JP6229007B2 - 濃縮されたタンパク質製剤およびその使用 - Google Patents
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Description
この出願は、米国特許法(35 U.S.C.)第119条の下、2010年3月1日に出願された米国仮出願第61/339191号の利益を主張する。該仮出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、安定かつ低粘度の製剤、組成物または調製物を対象とし、それらは低張であり、高濃度(すなわち100mg/mLを超え、かつ200mg/mL未満)で存在する1種または2種以上のタンパク質を含む。本発明の製剤、組成物または調製物は、それらを必要とする対象への、治療用または予防用の医薬、生物製剤、薬物などの送達に有用である。この開示全体にわたって、製剤、組成物および調製物という用語は互換可能に使用する。
一態様において、製剤の粘度は、約50cpsまたは50cps未満である。
本発明の製剤は、治療製剤または薬理製剤に有用な任意のタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、または抗体を含むことができるが、該製剤は、濃縮されたタンパク質、すなわち製剤中に高濃度で存在するタンパク質にとって最も有用である。望ましくは、タンパク質は、本質的に単離または精製され、望ましくない不純物を実質的に有しない。高度に濃縮されたタンパク質は、約100mg/mLまたは100mg/mL〜約200mg/mLまたは200mg/mLの濃度を有してもよい。高度に濃縮されたタンパク質は、約185mg/mLもしくは185mg/mL、約180mg/mLもしくは180mg/mL、約175mg/mLもしくは175mg/mL、約170mg/mLもしくは170mg/mL、または約165mg/mLもしくは165mg/mLの濃度を有していてもよい。より具体的には、タンパク質は、150mg/mL〜200mg/mLの量で、または150mg/mLから200mg/mLまでの1mg/mL刻みの量、例えば151mg/mL、152mg/mL、152mg/mL、153mg/mL、154mg/mL、155mg/mL、156mg/mL、157mg/mL、158mg/mL、159mg/mL、160mg/mL、161mg/mL、162mg/mL、163mg/mL、164mg/mL、165mg/mLなどの量で、製剤中に存在する。
等張剤または等張化剤を、製剤の張性を調整するために使用する。低張の製剤では、該製剤の張性を、等張製剤より小さくなるように調整しなければならない。典型的には、膜を通過できない溶質のみの濃度が、製剤の張性を決定付ける。本発明の製剤は、低い粘度を有し、安定かつ低張な製剤および組成物を得るための等張剤として作用する成分を含む。緩衝剤が製剤を安定化する一方で、塩の存在が製剤の粘度を下げる働きをすることを見出した。製剤中の塩および緩衝剤は、生理学的におよび薬学的に許容し得るものであり、例えば、一般に知られ、使用される様々な酸または塩基を形成する金属、アミンおよびアミノ酸などである。
界面活性剤は一般に、処理または保存の間、凝集体形成および微粒子形成を避けるために、本発明の製剤において使用される。好適な界面活性剤の非限定例としては、洗浄剤などの非イオン界面活性剤、セチル−ベタイン、コカミドプロピル−ベタイン、エチレンとプロピレングリコールとの共重合体、プルロニック(例えばPluronics(登録商標)、PF68など)、メチルオレイルタウリン酸二ナトリウム、イソステアリン酸アミドプロピル−ベタイン、イソステアリン酸アミドプロピル−ジメチルアミン、ラウリン酸アミドプロピル−ベタイン、ラウリル−サルコシン、ラウリル−スルホベタイン、リノールアミドプロピル−ベタイン、リノレイルミリスチル−ベタイン、リノレイル−ベタイン、リノレイル−サルコシン、リノレイル−スルホベタイン、MONAQUATMシリーズ(Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.)