TWI581801B - 治療血管新生相關之眼疾之組合物及方法 - Google Patents

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Description

治療血管新生相關之眼疾之組合物及方法
本發明大體而言係關於使用低劑量之解聚蛋白(disintegrin)變異體來治療及/或預防血管新生相關之眼疾之組合物及方法。
整合素為將細胞錨定於受質且將來源於外部之信號傳遞穿過質膜之雜二聚基質受體。整合素αvβ3為一類作為玻璃連結蛋白(vitronectin)之受體的整合素。整合素αvβ3在包括腸道、血管及平滑肌細胞之大多數正常細胞中低量表現。表現高量此雜二聚體分子之細胞類型包括骨再吸收破骨細胞、活性巨噬細胞、一小部分嗜中性白血球、血管新生內皮細胞及遷移平滑肌細胞。整合素αvβ3參與活體內及活體外破骨細胞介導之骨吸收，以及新血管形成。此雜二聚體分子識別諸如骨橋蛋白(osteopontin)及骨涎蛋白(bone sialoprotein)之骨基質蛋白質中所含之胺基酸基元Arg-Gly-Asp(RGD)。
解聚蛋白為含低分子量RGD之肽家族，其特異性結合表現於血小板及其他細胞(包括血管內皮細胞及一些腫瘤細胞)上之整合素αIIbβ3、α5β1及αvβ3。
各種解聚蛋白為此項技術所已知，包括蛇毒蛋白及其變異體，包括(但不限於)ARLDDL。
血管新生相關之眼疾為與自原有血管長出新血管有關之眼疾。此等疾病包括(但不限於)年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病、角膜新生血管病、視網膜血管瘤增生、息肉狀脈絡膜血管病、局部缺血誘發之新生血管視網膜病、高度近視及早產兒視網膜病。
因為現有藥物並不令人滿意地有效治療血管新生相關之眼疾，所以需要此等疾病之新穎療法。
大體而言，本發明係關於使用低劑量之蛇毒蛋白變異體來治療及/或預防血管新生相關之眼疾之組合物及方法。
術語「低劑量」係指低於通常用於治療血管新生相關之眼疾之劑量的劑量。
較佳地，「低劑量」為每眼約0.0001 pg至約300 μg、更佳為每眼約0.005 pg至約200 μg且甚至更佳為每眼約0.001 pg至約100 μg適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體。該等劑量可以每週一次、每月一次、每季一次或每年一次劑量投與有需要之個體。
較佳地，該等蛇毒蛋白變異體與人類血清白蛋白(HSA)或HSA之變異體融合。如整個申請案中所使用，術語「蛇毒蛋白變異體」涵蓋與HSA或HSA變異體融合之蛇毒蛋白變異體，其可經聚乙二醇化或經另外修飾。
適用於本發明之蛇毒蛋白變異體包含選自SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 16之胺基酸序列或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
SEQ ID NO: 1表示「ARGDDP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48ARGDDP53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 2表示「ARGDDV」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48ARGDDV53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 3表示「ARGDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48ARGDDL53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 4表示「PRGDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48PRGDDL53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 5表示「ARGDDM」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48ARGDDM53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 6表示「PRGDDM」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48PRGDDM53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 7表示「PRLDMP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48PRLDMP53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 8表示「PRLDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48PRLDDL53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 9表示「ARLDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48ARLDDL53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 10表示「PRIDMP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48PRIDMP53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 