KR102000867B1 - 항-cgrp 항체 제제 - Google Patents

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Abstract

항-CGRP 항체에 대한 제약 제제, 및 그를 사용하는 방법이 제공되며, 이는 편두통, 간헐성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통, 및 간헐성 군발성 두통을 위한 치료로서 유용하다.

Description

항-CGRP 항체 제제
본 발명은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP)에 대한 항체 및 그의 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 측면은 CGRP-관련 장애를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 이러한 항-CGRP 항체 및 그의 제약 제제의 용도에 관한 것이다.
CGRP는 중추 및 말초 신경계의 신경에 의해 분비되는 뉴로펩티드이고, 통증 경로에 연루된다. 두통 및 편두통에서의 CGRP의 역할은 관련 기술분야에서 확립되어 있고 다수의 임상 연구가 현재 두통 및 편두통의 치료를 위한 항-CGRP 항체의 용도를 평가하고 있다. (예를 들어, 문헌 [Dodick et al. Lancet Neurol; 13(9): 885-892 (2014)] 참조).
인간 사용을 위해 의도된 항체에 대한 액체 제약 제제는 항체의 화학적 및 물리적 안정성을 그의 연장된 보관 수명에 걸쳐 필요로 한다 (예를 들어 WO06083689 및 WO06096491). 항체의 화학적 불안정성은 탈아미드화, 라세미화, 가수분해, 산화, 베타 제거 및 디술피드 교환을 포함하는 다수의 화학 반응으로부터 유래할 수 있다. 물리적 불안정성은 변성, 응집, 침전, 및 표면에 대한 흡착과 같은 과정으로부터 유래할 수 있다. 항체의 불안정성은 폴리펩티드 부산물 또는 낮은 활성, 증가된 독성, 및/또는 증가된 면역원성을 갖는 유도체의 형성을 일으킬 수 있으며, 이는 항체의 안전성 및 효능에 대한 우려를 제기할 수 있다.
단백질 불안정성의 가능한 발생이 널리 인지되는 한편, 특정한 단백질에 대한 특정한 불안정성 문제를 예측하는 것은 어렵다. 출원인은 항-CGRP 항체를 제제화하고자 하였으며 (PCT/US2011/039381), 여기서 상기 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, 상기 LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1이고 상기 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2이다. 요법에 사용하기 위한 항-CGRP 항체를 제제화함에 있어, 출원인은 항체의 불안정성에 기여하는 여러 인자, 예컨대 제제 중에서의 광 분해, 동결-해동 동안의 중합체 형성, 및 폴리소르베이트-80 (PS-80)의 산화를 발견하였다. 따라서, 적어도 하나 이상의 관찰된 문제를 극복하기 위해 안정한 제약 제제가 필요하였다.
따라서, 본 발명은 약 40 mg/mL 내지 약 160 mg/mL의 농도의 항-CGRP 항체, 약 5 mM 내지 약 20 mM의 농도의 히스티딘 완충제, 약 50 mM 내지 약 200mM의 농도의 염화나트륨 (NaCl), 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v)의 농도의 PS-80을 포함하고, 약 5.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는 제약 제제이며, 여기서 항-CGRP 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 의해 주어지고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 의해 주어지는 것인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는, 제약 제제는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다. 보다 바람직하게는, 제약 제제는 2개의 LC 및 2개의 HC를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, 각 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 각 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다.
대안적 실시양태에서, 본 발명은 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 농도의 항-CGRP 항체, 약 5 mM 내지 약 20 mM의 농도의 히스티딘 완충제, 약 50 mM 내지 약 200 mM의 농도의 염화나트륨, 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v)의 농도의 PS-80을 포함하고, 약 5.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는 제약 제제이며, 여기서 항-CGRP 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 의해 주어지고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 의해 주어지는 것인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는, 제약 제제는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다. 보다 바람직하게는, 제약 제제는 2개의 LC 및 2개의 HC를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, 각 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 각 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다.
대안적 실시양태에서, 본 발명은 약 100 mg/mL 내지 약 160 mg/mL의 농도의 항-CGRP 항체, 약 5 mM 내지 약 20 mM의 농도의 히스티딘 완충제, 약 50 mM 내지 약 200 mM의 농도의 NaCl, 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v)의 농도의 PS-80을 포함하고, 약 5.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는 제약 제제이며, 여기서 항-CGRP 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 의해 주어지고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 의해 주어지는 것인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는, 제약 제제는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다. 보다 바람직하게는, 제약 제제는 2개의 LC 및 2개의 HC를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, 각 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 각 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다.
본 발명의 추가 실시양태는 또한 항-CGRP 항체 및 히스티딘 완충제, NaCl, 및 PS-80을 포함하는 제약 제제이며, 여기서 항-CGRP 항체의 농도는 약 50 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 120 mg/mL 또는 약 150 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택되고, 히스티딘 완충제의 농도는 약 5 mM 내지 약 20 mM이고, NaCl의 농도는 약 50 mM 내지 약 200mM이고, PS-80의 농도는 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v)이고, pH는 약 5.0 내지 약 6.5이며, 여기서 항-CGRP 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 의해 주어지고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 의해 주어지는 것인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는, 제약 제제는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다. 보다 바람직하게는, 제약 제제는 2개의 LC 및 2개의 HC를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, 각 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 각 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 또한 항-CGRP 항체 및 히스티딘 완충제, NaCl, 및 PS-80을 포함하는 제약 제제이며, 여기서 항-CGRP 항체의 농도는 약 50 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 120 mg/mL 또는 약 150 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택되고, 히스티딘 완충제의 농도는 약 10 mM이고, NaCl의 농도는 약 50 mM 내지 약 200mM이고, PS-80의 농도는 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v)이고, pH는 약 5.0 내지 약 6.5이며, 여기서 항-CGRP 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 의해 주어지고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 의해 주어지는 것인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는, 제약 제제는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다. 보다 바람직하게는, 제약 제제는 2개의 LC 및 2개의 HC를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, 각 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 각 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 항-CGRP 항체 및 히스티딘 완충제, NaCl, 및 PS-80을 포함하는 제약 제제이며, 여기서 항-CGRP 항체의 농도는 약 50 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 120mg/ml 또는 약 150 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택되고, 히스티딘 완충제의 농도는 약 10 mM이고, NaCl의 농도는 약 150mM이고, PS-80의 농도는 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v)이고, pH는 약 5.0 내지 약 6.5이며, 여기서 항-CGRP 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 의해 주어지고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 의해 주어지는 것인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는, 제약 제제는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다. 보다 바람직하게는, 제약 제제는 2개의 LC 및 2개의 HC를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, 각 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 각 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 항-CGRP 항체 및 히스티딘 완충제, NaCl, 및 PS-80을 포함하는 제약 제제이며, 여기서 항-CGRP 항체의 농도는 약 50 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 120mg/ml 또는 약 150 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택되고, 히스티딘 완충제의 농도는 약 10 mM이고, NaCl의 농도는 약 150mM이고, PS-80의 농도는 약 0.05% (w/v)이고, pH는 약 5.0 내지 약 6.5이며, 여기서 항-CGRP 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 의해 주어지고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 의해 주어지는 것인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는, 제약 제제는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다. 보다 바람직하게는, 제약 제제는 2개의 LC 및 2개의 HC를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, 각 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 각 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다.
보다 특히, 본 발명은 약 120 mg/mL의 농도의 항-CGRP 항체, 약 10 mM의 농도의 히스티딘 완충제, 약 150 mM의 농도의 NaCl, 약 0.05% (w/v)의 농도의 PS-80을 포함하고, 약 5.8의 pH를 갖는 제약 제제이며, 여기서 항-CGRP 항체는 LCVR 및 HCVR을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 의해 주어지고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 의해 주어지는 것인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는, 제약 제제는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다. 보다 바람직하게는, 제약 제제는 2개의 LC 및 2개의 HC를 갖는 항-CGRP 항체를 포함하며, 각 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 각 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어진다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 항-CGRP 항체 및 히스티딘 완충제를 포함하며, 여기서 항-CGRP 항체의 농도는 약 40 mg/mL 내지 약 160 mg/mL인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는, 항-CGRP 항체의 농도는 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL이다. 보다 바람직하게는, 항-CGRP 항체의 농도는 약 50 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 120 mg/mL, 또는 약 150 mg/mL이다. 특정한 실시양태에서 제약 제제는 약 40 mg/mL 내지 약 160 mg/mL의 농도의 항-CGRP 항체 및 히스티딘 완충제를 포함하며, 여기서 히스티딘 완충제는 약 5 mM 내지 약 20 mM의 농도이다. 바람직하게는, 히스티딘 완충제는 약 10 mM의 농도이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CGRP 항체 및 NaCl을 포함하며, 여기서 NaCl의 농도는 약 50 mM 내지 약 200 mM인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는, NaCl의 농도는 약 125 내지 약 175mM이다. 보다 바람직하게는, NaCl의 농도는 약 150 mM이다. 보다 더 바람직하게는, 제약 제제는 항-CGRP 항체, 10 mM의 히스티딘 완충제, 및 NaCl을 포함하며, 여기서 NaCl의 농도는 약 50 mM 내지 약 200 mM이다. 가장 바람직하게는, 제약 제제는 약 40 mg/mL 내지 약 160 mg/mL의 범위의 농도의 항-CGRP 항체, 약 10 mM의 농도의 히스티딘 완충제, 약 50 mM 내지 약 200mM의 농도의 NaCl을 포함하고, 약 5.8의 pH를 갖는다. 바람직하게는, NaCl은 약 150mM의 농도이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CGRP 항체 및 PS-80을 포함하며, 여기서 PS-80의 농도는 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v)인 제약 제제를 제공한다. 바람직하게는 제약 제제 중 PS-80의 농도는 약 0.05% (w/v)이다. 바람직한 실시양태에서, 제약 제제는 약 40 mg/mL 내지 약 160 mg/mL의 범위의 농도의 항-CGRP 항체, 및 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v)의 농도의 PS-80을 포함한다. 보다 바람직하게는, 제약 제제는 약 40 mg/mL 내지 약 160 mg/mL의 범위의 농도의 항-CGRP 항체, 약 5mM 내지 20mM의 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 0.05% (w/v)의 농도의 PS-80을 포함한다. 보다 더 바람직하게는, 제약 제제는 약 40 mg/mL 내지 약 160 mg/mL의 범위의 농도의 항-CGRP 항체, 약 50 mM 내지 약 200 mM의 농도의 NaCl, 및 약 0.05% (w/v)의 농도의 PS-80을 포함한다. 가장 바람직하게는, 제약 제제는 약 100 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 범위의 농도의 항-CGRP 항체, 약 125 mM 내지 약 175mM의 농도의 히스티딘 완충제, 약 0.05% (w/v)의 농도의 PS-80을 포함하고 약 5.8의 pH를 갖는다.
본 발명은 또한 상승된 수준의 CGRP와 관련된 상태, 바람직하게는 두통 및/또는 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며 이는 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태는 편두통, 간헐성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통, 및/또는 간헐성 군발성 두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며 이는 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 만성 및 간헐성 군발성 두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 제공되며 이는 그를 필요로 하는 환자에게 300 mg의 용량의 항-CGRP 항체를 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태는 만성 및 간헐성 군발성 두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며 이는 그를 필요로 하는 환자에게 360 mg의 용량의 항-CGRP 항체를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 및 간헐성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며 이는 그를 필요로 하는 환자에게 120 mg의 용량의 항-CGRP 항체를 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태는 만성 및 간헐성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며 이는 그를 필요로 하는 환자에게 240 mg의 용량의 항-CGRP 항체를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태는 만성 및 간헐성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며 이는 그를 필요로 하는 환자에게 240 mg의 초기 부하 용량의 항-CGRP 항체에 이어 120 mg의 매월 유지 용량의 항-CGRP 항체를 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 용량은 매주, 월 2회, 매월 또는 분기마다의 간격으로 투여된다. 보다 바람직하게는, 매월 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 300mg의 매월 피하 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 군발성 두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 군발성 두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 7의 아미노산 VTHRLAGLLSR을 포함하는 에피토프에 결합한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 120mg의 매월 피하 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 간헐성 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간헐성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함한다. 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 10mM 히스티딘 완충제, 약 150mM NaCl, 약 0.05% PS-80을 포함하고, 약 5.8의 pH를 갖는 제약 제제 중에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 300mg의 매월 피하 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 군발성 두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 군발성 두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 3의 아미노산 서열에 의해 주어진 LC 및 서열식별번호: 4의 아미노산 서열에 의해 주어진 HC를 포함한다. 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 10mM 히스티딘 완충제, 약 150mM NaCl, 약 0.05% PS-80을 포함하고 약 5.8의 pH를 갖는 제약 제제 중에 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 300 mg의 매월 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 군발성 두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 군발성 두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함하고, 항-CGRP 항체는 히스티딘 완충제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 특정한 실시양태에서, 항-CGRP 항체는 약 5.5-6.1의 pH를 갖고 히스티딘 완충제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 항-CGRP 항체는 약 5 mM 내지 약 20 mM 히스티딘 완충제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는 제약 조성물은 약 5.7-6.0의 pH를 갖는다. 보다 바람직하게는, 제약 조성물은 약 5.8의 pH를 갖는다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 또한 300mg의 매월 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 군발성 두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 군발성 두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함하고, 항-CGRP 항체는 완충제, NaCl, 및 계면활성제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는 항-CGRP 항체는 완충제, 약 50mM 내지 약 200mM의 NaCl, 및 계면활성제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 보다 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.7-6.0의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다. 가장 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.8의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 또한 300mg의 매월 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 군발성 두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 군발성 두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함하고, 항-CGRP 항체는 완충제, 염, 및 계면활성제로서의 PS-80을 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는 항-CGRP 항체는 완충제, 염, 및 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v) PS-80을 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 보다 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.7-6.0의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다. 가장 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.8의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 120mg의 매월 피하 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 간헐성 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간헐성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 7의 아미노산 VTHRLAGLLSR을 포함하는 에피토프에 결합한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 120mg의 매월 피하 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 간헐성 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간헐성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함한다. 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 10mM 히스티딘 완충제, 약 150mM NaCl, 약 0.05% PS-80을 포함하고, 약 5.8의 pH를 갖는 제약 제제 중에 존재한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 120mg의 매월 피하 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 간헐성 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간헐성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 3의 아미노산 서열에 의해 주어진 LC 및 서열식별번호: 4의 아미노산 서열에 의해 주어진 HC를 포함한다. 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 10mM 히스티딘 완충제, 약 150mM NaCl, 약 0.05% PS-80을 포함하고 약 5.8의 pH를 갖는 제약 제제 중에 존재한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 120 mg의 매월 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 간헐성 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간헐성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함하고, 항-CGRP 항체는 히스티딘 완충제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 특정한 실시양태에서, 항-CGRP 항체는 약 5.5-6.1의 pH를 갖고 히스티딘 완충제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 항-CGRP 항체는 약 5 mM 내지 약 20 mM 히스티딘 완충제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는 제약 조성물은 약 5.7-6.0의 pH를 갖는다. 보다 바람직하게는, 제약 조성물은 약 5.8의 pH를 갖는다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 120 mg의 매월 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 간헐성 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간헐성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함하고, 항-CGRP 항체는 완충제, NaCl, 및 계면활성제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는 항-CGRP 항체는 완충제, 약 50mM 내지 약 200mM의 NaCl, 및 계면활성제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 보다 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.7-6.0의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다. 가장 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.8의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다.
또 다른 특정한 실시양태에서 본 발명은 120 mg의 매월 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 간헐성 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간헐성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함하고, 항-CGRP 항체는 완충제, 염 및 계면활성제로서의 PS-80을 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는 항-CGRP 항체는 완충제, 염, 및 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v) PS-80을 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 보다 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.7-6.0의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다. 가장 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.8의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 120 mg의 매월 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 만성 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 만성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함하고, 항-CGRP 항체는 히스티딘 완충제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 특정한 실시양태에서, 항-CGRP 항체는 약 5.5-6.1의 pH를 갖고 히스티딘 완충제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 항-CGRP 항체는 약 5 mM 내지 약 20 mM 히스티딘 완충제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는 제약 조성물은 약 5.7-6.0의 pH를 갖는다. 보다 바람직하게는, 제약 조성물은 약 5.8의 pH를 갖는다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 120 mg의 매월 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 만성 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 만성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함하고, 항-CGRP 항체는 완충제, NaCl, 및 계면활성제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는 항-CGRP 항체는 완충제, 약 50mM 내지 약 200mM의 NaCl, 및 계면활성제를 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 보다 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.7-6.0의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다. 가장 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.8의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다.
또 다른 특정한 실시양태에서 본 발명은 120 mg의 매월 용량의 항-CGRP 항체를 투여함으로써 만성 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 만성 편두통을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 의해 주어진 LCVR 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열에 의해 주어진 HCVR을 포함하고, 항-CGRP 항체는 완충제, 염, 및 계면활성제로서의 PS-80을 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는 항-CGRP 항체는 완충제, 염, 및 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.07% (w/v) PS-80을 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 보다 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.7-6.0의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다. 가장 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 약 5.8의 pH를 갖는 제약 조성물 중에 존재한다. 본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한, 바람직하게는 편두통 및/또는 두통의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제제를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기 상태 중 적어도 하나 이상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제제를 제공한다: 간헐성 편두통, 만성 편두통, 간헐성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통, 및/또는 간헐성 군발성 두통. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 항-CGRP 항체의 용량은 간헐성 및/또는 만성 편두통의 경우 120 mg 또는 240 mg이고 간헐성 및/또는 만성 군발성 두통의 경우 300 mg 또는 360 mg이다. 더욱이, 본 발명은 편두통 및/또는 두통의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 제약 제제의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 상태 중 적어도 하나 이상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제약 제제의 용도를 제공한다: 간헐성 편두통, 만성 편두통, 간헐성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통, 및/또는 간헐성 군발성 두통.
본원에 사용된 용어 "환자"는 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 환자는 본 발명의 제약 제제로의 치료 또는 투여가 지시되는 상태 또는 장애를 갖는 것으로 진단된 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 본 발명의 제약 제제로의 치료 또는 투여가 지시되는 상태 또는 장애의 위험이 있는 것으로 특징화된 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" (또는 "치료하다" 또는 "치료")은 증상, 장애, 상태, 또는 질환의 진행 또는 중증도를 느리게 하거나, 방해하거나, 정지시키거나, 제어하거나, 중단시키거나, 감소시키거나, 또는 역전시키는 것을 수반하는 과정을 지칭하나, CGRP 활성과 연관된 모든 질환-관련 증상, 상태, 또는 질환의 완전한 제거를 반드시 수반하지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "예방" (또는 "예방하다" 또는 "예방하는")은 질환, 장애 및/또는 상태의 증상을 배제하거나, 피하거나, 제거하거나, 미연에 방지하거나, 그의 발생률을 감소시키거나, 중단시키거나, 또는 방해하는 것을 지칭한다. 예방은 투여 시점에 질환, 장애, 및/또는 상태의 증상을 나타내지 않는 대상체에게의 투여를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 본 발명의 제약 제제 중 항-CGRP 항체의 양 또는 용량을 지칭하며, 이는 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여 시, 환자에서 목적하는 약리학적 효과를 제공한다. 용량은 보다 높은 초기 부하 용량에 이어, 보다 낮은 용량을 포함할 수 있다. "용량"은 환자에서 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 치료 약물의 미리 결정된 양을 지칭한다. 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자로서 담당 진단자에 의해, 다수의 인자 예컨대 환자의 크기, 연령, 및 전반적 건강, 수반되는 특정한 질환 또는 외과적 절차, 질환 또는 병의 정도 또는 중증도, 개별 환자의 반응, 투여 방식, 투여되는 제제의 생체이용률 특징, 선택되는 용량 요법, 및 임의의 병용 의약의 사용을 고려함으로써 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "개월" 또는 그의 파생어는 28 내지 31 연속일을 포함하는 기간을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 언급된 수치의 합리적인 부근, 예컨대 언급된 수치의 플러스 또는 마이너스 10% 내에 있음을 의미한다.
"항체"의 일반 구조는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 항-CGRP 항체는 WO2011/156324에 개시되어 있다. 본원에 사용된 "약물 물질" ("DS")은 항체, 완충제 (예를 들어 히스티딘), 부형제 (예를 들어 NaCl), 및 계면활성제 (예를 들어 PS-80)를 포함하는 제제이고, 특정 pH 범위 내에 있거나 또는 명시된 pH를 갖는다. "약물 제품" ("DP")은 완충제, 부형제, 계면활성제, 및 항체를 포함하는 제제이며, 여기서 DP에서의 항체는 DS에서의 항체 농도보다 낮은 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 용액의 액체 투여 형태로 존재한다. 본 발명의 제약 제제의 투여는 비경구 투여를 통한 것일 수 있다. 본원에 사용된 비경구 투여는 멸균 시린지 또는 일부 다른 기계적 장치 예컨대 주입 펌프에 의한 신체 내로의 투여 형태의 주사를 포함할 수 있다. 비경구 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 및 복강내 투여 경로를 포함할 수 있다. 피하 투여가 바람직한 경로이다. 본 발명의 제약 제제는 인간에서의 제약 용도를 위해 의도된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되나 이는 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
항체의 생산
본 발명의 항체를 하기와 같이 제조하고 정제할 수 있다. 적절한 숙주 세포, 예컨대 CHO를 최적의 미리 결정된 HC:LC 벡터 비를 사용하여 항체를 분비하기 위한 발현 시스템 또는, 예컨대 각 LC는 서열식별번호: 3이고 각 HC는 서열식별번호: 4인, LC 둘 다 및 HC 둘 다를 코딩하는 단일 벡터 시스템으로 일시적으로 또는 안정하게 형질감염시킨다. 항체가 분비된 정화된 배지를 다수의 통상적으로-사용되는 기술 중 임의의 것을 사용하여 정제한다. 예를 들어, 배지를 편리하게는 상용 완충제, 예컨대 포스페이트 완충 염수 (pH 7.4)로 평형화된 단백질 A 또는 G 세파로스 FF 칼럼에 적용할 수 있다. 칼럼을 세척하여 비특이적 결합 성분을 제거한다. 결합된 항체를, 예를 들어, pH 구배에 의해 용리한다. 항체 분획을 예컨대, SDS-PAGE에 의해 검출하고, 이어서 풀링한다. 추가의 정제는 의도되는 용도에 따라 임의적이다. 항체를 통상적인 기술을 사용하여 농축시키고/거나 멸균 여과할 수 있다. 가용성 응집체 및 다량체를 크기 배제, 소수성 상호작용, 이온 교환, 또는 히드록시아파타이트 크로마토그래피를 포함하는 통상적인 기술에 의해 효과적으로 제거할 수 있다. 이들 크로마토그래피 단계 후 항체의 순도는 99% 초과이다. 생성물을 -70℃에서 본 발명의 제제 매트릭스 중에서 즉시 동결시킬 수 있거나 또는 동결건조시킬 수 있다. 예시된 항체에 대한 아미노산 및 핵산 서열은 하기에 제공된다.
항-CGRP 제약 제제의 제조
본 발명의 항-CGRP 항체 제약 제제를 위한 제조 방법은 완충제 부형제 조성물의 배합, 및 항-CGRP 항체 약물 물질 (DS)의 첨가를 포함한다.
완충제 부형제 조성물은 L-히스티딘, L-히스티딘 히드로클로라이드 1수화물, NaCl, PS-80, 및 물로 이루어진다 (표 1). 항-CGRP 항체는 서열식별번호: 3의 경쇄, 및 서열식별번호: 4의 중쇄를 포함한다.
표 1. 완충제 부형제 조성물
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* 부피당 중량
완충제 부형제 조성물을 제조하고 여과한다. 25℃ 이하의 온도의 적절한 양의 물을 적절한 크기의 계량된 빈 용기 내에 칭량한다. 적절한 양의 L-히스티딘, L-히스티딘 히드로클로라이드 1수화물 및 NaCl을 첨가하고 혼합한다. PS-80을 유리 용기에서 칭량하고 적절한 양의 물을 유리 용기 내에 첨가하여 지시된 최종 농도를 제공하고, 용액을 혼합한다. PS-80 용액을 다른 부형제에 첨가하고, 용액을 혼합하고, pH 및 오스몰랄농도가 각각 5.8 ± 0.3 및 254-344 mOsm/Kg 내로 조정되도록 용액을 제조한다. 완충제 부형제 조성물을 바이오버든 감소를 위해 필터를 통해 통과시킨다.
항-CGRP 항체 DS를 항체를 세포에서 발현시키고, 항체를 정제하고, 농축시키고, 동결시켜 10 mM 히스티딘 완충제, 150 mM NaC1, 0.05% PS-80 중 약 5.8의 pH를 갖는 용액으로 제조한다. DS 용액을 -70℃에서 보관한다. 동결된 DS를 20 ± 5℃의 온도로 평형화시키고 적절한 양의 완충제 부형제 용액과 혼합하여 중간 항체 DP 농도를 달성한다. 용액의 pH가 5.8 ± 0.3 내에 있는지 체크한다.
용액을 혼합하고 샘플을 공정중 UV 검정을 위해 취하여 항체 DP 농도를 결정한다. 적절한 양의 완충제 부형제 용액을 첨가하여 최종 목표 배치 중량에 도달하도록 한다. 혼합 후, 용액의 pH가 5.8± 0.3 내에 있는지 체크한다. 항체 DP 용액을 바이오버든 감소를 위해 필터를 통과시킨 후에 멸균 여과시켜 바이알 또는 시린지 내에 충전한다. 항체 DP의 최종 농도는 약 40 mg/mL 내지 약 160 mg/mL일 수 있다.
광 안정성
광은 약물 제제 중 활성 분자 뿐만 아니라, 최종 생성물 또는 패키지에 영향을 미쳐 생성물의 효력의 상실을 일으킬 수 있는 광분해를 일으킬 수 있다. 유리 사전충전 시린지 내에서 pH 5.8에서 시트레이트 완충제 또는 히스티딘 완충제 중에서 제제화된 항-CGRP 항체에 대한 광의 효과를 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 평가하였다. 광 노출 수준은 가시 광선의 경우 ICH Q1B의 대략 20%이고 UV 광의 경우 10%이다.
(10 mM 히스티딘, 150 mM NaCl, pH 6.0 중) 대략 165 mg/mL의 항-CGRP 항체를 2개의 분취물로 분할한다. 하나의 분취물은 10mM 히스티딘, 150mM NaCl, pH 5.8 완충제로 투석하고, 다른 분취물은 10mM 시트레이트, 150mM NaCl, pH 5.8 완충제로 투석한다. 투석 후에, 항체를 적절한 완충제 (히스티딘 또는 시트레이트)로 50 mg/mL로 또는 120 mg/mL로 희석한다. PS-80을 0.05%의 최종 농도까지 각 제제에 첨가한다. 제제를 0.22 μm 멸균 등급 PVDF 필터를 통해 여과하고 유리 사전충전 시린지 내에 충전한다. 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 분석을 위해 제제당 8개의 시린지를 이용한다. 시린지를 자외선 (UV), 가시 광선 또는 UV 및 가시 광선 둘 다에의 노출을 위해 광 챔버에 위치시킨다. 불투명 박스 내의 시린지를 또한 "암실" 대조군으로 포함시킨다. 온도는 20℃에서 일정하다. 총 중합체를 SEC에 의해 측정한다. 결과는 표 2에 요약된다.
표 2. 히스티딘 및 시트레이트 완충제 사이의 퍼센트 총 중합체의 비교
Figure 112017124004867-pct00002
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 조건 하에, 표 2에 제공된 결과는 히스티딘 완충제 중 퍼센트 총 중합체가 시트레이트 완충제에서 관찰된 것보다 낮았다는 것을 입증한다. 이들 데이터는 히스티딘 완충제를 포함하는 제제가 시트레이트를 포함하는 제제에 비해 광에 대한 노출 후에 더 우수한 안정성을 제공한다는 것을 입증한다.
부형제 상용성 연구
항-CGRP 항체 제약 제제의 안정성을 부형제 상용성 연구에서 평가한다. pH 6.0을 갖는 제제는 120 mg/mL 항-CGRP 항체, 0.04% PS-80, 10mM 또는 20mM 히스티딘 완충제, 및 150mM NaCl, 5% 만니톨, 또는 100mM NaCl 및 1.5% 만니톨의 조합을 포함한다. 제제를 투석에 의해 제조하고, 지시된 온도에서 HDPE 용기에 보관하고, 광으로부터 보호한다. 총 중합체를 연구의 초기, 1개월, 및 2개월에 SEC에 의해 결정한다.
표 3. 만니톨, NaCl, 및 만니톨 및 NaCl의 조합 사이의 퍼센트 총 중합체의 비교.
Figure 112017124004867-pct00003
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 조건 하에, 5% 만니톨을 포함하는 제제 중 퍼센트 총 중합체는 150mM NaCl을 포함하는 제제, 또는 100mM NaCl 및 1.5% 만니톨을 포함하는 제제에 대한 퍼센트 총 중합체에 비해 더 높았다. NaCl 및/또는 NaCl 및 만니톨의 조합의 첨가는 단백질의 안정성에 긍정적으로 영향을 미치는 것으로 보여진다.
동결-해동 후의 안정성
동결은 개발 및 생산 동안 단백질의 안정성 및 품질을 유지하는 데 사용되는 통상적인 가공 단계이고, 더 긴 보관 수명을 가능하게 할 수 있다. 그러나, 동결은 용매/용질 조건에서의 복잡한 물리적 및 화학적 변화를 유도하여, 시간 경과에 따라 응집체의 생성의 가능성과 함께 단백질의 변성을 일으킬 수 있다. 동결-해동 (FT) 후의 히스티딘 완충제 중 제약 제제의 안정성을 SEC에 의해 결정한다. 8개의 상이한 제제를 제조하고 HDPE 용기에 보관한다. 각 제제는 pH 6.0이고, 0.02% PS-80, 10mM 히스티딘, 및 150, 120, 100, 또는 20 mg/mL 항-CGRP 항체 DP, 및 5% 만니톨, 150mM NaCl, 또는 1.5% 만니톨 및 100mM NaCl을 포함한다.
HDPE 용기 내의 각 제제는 3회의 동결-해동 사이클을 거친다. 1회의 사이클 동안, 각 제제를 -70℃에서 동결시키고 실온에서 해동시킨다. HDPE 용기 내의 각 제제는 동결건조기 챔버에서 저속 동결-해동을 거친다. 대조군을 연구의 지속기간 동안 5℃에서 보관한다. 제3 사이클 또는 저속 동결-해동 후에, 퍼센트 총 중합체를 SEC에 의해 평가한다.
표 4. 만니톨, NaCl, 및 만니톨 및 NaCl의 조합 사이의 퍼센트 총 중합체의 비교.
Figure 112017124004867-pct00004
N.D.: 결정되지 않음
상기 기재된 조건 하에, 5% 만니톨 및 20 mg/mL DP를 포함하는 제제 중 퍼센트 총 중합체는, 모든 다른 제제 중 퍼센트 총 중합체에 비해 FT 사이클 3 및 저속 FT에서 증가되었다. 퍼센트 중합체는 또한 20 mg/mL DP 및 150mM NaCl을 포함하는 제제에서 증가되었다. 제제 중 20mg/mL 초과의 항체의 농도와 함께 NaCl 및/또는 NaCl 및 만니톨의 조합은 동결-해동 후에 단백질에 대해 안정화 효과를 갖는 것으로 보여진다.
모세관 전단 장치
모세관 전단 장치 (CSD)는 고전단력 모의 응력 장치이며 이는 연동 펌프 및 모세관을 사용하여 제제화된 DP에 대한 물리적 응력을 연구한다. CSD를 본 발명의 제약 제제의 전단력 물리적 응력을 평가하기 위해 사용하며, 여기서 상기 제제는 10mM 히스티딘, 150 mM NaCl, 5 mg/mL, 40 mg/mL, 또는 120 mg/mL의 농도의 항-CGRP 항체, 다양한 농도의 PS-80을 포함하고, 6.0의 pH를 갖는다.
항-CGRP 항체 DP를 0.5mm 내부 직경 스테인리스강 모세관을 통해, 공기의 존재 또는 부재 하에, 대략 3.3 mL/초의 속도로 연동 펌프를 사용하여 펌핑한다. 이 펌프 속도는 대략 105 초-1의 전단 값을 일으킨다. 계산된 에너지 소산은 대략 105 W/Kg이다. 대조군은 펌핑을 거치지 않는다.
3종의 상이한 모세관 전단 장치 설정을 이 연구에서 이용한다. 스테인리스강 및 PTFE 모세관을 이들 물질이 제조에 통상적으로 사용되기 때문에 선택한다. 시스템 내에 공기를 갖지 않는 스테인리스강 모세관 또는 시스템 내에 공기를 갖지 않는 PTFE 모세관은 둘 다 공칭 응력 조건을 나타낸다. 공칭 응력은 용액이 연동 펌프를 사용하여 충전 바늘을 통해 펌핑되는 경우에 발생할 것이다. 시스템 내에 공기 포획을 갖는 스테인리스강 모세관은 단백질이 공기-액체 계면에서 비교적 용이하게 언폴딩될 수 있기 때문에 높은 응력 조건을 나타낸다. 총 중합체를 SEC에 의해 결정하고, 미립자 물질을 고정확도 입자 계수기 (HIAC)에 의해 결정한다. SEC 데이터는 표 5에 제시되고, HIAC 데이터는 표 6에 제시된다.
표 5. 퍼센트 총 중합체 - SEC
Figure 112017124004867-pct00005
표 6. 미립자 물질 - HIAC
Figure 112017124004867-pct00006
표 5의 SEC 데이터는 본질적으로 상기 기재된 조건 하에, 공기를 갖는 스테인리스강 군 (높은 응력 조건)에 대한 PS-80의 첨가가 총 중합체의 감소를 유발하였다는 것을 보여준다.
PS-80이 결여된 제제와 비교하여, 0.005%, 0.02%, 0.03%, 또는 0.05%의 PS-80의 첨가는 HIAC에 의해 결정된 바와 같이 대부분의 군에서 입자 형성의 감소를 유발하였다 (표 6). 이들 연구는 용액에 대한 PS-80의 첨가가 항-CGRP 항체 제제 중에 존재하는 미립자 물질을 감소시킨다는 것을 입증한다.
PS-80 산화
pH 6.0을 갖고 항-CGRP 항체 (120 mg/ml), 10mM 히스티딘, 150mM NaCl, 및 0.05% PS-80을 포함하는 제제를 사용하여 다양한 온도 및 시점에서의 PS-80 산화를 결정한다. 각 제제를 바이알 또는 유리 사전충전 시린지 내에 충전하고 챔버 내에 실온 (연구 초기), 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 위치시킨다. 항체를 갖지 않는 상응하는 완충제 (10mM 히스티딘, 150mM NaCl, 0.05% PS-80, pH 6.0)를 대조군으로서 사용한다. PS-80 가수분해 방법을 사용하여 퍼센트 PS-80을 결정한다. 유리 올레산의 양 및 총 올레산의 양을 결정한다. PS-80 가수분해는 총 올레산 (TOA)을 생성하고, TOA를 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 측정한다. 무손상 PS-80의 퍼센트를 획득하기 위해, 유리 올레산을 총 올레산으로부터 차감한다.
표 7. 다양한 시점 및 온도에서의 제제 중 퍼센트 PS-80
Figure 112017124004867-pct00007
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차 후에, PS-80의 산화는 2.25 mL 대조군에서 25℃에서 3 및 6개월에서 가장 현저하였다 (표 7). PS-80의 산화를 질량 분광측정법에 의해 확인하였다 (데이터는 제시되지 않음).
유사한 연구에서, 제제를 도 1에 나타낸 바와 같이 제조한다. DS를 각 매트릭스로 투석하고 PS-80을 첨가하거나 또는 희석하여 지시된 최종 농도를 달성한다. 각 제제를 유리 사전충전 시린지에 충전하고 챔버 내에 실온, 5℃, 25℃, 30℃, 또는 40℃에서 보관한다. PS-80의 농도를 연구의 초기에 실온에서, 1, 2, 또는 3개월 후에 5℃, 25℃, 또는 30℃에서, 및 6개월에 5℃ 또는 25℃에서 결정한다. 결과는 도 1에 제시된다.
도 1. 퍼센트 PS-80
Figure 112017124004867-pct00008
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차 후에, PS-80의 산화는 5 mg/mL 항체를 포함하는 제제에서 관찰되었다. 이들 데이터는 5 mg/mL 초과의 농도의 항체가 PS-80의 산화를 방지한다는 것을 보여준다.
편두통을 위한 용량 범위설정 임상 시험
IIb상, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 용량-범위설정 연구를 4 내지 14일의 편두통성 두통 및 1개월당 적어도 2회의 편두통 발작을 갖는 18-65세 연령의 410명의 환자에서 수행하였다. 환자를 위약군 또는 4개의 LY2951742 용량군 중 1개로 무작위로 할당 (2:1:1:1:1)하였다. 5 mg, 50 mg, 120 mg, 300 mg의 LY2951742 용량 또는 위약의 피하 주사를 12주 동안 28일마다 1회 제공하였다. 1차 목적은 적어도 1회 용량의 LY2951742가 위약보다 편두통성 두통의 예방에 있어서 우월한지를 평가하는 것이었다. 우월성은 12-주 치료 상의 마지막 28-일 기간 중 편두통성 두통 일수의 기준선으로부터의 평균 변화에 의해 측정 시, 위약과 비교하여 임의의 LY2951742 용량에서의 보다 큰 개선의 ≥95% 사후 확률로서 규정하였다.
결과는 모든 4개의 용량 부문이 모든-시점에서의 1차 결과 측정에서 위약보다 수치상 우월하였다는 것을 보여주었다. 1회 용량 부문 (120 mg)의 LY2951742은 12주 치료 상의 마지막 28일 기간 중 편두통성 두통 일수를 위약에 비해 유의하게 더 크게 감소시키면서 1차 목적을 충족시켰다 (p = 0.004).
간헐성 군발성 두통에 대한 임상 시험
III상, 무작위, 이중 맹검 임상 시험을 적어도 2회의 7일 내지 1년 동안 지속되는 군발성 기간을 갖고 (비치료된 경우) ≥1개월의 무-통증 완화 기간에 의해 분리된 18-65세의 162명의 환자에서 수행하였다. 환자를 위약군 또는 치료군에 무작위로 할당한다. 300 mg의 용량의 LY2951742 또는 위약을 포함하는 제약 조성물의 피하 주사를 8주 동안 30일마다 1회 제공한다. 1차 목적은 300 mg의 LY2951742가 간헐성 군발성 두통의 예방에 있어서 위약보다 우월하였는지를 평가하는 것이다. 측정된 1차 결과는 치료 후 매주 군발성 두통 발작 횟수의 기준선으로부터의 평균 변화이다.
서열
서열식별번호: 1 - (본 발명의 항-CGRP 항체의) 예시된 LCVR
Figure 112017124004867-pct00009
서열식별번호: 2 - (본 발명의 항-CGRP 항체의) 예시된 HCVR
Figure 112017124004867-pct00010
서열식별번호: 3 - (본 발명의 항-CGRP 항체의) 예시된 LC
Figure 112017124004867-pct00011
서열식별번호: 4 - (본 발명의 항-CGRP 항체의) 예시된 HC
Figure 112017124004867-pct00012
서열식별번호: 5 - (본 발명의 항-CGRP 항체의 LC를 코딩하는) 예시된 뉴클레오티드 서열
Figure 112017124004867-pct00013
서열식별번호: 6 - (본 발명의 항-CGRP 항체의 HC를 코딩하는) 예시된 뉴클레오티드 서열
Figure 112017124004867-pct00014
서열식별번호: 7 - 인간 αCGRP 펩티드
Figure 112017124004867-pct00015
SEQUENCE LISTING <110> Eli Lilly and Company <120> ANTI-CGRP ANTIBODY FORMULATION <130> X20451 <150> 62/180905 <151> 2015-06-17 <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asp Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Gly Tyr His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ala Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Glu Gly Thr Gly Lys Thr Val Tyr Ile Gln Lys Phe 50 55 60 Ala Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Ser Asp Tyr Val Ser Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 3 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asp Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Gly Tyr His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ala Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 4 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Glu Gly Thr Gly Lys Thr Val Tyr Ile Gln Lys Phe 50 55 60 Ala Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Ser Asp Tyr Val Ser Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 5 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gagcaagtaa agacatttct aagtatttaa actggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattac acatcaggat atcactcagg agtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacaa ggtgatgcgc ttcctccgac gttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acggactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gc 642 <210> 6 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggcta cacctttggt aattactgga tgcagtgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagct atttatgagg gaactggtaa gactgtgtac 180 attcagaagt tcgccgacag agtcaccatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagattaagt 300 gattacgtct cgggatttgg ctactggggc caaggaacca cggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttcccgcta gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc ctgcccagca cctgaggccg ccgggggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gaaagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctaacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 1320 tccctgtctc tgggttga 1338 <210> 7 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Ala Cys Asp Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg Leu Ala Gly Leu Leu 1 5 10 15 Ser Arg Ser Gly Gly Val Val Lys Asn Asn Phe Val Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Lys Ala Phe 35

Claims (41)

  1. 40 mg/mL 내지 160 mg/mL의 농도의 항-CGRP 항체, 5 mM 내지 20 mM의 농도의 히스티딘 완충제, 50 mM 내지 200 mM의 농도의 NaCl, 0.03% (w/v) 내지 0.07% (w/v)의 농도의 PS-80을 포함하고, 5.0 내지 6.5의 pH를 갖는 제약 제제이며, 여기서 항-CGRP 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 의해 주어지고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2에 의해 주어지는 것인 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 항-CGRP 항체가 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 포함하고, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어지는 것인 제제.
  3. 제1항에 있어서, 항-CGRP 항체가 2개의 LC 및 2개의 HC를 포함하고, 각 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고 각 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어지는 것인 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 50 mg/mL 내지 150 mg/mL인 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 100 mg/mL 내지 160 mg/mL인 제제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 40 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL, 120 mg/mL, 및 150 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 50 mg/mL인 제제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 100 mg/mL인 제제.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 120 mg/mL인 제제.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 150 mg/mL인 제제.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 히스티딘 완충제의 농도가 10 mM 내지 15 mM인 제제.
  12. 제11항에 있어서, 히스티딘 완충제의 농도가 10 mM인 제제.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, NaCl의 농도가 125 mM 내지 175 mM인 제제.
  14. 제13항에 있어서, NaCl의 농도가 150 mM인 제제.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PS-80의 농도가 0.05% (w/v)인 제제.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 5.8인 제제.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 50 mg/mL, 100 mg/mL, 120 mg/mL, 및 150 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택되고, 히스티딘 완충제의 농도가 10 mM이고, NaCl의 농도가 150 mM이고, PS-80의 농도가 0.05%이고, 제약 제제가 5.5 내지 6.0의 pH를 갖는 것인 제제.
  18. 제17항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 100 mg/mL인 제제.
  19. 제17항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 120 mg/mL인 제제.
  20. 제17항에 있어서, 항-CGRP 항체의 농도가 150 mg/mL인 제제.
  21. 제17항에 있어서, 피하 주사에 적합한 제제.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통, 간헐성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 및 간헐성 군발성 두통 중 적어도 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제제.
  23. 제22항에 있어서, 환자에게 투여되는 항-CGRP 항체의 용량이 300 mg인 제약 제제.
  24. 제22항에 있어서, 환자에게 투여되는 항-CGRP 항체의 용량이 240 mg인 제약 제제.
  25. 제22항에 있어서, 환자에게 투여되는 항-CGRP 항체의 용량이 120 mg인 제약 제제.
  26. 제23항에 있어서, 용량이 매월 간격으로 투여되는 것인 제약 제제.
  27. 제24항에 있어서, 용량이 매월 간격으로 투여되는 것인 제약 제제.
  28. 제25항에 있어서, 용량이 매월 간격으로 투여되는 것인 제약 제제.
  29. 제24항에 있어서, 240 mg의 용량이 120 mg의 매월 유지 용량으로 이어지는 것인 제약 제제.
  30. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통, 간헐성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통, 및 간헐성 군발성 두통 중 적어도 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제약 제제.
  31. 120 mg/mL의 농도의 항-CGRP 항체, 10 mM의 농도의 히스티딘 완충제, 150 mM의 농도의 NaCl, 및 0.05% (w/v)의 농도의 PS-80을 포함하고, 5.0 내지 6.5의 pH를 갖는 제약 제제이며, 여기서 항-CGRP 항체는 2개의 LC 및 2개의 HC를 포함하고, 각 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3에 의해 주어지고, 각 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 의해 주어지는 것인 제약 제제.
  32. 제31항에 있어서, 5.8의 pH를 갖는 제약 제제.
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