JP7109849B2 - 抗ＴＮＦα抗体の液状製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、抗ＴＮＦα抗体、具体的にはアダリムマブの液状製剤に関する。
腫瘍壊死因子α（TNF alpha, TNFα）は、エンドトキシンなどの刺激を受けて単核白血球やマクロファージなどの各種細胞により産生されるサイトカインである。ＴＮＦαは、ＴＮＦ受容体を活性化することによりＴ細胞活性化、胸腺細胞増殖などの反応を誘導する役割を果たす主要炎症性、免疫性、病理生理学的反応の主要媒体である（非特許文献１）。
アダリムマブは、体内で腫瘍壊死因子αに選択的に結合することにより腫瘍壊死因子αによる免疫反応を阻害する組換えヒト免疫グロブリンＧ１モノクローナル抗体である。アダリムマブは、１９９３年頃にＢＡＳＰ Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発され、アボットラボラトリーズ社（Abbott Laboratories）製の関節リウマチ治療剤が販売承認された。アダリムマブは、ヒュミラという商品名で販売されており、ヒュミラは、関節リウマチ治療剤として販売許可され、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎などの治療に用いられている。
アダリムマブは、医薬品として開発された最初の完全ヒト抗体であり、ファージディスプレイ法を適用して開発され、ＣＤＲに突然変異を起こすことにより親和力が増強されている。アダリムマブは、Ｄ２Ｅ７とも呼ばれ、１３３０個のアミノ酸からなる約１４８ｋＤの分子量を有する（特許文献１）。アダリムマブは、ＴＮＦと結合してｐ５５、ｐ７５細胞表面のＴＮＦ受容体とＴＮＦが互いに反応しないようにすることにより、ＴＮＦが誘導する反応を阻害するＴＮＦα阻害剤である。
一方、抗体医薬品は、タンパク質医薬品の一種であり、様々な要因により物理的、化学的変性が起こり得る。タンパク質の変性としては、酸化、脱アミド化、異性化などの化学的変性や、断片が生じたり、凝集するなどの構造的変性が挙げられ、タンパク質が変性すると、タンパク質自体の薬理活性を失い、体内で副作用として不要な免疫反応を誘導することがある。抗体が断片化（Fragmentation）されると、ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙや体内滞留時間が変化し、薬理活性に影響を及ぼすことがある。また、断片化された抗体が抗体の凝集を誘導するという研究結果がある。さらに、凝集により薬理活性が低下することもある。市販のインターフェロンβ製品を比較すると、凝集物（aggregate）及び粒子（particle）の含有量が多い製品は、体内で中和抗体が産生される比率も高いという研究結果がある（非特許文献２）。体内で中和抗体が産生されると、タンパク質医薬品を注射しても、そのタンパク質医薬品に中和抗体が結合し、タンパク質医薬品の安全性、薬理効果、薬物動態に影響を及ぼす。また、Ｅｐｏｅｔｉｎ Ａｌｆａの変性及び凝集が医薬品Ｅｐｏｅｔｉｎ Ａｌｆａの免疫原性増強の原因として開示されている。よって、タンパク質医薬品においては、保存期間中にその生理活性を失わないように、またタンパク質が断片化されたり、凝集、粒子化しないように、適切な剤形に製造することが非常に重要である。よって、様々なタンパク質医薬品の剤形に関する研究が盛んに行われている。
米国特許第６０９０３８２号明細書
Grell, M., et al. (1995) Cell, 83: 793-802 Barnard et al., 2013, J. Pharm. Sci. 102:915
タンパク質剤形の研究は、各製品の特性を考慮して様々な添加剤を適切に混合することにより最適な組み合わせを模索し、患者に投与されるまで安定して保管できるようにすることを目的とする。添加剤を投入する主な目的は、タンパク質の安定化と混合物質の物理的な特性を調整することにある。添加剤は、その目的と特性に応じて、界面活性剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、等張化剤などに分けられる。抗体医薬品においては、有効な治療効果を得るために、他のタンパク質医薬品より多量のタンパク質を投与する必要がある。また、投与ルートが皮下注射の場合、一回に多くの量を投与しようとすると患者の痛みや生産面での不都合があるので、高濃度剤形の開発が重要である。タンパク質の濃度が高くなると、ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎが増加するので、凝集体増加、粘度増加、溶液のｇｅｌ化及び沈殿などの問題が生じる。そのうち、粘度が過度に増加すると、生産が容易でないだけでなく、注射圧の増加により患者への投与が困難になる。よって、高濃度の抗体溶液の粘度を予測して低くする様々な方法が研究されている。
本発明は、抗ＴＮＦα抗体の液状製剤を提供することを課題とする。
また、本発明は、前記液状製剤の製造方法を提供することを課題とする。
さらに、本発明は、安定化剤、界面活性剤及びアルギニンを含む組成物を用いて、抗ＴＮＦα抗体の安定化を増加させる方法を提供することを課題とする。
さらに、本発明は、緩衝剤を含まず、安定化剤、界面活性剤及びアルギニンを含む組成物を用いて、抗ＴＮＦα抗体の安定化を増加させる方法を提供することを課題とする。
本発明による抗ＴＮＦa抗体、具体的にはアダリムマブの液状製剤は、保存期間中にアダリムマブの副産物生成を減少させるので、長期保管を可能にする。また、生産工程と運送時の物理的なストレスにより変性及び凝集が生じることを防止するので、アダリムマブの薬理効能を長期間安定して保存することができる。よって、本発明による液状製剤は、今後アダリムマブの薬理効能に関する治療分野に効果的に応用できるものと期待される。
実施例１の各試料の添加剤組成における粘度を示す図である。 実施例７の試料及びｐｌａｃｅｂｏのポンプ通過前後の粒子数を示す図である。
以下、本発明をより詳細に説明する。
なお、本発明で開示される各説明及び実施形態はそれぞれの他の説明及び実施形態にも適用される。すなわち、本発明で開示される様々な要素のあらゆる組み合わせが本発明に含まれる。また、以下の具体的な記述に本発明が限定されるものではない。
また、当該技術分野における通常の知識を有する者であれば、通常の実験のみを用いて本発明に記載された本発明の特定の態様の多くの等価物を認識し、確認することができるであろう。さらに、このような等価物も本発明に含まれることが意図されている。
前記課題を解決するための本発明の一態様は、抗ＴＮＦα抗体の液状製剤である。
本発明における「抗ＴＮＦα抗体」とは、ＴＮＦαに結合してその生物学的活性を調節する抗体を意味する。より具体的には、前記抗体は、ＴＮＦαに結合してＴＮＦαとその受容体の結合を抑制することにより、ＴＮＦαによるシグナル伝達を抑制する機能を有する。また、このような抗ＴＮＦα抗体は、モノクローナル抗体であってもよい。
前記抗ＴＮＦα抗体は、全長抗体又はその抗原結合部位を含む抗体フラグメントの形態であってもよいが、特にこれらに限定されるものではない。
より具体的には、前記抗ＴＮＦα抗体は、組換えヒト免疫グロブリンＧ１モノクローナル抗体であってもよく、さらに具体的には、アダリムマブであってもよい。前記アダリムマブに関する情報は、公知のデータベースから当業者が容易に入手することができる。
前記抗体は、哺乳細胞発現系を用いた組換えＤＮＡ技術により作製することができるが、特にこれに限定されるものではない。
前記抗体は、本発明による液状製剤に治療学的有効量で含まれてもよい。例えば、１～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度、具体的には２０～２００ｍｇ／ｍＬの濃度、より具体的には５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの濃度、さらに具体的には５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ又は１３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してもよいが、特にこれらに限定されるものではない。
本発明の液状製剤は、抗ＴＮＦα抗体以外にも、安定化剤、界面活性剤及びアルギニンを含んでもよい。前記液状製剤は、抗ＴＮＦα抗体を安定して保存できる溶液剤形であってもよい。
具体的には、抗ＴＮＦα抗体の安定性を測定するために、当該分野において公知のタンパク質安定性分析法が用いられてもよい。安定性は、特定の時間に特定の温度で測定してもよい。迅速な試験のために、剤形は、より高い温度又は「加速化した」温度、例えば４０℃で２週間～１カ月以上保管することができ、その時点で時間依存安定性を測定する。
本発明における「抗ＴＮＦα抗体に安定化を付与する」とは、所定時間において、特定貯蔵条件、具体的には特定温度下で活性成分の損失が特定量未満、例えば１０％未満であることを意味する。通常、５±３℃で２年間、２５±２℃で６カ月間、又は４０±２℃で１カ月～２カ月間、抗ＴＮＦα抗体が９０％以上、具体的には約９２％以上の残存率を維持すれば、その製剤は安定したものとみなされる。
本発明の液状製剤に含まれる安定化剤は、ポリオール、アミノ酸又はそれらの組み合わせであってもよい。ここで、前記アミノ酸は、アルギニン以外の他のアミノ酸であってもよい。
具体的には、前記安定化剤は、１）１種類のポリオール、２）１種類のポリオール及び１種類のアミノ酸の組み合わせ、３）１種類のポリオール、第１アミノ酸及び第２アミノ酸の組み合わせ、４）第１ポリオール及び第２ポリオールの組み合わせ、５）第１ポリオール、第２ポリオール及び１種類のアミノ酸の組み合わせ、６）第１ポリオール、第２ポリオール、第１アミノ酸及び第２アミノ酸の組み合わせ、又は７）１種類のアミノ酸であってもよい。
より具体的には、前記ポリオールは、マンニトール、スクロース、トレハロース、ＰＥＧ又はそれらの組み合わせであってもよく、さらに具体的には、スクロース、トレハロース、ＰＥＧ又はそれらの組み合わせであってもよい。前記ＰＥＧは、具体的にはＰＥＧ４００又はＰＥＧ４０００であってもよいが、特にこれらに限定されるものではない。前記製剤において、ポリオールは、０．１～１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してもよい。
より具体的には、前記アルギニン以外の他のアミノ酸は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン又はプロリンであってもよい。前記製剤において、アミノ酸は、１～３００ｍＭの濃度で存在してもよい。
また、本発明における「アミノ酸」とは、実質的に同じ効能を示す該当アミノ酸のアナログ、溶媒和物、水和物、立体異性体及びそれらの薬学的に許容される塩の形態が全て含まれるものである。
本発明における「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機酸、有機酸又は塩基から誘導された塩が含まれるものである。好適な酸の例としては、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。好適な塩基から誘導された塩には、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アンモニウムなどが含まれる。
また、本発明における「溶媒和物」とは、アミノ酸又はその塩が溶媒分子と複合体を形成したものを意味する。
より具体的には、前記安定化剤は、（ｉ）スクロース又はトレハロース、（ｉｉ）数平均分子量が２００～６００のＰＥＧ、又は数平均分子量が１０００～８０００のＰＥＧ、（ｉｉｉ）グリシン又はロイシン、及び（ｉｖ）前記（ｉ）～（ｉｉｉ）の少なくとも２つの組み合わせからなる群から選択されてもよいが、特にこれらに限定されるものではない。
さらに具体的には、前記安定化剤は、１）スクロース、トレハロース及びＰＥＧ４００のいずれか、２）スクロース又はトレハロースと、グリシン又はロイシンの組み合わせ、３）スクロース又はトレハロースと、グリシン及びロイシンの組み合わせ、４）スクロース又はトレハロースと、ＰＥＧ４０００の組み合わせ、５）スクロース又はトレハロース、ＰＥＧ４０００、及びグリシンの組み合わせ、６）スクロース又はトレハロース、ＰＥＧ４０００、及びロイシンの組み合わせ、７）スクロース又はトレハロース、ＰＥＧ４０００、グリシン、及びロイシンの組み合わせ、並びに８）グリシンからなる群から選択される１つであってもよいが、特にこれらに限定されるものではない。
本発明の液状製剤に含まれる界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよい。より具体的には、前記界面活性剤は、ポリソルベート又はポロキサマーであってもよい。
具体的には、前記界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０又はポロキサマー１８８であってもよいが、特にこれらに限定されるものではない。
前記製剤において、界面活性剤は、０．１～５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してもよい。
本発明の液状製剤に含まれるアルギニンは、塩の形態で存在してもよい。より具体的には、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
さらに具体的には、前記アルギニンは、アルギニン塩酸塩（Arginine hydrochloride）の形態であってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
前記製剤において、アルギニンは、０．１～２００ｍＭの濃度で存在してもよい。より具体的には、アルギニンは、前記抗体が１００ｍｇ／ｍＬで製剤に存在する場合は０．１～１４０ｍＭの濃度で存在してもよく、抗体が５０ｍｇ／ｍＬで製剤に存在する場合は０．１～１００ｍＭの濃度で存在してもよいが、特にこれらに限定されるものではない。
前記アルギニンは、粘度低下剤として本発明の液状製剤に含まれてもよい。
アルギニンを含むことにより、本発明の液状製剤は、約１～６ｃｐｓの粘度となるが、特にこれに限定されるものではない。粘度の測定は、当業界で公知の様々な方法で行うことができ、例えば本発明の実施例１の方法により行うことができるが、特にこれに限定されるものではない。
本発明の液状製剤は、抗酸化剤をさらに含んでもよい。
本発明における「抗酸化剤」とは、溶液状態でタンパク質の酸化反応などにより起こり得る不純物生成を抑制する役割を果たすものである。
このような抗酸化剤としては、硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、チオグリセリン、プロピルガレート、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ及びその他抗酸化剤が挙げられる。しかし、これらに限定されるものではない。
前記製剤において、抗酸化剤、具体的にはメチオニンは、１～５０ｍＭの濃度で存在してもよいが、特にこれに限定されるものではない。
また、本発明の前記液状製剤のｐＨは、４～６であってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
一方、特にこれらに限定されるものではないが、前記液状製剤は、追加の塩及び／又は緩衝液を含まなくてもよい。