11表示「PRHDMP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48PRHDMP53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 12表示「PRGDNP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48PRGDNP53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 13表示「PRGDGP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列，其為具有RGD基元變異體48PRGDGP53之蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 14表示與HSA結合之「ARLDDL」蛇毒蛋白變異體的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 15表示與HSA變異體結合之「ARLDDL」蛇毒蛋白變異體的胺基酸序列，其中野生型HSA胺基酸序列之位置34處的半胱胺酸殘基已經絲胺酸置換。由SEQ ID NO: 15表示之蛇毒蛋白變異體亦可稱為HSA(C34S)-ARLDDL融合蛋白質。該蛋白質為以下之融合產物：a)HSA變異體，其中HSA胺基酸序列之位置34處的半胱胺酸殘基已經絲胺酸置換；b)連接子胺基酸序列；及c)ARLDDL蛇毒蛋白變異體。
SEQ ID NO: 16表示與HSA變異體結合之「ARLDDL」蛇毒蛋白變異體的胺基酸序列，其中野生型HSA胺基酸序列之位置34處的半胱胺酸殘基已經丙胺酸置換。
因此，在一實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防血管新生相關之眼疾之組合物，其包含約0.0001 pg至約300 μg包含選自SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
最佳地，適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體包含SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 15。
較佳地，本發明之組合物包含約0.005 pg至約200 μg且更佳為約0.001 pg至約100 μg適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體。
在一實施例中，本發明之組合物係調配為局部組合物。在另一實施例中，本發明之組合物適於眼內注射(亦即注入眼內)。
在另一實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防血管新生相關之眼疾之方法，其包含向有需要之個體投與該個體每眼約0.0001 pg至約300 μg包含選自SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防血管新生相關之眼疾之方法，其包含向有需要之個體投與該個體每眼約0.0001 pg至約300 μg包含選自SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
在一更佳實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防血管新生相關之眼疾之方法，其包含向有需要之個體投與該個體每眼約0.0005 pg至約200 μg包含選自SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
在一甚至更佳實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防血管新生相關之眼疾之方法，其包含向有需要之個體投與該個體每眼約0.001 pg至約100 μg包含選自SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
較佳地，本發明之方法包含投與該個體每眼約0.005 pg至約300 μg且更佳為約0.001 pg至約100 μg適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體。
在一實施例中，本發明之方法包含經由玻璃體內注射投與該個體適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體。
在一實施例中，該血管新生相關之眼疾係選自由以下組成之群：年齡相關黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病、角膜新生血管病、視網膜血管瘤增生、息肉狀脈絡膜血管病、年齡相關局部缺血誘發之新生血管視網膜病、高度近視及早產兒視網膜病。
在另一實施例中，本發明之方法另外包含投與治療有效量之另一活性劑。該另一活性劑可在投與適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體之前、期間或之後投與。
較佳地，該另一活性劑係選自由VEGF拮抗劑、抗血管新生劑、消炎劑及類固醇組成之群。
本發明之組合物可另外包括醫藥學上可接受之載劑。
由以下各種實施例之描述結合以下圖式，此等及其他態樣將顯而易知，但可在不脫離本發明之新穎概念的精神及範疇之情況下，在其中進行變化及修改。
應瞭解，以上概述與以下詳細描述皆僅為例示性及說明性的，且不限制所主張之本發明。
現詳細描述本發明之各種實施例。除非本文另外明確指示，否則如說明書及整個申請專利範圍中所使用，「一」及「該」之含義包括複數個提及物。又，除非本文另外明確指示，否則如說明書及整個申請專利範圍中所使用，「在......中」之含義包括「在......中」及「在......上」。另外，本說明書中所使用之一些術語更特定地定義如下。
定義
本說明書中所用之術語在本發明之上下文中且在使用各術語之特定上下文中通常具有其此項技術中之一般含義。用於描述本發明之某些術語在下文或在說明書別處論述，以向從業者提供關於本發明之描述的額外指導。提供某些術語之同義詞。一或多個同義詞之敍述並不排除其他同義詞之使用。在本說明書中任何地方使用實例(包括本文所論述之任何術語的實例)僅為說明性的，且絕不限制本發明或任何例示術語之範疇及含義。本發明不限於本說明書中所給出之各種實施例。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所瞭解相同之含義。在發生衝突之情況下，以本文獻(包括定義)為準。
術語「左右」、「約」、「近似」一般將意謂在既定值或範圍之20%內、10%內、5%、4%、3%、2%或1%內。既定數值量為近似值，意謂若未明確說定，則可推斷存在術語「左右」、「約」、「近似」。
術語「肽」及「蛋白質」在整個申請案中可互換使用。
術語「低劑量」及「低量」在整個申請案中可互換使用。
術語「個體」及「哺乳動物」包括(但不限於)人類。
術語「治療」係指用於哺乳動物疾病之治療法的任何投藥或施用且包括抑制該疾病，阻滯其發展，緩解該疾病，例如藉由使其消退，或恢復或修復損失、丟失或缺失之功能；或刺激低效過程。該術語包括獲得所需藥理學及/或生理學作用，涵蓋哺乳動物病理學病狀或病症之任何治療。該作用就完全或部分預防病症或其症狀而言可為預防性的，及/或就部分或完全治癒病症及/或由該病症引起之不良作用而言可為治療性的。其包括：(1)預防病症在可能易患病症但仍無症狀之個體中發生或復發；(2)抑制病症，諸如阻滯其發展；(3)停止或終止病症或至少其相關症狀，以使宿主不再罹患病症或其症狀，諸如使病症或其症狀消退，例如藉由恢復或修復損失、丟失或缺失之功能，或刺激低效過程；或(4)緩解、減輕或改善病症或其相關症狀，其中改善在最廣泛意義上用於指至少降低諸如發炎、疼痛及/或腫瘤大小之參數的量值。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指任何習知類型之無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封物質、調配助劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑在調配物中所用之劑量及濃度下對接受者而言為無毒且與調配物之其他成分相容。
術語「組合物」係指通常含有此項技術中習知且出於治療性、診斷性或預防性目的適於投與個體之載劑(諸如醫藥學上可接受之載劑或賦形劑)的混合物。其可包括細胞培養物，其中蛇毒蛋白變異體存在於細胞或培養基中。舉例而言，用於經口投藥之組合物可形成溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊、持續釋放調配物、漱口水或散劑。
術語「血管新生相關之眼疾」係指與自原有血管長出新血管有關之任何眼疾。此等疾病包括(但不限於)年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病、角膜新生血管病、視網膜血管瘤增生、息肉狀脈絡膜血管病、局部缺血誘發之新生血管視網膜病、高度近視及早產兒視網膜病。
術語「治療有效量」係指投與活個體時對該活個體達成所需作用的量。確切量將視治療目的而定，且可由熟習此項技術者使用已知技術來確定。如此項技術中所已知，可能必需根據全身對局部傳遞、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、藥物相互作用及病狀嚴重性作出調整，且該等調整可由熟習此項技術者利用常規實驗來確定。
術語「RGD基元變異體」係指在跨越相應野生型序列之RGD序列的胺基酸序列(諸如包含蛇毒蛋白中之RGD的序列)中包含修飾之肽。
術語「ARGDDP」係指具有RGD基元變異體48ARGDDP53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。ARGDDP由SEQ ID NO: 1表示。
術語「ARGDDV」係指具有RGD基元變異體48ARGDDV53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。ARGDDV由SEQ ID NO: 2表示。
術語「ARGDDL」係指具有RGD基元變異體48ARGDDL53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。ARGDDL由SEQ ID NO: 3表示。
術語「PRGDDL」係指具有RGD基元變異體48PRGDDL53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。PRGDDL由SEQ ID NO: 4表示。
術語「ARGDDM」係指具有RGD基元變異體48ARGDDM53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。ARGDDM由SEQ ID NO: 5表示。
術語「PRGDDM」係指具有RGD基元變異體48PRGDDM53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。PRGDDM由SEQ ID NO: 6表示。
術語「PRLDMP」係指具有RGD基元變異體48PRLDMP53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。PRLDMP由SEQ ID NO: 7表示。
術語「PRLDDL」係指具有RGD基元變異體48PRLDDL53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。PRLDDL由SEQ ID NO: 8表示。
術語「ARLDDL」係指具有RGD基元變異體48ARLDDL53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。ARLDDL由SEQ ID NO: 9表示。
術語「PRIDMP」係指具有RGD基元變異體48PRIDMP53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。PRIDMP由SEQ ID NO: 10表示。
術語「PRHDMP」係指具有RGD基元變異體48PRHDMP53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。PRHDMP由SEQ ID NO: 11表示。
術語「PRGDNP」係指具有RGD基元變異體48PRGDNP53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。PRGDNP由SEQ ID NO: 12表示。
術語「PRGDGP」係指具有RGD基元變異體48PRGDGP53之蛇毒蛋白變異體。數字「48」及「53」係指此等胺基酸在野生型蛇毒蛋白之胺基酸序列中之位置。PRGDGP由SEQ ID NO: 13表示。
術語「HSA-ARLDDL」係指包含以下之融合蛋白質：a)人類血清白蛋白(HSA)變異體；b)連接子胺基酸序列；及c)具有RGD基元變異體48ARLDDL53之蛇毒蛋白變異體。其由SEQ ID NO: 14表示。
術語「HSA(C34S)-ARLDDL」係指包含以下之融合蛋白質：a)人類血清白蛋白(HSA)變異體，其中野生型HSA胺基酸序列之位置34處的半胱胺酸殘基已經絲胺酸置換；b)連接子胺基酸序列；c)具有RGD基元變異體48ARLDDL53之蛇毒蛋白變異體。其由SEQ ID NO: 15表示。
術語「HSA(C34A)-ARLDDL」係指包含以下之融合蛋白質：a)人類血清白蛋白(HSA)變異體，其中野生型HSA胺基酸序列之位置34處的半胱胺酸殘基已經丙胺酸置換；b)連接子胺基酸序列；及具有RGD基元變異體48ARLDDL53之蛇毒蛋白變異體。其由SEQ ID NO: 16表示。
應瞭解，本發明包含使用不為ARLDDL之蛇毒蛋白變異體經由連接子胺基酸序列與HSA變異體融合的融合蛋白質之組合物及方法。舉例而言，適於本發明之目的之融合蛋白質包括(但不限於)HSA-ARGDDP、HSA(C34S)-ARGDDP、HSA(C34A)-ARGDDP、HSA-ARGDDV、HSA(C34S)-ARGDDV、HSA(C34A)-ARGDDV等。
本發明之組合物及方法
發明者明確地以引用的方式合併美國專利申請案第61/226,945號中所揭示之所有方法及蛇毒蛋白變異體。
大體而言，本發明係關於使用低劑量之蛇毒蛋白變異體來治療血管新生相關之眼疾之組合物及方法。
術語「低劑量」係指低於通常用於治療血管新生相關之眼疾之劑量的劑量。
較佳地，「低劑量」為約0.0001 pg至約300 μg、更佳為約0.0005 pg至約200 μg且甚至更佳為約0.001 pg至約100 μg適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體。該等劑量可以單次劑量或分次劑量投與有需要之個體，只要總投與劑量在所提供之範圍內即可。
較佳地，該等蛇毒蛋白變異體與人類血清白蛋白(HSA)或HSA之變異體融合，其可經聚乙二醇化或經另外修飾。
甚至更佳地，適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體係選自包含選自SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，蛇毒蛋白變異體與白蛋白結合或經聚乙二醇化。
甚至更佳地，適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體包含SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 15。
用於本發明之目的之最佳蛇毒蛋白變異體為HSA(C34S)-ARLDDL，其由SEQ ID NO: 15表示。HSA-ARLDDL C34S為包含具有RGD基元48ARLDDL53之蛇毒蛋白變異體的重組蛋白質，其中該等蛇毒蛋白變異體與人類血清白蛋白(HSA)之變異體結合。與野生型蛇毒蛋白相比，HSA(C34S)-ARLDDL對αvβ3整合素具有選擇性且展現與αIIbβ3及/或α5β1整合素之結合減弱。
在一實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防血管新生相關之眼疾之組合物，其包含約0.0001 pg至約300 μg包含選自SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
較佳地，本發明之組合物包含約0.0005 pg至約200 μg且更佳為約0.001 pg至約100 μg適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體。
在一實施例中，本發明之組合物係調配為局部組合物。在另一實施例中，本發明之組合物適於玻璃體內注射(亦即注入眼內)。
在另一實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防血管新生相關之眼疾之方法，其包含向有需要之個體投與該個體每眼約0.0001 pg至約300 μg包含選自SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防血管新生相關之眼疾之方法，其包含向有需要之個體投與該個體每眼約0.0001 pg至約300 μg包含選自SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
在一更佳實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防血管新生相關之眼疾之方法，其包含向有需要之個體投與該個體每眼約0.0005 pg至約200 μg包含選自SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
在一甚至更佳實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防血管新生相關之眼疾之方法，其包含向有需要之個體投與該個體每眼約0.001 pg至約100 μg包含選自SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽。
較佳地，本發明之方法包含投與該個體每眼約0.005 pg至約200 μg且更佳為約0.001 pg至約100 μg適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體。
在一實施例中，本發明之方法包含經由眼內注射投與該個體適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體。
在一實施例中，該血管新生相關之眼疾係選自由以下組成之群：年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病、角膜新生血管病、視網膜血管瘤增生、息肉狀脈絡膜血管病、年齡相關局部缺血誘發之新生血管視網膜病、高度近視及早產兒視網膜病。
本發明之組合物可如下投與需要治療之個體：藉由全身注射，諸如藉由玻璃體內注射或靜脈內注射；或藉由注射或施用至相關部位，諸如藉由當該部位在手術中暴露時，直接注射或直接施用至該部位；或藉由局部施用。
本發明之組合物可與另一活性劑組合使用來治療血管新生相關之眼疾。
因此，在一實施例中，治療及/或預防血管新生相關之眼疾之方法另外包含向個體投與另一活性劑。
較佳地，該另一活性劑係選自由VEGF拮抗劑、抗血管新生劑、消炎劑及類固醇組成之群。
該等活性劑之投藥可依多種方式達成，包括經口、經頰、經鼻、直腸、非經腸、腹膜內、皮內、經皮、皮下、靜脈內、動脈內、心臟內、心室內、顱內、氣管內及鞘內投藥、肌肉內注射、玻璃體內注射(亦即注入眼內)、局部施用(包括但不限於滴眼劑、乳膏及乳液)、植入及吸入。
本發明之醫藥組合物可呈含有此項技術所已知之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及稀釋劑的調配物形式提供。此等醫藥載劑、賦形劑及稀釋劑包括彼等USP醫藥賦形劑清單中所列者。USP and NF Excipients,分類別列舉(Listed by Categories),第2404-2406頁,USP 24 NF 19,United States Pharmacopeial Convention Inc.,Rockville,Md.(ISBN 1-889788-03-1)。醫藥學上可接受之賦形劑(諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑)可容易地公開獲得。此外，醫藥學上可接受之助劑物質(諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、濕潤劑及其類似物)可容易地公開獲得。
適合之載劑包括(但不限於)水、右旋糖、甘油、生理食鹽水、乙醇及其組合。該載劑可含有增強調配物之效能的其他製劑，諸如濕潤劑或乳化劑、pH值緩衝劑或佐劑。局部載劑包括液體石油、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇、乙醇(95%)、聚氧乙烯單月桂酸酯(5%)水溶液或月桂基硫酸鈉(5%)水溶液。必要時，可添加其他物質，諸如抗氧化劑、保濕劑、黏度穩定劑及類似製劑。亦可包括諸如氮酮(Azone)之經皮滲透增強劑。
適於本發明之目的之蛇毒蛋白變異體可藉由將其溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑中而調配成注射用製劑，該溶劑諸如植物油或其他類似油、合成脂族酸甘油酯、高碳脂族酸或丙二醇之酯；且需要時，含有習知添加劑，諸如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑。如此項技術中所習知，亦可使用用於經口或非經腸傳遞之其他調配物。
本發明之醫藥組合物可調配成固體、半固體、液體或氣體形式之製劑，諸如錠劑、膠囊、散劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑及氣溶膠。
在醫藥劑型中，本發明之組合物可呈其醫藥學上可接受之鹽形式投與，或其亦可單獨使用或與其他醫藥活性化合物適當結合以及組合使用。標的組合物係根據可能採用之投藥模式來調配。
本發明更特定描述於以下實例中，該等實例僅意欲為說明性的，因為熟習此項技術者將顯而易知其中之許多修改及變化。
實例1 在氧誘發之視網膜病之小鼠模型中由ARLDDL及HSA-ARLDDL抑制視網膜血管新生
如下在小鼠中產生氧誘發之視網膜病的動物模型。將每組含至少兩隻哺乳母畜之7天齡小鼠分配至含有75%氧氣之氧腔室(氧過多)或室內空氣(氧正常)中。使該等小鼠接觸小於300勒克司(lux)之12小時週期性寬譜光。若哺乳母畜死亡，則替換替代母畜。將經氧處理之小鼠圈養於連接於含氧氣及氮氣之Bird 3-M氧摻合器(Palm Springs,CA)的培育箱中，將氧濃度調整至75%±2%。每日檢查1.5 L/min之流速兩次。用Beckman氧分析器(型號D2，Irvine,CA)監測氧濃度。籠子溫度維持在23℃±2℃。將小鼠置於具有足以使其維持5天之食物及水的氧腔室中。該腔室在第1天至第5天之氧過多接觸期間不打開。第5天，使動物返回室內空氣中，持續7天。一旦經氧處理之小鼠返回室內空氣中，即第5天經由玻璃體內注射投與標準生理食鹽水(每眼2 μl)、ARLDDL(每眼2 ng或每眼20 pg)、HSA-ARLDDL(每眼2 ng)或抗VEGF抗體(每眼2 ng或每眼20 pg)，且第12天處死小鼠。每隻動物製作一隻眼之切片，去石蠟化且用蘇木素及伊紅染色。對每視網膜切片內視網膜中之血管數目進行計數，且該數目包括黏著於內界膜之血管。在照相顯微鏡(Leica)上以100×之放大倍數進行計數。結果展示於圖1B中。
結果證明，與經標準生理食鹽水處理之組相比，劑量為每眼2 ng及每眼20 pg之ARLDDL及HSA-ARLDDL減少每視網膜切片之血管數目。此外，與每眼2 ng ARLDDL、每眼2 ng HSA-ARLDDL及每眼20 pg抗VEGF抗體相比，即使在每眼20 pg之極低劑量下，ARLDDL亦使得每視網膜切片之血管數目以更大的幅度減少。
由不知此實情者對神經節細胞層之前部中及視網膜之內界膜上之內皮細胞進行計數。結果展示於圖1C中。
結果證明，劑量為每眼2 ng與每眼20 pg之ARLDDL及HSA-ARLDDL均減少每視網膜切片之內皮細胞數目。
實例2 在氧誘發之視網膜病的小鼠模型中由極低劑量之ARLDDL及HSA-ARLDDL抑制視網膜血管新生
如實例1中所述，在小鼠中產生氧誘發之視網膜病的動物模型。經由玻璃體內注射投與以下量之HSA-ARLDDL：每眼10 pg、每眼0.1 pg及每眼0.001 pg，且第12天處死經處理之小鼠。每隻動物製作一隻眼之切片，去石蠟化且用蘇木素及伊紅染色。對每視網膜切片內視網膜中之血管數目進行計數，且該數目包括黏著於內界膜之血管。在照相顯微鏡(Leica)上以100×之放大倍數進行計數。結果展示於圖2A中。
結果證明，與經標準生理食鹽水處理之組相比，每眼10 pg、0.1 pg及0.001 pg之HSA-ARLDDL減少每視網膜切片之血管數目。
由不知此實情者對神經節細胞層之前部中及視網膜之內界膜上之內皮細胞進行計數。結果展示於圖2B中。
結果證明，與經標準生理食鹽水處理之組相比，每眼10 pg、0.1 pg及0.001 pg之HSA-ARLDDL減少每視網膜切片之內皮細胞數目。
實例3 在氧誘發之視網膜病的小鼠模型中由HSA-ARLDDL對Avastin 抑制視網膜血管新生
如實例1中所述，在小鼠中產生氧過多/氧正常之動物模型。經由玻璃體內注射投與ARLDDL(每眼10 pg或每眼0.1 pg)或Avastin(每眼20 pg或每眼0.2 pg)且第12天處死經處理之小鼠。
每隻動物製作一隻眼之切片，去石蠟化且用蘇木素及伊紅染色。對每視網膜切片內視網膜中之血管數目進行計數，且該數目包括黏著於內界膜之血管。在照相顯微鏡(Leica)上以100×之放大倍數進行計數。結果展示於圖3A及4A中。
由不知此實情者對神經節細胞層之前部中及視網膜之內界膜上之內皮細胞進行計數。結果展示於圖3B及4B中。
結果證明，所有投與劑量之HSA-ARLDDL均比Avastin顯著有效地抑制視網膜血管新生。
申請案中所用之胺基酸及核苷酸序列
SEQ ID NO: 1表示「ARGDDP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 2表示「ARGDDV」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 3表示「ARGDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 4表示「PRGDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 5表示「ARGDDM」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 6表示「PRGDDM」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 7表示「PRLDMP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 8表示「PRLDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 9表示「ARLDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 10表示「PRIDMP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 11表示「PRHDMP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 12表示「PRGDNP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 13表示「PRGDGP」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 14表示「HSA-ARLDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 15表示「HSA(C34S)-ARLDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 16表示「HSA(C34A)-ARLDDL」蛇毒蛋白變異體之胺基酸序列。
本發明之例示性實施例的以上描述僅出於說明及描述之目的提供，且不意欲詳盡本發明或將本發明限於所揭示之確切形式。依據上述教示，許多修改及變化為可能的。
鑒於本文所揭示之本發明的說明書及實踐，本發明之其他實施例將為熟習此項技術者顯而易知。意欲本說明書及實例僅視為例示性的，而本發明之真實範疇及精神由以下申請專利範圍指示。
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<160>　16
<210>　1
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<212>　PRT
<213>　人工序列
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<223>　人工序列之描述：ARGDDP合成蛇毒蛋白變異體
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<223>　人工序列之描述：ARGDDV合成蛇毒蛋白變異體
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<223>　人工序列之描述：ARGDDL合成蛇毒蛋白變異體
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<223>　人工序列之描述：PRGDGP合成蛇毒蛋白變異體
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<212>　PRT
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<223>　人工序列之描述：HSA-ARLDDL C34S
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：HSA-ARLDDL C34A突變體
<400> 16
圖1A為一組四張照片，其展示氧誘發之視網膜病之小鼠模型中的血管新生(B)，經ARLDDL蛇毒蛋白變異體處理之氧誘發之視網膜病小鼠的血管新生減少(C)，及經HSA-ARLDDL蛇毒蛋白變異體處理之氧誘發之視網膜病小鼠的血管新生減少(D)。照片(A)為氧正常情況(對照組)。箭頭指示血管分佈(BVP)。
圖1B為展示經ARLDDL蛇毒蛋白變異體或HSA-ARLDDL蛇毒蛋白變異體處理之氧誘發之視網膜病的小鼠模型中每視網膜切片之血管數目減少的圖。
圖1C為展示經ARLDDL蛇毒蛋白變異體或HSA-ARLDDL蛇毒蛋白變異體處理之氧誘發之視網膜病的小鼠模型中每視網膜切片之內皮細胞數目減少的圖。
圖2A為展示經以下量之HSA-ARLDDL蛇毒蛋白變異體處理之氧誘發之視網膜病的小鼠模型中每視網膜切片之血管數目減少的圖：10 pg、0.1 pg及0.001 pg。
圖2A為展示經以下量之ARLDDL蛇毒蛋白變異體或HSA-ARLDDL蛇毒蛋白變異體處理之氧誘發之視網膜病的小鼠模型中每視網膜切片之內皮細胞數目減少的圖：10 pg、0.1 pg及0.001 pg。
圖3A為展示與經Avastin處理之氧誘發之視網膜病小鼠相比，經HSA-ARLDDL蛇毒蛋白變異體處理之氧誘發之視網膜病的小鼠模型中每視網膜切片之血管數目減少的圖。
圖3B為展示與經Avastin處理之氧誘發之視網膜病小鼠相比，經HSA-ARLDDL蛇毒蛋白變異體處理之氧誘發之視網膜病的小鼠模型中每視網膜切片之內皮細胞數目減少的圖。
圖4A為展示與經Avastin處理之氧誘發之視網膜病小鼠相比，經HSA-ARLDDL蛇毒蛋白變異體處理之氧誘發之視網膜病的小鼠模型中每視網膜切片之血管數目減少的圖。
圖4B為展示與經Avastin處理之氧誘發之視網膜病小鼠相比，經HSA-ARLDDL蛇毒蛋白變異體處理之氧誘發之視網膜病的小鼠模型中每視網膜切片之內皮細胞數目減少的圖。
(無元件符號說明)

Claims (10)

  1. 一種包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列的蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療個體之血管新生相關之眼疾的藥劑，其中該蛇毒蛋白變異體或該蛇毒蛋白變異體之醫藥學上可接受之鹽之投藥至人類的劑量為每眼約0.0001pg至約300μg，且其中血管新生相關之眼疾係選自由以下組成之群：年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病、角膜新生血管病、視網膜血管瘤增生、息肉狀脈絡膜血管病、年齡相關局部缺血誘發之新生血管視網膜病、高度近視及早產兒視網膜病；及其中該劑量不包含0.1pg、10pg及1,000pg的劑量。
  2. 如請求項1之用途，其中該血管新生相關之眼疾為年齡相關黃斑變性。
  3. 如請求項1之用途，其中該血管新生相關之眼疾為糖尿病性視網膜病。
  4. 如請求項1之用途，其中該藥劑係局部施用於該個體之眼睛。
  5. 如請求項1之用途，其中該藥劑係經由玻璃體內注射施用於該個體之眼睛。
  6. 如請求項1之用途，其中該藥劑係與另一活性劑組合使用。
  7. 如請求項6之用途，其中該另一活性劑係選自由VEGF拮抗劑、抗血管新生劑、消炎劑及類固醇組成之群。
  8. 如請求項6之用途，其中該另一活性劑係與該藥劑同時投與。
  9. 如請求項6之用途，其中該另一活性劑係在投與該藥劑之前投與。
  10. 如請求項6之用途，其中該另一活性劑係在投與該藥劑之後投與。
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