することができる。抗PD-1抗体は、PD-1への結合について、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号3に示されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合することができる。
約140mg/ml~約160mg/mlの抗体と、
約10.0mM~約30.0mMのヒスチジン緩衝液と、
約40mg/ml~約100mg/mlのトレハロースと、
約0.01~約0.3mg/mlのポリソルベート80(PS80)と、
約0.01~約0.1mg/mlのEDTA二ナトリウムと
を含むか、またはそれらから本質的になる組成物であって、
約pH4.5から約pH5.5のいずれかの間の範囲から選択され、または代わって、約pH4.5から、約pH4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9のいずれかの間の範囲から選択されるpHである、前記組成物を提供する。
約20mMのヒスチジン緩衝液と、
約84mg/mlのトレハロースと、
約0.2mg/mlのPS80と、
約0.05mg/mlのEDTA二ナトリウムと
を含むか、またはそれらから本質的になり、
前記組成物は、約pH5.0から、約pH5.0、5.2、5.5もしくは5.8のいずれかの間の範囲から選択され、または代わって、約pH4.5から、約pH4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4もしくは5.5のいずれかの間の範囲から選択されるpHであり、前記抗体は、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む可変重鎖配列および配列番号3に示されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む。
約20mMのヒスチジン緩衝液と、
約84mg/mlのトレハロースと、
約0.2mg/mlのPS80と、
約0.05mg/mlのEDTA二ナトリウムと
を含むか、またはそれらから本質的になり、
前記組成物のpHは約pH5.0+/-0.5であり、前記抗体は、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む可変重鎖配列および配列番号3に示されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む。一部の態様では、使用される用量の体積は、約0.5ml、約1ml、約2ml、約3ml、約4ml、約5ml、約6ml、約7ml、約8ml、約9ml、約10ml、約11ml、約12ml、約13ml、約14ml、約15ml、約16ml、約17ml、約18ml、約19ml、約20ml、約21ml、約22ml、約23ml、約24ml、約25ml、約26ml、約27ml、約28ml、約29ml、約30ml、約31ml、約32ml、約33ml、約34ml、約35ml、約36ml、約37ml、約38ml、約39ml、約40ml、約41ml、約42ml、約43ml、約44ml、約45ml、約46ml、約47ml、約48ml、約49ml、または約50mlである。
この方法の段落は、以下の実施例1~6において使用される方法の概要を提供する。
抗体製剤の粘度を、圧力差が溶液動的粘度と相関するチップベースのm-VROC装置で測定した。測定を異なる流速およびせん断速度で試験した。試料サイズは約70~100μLであった。アリコートを100μLのハミルトンシリンジに充填し、m-VROCチップに接続した。20℃で3回の測定を行った。
この実施例は、高濃度の抗PD-1抗体製剤における粘度に対するpHの影響を例示する。
この実施例は、抗PD-1抗体の粘度に対する様々な濃度のアルギニンの影響を例示する。
この実施例は、抗PD-1抗体の粘度および安定性に対するさらなる賦形剤の影響を例示する。
この実施例は、抗PD-1抗体製剤の安定性および粘度に対するトレハロースの効果を例示する。
これらの結果は、pH5.0~5.1において100または150mg/mlの抗PD-1抗体mAb7、20mMのヒスチジン、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.05mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物、および0.2mg/mlのPS80を含有する製剤7が、5回の凍結/融解サイクルまたは24時間の撹拌後に安定であることを実証する。150mg/mlの抗PD-1抗体mAb7、20mMのヒスチジン、100mMのアルギニンHCl、50mg/mlのトレハロース二水和物、0.05mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物、0.2mg/mlのPS80、pH5.0)を含有する製剤8もまた、5回の凍結/融解サイクルまたは24時間の撹拌後に安定である。
この実施例は、抗PD-1抗体mAb7のグリコシル化パターン(pattenr)を例示する。
この実施例は、KEYTRUDA(登録商標)(ペンブロリズマブ)およびOPDIVO(登録商標)(ニボルマブ)を用いた製剤7の使用の実現可能性を評価する。
非限定に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
抗PD-1抗体であって、前記抗体の濃度が約100mg/mlから約300mg/mlの間である、抗PD-1抗体と、
二糖と、
緩衝液と、
キレート化剤と、
ポリソルベートと
を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物のpHが約4.5~約5.5であり、前記医薬組成物が、約1センチポアズ(cP)から約20cPの間の粘度を有する、医薬組成物。
[態様2]
ポリソルベートがポリソルベート80(PS80)である、態様1に記載の医薬組成物。
[態様3]
ポリソルベートの濃度が約0.01~約0.3mg/mlである、態様1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様4]
0.2mg/mlのPS80を含む、態様3に記載の医薬組成物。
[態様5]
緩衝液がヒスチジン緩衝液である、態様1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様6]