例えば、５０ｍｇ／ｍＬ以上の抗ＴＮＦα抗体を含む製剤は、追加の塩及び／又は緩衝液を含まなくてもよいが、特にこれに限定されるものではない。
本発明の一実施例において示すように、塩、緩衝液又はそれら両方を含む製剤に比べて、それらを含まない本発明による製剤は、熱に対するより高い安定化を抗ＴＮＦα抗体にもたらす。しかし、特にこれに限定されるものではない。
一方、高濃度の抗体医薬品、例えば５０ｍｇ／ｍＬ以上の抗体が存在する医薬品の剤形に、追加の緩衝剤、又は溶液の浸透圧が体液と同等の浸透圧の範囲から逸脱するようにする量の追加の添加剤が使用されないと、投与時に痛みが減少するので、患者の利便性が向上する。
一方、特にこれらに限定されるものではないが、本発明による液状製剤は、次のような効果を奏する。
アルギニンを含む本発明による液状製剤は、アルギニンを含まない製剤に比べて、抗ＴＮＦα抗体タンパク質の凝集が抑制されるので、相対的に低い高分子不純物（ＨＭＷ）の含有量を示し、かつ／又はアルギニンを含まない製剤に比べて、酸性異性抗体の産生が抑制されるので、相対的に低い酸性異性抗体を含む。特に、本発明による液状製剤は、変性による抗体の産生が減少し、かつ／又は特定物理的ストレスに対する凝集やパーティクル生成が減少するという効果を奏する。
本発明による溶液剤形は、さらに保存剤を含んでもよい。前記保存剤とは、抗菌剤として作用するように製薬製剤に添加される化合物を意味し、このような保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ－クレゾール、ｐ－クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀（phenylmercuric nitrate）、チメロサール、安息香酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの保存剤は、１種を単独で用いてもよく、少なくとも２種を適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明による液状製剤は、薬学的組成物の形態であってもよい。
また、前記成分以外に、様々な薬学的に許容される担体を含んでもよい。
本発明の剤形は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、体軸性脊椎関節炎（例えば、強直性脊椎炎、放射線学的に強直性脊椎炎が確認されない重症体軸性脊椎関節炎）、血管炎、アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎、腸管ベーチェット病、化膿性汗腺炎、ぶどう膜炎、小児特発性関節炎、小児尋常性乾癬、クローン病（成人クローン病、小児クローン病を含む）などの予防又は治療に用いられてもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明による剤形は、経口投与、又は皮下、筋肉内、腹腔内、胸骨内、経皮及び静脈内注射及び注入を含む非経口投与により体内に投与してもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の他の態様は、抗ＴＮＦα抗体、安定化剤、界面活性剤及びアルギニンを混合するステップを含む、前記抗ＴＮＦα抗体の液状製剤の製造方法である。
前記用語については、前述した通りである。また、各用語の具体的な例が本態様にも全て適用されることは言うまでもない。
また、本発明のさらに他の態様は、安定化剤、界面活性剤及びアルギニンを含む組成物を用いて、抗ＴＮＦα抗体の安定化を増加させる方法である。
前記用語については、前述した通りである。また、各用語の具体的な例が本態様にも全て適用されることは言うまでもない。
さらに、本発明は、緩衝剤を含まず、安定化剤、界面活性剤及びアルギニンを含む組成物を用いて、抗ＴＮＦα抗体の安定化を増加させる方法を提供することを課題とする。
前記用語については、前述した通りである。また、各用語の具体的な例が本態様にも全て適用されることは言うまでもない。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
添加剤によるアダリムマブ溶液の粘度低下効果及び安定性の確認
アダリムマブ液状製剤の製造に用いる添加剤を確認するために、スクロース５５ｍｇ／ｍＬ、メチオニン５ｍＭ、ポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬ、アダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５．２の組成を有する剤形１を作製した。
また、剤形１の組成に、さらにアルギニン塩酸塩、リシン塩酸塩、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、アラニン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムをそれぞれ添加して剤形２～１３を作製し、Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ社のｍＶＲＯＣ機器を用いて粘度を測定した。前記剤形に添加した添加剤の種類及び濃度並びに各剤形の粘度を表１及び図１に示す。
Figure 0007109849000001
表１の各剤形の粘度値に示すように、スクロース、メチオニン、ポリソルベート８０及びアダリムマブからなる剤形１において、粘度は３．２３であった。それと比較して、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリンなどのアミノ酸を添加した剤形において、粘度は３．２０～３．２８であり、それほど変わらなかった。それに対して、アルギニン塩酸塩、リシン塩酸塩、グルタミン酸、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどを添加した剤形において、粘度は２．９４～３．１４に低下することが確認された。
各剤形の安定性を比較するために、各剤形を０．２μｍのｐｏｒｅサイズを有するフィルターで除菌濾過し、容量約１．０ｍＬのガラス注射器に０．４ｍＬずつ充填して密封し、４０℃で２カ月間保管した。保管後に各試料をＳＥ－ＨＰＬＣで分析し、オリゴマー、凝集体などの高分子不純物（High molecular weight impurities, HMW）と、アダリムマブ分子の断片である低分子不純物（Low molecular weight impurities, LMW）の含有量を測定した。まず、粘度が低下した剤形、すなわち剤形２、剤形３、剤形７、剤形１１、剤形１２、剤形１３、及び対照群である剤形１のＳＥ－ＨＰＬＣ結果を表２に示す。また、粘度がそれほど変わらない剤形、すなわち剤形４、剤形５、剤形６、剤形８、剤形９、剤形１０、及び対照群である剤形１のＳＥ－ＨＰＬＣ結果を表３に示す。
Figure 0007109849000002
Figure 0007109849000003
表２の結果から、保管前のＨＭＷ、ＬＭＷ及び不純物総量は同等であるが、４０℃で２カ月間保管後の不純物総量において、塩化ナトリウムを含む剤形１１は７．１０％、塩化カルシウムを含む剤形１２は７．３８％、塩化マグネシウムを含む剤形１３は７．４２％であり、対照群である剤形１の不純物総量の６．５９％に比べて、大幅に増加することが確認された。それに対して、アルギニン塩酸塩、リシン塩酸塩、グルタミン酸を含む剤形２、剤形３、剤形７は、４０℃で２カ月間保管後の不純物総量が６．４５～６．６１％であり、対照群である剤形１の不純物総量の６．５９％と同等のレベルを維持している。
表３の結果から、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリンなどのアミノ酸を添加した剤形は、４０℃で２カ月間保管後の不純物総量が５．９４～６．１７％であり、対照群である剤形１の不純物含有量の６．５９％に比べて、大幅に減少することが確認された。よって、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリンなどのアミノ酸がアダリムマブの安定性に寄与することが確認された。
アルギニン塩酸塩の含有量による安定性評価１
アルギニン塩酸塩の含有量によるアダリムマブ剤形の安定性を評価するために、次のように剤形を作製した。
スクロース５５ｍｇ／ｍＬ、メチオニン５ｍＭ、ポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬ及びアダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬとなるように剤形１４を作製し、剤形１４の組成に、アルギニン塩酸塩２０ｍＭ、アルギニン塩酸塩４０ｍＭを添加した組成を有する剤形１５、剤形１６を作製し、１ｍＬガラスシリンジに０．４ｍＬずつ充填した。各シリンジを４０℃で２カ月間保管し、保管後にＳＥ－ＨＰＬＣで分析して安定性を評価した。各剤形の組成と保管前／後のＨＭＷ含有量を表４に示す。
Figure 0007109849000004
表４のＳＥ－ＨＰＬＣ結果において、アルギニン塩酸塩の含有量を０ｍＭ（剤形１４）から２０ｍＭ（剤形１５）、４０ｍＭ（剤形１６）に増量したものは、保管前の試料のＨＭＷ含有量が０．１６～０．１７％であり、全て同等であるが、４０℃で２カ月間保管後のＨＭＷ含有量は、アルギニン塩酸塩を含まない剤形１４が１．００％、アルギニン塩酸塩の含有量が２０ｍＭ、４０ｍＭである剤形１５、１６が０．８２％であり、アルギニン塩酸塩を２０ｍＭ又は４０ｍＭ含むと、アルギニン塩酸塩を含まないものよりＨＭＷ生成の程度が減少する。よって、アルギニン塩酸塩にアダリムマブの凝集防止効果があることが確認された。
アルギニン含有量によるチャージバリアント（charge variant）産生程度の比較
アルギニン含有量によるチャージバリアント産生の程度を比較するために、アルギニンを含む剤形と含まない剤形を作製し、４０℃で１カ月間保管し、保管後にＣＥＸ－ＨＰＬＣでチャージバリアントの産生様相を比較した。各剤形と保管前後のチャージバリアント含有量を表５に示す。
Figure 0007109849000005
剤形Ａは、スクロース５５ｍｇ／ｍＬ、メチオニン５ｍＭ、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）１ｍｇ／ｍＬ及びアダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬを含むように作製し、剤形Ｂは、剤形Ａの組成に、アルギニン塩酸塩（Arginine Hydrochloride）２０ｍＭをさらに含むように作製した。４０℃で１カ月間の保管前における酸性異性抗体の含有量は同等であり、保管後における酸性異性抗体の含有量を比較すると、アルギニン塩酸塩を含む剤形Ｂは、剤形Ａに比べて、酸性異性抗体の含有量が少なく、Ｋ０の含有量が多いことが分かる。
よって、アルギニン塩酸塩がアダリムマブの酸性異性抗体産生を低下させることが確認された。
界面活性剤の種類による剤形及び剤形安定性の比較
界面活性剤の種類によるアダリムマブ液状製剤の安定性を比較するために、次の組成を有する剤形を作製した。
実施例２の剤形１４と同様に、スクロース５５ｍｇ／ｍＬ、メチオニン５ｍＭ、ポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬ及びアダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬとなるようにした剤形１７を作製した。また、界面活性剤の含有量を同一に固定し、界面活性剤の種類をポリソルベート２０、ポロキサマー１８８に変えて剤形１８、剤形１９を作製した。
各剤形を除菌濾過して１ｍＬガラスシリンジに０．４ｍＬずつ充填し、４０℃で１カ月間保管した。保管前後の試料をＳＥ－ＨＰＬＣで分析し、ＨＭＷとＬＭＷの不純物含有量を測定した。剤形１７～１９の構成及び４０℃で１カ月間の保管前後のＳＥ－ＨＰＬＣ含有量を分析した結果を表６に示す。
Figure 0007109849000006
表６の結果において、界面活性剤の種類による４０℃で１カ月間の保管前後のＨＭＷとＬＭＷの含有量はそれほど変わらなかった。すなわち、ポリソルベート８０を含む剤形、ポリソルベート２０を含む剤形、及びポロキサマー１８８を含む剤形の安定性は同等であった。
よって、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０及びポロキサマー１８８がアダリムマブの安定性に及ぼす影響は同等であることが確認された。
ポリオールの種類による剤形及び安定性の比較
ポリオールの種類によるアダリムマブ液状製剤の安定性を比較するために、次の組成を有する剤形を作製した。
実施例２の剤形１４と同様に、スクロース５５ｍｇ／ｍＬ、メチオニン５ｍＭ、ポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬ及びアダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬとなるようにした剤形２０を作製した（実施例４の剤形１７と同一）。また、ポリオールの総含有量を同一に固定し、ポリオールの種類をトレハロース、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００に変えて剤形２１～２３を作製した。各剤形を除菌濾過して１ｍＬガラスシリンジに０．４ｍＬずつ充填し、４０℃で１カ月間保管した。保管前後の試料をＳＥ－ＨＰＬＣで分析し、ＨＭＷとＬＭＷの不純物含有量を測定した。
剤形２０～２３の構成及び４０℃で１カ月間の保管前後のＳＥ－ＨＰＬＣ含有量を分析した結果を表７に示す。
Figure 0007109849000007
表７の結果から、ポリオールの種類によって、４０℃で１カ月間の保管前後のＨＭＷとＬＭＷの含有量が大きく変わることが確認された。全ての剤形の４０℃で１カ月間の保管前のＨＭＷとＬＭＷの不純物含有量は同等であったが、４０℃で１カ月間の保管後は、スクロース、トレハロース、ＰＥＧ４００を含む剤形２０～２２において、ＰＥＧ４０００を含む剤形２３に比べて、ＨＭＷ含有量が比較的少なかった。ＬＭＷ含有量は全て同等であった。よって、用いるポリオールの種類によって剤形の安定性に差があることが確認され、とりわけスクロースとトレハロースが他のポリオールより安定性改善に効果があることが確認された。
ポリオール、アルギニン、メチオニン、界面活性剤及び追加の安定化剤からなる剤形とヒュミラ剤形の安定性の比較
メチオニン５ｍＭを安定化剤として用いた組成において、界面活性剤やポリオールの種類、追加の安定化剤の有無、アルギニン塩酸塩含有量などを変化させることにより様々な組成を構成して試料を作製し、市販のヒュミラ剤形で組成を作製し、それらを４０℃で保管し、その後ＳＥ－ＨＰＬＣで分析して各剤形の安定性を比較した。各剤形の組成を表８に示し、各組成の４０℃で２カ月間の保管前後の不純物含有量を表９に示す。
Figure 0007109849000008
 ＊市販のヒュミラ剤形：Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｍｏｎｏｂａｓｉｃ Ｄｉｈｙｄｒａｔｅ（０．８６ｍｇ／ｍＬ），Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｉｂａｓｉｃ Ｄｉｈｙｄｒａｔｅ（１．５３ｍｇ／ｍＬ），Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｉｔｒａｔｅ（０．３ｍｇ／ｍＬ），Ｃｉｔｒｉｃ Ａｃｉｄ Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（１．３ｍｇ／ｍＬ），Ｍａｎｎｉｔｏｌ（１２ｍｇ／ｍＬ），Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（６．１６ｍｇ／ｍＬ），Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（ＰＳ８０）（１ｍｇ／ｍＬ），ｐＨ５．２
Figure 0007109849000009
表８に示すように、ポリオールとしては、スクロース、トレハロース、スクロースとＰＥＧ４０００の組み合わせ、トレハロースとＰＥＧ４０００の組み合わせが用いられ、界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８が用いられた。アルギニンは０、２０又は４０ｍＭが用いられ、追加の添加剤の役割を確認するために、グリシン（Ｇｌｙ）、ロイシン（Ｌｅｕ）又はグリシンとロイシンの組み合わせで剤形を設計し、アダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬにおける安定性を市販のヒュミラ剤形と比較した。５０ｍｇ／ｍＬにおける安定性も、市販のヒュミラ剤形と剤形４４（アダリムマブ含有量を除いて剤形２６と同一）の組成で比較した。
表９において各剤形の安定性を比較すると、全ての剤形が市販のヒュミラ剤形より卓越した安定性を示すことが確認された。保管前の不純物総量は０．５７～０．７４であり、全て同等であった。しかし、４０℃で２カ月間の保管後の安定性において、アダリムマブの含有量が１００ｍｇ／ｍＬである市販のヒュミラ剤形（剤形４３）と、アダリムマブ含有量が５０ｍｇ／ｍＬである市販のヒュミラ剤形（剤形４５）に比べて、他の剤形のアダリムマブ不純物含有量のほうが少ないことが確認された。
よって、様々なポリオールと界面活性剤、アルギニン塩酸塩、及び追加の安定化剤からなる本剤形は、市販のヒュミラ剤形より、不純物増加の面でより安定した剤形であることが確認された。
また、実施例５において、ポリオールとしてＰＥＧ４０００を用いると、スクロース、トレハロースを用いた剤形より、４０℃で１カ月間の保管後の不純物総量が約０．４％多かったのに対して、本実施例においては、保管期間が２カ月であったにもかかわらず、スクロース又はトレハロースとＰＥＧ４０００を共に用いると、スクロースとトレハロースを単独で用いたものと比べて、アダリムマブの不純物含有量が同等であった。よって、スクロース又はトレハロースの一部を分子量が大きいＰＥＧに代えることは、抗酸化などのさらなる効果を得るために追加の添加剤を用いる場合に、浸透圧及び安定性を維持する方法として有用であることが確認された。
市販のヒュミラ剤形とアルギニン塩酸塩を含む剤形の機械的ストレス（mechanical stress）に対する安定性の比較評価
市販のヒュミラ剤形とアルギニン塩酸塩を含む剤形の機械的ストレスに対する安定性を比較するために、次の組成を有する試料を作製し、ロータリーピストンポンプ（rotary piston pump）を通過させてポンプ通過前後の粒子数を評価した。
また、測定された粒子がアダリムマブ由来であるか否かを確認するために、各試料の組成からアダリムマブのみ除いたプラシーボ（placebo）を作製し、同一条件でロータリーピストンポンプを通過させてポンプ通過前後の粒子数を評価した。粒子数を評価する方法は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ社のｍｉｃｒｏ ｆｌｏｗ ｉｍａｇｉｎｇ機器を用いるものである。各試料の組成を表１０に示し、各試料及びプラシーボのポンプ通過前後の粒子数を表１１及び図２に示す。
Figure 0007109849000010
Figure 0007109849000011
表１０に示すように、剤形４６と剤形４７は、添加剤の組成が同一であり、アダリムマブの含有量が異なり、剤形４６は１００ｍｇ／ｍＬであり、剤形４７は５０ｍｇ／ｍＬである。剤形４８においては、市販のヒュミラと同一に組成及びアダリムマブ含有量を調節した。各剤形にロータリーピストンポンプを通過させてポンプ通過前後の粒子数を分析した結果、表１１及び図２に示すように、剤形４６は８５７４３個／ｍＬ、剤形４７は５３７３４個／ｍＬであり、アダリムマブの含有量が多い剤形４６のほうが、アダリムマブの含有量が少ない剤形４７より、粒子が多いことが確認された。それに対して、市販のヒュミラ剤形である剤形４８においては、ポンプ通過後の粒子数が１５０６１７個／ｍＬであり、剤形４６、４７に比べて多かった。また、全ての剤形のｐｌａｃｅｂｏの粒子濃度がポンプ通過後に３６１８個／ｍＬ、７９３８個／ｍＬであり、アダリムマブを含む試料のポンプ通過後の粒子濃度に比べて大幅に低く、ポンプ通過後のアダリムマブを含む試料において測定された粒子がアダリムマブ由来であることが確認された。よって、アルギニン塩酸塩を含む剤形は、市販のヒュミラ剤形に比べて、機械的ストレスからアダリムマブを効果的に保護することが分かる。
アルギニン塩酸塩の濃度による粘度低下効果の実験
アダリムマブ溶液にアルギニンを添加したときに粘度低下が起こるアルギニン濃度の範囲を確認するために、次の実験を行った。アルギニン塩酸塩（ＡｒｇＨＣｌ）を含まない対照群として、アダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬ及びポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬ、又はアダリムマブ５０ｍｇ／ｍＬ及びポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬを含むように試料を作製した。試験群として、各対照群の組成においてアルギニン塩酸塩の濃度を２０ｍＭずつ上昇させ、アルギニン塩酸塩を最大１８０ｍＭの最終濃度で含む試料を作製した。全ての試料のｐＨは、約５．２であった。作製した試料の粘度をＲｈｅｏｓｅｎｓｅ社のｍＶＲＯＣ機器により測定した。粘度の測定結果を表１２に示す。
Figure 0007109849000012
表１２に示すように、アダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬ及び様々な濃度のアルギニン塩酸塩（ＡｒｇＨＣｌ）添加剤形の粘度において、ＡｒｇＨＣｌを含まないアダリムマブ１００ｍｇ／ｍｌ、ポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬ溶液の粘度は２．７１ ｃｐであった。それにＡｒｇＨＣｌを２０～１２０ｍＭの最終濃度で添加すると、ＡｒｇＨＣｌを添加していない組成に比べて、粘度が低下することが確認された。ＡｒｇＨＣｌを１４０ｍＭの最終濃度で添加すると、ＡｒｇＨＣｌを添加していない組成と粘度が同等であった。ＡｒｇＨＣｌを１６０ｍＭ以上の最終濃度で添加すると、粘度の低下効果が現れず、ＡｒｇＨＣｌ未添加剤形より粘度が上昇することが確認された。アダリムマブ５０ｍｇ／ｍＬ及びポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬを含む剤形においては、ＡｒｇＨＣｌを含まないときの粘度が１．４７ｃｐであり、ＡｒｇＨＣｌ濃度が２０～８０ｍＭのときの粘度が１．４２～１．４５であり、ＡｒｇＨＣｌ未添加剤形より粘度が低かった。ＡｒｇＨＣｌを１００ｍＭの最終濃度で添加したときの粘度は、ＡｒｇＨＣｌを添加していない組成の粘度と同等であり、ＡｒｇＨＣｌを１２０ｍＭ以上の最終濃度で添加すると、添加していないときより粘度が上昇した。
よって、１００ｍｇ／ｍＬアダリムマブ溶液においては、１４０ｍＭ以下のＡｒｇＨＣｌを添加することにより粘度が低下し、５０ｍｇ／ｍＬアダリムマブ溶液においては、１００ｍＭ以下のアルギニンを添加することにより粘度が低下することが確認された。
アダリムマブ製剤における緩衝液及び塩の影響の確認実験１
アダリムマブの安定性に対する緩衝液及び塩の影響を把握するために、緩衝液や塩を含まない剤形の試料を作製し、その剤形に緩衝液又は塩を添加した剤形の試料を作製し、４０℃で２週間及び１カ月間保管してＳＥ－ＨＰＬＣで安定性を比較し、各試料のｐＨを測定した。
Figure 0007109849000013
 ＊Ｈｕｍｉｒａ組成Ｂｕｆｆｅｒ：Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ ０．８６ｍｇ／ｍＬ，Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｂａｓｉｃ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ １．５３ｍｇ／ｍＬ，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ ０．３ｍｇ／ｍＬ，Ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ １．３ｍｇ／ｍＬ
試料の剤形及び各試料のｚｅｒｏｔｉｍｅ、４０℃で２週間の保管後、４０℃で１カ月間の保管後のＳＥ－ＨＰＬＣ分析結果を表１３に示す。アダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬ及びＰＳ８０ １ｍｇ／ｍＬとなるようにＡ－１の試料を作製し、それが緩衝液又は塩を含むようにＡ－２～Ａ－５を作製した。また、Ａ－１～Ａ－５の組成におけるアダリムマブの濃度を５０ｍｇ／ｍＬに調節してＡ－６～Ａ－１０を作製した。各試料のＳＥ－ＨＰＬＣ結果から、緩衝液を含まないＡ－１とバッファを含むＡ－２を比較すると（又はアダリムマブ濃度を変えたＡ－６とＡ－７を比較すると）、緩衝液を含まない剤形のほうがＨＭＷとＬＭＷの増加幅が小さかったので、より安定した剤形であることが分かる。
また、Ａ－１及びＡ－６と、ＮａＣｌ、硫酸アンモニウム（Ammonium Sulfate）、硫酸ナトリウム（Sodium Sulfate）などの塩を含む剤形を比較すると、塩を含まない剤形のほうが、塩を含む剤形より、ＨＭＷとＬＭＷの増加幅が小さい。よって、アダリムマブ剤形においては、塩を含まないものがアダリムマブの安定性の面から好ましいことが分かる。
また、全ての試料のｐＨは、保管前、２週間の保管後、及び１カ月間の保管後に５．２であり、一定に保たれた。よって、５０ｍｇ／ｍＬ以上のアダリムマブは、十分な自己緩衝効果を有することが確認されたので、緩衝剤の使用が不要である。さらに、緩衝剤を用いないことにより、安定性の高い剤形を構成できることが確認された。
アダリムマブ製剤における緩衝液及び塩の影響の確認実験２
アダリムマブの安定性に対する緩衝液及び塩の影響を把握するために、アダリムマブ（１００ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬ）、安定化剤（スクロース５５ｍｇ／ｍＬ又はグリシン１６０ｍＭ）、アルギニン塩酸塩（ＡｒｇＨＣｌ）５０ｍＭ、メチオニン５ｍＭ及びポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬからなる剤形の試料を作製し、その剤形に緩衝剤又は塩を添加した剤形の試料を作製した。比較のために、アダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬ又はアダリムマブ５０ｍｇ／ｍＬのヒュミラ組成を有する試料を作製し、各剤形をガラスシリンジに０．４ｍＬずつ充填し、５５℃で１週間保管してＳＥ－ＨＰＬＣで安定性を比較し、ｐＨを測定した。各組成と５５℃で１週間の保管前／後の単量体（monomer）含有量を下表に示す。
Figure 0007109849000014
 ＊Ｈｕｍｉｒａ組成：Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ ０．８６ｍｇ／ｍＬ，Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｂａｓｉｃ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ １．５３ｍｇ／ｍＬ，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ ０．３ｍｇ／ｍＬ，Ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ １．３ｍｇ／ｍＬ，Ｍａｎｎｉｔｏｌ １２ｍｇ／ｍＬ，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ６．１６ｍｇ／ｍＬ，ＰＳ８０ １ｍｇ／ｍＬ
＊＊Ｈｕｍｉｒａ組成Ｂｕｆｆｅｒ：Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ ０．８６ｍｇ／ｍＬ，Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｂａｓｉｃ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ １．５３ｍｇ／ｍＬ，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ ０．３ｍｇ／ｍＬ，Ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ １．３ｍｇ／ｍＬ
まず、全ての試料のｐＨは、５５℃で１週間の保管前／後に５．２であり、一定に保たれた。よって、前記表の組成及び類似組成において、５０ｍｇ／ｍＬ以上のアダリムマブは、十分な自己緩衝効果を有することが確認された。
表１４に示すように、各試料の保管前の単量体含有量は９８．８～９９．０％であり、同等であった。５５℃で１週間の保管後は、単量体含有量が組成によって異なる値であった。アダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬ、スクロース５５ｍｇ／ｍＬ、ＡｒｇＨＣｌ ５０ｍＭ、メチオニン５ｍＭ及びポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬの組成を有する試料（Ａ－１１）は、保管後の単量体含有量が９４．８％であるが、ＮａＣｌ、硫酸アンモニウム、ＭｇＣｌ２及びＣａＣｌ２の塩、又は酢酸ナトリウム緩衝剤を用いると（Ａ－１２～Ａ－１６）、保管後の単量体の含有量が９４．１～９４．７％になり、塩や緩衝剤を用いない組成の試料より単量体含有量が少なくなった。安定化剤としてスクロースの代わりにＧｌｙ１６０ｍＭを用いたもの（Ａ－１７）は、保管後の単量体の含有量が９５．２％であるのに対して、塩や緩衝剤を用いると（Ａ－１８～Ａ－２３）、保管後の単量体含有量が９４．０～９４．９％になり、塩や緩衝剤を用いない組成より単量体含有量が少なくなった。アダリムマブの含有量を５０ｍｇ／ｍＬに低減した組成においても、塩や緩衝剤を用いず、スクロースを安定化剤として用いたもの（Ａ－２５）は、保管後の単量体含有量が９５．２％であり、Ｇｌｙｃｉｎｅ（Ｇｌｙ）を安定化剤として用いたもの（Ａ－３２）は、保管後の単量体含有量が９５．６％であるが、各剤形に追加の塩／緩衝剤を用いると、保管後の単量体含有量がスクロースを含む剤形（Ａ－２６～Ａ－３１）は、９３．５～９５．０％になり、Ｇｌｙを含む剤形（Ａ－３３～Ａ－３８）は、９３．６～９５．４％になり、追加の塩／緩衝剤を用いた剤形の単量体含有量のほうが、塩／緩衝剤を用いない剤形の単量体含有量より少なかった。よって、アダリムマブ、アルギニン、安定化剤及び界面活性剤を含む剤形に追加の塩や緩衝剤を用いないとアダリムマブの安定性を増加させることが確認され、アダリムマブ自体の緩衝効果を利用することにより、追加の緩衝剤を用いずに安定性を増加させた組成を構成できることが確認された。
