EA037580B1 - Композиция анти-cgrp антитела - Google Patents

Композиция анти-cgrp антитела Download PDF

Info

Publication number
EA037580B1
EA037580B1 EA201792359A EA201792359A EA037580B1 EA 037580 B1 EA037580 B1 EA 037580B1 EA 201792359 A EA201792359 A EA 201792359A EA 201792359 A EA201792359 A EA 201792359A EA 037580 B1 EA037580 B1 EA 037580B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
concentration
cgrp antibody
seq
pharmaceutical composition
amino acid
Prior art date
Application number
EA201792359A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201792359A1 (ru
Inventor
Анант Н. Шарма
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201792359A1 publication Critical patent/EA201792359A1/ru
Publication of EA037580B1 publication Critical patent/EA037580B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложены фармацевтические композиции анти-CGRP антител и способы их применения, которые пригодны в качестве средства лечения мигреней, эпизодических головных болей, хронических головных болей, хронических кластерных головных болей и эпизодических кластерных головных болей.

Description

Данное изобретение относится к области медицины. Более конкретно, данное изобретение относится к антителам к пептиду, генетически родственному кальцитонину (CGRP), и их фармацевтическим композициям. Дополнительные аспекты данного изобретения относятся к применению таких анти-CGRP антител и их фармацевтических композиций для лечения пациентов, страдающих от расстройств, связанных с CGRP. CGRP представляет собой нейропептид, секретируемый нервами центральной и периферической нервных систем и участвующий в путях боли. В данной области техники установлена роль CGRP в головной области и мигрени, и в настоящее время проводят многочисленные клинические исследования для оценки применения анти-CGRP антител для лечения головной боли и мигрени (см., например, Dodick et al. Lancet Neurol; 13(9): 885-892 (2014)).
Для жидких фармацевтических композиций антител, предназначенных для применения человеком, необходима химическая и физическая стабильность антитела в течение продолжительного срока годности (например, WO 06083689 и WO 06096491). Химическая нестабильность антитела может быть обусловлена различными химическими реакциями, включая дезамидирование, рацемизацию, гидролиз, окисление, β-элиминирование и дисульфидный обмен. Физическая нестабильность может быть обусловлена такими процессами, как денатурация, агрегация, осаждение и адсорбция на поверхности. Нестабильность антитела может приводить к образованию побочных продуктов или производных полипептидов, имеющих низкую активность, повышенную токсичность и/или повышенную иммуногенность, что может вызывать проблемы безопасности и эффективности антитела.
Несмотря на то, что возможное возникновение нестабильности белка является общепризнанным, трудно предсказать конкретные проблемы нестабильности конкретного белка. Авторы данной заявки попытались составить композицию анти-CGRP антитела (PCT/US 2011/039381), где указанное антитело содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), причем аминокислотная последовательность указанной LCVR представляет собой SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность указанной HCVR представляет собой SEQ ID NO: 2. При составлении композиции анти-CGRP антитела для применения в терапии авторами данной заявки установлены несколько фактов, которые вносят свой вклад в нестабильность антитела, такие как фоторазложение, образование полимера во время замораживания-оттаивания и окисление полисорбата-80 (PS-80) в композиции. Таким образом, необходима стабильная фармацевтическая композиция для преодоления по меньшей мере одной или более из наблюдаемых проблем.
Соответственно, в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело в концентрации от около 40 до около 160 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации от около 5 до около 20 мМ, хлорид натрия (NaCl) в концентрации от около 50 до около 200 мМ, PS-80 в концентрации от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.) и имеющая pH от около 5,0 до около 6,5, причем анти-CGRP антитело содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), и аминокислотная последовательность LCVR представлена SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность HCVR представлена SEQ ID NO: 2. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с легкой цепью (LC) и тяжелой цепью (HC), аминокислотная последовательность LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность HC представлена SEQ ID NO: 4. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с двумя LC и двумя HC, аминокислотная последовательность каждой LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность каждой HC представлена SEQ ID NO: 4.
В альтернативном варианте реализации данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело в концентрации от около 50 до около 150 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации от около 5 до около 20 мМ, хлорид натрия в концентрации от около 50 до около 200 мМ, PS-80 в концентрации от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.) и имеющая pH от около 5,0 до около 6,5, причем анти-CGRP антитело содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), и аминокислотная последовательность LCVR представлена SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность HCVR представлена SEQ ID NO: 2. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с легкой цепью (LC) и тяжелой цепью (HC), аминокислотная последовательность LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность HC представлена SEQ ID NO: 4. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с двумя LC и двумя HC, аминокислотная последовательность каждой LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность каждой HC представлена SEQ ID NO: 4.
В альтернативном варианте реализации данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело в концентрации от около 100 до около 160 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации от около 5 до около 20 мМ, NaCl в концентрации от около 50 до около 200 мМ, PS-80 в концентрации от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.) и имеющая pH от около 5,0 до около 6,5, причем анти-CGRP антитело содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), и аминокислотная последовательность LCVR представлена SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность HCVR представлена SEQ ID NO: 2. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с легкой цепью (LC) и тяжелой цепью (HC), амино- 1 037580 кислотная последовательность LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность
HC представлена SEQ ID NO: 4. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит антиCGRP антитело с двумя LC и двумя HC, аминокислотная последовательность каждой LC представлена
SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность каждой HC представлена SEQ ID NO: 4.
В дополнительном варианте реализации данного изобретения предложена также фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело в гистидиновом буфере, NaCl и PS-80, причем концентрация анти-CGRP выбрана из группы, состоящей из около 50, около 100, около 120 или около 150 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации от около 5 до около 20 мМ, NaCl в концентрации от около 50 до около 200 мМ, PS-80 в концентрации от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.) и pH от около 5,0 до около 6,5, причем анти-CGRP антитело содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), аминокислотная последовательность LCVR представлена SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность HCVR представлена SEQ ID NO: 2. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с легкой цепью (LC) и тяжелой цепью (HC), аминокислотная последовательность LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность HC представлена SEQ ID NO: 4. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит антиCGRP антитело с двумя LC и двумя HC, аминокислотная последовательность каждой LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность каждой HC представлена SEQ ID NO: 4.
В другом варианте реализации данного изобретения предложена также фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело в гистидиновом буфере, NaCl и PS-80, причем концентрация антиCGRP выбрана из группы, состоящей из около 50, около 100, около 120 или около 150 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации около 10 мМ, NaCl в концентрации от около 50 до около 200 мМ, PS-80 в концентрации от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.) и pH от около 5,0 до около 6,5, причем анти-CGRP антитело содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), аминокислотная последовательность LCVR представлена SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность HCVR представлена SEQ ID NO: 2. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с легкой цепью (LC) и тяжелой цепью (HC), аминокислотная последовательность LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность HC представлена SEQ ID NO: 4. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с двумя LC и двумя HC, аминокислотная последовательность каждой LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность каждой HC представлена SEQ ID NO: 4.
В другом варианте реализации данного изобретения предложена также фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело в гистидиновом буфере, NaCl и PS-80, причем концентрация антиCGRP выбрана из группы, состоящей из около 50, около 100, около 120 или около 150 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации около 10 мМ, NaCl в концентрации около 150 мМ, PS-80 в концентрации от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.) и pH от около 5,0 до около 6,5, причем анти-CGRP антитело содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), аминокислотная последовательность LCVR представлена SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность HCVR представлена SEQ ID NO: 2. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит антиCGRP антитело с легкой цепью (LC) и тяжелой цепью (HC), аминокислотная последовательность LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность HC представлена SEQ ID NO: 4. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с двумя LC и двумя HC, аминокислотная последовательность каждой LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность каждой HC представлена SEQ ID NO: 4.