、ミリスチン酸アミドプロピル−ベタイン、ミリスチン酸アミドプロピル−ジメチルアミン、ミリスチル−サルコシン、ミリスチル−スルホベタイン、パルミドプロピル−ベタイン、パルミドプロピル−ジメチルアミン、ポリエチルグリコール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー(例えばPoloxamer(登録商標)181または188)、ポリプロピルグリコール、ポリソルベート(例えばポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−20(Tween(登録商標)20)、ポリオキシエチレンモノパルミチン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−40(Tween(登録商標)40)、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−60、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−80(Tween(登録商標)80)、またはそれらの組み合わせ)、メチルココイル−タウリン酸ナトリウム、オクチルグリコシドナトリウム、ステアリル−サルコシン、ステアリル−スルホベタイン、Triton(登録商標)が挙げられる。
浸透圧/張性
本発明の製剤は低張であり、該製剤の浸透圧は、等張または高張の製剤の浸透圧より小さい。ここで、等張の浸透圧は例えば約290mOsm/kgであり、高張の浸透圧は例えば>290mOsm/kgである。製剤は、その粘度が低いため、対象に高度に濃縮されたタンパク質を、特に皮下投与を介して、投与または送達するために提供される。さらに、製剤は、その粘度が小さいため、注射または接種された対象に過度の痛みや組織刺激を惹起することなく投与することができる。一態様において、本発明の製剤は、約290mOs/kg未満の浸透圧を有する。一態様において、本発明の製剤は、約280mOs/kg未満の浸透圧を有する。一態様において、本発明の製剤は、約225mOs/kg〜約280mOs/kg、約235mOs/kg〜約265mOs/kg、または約240mOs/kg〜約260mOs/kgの浸透圧を有する。他の態様において、本発明の製剤は、230mOs/kg、240mOs/kg、250mOs/kg、または260mOs/kgの浸透圧を有する。浸透圧は、凝固点降下により測定してもよい(Advanced(登録商標)Model 3320 Micro Osmometer; Advanced Instruments Inc.; Norwood, MA)。いくつかの態様において、本発明の製剤の浸透圧は、凝固点降下により測定される。製剤の試薬(例えば等張剤、塩、緩衝剤、安定剤)はすべて、所望の低張をもたらすために、製剤の浸透圧を改変および調製するために有用たり得る。
本発明の製剤は、高濃度のタンパク質を含み、粘度が低い。この側面において、本明細書に記載された製剤は、他のタイプの皮下投与用製剤に対して、特に利点がある。一態様において、低粘度の製剤は、25g〜27gのシリンジ針、好ましくは薄肉シリンジ/針を介して操作可能である。一態様において、製剤は、約30cps〜約60cpsの粘度を有する。一態様において、製剤は、約40cps〜約50cpsの粘度を有する。様々な態様において、本発明の製剤の粘度は、55cps以下、50cps以下、40cps以下、または30cps以下である。例示的に、200mg/mLの濃度でタンパク質を含む本発明の製剤は、約40cpsの粘度を有し、175mg/mLの濃度でタンパク質を含む本発明の製剤は、約20cpsの粘度を有する。
本明細書に記載の、高度に濃縮されたタンパク質のための製剤は、pH約5.4もしくはpH5.4を超え、かつpH約6.4もしくはpH6.4未満の範囲のpHを有する。一態様において、製剤のpHは約5.4〜約6.0である。一態様において、製剤のpHはpH約5.4もしくはpH5.4、またはpH約5.5もしくはpH5.5である。pHは、製剤の要件に関して生理学的に許容し得るものであり、かつ好適な製剤をもたらす範囲内にある。様々な塩、緩衝剤、界面活性剤および安定剤を、そのpHを所望のpHに調整するために、適切な量で使用されてもよい。例えば、アミノ酸とその塩酸塩との比率を、その溶液を約5.4〜約5.5のpHに変えるために使用してもよい。低いpH(例えばpH5.4)は、処理や保存の間、低い緩衝剤濃度かつ高いタンパク質濃度(例えば緩衝剤が約20mMであり、タンパク質が175mg/mLなど)における低い緩衝能力を補償することができる。本明細書の以下の例2は、pHの範囲にわたる製剤の粘度を実証している。本発明に関して、本明細書に記載の製剤中に塩(例えばNaCl)が存在することにより、pH効果が軽減される。