しかし、同じアダリムマブ含有量のヒュミラ組成試料（Ａ－２４，Ａ－３９）と比較すると、塩や緩衝剤を含む剤形の５５℃で１週間の保管後の単量体含有量が、ヒュミラ組成試料の５５℃で１週間の保管後の単量体含有量以上であった。
よって、アルギニン、界面活性剤、安定化剤を含むアダリムマブ剤形に追加の塩や緩衝剤を用いないものが安定性の面で好ましいが、アルギニン、界面活性剤、安定化剤を含む剤形は、追加の塩や緩衝剤を含むか否かに関係なく、市販のヒュミラ剤形より安定していることが確認された。
アダリムマブ製剤におけるポリオールの安定化効果の確認実験
アダリムマブの溶液内安定性を増進させるために使用されるポリオールの安定化効果を比較するために、アダリムマブ１１２ｍｇ／ｍＬ溶液、並びにアダリムマブ１１２ｍｇ／ｍＬ及び各ポリオール４２ｍｇ／ｍＬを含む剤形を次のように作製し、－７０℃と５℃で５ｃｙｃｌｅ及び１０ｃｙｃｌｅの冷解凍を繰り返してＳＥ－ＨＰＬＣで分析し、ＨＭＷ、ＬＭＷ及び単量体の含有量を測定した。
Figure 0007109849000015
試料の剤形及び安定性試験の各ｓａｍｐｌｉｎｇ ｐｏｉｎｔにおけるＳＥ－ＨＰＬＣ結果を表１５に示す。前記結果から、各試料の冷解凍を繰り返したときに、マンニトール、スクロース又はトレハロースを添加した剤形において、ポリオールを添加していない剤形と比較して、ＨＭＷ及びＬＭＷの増加が少なくなる傾向を示し、ポリオールによる安定化効果があることが確認された。各ポリオールの種類による安定化効果を比較すると、スクロース又はトレハロースを添加したものは、ＨＭＷとＬＭＷの含有量が冷解凍前の試料と同等であり、冷解凍１０ｃｙｃｌｅ後も冷解凍前と同等の純度であり、安定化効果が大きいことが確認された。それに対して、マンニトールを含む試料は、冷解凍を繰り返したときにＨＭＷ含有量が増加する傾向を示し、冷解凍期間中に純度が低くなることが確認された。よって、マンニトールに比べて、スクロースとトレハロースの安定化効果が優れることが確認された。
アルギニン、メチオニン、グリシン及びスクロースの安定化効果の確認及び比較のためのアダリムマブ剤形の冷解凍試験
アルギニン、メチオニン、グリシン及びスクロースが原液の冷解凍時に安定化に及ぼす影響を確認するために、次のように試料を作製し、５ｍＬ ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｏｔｔｌｅに１ｍＬずつ充填し、作製直後と－７０℃、５℃で冷解凍を５回繰り返した後にＳＥ－ＨＰＬＣで分析した。各試料の組成と冷解凍前／後のＳＥ－ＨＰＬＣ結果を以下に示す。
Figure 0007109849000016
アダリムマブ１３０ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍＬとなるように試料を作製し、それが追加の安定化剤を含むように試料を作製した。冷解凍前の各試料の不純物含有量は、ＨＭＷとＬＭＷのどちらも同等であった。冷解凍後に、全ての試料のＬＭＷは同等であったが、追加の安定化剤の種類と含有量によってＨＭＷの含有量が異なる値であった。追加の安定化剤を含まないものは、冷解凍５回後にＨＭＷが１．７６％まで増加したが、アルギニン塩酸塩５０ｍＭを含むものは、冷解凍５回後にＨＭＷが０．６７％であり、大幅に減少した。アルギニン塩酸塩５０ｍＭにメチオニンをさらに含む剤形において、メチオニンを５ｍＭ含むものは、ＨＭＷのさらなる減少が確認されなかったが、２５ｍＭ含むものは、ＨＭＷが約０．５２％にさらに減少することが確認された。アルギニン塩酸塩、メチオニンと共にグリシン又はスクロースをさらに添加したものは、冷解凍５回後にＨＭＷが０．４１～０．４３％までさらに減少し、グリシンを含む剤形とスクロースを含む剤形が同等の安定性を示すことが確認された。よって、メチオニン、アルギニン、グリシン、スクロースは、全てアダリムマブの安定性に寄与することが確認された。また、安定化剤としてポリオール又はアミノ酸を用いて適切に組み合わせると、同等の安定化効果が得られることが確認された。
グリシンを含む剤形、スクロースを含む剤形、及び市販のヒュミラ剤形の安定性の比較試験
グリシンを含む剤形、スクロースを含む剤形、及び市販のヒュミラ剤形の安定性を比較するために、アダリムマブの含有量が１００ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬとなり、アルギニン塩酸塩（ＡｒｇＨＣｌ）５０ｍＭ、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）１ｍｇ／ｍＬ、メチオニン５ｍＭを含むように試料を作製し、その組成に追加の安定化剤としてグリシン、グリシンとメチオニンの組み合わせ、又はスクロースを添加して試料を作製した。また、アダリムマブの含有量が１００ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬとなるように、市販のヒュミラ組成で試料を作製した。それぞれを１ｍＬガラスシリンジに０．４ｍＬずつ充填し、４０℃で４週間の保管前／後のＨＭＷとＬＭＷの含有量をＳＥ－ＨＰＬＣで分析した。各組成とＳＥ－ＨＰＬＣの結果を以下に示す。
Figure 0007109849000017
アルギニン塩酸塩、ポリソルベート８０、メチオニン、アダリムマブを含む組成の試料は、４０℃で４週間の保管前に同等の安定性を示す。一方、市販のヒュミラ組成の試料は、作製直後から他の試料よりＨＭＷが約０．１％多かった。保管後のＨＭＷとＬＭＷの総含有量は、アルギニン塩酸塩を含む全ての試料において、アダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬでは２．８１～２．９９％であり、アダリムマブ５０ｍｇ／ｍＬでは２．５６～２．７１％であり、比較的少なかったが、市販のヒュミラ組成試料において、アダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬでは４．０３％であり、アダリムマブ５０ｍｇ／ｍＬでは４．０６％であり、アルギニンを含む組成の試料より、ＨＭＷとＬＭＷの含有量が多かった。よって、本実施例の添加剤の組み合わせ、すなわちアルギニンを含む剤形、アルギニンと追加の安定化剤としてポリオール又はアミノ酸を含む剤形は、市販のヒュミラ剤形より安定性の面で優れた剤形であることが確認された。
アダリムマブ、スクロース、グリシン、ロイシン、メチオニン、塩化ナトリウム、アルギニンの濃度によるアダリムマブ剤形の安定性の比較試験
アダリムマブ剤形の安定性を比較するために、アダリムマブ、アルギニン塩酸塩（ＡｒｇＨＣｌ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、メチオニン（Ｍｅｔ）、スクロース（Sucrose）、グリシン（Ｇｌｙ）、ロイシン（Ｌｅｕ）の組み合わせで様々な組成の試料を作製した。また、比較のために、アダリムマブの含有量が１００ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬとなるように、市販のヒュミラ組成で試料を作製した。各剤形を１ｍＬガラスシリンジに０．４ｍＬずつ充填し、４０℃で４週間の保管前／後の単量体含有量をＳＥ－ＨＰＬＣで分析した。各組成とＳＥ－ＨＰＬＣの結果を以下に示す。
Figure 0007109849000018
