JP2013515739A - 血管形成関連の眼疾患の処置のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は概して、低用量のジスインテグリンバリアントを血管形成関連の眼疾患の処置および/または予防のために利用する組成物および方法に関する。
インテグリンは、細胞を基層に留めつけ、外来のシグナルを細胞膜を越えて伝達するヘテロ二量体マトリックス受容体である。インテグリンαvβ3は、ビトロネクチンに関する受容体であるインテグリンの一種である。インテグリンαvβ3は、腸、脈管および平滑筋細胞を含むほとんどの正常細胞において低レベルで発現される。このヘテロ二量体分子を高レベルで発現する細胞タイプは、骨再吸収性の破骨細胞、活性化マクロファージ、ごくわずかな好中球、血管形成内皮細胞および遊走性の平滑筋細胞を含む。インテグリンαvβ3は、生体内および生体外の両方で破骨細胞媒介型の骨吸収、ならびに新たな血管形成に関与する。このヘテロ二量体分子は、骨基質タンパク質、例えばオステオポンチンおよび骨シアロタンパク質に含まれるアミノ酸モチーフArg−Gly−Asp(RGD)を認識する。
概して、本発明は、低用量のロドストミンバリアントを利用した、血管形成関連の眼疾患の処置および/または予防のための組成物および方法に関する。
本発明のさまざまな実施形態をここに詳述する。明細書および特許請求の範囲を通じて用いられる、「ある(a、an)」および「その(the)」の意味は、文脈で明らかに異なることを示さない限り、複数形への言及を含む。また、明細書および特許請求の範囲を通じて用いられる、「において/中(in)」の意味は、文脈で明らかに異なることを示さない限り、「において/中(in)」及び「に対して/上(on)」を含む。したがって、本明細書中で用いられる幾つかの用語を、以下で具体的に定義する。
本明細書中で用いられる用語は、概して、当該分野におけるそれらの通常の意味を、本発明の内容において及び各用語が用いられる具体的な内容において有する。本発明を記述するために用いられる特定の用語は、以下で又は本明細書中のいずれかで詳述し、本発明の記載に関する実施にさらなる指針を与える。特定の用語について類義語が与えられる。1以上の類義語の説明は他の類義語の使用を排除しない。本明細書中で詳述されるいずれかの用語についての例を含む、本明細書のいずれかでの例の使用は、単なる例示であり、本発明の範囲および意義または例示されるいずれかの用語の範囲および意義をいかようにも限定するものではない。本発明は、本明細書により与えられるさまざまな実施形態により限定されるものではない。
本発明者らは、米国特許第61/226,945号に開示される方法およびロドストミンバリアントのすべてを出典明示により本質的に本明細書の一部とする。
酸素誘発性網膜症のマウスモデルにおけるARLDDLおよびHSA−ARLDDLによる網膜における血管形成の抑制
マウスにおける酸素誘発性網膜症のための動物モデルは、以下のように作出した。グループあたり少なくとも2匹の看護ダム(nursing dam)付きの7日齢のマウスを、75%酸素(酸素過剰)を含む酸素チャンバーに又は室内空気(酸素正常状態)に割り当てた。マウスは300ルクス未満の12時間周期の広域のスペクトル光を浴びた。看護ダムが死んだ場合、代理ダム(surrogate dam)を代用した。酸素処置マウスを、酸素および窒素を用いるBird 3−M 酸素ブレンダー(Palm Springs、CA)に接続されたインキュベーターで飼育し、75%±2%での酸素濃度の調整を可能にした。1.5L/分の流速を1日2回確認した。酸素濃度はベックマン酸素分析器(Model D2, Irvine, CA)でモニタした。ケージ温度は23℃±2℃に維持した。マウスは、5日間、食物および水を受けるのに十分な食物と水を備えた酸素チャンバーに置かれた。チャンバーは、1日から5日までの酸素過剰への暴露の間、開放しなかった。5日目に動物を室内空気に7日間戻した。
酸素処置したマウスを室内空気に戻した時点で、通常の食塩水(1眼あたり2μl)、ARLDDL(1眼あたり2ngまたは1眼あたり20pg)、HSA−ARLDDL(1眼あたり2ng)または抗VEGF抗体(1眼あたり2ngまたは1眼あたり20pg)を、5日目に硝子体内注射により投与し、前記マウスを12日目に犠牲にした。各動物の両眼の一方から切片を作製し、脱パラフィン化して、ヘマトキシリンおよびエオジンにより染色した。網膜切片あたりの血管の数を内側網膜において計数し、それは内境界膜に付着する血管を含んだ。計数は、倍率100×の顕微鏡写真機(Leica)上で行った。結果は図1Bに示す。
酸素誘発性網膜症のマウスモデルにおける非常に低用量のARLDDLおよびHSA−ARLDDLによる網膜における血管形成の抑制
マウスにおける酸素誘発性網膜症のための動物モデルは、実施例1で記載したように作出した。以下の量のHSA−ARLDDL:1眼あたり10pg、1眼あたり0.1pgおよび1眼あたり0.001pgを硝子体内注射により投与し、処置マウスを12日目に犠牲にした。各動物の両眼の一方から切片を作製し、脱パラフィン化して、ヘマトキシリンおよびエオジンにより染色した。網膜切片あたりの血管の数を内側網膜において計数し、それは内境界膜に付着する血管を含んだ。計数は、倍率100×の顕微鏡写真機(Leica)上で行った。結果は図2Aに示す。
酸素誘発性網膜症のマウスモデルにおけるHSA−ARLDDL対アバスタチン(登録商標)による網膜における血管形成の抑制
マウスにおける酸素過剰/酸素正常状態のための動物モデルは、実施例1で記載したように作出した。ARLDDL(1眼あたり10pgまたは1眼あたり0.1pg)またはアバスタチン(登録商標)(1眼あたり20pgまたは1眼あたり0.2pg)を硝子体内注射により投与し、処置マウスを12日目に犠牲にした。
配列番号:1は、「ARGDDP」ロドストミンバリアントのアミノ酸配列を表す。
Claims (25)
- 低用量の、配列番号:1〜配列番号:16から選択されるアミノ酸配列を含むロドストミンバリアントまたは前記ロドストミンバリアントの医薬上許容される塩を含む、血管形成関連の眼疾患の処置および/または予防のための組成物。
- アミノ酸配列が配列番号:9および配列番号:15から選択される、請求項1に記載の組成物。
- アミノ酸配列が配列番号:15である、請求項1に記載の組成物。
- ロドストミンバリアントが、アルブミンとコンジュゲートまたはペグ化されている、請求項1に記載の組成物。
- 低用量が、前記ロドストミンバリアントの約0.0001pgから約300μgである、請求項1に記載の組成物。
- 低用量が、前記ロドストミンバリアントの約0.0005pgから約200μgである、請求項1に記載の組成物。
- 低用量が、前記ロドストミンバリアントの約0.001pgから約100μgである、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が局所用組成物として製剤される、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が注射可能な組成物として製剤される、請求項1に記載の組成物。
- 低用量の、配列番号:15のアミノ酸配列を含むロドストミンバリアントまたは前記ロドストミンバリアントの医薬上許容される塩を含む、血管形成関連の眼疾患の処置および/または予防のための組成物。
- その必要のある被検体に請求項1に記載の組成物を投与することを含む、血管形成関連の眼疾患の処置および/または予防のための方法。
- その必要のある被検体に、前記被検体の1眼あたり低用量の、配列番号:1〜配列番号:16から選択されるアミノ酸配列を含むロドストミンバリアントまたは前記ロドストミンバリアントの医薬上許容される塩を投与することを含む、血管形成関連の眼疾患の処置および/または予防のための方法。
- 血管形成関連の眼疾患が、加齢性の黄斑変性、糖尿病性網膜症、角膜血管新生疾患、網膜血管腫性増殖、ポリープ状脈絡膜血管症、老人性の虚血誘発性血管新生網膜症、強度近視および未熟児網膜症からなる群より選択される、請求項12の方法。
- 血管形成関連の眼疾患が加齢性の黄斑変性である、請求項13の方法。
- 血管形成関連の眼疾患が糖尿病性網膜症である、請求項13の方法。
- ロドストミンバリアントが、アルブミンとコンジュゲートまたはペグ化されている、請求項12の方法。
- 被検体がヒトであり、ロドストミンバリアントが前記被検体の眼に投与される、請求項12の方法。
- ロドストミンバリアントが、前記被検体の眼に局所的に適用される、請求項12の方法。
- ロドストミンバリアントが、前記被検体の眼に硝子体内注射により適用される、請求項12の方法。
- 被検体に治療上の有効量の他の活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項11の方法。
- 他の活性薬剤が、VEGF拮抗剤、抗血管形成薬剤、消炎薬剤およびステロイドからなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
- 他の活性薬剤がロドストミンバリアントと同時に投与される、請求項20に記載の方法。
- 他の活性薬剤がロドストミンバリアントを投与する前に投与される、請求項20に記載の方法。
- 他の活性薬剤がロドストミンバリアントを投与した後に投与される、請求項20に記載の方法。
- その必要のある被検体に、前記被検体の1眼あたり低用量の、配列番号:15のアミノ酸配列を含むロドストミンバリアントまたは前記ロドストミンバリアントの医薬上許容される塩を投与することを含む、血管形成関連の眼疾患の処置および/または予防のための方法。
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