本発明の製剤は、当該技術分野において一般的に使用され既知である方法により調製してもよく、製剤の物質の状態により限定されるべきではない。実際、濃縮されたタンパク質製剤は、かかる製剤の調製において、所望の投与量および投与様式を考慮に入れる。製剤はヒトを含む対象に投与されるため、滅菌技術は必須である。したがって、本発明の一態様は、インビボ投与に使用される滅菌製剤を対象とする。製剤は、当該技術分野において一般的に使用され既知である滅菌技術、例えば滅菌ろ過、すべての非タンパク質成分のオートクレーブ処理などを使用して調製する。
本発明の製剤は、それを必要とする対象に投与することによって、様々な疾患、状態または障害の治療に有用な1種または2種以上活性成分、例えば、タンパク質(例えば抗体)などを含む。対象は、疾患、状態または障害に罹患し、治療を必要としている哺乳動物、非ヒト霊長類、ヒト(本明細書では、個体、対象、または患者と呼ぶ)、イヌ、ネコ、ウマ、サル/チンパンジー、マウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、ロバ、ヤギ、モルモット、ブタ、ウシ、ヒツジなどであってもよいが、これらに限定されない。実際に、治療、緩和または治癒する疾患、状態もしくは障害に応じて、あらゆる活性成分、例えば高濃度のタンパク質などを、本発明の製剤に使用することが考慮される。
本発明の他の態様は、本明細書に記載の製剤中に濃縮されたタンパク質(例えば濃縮された抗体)を含む、パッケージされた医薬組成物に関する。具体的には、パッケージされた医薬組成物、製造品、またはキットは、本明細書に記載の製剤を提供し、典型的には、その使用のための指示も提供する。製造品またはキットは、製剤を収容する(および場合によっては送達または投与する)のに好適な容器を含む。パッケージ、製造品またはキットは、単一の濃縮されたタンパク質製剤、または1種もしくは2種以上の濃縮されたタンパク質製剤を含んでもよく、ここで、活性薬剤またはタンパク質は、1個の製剤中に一緒に存在するか、または1個より多い製剤に別個に存在する。好適な容器の非限定例としては、ボトル、バイアル、シングルチャンバーバイアルもしくはデュアルチャンバーバイアル、カートリッジ、シリンジ、シングルチャンバーシリンジもしくはデュアルチャンバーシリンジ、マルチショットもしくはマルチドーズ針シリンジ、ジェット式注射器、ペン、マルチドーズペン、ポンプ、シレット、自己注射器、注入器、充填済みシリンジ、試験管、噴霧器、吸入器(例えば定量吸入器または乾燥粉末吸入器)、デポー(depot)などが挙げられる。製剤を保持する容器は、複数の用量を有するデバイスまたはシリンジまたはペンであってもよく、これによって、製剤の所定量(例えば2〜10用量)の連続投与が可能になる。
本発明は、一側面において、濃縮されたタンパク質を含む(すなわち製剤中に高濃度で存在する)低粘度の製剤、組成物または調製物を提供する。ここで、タンパク質は、約100mg/mL〜約200mg/mLの量であり、塩(理論に縛られるつもりはないが、ここでは等張剤として働く)は、100mM以下、約90mMもしくは90mM、または95mMもしくは95mMの量で存在し、緩衝剤は、約5mMもしくは5mM〜約20mMもしくは20mMの量で存在し、および界面活性剤は、約0.001%〜約0.2%の量である。いくつかの態様において、製剤は、非塩等張化剤または等張剤をも含む。様々な態様において、非塩等張剤は、例示的に、糖、糖アルコール、単糖、二糖、またはそれらの組み合わせであり、約230mOs/kg〜約280mOs/kgの浸透圧を与えるのに十分な量で存在する。一態様において、製剤、組成物または調製物は低張である。一態様において、製剤、組成物または調製物は、液体または溶液の形態である。
本発明の様々な態様に関して、記載の製剤は、約290mOs/kg未満の浸透圧を有する。
高度に濃縮されたタンパク質を含む低粘度のタンパク質製剤
高濃度のタンパク質を含み、かつ低張な、低粘度の製剤を調製するために、製剤の浸透圧を、等張の製剤の浸透圧より小さくなるよう設計した。特定の製剤において、その浸透圧は、約290mOs/kgの浸透圧を有する等張の製剤と比べて、約290mOs/kg未満、約260mOs/kgもしくは260mOs/kg未満、約250mOs/kgもしくは250mOs/kg未満、または約210mOs/kgもしくは210mOs/kg未満であった。
様々なpH範囲および塩濃度における製剤の粘度