 ＊市販のヒュミラ剤形：Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ ０．８６ｍｇ／ｍＬ，Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｂａｓｉｃ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ １．５３ｍｇ／ｍＬ，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ ０．３ｍｇ／ｍＬ，Ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ １．３ｍｇ／ｍＬ，Ｍａｎｎｉｔｏｌ １２ｍｇ／ｍＬ，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ６．１６ｍｇ／ｍＬ，ＰＳ８０ １ｍｇ／ｍＬ
全ての試料の単量体含有量は、４０℃で保管前に９９．２７％～９９．３３％であり、剤形に関係なく同等であった。
アダリムマブの含有量が１００ｍｇ／ｍＬである試料（Ａ－４０～Ａ－６１）の４０℃で４週間の保管後の単量体含有量は、塩化ナトリウムを含まない剤形（Ａ－４０～Ａ－５５）において９７．０４％～９７．２３％であり、塩化ナトリウムを含む剤形（Ａ－５６～Ａ－６１，市販のヒュミラ組成Ａ－６２を除く）において９６．８５％～９７．００％であり、塩化ナトリウムを含まない剤形より若干少なかった。しかし、塩化ナトリウム、スクロース、メチオニン、グリシン、ロイシンの含有量による４０℃で４週間の保管後の単量体含有量の差は比較的僅かであり、アルギニンを含む組成（Ａ－４０～Ａ－６１）の単量体含有量のほうが、同一アダリムマブ濃度の市販のヒュミラ組成（Ａ－６２）の単量体含有量である９５．６４％より１％以上多いことが確認された。
アダリムマブ含有量が５０ｍｇ／ｍＬのものにおいても、１００ｍｇ／ｍＬのアダリムマブ組成の分析結果と同等の結果を示した。アダリムマブの含有量が５０ｍｇ／ｍＬである試料（Ａ－６３～Ａ－８５）の４０℃で４週間の保管後の単量体含有量は、塩化ナトリウムを含まない剤形（Ａ－６３～Ａ－７９）において９７．１５％～９７．３８％であり、塩化ナトリウムを含む剤形（Ａ－８０～Ａ－８５，市販のヒュミラ組成Ａ－８６を除く）において９６．８１％～９７．０６％であり、塩化ナトリウムを含まない剤形より若干少なかった。しかし、塩化ナトリウム、スクロース、メチオニン、グリシン、ロイシンの含有量による４０℃で４週間の保管後の単量体含有量の差は比較的僅かであり、アルギニンを含む組成（Ａ－６３～Ａ－８５）の単量体含有量のほうが、同一アダリムマブ濃度の市販のヒュミラ組成（Ａ－８６）の単量体含有量である９５．４７％より１％以上多いことが確認された。
よって、本実施例の添加剤の組み合わせ及び類似剤形、すなわちアルギニンを含む剤形は、市販のヒュミラ剤形より安定性の面で優れた剤形であることが確認された。
以上の説明から、本発明の属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施できることを理解するであろう。なお、前記実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明には、明細書ではなく請求の範囲の意味及び範囲とその等価概念から導かれるあらゆる変更や変形された形態が含まれるものと解釈すべきである。

Claims (14)

  1. １～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＮＦα抗体、安定化剤、非イオン性界面活性剤、メチオニンである抗酸化剤及びアルギニンを含む、抗ＴＮＦα抗体の液状製剤であって、
    安定化剤は、
    （ｉ）スクロース又はトレハロースであるポリオール、
    （ｉｉ）数平均分子量が２００～６００のＰＥＧ又は数平均分子量が１０００～８０００のＰＥＧであるポリオール、
    （ｉｉｉ）グリシン又はロイシンである、アルギニン以外のアミノ酸、及び
    （ｉｖ）前記（ｉ）～（ｉｉｉ）の少なくとも２つの組み合わせ
    からなる群から選択され、
    非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０又はポロキサマー１８８であり、
    緩衝液を含まない、液状製剤。
  2. 前記製剤において、ポリオールは、０．１～１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  3. 前記製剤において、アルギニン以外のアミノ酸は、１～３００ｍＭの濃度で存在する、請求項１に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  4. 前記製剤において、非イオン性界面活性剤は、０．１～５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  5. 前記アルギニンは、塩の形態である、請求項１に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  6. 前記アルギニンは、アルギニン塩酸塩（arginine hydrochloride）の形態である、請求項５に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  7. 前記製剤において、アルギニンは、０．１～２００ｍＭの濃度で存在する、請求項１に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  8. 前記抗ＴＮＦα抗体は、アダリムマブ（adalimumab）である、請求項１に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  9. 前記製剤において、抗ＴＮＦα抗体は、５０～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  10. 前記製剤において、メチオニンは、１～５０ｍＭの濃度で存在する、請求項１に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  11. 前記液状製剤のｐＨは、４～６である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  12. 前記液状製剤は、
    １～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＮＦα抗体と、
    ０．１～１００ｍｇ／ｍＬの濃度のポリオールと、
    ０．１～５ｍｇ／ｍＬの濃度の非イオン性界面活性剤と、
    ０．１～２００ｍＭの濃度のアルギニンとを含む、請求項１に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  13. 前記液状製剤は、
    １～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＮＦα抗体と、
    １～３００ｍＭの濃度のアルギニン以外のアミノ酸と、
    ０．１～５ｍｇ／ｍＬの濃度の非イオン性界面活性剤と、
    ０．１～２００ｍＭの濃度のアルギニンとを含む、請求項１に記載の抗ＴＮＦα抗体の液状製剤。
  14. １～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＮＦα抗体、安定化剤、非イオン性界面活性剤、メチオニンである抗酸化剤及びアルギニンを混合するステップを含む、請求項１に記載の液状製剤の製造方法。
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