CN117881419A - 药物组合及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种药物组合及其应用。该药物组合包含PD‑1抑制剂和/或PD‑L1免疫检查点抑制剂；以及Toll样受体激动剂。该药物组合抗肿瘤药效比单独使用免疫检查点抑制剂或单独使用Toll样受体激动剂具有更好的抗肿瘤药效，实现了机体固有免疫通路激活和防止免疫逃逸双管齐下进行治疗，具有高效、低毒的临床应用前景。
Description
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种药物组合的开发及其应用。
过去十年来，靶向PD-1和PD-L1为癌症临床治疗开辟了新时代。然而，对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药效果不佳。即便对于免疫应答型肿瘤，大部分患者也没有持久的临床获益。绝大多数患者发生了原发性或后天性治疗耐药性。在多数情况下，免疫治疗耐药性可归因于免疫抑制性TME的存在和体内免疫细胞数量下降不足以激活T细胞抗肿瘤效应。因此，与单药治疗相比，积极寻求能够减少肿瘤环境中的免疫抑制或增强细胞毒性细胞对肿瘤反应的新的治疗策略尤为重要。
PD-L1/PD-1信号通路是免疫反应中非常重要的共抑制信号途径。研究表明，当PD-L1与PD-1结合后，将会通过补充具有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2。这两种磷酸酶能够使CD3ζ链的免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)磷酸化程度降低，削弱ZAP-70活化，并抑制TCR下游信号传递，从而起到共抑制T细胞活化的作用，通过这种负向调节效应来防止效应T细胞过度激活而导致自身免疫损伤。
研究表明一些病毒感染也与PD-L1/PD-1信号通路息息相关。例如，在慢性HIV感染中，PD-1被发现在特异性识别HIV的CD8+T细胞表面高表达，病毒通过激活PD-L1/PD-1信号途径，使得特异性识别HIV的CD8+T细胞活性受到抑制，细胞因子的分泌能力及T细胞自身的增殖能力大大削弱，引发适应性免疫功能缺陷。
Toll样受体(TLRs)是天然免疫中重要的模式识别受体(PRRs)，特异性识别病原微生物表面保守的病原体相关分子模式(PAMP)及一些内源性配体，即损伤相关的分子模式(DAMP)。通过MyD88依赖或者非依赖途径，引发信号转导，诱导机体产生I型干扰素和多种趋化因子及炎症细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α等)，启动机体天然免疫应答，并最终激活获得性免疫系统，在特异性与非特异性免疫应答中扮演重要角色。
TLRs在抗病毒天然免疫中扮演着重要角色。研究发现，与病毒识别和机体抗病毒免疫有关的TLRs主要包括TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8、TLR9。其中定位于细胞膜表面的TLR2、TLR4主要识别病毒的包膜蛋白；位于细胞内的TLR3、TLR7、TLR8、TLR9主要识别病毒核酸。
TLR7/8是Toll样受体(Toll like receptor，TLR)成员之一，主要分布在浆树突状细胞 (pDC)、B细胞的胞内，TLR7/8主要识别ssRNA病毒，在人体识别和清除病微生物过程中发挥重要作用。在识别“病原体相关分子模式”后，通过启动信号级联发挥作用，其中模式识别受体(PRRs)是这个级联反应的关键，而Toll样受体7和8是其中重要的PRRs，可以激发抗原提呈细胞，诱发树突状细胞分泌多种细胞因子以及表达多种共刺激分子，刺激干扰素-α、肿瘤坏死因子(TNF)和白介素(IL-1、IL-6和IL-8等)的合成，进而活化机体先天免疫反应，同时，还可激活pDC，提高pDC的抗提呈能力，促进CD4+T细胞的增殖，并进一步激活CD8+T细胞，杀伤肿瘤细胞，增强机体抗病毒和抗肿瘤效应。
发明内容
本申请提供了一种药物组合及其在抗肿瘤药物中的应用。该药物组合主要由两部分组成：
(1)免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1)；(2)TLR激动剂(如咪唑喹啉衍生物)。本申请的药物组合可以制备高效、低毒的抗肿瘤药物。PD-L1/PD-1抑制剂与TLR激动剂联用，一方面解除抑制性信号，增强T细胞活化，促进适应性免疫系统反应；另一方面诱导INF和细胞因子的表达，促进T细胞的聚集，激活固有免疫系统反应，双管齐下增强细胞毒性细胞对肿瘤等的反应，具有很高的临床前景及应用价值。
一方面，本申请提供一种药物组合，其包含程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂和/或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂，以及TLR激动剂。
在某些实施方式中，其中所述TLR包括TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9和/或TLR10。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂选自：TLR7激动剂，TLR8激动剂，TLR9激动剂中的一种或多种。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂包括TLR7和TLR8双重激动剂(TLR7/TLR8激动剂)。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂包括dsRNA、ssRNA、CpG DNA、咪唑喹啉衍生物和/或鸟苷类似物。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂包括咪唑喹啉衍生物。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂选自咪喹莫特(Imiquimod)、嘎德莫特(Gardiquimod)、瑞喹莫特(Resiquimod)、1V209、Selgantolimod(GS-9688)、Vesatolimod(GS-9620)、Sumanirole、PF-4878691、其衍生物、及其类似物中的一种或多种。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂包括咪喹莫特、瑞喹莫特或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂选自LHC-165、NKTR-262、DN1508052-01、SHR2150、CL307、CL264、洛索立宾、艾沙托立宾、DSR-6434、GSK2245035、SM-276001、SM-324405、SM-324406、AZ12441970和AZ12443988其衍生物、及其类似物中的一种或多种。
在某些实施方式中，其中所述PD-1抑制剂具有以下一个或多个特征：
a.抑制或减少PD-1表达，例如PD-1的转录或翻译；
b.抑制或降低PD-1活性，例如抑制或降低PD-1与其同源配体，例如PD-L1或PD-L2的结合；和
c.结合PD-1或其一个或多个配体，例如PD-L1或PD-L2。
在某些实施方式中，其中所述PD-1抑制剂包括抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体选自Pembrolizumab，Nivolumab，Pidilizumab，Tislelizumab，Camrelizumab(SHR-1210)，Sintilimab，Toripalimab，MEDI0680，BGB-A317，TSR-042，REGN2810、PF-06801591、RB0004、其类似物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含抗体重链可变区(VH)中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VH，所述VH包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH还包含HCDR2，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH还包含HCDR1，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR1，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述HFR1包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR2，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连；且所述HFR2包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序 列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR3，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连；且所述HFR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR4，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连，且所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含抗体重链(HC)，所述HC包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含抗体轻链可变区(VL)中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，且所述抗PD-1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VL，所述VL包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL还包含LCDR2，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL还包含LCDR3，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中抗PD-1抗体包含VH以及抗体VL，所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；且所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR1，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述LFR1包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR2，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连；且所述LFR2包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR3，所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连；且所述LFR3包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR4，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连，且所述LFR4包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR1，LFR2，LFR3和LFR4，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连， 所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述LFR1包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR2包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR3包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR4包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VH以及VL，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，且所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含抗体轻链(LC)，所述LC包含SEQ ID NO:18所示氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含HC和LC，所述HC包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列，且所述LC包含如SEQ ID NO:18所示氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1抑制剂具有以下一个或多个特征：
a.抑制或减少PD-L1表达，例如PD-L1的转录或翻译；
b.抑制或降低PD-L1活性，例如抑制或降低PD-L1与其关联受体，例如PD-1的结合；和
c.结合PD-L1或其受体，例如PD-1。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1抑制剂包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体选自Durvalumab，Atezolizumab，Avelumab，MDX-1105，YW243.55.S70，MDPL3280A，AMP-224、LY3300054、RB0005、其类似物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH，所述VH包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH还包含HCDR2，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO: 20所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH还包含HCDR1，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR1，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述HFR1包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR2，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连；且所述HFR2包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR3，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连；且所述HFR3包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR4，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连，且所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基 酸序列或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含HC，所述HC包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述抗PD-L1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述抗PD-L1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL还包含LCDR2，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL还包含LCDR3，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列；
所述LCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列；或
所述LCDR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31 所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及抗体VL，所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；且所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及抗体VL，所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；且所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR1，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述LFR1包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR2，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连；且所述LFR2包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR3，所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连；且所述LFR3包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR4，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连，且所述LFR4包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR1，LFR2，LFR3和LFR4，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连， 所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述LFR1包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR2包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR3包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR4包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及VL，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及VL，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述VL包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含LC，所述LC包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含LC，所述LC包含SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44所示氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含HC和LC，所述HC包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列，且所述LC包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含HC和LC，所述HC包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列，且所述LC包含SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44所示氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述药物组合中的i)所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂在所述药物组合中彼此不混合。
在某些实施方式中，所述药物组合中的i)所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂位于单一的剂型中。
在某些实施方式中，其中所述药物组合被配制成药物组合物。
在某些实施方式中，其中所述药物组合物包括PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，以及TLR激动剂。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂的存在量为约0.0001mg/kg至约200mg/kg。
在某些实施方式中，其中所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的存在量为0.0001mg/kg至约200mg/kg。
在某些实施方式中，其中所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
另一方面，本申请还提供了前述药物组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗赘生性疾病。
在某些实施方式中，其中所述赘生性疾病包括肿瘤和/或疣类疾病。
另一方面，本申请还提供了前述药物组合用于治疗赘生性疾病。
另一方面，本申请还提供了一种治疗赘生性疾病的药物，其包含前述药物组合。
另一方面，本申请还提供了一种治疗赘生性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的前述药物组合。
在某些实施方式中，其中所述受试者患有赘生物。
在某些实施方式中，其中所述赘生物包括肿瘤和/或疣。
在某些实施方式中，其中所述施用包括局部、赘生物内(例如，肿瘤内或疣体内)或全身性施用。
在某些实施方式中，其中所述施用包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、皮下注射和/或赘生物内注射。
在某些实施方式中，其中采取相同或不同的给药途径所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)TLR激动剂。
在某些实施方式中，其包括向赘生物中注射所述TLR激动剂。
在某些实施方式中，其还包括向赘生物中注射或全身输注所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，其包括向赘生物中注射所述药物组合中的i)所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂。
在某些实施方式中，其中同时或不同时施用所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂。
在某些实施方式中，其中在所述TLR激动剂施用之前和/或施用之后施用所述PD-1抑制 剂或PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，其中在所述TLR激动剂施用之后施用所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，所述方法包括：i)向赘生物中注射所述TLR激动剂；ii)在施用所述TLR激动剂之后向赘生物中注射或全身输注所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，所述方法包括：i)向赘生物中注射所述STING通路激动剂；ii)在施用所述STING通路激动剂之后全身输注所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，其中在所述TLR激动剂施用之后约2h至约72h施用所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，其中在所述TLR激动剂施用之后约2h，约4h，约8h，约16h，约24h，约36h，约48h，约60h，或约72h施用所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，所述方法包括：i)向赘生物中注射所述STING通路激动剂；ii)在施用所述STING通路激动剂之后约48h后向赘生物中注射或全身输注所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，其中所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂同时施用。
在某些实施方式中，其中所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂通过赘生物内注射方式同时施用，且所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂与所述TLR激动剂位于同一剂型内。
在某些实施方式中，其中所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂通过赘生物内注射方式同时施用，且所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂与所述TLR激动剂位于分开的剂型内。
另一方面，本申请提供一种药盒，其包含本申请所述的药物组合。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的 示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1显示的是本申请所述PD-L1抑制剂RB0005与Imiquimod药物组合体内药效研究-给药期间各组小鼠体重变化；
图2显示的是本申请所述PD-L1抑制剂RB0005与Imiquimod药物组合体内药效研究-给药期间各组小鼠生存率变化；
图3A显示的是本申请所述PD-L1抑制剂RB0005与Imiquimod药物组合体内药效研究-给药期间各组小鼠肿瘤增殖变化；
图3B显示的是本申请所述PD-L1抑制剂RB0005与Imiquimod药物组合体内药效研究-治疗后第15天各组小鼠肿瘤增殖变化；
图4显示的是本申请所述PD-1抑制剂RB0004与Imiquimod药物组合体内药效研究-给药期间各组小鼠生存率变化；
图5A显示的是本申请所述PD-1抑制剂RB0004与Imiquimod药物组合体内药效研究-给药期间各组小鼠肿瘤增殖变化；
图5B显示的是本申请所述PD-1抑制剂RB0004与Imiquimod药物组合体内药效研究-治疗后第15天各组小鼠肿瘤增殖变化；
图6显示的是本申请所述PD-1抑制剂RB0004与Imiquimod药物组合体内药效研究-给药观察结束后解剖所得小鼠瘤重抑制率；
图7显示的是本申请所述PD-L1抑制剂RB0005与不同剂量的Imiquimod药物组合体内药效研究-给药期间各组小鼠生存率变化；
图8显示的是本申请所述PD-L1抑制剂RB0005与不同剂量的Imiquimod药物组合体内药效研究-给药观察结束后解剖所得小鼠瘤重抑制率；
图9显示的是本申请所述PD-L1抑制剂RB0005与不同剂量的Imiquimod药物组合体内药效研究-给药期间各组小鼠体重变化；
图10显示的是本申请所述PD-L1抑制剂RB0005与不同剂量的Imiquimod(包含5％Imiquimod乳膏)药物组合体内药效研究-给药期间各组小鼠生存率变化；
图11显示的是本申请所述PD-L1抑制剂RB0005与不同剂量的Imiquimod(包含5％Imiquimod乳膏)药物组合体内药效研究-给药观察结束后解剖所得小鼠瘤重抑制率；
图12显示的是本申请所述PD-1抑制剂RB0004与不同剂量的Imiquimod(包含5％Imiquimod乳膏)药物组合体内药效研究-给药期间各组小鼠生存率变化；
图13显示的是本申请所述PD-1抑制剂RB0004与不同剂量的Imiquimod(包含5％Imiquimod乳膏)药物组合体内药效研究-给药观察结束后解剖所得小鼠瘤重抑制率。
图14显示的是本申请实施例6中给药期间各组小鼠肿瘤增殖趋势。
图15显示的是本申请实施例6中给药期间各组小鼠生存曲线。
图16显示的是本申请实施例6中给药期间各组小鼠平均肿瘤质量。
图17显示的是本申请实施例7中给药期间各组小鼠肿瘤增殖趋势。
图18显示的是本申请实施例7中给药期间各组小鼠生存曲线。
图19显示的是本申请实施例7中给药期间各组小鼠平均肿瘤质量。
图20显示的是本申请实施例8中给药期间各组小鼠肿瘤增殖趋势。
图21显示的是本申请实施例8中给药期间各组小鼠生存曲线。
图22显示的是本申请实施例8中给药期间各组小鼠平均肿瘤质量。
图23显示的是本申请实施例9中给药期间各组小鼠肿瘤增殖趋势。
图24显示的是本申请实施例9中给药期间各组小鼠生存曲线。
图25显示的是本申请实施例9中给药期间各组小鼠平均肿瘤质量。
图26显示的是本申请实施例10.1中给药期间各组小鼠肿瘤增殖趋势。
图27显示的是本申请实施例10.1中给药期间各组小鼠生存曲线。
图28显示的是本申请实施例10.1中给药期间各组小鼠平均肿瘤质量。
图29显示的是本申请实施例10.2中给药期间各组小鼠肿瘤增殖趋势。
图30显示的是本申请实施例10.2中给药期间各组小鼠生存曲线。
图31显示的是本申请实施例10.2中给药期间各组小鼠平均肿瘤质量。
图32显示的是本申请实施例11中给药期间各组小鼠体重变化趋势。
图33显示的是本申请实施例11中给药期间各组小鼠小鼠肿瘤增殖趋势。
图34显示的是本申请实施例11中给药期间各组小鼠平均肿瘤质量。
图35显示的是本申请实施例12中序贯给药的示意图。
图36显示的是本申请实施例12中给药期间各组小鼠肿瘤增殖趋势。
图37显示的是本申请实施例12中给药期间各组小鼠生存曲线。
图38显示的是本申请实施例12中给药期间各组小鼠平均肿瘤质量。
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“PD-1”通常是指编程性细胞死亡蛋白1，是一种288个氨基酸的I型膜蛋白，首次在1992年有描述(Ishida et al.,EMBO J.,11(1992)，3887-3895)。PD-1是扩大的CD28/CTLA-4T细胞调节物家族的一个成员且具有两种配体，PD-L1(B7-H1，CD274)和PD-L2(B7-DC，CD273)。该蛋白质的结构包括一个胞外IgV域，接着是一个跨膜区和一个胞内尾。胞内尾含有位于免疫受体基于酪氨酸的抑制性基序和免疫受体基于酪氨酸的转换基序中的两个磷酸化位点，提示PD-1阴性负调节TCR信号。这与配体结合后SHP-1和SHP-2磷酸酶对PD-1的胞质尾的结合一致。虽然PD-1不在幼稚T细胞上表达，但是它在T细胞受体(TCR)介导的活化后上调且在活化的和耗尽的T细胞二者上观察到(Agata et al.,Int.Immunology 8(1996),765-772)。这些耗尽的T细胞具有功能障碍性表型且不能够恰当地响应。虽然PD-1具有相对广泛的表达样式，但是它最重要的作用很可能是作为T细胞上的共抑制性受体(Chinai et al.,Trends in Pharmacological Sciences 36(2015),587-595)。当前的治疗办法因而聚焦于阻断PD-1与它的配体的相互作用以增强T细胞应答。在本申请中，所述PD-1可以包括人PD-1(hPD-1)或其变体、同种型以及物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。示例性的hPD-1的氨基酸序列可以在GenBank登录号U64863下找到。
在本申请中，术语“PD-L1”通常是指程序性细胞死亡1配体1，也可称为B7同源物1、B7-H1、分化簇274、(3)274或CD274，其与PD-1结合后下调T细胞活化和细胞因子分泌。“PD-L1”包括任何脊椎动物来源的任何天然PD-L1，所述任何脊椎动物来源包括哺乳动物，诸如灵长类(例如，人和食蟹猴)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。所述术语涵盖“全长”、未加工的PD-L1以及由细胞加工所产生的任何形式的PD-L1。PD-L1可作为跨膜蛋白或作为可溶性蛋白存在。“PD-L1”包括完整的PD-L1及其片段，还包括PD-L1的功能性变体、同工型、物种同源物、衍生物、类似物，以及具有至少一个与PD-L1共同表位的类似物。PD-L1的基本结构包括4个结构域：胞外Ig样V型结构域和Ig样C2型结构域、跨膜结构域以及细胞质结构域。示例性的人PD-L1氨基酸序列可在NCBI登录号NP_001254653或UniProt登录号Q9NZQ7下找到。
在本申请中，术语“抑制剂”通常指能够完全或部分地预防或降低一种或多种特定生物分子(例如，蛋白质(例如PD-1或PD-L1)、多肽、脂多糖、糖蛋白、核糖核蛋白复合体等)的生理功能的化合物/物质或组合物。所述降低一种或多种特定蛋白质的生理功能可以包含蛋白质本身活性(例如与其他分子结合的能力等)的降低或者本身存在量的降低。合适的抑制剂分子可以包括拮抗剂抗体或抗体片段、小分子的片段或衍生物、肽、反义寡核苷酸、小的 有机分子等。在某些实施方式中，所述抑制剂能够阻碍细胞信号通路的激活。在某些实施方式中，所述PD-1/PD-L1抑制剂是抗PD-1/PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在本申请中，术语“Pembrolizumab”，“Nivolumab”，“Pidilizumab”，“Tislelizumab”，“Camrelizumab(SHR-1210)”，“Sintilimab”，“Toripalimab”，“MEDI0680”，“BGB-A317”，“TSR-042”，“REGN2810”、“PF-06801591”、“Durvalumab”，“Atezolizumab”，“Avelumab”，“MDX-1105”，“YW243.55.S70”，“MDPL3280A”，“AMP-224”、“LY3300054”，“RB0004”，“RB0005”根据其在本领域中理解的一般和普通含义使用。
在本申请中，术语“Toll样受体”和“TLR”通常是指高度保守的哺乳动物蛋白家族的任何成员，其识别病原体相关的分子模式并且在先天免疫中充当关键的信号传导元件。TLR多肽共有特征性结构，其包括具有富含亮氨酸重复的细胞外结构域、跨膜结构域和参与TLR信号传导的细胞内结构域。
在本申请中，术语“Toll样受体7”和“TLR7”通常是指与可公开获得的TLR7序列例如人类TLR7多肽的GenBank登录号AAZ99026、或鼠TLR7多肽的GenBank登录号AAK62676共有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列同一性的核酸或多肽。
在本申请中，术语“Toll样受体8”和“TLR8”通常是指与可公开获得的TLR7序列例如人类TLR8多肽的GenBank登录号AAZ95441、或鼠TLR8多肽的GenBank登录号AAK62677共有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列同一性的核酸或多肽。
在本申请中，术语“TLR9”或“Toll样受体9”(也称为CD289、UNQ5798或PRO19605)通常是指通过非甲基化胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)二核苷酸激活的核苷酸敏感TLR。TLR9的示例包括但不限于人TLR9，即由3922个核苷酸长的mRNA转录物(NM_017442.3)编码的1032个氨基酸长的蛋白质。所例示的人TLR9的氨基酸序列以GenBank登录号NP_059138.1表示。在本申请中，术语“TLR9”包括来自人以外的物种，诸如Macaca Fascicularis(食蟹猴)或Pantroglodytes(黑猩猩)的TLR9同源物。术语“TLR9”包括包含全长野生型TLR9的突变，例如点突变、片段、插入、缺失和剪接变体的蛋白质。术语“TLR9”还涵盖TLR9氨基酸序列的翻译后修饰。
在本申请中，术语“激动剂”通常是指分子(即，调节剂)，其直接或间接调节其它分子(例如，TLR)并且增加其它分子的活性、激活或功能。激动剂可以包括蛋白质、核酸、糖类、有机分子、小有机分子(具有或没有有机部分)或其他分子。例如，增强蛋白质的基因转录、生物 活性或者生物化学功能的调节剂是增强所述蛋白质的转录或刺激其生物化学性质或活性的物质。例如，激动剂可诱导、刺激、增大、激活、促进、增强、或上调受体的活性，此类活性称为“激动活性”。
在本申请中，“TLR激动剂”是直接或间接结合TLR(例如TLR7和/或TLR8)以诱导TLR信号传导的物质。TLR信号传导中的任何可检测出的差异可以表明激动剂刺激或活化TLR。信号传导差异可以表现为，例如，靶基因表达的变化、信号转导组分的磷酸化的变化、下游元件如核因子-κB(NF-κB)的细胞内定位的变化、某些组分(如IL-1受体相关激酶(IRAK))与其它蛋白或细胞内结构的缔合的变化、或组分如激酶(如促分裂原活化蛋白激酶(MAPK))的生化活性的变化。在本申请中，术语“TLR激动剂”是指充当TLR的激动剂的任何化合物。
在本申请中，术语“衍生物”通常是指与一种化学物质(chemical substance)在结构上相关的另一种化学物质，或可由另一种化学物质(即，衍生出该化学物质的化学物质)制备的一种化学物质，例如通过化学或酶的修饰。有机分子的衍生物包括但不限于修饰的分子，例如通过添加或删除羟基、甲基、乙基、羧基、硝基或氨基而修饰的分子。例如，有机分子也可以被酯化、烷基化和/或磷酸化。
在本申请中，术语“药学上可接受的衍生物”包括异构体、盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或其前药。本领域技术人员可以使用用于此类衍生化的已知方法容易地制得此类衍生物。
在本申请中，术语“异构体”通常是指具有相同分子式但是在原子排列和构型方面不同的不同化合物。术语“异构体”包括，但不局限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。