粘度に関するpH、緩衝剤および等張剤の役割を研究するために、4種の製剤を調製した。pH4〜pH7.4のpH範囲にわたって、154mg/mLの濃縮された抗体を含む抗体製剤を観察した。以下の緩衝剤または塩/緩衝剤:20mMのヒスチジン、ヒスチジン/グリシン、NaCl/ヒスチジンおよびスクロース/ヒスチジン、を含む4種の異なる製剤の特徴を比較すると、粘度が10cP〜30cPの範囲であるという結果が示された。抗体の等電点はpI7.5であるが、抗体がその帯電した酸性形態であった場合、ヒスチジン/グリシン、スクロース/ヒスチジンおよびヒスチジンを含む製剤だけが、6未満のpHで、より低い粘度を有することがわかった。これら製剤中の緩衝剤であるヒスチジンの濃度は20mMであった。製剤に塩(すなわちイオン性等張剤)が含まれる場合、pH効果がないことが観察された。理論に縛られるつもりはないが、塩の存在によって、抗体の分子間相互作用は低下し、その結果、製剤の粘度が低下することがわかった。
高せん断速度および低せん断速度での粘度に対する緩衝剤の効果
広範囲のせん断速度(例えば1×10−3秒−1〜1×104秒−1)を分析することができるレオメータを使用して、せん断速度について、様々な製剤を試験した。試料製剤は、緩衝剤の種類および緩衝剤の組み合わせの点で異なるが、すべての製剤は、20mMという同じ緩衝剤総濃度を有した。せん断速度が高いとき(1〜100秒−1)、製剤は、15mPa・s〜17mPa・sの範囲の粘度を有した。例えば、極性/陽性のアミノ酸緩衝剤の製剤は、最も低い粘度を有したが、非極性/中性の緩衝剤の製剤は最も高い粘度を有した。せん断速度が低いとき(1×10−4〜1秒−1)、製剤は逆の結果を有した。すなわち、極性/陽性のアミノ酸の緩衝剤の製剤は、低せん断速度実験において最も高い粘度を有した。せん断速度が低いとき、製剤は、1150mPa・s〜4745mPa・sの範囲の粘度を有した。せん断速度が低いときの粘度におけるこの差異は、薬物原料、薬物製品およびデバイスの製造工程において、重要な因子である。適切な緩衝剤の選択は、製造時間およびタンパク質の最終濃度に影響を及ぼす。望ましくない緩衝剤は、製造時間を増大させ、タンパク質濃度を低下させ得る。具体的には、極性/陽性のアミノ酸緩衝剤を含む製剤は、非極性/中性のアミノ酸緩衝剤を含む製剤と比べて、製造時間がより長く、タンパク質濃度がより低かったが、まだ濃縮された状態にあり、100mg/mLを超えていた。ろ過、充填工程、および例えばシリンジや針による濃縮されたタンパク質製剤の送達に関連して、このような粘弾性特性を考慮すべきである。
本発明の様々なタンパク質製剤の浸透圧、粘度および密度
本発明による製剤の浸透圧、粘度および密度を測定するために、実験を実施した。浸透圧および粘度のデータは、抗CCR5ヒト化モノクローナル抗体PRO140の1つの特定のロットから得られたものであるが、密度のデータは、同じ抗体の2つの異なるロットから得られたものである。浸透圧および密度における変化が小さいことが観察された。すなわち、75mg/mL〜225mg/mLという広範なタンパク質濃度にわたって、浸透圧ではおよそ20%、密度では約5%未満であった。浸透圧は、222mOs/kg〜265mOs/kgの範囲であり、密度は、1.02g/mL〜1.06g/mLの範囲であった。しかしながら、様々なタンパク質濃度の粘度に対する効果はより大きかった。粘度は、約2cP〜約75cPの範囲であった。タンパク質濃度の上昇(すなわち75から225mg/mLまで)によって、試料製剤の浸透圧および密度は線形的に上昇するという結果がもたらされたが、粘度の指数関数的な上昇が観察された。
本発明の低粘度製剤中のPRO140の皮下投与
本発明の製剤中の高濃度ヒト化モノクローナル抗体PRO140(CCR5ケモカイン受容体に対するものである)の皮下投与に関する臨床研究を、正常で健康な成人対象の様々な注射部位を評価するために企画した。この研究ではさらに、研究に登録された対象による高濃度で抗体を含む製剤の自己投与のパラメータが評価される。
2回目の注射(1.0mlを含むシリンジ)は、対象により、最初に投与した部位の反対側に投与される。
本発明の低粘度製剤中のPRO140の皮下投与は許容性が良好である
8日目(訪問6)に、2回目の用量の研究薬物が対象により投与されなかった(すなわち自己投与ではない)が、代わりに実験責任者または被指名人により注射投与されたことを除き、例5に記載のプロトコルに従って臨床研究を行った。かかる臨床研究の完了は、Autoject(登録商標)2デバイスを介したPRO140の皮下送達が参加した対象すべてにおいて成功したことを示した。高濃度のヒト化モノクローナル抗体PRO140の投与がもたらす有意な有害事象の報告はなかった。これは高濃度PRO140製剤の安全性および許容性を実証している。