ヒスチジンの濃度が約20mMである、態様5に記載の医薬組成物。
[態様7]
緩衝液が酢酸塩緩衝液である、態様1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様8]
キレート化剤がEDTAであり、および/またはキレート化剤の濃度が約0.01~約0.3mg/mLの範囲である、態様1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様9]
EDTAが、EDTA二ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、またはEDTA二ナトリウムとEDTA二ナトリウム二水和物の組合せを含む、態様8に記載の医薬組成物。
[態様10]
EDTAの濃度が、約0.04mg/mL、約0.045mg/mL、または約0.05mg/mLである、態様9に記載の医薬組成物。
[態様11]
二糖がスクロースである、態様1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様12]
二糖がトレハロースである、態様1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様13]
トレハロースがトレハロース二水和物である、態様12に記載の医薬組成物。
[態様14]
二糖の濃度が、約25mg/mLから約100mg/mLの間、約50mg/mLまたは約84mg/mLである、態様1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様15]
約25mMから約300mMの間、約50mM、約100mM、約150mM、約200mM、または約250mMの濃度でアルギニンをさらに含む、態様1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様16]
プロリンをさらに含む、態様1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様17]
プロリンの濃度が、約25mMから約300mMの間、または約100mMもしくは約200mMである、態様16に記載の医薬組成物。
[態様18]
抗体の濃度が、約140mg/ml、約145mg/ml、約150mg/ml、約155mg/ml、約160mg/ml、約165mg/ml、約170mg/ml、約175mg/ml、約180mg/ml、約185mg/ml、約190mg/ml、約195mg/ml、および約200mg/mlからなる群から選択される、態様1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様19]
抗体の濃度が、約140mg/ml~約200mg/ml、145mg/ml~約160mg/ml、または約148mg/ml~約152mg/mlである、態様1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様20]
約150mg/mlの抗PD-1抗体と、
約20mMのヒスチジン緩衝液と、
約84mg/mlのトレハロースと、
約0.2mg/mlのPS80と、
約0.45または約0.5mg/mlのEDTAと
を含むか、またはそれらからなり、
pH5.0+/-0.5である、態様1に記載の医薬組成物。
[態様21]
組成物の粘度が、20℃で約10cPから約18cPの間である、態様20に記載の医薬組成物。
[態様22]
組成物の粘度が、20℃で約15cPである、態様21に記載の医薬組成物。
[態様23]
約150mg/mlの抗PD-1抗体と、
約20mMのヒスチジン緩衝液と、
約100mMのアルギニンHClと、
約50mg/mlのトレハロースと、
約0.2mg/mlのPS80と、
約0.45または約0.5mg/mlのEDTAと
を含むか、またはそれらから本質的になり、
pH5.0+/-0.5である、態様1に記載の医薬組成物。
[態様24]
組成物の粘度が、20℃で約10cPから約18cPの間である、態様23に記載の医薬組成物。
[態様25]
組成物の粘度が、20℃で約15cPである、態様24に記載の医薬組成物。
[態様26]
EDTAが、EDTA二ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、またはEDTA二ナトリウムとEDTA二ナトリウム二水和物の組合せを含む、態様20から25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様27]
抗体が、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、態様1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様28]
抗体がIgG4抗体である、態様1から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様29]
抗体がIgG4 S228P抗体である、態様28に記載の医薬組成物。
[態様30]
抗体が、配列番号2に示されるVH配列のVH相補性決定領域1(CDR1)、VH CDR2、およびVH CDR3を含む重鎖可変領域(VH);ならびに/または配列番号3に示されるVL配列のVL CDR1、VL CDR2、およびVL CDR3を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様31]
VH CDR1が配列番号4に示されるアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号5に示されるアミノ酸配列を含み、VH CDR3が配列番号6に示されるアミノ酸配列を含み、VL CDR1が配列番号7に示されるアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号8に示されるアミノ酸配列を含み、VL CDR3が配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む、態様30に記載の医薬組成物。
[態様32]
抗体が、配列番号2に示される重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列および配列番号3に示される軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様33]
抗体が、配列番号2に示されるアミノ酸配列、またはCDR内ではない残基において1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するバリアントを含む重鎖可変領域(VH)および/あるいは配列番号3に示されるアミノ酸配列、またはCDR内ではないアミノ酸において1つもしくは複数のアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む軽鎖可変領域(VL)を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様34]
抗体が、配列番号10のC末端リジンを有するかまたは有さない、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様1から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様35]
抗体が、主要グリカン種としてG0FおよびG1Fを含むAsn294でのグリコシル化を示す、態様34に記載の医薬組成物。
[態様36]
グリコシル化が、マイナーグリカン種として、切断されたおよび/またはアフコシル化された複合型二分岐構造、高マンノース型Man5構造、ならびにシアル化された、コア-フコシル化された複合型二分岐オリゴ糖をさらに含む、態様35に記載の医薬組成物。
[態様37]
凍結乾燥されているか、または凍結乾燥されていない、態様1から36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様38]
20℃で約10~約18cPの粘度を有する、態様1から20、23、または27から37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様39]
抗体が、PF-06801591、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、もしくはスパルタリズマブ、または前述のいずれかの抗原結合部分である、態様1から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様40]
約150mg/mlの抗PD-1抗体であって、配列番号10のC末端リジンを有するかまたは有さない、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗PD-1抗体と、
約20mMのヒスチジン緩衝液と、
約84mg/mlのトレハロースと、
約0.2mg/mlのPS80と、
約0.45または約0.5mg/mlのEDTAと
を含むか、またはそれらから本質的になる医薬組成物であって、
pH5.0+/-0.5であり、20℃で約10~約18cPの粘度を有する医薬組成物。
[態様41]
約150mg/mlの抗PD-1抗体であって、配列番号10のC末端リジンを有するかまたは有さない、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗PD-1抗体と、
約20mMのヒスチジン緩衝液と、
約84mg/mlのトレハロースと、
約0.2mg/mlのPS80と、
約0.45または約0.5mg/mlのEDTAと
を含むか、またはそれらから本質的になる医薬組成物であって、
pH5.0+/-0.5であり、20℃で約10~約18cPの粘度を有する医薬組成物。
[態様42]
EDTAが、EDTA二ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、またはEDTA二ナトリウムとEDTA二ナトリウム二水和物の組合せを含む、態様40または41に記載の医薬組成物。
[態様43]
トレハロースがトレハロース二水和物である、態様40から42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様44]
抗酸化物質を含まない、態様1から43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様45]
抗酸化物質が、L-メチオニン、またはその薬学的に許容される塩である、態様44に記載の医薬組成物。
[態様46]
メチオニンを含まない、態様1から43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様47]
アルギニンを含まない、態様1から22または27から46のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[態様48]
疾患を処置する方法であって、態様1から47のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、そのような疾患を有する対象に投与するステップを含む方法。
[態様49]
医薬組成物が150mg/mLの抗PD-1抗体を含む、態様48に記載の方法。
[態様50]
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、(1)態様1から47のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量、および(2)がんの細胞に対する免疫応答を誘発することができるワクチンの有効量を対象に投与するステップを含む方法。
[態様51]
がんの処置のために対象に投与されたワクチンの免疫原性または治療効果を増強する方法であって、態様1から47のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、ワクチンを受けた対象に投与するステップを含む方法。
[態様52]
医薬組成物が、単回の2mLの皮下注射として投与される、態様48から51のいずれか一項に記載の方法。
[態様53]
医薬組成物が、3週間に1回投与される、態様48から52のいずれか一項に記載の方法。
[態様54]
医薬組成物が、4週間に1回投与される、態様48から52のいずれか一項に記載の方法。
[態様55]
医薬組成物が、300mgの用量で皮下に投与される、態様48から54のいずれか一項に記載の方法。
[態様56]
対象が、クリゾチニブ、パルボシクリブ、タラゾパリブ、抗CTLA4抗体、抗4-1BB抗体、抗OX40抗体、第2のPD-1抗体、CD40アゴニスト、TLRアゴニスト、CAR-T細胞、および化学療法剤からなる群から選択される少なくとも1種の他の治療剤を投与される、態様48から55のいずれか一項に記載の方法。
[態様57]
疾患ががんである、態様48から56のいずれか一項に記載の方法。
[態様58]
がんが、胃がん、肉腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮がん、胸腺がん、上皮がん、唾液腺がん、肝がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、膵がん、神経膠腫、白血病、多発性骨髄腫、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、絨毛腫、結腸がん、口腔がん、皮膚がん、および黒色腫からなる群から選択される、態様57に記載の方法。
[態様59]
対象におけるがんを処置するための医薬を製造するための、態様1から47のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
[態様60]
医薬の投与パターンが、8週間に1回の医薬の用量の投与を含む、対象におけるがんを処置するための医薬を製造するための、態様1から47のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
[態様61]
用量の体積が、約2.5ml以下、2.0ml以下、1.5ml以下、または1.0ml以下である、態様60に記載の使用。
[態様62]
用量の投与が皮下である、態様59から61のいずれか一項に記載の使用。
[態様63]
対象がヒトである、態様59から62のいずれか一項に記載の使用。
Claims (44)
- 150mg/mlの抗PD-1抗体と、
20mMのヒスチジン緩衝液と、
84mg/mlのトレハロースと、
0.2mg/mlのPS80と、
0.045または0.05mg/mlのEDTAと
を含む、
pH5.0+/-0.1である、医薬組成物。 - 組成物の粘度が、20℃で10cPから18cPの間である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 組成物の粘度が、20℃で15cPである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 150mg/mlの抗PD-1抗体と、
20mMのヒスチジン緩衝液と、
100mMのアルギニンHClと、
50mg/mlのトレハロースと、
0.2mg/mlのPS80と、
0.045または0.05mg/mlのEDTAと
から本質的になり、
pH5.0+/-0.1である、医薬組成物。 - 組成物の粘度が、20℃で10cPから18cPの間である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 組成物の粘度が、20℃で15cPである、請求項5に記載の医薬組成物。
- EDTAが、EDTA二ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、またはEDTA二ナトリウムとEDTA二ナトリウム二水和物の組合せを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体が、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体がIgG4抗体である、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体がIgG4 S228P抗体である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 抗体が、配列番号2に示されるVH配列のVH相補性決定領域1(CDR1)、VH CDR2、およびVH CDR3を含む重鎖可変領域(VH);ならびに/または配列番号3に示されるVL配列のVL CDR1、VL CDR2、およびVL CDR3を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- VH CDR1が配列番号4に示されるアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号5に示されるアミノ酸配列を含み、VH CDR3が配列番号6に示されるアミノ酸配列を含み、VL CDR1が配列番号7に示されるアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号8に示されるアミノ酸配列を含み、VL CDR3が配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 抗体が、配列番号2に示される重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列および配列番号3に示される軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体が、配列番号2に示されるアミノ酸配列、またはCDR内ではない残基において1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するバリアントを含む重鎖可変領域(VH)および/あるいは配列番号3に示されるアミノ酸配列、またはCDR内ではないアミノ酸において1つもしくは複数のアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体が、配列番号10のC末端リジンを有するかまたは有さない、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体が、主要グリカン種としてG0FおよびG1Fを含むAsn294でのグリコシル化を示す、請求項15に記載の医薬組成物。
- グリコシル化が、マイナーグリカン種として、切断されたおよび/またはアフコシル化された複合型二分岐構造、高マンノース型Man5構造、ならびにシアル化された、コア-フコシル化された複合型二分岐オリゴ糖をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥されているか、または凍結乾燥されていない、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 20℃で10~18cPの粘度を有する、請求項1、4または8から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体が、PF-06801591、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、もしくはスパルタリズマブ、または前述のいずれかの抗原結合部分である、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 150mg/mlの抗PD-1抗体であって、配列番号10のC末端リジンを有するかまたは有さない、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗PD-1抗体と、
20mMのヒスチジン緩衝液と、
84mg/mlのトレハロースと、
0.2mg/mlのPS80と、
0.045または0.05mg/mlのEDTAと
を含む医薬組成物であって、
pH5.0+/-0.1であり、20℃で10~18cPの粘度を有する医薬組成物。 - 150mg/mlの抗PD-1抗体であって、配列番号10のC末端リジンを有するかまたは有さない、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗PD-1抗体と、
20mMのヒスチジン緩衝液と、
84mg/mlのトレハロースと、
0.2mg/mlのPS80と、
0.045または0.05mg/mlのEDTAと
から本質的になる医薬組成物であって、
pH5.0+/-0.1であり、20℃で10~18cPの粘度を有する医薬組成物。 - EDTAが、EDTA二ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、またはEDTA二ナトリウムとEDTA二ナトリウム二水和物の組合せを含む、請求項21または22に記載の医薬組成物。
- トレハロースがトレハロース二水和物である、請求項21から23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗酸化物質を含まない、請求項1から24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗酸化物質が、L-メチオニン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項25に記載の医薬組成物。
- メチオニンを含まない、請求項1から24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アルギニンを含まない、請求項1から3または8から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象における疾患を処置する方法に使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 150mg/mLの抗PD-1抗体を含む、請求項29に記載の医薬組成物。
- がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法に使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
当該方法が、(1)請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量、および(2)がんの細胞に対する免疫応答を誘発することができるワクチンの有効量を対象に投与するステップを含む、
前記医薬組成物。 - がんの処置のために対象に投与されたワクチンの免疫原性または治療効果を増強する方法に使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 単回の2mLの皮下注射として投与される、請求項29から32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 3週間に1回投与される、請求項29から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 4週間に1回投与される、請求項29から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 300mgの用量で皮下に投与される、請求項29から35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が、クリゾチニブ、パルボシクリブ、タラゾパリブ、抗CTLA4抗体、抗4-1BB抗体、抗OX40抗体、第2のPD-1抗体、CD40アゴニスト、TLRアゴニスト、CAR-T細胞、および化学療法剤からなる群から選択される少なくとも1種の他の治療剤を投与される、請求項29から36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 疾患ががんである、請求項29から37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がんが、胃がん、肉腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮がん、胸腺がん、上皮がん、唾液腺がん、肝がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、膵がん、神経膠腫、白血病、多発性骨髄腫、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、絨毛腫、結腸がん、口腔がん、皮膚がん、および黒色腫からなる群から選択される、請求項38に記載の医薬組成物。
- 対象におけるがんを処置するための医薬を製造するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 医薬の投与パターンが、8週間に1回の医薬の用量の投与を含む、対象におけるがんを処置するための医薬を製造するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 用量の体積が、2.5ml以下、2.0ml以下、1.5ml以下、または1.0ml以下である、請求項41に記載の使用。
- 用量の投与が皮下である、請求項40から42のいずれか一項に記載の使用。
- 対象がヒトである、請求項40から43のいずれか一項に記載の使用。
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