在本申请中，术语“类似物”通常是指其如本领域公认的意义。在非蛋白类似物的上下文中，术语“类似物”通常是指具有与第一有机或无机分子类似或相同的功能，并且结构上与该第一有机或无机分子类似的第二有机或无机分子。在提及多肽或蛋白质时，术语“类似物”通常指其中肽/蛋白质的一个或多个氨基酸残基已经被其它氨基酸残基替换和/或其中一个或多个氨基酸残基已经从肽/蛋白质中删除和/或其中已经在肽/蛋白质中添加一个或多个氨基酸残基的经修饰的肽或蛋白质。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”通常是指化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。实例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆 酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，该分子例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。该抗衡离子可为任何有机或无机部分，其稳定所述母体化合物上的电荷。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电的原子。在多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的实例中，该盐可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
在本申请中，术语“抗体”通常是指在最广泛的意义上加以使用并且具体地涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、和抗体片段，只要它们显示所期望的生物活性(Milleretal(2003)Jour.ofImmunology170:4854-4861)。抗体可以是鼠、人、人源化、嵌合抗体，或源于其它物种。
全长抗体典型地是指由两条“全长抗体重链”和两条“全长抗体轻链”组成的抗体。“全长抗体重链”通常是这样的多肽，其在N端到C端方向由抗体重链可变结构域(VH)、抗体恒定重链结构域1(CH1)，抗体铰链区(HR)，抗体重链恒定结构域2(CH2)，和抗体重链恒定结构域3(CH3)组成，缩写为VH-CH1-HR-CH2-CH3；并且在IgE亚类的抗体的情形中，任选地还包括抗体重链恒定结构域4(CH4)。在一些实施方式中，“全长抗体重链”是在N端到C端方向由VH，CH1，HR，CH2和CH3组成的多肽。“全长抗体轻链”通常是在N端到C端方向由抗体轻链可变结构域(VL)，和抗体轻链恒定结构域(CL)组成的多肽，缩写为VL-CL。所述抗体轻链恒定结构域(CL)可以是κ(kappa)或λ(lambda)。两条全长抗体链通过在CL结构域和CH1结构域之间的多肽间二硫键和全长抗体重链的铰链区之间的多肽间二硫键连接在一起。典型的全长抗体的实例是天然抗体如IgG(例如，IgG1和IgG2)，IgM，IgA，IgD，和IgE)。
在本申请中，术语“抗原结合片段”通常是指抗体分子的一部分，其包含负责抗体与抗原之间的特异性结合的氨基酸。抗原中由抗体特异性地识别和结合的部分是称作如上文所述的“表位”。抗原结合结构域可典型地包含抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变区(VH)；然而，其并非必须包含两者。Fd片段例如具有两个VH区并且通常保留完整抗原结合结构域的一些抗原结合功能。抗体的抗原结合片段的实例包括(1)Fab片段，具有VL、VH、恒定轻链(CL)和CH1结构域的单价片段；(2)F(ab’)
2片段，具有由铰链区的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(3)具有两个VH和CH1结构域的Fd片段；(4)具有抗体单臂的VL和VH结构域的 Fv片段，(5)dAb片段(Ward等人,“Binding Activities of a Repertoire of Single Immunoglobulin Variable Domains Secreted From Escherichia coli,”Nature 341:544-546(1989)，其以引用的方式整体并入本申请)，其具有VH结构域；(6)分离的互补决定区(CDR)；(7)单链Fv(scFv)，例如源于scFV-文库。尽管Fv片段的两个结构域VL和VH是由独立基因编码，但其可通过合成连接子使用重组方法接合，合成连接子使得其被制备为其中VL和VH区配对以形成单价分子的单一蛋白链(称为单链Fv(scFv))(可参见例如Huston等人,“Protein Engineering of Antibody Binding Sites:Recovery of Specific Activity in an Anti-Digoxin Single-Chain Fv Analogue Produced in Escherichia coli,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883(1988))；和(8)VHH，“VHH”涉及来自骆驼科(骆驼、单峰骆驼、美洲驼、羊驼等)重链抗体的可变抗原结合结构域(参见Nguyen V.K.等人，2000，The EMBO Journal，19，921-930；Muyldermans S.，2001，J Biotechnol.，74，277-302以及综述Vanlandschoot P.等人，2011，Antiviral Research 92，389-407)。VHH也可称为纳米抗体(Nanobody)(Nb)和/或单域抗体。这些抗体片段使用所属领域的技术人员已知的常规技术获得，且以与完整抗体相同的方式评估所述片段的功能。
在本申请中，术语“可变区”或“可变结构域”通常指在抗体之间可变结构域的某些区段在序列上可能存在较大差异的区域。轻链中的“可变区”可以包含轻链可变区VL；重链中的“可变区”可以包含重链可变区VH。可变结构域介导抗原结合并决定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性并非在整个可变结构域范围内均匀分布。它通常集中在轻链和重链可变结构域中称为高变区(CDR或HVR)的三个区段中。可变结构域的更高度保守的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，大多数采用β-折叠构型，通过三个CDR连接，其形成环形连接，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDR通过FR区紧密靠近地保持在一起，并且来自另一条链的CDR一同促进抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat et al,Sequences of Immunological Interest,Fifth Edition,National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991))。术语“VH”和“VH结构域”可互换使用以指抗体或其抗原结合分子的重链可变区。
在本申请中，术语“CDR”通常是指抗体可变序列内的互补性决定区。在重链和轻链的每个可变区中存在3个CDR，对于每个可变区，其称为CDR1、CDR2和CDR3。这些CDR的精确界限已经根据不同系统进行了不同定义。Kabat描述的系统(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes ofHealth，Bethesda，Md.(1987)和(1991))不仅提供了适用于抗体的任何可变区的明确的残基编号系统，而且还提供了定义这三个CDR的精确残基界限。这些CDR可称为Kabat CDR。Chothia及其同事(Chothia&Lesk， J.MoI.Biol.196:901-917(1987)和Chothia等人，Nature 342:877-883(1989))发现，Kabat CDR内的一些亚部分几乎采取了相同的肽骨架构象，尽管在氨基酸序列水平上具有很大差异。这些亚部分指定为L1、L2和L3，或者H1、H2和H3，其中“L”和“H”分别是指轻链和重链区域。这些区域可以称为Chothia CDR，其具有与Kabat CDR重叠的界限。Padlan(FASEB J.9:133-139(1995))和MacCallum(JMoI Biol 262(5):732-45(1996))中已经描述了定义与Kabat CDR重叠的CDR的其他界限。其他CDR界限可能没有严格遵照一个上述系统，但是仍然与Kabat CDR重叠，尽管根据以下预测或实验发现，他们可以被缩短或延长，特定残基或残基组或甚至整个CDR没有显著影响抗原结合。除非在说明书中另有明确说明，如本申请所用，术语“CDR”、“HCDR1”、“HCDR2”、“HCDR3”、“LCDR1”、“LCDR2”和“LCDR3”包括上文所述的任何方法(Kabat、Chothia或IMGT)所定义的CDR。
在本申请中，术语“百分比(％)序列同一性”通常是指两个或更多个经比对的氨基酸序列与组成这些氨基酸序列的总长度的氨基酸残基数相比而言一致的氨基酸的匹配(“命中”)数。换言之，使用比对，对于两个或更多个序列，当将这些序列针对最大对应(如使用本领域已知的序列比较算法测量的)进行比较和比对时，或者当手动比对和视觉检查时，可以确定相同的氨基酸残基的百分比(例如70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)。因此，进行比较以确定序列一致性的序列可以通过一个或多个氨基酸取代、添加或缺失来区分。用于比对蛋白序列的适合程序是本领域技术人员已知的。蛋白序列的百分比序列一致性可以例如用程序如CLUSTALW、Clustal Omega、FASTA或BLAST来确定，例如使用NCBI BLAST算法(AltschulSF等人(1997),Nucleic Acids Res.[核酸研究]25:3389-3402)。
在本申请中，术语“抗体类似物”通常以最广意义使用并且特别地涵盖以单特异性特异地结合靶分子并且结构上与天然抗体不同的分子。例如，在描述抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的上下文中，术语“抗体类似物”是指包含与氨基酸序列的部分具有大体上的同一性的区段并且具有至少一个下列性质的抗体：(1)在适当的结合条件下特异性结合PD-1或PD-L1，(2)抑制PD-1或PD-L1的至少一个生物活性的能力。通常，抗体类似物包含相对于天然序列的保守氨基酸置换(或插入或缺失)。类似物通常为至少20或25个氨基酸长，至少50、60、70、80、90、100、150或200个氨基酸长或更长，并且通常可与抗体的全长重链或轻链一样长。一些例子包括与种系氨基酸序列相比具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个置换的抗体类似物。
在本申请中，术语“药物组合”通常是指至少包含两种活性成分/治疗剂的组合。在一些实施方式中，各个活性成分/治疗剂可以各自制备成独立的制剂(固体、液体、凝胶体等)，在一 些实施方式中，各个活性成分/治疗剂可以存在于不同的容器中，还可以在需要的时候同时或分别与合适的载体配制成期望的制剂；在一些实施方式中，各个活性成分/治疗剂可以是不同来源的(例如不同的商家制备生产或销售的)；在一些实施方式中，各个活性成分/治疗剂可以以混合的形式形成药物组合物。
在本申请中，术语“药物组合物”通常是指一种制剂，该制剂处于允许活性成分的生物活性有效的形式并且不含有对该组合物将要给予的受试者具有不可接受的毒性的另外的组分。这种组合物可以是无菌的，并且可以包含药学上可接受的载体，例如生理盐水。合适的药物组合物可以包含一种或多种缓冲液(例如乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)、表面活性剂(例如聚山梨酯)、稳定剂(例如人类白蛋白)、防腐剂(例如苯甲醇)、用于增强生物利用度的吸收促进剂、和/或其他常规的增溶剂或分散剂。本申请的药物组合物包括但不限于液体、冷冻和冻干组合物。
在本申请中，术语“药学上可接受的载体”通常是指不干扰活性成分的生物活性的有效性的一种或多种非毒性材料。这类制剂常规地可以含有盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载体、以及任选地其他治疗剂。这类药学上可接受的制剂还可以含有适合于给予人的相容的固体或液体填料、稀释剂或包封物质。可以用于在此所描述的配制品中的其他设想的载体、赋形剂、和/或添加剂可以包括：例如，调味剂、抗微生物剂、增甜剂、抗氧化剂、抗静电剂、脂质、蛋白质赋形剂(如血清白蛋白、明胶、酪蛋白)、成盐平衡离子(如钠)等等。适合用于在此所描述的配制品中的这些和另外已知的药物载体、赋形剂和/或添加剂是本领域中已知的。
在本申请中，术语“赘生性”通常表示进行新的和非正常增殖的细胞，特别是其中增殖不受控制和进展，导致赘生物的疾病。赘生性细胞可以是恶性的，即侵袭性的和转移性的，或良性的。
在本申请中，术语“赘生物”通常是指组织的异常肿块，其中肿块的生长超过正常组织的生长，且不与正常组织的生长协调。“赘生物”可被定义为“良性”或“恶性”，其取决于以下特征：细胞分化的程度，包括形态和功能，生长的速率，局部侵袭和转移。“良性赘生物”通常是分化良好的，具有比恶性赘生物特征性更慢的生长，并且保持定位至来源部位。此外，良性肿瘤不具有渗透、侵袭或转移至远端部位的能力。“恶性赘生物”通常是低分化的(退行发育)，具有特征性快速生长，伴随周围组织的进行性渗透、侵袭和破坏。此外，恶性赘生物具有转移至远端部位的能力。
在本申请中，术语“肿瘤”或“癌症”通常是指以赘生性或恶性细胞生长、增殖或转移为特征的任何医学疾患，肿瘤可以是实体瘤或非实体瘤。
在本申请中，术语“疣”通常是指人类头瘤病毒(human papilloma Virus，HPV)引起的以细胞增生反应为主的一类皮肤浅表性良性赘生物。HPV属DNA病毒中乳多空病毒科A属，HPV分80余种亚型，与不同类型的疣有关。术语“疣(wart)”，除非另有说明，通常是指所有类型的疣，包括但不限于足底疣、普通疣、和生殖器疣。
在本申请中，术语“施用(administer)”和类似术语通常不限于身体施用，合适的方法包括体外、先体外后体内或体内方法。例如，可以采用本领域技术人员已知的用于使细胞、器官或组织与组合物接触的任何施用方法。例如，可以通过任意引入或递送途径将所述化合物引入需要治疗的受试者的身体中。在一些实施方案中，本申请的组合物可以口服、局部、鼻内、肌内、皮下、皮内、鞘内、腹膜内、经皮或瘤内施用。
在本申请中，术语“有效量”或“有效剂量”通常是指足以实现或至少部分实现所需效果的量。药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”通常是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时促进疾病消退(这通过疾病症状严重程度的降低、疾病无症状期的频度和持续时间的增加、或者由于罹患疾病而引起的损害或残疾的预防来证明)的任何药物量。
在本申请中，术语“治疗”通常是指由于施用一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂比如本申请的药物组合物)减慢或改善增生性病症的进展、严重程度和/或持续时间，或改善增生性病症的一种或多种症状(例如，一种或多种可辨别的症状)。在本申请中，术语“治疗”还可指改善增生性病症的至少一种可测量的物理参数比如肿瘤生长，不必是患者可辨别的。本申请中的术语“治疗”还可指通过例如稳定可辨别的症状以物理方式、通过例如稳定物理参数以生理学方式或两者抑制增生性病症的进展。在某些情形中，术语“治疗”可以指减小或稳定肿瘤尺寸或癌细胞计数。
在本申请中，术语“协同”通常是指两种或多种活性药物的联用的效力大于各活性药物单用之和。因此，当两种或多种药物的联用导致某活性或过程如肿瘤生长的“协同抑制”时，则指对该活性或过程的抑制作用大于各活性药物的抑制作用之和。
在本申请中，术语“受试者”通常是指人类或非人类动物，包括但不限于猫、狗、马、猪、奶牛、羊、兔、小鼠、大鼠或猴等。
在本申请中，术语“约”通常是指在指定数值以上或以下0.5％-10％的范围内变动，例如在指定数值以上或以下约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、或约10％的范围内变动。
在本申请中，术语“包含”和其变形形式，包括“含有”、“包括”等其它形式，通常是指包含 其它组分、元素、数值、步骤等。
发明详述
本申请提供一种诱导INF和细胞因子的表达，激活固有免疫系统反应的激动剂与免疫检查点抑制剂作为药物组合使用，包含TLR(例如，TLR7/TLR8)激动剂和免疫检查点(例如，PD-1或PD-L1)抑制剂，等等。
一方面，本申请提供一种药物组合，其可以包含程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂和/或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂，以及TLR激动剂。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂包括TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9和/或TLR10。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂选自：TLR7激动剂，TLR8激动剂，TLR9激动剂中的一种或多种。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂包括TLR7和TLR8双重激动剂(TLR7/TLR8激动剂)。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂包括咪唑喹啉衍生物。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂选自咪喹莫特(Imiquimod)、嘎德莫特(Gardiquimod)、瑞喹莫特(Resiquimod)、1V209、Selgantolimod(GS-9688)、Vesatolimod(GS-9620)、Sumanirole、PF-4878691、及其药学上可接受的衍生物中的一种或多种。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂包括咪喹莫特、瑞喹莫特或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂选自LHC-165、NKTR-262、DN1508052-01、SHR2150、CL307、CL264、洛索立宾、艾沙托立宾、DSR-6434、GSK2245035、SM-276001、SM-324405、SM-324406、AZ12441970、AZ12443988及其药学上可接受的衍生物中的一种或多种。
在某些实施方式中，其中所述PD-1抑制剂具有以下一个或多个特征：
a.抑制或减少PD-1表达，例如PD-1的转录或翻译；
b.抑制或降低PD-1活性，例如抑制或降低PD-1与其同源配体，例如PD-L1或PD-L2的结合；和
c.结合PD-1或其一个或多个配体，例如PD-L1或PD-L2。
在某些实施方式中，其中所述PD-1抑制剂包括抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-1抗体或其抗原结合片段；和2)TLR7和/或 TLR8激动剂。
又例如，例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-1抗体或其抗原结合片段；和2)咪唑喹啉衍生物。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体选自Pembrolizumab(派姆单抗)，Nivolumab(纳武单抗)，Pidilizumab，Tislelizumab(替雷利珠单抗)，SHR-1210(Incyte/江苏恒瑞医药有限公司)，MEDI0680(也称为AMP-514；Amplimmune Inc./Medimmune)，BGB-A317(BeiGene Ltd.)，TSR-042(也称为ANB011；AnaptysBio/Tesaro，Inc.)，REGN2810(Regeneron Pharmaceuticals，Inc./Sanofi-Aventis)、PF-06801591(Pfizer)、RB0004、其类似物及它们的组合。
例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体可以选自Pembrolizumab(派姆单抗)，Nivolumab(纳武单抗)，Pidilizumab，Tislelizumab，SHR-1210(Incyte/江苏恒瑞医药有限公司)，MEDI0680(也称为AMP-514；Amplimmune Inc./Medimmune)，BGB-A317(BeiGene Ltd.)，TSR-042(也称为ANB011；AnaptysBio/Tesaro，Inc.)，REGN2810(Regeneron Pharmaceuticals，Inc./Sanofi-Aventis)、PF-06801591(Pfizer)、RB0004、其类似物及它们的组合；和2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以选自Imiquimod、Gardiquimod、Resiquimod、其衍生物及它们的组合。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是RB0004。RB0004和其它人源化抗PD-1单克隆抗体公开于CN201610345750.1，WO2017201766A1。例如，所述药物组合其包含：1)抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体是RB0004或其类似物及其组合；和2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在另一些实施方式中，所述抗体是PD-1是Pembrolizumab(商品名KEYTRUDA，以前的兰布罗珠单抗(Lambrolizumab)，也称为Merck 3745、MK-3475或SCH-900475)是与PD-1结合的人源化IgG4单克隆抗体。Pembrolizumab公开于例如Hamid，等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2):134-44，W02009/114335和US 8,354,509。例如，所述药物组合其包含：1)抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体可以是Pembrolizumab或其其生物增强物，和其生物等效物、及其组合；和2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在另一些实施方案中，所述抗PD-1抗体是Nivolumab(CAS登记号：946414-94-4，替代名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558)。Nivolumab是完全人IgG4单克隆抗体，其特异性阻断PD-1。US8,008,449和W02006/121168中公开了Nivolumab(克隆 5C4)和其它特异性结合PD-1的人单克隆抗体。例如，所述药物组合其包含：1)抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体可以是Nivolumab或其类似物及其组合；和2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在另一些实施方案中，抗PD-1抗体是Pidilizumab。Pidilizumab(CT-011；Cure Tech)是与PD-1结合的人源化IgGl单克隆抗体。Pidilizumab和其它人源化抗PD-1单克隆抗体公开于W02009/101611中。US 8,609,089、US2010028330和/或US20120114649中公开了其它抗Rpd-1抗体。其它抗PD-1抗体包括AMP514(Amplimmune)。例如，所述药物组合其包含：1)抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体可以是Pidilizumab或类似物及其组合；和2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含抗体重链可变区(VH)中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VH，所述VH包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH还包含HCDR2，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH还包含HCDR1，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或与 SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR1，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述HFR1包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR2，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连；且所述HFR2包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR3，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连；且所述HFR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR4，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连，且所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约 93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含抗体重链(HC)，所述HC包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含抗体轻链可变区(VL)中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，且所述抗PD-1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VL，所述VL包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL还包含LCDR2，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、 或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL还包含LCDR3，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VH以及抗体VL，所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列；且所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约 96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
例如，所述抗PD-1抗体可以包含VH以及抗体VL，所述VH可以包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
又例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体可以包含VH以及抗体VL，所述VH可以包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列；2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR1，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述LFR1包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR2，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连；且所述LFR2包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR3，所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连；且所述LFR3包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列 具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR4，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连，且所述LFR4包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR1，LFR2，LFR3和LFR4，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连，所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述LFR1包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR2包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR3包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR4包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含VH以及VL，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、 约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，且所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
例如，其中所述抗PD-1抗体可以包含VH以及VL，所述VH可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，且所述VL可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
又例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-1抗体，其中所述抗PD-1抗体可以包含VH以及VL，所述VH可以包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，且所述VL可以包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含抗体轻链(LC)，所述LC包含SEQ ID NO:18所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-1抗体包含HC和LC，所述HC包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，且所述LC包含如SEQ ID NO:18所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
例如，其中所述抗PD-1抗体可以包含HC和LC，所述HC可以包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列，且所述LC可以包含如SEQ ID NO:18所示氨基酸序列。
又例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-1抗体，其中所述抗PD-1抗体可以包含HC和LC，所述HC可以包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列，且所述LC可以包含如SEQ ID NO:18所示氨基酸序列；2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1抑制剂具有以下一个或多个特征：
a.抑制或减少PD-L1表达，例如PD-L1的转录或翻译；
b.抑制或降低PD-L1活性，例如抑制或降低PD-L1与其关联受体，例如PD-1的结合；和
c.结合PD-L1或其受体，例如PD-1。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1抑制剂包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和2)TLR7和/或TLR8激动剂。
又例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和2)咪唑喹啉衍生物。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体选自Durvalumab(MEDI4736，公开于US2013/0034559A1)，Atezolizumab(MPDL3280A，公开于US8,217,149)，Avelumab(MSB0010718C，公开于US2014/0341917A1)，MDX-1105，YW243.55.S70，MDPL3280A，AMP-224(Amplimmune,GlaxoSmithKline)、LY3300054(Eli Lilly and Co.)、RB0005、其类似物及它们的组合。
例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-L1抗体，其中所述抗PD-L1抗体选自Durvalumab(MEDI4736，公开于US2013/0034559A1)，Atezolizumab(MPDL3280A，公开于US8,217,149)，Avelumab(MSB0010718C，公开于US2014/0341917A1)，MDX-1105，YW243.55.S70，MDPL3280A，AMP-224、LY3300054、RB0005、其类似物及它们的组合；和2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以选自Imiquimod、Gardiquimod、Resiquimod、其衍生物及它们的组合。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是RB0005。RB0005和其它人源化抗PD-L1单克隆抗体公开于CN201610340678.3，WO2017197667A1。例如，所述药物组合其包含：1)抗PD-L1抗体，所述抗PD-1抗体是RB0005或类似物及其组合；和2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在另一些实施方案中，PD-Ll抑制剂是MDX-1105。MDX-1105也称为BMS-936559，是W02007/005874中描述的抗PD-Ll抗体。例如，所述药物组合其包含：1)抗PD-L1抗体，所述抗PD-1抗体是MDX-1105或其类似物及其组合；和2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在另一些实施方案中，PD-Ll抑制剂是YW243.55.S70。YW243.55.S70抗体是W02010/077634中描述的抗PD-L1抗体。
在另一些实施方案中，PD-Ll抑制剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)。MDPL3280A是 与PD-Ll结合的人Fc优化IgGl单克隆抗体。美国专利号7,943,743和美国专利公开号20120039906中公开了MDPL3280A和PD-L1的其它人单克隆抗体。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH，所述VH包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH还包含HCDR2，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH还包含HCDR1，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
例如，其中所述VH可以包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR1，所述HFR1的C末端与所述HCDR1 的N末端直接或间接相连，且所述HFR1包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR2，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连；且所述HFR2包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR3，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连；且所述HFR3包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR4，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连，且所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、 约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含HC，所述HC包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述抗PD-L1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述抗PD-L1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL还包含LCDR2，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL还包含LCDR3，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列；
在某些实施方式中，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列具有至少约70％、 约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列；或
在某些实施方式中，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及抗体VL，所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列；且所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约 93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
例如，其中所述抗PD-L1抗体可以包含VH以及抗体VL，所述VH可以包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
又例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-L1抗体，其中所述抗PD-L1抗体可以包含VH以及抗体VL，所述VH可以包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列；2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及抗体VL，所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约 96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列；且所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
例如，其中所述抗PD-L1抗体可以包含VH以及抗体VL，所述VH可以包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；且所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
又例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-L1抗体，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及抗体VL，所述VH可以包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；且所述VL可以包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列；2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR1，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述LFR1包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸 序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR2，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连；且所述LFR2包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR3，所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连；且所述LFR3包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR4，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连，且所述LFR4包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述VL包括框架区LFR1，LFR2，LFR3和LFR4，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连，所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述LFR1包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR2包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR3包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR4包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸 序列或与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及VL，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，且所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
例如，其中所述抗PD-L1抗体可以包含VH以及VL，所述VH可以包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述VL可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
又例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-L1抗体，其中所述抗PD-L1抗体可以包含VH以及VL，所述VH可以包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述VL可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列；2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及VL，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，且所述VL包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40 所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
例如，其中所述抗PD-L1抗体可以包含VH以及VL，所述VH可以包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述VL可以包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
又例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-L1抗体，其中所述抗PD-L1抗体可以包含VH以及VL，所述VH可以包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述VL可以包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列；2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含LC，所述LC包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含LC，所述LC包含SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含HC和LC，所述HC包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，且所述LC包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
例如，其中所述抗PD-L1抗体可以包含HC和LC，所述HC可以包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列，且所述LC可以包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列。
又例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-L1抗体，其中所述抗PD-L1抗体可以包含HC和LC，所述HC可以包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列，且所述LC可以包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列；2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍 生物及它们的组合。
在某些实施方式中，其中所述抗PD-L1抗体包含HC和LC，所述HC包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列，且所述LC包含SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44所示氨基酸序列或与SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列具有至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％序列同一性的氨基酸序列。
例如，其中所述抗PD-L1抗体可以包含HC和LC，所述HC可以包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列，且所述LC可以包含SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44所示氨基酸序列。
又例如，所述药物组合可以包含：1)抗PD-L1抗体，其中所述抗PD-L1抗体可以包含HC和LC，所述HC可以包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列，且所述LC可以包含SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44所示氨基酸序列；2)咪唑喹啉衍生物，所述咪唑喹啉衍生物可以是Imiquimod或其衍生物及它们的组合。
在某些实施方式中，所述药物组合中的i)所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂在所述药物组合中彼此不混合，即i)所述PD-1抑制剂和/或ii)PD-L1抑制剂与TLR激动剂位于分开的剂型中。
在某些实施方式中，所述药物组合中的i)所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂位于单一的剂型中。
在某些实施方式中，其中所述药物组合被配制成药物组合物(例如复合制剂)。该药物组合物可以直接注射到大肿瘤内，而不影响正常(周围)组织，使得能够杀死癌细胞，使得能够阻止或延迟恶性肿块的生长(例如，使肿块变小或使肿瘤缩小)，并且使晚期癌症患者能够与肿瘤一起生活(以与寄生虫一起生活的人患者类似的方式)。当将药物组合注射到肿瘤内时，该药物可以沿着血管或淋巴管流动至转移灶，并且它将杀死转移细胞。药物组合注射到肿瘤内导致对患者的很少创伤，并且可以例如每月重复多次。直接注射也可以同时施用于原发性肿瘤和癌症已转移到的继发性肿瘤。
在某些实施方式中，其中所述药物组合物包括PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，以及TLR激动剂。
例如，所述药物组合物可以包括PD-1抑制剂和TLR激动剂。又例如，所述药物组合物 可以包括抗PD-1抗体或其抗原结合片段和咪唑喹啉衍生物。
例如，所述药物组合物可以包括PD-L1抑制剂和TLR激动剂。又例如，所述药物组合物可以包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和咪唑喹啉衍生物。
在某些实施方式中，其中所述TLR激动剂的存在量为约0.0001mg/kg至约200mg/kg。例如，所述TLR激动剂可以相对于受试者的体重存在于本文所述的组合中(即mg/kg)。在一些情况下，TLR激动剂的存在量等于约0.0001mg/kg至约200mg/kg、0.001mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约150mg/kg、0 01mg/kg至约100mg/kg、0.01mg/kg至约50mg/kg、0.01mg/kg至约25mg/kg、0.01mg/kg至约10mg/kg或0.01mg/kg至约5mg/kg、0.05mg/kg至约200mg/kg、0.05mg/kg至约150mg/kg、0.05mg/kg至约100mg/kg、0.05mg/kg至约50mg/kg、0.05mg/kg至约25mg/kg、0.05mg/kg至约10mg/kg或0.05mg/kg至约5mg/kg、0.5mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约150mg/kg、0.5mg/kg至约100mg/kg、0.5mg/kg至约50mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg或0.5mg/kg至约5mg/kg。在其它情况下，TLR激动剂的存在量等于约1mg/kg至约200mg/kg、1mg/kg至约150mg/kg、1mg/kg至约100mg/kg、1mg/kg至约50mg/kg、1mg/kg至约25mg/kg、1mg/kg至约10mg/kg或1mg/kg至约5mg/kg。
又例如，TLR激动剂可以约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg的量存在于组合中。TLR激动剂可以约1mg至约10mg、10mg至约20mg、25mg至约50mg、30mg至约60mg、40mg至约50mg、50mg至约100mg、75mg至约150mg、100mg至约200mg、200mg至约500mg、500mg至约1000mg、1000mg至约1200mg、1000mg至约1500mg、1200mg至约1500mg或1500mg至约2000mg的量存在于组合中。
又例如，TLR激动剂可以约0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/ml、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、400mg/mL或500mg/mL的量存在于组合中。在一些实施例中，TLR激动剂以约1mg/mL至约10mg/mL、5mg/mL至约10mg/mL、5mg/mL至约15mg/mL、10mg/mL至约25mg/mL、20mg/mL至约30mg/mL、25mg/mL至约50mg/mL或50mg/mL至约100mg/mL的量存在于组合中。
在某些实施方式中，其中所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂(例如抗PD-1/PD-L1抗体)的存在量为约0.0001mg/kg至约200mg/kg。例如，所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂可以相对于受试者的体重存在于本文所述的组合中(即mg/kg)。在一些情况下，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的存在量等于约0.0001mg/kg至约200mg/kg、0.001mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约150mg/kg、0 01mg/kg至约100mg/kg、0.01mg/kg至约50mg/kg、0.01mg/kg至约25mg/kg、0.01mg/kg至约10mg/kg或0.01mg/kg至约5mg/kg、0.05mg/kg至约200mg/kg、0.05mg/kg至约150mg/kg、0.05mg/kg至约100mg/kg、0.05mg/kg至约50mg/kg、0.05mg/kg至约25mg/kg、0.05mg/kg至约10mg/kg或0.05mg/kg至约5mg/kg、0.5mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约150mg/kg、0.5mg/kg至约100mg/kg、0.5mg/kg至约50mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg或0.5mg/kg至约5mg/kg。在其它情况下，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的存在量等于约1mg/kg至约200mg/kg、1mg/kg至约150mg/kg、1mg/kg至约100mg/kg、1mg/kg至约50mg/kg、1mg/kg至约25mg/kg、1mg/kg至约10mg/kg或1mg/kg至约5mg/kg。
又例如，抗PD-1/PD-L1抗体可以约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg的量存在于组合中。抗PD-1/PD-L1抗体可以约1mg至约10mg、10mg至约20mg、25mg至约50mg、30mg至约60mg、40mg至约50mg、50mg至约100mg、75mg至约150mg、100mg至约200mg、200mg至约500mg、500mg至约1000mg、1000mg至约1200mg、1000mg至约1500mg、1200mg至约1500mg或1500mg至约2000mg的量存在于组合中。
又例如，抗PD-1/PD-L1抗体可以约0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/ml、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、400mg/mL或500mg/mL的量存在于组合中。在一些实施例中，抗PD-1/PD-L1抗体以约1mg/mL至约10mg/mL、5mg/mL至约10mg/mL、5mg/mL至约15mg/mL、10mg/mL至约25mg/mL、20mg/mL至约30mg/mL、25mg/mL至约50mg/mL或50mg/mL至约100mg/mL的量存在于组合中。
在某些实施方式中，所述的TLR激动剂可以与所述PD-1/PD-L1抑制剂的量协同的量提供。给药的剂量毫无疑问随已知的因素而变，该因素比如是特定试剂的药物动力学特性、和 其给药模式和途径；受体的年龄、健康状况、和体重；症状性质和程度、并发治疗的种类、治疗频率、和预期效果。
在某些实施方式中，其中所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
例如，药学上可接受的载体的实例可以包括以下一个或多个：水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等以及其组合。在一些实施例中，组合物中可包括等张剂，例如糖、多元醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。药学上可接受的载体可进一步包括少量增强结合蛋白或结合蛋白部分的存放期或有效性的辅助物质，如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。
另一方面，本申请还提供了前述药物组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗赘生性疾病。
在某些实施方式中，其中所述赘生性疾病包括肿瘤和/或疣类疾病。
在某些实施方案中，所述肿瘤(或癌症)包括但不限于：肝细胞癌、肝转移性癌症、晚期肝细胞癌、胰腺癌、腺癌、肥大细胞瘤或肥大细胞肿瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、视网膜母细胞瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠癌、组织细胞肉瘤、脑肿瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、子宫颈癌、肉瘤、前列腺肿瘤、膀胱肿瘤、网状内皮组织肿瘤、肾母细胞瘤、卵巢癌、骨癌、骨肉瘤、肾癌、或头颈癌、口腔癌、喉癌、或口咽癌、乳腺癌、泌尿生殖道癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤。
另一方面，本申请还提供了前述药物组合用于治疗赘生性疾病。
另一方面，本申请还提供了一种治疗赘生性疾病的药物，其包含前述药物组合。
另一方面，本申请还提供了一种治疗赘生性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的前述药物组合。
在某些实施方式中，其中所述受试者患有赘生物。
在某些实施方式中，其中所述赘生物位于哺乳动物中选自以下的位置中：
脑、头部、眼、鼻咽、口、舌、颈部、甲状腺、胃肠系统、肝脏、胰腺、胆囊、肺、呼吸系统、泌尿生殖系统、肾脏、膀胱、乳房、淋巴系统、心血管系统、神经系统、皮肤、胸腔、胸膜、肌肉骨骼系统、腹部，具有原发性或继发性性质。
在某些实施方式中，其中所述赘生物包括肿瘤和/或疣。
在某些实施方式中，其中所述施用包括局部、赘生物内(例如，肿瘤内或疣体内)或全身性施用。例如，采用瘤内或疣内注射，该方法既允许对患者的更少创伤，又允许杀死癌细胞，而不是正常细胞。药物组合直接注射入恶性肿瘤内也极大地降低或消除了许多常见的副作用。
在某些实施方式中，其中所述施用包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、皮下注射和/或赘生物内注射。
在某些实施方式中，所述肿瘤包括：
(i)皮肤、眼、舌、口、甲状腺、乳房、子宫颈、子宫、肛门、前列腺、阴道、骨肉瘤、尿道癌、阴茎、睾丸和附睾的浅表恶性疾病，并且所述药物组合无需稀释用注射器直接注射到瘤体内；或
(ii)鼻咽的癌症，并且所述药物组合通过鼻咽镜用注射器或针注射到瘤体内；或
(iii)肝脏、肾脏和胆囊的癌症，并且所述药物组合使用注射器在超声的辅助下通过皮肤注射到瘤体内，或通过在腹腔镜手术过程中在患者的腹壁中形成的孔注射到瘤体内；或
(iv)卵巢、输卵管、胰腺、淋巴结转移或腹腔的直接腹膜侵入、腹部淋巴瘤的癌症，并且所述药物组合通过在腹腔镜手术过程中在患者的腹壁中形成的孔，用注射器注射到瘤体内；或
(v)食道、胃、十二指肠、小肠的癌或肉瘤，并且所述药物组合通过肠镜用针注射到瘤体内，或通过在腹腔镜手术过程中在患者的腹壁中形成的孔经由长注射器注射到瘤体内，或通过在胸腔镜手术过程中在患者的胸壁中形成的孔进行注射；
(vi)大肠和直肠的癌或肉瘤，并且所述药物组合通过结肠镜检查用针注射到瘤体内，或通过在腹腔镜手术过程中在患者的腹壁中形成的孔使用注射器进行注射；或
(vii)肺和气管的癌或肉瘤，并且所述药物组合使用纤维支气管镜的针注射到瘤体内；或
(viii)肺的癌，并且所述药物组合在超声、x射线、CT扫描或MR扫描的使用下用注射器进行注射，或通过在胸腔镜手术过程中在患者的胸壁中形成的孔进行注射；或
(ix)膀胱的癌或肉瘤，并且所述药物组合通过膀胱镜用针注射到瘤体内，或通过在腹腔镜手术过程中在患者的腹壁中形成的孔进行注射；或
(x)子宫的癌或肉瘤，并且所述药物组合的可注射制剂用注射器或宫腔镜的针注射到瘤体内；或通过在腹腔镜手术过程中在患者的腹壁中形成的孔进行注射；或
(xi)鼻咽和喉的癌或肉瘤，并且所述药物组合通过喉镜用针注射到瘤体内；或
(xii)脑的癌，并且所述药物组合在X射线、CT扫描或MR扫描的使用下，在相应的颅骨中钻洞后，用注射器或纤维镜的针注射到瘤体内；或
(xiii)恶性淋巴瘤或具有转移的淋巴结，并且所述药物组合使用针通过患者的皮肤注射到瘤体内，或者通过在腹腔镜手术过程中在患者的腹壁中形成的孔、或通过在胸腔镜手术过 程中在患者的胸壁中形成的孔进行注射。
在某些实施方式中，所述赘生物包括疣，并且所述药物组合使用针通过患者的皮肤注射到疣体内。
在某些实施方式中，其中采取相同或不同的给药途径施用所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)TLR激动剂。
在某些实施方式中，其包括向赘生物中注射所述TLR激动剂。
在某些实施方式中，其还包括向赘生物中注射或全身输注(例如静脉注射、静脉滴注)所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，其包括向赘生物中注射所述药物组合中的i)所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂。
在某些实施方式中，其中同时或不同时施用所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂。
在某些实施方式中，其中在所述TLR激动剂施用之前和/或施用之后施用所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
例如，在TLR激动剂施用之前和/或施用之后至少5min，10min，20min，40min，1h，2h，4h，8h，12h，16h，1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天或2周，施用所述PD-1/PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂通过赘生物内注射方式同时施用。
在某些实施方式中，所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂通过赘生物内注射方式同时施用，且i)所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂与ii)所述TLR激动剂位于同一剂型内。
在某些实施方式中，其中所述药物组合中的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂通过静脉注射方式，且所述TLR激动剂通过赘生物内注射方式同时施用，且所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂与所述TLR激动剂位于分开剂型内。
另一方面，本申请提供了一种药盒，其包含前述药物组合。
在某些实施方式中，所述药盒中的药物组合的每种组分可以在分离的单独容器中提供。或者，本文所述药物组合的组分可以在单个容器中提供。在此类情况下，容器可以是准备好施用至有需要的患者的容器，例如IV袋、安瓿或注射器。在一些实施例中，药盒中的TLR激动剂被配制用于瘤内或疣内注射施用。PD-1/PD-L1抑制剂可以例如粉末(例如冻干粉末)或肠 胃外施用的溶液的形式提供。在某些情况下，PD-1/PD-L1抑制剂可以是如本文所述的抗PD-1/PD-L1抗体，其配制用于通过例如静脉内施用或瘤内或疣内注射施用。在一些实施例中，所述PD-1或PD-L1抑制剂以及TLR激动剂被配置为复合制剂，且用于瘤内或疣内注射施用。在一些实施方式中，所述复合制剂被配置为液体制剂。例如，将复合制剂提供为稳定的溶液的形式。又例如，将所述复合制剂提供为可用于直接注射(即在使用前不需要稀释)的剂型。在另一些实施方式中，所述复合制剂被配置成固体制剂(例如冻干形式)。
本文所述的药盒的内容物可以无菌形式提供。药盒和其内容物可以准备好向有需要的对象施用的形式提供。在此类情况下，药盒中的组分作为制剂提供，并且任选地在施用装置中提供，使得施用对于使用者几乎不需要进一步的行动。在药盒包括施用装置的情况下，此类装置包括本领域技术人员已知和理解的用于本文所述的施用途径的装置，如但不限于注射器、泵、袋、杯、吸入器、滴管、贴片、乳膏或注入器。
本文所述的药盒的还可以包含说明书，其含有关于例如用法、剂量、施用、禁忌症和/或关于使用此类药物的警告的信息。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的药物组合和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
动物种属、品系、性别、体重、来源、合格证
C57/BL6JNifdc小鼠，雌性，体重17-22g，6-8周龄，SPF级，购于北京维通利华实验动物技术有限公司[实验动物质量合格证号：SCXK(京)2016-0006]。
饲养条件
所有小鼠均自由觅食和饮水，在室温(25±2)℃下饲养。饲料及水均经高压灭菌处理，全部实验饲养过程为SPF级。
肿瘤细胞株
小鼠结直肠癌细胞株MC38、CT26，小鼠肺癌Lewis瘤株LLC1，小鼠黑色素瘤细胞株B16，小鼠前列腺癌细胞株RM-1、TRAMP-C1，小鼠乳腺癌细胞株4T1、NAFA、MET-1等。
皮下移植瘤模型的建立
肿瘤细胞株选自：小鼠结直肠癌细胞株CT26、MC38，小鼠肺癌Lewis瘤株LLC1，小鼠黑色素瘤细胞株B16，小鼠前列腺癌细胞株RM-1、TRAMP-C1，小鼠乳腺癌细胞株4T1、NAFA、MET-1等
肿瘤细胞培养，传代，在细胞对数期收集细胞，做成浓度为(1.0×10
7)每毫升的细胞悬液， 小鼠右侧胁肋部下注射0.1ml细胞悬液(细胞数目为1.0×10
6个/只)，10天左右肿瘤长至直径约5mm，模型建立成功，随机均分为8。
药物评价指标
小鼠体重、肿瘤体积变化趋势，小鼠生存率，解剖瘤重抑制率。
瘤重抑制率＝[1-实验组(G2/G3/G4)平均瘤重/阴性对照组G1组平均瘤重)]×100％。
统计分析
数据用x±s表示，利用SPSS10.0软件进行处理，采用单因素方差分析(one-way ANOVA)。经统计学处理各组间数据差异性P值大小，P<0.05判定为组间具有显著性差异。
两药相互作用系数(coefficient of drug in interaction CDI/CI)评价。
CDI(CI)按下列公式计算:CDI(CI)＝AB/A*B。根据解剖瘤重进行计算，AB是两药联合组与对照组的比值。A或B是各药单独使用组与对照组的比值。如CDI＜1，证明两药作用性质为协同；如CDI＝1，则两药作用性质为相加；如CDI>1，则两药作用性质为拮抗。(Pikman,Y.et al,Synergistic Drug Combinations with a CDK4/6 Inhibitor in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia,(2017)Clin Cancer Res 23,1012-1024.PMID:28151717 PMCID:PMC5432118 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-15-2869.)
实施例1
采用移植瘤模型测试PD-L1抑制剂RB0005与TLR7/TLR8激动剂Imiquimod(LPG2005)组成的药物组合抗肿瘤作用即对小鼠皮下移植瘤生长的抑制作用。
试验主要步骤
1.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠皮下结直肠癌MC38移植瘤模型后，随机分组，每组6～8只。每两天给药1次，共计给药3次后观察至15天。
1.2结果
图1-4显示，新型药物组合及各单药均可明显抑制肿瘤生长，解剖瘤重均显著低于阴性对照组(P<0.01，P<0.001)，新型药物组合药效优于Imiquimod或PD-L1抗体RB0005单独用药，表明新型药物组合具有更大优势。
如图2所示，溶剂对照组小鼠在第9天开始出现“死亡(当单只小鼠肿瘤体积超过2000mm
3时，在小鼠生存率统计分析过程中可将该只小鼠视为死亡(肿瘤体积变化曲线分析中并未将其排除))”，开始给药后第11天时，小鼠生存率为0；RB0005单药组截止到最后，小鼠生存率为33.3％。Imiquimod单药组小鼠生存率为50％。单一制剂组小鼠生存率为83.3％，其中组内有1只小鼠肿瘤消失，2只小鼠肿瘤体积持续减小(肿瘤体积<100mm
3)。
如图3A-3B所示，单一制剂组(G4组)小鼠肿瘤重量明显减小，肿瘤抑制率为87.9％，统计学上具有显著性差异(P<0.001)。
实施例2
采用移植瘤模型测试PD-1抑制剂RB0004与TLR7/TLR8激动剂Imiquimod组成的药物组合抗肿瘤作用即对小鼠皮下移植瘤生长的抑制作用。
2.1小鼠移植瘤模型
成功建立人源化PD-1小鼠结直肠癌MC38皮下移植瘤模型后，随机分组，每组8只，每两天给药1次。
2.2结果
结果：新型药物组合(分开剂型)及各单药均可抑制肿瘤生长，解剖瘤重均显著低于阴性对照组(P<0.05，P<0.001)，新型药物组合药效优于Imiquimod或PD-1抗体RB0004单独用药，表明新型药物组合具有更大优势。
如图4所示，溶剂对照组开始给药后第13天时，小鼠生存率为0；RB0004单药组截止到最后，小鼠生存率为37.5％。Imiquimod组小鼠生存率为40％。联合给药组(G4)小鼠生存 率为87.5％，其中组内有1只小鼠肿瘤体积持续减小(肿瘤体积<100mm
3)。
如图5所示，溶剂对照组小鼠肿瘤体积随时间逐渐增大；RB0004单药组及LPG2005单药组，肿瘤体积增长较溶剂对照组缓慢；联合给药组(G4)给药后，肿瘤体积增长明显减缓，与对照组相比统计学差异显著(P＜0.001)。
如图6和表1所示，G4组小鼠肿瘤重量明显减小，瘤重抑制率为72.99％，统计学上具有显著性差异(P<0.001)且CDI＝0.83，说明二药有协同药物作用效果。
表1
| 组别 | 瘤重(g) | IR TW％ | CDI(相互作用指数) |
| G1:Vel | 6.32 | 0.00 | / |
| G2:LPG2005 | 3.62 | 42.71 | / |
| G3:RB0004 | 3.60 | 42.98 | / |
| G4:RB0004+LPG2005 | 1.71 | 72.99 | 0.83 |
实施例3
采用小鼠结直肠癌MC38移植瘤模型测试PD-L1抑制剂RB0005与不同剂量的TLR7/TLR8激动剂Imiquimod组成的药物组合抗肿瘤作用即对小鼠皮下移植瘤生长的抑制作用。
3.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠皮下移植瘤模型后，随机分组，每组8只，每两天给药1次。
3.2结果
结果：成功建立了小鼠皮下移植瘤模型，三种单一剂型中G8组具有显著的肿瘤增殖抑制效果，瘤重抑制率均在75％以上(P<0.001)，而G6组和G7组没有表现出肿瘤抑制效果(P＞0.05)。具体结果图7-8。
如图7所示，G8组小鼠生存率为100％。
如图8和表2所示，G8组小鼠肿瘤重量明显减小，瘤重抑制率为75.09％，统计学上具有显著性差异(P<0.001)且CDI＝0.48，说明该复合制剂有显著的协同药物作用效果。
表2
| 组别 | 瘤重(g) | IR TW％ | CDI(相互作用指数) |
| G1:Vel | 3.53 | 0.00 | / |
| G2:RB0005 | 2.38 | 32.61 | / |
| G5:LPG2005 | 2.70 | 23.35 | / |
| G8:RB0005+LPG2005 | 0.88 | 75.09 | 0.48 |
实施例4
采用移植瘤模型测试PD-L1抑制剂RB0005与不同剂量的TLR7/TLR8激动剂Imiquimod组成的药物组合抗肿瘤作用即对小鼠皮下移植瘤生长的抑制作用。
4.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠皮下移植瘤模型后，随机分组，每组8只，每两天给药1次。
4.2结果
结果：成功建立了小鼠皮下移植瘤模型，三种单一剂型中G6组和G7组具有显著的肿瘤增殖抑制效果，瘤重抑制率均在70％以上(P<0.001)，而G8组没有表现出肿瘤抑制效果(P＞0.05)。具体结果图9-11。
如图10所示，G6组，G7组和G8组小鼠生存率到观察结束日均为100％。其中G7组内有2只小鼠肿瘤体积持续减小，G8组内有3只小鼠肿瘤体积持续减小(肿瘤体积<100mm
3)。RB0005联合5％Imiquimod Cream组(G10组)，到小鼠观察结束日生存率为100％。其中组内有2只小鼠肿瘤体积持续减小(肿瘤体积<100mm
3)。
如图11和表3所示，G6组，G7组和G8组的瘤重抑制率分别为73.87％、70.47％、65.97％，统计学上具有显著性差异(P<0.001)，但CDI指数显示，G6组和G7组分别为0.61和0.86，而G8组的CDI为1.09，说明G6组和G7组具有协同药物作用效果。RB0005联合5％Imiquimod Cream组(G10)的瘤重抑制率均在55.77％以上(P<0.05)，CDI＝0.86，说明二者联合有协同作用药物效果。
表3
| 组别 | 瘤重(g) | IR TW％ | CDI(相互作用指数) |
| G6 | 1.01 | 73.87 | 0.61 |
| G7 | 1.16 | 70.47 | 0.86 |
| G8 | 2.99 | 65.97 | 1.09 |
| G10 | 1.51 | 55.77 | 0.86 |
实施例5
采用移植瘤模型测试PD-1抑制剂RB0004与不同剂量的TLR7/TLR8激动剂Imiquimod组成的药物组合抗肿瘤作用即对小鼠皮下移植瘤生长的抑制作用。
5.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠皮下移植瘤模型后，随机分组，每组8只，每两天给药1次。
5.2结果
结果：G7组均有显著的肿瘤抑制效果(P<0.05)，瘤重抑制率为59.25％。具体结果图12-图13。
如图12所示，RB0004联合LPG2005-1、3.16mpk，到观察结束日小鼠生存率均高于50％。RB0004联合5％Cream组，到小鼠观察结束日生存率为83.3％。
如图13和表4所示，G7组与对照组相比，瘤重抑制率为59.25％，统计学上有显著性差异。RB0004联合5％Cream组(G10组)，瘤重抑制率为67.82％且CDI＝0.78，说明二者联合有协同作用药物效果。
表4
| 组别 | 瘤重(g) | IR TW％ | CDI(相互作用指数) |
| G10 | 1.72 | 67.82 | 0.775 |
实施例6 PD-L1抑制剂RB0005与不同剂量的TLR7/TLR8激动剂Imiquimod组成的药物组合LPG2006(单一剂型)抗肿瘤作用
6.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠结直肠癌MC38人源化CD274细胞皮下移植瘤模型后，随机分组，每组6～8只，每两天给药1次，共计给药3次。
6.2分组
6.3结果
结果如图14-16及表5所示，RB0005单药有肿瘤抑制效果，瘤重抑制率为约40％；新型复合制剂组RB0005+Imiquimod-2mpk(G6)、RB0005+Imiquimod-6.32mpk(G7)对肿瘤有显著抑制作用，瘤重抑制率分别为73％、71％且表现出药物协同作用CDI值<1，差异有统计学意义(P<0.05)。
TLR7/TLR8激动剂Imiquimod与PD-L1单抗的单一剂型，该剂型中Imiquimod的剂量为2～6.25mpk，具有肿瘤抑制效果，且生存率高(P<0.05)，新型药物组合药效优于PD-L1抗体RB0005单独用药，表明新型药物组合具有更大优势。
表5
| 组别 | Tumor Weight(g) | IR TW％ | CDI(相互作用指数) |
| G1 | 3.4 | - | |
| G2 | 2.0 | 41.2 | |
| G3 | 2.5 | 27.5 |
| G4 | 2.0 | 58.5 | |
| G5 | 1.8 | 47.4 | |
| G6 | 0.9 | 73.7 | 0.6(＜1) |
| G7 | 1.0 | 70.8 | 0.8(＜1) |
| G8 | 1.2 | 64.9 | ＞1 |
实施例7 PD-L1抑制剂RB0005与TLR7/8激动剂Imiquimod组成的复合制剂(单一剂型和分开剂型)抗肿瘤作用
7.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠结直肠癌MC38人源化CD274细胞皮下移植瘤模型后，随机分组，每组6～8只，每两天给药1次，共计给药3次。
7.2分组
7.3结果
结果如图17-19及表6所示，RB0005单药腹腔和瘤内(G3\G4)给药瘤重抑制率为43％、56％；Imiquimod单药腹腔和瘤内(G5\G6)，瘤内给药肿瘤抑制作用较好，且与Imiquimod腹腔给药相比，差异有统计学意义(P<0.05)。
新型复合制剂单一剂型(G7\G8)腹腔和瘤内给药，瘤内给药瘤重抑制率为77％，肿瘤抑制作用优与腹腔给药，试验终点小鼠生存率为100％，且表现出协同药物作用效果，CDI值为0.7。
Imiquimod与PD-L1单抗的单一剂型，瘤内给药(局部)方式肿瘤抑制效果较好，且生存率高(P<0.05)，优与复合制剂的腹腔给药及各单药单独使用，表明新型药物组合具有更大优势。
表6
| 组别 | Tumor Weight(g) | IR TW％ | CDI(相互作用指数) |
| G1 | 3.17 | - | |
| G2 | 3.4 | - | |
| G3 | 1.8 | 43.2 | |
| G4 | 1.5 | 55.9 | |
| G5 | 3.74 | - | |
| G6 | 2.6 | 23.5 | |
| G7 | 2.16 | 31.9 | ＞1 |
| G8 | 0.78 | 77.1 | 0.7(＜1) |
实施例8 PD-L1抑制剂RB0005与其他类TLR7/8激动剂(Gardiquimod)组成的药品组合抗肿瘤作用
8.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠结直肠癌MC38人源化CD274细胞皮下移植瘤模型后，随机分组，每组6～8只，每两天给药1次，共计给药3次。
8.2分组
8.3结果
结果如图20-22及表7所示，RB0005单药瘤重抑制率为34％，Gardiquimod单药瘤重抑制率为42％，新型复合制剂单一剂型(G4)瘤重抑制率为72％，复合制剂小鼠生存率为100％。
与Gardiquimod组成的复合制剂单一剂型瘤内给药表现出协同药物作用效果，CDI值＜1。
TLR7/TLR8激动剂Gardiquimod与PD-L1单抗组成的单一剂型，具有肿瘤抑制效果且表现出药物协同作用，试验中生存率高(P<0.05)，组合药效优于单独用药，表明新型药物组合具有更大优势。
表7
实施例9 PD-L1抑制剂RB0005与其他类TLR7/8激动剂(Resiquimod)组成的药品组合抗肿瘤作用
9.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠结直肠癌MC38人源化CD274细胞皮下移植瘤模型后，随机分组，每组 6～8只，每两天给药1次，共计给药3次。
9.2分组
9.3结果
结果如图23-25及表8所示，Resiquimod单药瘤重抑制率为40％，新型复合制剂单一剂型(G4)瘤重抑制率为73％，复合制剂小鼠生存率为85％，且表现出协同药物作用效果，CDI值＜1。
TLR7/TLR8激动剂Resiquimod与PD-L1单抗组成的单一剂型，具有肿瘤抑制效果且表现出药物协同作用，试验中生存率高(P<0.05)，组合药效优于单独用药。
表8
实施例10
10.1上市类PD-1或PD-L1抑制剂与TLR7/8激动剂Imiquimod组成的复合制剂(单一剂型)抗肿瘤作用
10.1.1小鼠移植瘤模型
成功建立结直肠癌MC38人源化PD1小鼠皮下移植瘤模型后，随机分组，每组6～8只，每两天给药1次，共计给药3次。
10.1.2分组
10.1.3结果
结果如图26-28及表9所示，上市类PD-1抑制剂单药(G3\G5\G7\G9)瘤内给药方式，G3 组(替雷利珠)肿瘤抑制效果较好，瘤重抑制率为61.4％；
新型复合制剂单一剂型(G4\G6\G8\G10)，其中G8组(信迪利)及G10组(特瑞普利)瘤内给药瘤重抑制率为35％和60％，表现出协同药物作用效果(CDI值＜1)，且试验终点小鼠生存率为60％以上。
上市类PD-1抑制剂单药中替雷利珠单抗瘤内给药对肿瘤抑制作用较好，与TLR7/8激动剂Imiquimod组成的复合制剂中，分别含信迪利单抗和特瑞普利单抗的复合制剂具有肿瘤抑制效果，且生存率高(P<0.05)，该药物组合具有较大优势。
表9
10.2上市类PD-L1抑制剂与TLR7/8激动剂Imiquimod组成的复合制剂(单一剂型)抗肿瘤作用
10.2.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠结直肠癌MC38人源化CD274细胞皮下移植瘤模型后，随机分组，每组6～8只，每两天给药1次，共计给药3次。
10.2.2分组
10.2.3结果
结果如图29-31及表10所示，上市类PD-L1抑制剂Durvalumab单药(G3)瘤内给药方式瘤重抑制率为21％，与TLR7/8激动剂Imiquimod组成的新型复合制剂(G4)瘤重抑制率为69％，表现出协同药物作用效果，且复合制剂生存率在80％以上；
RB0005与TLR7/8激动剂Imiquimod组成的新型复合制剂(G6)瘤重抑制率为78％，且表现出显著的协同药物作用效果(CDI值≤0.5)，实验终点复合制剂生存率100％；
新型复合制剂单一剂型中，含RB0005的复合制剂肿瘤抑制作用更显著。
上市类PD-L1抑制剂Durvalumab及RB0005分别与TLR7/8激动剂Imiquimod组成的复合制剂，均表现出肿瘤抑制效果及内含两种药物成分的协同作用，且生存率高(P<0.05)，表明该药物组合较单药更具有抗肿瘤优势，尤其是RB0005的药物组合。
表10
实施例11 PD-L1抑制剂RB0005与Imiquimod组合LPG2006(单一剂型)，CT26肿瘤模型
11.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠结直肠癌CT26人源化CD274细胞皮下移植瘤模型后，随机分组，每组6～8只，每两天给药1次，共计给药3次。
11.2分组
11.3结果
结果如图32-34及表11所示，RB0005单药在CT26模型中未表现出肿瘤抑制作用，但新型复合制剂单一剂型(G6)瘤重抑制率为51％，且表现出协同药物作用效果，CDI值＜1。
CT26模型对RB0005单药不敏感，但RB0005与TLR7/TLR8激动剂Imiquimod组成的单一剂型，具有肿瘤抑制效果且表现出药物协同作用，表明组合药效优于单独用药且提高肿瘤模型对PD-L1抑制剂的敏感性。
表11
| 组别 | Tumor Weight(g) | IR TW％ | CDI(相互作用指数) |
| G3 | 1.84 | ||
| G4 | 1.91 | - | |
| G5 | 1.05 | 42 | |
| G6 | 0.92 | 51 | 0.8(＜1) |
实施例12 Imiquimod与PD-L1单抗序贯给药对MC38肿瘤增值抑制情况
12.1小鼠移植瘤模型
成功建立小鼠结直肠癌MC38人源化CD274细胞皮下移植瘤模型后，随机分组，每组6～8只，每两天给药1次，共计给药3次。
12.2分组
12.3结果
结果如图36-38及表12所示，序贯给药组(G4)肿瘤增值抑制作用明显，给药结束后观察期内，肿瘤体积增值缓慢。序贯给药组(G4)与对照及RB0005单药组相比，差异有统计学意义(ANOVA，P＜0.001)，瘤重抑制率为68％。
序贯联合(先给小分子，后大分子)，肿瘤抑制作用显著，且表现出协同药物作用效果，CDI＝0.49。实验终点，序贯联合给药组小鼠生存率为80％以上，与对照组及RB0005单药组相比，显著提高了小鼠生存率。
Imiquimod与PD-L1单抗，以先给小分子48h后给PD-L1抑制剂的方式瘤内给药，肿瘤抑制效果显著，表现出协同药物作用效果，且提高了小鼠生存率(P＜0.05)，序贯给药与单药相比具有显著优势。
表12
Claims (111)
- 药物组合，其包含程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂和/或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂，以及Toll样受体(TLR)激动剂。
- 根据权利要求1所述的药物组合，其中所述TLR包括TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9和/或TLR10。
- 根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合，其中所述TLR激动剂选自：TLR7激动剂，TLR8激动剂，TLR9激动剂中的一种或多种。
- 根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中所述TLR激动剂包括TLR7和TLR8双重激动剂(TLR7/TLR8激动剂)。
- 根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述TLR激动剂包括dsRNA、ssRNA、CpG DNA、咪唑喹啉衍生物和/或鸟苷类似物。
- 根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述TLR激动剂包括咪唑喹啉衍生物。
- 根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述TLR激动剂选自咪喹莫特(Imiquimod)、嘎德莫特(Gardiquimod)、瑞喹莫特(Resiquimod)、1V209、Selgantolimod(GS-9688)、Vesatolimod(GS-9620)、Sumanirole、PF-4878691、及其药学上可接受的衍生物中的一种或多种。
- 根据权利要求1-7中任一所述的药物组合，其中所述TLR激动剂包括咪喹莫特、瑞喹莫特或其药学上可接受的盐。
- 根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述TLR激动剂选自LHC-165、NKTR-262、DN1508052-01、SHR2150、CL307、CL264、洛索立宾、艾沙托立宾、DSR-6434、GSK2245035、SM-276001、SM-324405、SM-324406、AZ12441970、AZ12443988及其药学上可接受的衍生物中的一种或多种。
- 根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合，其中所述PD-1抑制剂具有以下一个或多个特征：a.抑制或减少PD-1表达，例如PD-1的转录或翻译；b.抑制或降低PD-1活性，例如抑制或降低PD-1与其同源配体，例如PD-L1或PD-L2的结合；和c.结合PD-1或其一个或多个配体，例如PD-L1或PD-L2。
- 根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合，其中所述PD-1抑制剂包括抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
- 根据权利要求11所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体选自Pembrolizumab，Nivolumab， Pidilizumab，Tislelizumab，Camrelizumab(SHR-1210)，Sintilimab，Toripalimab，MEDI0680，BGB-A317，TSR-042，REGN2810、PF-06801591、RB0004、其类似物及它们的组合。
- 根据权利要求11-12中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含抗体重链可变区(VH)中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求11-13中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含VH，所述VH包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求14所述的药物组合，其中所述VH还包含HCDR2，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求14-15中任一项所述的药物组合，其中所述VH还包含HCDR1，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求14-16中任一项所述的药物组合，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求14-17中任一项所述的药物组合，其中所述VH包括框架区HFR1，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述HFR1包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求14-18中任一项所述的药物组合，其中所述VH包括框架区HFR2，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连；且所述HFR2包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求14-19中任一项所述的药物组合，其中所述VH包括框架区HFR3，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连；且所述HFR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求14-20中任一项所述的药物组合，其中所述VH包括框架区HFR4，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连，且所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求14-21中任一项所述的药物组合，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2， HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求11-22中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求11-23中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含抗体重链(HC)，所述HC包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列。
- 根据权利要求11-24中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含抗体轻链可变区(VL)中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求11-25中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，且所述抗PD-1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求11-26中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含VL，所述VL包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求27所述的药物组合，其中所述VL还包含LCDR2，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求27-28中任一项所述的药物组合，其中所述VL还包含LCDR3，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求27-29中任一项所述的药物组合，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求11-30中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含VH以及抗体 VL，所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；且所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求27-31中任一项所述的药物组合，其中所述VL包括框架区LFR1，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述LFR1包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求27-32中任一项所述的药物组合，其中所述VL包括框架区LFR2，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连；且所述LFR2包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求27-33中任一项所述的药物组合，其中所述VL包括框架区LFR3，所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连；且所述LFR3包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求27-34中任一项所述的药物组合，其中所述VL包括框架区LFR4，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连，且所述LFR4包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求27-35中任一项所述的药物组合，其中所述VL包括框架区LFR1，LFR2，LFR3和LFR4，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连，所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述LFR1包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR2包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR3包含SEQ ID NO:15所示 的氨基酸序列或与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR4包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求11-36中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求11-37中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含VH以及VL，所述VH包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，且所述VL包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求11-38中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含抗体轻链(LC)，所述LC包含SEQ ID NO:18所示氨基酸序列。
- 根据权利要求11-39中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-1抗体包含HC和LC，所述HC包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列，且所述LC包含如SEQ ID NO:18所示氨基酸序列。
- 根据权利要求1所述的药物组合，其中所述PD-L1抑制剂具有以下一个或多个特征：a.抑制或减少PD-L1表达，例如PD-L1的转录或翻译；b.抑制或降低PD-L1活性，例如抑制或降低PD-L1与其关联受体，例如PD-1的结合；和c.结合PD-L1或其受体，例如PD-1。
- 根据权利要求1-41中任一项所述的药物组合，其中所述PD-L1抑制剂包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
- 根据权利要求42所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体选自Durvalumab，Atezolizumab，Avelumab，MDX-1105，YW243.55.S70，MDPL3280A，AMP-224、LY3300054、RB0005、其类似物及它们的组合。
- 根据权利要求42-43中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求42-44中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VH，所述VH包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求45所述的药物组合，其中所述VH还包含HCDR2，其中所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求45-46中任一项所述的药物组合，其中所述VH还包含HCDR1，其中所述 HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求45-47中任一项所述的药物组合，其中所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求45-48中任一项所述的药物组合，其中所述VH包括框架区HFR1，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述HFR1包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求45-49中任一项所述的药物组合，其中所述VH包括框架区HFR2，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连；且所述HFR2包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求45-50中任一项所述的药物组合，其中所述VH包括框架区HFR3，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连；且所述HFR3包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求45-51中任一项所述的药物组合，其中所述VH包括框架区HFR4，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连，且所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求45-52中任一项所述的药物组合，其中所述VH包括框架区HFR1，HFR2，HFR3和HFR4，所述HFR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，所述HFR2的N末端与所述HCDR1的C末端直接或间接相连，且所述HFR2的C末端与所述HCDR2的N末端直接或间接相连，所述HFR3的N末端与所述HCDR2的C末端直接或间接相连，且所述HFR3的C末端与所述HCDR3的N末端直接或间接相连，所述HFR4的N末端与所述HCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述HFR1包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR2包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HFR3包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性 的氨基酸序列，所述HFR4包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求42-53中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求42-54中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含HC，所述HC包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列。
- 根据权利要求42-55中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求42-56中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述抗PD-L1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求42-57中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VH中的至少一个CDR，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述抗PD-L1抗体包含VL中的至少一个CDR，所述VL包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求42-58中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求59所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求59-60中任一项所述的药物组合，其中所述VL还包含LCDR2，其中所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求59-61中任一项所述的药物组合，其中所述VL还包含LCDR3，其中所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求59-62中任一项所述的药物组合，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求63所述的药物组合，其中所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31 所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列；或所述LCDR1包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求42-64中任一项所述的药物组合，其中抗PD-L1抗体包含VH以及抗体VL，所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；且所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求65所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及抗体VL，所述VH包含HCDR1，HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述HCDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；且所述VL包含LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包含SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求59-66中任一项所述的药物组合，其中所述VL包括框架区LFR1，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述LFR1包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求59-67中任一项所述的药物组合，其中所述VL包括框架区LFR2，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连；且所述LFR2包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求59-68中任一项所述的药物组合，其中所述VL包括框架区LFR3，所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连；且所述LFR3包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求59-69中任一项所述的药物组合，其中所述VL包括框架区LFR4，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连，且所述LFR4包含SEQ ID NO:36所 示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求59-70中任一项所述的药物组合，其中所述VL包括框架区LFR1，LFR2，LFR3和LFR4，所述LFR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，所述LFR2的N末端与所述LCDR1的C末端直接或间接相连，且所述LFR2的C末端与所述LCDR2的N末端直接或间接相连，所述LFR3的N末端与所述LCDR2的C末端直接或间接相连，且所述LFR3的C末端与所述LCDR3的N末端直接或间接相连，所述LFR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连；其中，所述LFR1包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR2包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR3包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述LFR4包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列具有至少约70％序列同一性的氨基酸序列。
- 根据权利要求42-71中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求72所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求42-73中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及VL，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述VL包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求74所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含VH以及VL，所述VH包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，且所述VL包含SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
- 根据权利要求42-75中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含LC，所述LC包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列。
- 根据权利要求76所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含LC，所述LC包含SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44所示氨基酸序列。
- 根据权利要求42-77中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含HC和LC，所述HC包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列，且所述LC包含SEQ ID NO:41所示氨基 酸序列。
- 根据权利要求78所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体包含HC和LC，所述HC包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列，且所述LC包含SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或SEQ ID NO:44所示氨基酸序列。
- 根据权利要求1-79中任一项所述的药物组合，所述药物组合中的i)所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂在所述药物组合中彼此不混合。
- 根据权利要求1-79中任一项所述的药物组合，所述药物组合中的i)所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂位于单一的剂型中。
- 根据权利要求81所述的药物组合，其中所述药物组合被配制成药物组合物。
- 根据权利要求82所述的药物组合，其中所述药物组合物包括PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，以及TLR激动剂。
- 根据权利要求82-83中任一项所述的药物组合，其中所述TLR激动剂的存在量为约0.0001mg/kg至约200mg/kg。
- 根据权利要求82-84中任一项所述的药物组合，其中所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的存在量为约0.0001mg/kg至约200mg/kg。
- 根据权利要求82-85中任一项所述的药物组合，其中所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
- 权利要求1-86中任一项所述的药物组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗赘生性疾病。
- 根据权利要求87所述的用途，其中所述赘生性疾病包括肿瘤和/或疣类疾病。
- 权利要求1-86中任一项所述的药物组合用于治疗赘生性疾病。
- 治疗赘生性疾病的药物，其包含权利要求1-86中任一项所述的药物组合。
- 治疗赘生性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-86中任一项所述的药物组合。
- 根据权利要求91所述的方法，其中所述受试者患有赘生物。
- 根据权利要求92所述的方法，其中所述赘生物包括肿瘤和/或疣。
- 根据权利要求91-93中任一项所述的方法，其中所述施用包括局部、赘生物内或全身性施用。
- 根据权利要求91-94中任一项所述的方法，其中所述施用包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、皮下注射和/或赘生物内注射。
- 根据权利要求91-95中任一项所述的方法，其中采取相同或不同的给药途径施用所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)TLR激动剂。
- 根据权利要求91-96中任一项所述的方法，其包括向赘生物中注射所述TLR激动剂。
- 根据权利要求91-97中任一项所述的方法，其还包括向赘生物中注射或全身输注所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
- 根据权利要求91-98中任一项所述的方法，其包括向赘生物中注射所述药物组合中的i)所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂。
- 根据权利要求91-99中任一项所述的方法，其中同时或不同时施用所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂。
- 根据权利要求100所述的方法，其中在所述TLR激动剂施用之前和/或施用之后施用所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
- 根据权利要求101所述的方法，其中在所述TLR激动剂施用之后施用所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
- 根据权利要求102所述的方法，所述方法包括：i)向赘生物中注射所述TLR激动剂；ii)在施用所述TLR激动剂之后向赘生物中注射或全身输注所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
- 根据权利要求104所述的方法，所述方法包括：i)向赘生物中注射所述STING通路激动剂；ii)在施用所述STING通路激动剂之后全身输注所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
- 根据权利要求100-104中任一项所述的方法，其中在所述TLR激动剂施用之后约2h至约72h施用所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
- 根据权利要求100-105中任一项所述的方法，其中在所述TLR激动剂施用之后约2h，约4h，约8h，约16h，约24h，约36h，约48h，约60h，或约72h施用所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
- 根据权利要求100-106中任一项所述的方法，所述方法包括：i)向赘生物中注射所述STING通路激动剂；ii)在施用所述STING通路激动剂之后约48h后向赘生物中注射或全身输注所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
- 根据权利要求100所述的方法，其中所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂同时施用。
- 根据权利要求108所述的方法，其中所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂通过赘生物内注射方式同时施用，且所述PD-1抑制剂或 PD-L1抑制剂与所述TLR激动剂位于同一剂型内。
- 根据权利要求108所述的方法，其中所述药物组合中的i)PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，与ii)所述TLR激动剂通过赘生物内注射方式同时施用，且所述PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂与所述TLR激动剂位于分开的剂型内。
- 药盒，其包含权利要求1-86中任一项所述的药物组合。
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