Claims (43)
- タンパク質、塩と緩衝剤の等張剤、および界面活性剤を含む濃縮されたタンパク質の製剤であって、タンパク質が抗体または該抗体の断片、モノクローナル抗体または該モノクローナル抗体の断片、ポリクローナル抗体または該ポリクローナル抗体の断片、PRO140または該PRO140の断片を含むヒト化抗体または該ヒト化抗体の断片、ヒト抗体または該ヒト抗体の断片あるいはハイブリッド抗体または該ハイブリッド抗体の断片であり、該タンパク質が濃縮されており、濃縮されたタンパク質が162mg/mL以上200mg/mL未満の総量で存在し、塩と緩衝剤の等張剤は、110mM〜120mMの合計量で存在し、該塩は、100mM未満の量で存在し、
該塩は、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、チオシアン酸アンモニウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、塩化亜鉛、またはそれらの組み合わせの1種または2種以上を含み、
該製剤は低張であり、290mOsm未満の浸透圧を有する、前記濃縮されたタンパク質の製剤。 - 塩が、95mMまたは90mMの量で存在し、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせの1つである、請求項1に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 緩衝剤が、5mM〜25mMの量で存在し、非極性中性アミノ酸を含む、請求項2に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 緩衝剤が、20mMの量で存在し、グリシンを含む、請求項3に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 緩衝剤が、15mMの量のグリシンおよび5mMの量のヒスチジンまたはL−分子形態のヒスチジンからなる、請求項4に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 界面活性剤が0.001%w/v〜0.2%w/vの量で存在し、洗浄剤、プルロニック、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 製剤が、40cps未満の粘度を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 製剤全体の0.05%w/v〜1.8%w/vの量で存在する安定剤または非塩等張剤をさらに含み、糖アルコール、単糖、二糖、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、マルトース、もしくはラクトース、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 製剤が、それを必要とする対象に皮下投与するための治療用タンパク質を含み、該治療用タンパク質が、シリンジ、ペン、ポンプ、カートリッジ、2チャンバーカートリッジ、マルチショット針シリンジ、マルチドーズ針シリンジ、マルチドーズペン、ジェット式注射器、シレット、自己注射器、または充填済みシリンジを介して投与され、製剤が、液体または溶液の形態である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 162mg/mL〜175mg/mLの量の濃縮されたタンパク質、90mMを超え、かつ100mM未満の量の、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムの1種以上である塩、5mMを超え、かつ25mM未満の量の、非極性中性アミノ酸を含む緩衝剤、および界面活性剤を含む濃縮されたタンパク質の製剤であって、
ここで該製剤は、225〜280mOsmの浸透圧を有する、前記濃縮されたタンパク質の製剤。 - (a)濃縮されたタンパク質が、抗体または該抗体の断片、モノクローナル抗体または該モノクローナル抗体の断片、ヒト化抗体または該ヒト化抗体の断片、ハイブリッド抗体または該ハイブリッド抗体の断片、ヒト抗体または該ヒト抗体の断片、ポリクローナル抗体または該ポリクローナル抗体の断片、血液凝固因子、酵素、ペプチド、ポリペプチド、あるいはそれらの組み合わせから選択され、
(b)緩衝剤が、グリシンを含み、および
(c)製剤が、40cps未満の粘度を有する、
ことを特徴とする、請求項10に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。 - 製剤が、液体または溶液の製剤である、請求項10または11に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 濃縮されたタンパク質が、PRO140または該PRO140の断片を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 濃縮されたタンパク質が、175mg/mLの量で存在する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 製剤が、30cpsの粘度を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 製剤が、25cpsの粘度を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 製剤が、15cpsの粘度を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 製剤が、5.4〜6.4のpHを有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 製剤が、5.4〜5.6のpHを有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- 製剤が、5.4〜5.5のpHを有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の濃縮されたタンパク質の製剤。
- (a)抗体または該抗体の断片、モノクローナル抗体または該モノクローナル抗体の断片、ポリクローナル抗体または該ポリクローナル抗体の断片、PRO140または該PRO140の断片を含むヒト化抗体または該ヒト化抗体の断片、ヒト抗体または該ヒト抗体の断片あるいはハイブリッド抗体または該ハイブリッド抗体の断片の1種または2種以上から選択され、162mg/mL〜175mg/mLの量で存在する、濃縮されたタンパク質、
(b)塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせから選択され、90mMまたは95mMから選択される量で存在する塩、
(c)20mMの量の緩衝剤(ここで該緩衝剤は、グリシンおよびヒスチジンまたはL−分子形態のヒスチジンからなる)、および
(d)界面活性剤
を含み、225mOs/kg〜265mOs/kgの製剤の浸透圧を有する、製剤。 - (a)濃縮されたタンパク質が、PRO140または該PRO140の断片を含み、
(b)塩が、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせから選択され、および
(c)製剤が、40cps未満の粘度を有する、
ことを特徴とする、請求項21に記載の製剤。 - 濃縮されたタンパク質が、175mg/mLの量で存在する、請求項21または22に記載の製剤。
- (a)PRO140または該PRO140の断片から選択され、175mg/mLの量で存在する濃縮されたタンパク質、
(b)90mMまたは95mMから選択される量の塩(ここで該塩は、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、または乳酸ナトリウムから選択される)、および
(c)20mMの量の緩衝剤(ここで該緩衝剤は、ヒスチジンまたはL−分子形態のヒスチジンおよびグリシンの組み合わせである)、および
(d)界面活性剤
を含む製剤であって、該製剤は低張であり、290mOsm未満の浸透圧を有する、前記製剤。 - 製剤が、5.4〜6.4のpHを有する、請求項21〜24のいずれか一項に記載の製剤。
- 製剤が、5.4〜5.6のpHを有する、請求項21〜24のいずれか一項に記載の製剤。
- 製剤が、5.4〜5.5のpHを有する、請求項21〜24のいずれか一項に記載の製剤。
- 製剤が、40cps未満の粘度を有する、請求項21〜27のいずれか一項に記載の製剤。
- 製剤が、30cpsの粘度を有する、請求項21〜27のいずれか一項に記載の製剤。
- 製剤が、25cpsの粘度を有する、請求項21〜27のいずれか一項に記載の製剤。
- 製剤が、15cpsの粘度を有する、請求項21〜27のいずれか一項に記載の製剤。
- 製剤が、液体または溶液の形態である、請求項21〜31のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1、10、21および24のいずれか一項に記載の製剤の製造に使用される組成物であって、タンパク質、塩と緩衝剤の等張剤、および0.005%w/vの量で存在し、ポリソルベートもしくはプルロニックの1種または2種以上から選択される界面活性剤を含む、前記組成物。
- 請求項1、10、21および24のいずれか一項に記載の製剤の製造に使用される組成物であって、タンパク質、塩と緩衝剤の等張剤、界面活性剤、および、0.05%〜1.5%w/vの量の、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、もしくはグリセロールの1種または2種以上から選択される非塩等張剤を含む、前記組成物。
- 290mOsm未満の浸透圧を有する、請求項1または24に記載の製剤の製造に使用される、請求項33または34に記載の組成物。
- ボトル、バイアル、シリンジ、ペン、ポンプ、マルチドーズ針シリンジ、マルチドーズペン、ジェット式注射器、シレット、自己注射器、充填済みシリンジ、またはそれらの組み合わせの群から選択される製造品のための、請求項33〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- 界面活性剤が、洗浄剤、プルロニック、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせの1種または2種以上から選択される、請求項10、21および24のいずれか一項に記載の製剤。
- 界面活性剤が、セチル−ベタイン、コカミドプロピル−ベタイン、エチレンとプロピレングリコールとの共重合体、メチルオレイルタウリン酸二ナトリウム、イソステアリン酸アミドプロピル−ベタイン、イソステアリン酸アミドプロピル−ジメチルアミン、ラウリン酸アミドプロピル−ベタイン、ラウリル−サルコシン、ラウリル−スルホベタイン、リノールアミドプロピル−ベタイン、リノレイルミリスチル−ベタイン、リノレイル−サルコシン、リノレイル−スルホベタイン、ミリスチン酸アミドプロピル−ベタイン、ミリスチン酸アミドプロピル−ジメチルアミン、ミリスチル−サルコシン、ミリスチル−スルホベタイン、パルミドプロピル−ベタイン、パルミドプロピル−ジメチルアミン、ポリエチルグリコール、ポロキサマー、ポリプロピルグリコール、ポリソルベート−20、ポリオキシエチレンモノパルミチン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−40、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−60、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−80、メチルココイル−タウリン酸ナトリウム、オクチルグリコシドナトリウム、ステアリル−サルコシン、ステアリル−スルホベタイン、またはそれらの組み合わせの1種または2種以上から選択される、請求項1、10、21および24のいずれか一項に記載の製剤。
- 界面活性剤が0.001%w/v〜0.2%w/vの量で存在する、請求項10、21および24のいずれか一項に記載の製剤。
- 界面活性剤が0.005%w/v〜0.2%w/vの量で存在する、請求項1、10、21および24のいずれか一項に記載の製剤。
- 界面活性剤が0.05%w/v〜0.2%w/vの量で存在する、請求項1、10、21および24のいずれか一項に記載の製剤。
- 製剤全体の0.05%w/v〜1.8%w/vの量で存在する安定剤または非塩等張剤をさらに含み、糖アルコール、単糖、二糖、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、マルトース、もしくはラクトース、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項10、21および24のいずれか一項に記載の製剤。
- 製剤全体の0.3%w/v〜1.5%w/vの量で存在する安定剤または非塩等張剤をさらに含み、糖アルコール、単糖、二糖、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、マルトース、もしくはラクトース、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項1、10、21および24のいずれか一項に記載の製剤。
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