В другом варианте реализации данного изобретения предложена также фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело в гистидиновом буфере, NaCl и PS-80, причем концентрация антиCGRP выбрана из группы, состоящей из около 50, около 100, около 120 или около 150 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации около 10 мМ, NaCl в концентрации около 150 мМ, PS-80 в концентрации около 0,05% (мас./об.) и pH от около 5,0 до около 6,5, причем анти-CGRP антитело содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), аминокислотная последовательность LCVR представлена SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность HCVR представлена SEQ ID NO: 2. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с легкой цепью (LC) и тяжелой цепью (HC), аминокислотная последовательность LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность HC представлена SEQ ID NO: 4. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с двумя LC и двумя HC, аминокислотная последовательность каждой LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность каждой HC представлена SEQ ID NO: 4.
Более конкретно в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело в концентрации около 120 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации около 10 мМ, NaCl в концентрации около 150 мМ, PS-80 в концентрации около 0,05% (мас./об.) и pH около 5,8, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR и HCVR, аминокислотная последовательность LCVR представлена SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность HCVR представлена SEQ ID NO: 2. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с легкой цепью (LC) и тяже- 2 037580 лой цепью (HC), аминокислотная последовательность LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность HC представлена SEQ ID NO: 4. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело с двумя LC и двумя HC, аминокислотная последовательность каждой LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность каждой HC представлена
SEQ ID NO: 4.
В дополнительном варианте реализации данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело в гистидиновом буфере, причем концентрация анти-CGRP антитела составляет от около 40 до около 160 мг/мл. Предпочтительно концентрация анти-CGRP антитела составляет от около 50 до около 150 мг/мл. Более предпочтительно концентрация анти-CGRP антитела составляет около 50, около 100, около 120 или около 150 мг/мл. В конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело в концентрации от около 40 до около 160 мг/мл в гистидиновом буфере, причем гистидиновый буфер имеет концентрацию от около 5 до около 20 мМ. Предпочтительно гистидиновый буфер имеет концентрацию около 10 мМ.
В другом варианте реализации данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело и NaCl, причем концентрация NaCl составляет от около 50 до около 200 мМ. Предпочтительно концентрация NaCl составляет от около 125 до около 175 мМ. Более предпочтительно концентрация NaCl составляет около 150 мМ. Еще более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело, гистидиновый буфер в концентрации 10 мМ и NaCl, причем концентрация NaCl составляет от около 50 до около 200 мМ. Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело в концентрации от около 40 до около 160 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации около 10 мМ, NaCl в концентрации от около 50 до около 200 мМ и имеет pH около 5,8. Предпочтительно NaCl имеет концентрацию около 150 мМ.
В другом варианте реализации данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело и PS-80, причем концентрация PS-80 составляет от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.). Предпочтительно концентрация PS-80 в фармацевтической композиции составляет около 0,05% (мас./об.). В предпочтительном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело в концентрации от около 40 до около 160 мг/мл и PS-80 в концентрации от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.). Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит антиCGRP антитело в концентрации от около 40 до около 160 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации от около 5 до 20 мМ и PS-80 в концентрации около 0,05% (мас./об.). Еще более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело в концентрации от около 40 до около 160 мг/мл, NaCl в концентрации от около 50 до около 200 мМ и PS-80 в концентрации около 0,05% (мас./об.). Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция содержит анти-CGRP антитело в концентрации от около 100 до около 150 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации от около 125 до около 175 мМ, PS-80 в концентрации около 0,05% (мас./об.) и имеет pH около 5,8.
В данном изобретении также предложен способ лечения или предупреждения патологического состояния, связанного с повышенными уровнями CGRP, предпочтительно головной боли и/или мигрени, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению. В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложен способ лечения или предупреждения мигрени, эпизодической головной боли, хронической головной боли, хронической кластерной головной боли и/или эпизодической кластерной головной боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами реализации предложен способ лечения или предупреждения хронических и эпизодических кластерных головных болей, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, дозы 300 мг анти-CGRP антитела. В дополнительных вариантах реализации предложен способ лечения или предупреждения хронических и эпизодических кластерных головных болей, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, дозы 360 мг анти-CGRP антитела. В других вариантах реализации данного изобретения предложен способ лечения или предупреждения хронических и эпизодических мигреней, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, дозы 120 мг анти-CGRP антитела. В дополнительных вариантах реализации предложен способ лечения или предупреждения хронических и эпизодических мигреней, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, дозы 240 мг анти-CGRP антитела. В другом варианте реализации предложен способ лечения или предупреждения хронической, или эпизодической мигрени, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, первоначальной насыщающей дозы 240 мг анти-CGRP антитела с последующим введением ежемесячной поддерживающей дозы 120 мг анти-CGRP антитела. Предпочтительно дозу вводят с периодичностью один раз в неделю, один раз в полмесяца, один раз в месяц или один раз в квартал. Более предпочтительно введение является ежемесячным.
В другом варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или предупреждения кластерной головной боли у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной подкожной дозы 300 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело связывается с эпитопом, содержащим аминокислоты VTHRLAGLLSR в SEQ ID NO: 7. В дополнительном варианте реализа- 3 037580 ции данного изобретения предложен способ лечения или предупреждения эпизодической мигрени у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной подкожной дозы 120 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2. Предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей около 10 мМ гистидинового буфера, около 150 мМ NaCl, около 0,05% PS-80 и имеющей pH около 5,8. В другом варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или предупреждения кластерной головной боли у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной подкожной дозы 300 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LC, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 3, и HC, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4. Предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей около 10 мМ гистидинового буфера, около 150 мМ NaCl, около 0,05% PS80 и имеющей pH около 5,8.
В другом варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или предупреждения кластерной головной боли у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной дозы 300 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, и при этом анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей гистидиновый буфер. В конкретном варианте реализации анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей гистидиновый буфер с pH около 5,56,1. В другом конкретном варианте реализации анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей от около 5 до около 20 мМ гистидинового буфера. Предпочтительно фармацевтическая композиция имеет pH около 5,7-6,0. Более предпочтительно фармацевтическая композиция имеет pH около 5,8.
В другом конкретном варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или предупреждения кластерной головной боли у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной дозы 300 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, и при этом анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, NaCl и поверхностно-активное вещество. Предпочтительно анти-CGRP антител представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, от около 50 до около 200 мМ NaCl и поверхностно-активное вещество. Более предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,7-6,0. Наиболее предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,8.
В другом конкретном варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или предупреждения кластерной головной боли у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной дозы 300 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, и при этом анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, соль и PS-80 в качестве поверхностно-активного вещества. Предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, соль и от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.) PS-80. Более предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,7-6,0. Наиболее предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,8.
В дополнительном варианте реализации данного изобретения предложен способ лечения или предупреждения эпизодической мигрени у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной подкожной дозы 120 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело связывается с эпитопом, содержащим аминокислоты VTHRLAGLLSR в SEQ ID NO: 7. В дополнительном варианте реализации данного изобретения предложен способ лечения или предупреждения эпизодической мигрени у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной подкожной дозы 120 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2. Предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей около 10 мМ гистидинового буфера, около 150 мМ NaCl, около 0,05% PS-80 и имеющей pH около 5,8. В дополнительном варианте реализации данного изобретения предложен способ лечения или предупреждения эпизодической мигрени у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной подкожной дозы 120 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LC, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 3, и HC, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4. Предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей около 10 мМ гистидинового буфера, около 150 мМ NaCl, около 0,05% PS-80 и имеющей pH около 5,8.
В другом варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или преду
- 4 037580 преждения эпизодической мигрени у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной дозы 120 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, и при этом анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей гистидиновый буфер. В конкретном варианте реализации анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей гистидиновый буфер с pH около 5,56,1. В другом конкретном варианте реализации анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей от около 5 до около 20 мМ гистидинового буфера. Предпочтительно фармацевтическая композиция имеет pH около 5,7-6,0. Более предпочтительно фармацевтическая композиция имеет pH около 5,8.
В другом конкретном варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или предупреждения эпизодической мигрени у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной дозы 120 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, и при этом анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, NaCl и поверхностно-активное вещество.
Предпочтительно анти-CGRP антител представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, от около 50 до около 200 мМ NaCl и поверхностно-активное вещество. Более предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,7-6,0. Наиболее предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,8.
В другом конкретном варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или предупреждения эпизодической мигрени у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной дозы 120 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, и при этом анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, соль и PS-80 в качестве поверхностно-активного вещества. Предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, соль и от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.) PS-80. Более предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,7-6,0. Наиболее предпочтительно антиCGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,8.
В другом варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или предупреждения хронической мигрени у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной дозы 120 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, и при этом анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей гистидиновый буфер. В конкретном варианте реализации анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей гистидиновый буфер с pH около 5,56,1. В другом конкретном варианте реализации анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей от около 5 до около 20 мМ гистидинового буфера. Предпочтительно фармацевтическая композиция имеет pH около 5,7-6,0. Более предпочтительно фармацевтическая композиция имеет pH около 5,8.
В другом конкретном варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или предупреждения хронической мигрени у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной дозы 120 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, и при этом анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, NaCl и поверхностно-активное вещество. Предпочтительно анти-CGRP антител представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, от около 50 до около 200 мМ NaCl и поверхностно-активное вещество. Более предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,7-6,0. Наиболее предпочтительно антиCGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,8.
В другом конкретном варианте реализации данного изобретения также предложен способ лечения или предупреждения хронической мигрени у пациента, нуждающегося в этом, посредством введения ежемесячной дозы 120 мг анти-CGRP антитела, причем анти-CGRP антитело содержит LCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и HCVR, представленную аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, и при этом анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, соль и PS-80 в качестве поверхностно-активного вещества. Предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей буфер, соль и от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.) PS-80. Более предпочтительно анти-CGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,7-6,0. Наиболее предпочтительно антиCGRP антитело представлено в виде фармацевтической композиции с pH около 5,8. В данном изобрете
- 5 037580 нии также предложена фармацевтическая композиция для применения в терапии, предпочтительно для применения при лечении или предупреждении мигреней и/или головных болей. В конкретных вариантах реализации данного изобретения предложена фармацевтическая композиция для применения при лечении или предупреждении по меньшей мере одного или более из следующих патологических состояний: эпизодическая мигрень, хроническая мигрень, эпизодические головные боли, хронические головные боли, хронические кластерные головные боли и/или эпизодические кластерные головные боли. Предпочтительно доза анти-CGRP антитела, которую вводят пациенту, составляет 120 или 240 мг для эпизодической и/или хронической мигрени и 300 или 360 мг для эпизодических и/или хронических кластерных головных болей. Кроме того, в данном изобретении предложено применение фармацевтической композиции согласно данному изобретению в производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения мигрени и/или головной боли. В частности, в данном изобретении предложено применение фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного или более из следующих патологических состояний: эпизодическая мигрень, хроническая мигрень, эпизодическая головная боль, хроническая головная боль, хроническая кластерная головная боль и/или эпизодическая кластерная головная боль.
В данном контексте термин пациент относится к человеку. В некоторых вариантах реализации пациентом является человек, у которого диагностировано патологическое состояние или расстройство, для которого показано лечение или введение фармацевтической композиции согласно данному изобретению. В некоторых вариантах реализации пациентом является человек, у которого обнаружен риск патологического состояния или расстройства, для которого показано лечение или введение фармацевтической композиции согласно данному изобретению.
В данном контексте термин лечение (или лечить, или терапия) относится к процессам, включающим замедление, прерывание, блокирование, контролирование, остановку, снижение или реверсирование развития или тяжести симптома, расстройства, патологического состояния или заболевания, но не обязательно включающим полное исключение всех болезненных симптомов, патологических состояний или расстройств, связанных с активностью CGRP В данном контексте термин предупреждение (или предупреждать, или предотвращение) относится к предотвращению, исключению возможности, недопущению, упреждению, снижению частоты возникновения, прекращению или сдерживанию симптомов заболевания, расстройства и/или патологического состояния. Предупреждение включает введение субъекту, который еще не проявляет симптомы заболевания, расстройства и/или патологического состояния в момент введения.
В данном контексте термин терапевтически эффективное количество относится к количеству или дозе анти-CGRP антитела в фармацевтической композиции согласно данному изобретению, которая при однократном или многократном введении пациенту обеспечивает требуемый фармакологический эффект у пациента. Доза может включать более высокую первоначальную насыщающую дозу с последующей более низкой дозой. Доза относится к заранее определенному количеству терапевтического лекарства, рассчитанному так, чтобы обеспечивать у пациента требуемый терапевтический эффект. Терапевтически эффективное количество может быть определено лечащим врачом как специалистом в данной области техники с учетом множества факторов, таких как масса, возраст и общее состояние здоровья пациента, конкретное заболевание или хирургическая операция, вовлеченная в процесс, степень или тяжесть заболевания или недомогания, ответ конкретного пациента, способ введения, характеристики биодоступности введенного препарата, выбранная схема лечения и применение каких-либо сопутствующих лекарственных средств.
В данном контексте термин месяц или его производные относится к временному интервалу, который включает от 28 до 31 последовательного дня. Термин около в данном контексте означает целесообразную близость к указанному числовому значению, такую как плюс или минус 10% от указанного числового значения.
Общая структура антитела известна в данной области техники. Анти-CGRP антитела описаны в WO 2011/156324. В данном контексте лекарственная субстанция (DS) представляет собой композицию, которая содержит антитело, буфер (например, гистидин), вспомогательное вещество (например, NaCl) и поверхностно-активное вещество (например, PS-80) и имеет определенный диапазон pH или определенное значение pH. Лекарственный препарат (DP) представляет собой композицию, содержащую буфер, вспомогательное вещество, поверхностно-активное вещество и антитело, причем антитело в DP может быть в более низкой концентрации, чем концентрация антитела в DS.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению представлены в жидкой лекарственной форме в виде раствора. Введение фармацевтических композиций согласно данному изобретению может быть осуществлено парентеральным введением. Парентеральное введение в данном контексте может включать инъекцию лекарственной формы в организм с помощью стерильного шприца или какого-либо другого механического устройства, такого как инфузионная помпа. Парентеральные способы могут включать внутривенный, внутримышечный, подкожный и интраперитонеальный пути введения. Предпочтительным способом является подкожное введение. Фармацевтические композиции согласно данному изобретению предназначены для фармацевтического применения для человека.
- 6 037580
Данное изобретение дополнительно иллюстрировано следующими примерами, которые не следует толковать как ограничение.
Примеры
Получение антител.
Антитела согласно данному изобретению могут быть получены и очищены следующим образом. Подходящую клетку-хозяин, такую как CHO, временно или стабильно трансфицировали экспрессирующей системой для секреции антител, используя оптимальное, заранее определенное векторное отношение HC:LC или одну векторную систему, кодирующую и LC, и HC, так что каждая LC представляет собой SEQ ID NO: 3, и каждая HC представляет собой SEQ ID NO: 4. Осветленную среду, в которой секретировали антитело, очищали с помощью любой из многочисленных общепринятых технологий. Например, среда может быть нанесена на колонку сефарозы FF с белком A или G, уравновешенную совместимым буфером, таким как фосфатно-солевой буферный раствор (pH 7,4). Колонку промывали для удаления неспецифически связывающихся компонентов.
Связанное антитело элюировали, например, градиентом pH. Фракции антитела обнаруживали, например, с помощью ДНС-ПААГ электрофореза, а затем объединяли. Дополнительная очистка является необязательной в зависимости от предполагаемого применения. Антитело можно концентрировать и/или отфильтровать стерилизующей фильтрацией с применением обычных технологий. Растворимые агрегаты и мультимеры можно эффективно удалить общепринятыми способами, включая эксклюзионную хроматографию, хроматографию с гидрофобным взаимодействием, ионообменную хроматографию или хроматографию на гидроксиапатите. Чистота антитела после указанных стадий хроматографии составляет более 99%. Продукт можно сразу заморозить при -70°C в композиционной матрице согласно данному изобретению или можно лиофилизировать. Ниже представлены аминокислотные последовательности и последовательности нуклеиновых кислот иллюстративного антитела.
Получение фармацевтической композиции анти-CGRP.
Способ получения фармацевтической композиции анти-CGRP антитела согласно данному изобретению включает компаундирование буферной композиции вспомогательных веществ и добавление лекарственной субстанции (DS) анти-CGRP антитела.
Буферная композиция вспомогательных веществ состоит из L-гистидина, моногидрата гидрохлорида L-гистидина, NaCl, PS-80 и воды (табл. 1). Анти-CGRP антитело содержит легкую цепь с SEQ ID NO: 3 и тяжелую цепь с SEQ ID NO: 4.
Таблица 1
Буферная композиция вспомогательных веществ
Компонент Количество (мг/мл) Конечная концентрация
L-Гистидин 0,478 10 мМ
L-Γ истидина гидрохлорида моногидрат 1,45
NaCl 8,76 150 мМ
PS-80 0,50 0,05% (мас./об.)*
Вода для инъекций необходимое количество до 1 мл
* масса на объем
Получали и фильтровали буферную композицию вспомогательных веществ. Соответствующее количество воды при температуре не более 25°C взвешивали в тарированной пустой емкости подходящего размера. Добавляли и перемешивали соответствующие количества L-гистидина, моногидрата гидрохлорида L-гистидина и NaCl.
В стеклянном контейнере взвешивали PS-80 и добавляли в стеклянный контейнер соответствующее количество воды с получением указанной конечной концентрации и перемешивали раствор. Раствор PS80 добавляли к остальным вспомогательным веществам, раствор перемешивали и доводили pH и осмоляльность раствора до значений 5,8±0,3 и 254-344 мОсм/кг соответственно. Буферную композицию вспомогательных веществ пропускали через фильтр для снижения бионагрузки.
DS анти-CGRP антитела получали посредством экспрессии антитела в клетках, очистки, концентрирования и замораживания антитела в растворе 10 мМ гистидинового буфера, 150 мМ NaCl, 0,05% PS80 с pH около 5,8. Раствор DS хранили при -70°C. Замороженную DS уравновешивали до температуры 20±5°C и смешивали с соответствующим количеством буферного раствора вспомогательных веществ с получением промежуточной концентрации антитела в DP. Проверяли, что pH раствора составляет 5,8±0,3.
Раствор перемешивали и брали образец для технологического УФ-анализа для определения концентрации антитела в DP. Добавляли необходимое количество буферного раствора вспомогательных ве- 7 037580 ществ для достижения требуемой конечной массы партии. После перемешивания проверяли, что pH раствора составляет 5,8±0,3. Раствор DP антитела пропускали через фильтр для снижения бионагрузки, затем осуществляли стерилизующую фильтрацию и наполнение ампул или шприцов. Конечная концентрация DP антитела может составлять от около 40 до около 160 мг/мл.
Фотостабильность.
Свет может влиять на активную молекулу в композиции лекарства, а также на конечный продукт или упаковку, что приводит к фоторазложению, которое может снижать эффективность продукта. Влияние света на анти-CGRP антитело, составленное в композицию в цитратном буфере или гистидиновом буфере при pH 5,8 в предварительно наполненных стеклянных шприцах, оценивали с помощью эксклюзионной хроматографии (SEC). Уровень воздействия света составлял приблизительно 20% от ICH Q1B для видимого света и 10% для УФ-света.
Анти-CGRP антитело в концентрации около 165 мг/мл (в 10 мМ гистидине, 150 мМ NaCl, pH 6,0) разделяли на две аликвоты. Одну аликвоту диализировали в буфере с 10 мМ гистидина, 150 мМ NaCl с pH 5,8, а другую аликвоту диализировали в буфере с 10 мМ цитрата, 150 мМ NaCl с pH 5,8. После диализа антитело разбавляли соответствующим буфером (гистидиновым или цитратным) до 50 мг/мл или до 120 мг/мл. В каждую композицию добавляли PS-80 до конечной концентрации 0,05%. Композиции фильтровали через 0,22 мкм фильтр PVDF стерилизующей марки и заполняли ими стеклянные шприцы для предварительного наполнения. Для анализа эксклюзионной хроматографии (SEC) использовали восемь шприцов на одну композицию. Шприцы устанавливали в световые камеры для воздействия ультрафиолетового (УФ), видимого или УФ и видимого света. Включали также шприцы в непрозрачной коробке в качестве контрольных образцов в темноте. Температура была постоянной при 20°C. Общее содержание полимера измеряли с помощью SEC. Результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2
Сравнение общего процентного содержания полимера в гистидиновом и цитратном буфере
Концентрация DP и условия освещения Гистидиновый буфер Общее содержание полимера (%) Цитратный буфер Общее содержание полимера (%)
50 мг/мл, в темноте 1,44 1,70
50 мг/мл, УФ 1,63 2,06
50 мг/мл, видимый 1,88 2,60
50 мг/мл, УФ/видимый 2,33 3,47
120 мг/мл, в темноте 1,54 1,98
120 мг/мл, УФ 2,18 2,89
120 мг/мл, видимый 2,38 3,66
120 мг/мл, УФ/видимый 2,86 4,20
По существу, в таких условиях, как описаны выше, результаты, представленные в табл. 2, демонстрируют, что общее процентное содержание полимера в гистидиновом буфере было ниже, чем в цитратном буфере. Полученные данные демонстрируют, что композиции, содержащие гистидиновый буфер, обеспечивают более высокую стабильность после воздействия света, чем композиции, содержащие цитрат.
Испытание совместимости вспомогательного вещества.
Стабильность фармацевтических композиций анти-CGRP антитела оценивали в испытании совместимости вспомогательного вещества. Композиции с pH 6,0 содержали 120 мг/мл анти-CGRP антитела, 0,04% PS-80, 10 мМ или 20 мМ гистидиновый буфер и либо 150 мМ NaCl, либо 5% маннита, либо комбинацию 100 мМ NaCl и 1,5% маннита. Композиции получали диализом и хранили в контейнерах HDPE при указанных температурах в защищенном от света месте. Общее содержание полимера определяли с помощью SEC в начале исследования, через 1 месяц и через 2 месяца.
- 8 037580
Таблица 3
Сравнение общего процентного содержания полимера в композициях, содержащих маннит,
NaCl и комбинацию маннита и NaCl
Композиция Временные точки (месяцы) Общее содержание полимера (%), 5 °C Общее содержание полимера (%), 25 °C Общее содержание полимера (%), 40 °C
10 мМ гистидина, 150 мМ NaCl 0 1.53 1.53 1.53
1 1.68 2.02 2.43
2 1.74 2.30 3.13
20 мМ гистидина, 5% маннита 0 1.98 1.98 1.98
1 2.09 2.37 2.60
2 2.17 2.71 3.22
10 мМ гистидина, 100 мМ NaCl, 1,5% маннита 0 1.44 1.44 1.44
1 1.59 1.74 2.11
2 1.56 2.09 2.84
По существу, в таких условиях, как описаны выше, общее процентное содержание полимера в композиции, содержащей 5% маннита, было выше, чем общее процентное содержание полимера в композиции, содержащей 150 мМ NaCl, или в композиции, содержащей 100 мМ NaCl и 1,5% маннита. Показано, что добавление NaCl и/или комбинации NaCl и маннита положительно влияет на стабильность белка.
Стабильность после замораживания-оттаивания.
Замораживание является обычной технологической стадией, используемой для сохранения стабильности и качества белка в процессе разработки и получения, и может обеспечивать более продолжительный срок годности. Однако замораживание может вызывать сложные физические и химические изменения характеристик растворителя/растворенного вещества, что приводит к денатурации белков с возможным образованием агрегатов через некоторое время. Стабильность фармацевтических композиций в гистидиновом буфере после замораживания-оттаивания (FT) определяли с помощью SEC. Получали восемь различных композиций и хранили в HDPE контейнерах. Каждая композиция имела pH 6,0, содержала 0,02% PS-80,10 мМ гистидина и 150, 120, 100 или 20 мг/мл DP анти-CGRP антитела и либо 5% маннита, либо 150 мМ NaCl, либо 1,5% маннита и 100 мМ NaCl.
Соответствующие композиции в HDPE контейнерах подвергали циклам замораживанияоттаивания. Для одного цикла каждую композицию замораживали при -70°C и оттаивали при комнатной температуре. Соответствующие композиции в HDPE контейнерах подвергали медленному замораживанию-оттаиванию в камере лиофилизатора. Контрольные образцы хранили при 5°C в течение всего исследования.
После третьего цикла или после медленного замораживания-оттаивания определяли общее процентное содержание полимера с помощью SEC.
Таблица 4
Сравнение общего процентного содержания полимера в композициях, содержащих маннит, NaCl и комбинацию маннита и NaCl
Общее содержание полимера (%) 5% маннита 150 мМ NaCl 1,5% маннита, 100 мМ NaCl
Стрессовый фактор 120 мг/мл DP 20 мг/мл DP 150 мг/мл DP 100 мг/мл DP 20 мг/мл DP 150 мг/мл DP 100 мг/мл DP 20 мг/мл DP
Контрольный образец 1,7 2,2 1,64 1,65 1,19 1,45 1,6 1,2
Цикл FT 1 1,8 2,8 1,58 1,65 1,71 1,57 1,51 1,28
Цикл FT 2 н.о. н.о. 1,62 1,66 2,32 1,54 1,51 1,33
Цикл FT 3 1,8 5,1 1,6 1,61 3,15 1,51 1,5 1,29
Медленное FT 1,9 И,6 1,72 1,71 1,91 1,52 1,48 н.о.
н.д.: Не определено
В описанных выше условиях общее процентное содержание полимера в композиции, содержащей 5% маннита и 20 мг/мл DP, увеличивалось в цикле FT 3 и при медленном FT по сравнению с общим процентным содержанием полимера во всех остальных композициях. Процентное содержание полимера
- 9 037580 также увеличивалось в композиции, содержащей 20 мг/мл DP и 150 мМ NaCl. Показано, что NaCl и/или комбинация NaCl и маннита в сочетании с концентрациями антитела более 20 мг/мл в композиции обеспечивают стабилизирующее действие на белок после замораживания-оттаивания.
Устройство для измерения сдвига в капилляре.
Устройство для измерения сдвига в капилляре (CSD) представляет собой устройство, имитирующее высокое сдвиговое усилие, в котором используют перистальтический насос и капиллярную трубку для исследования влияния механической нагрузки на композицию DP. CSD использовали для оценки механической нагрузки сдвиговой силы фармацевтических композиций согласно данному изобретению, причем указанные композиции содержали 10 мМ гистидина, 150 мМ NaCl, анти-CGRP антитело в концентрации 5, 40 или 120 мг/мл, переменные концентрации PS-80 и имели pH 6,0.
DP анти-CGRP антитела прокачивали через капиллярную трубку из нержавеющей стали с внутренним диаметром 0,5 мм, с применением или без применения воздуха, со скоростью около 3,3 мл/с, используя перистальтический насос. Такая скорость нагнетания обеспечивала значение сдвига около 105 с-1. Рассчитанное значение рассеивания энергии составляло около 105 Вт/кг. Контрольные образцы не подвергали прокачиванию.
В данном исследовании использовали три разные настройки устройства для измерения сдвига в капилляре. Выбирали капиллярные трубки из нержавеющей стали и PTFE, поскольку указанные материалы обычно используют при производстве. Капиллярные трубки из нержавеющей стали без воздуха в системе или PTFE капиллярные трубки без воздуха в системе имитируют условия номинальной нагрузки. Номинальная нагрузка имеет место при прокачивании раствора с помощью перистальтического насоса через иглу наполнения. Капиллярные трубки из нержавеющей стали с захватом воздуха в систему имитируют состояние высокой нагрузки, поскольку белок может относительно легко подвергаться раскручиванию на границе раздела воздуха и жидкости. Общее содержание полимера определяли с помощью SEC, а содержание твердых частиц определяли с помощью высокоточного счетчика частиц (HIAC). Данные SEC представлены в табл. 5, и данные HIAC представлены в табл. 6.
Таблица 5 _____________Общее содержание полимера - SEC_____________
% PS-80 Контрольный образец Нержавеющая сталь Нержавеющая сталь с воздухом
5 мг/мл антитела
0 0,89 0,91 1,65
0,005 1,04 1,03 1,63
0,02 1,06 1,06 1,13
0,03 1,09 1,06 1,12
0,05 1,17 1,19 1,23
40 мг/мл антитела
0 1,23 1,23 2,49
0,005 1,24 1,24 1,35
0,02 1,30 1,25 1,47
0,03 1,31 1,30 1,52
0,05 1,31 1,38 1,50
120 мг/мл антитела
0 1,58 1,61 1,86
0,005 1,48 1,66 1,66
0,02 1,48 1,68 1,68
0,03 1,49 1,65 1,59
0,05 1,51 1,75 1,65
- 10 037580
Таблица 6
Твердые частицы - HI AC
40 мг/мл анти-CGRP антитела
% PS-80 Тип трубки Размер частиц (2 мкм) Размер частиц (5 мкм) Размер частиц (10 мкм) Размер частиц (25 мкм)
0 Контрольный образец 296 104 21 4
0.005 Контрольный образец 53 26 И 6
0.02 Контрольный образец 53 21 8 0
0.03 Контрольный образец 57 19 6 1
0.05 Контрольный образец 78 24 5 0
0 Нержавеющая сталь 20284 1882 201 3
0.005 Нержавеющая сталь 2612 501 94 4
0.02 Нержавеющая сталь 1660 401 79 4
0.03 Нержавеющая сталь 501 144 37 2
0.05 Нержавеющая сталь 650 178 47 0
0 Нержавеющая сталь с воздухом 62009 45330 24688 3683
0.005 Нержавеющая сталь с воздухом 1225 344 162 2
0.02 Нержавеющая сталь с воздухом 2993 803 178 4
0.03 Нержавеющая сталь с воздухом 3959 946 135 0
0.05 Нержавеющая сталь с воздухом 972 285 73 4
Данные SEC, представленные в табл. 5, демонстрируют, что, по существу, в таких условиях, как описаны выше, добавление PS-80 в группы с использованием нержавеющей стали с воздухом (условия высокой нагрузки) приводит к снижению общего содержания полимера.
По сравнению с композициями, не содержащими PS-80, добавление 0,005, 0,02, 0,03 или 0,05% PS80 приводит к снижению образования частиц в большинстве групп, по результатам измерения с помощью HIAC (табл. 6). Представленные исследования демонстрируют, что добавление PS-80 к раствору снижает содержание твердых частиц в композиции анти-CGRP антитела.
Окисление PS-80.
Композиции с pH 6,0, содержащие анти-CGRP антитело (120 мг/мл), 10 мМ гистидина, 150 мМ NaCl и 0,05% PS-80, использовали для определения окисления PS-80 при различных температурах и в разные моменты времени. Соответствующими композициями наполняли ампулы или стеклянные шприцы для предварительного заполнения и помещали в камеры при комнатной температуре (в начале исследования), 5°C, 25°C или 40°C. Соответствующий буфер (10 мМ гистидина, 150 мМ NaCl, 0,05% PS-80, pH 6,0) без антитела использовали в качестве контрольного образца. Использовали метод гидролиза PS80 для определения процента PS-80. Определяли количество свободной олеиновой кислоты и количество общей олеиновой кислоты. Гидролиз PS-80 приводит к образованию общей олеиновой кислоты (TOA), и TOA измеряли высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Для определения процента интактного PS-80 вычитали количество свободной олеиновой кислоты из количества общей олеиновой кислоты.
- 11 037580
Таблица 7
Процентное содержание PS-80 в композициях в различные моменты времени и при разных температурах
PS-80 % Время (месяцы) Температура Контрольный образец (%) DP (%)
Ампула 14 мл 0 Комн, т-ра 0,051 0,052
1 5 °C 0,052 0,05
25 °C 0,054 0,051
40 °C 0,051 0,052
3 5 °C 0,052 0,052
25 °C 0,054 0,051
6 5 °C 0,054 0,051
25 °C 0,047 0,05
Шприц 2,25 мл 1 5 °C 0,051 0,05
25 °C 0,048 0,051
40 °C 0,029 0,05
3 5 °C 0,052 0,051
25 °C 0,008 0,05
6 5 °C 0,052 0,05
25 °C 0,006 0,038
Следуя, по существу, такой методике, как описана выше, окисление PS-80 было наиболее выраженным в контрольных группах по 2,25 мл при 25°C через 3 и 6 месяцев (табл. 7). Окисление PS-80 подтверждали масс-спектрометрией (данные не показаны).
В аналогичном испытании композиции получали так, как показано на чертеже. DS диализировали с получением соответствующей матрицы и добавляли или разбавляли в ней PS-80 с получением указанной конечной концентрации. Соответствующими композициями наполняли стеклянные шприцы для предварительного заполнения и хранили в камерах при комнатной температуре, 5°C, 25°C, 30°C или 40°C. Концентрацию PS-80 определяли в начале испытания при комнатной температуре, через 1, 2 или 3 месяца при 5°C, 25°C или 30°C и через 6 месяцев при 5°C или 25°C. Результаты представлены на чертеже.
Следуя, по существу, такой методике, как описана выше, окисление PS-80 наблюдали в композициях, содержащих 5 мг/мл антитела. Полученные данные демонстрируют, что антитело в концентрации более 5 мг/мл препятствует окислению PS-80.
Клиническое исследование по подбору дозы для мигрени.
Проводили рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы IIb по подбору доз с участием 410 пациентов в возрасте 18-65 лет с мигреневыми головными болями в течение 4-14 дней и по меньшей мере 2 приступами мигрени в месяц. Пациентов случайным образом распределяли (2:1:1:1:1) в группу с плацебо или в 1 из 4 групп с введением доз LY2951742. Подкожные инъекции LY2951742 по 5 мг, 50 мг, 120 мг, 300 мг или плацебо вводили один раз в 28 дней в течение 12 недель. Основная цель заключалась в оценке возможности по меньшей мере одной дозы LY2951742 превосходить плацебо для предупреждения мигреневой головной боли. Превосходство определяли как >95% апостериорную вероятность более сильного улучшения любой дозы LY2951742 по сравнению с плацебо, по результатам измерения среднего изменения относительно исходного значения, выраженного в количестве дней с мигреневой головной болью в последнем 28-дневном периоде 12-недельной фазы лечения.
Результаты показали, что все 4 группы доз значительно превосходили плацебо по первичным критериям эффективности во всех временных точках. Одна группа доз (120 мг) LY2951742 соответствовала основной цели (p=0,004) с существенно более высоким снижением по сравнению с плацебо при выражении в количестве дней с мигреневой головной болью в последнем 28-дневном периоде 12-недельной фазы лечения.
Клиническое испытание для эпизодической кластерной головной боли.
Проводили рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование фазы III с участием 162 пациентов в возрасте 18-65 лет по меньшей мере с двумя кластерными периодами, продолжающимися от 7 дней до 1 года (при отсутствии лечения) и разделенными периодами ремиссии без боли продолжительностью >1 месяца. Пациентов случайным образом распределяли в группу с плацебо или в экспериментальную группу. Подкожные инъекции фармацевтической композиции, содержащей LY2951742 в дозе 300 мг или плацебо, вводили один раз в 30 дней в течение 8 недель. Основная цель заключалась в оценке возможности 300 мг LY2951742 превосходить плацебо для предупреждения эпизодических кластерных головных болей. Измеренный первичный критерий эффективности представлял собой среднее изменение относительно исходного значения, выраженное в количестве еженедельных приступов кластерной головной боли после лечения.
- 12 037580
Перечень последовательностей
SEQ ID NO: 1 - Иллюстративная LCVR (анти-CGRP антитела согласно данному изобретению)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKDISKYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSGYHSGVPS
RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDALPPTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 2 - Иллюстративная HCVR (анти-CGRP антитела согласно данному изобретению)
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTG KTVYIQKFADRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTT VTVSS
SEQ ID NO: 3 - Иллюстративная LC (анти-CGRP антитела согласно данному изобретению)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKDISKYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSGYHSGVPS RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDALPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSD EQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL SKADYEKHKVYACEVTHQGLS SP VTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 4 - Иллюстративная НС (анти-CGRP антитела согласно данному изобретению)
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTG KTVYIQKFADRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTT VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREE QFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP SQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV DKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 5 - Иллюстративная нуклеотидная последовательность (кодирующая LC анти-CGRP антитела согласно данному изобретению) gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgagcaagtaaagacatttctaag tatttaaactggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctattacacatcaggatatcactcaggagtcccatcaaggttc agtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacctgaagattttgcaacttactactgtcaacaaggtgatgcgc
- 13 037580 ttcctccgacgttcggcggagggaccaaggtggagatcaaacggactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcag ttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaa tcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcag actacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgc
SEQ ID NO: 6 - Иллюстративная нуклеотидная последовательность (кодирующая НС анти-CGRP антитела согласно данному изобретению) caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggctacacctttggtaa ttactggatgcagtgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggagctatttatgagggaactggtaagactgtgtacattc agaagttcgccgacagagtcaccattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacg gccgtgtattactgtgcgagattaagtgattacgtctcgggatttggctactggggccaaggaaccacggtcaccgtctcctcagcctccacc aagggcccatcggtcttcccgctagcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctact ccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccctgcccagcacctgaggccgccgggggaccatcagtcttcctgttcc ccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtc cagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggt cagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcga gaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaacca ggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggaaagcaatgggcagccggagaacaactaca agaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaat gtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggttga

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения головной боли и/или мигрени, содержащая анти-CGRP антитело в концентрации от около 40 до около 160 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации от около 5 до около 20 мМ, NaCl в концентрации от около 50 до около 200 мМ, PS-80 в концентрации от около 0,03 до около 0,07% (мас./об.) и имеющая pH от около 5,0 до около 6,5, причем анти-CGRP антитело содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), аминокислотная последовательность LCVR представлена SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность HCVR представлена SEQ ID NO: 2.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что анти-CGRP антитело содержит легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (HC), аминокислотная последовательность LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность HC представлена SEQ ID NO: 4.
  3. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что анти-CGRP антитело содержит две LC и две HC, аминокислотная последовательность каждой LC представлена SEQ ID NO: 3, и аминокислотная последовательность каждой HC представлена SEQ ID NO: 4.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела составляет от около 50 до около 150 мг/мл.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела составляет от около 100 до около 160 мг/мл.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела выбрана из группы, состоящей из около 40, около 50, около 100, около 120 и около 150 мг/мл.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела составляет около 50 мг/мл.
  8. 8. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела составляет около 100 мг/мл.
  9. 9. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела составляет около 120 мг/мл.
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела составляет около 150 мг/мл.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что концентрация гистидинового буфера составляет от около 10 до около 15 мМ.
  12. 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что концентрация гистидинового буфера составляет
    - 14 037580 около 10 мМ.
  13. 13. Композиция по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что концентрация NaCl составляет от около 125 до около 175 мМ.
  14. 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что концентрация NaCl составляет около 150 мМ.
  15. 15. Композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что концентрация PS-80 составляет около 0,05% (мас./об.).
  16. 16. Композиция по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что pH составляет около 5,8.
  17. 17. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела выбрана из группы, состоящей из около 50, около 100, около 120 и около 150 мг/мл, концентрация гистидинового буфера составляет около 10 мМ, концентрация NaCl составляет около 150 мМ, концентрация PS-80 составляет около 0,05%, и фармацевтическая композиция имеет pH от около 5,5 до около 6,0.
  18. 18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела составляет около 100 мг/мл.
  19. 19. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела составляет около 120 мг/мл.
  20. 20. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что концентрация анти-CGRP антитела составляет около 150 мг/мл.
  21. 21. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная композиция подходит для подкожных инъекций.
  22. 22. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-21 для лечения или предупреждения по меньшей мере одного из мигрени, эпизодической головной боли, хронической головной боли, хронической кластерной головной боли и эпизодической кластерной головной боли.
  23. 23. Применение по п.22, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит дозу антиCGRP антитела, которая составляет 300 мг.
  24. 24. Применение по п.22, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит дозу антиCGRP антитела, которая составляет 240 мг.
  25. 25. Применение по п.22, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит дозу антиCGRP антитела, которая составляет 120 мг.
  26. 26. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-21 для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения по меньшей мере одного из мигрени, эпизодической головной боли, хронической головной боли, хронической кластерной головной боли и эпизодической кластерной головной боли.
  27. 27. Фармацевтическая композиция, содержащая анти-CGRP антитело в концентрации около 120 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации около 10 мМ, NaCl в концентрации около 150 мМ и PS-80 в концентрации около 0,05% (мас./об.), имеющая pH от около 5,0 до около 6,5, причем анти-CGRP антитело содержит две LC и две HC, аминокислотная последовательность каждой LC представлена SEQ ID NO: 3 и аминокислотная последовательность каждой HC представлена SEQ ID NO: 4.
  28. 28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция имеет pH 5,8.
EA201792359A 2015-06-17 2016-06-08 Композиция анти-cgrp антитела EA037580B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562180905P 2015-06-17 2015-06-17
PCT/US2016/036407 WO2016205037A1 (en) 2015-06-17 2016-06-08 Anti-cgrp antibody formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201792359A1 EA201792359A1 (ru) 2018-05-31
EA037580B1 true EA037580B1 (ru) 2021-04-16

Family

ID=56131672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792359A EA037580B1 (ru) 2015-06-17 2016-06-08 Композиция анти-cgrp антитела

Country Status (21)

Country Link
US (3) US11498959B2 (ru)
EP (1) EP3310809A1 (ru)
JP (1) JP6438599B2 (ru)
KR (1) KR102000867B1 (ru)
CN (2) CN107787229A (ru)
AR (1) AR104847A1 (ru)
AU (1) AU2016280555B2 (ru)
BR (1) BR112017023374A2 (ru)
CA (1) CA2984185A1 (ru)
EA (1) EA037580B1 (ru)
HK (1) HK1245813A1 (ru)
IL (2) IL292562A (ru)
JO (1) JO3772B1 (ru)
MA (1) MA49726A (ru)
MX (1) MX2017016199A (ru)
MY (1) MY184266A (ru)
NZ (1) NZ737046A (ru)
TW (1) TWI725973B (ru)
UA (1) UA120881C2 (ru)
WO (1) WO2016205037A1 (ru)
ZA (1) ZA201707324B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11998479B2 (en) 2011-02-04 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure
US11951139B2 (en) 2015-11-30 2024-04-09 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
US11844720B2 (en) 2011-02-04 2023-12-19 Seed Health, Inc. Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis
US11951140B2 (en) 2011-02-04 2024-04-09 Seed Health, Inc. Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease
US11969445B2 (en) 2013-12-20 2024-04-30 Seed Health, Inc. Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH
US11839632B2 (en) 2013-12-20 2023-12-12 Seed Health, Inc. Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris
US11980643B2 (en) 2013-12-20 2024-05-14 Seed Health, Inc. Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection
US11998574B2 (en) 2013-12-20 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for modulating an individual's skin microbiome
US11826388B2 (en) 2013-12-20 2023-11-28 Seed Health, Inc. Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation
US11833177B2 (en) 2013-12-20 2023-12-05 Seed Health, Inc. Probiotic to enhance an individual's skin microbiome
US12005085B2 (en) 2013-12-20 2024-06-11 Seed Health, Inc. Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
KR20220130822A (ko) 2014-03-21 2022-09-27 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 칼시토닌 유전자-관련 펩티드에 대한 길항제 항체 및 그의 사용 방법
JP2019529463A (ja) * 2016-09-23 2019-10-17 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲー・エム・ベー・ハー 群発頭痛の治療方法
EP3515937A1 (en) 2016-09-23 2019-07-31 Teva Pharmaceuticals International GmbH Treating refractory migraine
KR20190133174A (ko) 2017-03-02 2019-12-02 베쓰 이스라엘 디코니스 메디칼 센터 인크 칼시토닌 유전자 관련 펩티드에 대해 지시되는 항체에 반응하는 두통 환자를 선택하는 방법
TWI754772B (zh) * 2017-09-06 2022-02-11 美商美國禮來大藥廠 用於治療偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)與cgrp拮抗劑之組合療法
EP3774881A1 (en) * 2018-04-02 2021-02-17 Amgen Inc. Erenumab compositions and uses thereof
WO2019231800A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Eli Lilly And Company Anti-cgrp antibodies for treating menstrual-related migraines
CR20210373A (es) 2019-01-08 2021-08-19 H Lundbeck As Tratamiento agudo y tratamiento rápido de la cefalea usando anticuerpos anti-cgrp
JOP20210247A1 (ar) * 2019-05-02 2023-01-30 H Lundbeck As علاج الصداع باستخدام أجسام مضادة لـ cgrp
MX2023010115A (es) 2021-03-02 2023-11-09 Cgrp Diagnostics Gmbh Tratamiento y/o reducción de la aparición de la migraña.
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003039485A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Protein Design Labs Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies
WO2006083689A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-10 Elan Pharma International Limited Anti a beta antibody formulation
WO2006096461A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Llc Composition comprising an antibody against macrophage colony-stimulating factor (m-csf) and a chelating agent
WO2008071394A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Abeta antibody parenteral formulation
WO2008086395A2 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Wyeth Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof
WO2011156324A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Eli Lilly And Company Cgrp antibodies
WO2014114651A1 (en) * 2013-01-24 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tnf-alpha antigen-binding proteins

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK282483B6 (sk) 1992-10-02 2002-02-05 Genetics Institute, Inc. Stabilná kompozícia koagulačného faktora VIII, spôsob jej prípravy a stabilizácie
TW518219B (en) 1996-04-26 2003-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
SI3417875T1 (sl) 2003-02-10 2021-01-29 Biogen Ma Inc. Formulacija imunoglobulina in metode za njegovo pripravo
MX2007009091A (es) * 2005-01-28 2008-01-11 Wyeth Corp Formulaciones de polipeptido liquidas estabilizadas.
EP1933873A4 (en) * 2005-10-13 2009-12-02 Human Genome Sciences Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH POSITIVE DISEASES FOR SELF-ANTIBODIES
US9168286B2 (en) * 2005-10-13 2015-10-27 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive disease
DK1957106T4 (da) * 2005-11-14 2019-10-28 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Antagonist-antistoffer, der er rettet mod calcitonin-gen-relateret peptid og fremgangsmåder til anvendelse af disse
WO2007123765A2 (en) 2006-03-31 2007-11-01 Human Genome Sciences Inc. Neutrokine-alpha and neutrokine-alpha splice variant
WO2008116103A2 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Imclone Llc Stable antibody formulations
KR101540823B1 (ko) 2007-03-30 2015-07-30 메디뮨 엘엘씨 항체 제제
MX2009011127A (es) * 2007-04-18 2010-03-10 Janssen Alzheimer Immunotherap Metodo de prevencion y tratamiento de angiopatia amiloide cerebral.
PL2331090T3 (pl) * 2008-09-19 2018-05-30 Pfizer Inc. Stabilny ciekły preparat przeciwciała
EP2362767B1 (en) 2008-10-29 2017-12-06 Ablynx N.V. Formulations of single domain antigen binding molecules
JP5933975B2 (ja) * 2008-11-12 2016-06-15 メディミューン，エルエルシー 抗体製剤
KR20110096553A (ko) * 2008-11-28 2011-08-30 아보트 러보러터리즈 안정한 항체 조성물 및 이의 안정화 방법
EP2196476A1 (en) 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
EP2403532A4 (en) * 2009-03-06 2012-12-05 Medimmune Llc HUMANIZED ANTI-CD19 ANTIBODY FORMULATIONS
JO3417B1 (ar) * 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
PL3246044T5 (pl) * 2010-08-23 2024-06-17 Wyeth Llc Stabilne preparaty antygenów rLP2086 Neisseria meningitidis
JP6014116B2 (ja) * 2011-03-31 2016-10-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヒト・プログラム死受容体ｐｄ−１に対する抗体の安定製剤および関連治療
WO2012162243A2 (en) * 2011-05-20 2012-11-29 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp compositions and use thereof
IN2014CN03936A (ru) 2011-10-24 2015-09-04 Abbvie Inc
WO2014031718A1 (en) * 2012-08-23 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to tslp
KR20220130822A (ko) * 2014-03-21 2022-09-27 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 칼시토닌 유전자-관련 펩티드에 대한 길항제 항체 및 그의 사용 방법

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003039485A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Protein Design Labs Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies
WO2006083689A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-10 Elan Pharma International Limited Anti a beta antibody formulation
WO2006096461A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Llc Composition comprising an antibody against macrophage colony-stimulating factor (m-csf) and a chelating agent
WO2008071394A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Abeta antibody parenteral formulation
WO2008086395A2 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Wyeth Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof
WO2011156324A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Eli Lilly And Company Cgrp antibodies
WO2014114651A1 (en) * 2013-01-24 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tnf-alpha antigen-binding proteins

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WALTER SARAH; BIGAL MARCELO E.: "TEV-48125: a Review of a Monoclonal CGRP Antibody in Development for the Preventive Treatment of Migraine", CURRENT PAIN AND HEADACHE REPORTS, CURRENT SCIENCE, US, vol. 19, no. 3, 10 March 2015 (2015-03-10), US, pages 1 - 6, XP035484496, ISSN: 1531-3433, DOI: 10.1007/s11916-015-0476-1 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017023374A2 (pt) 2018-07-24
MX2017016199A (es) 2018-03-01
TW201711697A (zh) 2017-04-01
CA2984185A1 (en) 2016-12-22
TWI725973B (zh) 2021-05-01
KR20180002858A (ko) 2018-01-08
AU2016280555B2 (en) 2018-11-15
EA201792359A1 (ru) 2018-05-31
IL255443B (en) 2022-06-01
EP3310809A1 (en) 2018-04-25
US20230159628A1 (en) 2023-05-25
US11498959B2 (en) 2022-11-15
HK1245813A1 (zh) 2018-08-31
MA49726A (fr) 2020-06-10
MY184266A (en) 2021-03-30
JO3772B1 (ar) 2021-01-31
AR104847A1 (es) 2017-08-16
WO2016205037A1 (en) 2016-12-22
UA120881C2 (uk) 2020-02-25
CN114948847A (zh) 2022-08-30
KR102000867B1 (ko) 2019-07-16
AU2016280555A1 (en) 2017-11-16
JP2018517727A (ja) 2018-07-05
ZA201707324B (en) 2020-01-29
US20180134772A1 (en) 2018-05-17
JP6438599B2 (ja) 2018-12-19
IL292562A (en) 2022-06-01
CN107787229A (zh) 2018-03-09
IL255443A0 (en) 2017-12-31
US20220112277A1 (en) 2022-04-14
NZ737046A (en) 2019-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230159628A1 (en) Anti-CGRP Antibody Formulation
JP7329571B2 (ja) Ｉｌ－２医薬組成物
US20190328875A1 (en) Etanercept formulations stabilized with meglumine
EP3912639A1 (en) Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
EP3532029B1 (en) Liquid pharmaceutical composition
TW202146049A (zh) 穩定的含有高濃度抗vegf抗體之蛋白質溶液調配物
JP7208302B2 (ja) 抗ヒトｔｓｌｐ受容体抗体含有医薬組成物
KR20190062440A (ko) 액상의 약학 조성물
EP3592385B1 (en) Liquid pharmaceutical composition
US20210070852A1 (en) Anti-IL-23p19 Antibody Formulations
US20230330014A1 (en) Liquid pharmaceutical composition
US10485869B2 (en) Etanercept formulations stabilized with meglumine
KR20190071760A (ko) 약학적 제형 및 그의 제조 방법
JP2022105056A (ja) 高濃度の抗ｖｅｇｆ抗体を含有するタンパク質溶液製剤
JP2020536089A5 (ru)
KR101095647B1 (ko) 당단백질 호르몬 조성물
CN117897173A (zh) 含有2019新型冠状病毒抗体的药物制剂
WO2024020470A1 (en) PHARMACEUTICAL SOLUTIONS OF ANTI-N3pGlu Aβ ANTIBODIES AND USES THEREOF
CN116897052A (zh) 抗vegf抗体制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM