EA022873B1 - Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания - Google Patents

Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания Download PDF

Info

Publication number
EA022873B1
EA022873B1 EA201390618A EA201390618A EA022873B1 EA 022873 B1 EA022873 B1 EA 022873B1 EA 201390618 A EA201390618 A EA 201390618A EA 201390618 A EA201390618 A EA 201390618A EA 022873 B1 EA022873 B1 EA 022873B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
yloxy
amide
carboxylic acid
days
inhibitor
Prior art date
Application number
EA201390618A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390618A1 (ru
Inventor
Митчелл Брайджелл
Петер Энд
Винайак Хосаграхара
Брюс Джэффи
Эрик Мередит
Рональд Ньютон
Стефен Пур
Юбин Цю
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201390618A1 publication Critical patent/EA201390618A1/ru
Publication of EA022873B1 publication Critical patent/EA022873B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ лечения пациента, страдающего от или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложено применение ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов или его фармацевтически приемлемой соли для лечения офтальмологического сосудистого заболевания, а также применение VEGF-R2 или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания.

Description

Изобретение относится к применению ингибиторов рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР-К2) при лечении офтальмологического заболевания. В частности, изобретение относится к использованию кратковременного периодического дозирования определенных ингибиторов УЕСР-К2 при лечении офтальмологических сосудистых заболеваний. При определенных режимах дозирования, предоставленных в данном описании, ингибитор УЕСР-К2 вводят один раз каждые 5 дней или с меньшей частотой, один раз каждые(й) 5-21 день или один раз каждые 6, 7 или 8 дней.
Краткое описание уровня техники
УЕСР-К2 общепризнан в качестве мишени при лечении различных пролиферативных и неоваскулярных заболеваний, включающих определенные онкологические и офтальмологические симптомы. Так, в частности, сорафениб (Вауег, 4-[4-[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоиламино]фенокси]-Ыметилпиридин-2-карбоксамид), пазопаниб (С1ахо διηίΙΙι-ΚΙίικ. 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамид) и тивозаниб (Луео РЬагтасеийсаП, 1-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина) зарегистрированы или успешно проходят последнюю фазу клинических испытаний для лечения различных онкологических симптомов.
Пероральный сорафениб вводили трем пациентам с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (ΆΜΌ), только один или в комбинации с интравитреальным бевацизумабом, ежедневно или три раза в неделю с неопределенным благоприятным воздействием на минимальное число подвергаемых лечению пациентов, и напрашивается вывод, что болезнь могла пойти на убыль без терапии у случайно выбранных пациентов. См. Т. И1адо, ек. а1. Мауо СЬи. Ргос. 2008; 83*2: 231-234 и М. Кетик, ек. а1., Лска ОрЬкЬато1одюа, 2008 (86), 456-458.
Применение ингибиторов УЕСР-К2 при лечении офтальмологических заболеваний подвергалось критическому рассмотрению в отношении общей токсичности и продолжительных сроков введения, необходимых для лечения офтальмологических сосудистых заболеваний.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР-К2) или его фармацевтически приемлемой соли, где последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней и где ингибитор УЕСР-К2 выбирают из группы, состоящей из:
5- ((§)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
6- (6-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида;
(-)-5-((§)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (5-циклопропилизоксазол-3-ил)амида;
5- (5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
1-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины и
6- (6-гидроксиметил-пиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к применению ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР-К2) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания, где лекарственный препарат подходит для применения в режимах дозирования, при которых последовательные дозы вводят по меньшей мере с интервалом 5 дней, и где ингибитор УЕСР-К2 выбирают из группы, состоящей из:
5- ((§)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
6- (6-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида;
(-)-5-((§)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (5-циклопропил-изоксазол-3-ил)амида;
5- (5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
1-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины и
6- (6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1 -карбоновой кислоты (3 -трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном из вариантов осуществления изобретения офтальмологическое сосудистое заболевание представляет собой возрастную макулярную дегенерацию, окклюзию вены сетчатки, диабетическую ретинопатию, макулярный отек или диабетический макулярный отек.
- 1 022873
В некоторых вариантах осуществления изобретения последовательные дозы вводят с интервалом 6, 7, 8 или 9 дней, более предпочтительно с интервалом 7 дней.
В одном из вариантов осуществления изобретения ингибитор УЕОР-К2 представляет собой 5-((§)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид или его фармацевтически приемлемую соль.
В следующем варианте осуществления изобретения ингибитор УЕОР-К2 представляет собой 1-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
В частном варианте осуществления изобретения пациент представляет собой человека.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой график зависимости процента ингибирования от пероральной суточной дозы соединения 2 на модели СЫУ у крыс.
Фиг. 2 представляет собой столбиковую диаграмму зависимости ингибирования для двух доз введенного соединения 2 в зависимости от различных интервалов дозирования крысам на модели СЫУ в примерах 1-3.
Фиг. 3 представляет собой графическую зависимость от времени для концентрации соединения 1 в плазме, сетчатке глаза и задней глазной ванночке серых крыс (Βτουπ Νογυυιυ та!к), введенного одноразовой пероральной дозой 30 мг/кг в 0 ч.
Фиг. 4 представляет собой графическую зависимость от времени для концентрации соединения 2 в плазме, сетчатке глаза и задней глазной ванночке серых крыс, введенного одноразовой пероральной дозой 10 мг/кг в 0 ч.
Фиг. 5 представляет собой графическую зависимость от времени для концентрации соединения 6 в плазме, сетчатке глаза и задней глазной ванночке серых крыс, введенного одноразовой пероральной дозой 0,3 мг/кг в 0 ч.
Фиг. 6 представляет собой графическую зависимость от времени для концентрации соединения 9 в плазме, сетчатке глаза и задней глазной ванночке серых крыс, введенного одноразовой пероральной дозой 10 мг/кг в 0 ч.
Подробное описание сущности изобретения
Изобретение относится к определенным режимам дозирования для безопасного и эффективного лечения офтальмологических сосудистых заболеваний посредством введения ингибитора УЕОР-К2 пациенту с меньшей частотой, чем ежедневный режим дозирования. В частности, изобретение относится к режимам дозирования, при которых ингибитор УЕОР-К2 вводится один раз каждые 5 дней или с меньшей частотой, один раз каждые 5-21 день, один раз каждые 5-14 дней, один раз каждые 6-10 дней или один раз каждые 6, 7 или 8 дней. Заявители изобретения неожиданно обнаружили, что определенные ингибиторы УЕОР-К2, которые проявляют длительно устойчивое повышенное офтальмологическое воздействие и быстрое общее выведение из организма, очень удобны для применения при нечастых режимах дозирования по изобретению, включая режимы дозирования один раз в неделю, предложенные в данном описании. Ингибиторы УЕОР-К2, которые проявляют селективное длительно устойчивое офтальмологическое воздействие, принимаются во внимание для способов лечения и, соответственно, нужны лекарственные препараты, которые нечасто вводятся пациенту.
В одном аспекте в изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от офтальмологического сосудистого заболевания или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, некоторого количества доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР-К2) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что:
(a) последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней;
(b) ингибитор УЕОР-К2 в случае введения его крысам в эквивалентной дозе на модели индуцированной лазером неоваскуляризации в соответствии с частотой дозирования, предложенной в пункте (а), уменьшает площадь неоваскуляризации по меньшей мере приблизительно до 40% в сравнении с контрольным плацебо и обеспечивает концентрацию в плазме крыс приблизительно 10 нМ или менее спустя 72 ч после введения дозы.
Во втором аспекте в изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от офтальмологического сосудистого заболевания или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, некоторого количества доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР-К2) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что:
(a) последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней;
(b) ингибитор УЕОР-К2 в случае введения его крысам в эквивалентной дозе на модели индуцированной лазером неоваскуляризации в соответствии с частотой дозирования, предложенной в пункте (а), уменьшает площадь неоваскуляризации по меньшей мере приблизительно до 40% в сравнении с контрольным плацебо и обеспечивает воздействие в задней глазной ванночке крыс, по меньшей мере в пять раз большее, нежели воздействие в плазме при измерении на 1-5 день после введения дозы.
- 2 022873
В третьем аспекте в изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от офтальмологического сосудистого заболевания или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, некоторого количества доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР-К2) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней, и отличающийся тем, что ингибитор УЕОР-К2 выбирают из группы, состоящей из:
5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2метилбензолсульфонамида (пазопаниб);
5- ((§)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
6- (6-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (З-трифторметилфенил)амида;
(-)-5-((§)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (5-циклопропилизоксазол-3-ил)амида;
5- (5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
1-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины (тивозаниб) и
6- (6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1 -карбоновой кислоты (3 -трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли.
В четвертом аспекте в изобретении предлагается применение ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР-К2) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания, отличающегося тем, что лекарственный препарат подходит для применения в режимах дозирования, при которых:
(a) последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней;
(b) ингибитор УЕСР-К2 в случае введения его крысам в эквивалентной дозе на модели индуцированной лазером неоваскуляризации в соответствии с частотой дозирования, предложенной в пункте (а), уменьшает площадь неоваскуляризации по меньшей мере приблизительно до 40% в сравнении с контрольным плацебо и обеспечивает концентрацию в плазме крыс приблизительно 10 нМ или менее спустя 72 ч после введения дозы.
В пятом аспекте в изобретении предлагается применение ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР-К2) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания, отличающееся тем, что лекарственный препарат подходит для применения в режимах дозирования, при которых:
(a) последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней;
(b) ингибитор УЕСР-К2 в случае введения его крысам в эквивалентной дозе на модели индуцированной лазером неоваскуляризации в соответствии с частотой дозирования, предложенной в пункте (а), уменьшает площадь неоваскуляризации по меньшей мере приблизительно до 40% в сравнении с контрольным плацебо и обеспечивает воздействие в задней глазной ванночке крыс, по меньшей мере в пять раз большее, нежели воздействие в плазме при измерении на 1-5 день после введения дозы.
В шестом аспекте в изобретении предлагается применение ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР-К2) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания, отличающееся тем, что лекарственный препарат подходит для применения в режимах дозирования, при которых последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней, и отличающееся тем, что ингибитор УЕОР-К2 выбирают из группы, состоящей из:
5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2метилбензолсульфонамид (пазопаниб);
5- ((§)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
6- (6-амино-пиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида;
(-)-5-((§)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (5-циклопропил-изоксазол-3-ил)амида;
5- (5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
1-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины (тивозаниб) и
6- (6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1 -карбоновой кислоты (3 -трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли.
- 3 022873
В способе или применении любого из первого, второго, третьего, четвертого, пятого или шестого аспекта изобретения офтальмологическое сосудистое заболевание представляет собой возрастную макулярную дегенерацию, окклюзию вены сетчатки, диабетическую ретинопатию, макулярный отек или диабетический макулярный отек.
В способе или применении любого из первого, второго, третьего, четвертого, пятого или шестого аспекта изобретения последовательные дозы вводят с интервалом в 6, 7, 8 или 9 дней. В некоторых вариантах осуществления изобретения последовательные дозы вводят с интервалом 7 дней.
В способе или применении любого из первого, второго, третьего, четвертого, пятого или шестого аспекта изобретения пациент представляет собой человека.
Некоторые соединения, которые подходят для использования в способах по изобретению, включают соединения, раскрытые в патентных заявках \УО 2010/066684 и \УО 2006/059234, каждая из которых включена в данное описание в качестве ссылки. Некоторые предпочтительные соединения 684 и 234 заявок, обладающие эффективностью при одноразовой терапии в неделю, включают соединения примеров 54-В, 54-Ц, 57-δ, 135-А, 137-Ν и 137-0 патентной заявки \УО 2010/066684 и соединения примеров 26 и 52 патентной заявки \УО2006/059234. Некоторые другие соединения, которые подходят для использования в способах изобретения с дозировкой один раз в неделю, включают пазопаниб (\УО 2007/064753), тивозаниб (\УО 2002/088110). В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор УЕОР-К2 выбирают из 5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амида (т.е. пример 54-В в \УО 2010/066684), пазопаниба и тивозаниба или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор УЕОР-К2 представляет собой 5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид или его фармацевтически приемлемую соль, или ингибитор УЕОР-К2 представляет собой 1-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5метилизоксазол-3-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, или ингибитор УЕОР-К2 представляет собой 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2метилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
5-((8)-6-Метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-( 1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил]амид или 1 -(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина или фармацевтически приемлемая соль представляют собой особо подходящие для использования в способах и областях применения изобретения.
Периодическое пероральное дозирование ингибиторов УЕОР-К2, при котором периодичность дозирования составляет менее чем ежедневно, например дозирование один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые 6 дней, дозирование один раз в неделю или дозирования один раз в две недели, обеспечивает эффективное действие против офтальмологических сосудистых заболеваний, включающих возрастную макулярную дегенерацию, но уменьшает системное, например в плазме, воздействие соединения в сравнении с ежедневным введением. Несмотря на то что нет намерения установить взаимосвязь с теоретическими положениями, уменьшенное общее воздействие предполагает уменьшение общих побочных эффектов, связанных с пероральным введением ингибитора. Например, соединение 2, дозируемое перорально каждые 6 или 7 дней, имеет улучшенный профиль безопасности в сравнении с соединением 2, вводимым посредством ежедневного дозирования, дозирования один раз каждые 2 дня или дозирования один раз каждые 4 дня. См. примеры 6-9 ниже.
Изобретение также включает способы лечения или профилактики офтальмологического сосудистого заболевания у пациента, включающие введение один раз в неделю дозы ингибитора УЕОР-К2, отличающиеся тем, что одноразовая недельная доза имеет значение в интервале между приблизительно 0,1 и приблизительно 800 мг или более предпочтительно 0,5-500 мг. Предпочтительная одноразовая недельная доза будет меняться в зависимости от вводимого конкретного ингибитора УЕОР-К2 и размера пациента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективная одноразовая недельная доза для человека в случае пазопаниба имеет значение в интервале между приблизительно 5 и приблизительно 800 мг или предпочтительно между приблизительно 30 и приблизительно 400 мг и в случае тивозаниба имеет значение в интервале между приблизительно 0,1 и приблизительно 5 мг или предпочтительно между приблизительно 0,5 и приблизительно 2 мг. В других вариантах осуществления изобретения эффективная одноразовая недельная доза для человека в случае 5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амида или 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амида имеет значение в интервале между приблизительно 30 и приблизительно 300 мг или предпочтительно между приблизительно 50 и приблизительно 200 мг.
В других вариантах осуществления изобретения эффективная одноразовая недельная доза для человека в случае 6-(6-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида, 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)амида или 5-(6-метиламинометилпиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты (5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амида имеет значение в
- 4 022873 интервале между приблизительно 5 и приблизительно 100 мг.
В других вариантах осуществления изобретения эффективная одноразовая недельная доза для человека в случае 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3 -трифторметилфенил)амида или 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты (5-циклопропилизоксазол-3-ил)амида имеет значение в интервале между приблизительно 1 и приблизительно 50 мг.
В других вариантах осуществления изобретения эффективная одноразовая недельная доза для человека в случае (-)-5-((§)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (5-циклопропилизоксазол-3-ил)амида имеет значение в интервале между 0,1 и приблизительно 5 мг.
Офтальмологическое сосудистое заболевание как термин, используемый в данном описании, предназначен для обозначения офтальмологического заболевания сосудистой оболочки глаза, белочной оболочки глаза, сетчатки глаза или родственных тканей, включая не соответствующие норме или гипертрофированные кровяные или лимфатические сосуды. Некоторые офтальмологические сосудистые заболевания, для которых можно осуществлять лечение или профилактику посредством способов по изобретению, включают неоваскулярную и в сухой форме возрастную макулярную дегенерацию, географическую атрофию, центральную серозную ретинопатию, кистоидный макулярный отек, диабетическую ретинопатию, пролиферативную диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек, рубеоз радужной оболочки, ретинопатию недоношенных, окклюзии центральной вены сетчатки или ее ветвей, воспалительную/инфекционную неоваскуляризацию/эдему сетчатки глаза (например, задний увеит, напоминающее саркому новообразование, токсоплазмоз, гистоплазмоз, синдром Фогта-Коянаги-Харада, многоочаговый хориоидит, хронический увеит, туберкулез, сифилис, точечная и многоочаговая внутренняя хориоидопатия), ретинобластому, меланому, офтальмологические новообразования, отслоение сетчатки, миопическую неоваскуляризацию, ангиоидные полосы сетчатки, болезнь Илза, болезнь Коутса, дистрофию глазного дна Сорсби, ишемическую ретинопатию (окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия каротидной артерии Такаясу, окклюзия каротидной артерии) и разрыв хороида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтические способы подходят для лечения влажной и сухой форм возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, окклюзии центральной вены сетчатки и окклюзии ветви вены сетчатки.
В некоторых аспектах способы лечения также подходят для применения при лечении или профилактике меланомы.
Использованный в данном описании термин задняя глазная ванночка обозначает пигментный эпителий сетчатки глаза, сосудистую оболочку глаза и белочную оболочку глаза.
Использованный в данном описании термин эквивалентная доза обозначает дозу для крысы, которая находится в определенном соотношении с аналогичной эффективной дозой пациента или субъекта в клиническом исследовании, например с аналогичной эффективной дозой для человека. Например, эквивалентная доза для человека может быть получена путем установления соотношения между дозами для крысы и человека, основываясь на расчетных данных площади поверхности тела или других масштабных коэффициентах. В одном, не ограничивающем объем изобретения примере 10 мг/кг перорально вводимая доза для крысы переносится в соотношении на дозу 100 мг для 70 кг человека. Итоговые соотношения доз между крысами и типами субъектов клинических исследований (т.е. человеком) могут зависеть от ряда биологических свойств, включая фармакокинетические свойства, метаболизм, биодоступность и им подобные, которые хорошо известны из уровня техники.
Использованные в данном описании термины соль или соли обозначают образованную путем присоединения кислоты или путем присоединения основания соль соединения по изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли обозначает соли, которые сохраняют биологические эффективность и свойства соединений этого изобретения и которые, как правило, по биологическим или иным характеристикам не являются неподходящими. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря такому полезному свойству, как наличие амино- и/или карбоксильных групп или аналогичных для этой цели групп.
Фармацевтически приемлемые соли, образованные посредством присоединения кислоты, могут быть образованы с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например соли: ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и им подобные.
- 5 022873
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и им подобные.
Использованный в данном описании термин фармацевтически приемлемый носитель включает любые и все растворители, дисперсионную среду, покрывающие материалы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические вещества, замедляющие абсорбцию вещества, соли, консервирующие вещества, лекарственные стабилизаторы, связующие вещества, эксципиенты, способствующие распадаемости вещества, скользящие вещества, вещества-подсластители, придающие вкус и аромат вещества, красители и им подобные, и их комбинации, потенциально известные специалисту в данной области техники (см., например, КетшдЮп'к РЬагтасеийса1 Баспссз. 18* Ей. Маек Ргтйпд Сотрапу, 1990, р. 1289-1329). 3а исключением случаев, когда какой-либо стандартный носитель несовместим с активным ингредиентом, его использование в терапевтических или фармацевтических композициях теоретически допустимо.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению обозначает такое количество соединения по настоящему изобретению, которое вызовет ответный биологический или медицинский эффект у субъекта клинических исследований, например уменьшение или ингибирование ферментативной или протеиновой активности, или симптомы улучшения, состояния облегчения, замедление или приостановку развития болезни, или предотвращение болезни и т.п. В одном, не ограничивающем объем изобретения варианте осуществления изобретения термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое в случае введения субъекту клинических исследований эффективно (1) по меньшей мере, для частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения состояния или расстройства, или болезни (ί) опосредованных УЕОР-К2, или (ίί) связанных с активностью УЕОР-К2, или (ίίί) характеризующихся активностью (нормальной или не соответствующей норме) УЕОР-К2; или (2) для уменьшения или ингибирования активности УЕОР-К2; или (3) для уменьшения или ингибирования экспрессии УЕОР-К2. В другом, не ограничивающем объем изобретения варианте осуществления изобретения термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое в случае введения в клетку, ткань или неклеточный биологический материал или среду является эффективным, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности УЕОР-К2; или, по меньшей мере, частичного уменьшения или ингибирования экспрессии УЕОР-К2. Значение термина терапевтически эффективное количество, как это проиллюстрировано в вышеприведенном варианте осуществления изобретения, для УЕОР-К2 также применяется с такими же значениями, как и для любых других подходящих белков/пептидов/ферментов, таких как УЕОР-К2 или отличающихся от УЕОР-К2, и им подобных.
Использованный в данном описании термин субъект клинических исследований обозначает животное. Как правило, животное представляет собой млекопитающее. Субъект клинических исследований также обозначает, например, приматов (например, людей, лиц мужского или женского пола), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и им подобных. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект клинических исследований является приматом. И еще в других вариантах осуществления изобретения субъект клинических исследований является человеком.
Использованный в данном описании термин ингибирует, ингибирование или ингибирующий обозначает уменьшение или подавление определенного состояния, симптома или нарушения или заболевания или существенное уменьшение начальной активности для биологической активности или процесса.
Использованный в данном описании термин лечить, лечащий или лечение для любого заболевания или нарушения обозначает в одном варианте осуществления изобретения улучшение при заболевании или нарушении (т.е. замедление, или прекращение, или уменьшение развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления изобретения лечить, лечащий или лечение обозначает облегчение или улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая и такой, который может быть незаметен для пациента. И еще в другом варианте осуществления изобретения лечить, лечащий или лечение обозначает снижение интенсивности заболевания или расстройства либо в физическом смысле (например, стабилизация заметного симптома), либо в физиологическом смысле (например, стабилизация физического параметра), либо в обоих смыслах. И еще в другом варианте осуществления изобретения лечить, лечащий или лечение обозначает предотвращение или сдерживание начала развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
Использованный в данном описании субъект клинических исследований представляет собой нуждающийся в лечении, если для такого субъекта есть вероятность положительного результата в биологическом смысле, медицинском смысле или в качестве жизни после такого лечения.
Использованный в данном описании термин, указывающий на общее и определенное понятие, и
- 6 022873 аналогичные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), истолковываются как охватывающие единственное и множественное число, если нет иного указания в данном описании или явного противоречия контексту.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, для перорального введения. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая в том числе капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая в том числе растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться стандартным фармацевтическим технологическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать стандартные инертные разбавители, скользящие вещества или буферные вещества, а также и вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие вещества, эмульгаторы, буферные вещества и др.
Как правило, фармацевтические композиции представлены в форме таблеток или желатиновых капсул, включающих активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;
b) скользящими веществами, например диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль;
для таблеток также
c) связующие вещества, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости
б) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или бурно выделяющие газ шипучие смеси; и/или
е) абсорбенты, окрашивающие вещества, придающие вкус и запах вещества и подсластители.
Таблетки могут быть либо покрытые пленочной оболочкой, либо покрытые кишечно-растворимой оболочкой в соответствии со способами, известными из уровня техники.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по изобретению в форме таблеток, ромбовидных таблеток, водных или масляных суспензий, дисперсионных порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники в области промышленного производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, придающих вкус и запах веществ, окрашивающих веществ и консервантов, с целью предоставления с фармацевтической точки зрения лучших и приятных для употребления препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для промышленного производства таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие вещества, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик; скользящие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки представляют собой непокрытые оболочкой или покрытые оболочкой с помощью известных методик для замедления дезинтеграции и абсорбции в гастроэнтерологическом тракте и, таким образом, обеспечивающие длительное действие в течение продолжительного периода времени. Например, такое продлевающее время действия вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, может использоваться. Готовые лекарственные формы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Активность соединения в соответствии с настоящим изобретением может быть определена посредством нижеследующих способов ίη νίΐτο & ίη νίνο.
- 7 022873
Нижеследующее представляет собой только лишь описание, представленное в качестве примера.
Таблица 1
Соединение № Название по номенклатуре ЮТАС
1 5 - [ [4- [ (2,3-Диметил-2Н-индазол-6 - ил)метиламино]- 2 -пиримидинил]амино] - 2 - метилбензолсульфонамид (Пазопаниб)
2 5-((3)-6-Метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- с(] пиримидин-4-илокси) индол-1-карбоновой кислоты [5-(1-метил-циклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид
3 6-(б-Аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1- карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амид
4 (-)-5 -((3)-7-Ацетил-6-метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4-С]пиримидин-4- илокси)индол-1-карбоновой кислоты (5- циклопропилизоксазол-3-ил)амид
5 5-(5,6,7,8-Тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4- илокси)индол-1-карбоновой кислоты (5-(1-метил- циклопропил) -гд-пиразол-З-ил]амид
6 1-(2-хлор-4-((6,7-Диметоксихинолин-4- ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-З- ил)мочевина (Тивозаниб)
7 6-(б-Гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин- 1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амид
а 5-(6,7-дигидро-5Д-пирроло[3,4-ά]пиримидин-4- илокси)индол-1-карбоновой кислоты (5- циклопропилизоксазол-3-ил)амид
9 4 - [4- [ [4-хлор-3 - (трифторметил)фенил]карбамоиламино]фенокси)-Ν- метилпиридин-2-карбоксамид (сорафениб)
10 5-(б-Метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1- карбоновой кислоты (1-метил-5-трифторметил-1Я- пиразол-3-ил)амид
Пример 1. Модель индуцированной лазером неоваскуляризации хороидеи (СЫУ) у крыс; ежедневное введение.
Серым крысам трехмесячного возраста вводили плацебо или активное вещество из табл. 1 с дозированием концентрации и в лекарственной форме, указанной в табл. 2, менее чем приблизительно за 1 ч перед применением лазера. Глаза крысы расширяли с помощью одной капли фенилэфрина и циклопентолата (АПа1гс РЬагтаееийеак те. ЛцисЬодис. ΝΥ и Акогп 1пс. Ьаке Рогей, 1Ь) и затем фиксировали. В каждом глазу производили четыре лазерных надреза по 2-3 дисковым диаметрам зрительного нерва с помощью ϋοιιΐίβΐιΐ СЬх 532 нм лазера (1п4ех). Каждая исследуемая группа содержала 10 крыс, 20 глаз и 80 контрольных точек получения данных. Успешная лазерная фотокоагуляция вызывала выпаривание пузырьков.
После лазерного повреждения крысам вводили плацебо или соединения из табл. 1 с дозированием концентрации и в лекарственной форме, указанной в табл. 2, ежедневно от дня 1 до дня 11 или 12. Непосредственно перед сбором глаз грызунам делали внутривенную инъекцию 2000 кД флуоресцеин изотиоцианат (Р1ТС) декстрана в качестве сосудистой метки. Ткани собирали спустя примерно 24 ч после последней введенной дозы.
Глаза фиксировали с помощью 4% параформальдегида и комплекс пигментный эпителий сетчатки/сосудистая оболочка глаза/белочная оболочка глаза рассекали и помещали на предметное стекло микроскопа. Флуоресцентные изображения каждого С№У патологического изменения были зафиксированы и площади патологических изменений были представлены в количественной форме как бессимптомные
- 8 022873 данные, используя программное обеспечение Άχίονίδίοη зоП\\аге (Уегаои 4.5 2е1зз). Внутригрупповые различия анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с №итаи-Кеи1з ретроспективным анализом (Рпзт ν. 4.02 Ьу ОтарЬРаб 8ой^аге, 1ис. Ьа Ло11а СА). Эффективность, определенная в этом описании, имеет значение процента уменьшения площади СNV после лечения в сравнении с плацебо.
Фиг. 1 представляет собой график зависимости в виде кривой ΕΌ50/ΕΌ90 при ежедневном введении соединения 2 в дозовой модели примера 1. Соединение 2 показывает дозозависимое ингибирование при ежедневном дозировании. При ежедневном режиме дозирования значение ΕΌ50 для соединения 2 составляло 3,3 мг/кг и значение ΕΌ90 составляло 13,0 мг/кг. ΕΌ50 обозначает, что площадь ΟΝν составляет на 50% меньше, чем площадь ΟΝν в контрольных случаях с обработкой индифферентным веществом, и ΕΌ90 аналогично составляет на 90% меньше. N обозначает численность отдельных крыс в исследованиях ΟΝν, которые выполняли для конкретной дозы соединения 2. Каждая группа состояла из 10 крыс, 4 лазерных надрезов/на глаз и 80 контрольных точек/на группу. Продолжительность исследования составляла 11 или 12 дней после воздействия лазера (1 мг/кг и=2, 3 мг/кг и=5, 10 мг/кг и=7, 30 мг/кг и=1).
Таблица 2
Соединение Готовая мг/кг Эффективность Эффективность
№ лекарственная форма при ежедневном введении % (Пример 1) при еженедельном введении % (Пример 3)
1 А 30 42 50
2 А 10 87 71
3 А 1 63 57
4 А 0,3 96 50
5 А 10 85 50
6 А 0,3 79 40
6 А 1 96 90
7 А 3 96 46
8 А 3 88
9 В 3 90
10 А 1 88
А=0,5% метилцеллюлоза, 0,1% Твин 80 в воде;
В=10% этанол 90% ПЭГ 400.
Эффективность определяли как процент уменьшения площади ΟΝν у животных, которых лечили соединением в сравнении с индифферентным контролем.
Пример 2. Модель индуцированной лазером неоваскуляризации хороидеи (ΟΝν) у крыс; введение каждые 2, 4 или 6 дней.
Серым крысам трехмесячного возраста вводили плацебо или суспензию либо 3, либо 10 мг/кг соединения 2 в 0,5% метилцеллюлозе и 0,1% Твин 80 в воде приблизительно за 1 ч до применения лазера. Глаза крысы расширяли с помощью одной капли фенилэфрина и циклопентолата (АИайе РЬаттасеийса1з шс. АциеЬодие, ΝΥ и Акоги 1ис. Ьаке Рогез!, 1Ь) и затем фиксировали. В каждом глазу производили четыре лазерных надреза по 2-3 дисковым диаметрам зрительного нерва с помощью ОсиЪдЬ! ОЬх 532 нм лазера (1гШех). Успешная лазерная фотокоагуляция вызывала выпаривание пузырьков. Каждая исследуемая группа содержала 10 крыс, 20 глаз и 80 контрольных точек получения данных.
После лазерного повреждения крысам вводили плацебо или 3 или 10 мг/кг соединения 2 один раз каждые 2 дня, каждые 4 дня или каждые 6 дней. Непосредственно перед сбором глаз грызунам делали внутривенную инъекцию 2000 кД флуоресцеин изотиоцианат (Р1ТС) декстрана в качестве сосудистой метки. Ткани собирали спустя примерно 24 ч после последней введенной дозы. В случае дозирования каждые два дня исследования завершали в день 11 после воздействия лазером. В случае дозирования каждые четыре дня или каждые шесть дней исследования завершали в день 13 после воздействия лазером.
Глаза фиксировали с помощью 4% параформальдегида и комплекс пигментный эпителий сетчатки/сосудистая оболочка глаза/белочная оболочка глаза рассекали и помещали на предметное стекло микроскопа. Флуоресцентные изображения каждого ΟΝν патологического изменения были зафиксированы и площади патологических изменений были представлены в количественной форме как бессимптомные
- 9 022873 данные, используя программное обеспечение Άχίονίδίοη зоГНуаге (Уегзюп 4.5 Ζβίδδ). Внутригрупповые различия анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с №итап-Кеи18 ретроспективным анализом (Рпзт ν. 4.02 Ьу СгарЬРаб Бойтаге, 1пс. Ьа Ло11а СА).
Эффективность, определенная в этом описании, имеет значение процента уменьшения площади СКУ после лечения в сравнении с плацебо.
Пример 3. Модель индуцированной лазером неоваскуляризации хороидеи (СКУ) у крыс; введение один раз в неделю.
Серым крысам трехмесячного возраста вводили плацебо или активное вещество из табл. 1 с дозированием концентрации и в лекарственной форме, указанной в вышеприведенной табл. 2, менее чем приблизительно за 1 ч перед применением лазера. Глаза крысы расширяли с помощью одной капли фенилэфрина и циклопентолата (А11а1ге РЬагтасеийса1з тс. АсщеЬодие. ΝΥ и Акогп 1пс. Ьаке Рогез), 1Ь) и затем фиксировали. В каждом глазу производили четыре лазерных надреза по 2-3 дисковым диаметрам зрительного нерва с помощью ОсийдЫ СЬх 532 нм лазера (Чпбех). Каждая исследуемая группа содержала 10 крыс, 20 глаз и 80 контрольных точек получения данных. Успешная лазерная фотокоагуляция вызывала выпаривание пузырьков.
После лазерного повреждения крысам вводили соединения табл. 1 в виде лекарственных форм, указанных в табл. 2, или плацебо в день 6 и 13. Непосредственно перед сбором глаз грызунам делали внутривенную инъекцию 2000 кД флуоресцеин изотиоцианат (Р1ТС) декстрана в качестве сосудистой метки. Ткани собирали спустя примерно 24 ч после последней введенной дозы.
Глаза фиксировали с помощью 4% параформальдегида и комплекс пигментный эпителий сетчатки/сосудистая оболочка глаза/белочная оболочка глаза рассекали и помещали на предметное стекло микроскопа. Флуоресцентные изображения каждого СNV патологического изменения были зафиксированы и площади патологических изменений были представлены в количественной форме как бессимптомные данные, используя программное обеспечение А.хюНзюп зоГНуаге (Уегзюп 4.5 Ζе^88). Внутригрупповые различия анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с №итап-Кеи18 ретроспективным анализом (Рпзт ν. 4.02 Ьу СгарЬРаб Бойтаге, 1пс. Ьа Ло11а СΑ). Эффективность, определенная в этом описании, имеет значение процента уменьшения площади СКУ после лечения в сравнении с плацебо.
Фиг. 2 представляет собой столбиковую диаграмму зависимости ингибирования для двух доз введенного соединения 2 в зависимости от различных интервалов дозирования крысам на модели СКУ в примерах 1-3. Статистическая достоверность р<0,001 против индифферентного вещества наблюдалась для всех режимов дозирования при 10 и при 3 мг/кг, дозированных ежедневно и каждые 2 дня. Не наблюдали никаких статистически значимых различий при дозе 3 мг/кг, вводимой каждые 4, 6 или 7 дней, в сравнении с индифферентным веществом.
Соединение 2, введенное дозой 10 мг/кг каждые 2, 4, 6 дней, давало эквивалентную эффективность при ежедневном дозировании крысам на модели СКУ в примерах 1 и 2. Введение один раз в неделю соединения 2 обеспечивало чуть меньшую эффективность в сравнении с ежедневным введением в дозе 10 мг/кг.
Были выполнены исследования, чтобы посмотреть, будет ли меньшее дозирование, чем ежедневная доза соединения 2, обеспечивать эффективность действия. Фиг. 2 представляет собой столбиковую диаграмму, суммирующую результаты исследования эффективности для 3 или 10 мг/кг введенного соединения 2 на модели индуцированной лазером СКУ у крыс в примерах 1-3. Соединение 2 дозировали ежедневно или каждые 2, 4, 6 и 7 дней 3 и 10 мг/кг крысам на модели индуцированной лазером СКУ. В каждом исследовании конечную дозу давали за 24 ч до отбора ткани. Продолжительность исследования была от 11 до 14 дней и указана в примерах 1-3. Статистическая достоверность р<0,001 против индифферентного вещества наблюдалась для всех режимов дозирования при 10 и при 3 мг/кг, дозированных ежедневно и каждые 2 дня. Статистическую достоверность р>0,05 против индифферентного вещества наблюдалась при дозировании 3 мг/кг каждые 4, 6 и 7 дней.
Все соединения, тестированные в примерах 1 и 3, демонстрировали некую эффективность при дозировании один раз в неделю в сравнении с ежедневным. Соединения 1, 2, 3 и 6 демонстрировали наибольший уровень активности длительные периоды времени между последовательным введением соединения. Соединения 8, 9 и 10 демонстрировали наименьшую эффективность при введении в дозовом режиме один раз в неделю.
Пример 4. Модель индуцированной лазером неоваскуляризации хороидеи (СКУ) у крыс; введение однократной дозы.
Серые крысы трехмесячного возраста подвергались воздействию лазером и не отрабатывались изначально плацебо или активным веществом. Глаза крысы расширяли с помощью одной капли фенилэфрина и циклопентолата (ΑΙ^-πιό РЬагтасеийса1з шс. Α^иеЬοдие, №Υ и Α^ιή 1пс. Ьаке Рогез), 1Ь) и затем фиксировали. В каждом глазу производили четыре лазерных надреза по 2-3 дисковым диаметрам зрительного нерва с помощью ОсиНдЬ! СЬх 532 нм лазера (Чпбех). Каждая исследуемая группа содержала 10 крыс, 20 глаз и 80 контрольных точек получения данных. Успешная лазерная фотокоагуляция вызывала выпаривание пузырьков.
- 10 022873
Либо на день 13, либо на день 21 после лазерного повреждения крысам вводили плацебо или 10 мг/кг суспензии соединения 2 в 0,5% метилцеллюлозе и 0,5 и 0,1% Твин 80 в воде. Непосредственно перед сбором глаз грызунам делали внутривенную инъекцию 2000 кД флуоресцеин изотиоцианат (Р1ТС) декстрана в качестве сосудистой метки. Ткани собирали спустя примерно 24 ч после введения однократной дозы, т.е. исследования завершали либо на день 14, либо на день 22 после воздействия лазером.
Глаза фиксировали с помощью 4% параформальдегида и комплекс пигментный эпителий сетчатки/сосудистая оболочка глаза/белочная оболочка глаза рассекали и помещали на предметное стекло микроскопа. Флуоресцентные изображения каждого СЫУ патологического изменения были зафиксированы и площади патологических изменений были представлены в количественной форме как бессимптомные данные, используя программное обеспечение Άχίονίδίοη 5оП\\аге (Усгаоп 4.5 Ζθίδδ). Внутригрупповые различия анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (АЫОУА) с №итап-Кеи18 ретроспективным анализом (Ргйт ν. 4.02 Ьу СтарЬРаб ЗоП\\аге. 1пс. Ьа 1о11а СА). Эффективность, определенная в этом описании, имеет значение процента уменьшения площади СЫУ после лечения в сравнении с плацебо.
Соединение 2 или плацебо вводили как однократную пероральную дозу либо на день 13, либо на день 21 после воздействия лазером. СЫУ площадь измеряли на день 14 и на день 22 в двух экспериментах. СЫУ ингибировалась до 49% (однократная доза на день 13) и 43% (однократная доза на день 21) соответственно в сравнении с крысами, которым вводили плацебо (р<0,001 против индифферентного вещества).
Пример 5. Глазной РК у серых крыс вследствие введения однократной пероральной дозы.
Серым крысам трехмесячного возраста перорально вводили активное вещество из табл. 1 с дозированием концентрации и в лекарственной форме, указанной в нижеприведенной табл. 3. Зрительные ткани и плазму собирали от 2 крыс через 6, 24, 48, 72, 96, 120 и 144 ч после дозирования активного вещества. Собранные зрительные ткани представляли собой сетчатку и заднюю глазную ванночку. Каждая соответствующая определенному моменту времени точка имела уровни лекарства, измеренные в 4 индивидуальных сетчатках глаза, 4 индивидуальных задних глазных ванночках и 2 индивидуальных образцах плазмы.
Глазные ткани гомогенизировали, белки плазмы осаждали и концентрацию лекарства анализировали с помощью ЖХ-МС/МС. Выявленные содержания в сетчатке глаза, задней глазной ванночке (РЕС) и в плазме для соединений 1, 2, 6 и 9 перечислены в табл. 4 как площади, измеренные под кривой (АИС).
Таблица 3
Соединение Готовая лекарственная форма Доза
Соединение 1 В 30 мг/кг
Соединение 2 1 А 10 мг/кг
Соединение б В 0,3 мг/кг
Соединение 9
А=0,5% метилцеллюлоза, 0,1% Твин 80 в воде;
мг/кг
В=10% этанол 90% ПЭГ 400.
Фиг. 4 представляет собой график концентраций соединения 2 в задней глазной ванночке, сетчатке глаза и плазме. Для соединения 2 поддерживалась, по существу, постоянная концентрация в глазных тканях (например, сетчатке и РЕС) в течение 7 дней, но оно довольно быстро выводилось из плазмы. Соединение 2 имеет наиболее высокое соотношение его содержания в сетчатке глаза к его содержанию в плазме среди этих четырех соединений. Фармакокинетический профиль соединения 2 обеспечивает наличие освобожденного лекарства в зрительных тканях для поддержания фармакологической эффективности в течение по меньшей мере 7 дней. Быстрая элиминация соединения 2 из плазмы, как ожидается, сводит к минимуму нежелательные общие побочные эффекты, связанные с ингибированием УЕОР-К2. Несмотря на то что нет намерения установить взаимосвязь с теоретическими положениями, бифуркация общего (например, в плазме) содержания из локального содержания в глазу, как считается, обеспечивает продолжительную местную эффективность при лечении офтальмологических сосудистых заболеваний, при этом сводится к минимуму риск от направленных общих побочных эффектов за счет уменьшенной общей концентрации соединения 2.
Фиг. 3 представляет собой график концентраций соединения 1 в задней глазной ванночке, сетчатке глаза и плазме. Для соединения 1 обеспечивается продолжительное содержание в тканях глаза, в тканях задней глазной ванночки в течение по меньшей мере одной недели. Однако соединение 1 также проявляет повышенное содержание в плазме на протяжении всей недели после введения.
Фиг. 5 представляет собой график концентраций соединения 6 в задней глазной ванночке, сетчатке глаза и плазме. Соединение 6 имеет профиль содержания в тканях глаза почти аналогичный таковому для соединения 2. Однако соединение 6 демонстрирует более низкое соотношение содержания его в сет- 11 022873 чатке к содержанию его в плазме, чем соединение 2. При 0,3 мг/кг соединение 6 теряет 39% эффективности при дозировании один раз в неделю в сравнении с ежедневным дозированием. В противоположность этому, соединение 2 теряет 16% эффективности при дозировании один раз в неделю в сравнении с ежедневным дозированием при 10 мг/кг. См. табл. 2.
Фиг. 6 представляет собой график концентраций соединения 9 в задней глазной ванночке, сетчатке и плазме. Концентрация в задней глазной ванночке, сетчатке и плазме для соединения 9, по существу, одинакова в каждой точке времени отбора проб. Несмотря на то что нет намерения установить взаимосвязь с теоретическими положениями, но отсутствие эффективности в случае, когда соединение 9 вводят в режиме дозирования один раз в неделю, как считается, обусловливается одинаковым содержанием в плазме и тканях глаза и устойчивым снижением содержания на протяжении недели.
Таблица 4
Соединение АПС (последняя) АИС (последняя) АИС (последняя) Сетчатка:
и· РЕС Сетчатка Плазма Плазма
1 6819346 132036 583270 0,2
2 726753 51865 7027 7,4
б 83544 2471 1204 0,6
9 82003 95132 150824 2,1
Примеры 6-8. Гистопатологические исследования серых крыс, которым перорально дозировалось соединение 2.
Соединение 2 или индифферентное вещество вводили дозами перорально в виде суспензии в 0,5% метилцеллюлозе и 0,1% Твин 80 серым крысам в дозах, изменяющихся в диапазоне от 3 до 30 мг/кг. В одном режиме дозирования дозы 3, 10 и 30 мг/кг давали ежедневно в течение 14 дней. Животные этой группы не получали конечную внутривенную инъекцию флуоресцеин изотиоцианат (Р1ТС) декстрана в качестве сосудистой метки.
При других режимах дозирования, т.е. дозирования каждые 2, 4 или 6 дней, крысы имели индуцированную лазером СИУ, как описано в примере 2. Местную аутопсию, а также и анализ СИУ проводили на тех же вышеупомянутых индивидуальных крысах. Начиная со дня 0 (день применения лазера, как описано ранее) 10 мг/кг соединения 2 вводили дозами каждые 2 дня в течение 11 дней, каждые 4 дня в течение 13 дней или каждые 6 дней в течение 13 дней (суммировано в табл. 5). Индифферентное вещество вводили дозами в те дни, в которые соединение 2 не вводили дозировано. По окончании исследований животные получали 500 мкл внутривенной инъекции Р1ТС-декстрана 2000 кД, растворенного в РВ§ (12,5 мг/мл), приблизительно за 10 мин до эвтаназии. Инъекции вводили крысам, чтобы дать возможность определить размер площади сосудистой сети СИУ, как описано.
Местную аутопсию проводили на 5-6 крысах/на группу из каждого этого исследования. Почки, сердце, мозг, желудочно-кишечный тракт (желудок, двенадцатиперстная кишка, тонкая кишка, подвздошная кишка, слепая кишка, толстая кишка и прямая кишка), поджелудочная железа и мезентеральные лимфатические узлы собирали от каждого животного. Ткани фиксировали в 10% буферном формалине и обычным образом анализировали на предметных стеклах микроскопа. Каждую ткань исследовали при помощи микроскопа.
Таблица 5
Уровень Дозировки (мг/кг) День
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
за 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 СоН
10а 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 СоН
30е 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 СоН
10° 10 УеЬ 10 УеЬ 10 УеН 10 Уек 10 УеЬ 10 СоН
10е 10 УеЬ УеН УеЬ 10 УеЬ УеЬ Уек 10 УеЬ УеЬ УеЬ 10 СоН
10е 10 УеЬ УеЬ УеЬ УеЬ УеЬ 10 УеЬ УеЬ УеЬ УеЬ УеЬ 10 СоН
Цифра обозначает дозу в мг/кг, которую давали каждой группе крыс.
УеН обозначает, что индифферентное вещество перорально вводили в этот день.
Со11 обозначает, что образцы собирались от крыс.
Верхний индекс (а) относится к примеру 6, верхний индекс (ь) относится к примеру 7, верхний индекс (с) относится к примеру 8.
- 12 022873
Пример 6. Гистопатологические показатели для серых крыс, которым давали соединение 2 ежедневно в течение 14 дней.
Серым крысам вводили ежедневно 3, 10 или 30 мг/кг дозы в течение 14 дней в соответствии с планом (а) табл. 5. Связанные с регламентом тестирования изменения происходили в поджелудочной железе при дозах >3 мг/кг/в день и в почках, и хороидном сплетении мозга при дозах >10 мг/кг/в день. В почках связанная с регламентом тестирования гломерулопатия была обнаружена при дозах >10 мг/кг/в день, тогда как при 30 мг/кг/в день возрастала угроза тубулярного базофильного лейкоцитоза и присутствовали воспалительные инфильтраты. Некроз одиночных клеток экзокринной поджелудочной железы (ацинозные клетки и атипичные дуктальные клетки) обнаруживались при дозах >3 мг/кг/в день. Гиалинизация/отек хороидного сплетения, интерстиций и клеточный дебрис, затрагивающие мелкие артерии/артериолы, обнаруживались в мозге при дозах >10 мг/кг/в день. Дополнительные панкреатические изменения включают ацинозную клеточную атрофию и уменьшение зимогеновых гранул при дозах >10 мг/кг/в день.
Пример 7. Гистопатологические показатели для серых крыс, которым давали соединение 2 каждые 2 дня в течение 11 дней.
Серым крысам вводили ежедневно 10 мг/кг дозы в течение 11 дней в соответствии с планом (Ь) табл. 5. Связанные с регламентом тестирования изменения в группе с дозированием на каждый 2 день включали очень маленькие воспалительные инфильтраты, которые были связаны с хороидным сплетением артериол. В почках была обнаружена гломерулопатия от очень маленькой до средней. Кроме того, была обнаружена повышенная угроза тубулярного базофильного лейкоцитоза в сравнении с контролями, и распространение воспалительных клеточных инфильтратов также увеличивалось. В поджелудочной железе одиночный клеточный некроз панкреатических ацинозных клеток и атипичные дуктальные клетки были очевидны.
Пример 8. Гистопатологические показатели для серых крыс с дозированием соединения 2 каждые 4 или 6 дней в течение 13 дней.
Серым крысам вводили ежедневно дозы 10 мг/кг в течение 13 дней в соответствии с планом (с) табл. 5. Связанные с регламентом тестирования изменения в исследованной группе с дозированием каждые 4 дня включали от очень маленькой до средней гломерулопатию, очень маленькие изменения хороидного сплетения (клеточный дербис и/или гиалинизация/отек) и/или очень небольшой апоптоз экзокринной поджелудочной железы. Кроме того, одиночное животное в группе 10 мг/кг каждые 4 дня имело отек толстой кишки, который характеризовался распространением на собственную пластинку слизистой оболочки кишечника, диффузно, в периферическом расположении. Другое одиночное животное в группе 10 мг/кг каждые 4 дня имело фокальный участок кровотечения и воспаление мускулатуры прямой кишки, которые рассматривали как обусловленные регламентом тестирования вещества.
При условиях исследования животные, дозируемые по 10 мг/кг каждые 6 дней, не имели связанных с регламентом тестирования изменений.
Пример 9. Гистопатологические показатели для серых крыс с дозированием соединения 2 один раз в неделю в течение 4 недель.
Соединение 2 или индифферентное вещество перорально вводили дозами в виде суспензии в 0,5% метилцеллюлозе и 0,1% Твин 80 не подвергнутым воздействию серым крысам в дозах, изменяющихся в диапазоне от 3 до 30 мг/кг/в неделю (дозы давались в дни 1, 8, 15, 22 и 29, η=5 крыс/в группе, подробности указаны в табл. 6).
Таблица б
Обработка День 1 8 15 22 29 30
Индифферентное вещество X X X X X Собирали
3 мг/кг/один раз в неделю X X X X X Собирали
10 мг/кг/один раз в неделю X X X X X Собирали
30 мг/кг/один раз в неделю X X X X X Собирали
X обозначает день, в который вводили дозу.
В конце исследования проводилась комплексная аутопсия, и намеченный перечень тканей и органов исследовали для групп, контрольной и с дозировкой 30 мг/кг. Явно поврежденные ткани и ткани, представляющие собой потенциальные мишени (включая почки, мозг, сердце и поджелудочную железу), исследовали для всех животных. Отсутствовали заметные под микроскопом изменения, связанные с регламентом тестирования.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения пациента, страдающего от или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР-К2) или его фармацевтически приемлемой соли, где последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней и где ингибитор УЕОР-К2 выбирают из группы, состоящей из
    5- ((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
    6- (6-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (З-трифторметилфенил)амида;
    (-)-5-((8)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (5-циклопропилизоксазол-3-ил)амида;
    5- (5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
    1-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины и
    6- (6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1 -карбоновой кислоты (3 -трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Способ по п.1, в котором заболевание представляет собой возрастную макулярную дегенерацию, окклюзию вены сетчатки, диабетическую ретинопатию, макулярный отек или диабетический макулярный отек.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором последовательные дозы вводят с интервалом 6, 7, 8 или 9 дней.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором последовательные дозы вводят с интервалом 7 дней.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором ингибитор УЕОР-К2 представляет собой
    5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-4, в котором ингибитор УЕОР-К2 представляет собой 1-(2-хлор-4((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором пациент представляет собой человека.
  8. 8. Применение ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР-К2) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания, где лекарственный препарат подходит для применения в режимах дозирования, при которых последовательные дозы вводят по меньшей мере с интервалом 5 дней, и где ингибитор УЕОР-К2 выбирают из группы, состоящей из
    5- ((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
    6- (6-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида;
    (-)-5-((8)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (5-циклопропилизоксазол-3-ил)амида;
    5- (5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1 -метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -ил] амида;
    1-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины и
    6- (6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1 -карбоновой кислоты (3 -трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли.
  9. 9. Применение по п.8, где офтальмологическое сосудистое заболевание выбирают из группы, состоящей из возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, окклюзии вены сетчатки, макулярного отека или диабетического макулярного отека.
  10. 10. Применение по п.8 или 9, где последовательные дозы вводят с интервалом 6, 7, 8 или 9 дней.
  11. 11. Применение по любому из пп.8-10, где последовательные дозы вводят с интервалом 7 дней.
  12. 12. Применение по любому из пп.8-11, где ингибитор УЕОР-К2 представляет собой
    5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Применение по любому из пп.8-11, где ингибитор УЕОР-К2 представляет собой 1-(2-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
  14. 14. Применение по любому из пп.8-13, где пациент представляет собой человека.
EA201390618A 2010-10-27 2011-10-25 Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания EA022873B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40721810P 2010-10-27 2010-10-27
PCT/EP2011/068682 WO2012055884A1 (en) 2010-10-27 2011-10-25 Dosing regimes for the treatment of ocular vascular disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390618A1 EA201390618A1 (ru) 2013-08-30
EA022873B1 true EA022873B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=44913251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390618A EA022873B1 (ru) 2010-10-27 2011-10-25 Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20130197016A1 (ru)
EP (1) EP2632458B1 (ru)
JP (1) JP5934229B2 (ru)
KR (1) KR20140008303A (ru)
CN (1) CN103167873A (ru)
AU (1) AU2011322597B2 (ru)
BR (1) BR112013009701A2 (ru)
CA (1) CA2814439A1 (ru)
EA (1) EA022873B1 (ru)
ES (1) ES2547145T3 (ru)
MX (1) MX2013004782A (ru)
WO (1) WO2012055884A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9395468B2 (en) 2012-08-27 2016-07-19 Ocular Dynamics, Llc Contact lens with a hydrophilic layer
EP2956138B1 (en) * 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US10174006B2 (en) * 2013-06-06 2019-01-08 Novartis Ag Topical aqueous ophthalmic compositions containing a 1H-indole-1-carboxamide derivative and use thereof for treatment of ophthalmic disease
JP2017505922A (ja) 2013-11-15 2017-02-23 タンジブル サイエンス リミテッド ライアビリティ カンパニー 親水性層を有するコンタクトレンズ
JPWO2015147204A1 (ja) * 2014-03-27 2017-04-13 国立大学法人京都大学 血管新生増殖因子を阻害する医薬組成物
WO2016094533A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Ocular Dynamics, Llc Medical device coating with a biocompatible layer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL209822B1 (pl) 2001-04-27 2011-10-31 Kirin Pharma Kk Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
DK1954281T3 (da) 2005-11-29 2011-05-16 Glaxosmithkline Llc Fremgangsmåde til cancerbehandling
US20100111963A1 (en) * 2006-11-10 2010-05-06 Genentech, Inc. Method for treating age-related macular degeneration
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض

Also Published As

Publication number Publication date
JP5934229B2 (ja) 2016-06-15
WO2012055884A1 (en) 2012-05-03
CA2814439A1 (en) 2012-05-03
EP2632458A1 (en) 2013-09-04
JP2013540791A (ja) 2013-11-07
AU2011322597A1 (en) 2013-05-02
MX2013004782A (es) 2013-06-03
CN103167873A (zh) 2013-06-19
KR20140008303A (ko) 2014-01-21
US20130197016A1 (en) 2013-08-01
ES2547145T3 (es) 2015-10-02
EA201390618A1 (ru) 2013-08-30
BR112013009701A2 (pt) 2016-07-19
EP2632458B1 (en) 2015-08-12
AU2011322597B2 (en) 2015-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7082115B2 (ja) 異常な新生血管形成を伴う眼疾患を処置するためにニンテダニブを使用する組成物および方法
JP5739908B2 (ja) 血管形成関連の眼疾患の処置のための組成物および方法
JP2022543760A (ja) 経口補体因子ｄ阻害剤用の投与レジメン
JP6466504B2 (ja) 長時間の眼圧低下効果を有するアルファ−２アドレナリンアゴニスト
JP5212849B2 (ja) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬
EA022873B1 (ru) Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания
TWI535441B (zh) 用以避免或治療乾眼症之含瑞巴派特或其前藥之口服藥物組成
TW200815416A (en) Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, or alleviating posterior-segment ophthalmic diseases
EP2671589A1 (en) Medicinal agent for prevention or treatment of diseases associated with intraocular neovascularization and/or intraocular vascular hyperpermeability
KR101199730B1 (ko) 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한1,2,3-치환된 인돌리진 유도체의 용도
WO2010117077A1 (ja) シロリムス誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜疾患の治療剤
Dietrich et al. Effects of topical 2% dorzolamide hydrochloride alone and in combination with 0.5% timolol maleate on intraocular pressure in normal feline eyes
JP2011144111A (ja) 軸性近視の予防または治療剤
US20240100011A1 (en) Pediatric formulations of ferric citrate
EA043539B1 (ru) Фармацевтическая комбинация и ее применение в способе лечения офтальмологических заболеваний
EA047526B1 (ru) Схемы применения ингибиторов фактора d системы комплемента для перорального введения
US20130210876A1 (en) Alpha-2 adrenergic agonist having long duration of intraocular pressure-lowering effect

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU