EA047526B1 - Схемы применения ингибиторов фактора d системы комплемента для перорального введения - Google Patents
Схемы применения ингибиторов фактора d системы комплемента для перорального введения Download PDFInfo
- Publication number
- EA047526B1 EA047526B1 EA202290402 EA047526B1 EA 047526 B1 EA047526 B1 EA 047526B1 EA 202290402 EA202290402 EA 202290402 EA 047526 B1 EA047526 B1 EA 047526B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- disease
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- effective amount
- Prior art date
Links
- 230000004154 complement system Effects 0.000 title claims description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 264
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 57
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 56
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 claims description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 45
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 44
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 claims description 40
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims description 39
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 claims description 33
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 7
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000035913 Atypical hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029713 Catastrophic antiphospholipid syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018370 Glomerulonephritis membranoproliferative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022401 dense deposit disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016323 C3 glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001925 Fuchs' endothelial dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005983 bone marrow dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims description 2
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 33
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 30
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 29
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 29
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- -1 for example Chemical class 0.000 description 27
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 12
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 11
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 8
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 4
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 229950007085 ravulizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 3
- 206010015871 Extravascular haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 2
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 2
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 2
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 2
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000737554 Homo sapiens Complement factor D Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 102000045507 human CFD Human genes 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2s)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- MUSGYEMSJUFFHT-UWABRSFTSA-N 2-[(4R,7S,10S,13S,19S,22S,25S,28S,31S,34R)-34-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-[[(2S,3S)-1-amino-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]-methylcarbamoyl]-25-(3-amino-3-oxopropyl)-7-(3-carbamimidamidopropyl)-10-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-19-(1H-indol-3-ylmethyl)-13,17-dimethyl-28-[(1-methylindol-3-yl)methyl]-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-decaoxo-31-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-decazacyclopentatriacont-22-yl]acetic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc2cnc[nH]2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN(C)C(=O)[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2cn(C)c3ccccc23)NC(=O)[C@@H](NC1=O)C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O MUSGYEMSJUFFHT-UWABRSFTSA-N 0.000 description 1
- UXNXMBYCBRBRFD-MUUNZHRXSA-N 2-[3-(aminomethyl)phenyl]-N-[5-[(R)-(3-cyanophenyl)-(cyclopropylmethylamino)methyl]-2-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound NCc1cccc(c1)-n1nc(cc1C(=O)Nc1cc(ccc1F)[C@H](NCC1CC1)c1cccc(c1)C#N)C(F)(F)F UXNXMBYCBRBRFD-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;phenol Chemical compound CC(=C)C(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUWMKPVJGGWGNL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(4-carbamimidoylphenyl)carbamoyl]-4-ethenyl-5-methoxyphenyl]-6-(cyclopropylmethylcarbamoyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C=C)C(OC)=CC(C=2C(=NC(=CC=2)C(=O)NCC2CC2)C(O)=O)=C1C(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 TUWMKPVJGGWGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008138 Cerebral venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100025255 Haptoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Chemical group 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101150110932 US19 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001893 acrylonitrile styrene Polymers 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- PIBARDGJJAGJAJ-NQIIRXRSSA-N danicopan Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC(=NC1)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)F)C(=O)NC1=NC(=CC=C1)Br PIBARDGJJAGJAJ-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 description 1
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005680 ethylene-methyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950005287 lanadelumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940007667 lnp023 Drugs 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 230000003571 opsonizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000206 photolithography Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Chemical group 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920006216 polyvinyl aromatic Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920006215 polyvinyl ketone Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920006214 polyvinylidene halide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- SCUZVMOVTVSBLE-UHFFFAOYSA-N prop-2-enenitrile;styrene Chemical compound C=CC#N.C=CC1=CC=CC=C1 SCUZVMOVTVSBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004528 spin coating Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
Description
Родственные заявки
В заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/881225, поданной 31 июля 2019 г., предварительной заявке на патент США № 62/926175, поданной 25 октября 2019 г., и предварительной заявке на патент США № 63/020239, поданной 5 мая 2020 г.
Уровень техники
Система комплемента является ответвлением иммунной системы организма, которое повышает способность антител и фагоцитарных клеток уничтожать и удалять из организма чужеродные частицы (например, патогены). Система комплемента включает в себя набор белков плазмы, которые действуют сообща, атакуя внеклеточные формы патогенов и индуцируя ряд воспалительных реакций, помогающих бороться с инфекцией. Активация комплемента может происходить несколькими путями. Например, ак тивация комплемента может происходить спонтанно в ответ на определенные патогены или путем связывания антител с патогеном. При активации белков комплемента запускается каскад, в результате которого один белок комплемента индуцирует активацию следующего белка в последовательности. Активация небольшого количества белков комплемента в начале пути сильно усиливается каждой последующей ферментативной реакцией, что приводит к быстрой генерации непропорционально большого ответа комплемента. (Marrides, S. Pharmacological Reviews 1998, Vol. 50, pages 59-88). У здоровых организмов существуют регуляторные механизмы для предотвращения неконтролируемой активации комплемента.
При активации белки комплемента могут связываться с патогеном, опсонизируя его для поглощения фагоцитами, несущими рецепторы комплемента. Затем небольшие фрагменты некоторых белков комплемента действуют как хемоаттрактанты для рекрутирования большего количества фагоцитов к месту активации комплемента, а также для активации этих фагоцитов. Далее белки комплемента создают у внедряющихся микроорганизмов отверстия или поры, приводящие к их разрушению. Хотя комплемент играет важную роль в защите организма от чужеродных микроорганизмов, он также может разрушать здоровые клетки и ткани. Несоразмерная активация комплемента предполагается при длинном перечне болезненных патологий (Morgan, B. Eur J Clin Invest 1994, Vol. 24, pages 219-228), поражающих иммунную, почечную, сердечно-сосудистую и неврологическую системы. Соответственно, существует необходимость в разработке дополнительных ингибиторов системы комплемента, которые обладают терапевтическим потенциалом при лечении многочисленных нарушений.
Сущность изобретения
В некоторых аспектах в изобретении предлагается пероральная лекарственная форма, содержащая соединение, выбранное из:
- 1 047526
- 2 047526
- 3 047526
- 4 047526
- 5 047526
- 6 047526
- 7 047526
- 8 047526
- 9 047526
- 10 047526
- 11 047526
или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств; и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления изобретения пероральная лекарственная форма пред- 12 047526 ставляет собой капсулу.
В дополнительных аспектах в изобретении предлагаются способы лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, характеризующегося аберрантной активностью системы комплемента, включающие пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой иммунологическое нарушение. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой заболевание центральной нервной системы. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой нейродегенеративное заболевание или неврологическое заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой заболевание почек. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой сердечнососудистое заболевание. В определенных вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, выбрано из группы, состоящей из пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), атипичного гемолитического уремического синдрома, отторжения трансплантата органа, тяжелой миастении, оптиконейромиелита, мембранно-пролиферативного гломерулонефрита, болезни плотного осадка, болезни холодовых агглютининов и катастрофического антифосфолипидного синдрома. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой ПНГ.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показано, что соединение по данному изобретению проявляет дозовую пропорциональность на кривых зависимости концентрации в плазме от времени после перорального введения разовых возрастающих доз от 10 мг до 1200 мг в части 1 у здоровых субъектов (среднее арифметическое ± стандартное отклонение (СО)).
На фиг. 2 показано, что воздействие (Cmax) соединения по данному изобретению в когортах однократных возрастающих пероральных доз Части 1 было приблизительно линейным и пропорциональным дозе.
На фиг. 3 показано, что воздействие [AUC(0.24)] соединения по данному изобретению в когортах однократных возрастающих пероральных доз Части 1 было приблизительно линейным и пропорциональным дозе.
На фиг. 4 показано дозозависимое ингибирование активности АП Wieslab, обнаруженное после перорального введения однократной возрастающей дозы от 10 мг до 1200 мг соединения по данному изобретению здоровым субъектам в части 1. Подавление активности АП равное A >90%, которое сохранялось по меньшей мере в течение 12 ч после введения дозы, наблюдали при однократном пероральном приеме 100 мг или более высокой дозы соединения по данному изобретению.
На фиг. 5 показано дозозависимое ингибирование гемолиза АП, обнаруженное после перорального введения однократной возрастающей дозы от 10 мг до 1200 мг соединения по данному изобретению здоровым субъектам в части 1. Подавление активности АП равное A >90%, которое сохранялось по меньшей мере в течение 12 часов после введения дозы, наблюдали при однократном пероральном приеме 100 мг или более высокой дозы соединения по данному изобретению.
На фиг. 6 показано профили ФК и ФД в равновесном состоянии (АП Wieslab) через 12 часов после введения дозы на день 3 (когорты 4 и 5) или день 7 (когорты 1 и 2) после перорального приема многократных возрастающих доз от 100 мг/сут. до 800 мг/сут. соединения по данному изобретению здоровыми субъектами в части 2. Наблюдали дозозависимое воздействие и дозозависимое ингибирование активности АП Wieslab. Ингибирование активности АП равное A >90% наблюдали для всех многократных возрастающих доз в течение не менее 12 ч после введения последней дозы.
На фиг. 7A показано, что воздействие (Cmax) соединения по данному изобретению в когортах многократных возрастающих пероральных доз части 2 (когорты 1, 2, 4 и 5) было приблизительно линейным и пропорциональным дозе.
На фиг. 7B показано, что воздействие (AUCtau) соединения по данному изобретению в когортах многократных возрастающих пероральных доз части 2 (когорты 1, 2, 4 и 5) было приблизительно линейным и пропорциональным дозе.
На фиг. 8A показаны индивидуальные (n=10) профили ФД соединения по данному изобретению (активность АП Wieslab) у здоровых субъектов через 24 ч после введения дозы на день 7 для когорты 1 части 2.
На фиг. 8B показаны индивидуальные (n=10) профили ФД соединения по данному изобретению (активность АП Wieslab) у здоровых субъектов через 24 ч после введения дозы на день 7 для когорты 2 части 2.
- 13 047526
На фиг. 8C показаны индивидуальные (n=10) профили ФД соединения по данному изобретению (активность АП Wieslab) у здоровых субъектов через 24 ч после введения дозы на день 3 для когорты 4 Части 2.
На фиг. 8D показаны индивидуальные (n=10) профили ФД соединения по данному изобретению (активность АП Wieslab) у здоровых субъектов через 24 ч после введения дозы на день 3 для когорты 5 части 2.
На фиг. 8E показаны профили ФД в равновесном состоянии (АП Wieslab) через 24 ч после введения дозы на день 3 (когорты 4 и 5) или день 7 (когорты 1 и 2) после перорального приема многократных возрастающих доз от 100 мг/сут. до 800 мг/сут. соединения по данному изобретению здоровыми субъектами в части 2. Ингибирование активности АП равное A >90% наблюдалось для всех многократных возрастающих доз в течение не менее 12 ч после введения последней дозы.
На фиг. 9A показаны индивидуальные (n=10) профили ФД соединения по данному изобретению (гемолиз АП) у здоровых субъектов через 24 ч после введения дозы на день 7 для когорты 1 части 2.
На фиг. 9B показаны индивидуальные (n=10) профили ФД соединения по данному изобретению (гемолиз АП) у здоровых субъектов через 24 ч после введения дозы на день 7 для когорты 2 части 2.
На фиг. 9C показаны индивидуальные (n=10) профили ФД соединения по данному изобретению (гемолиз АП) у здоровых субъектов через 24 ч после введения дозы на день 3 для когорты 4 Части 2.
На фиг. 9D показаны индивидуальные (n=10) профили ФД соединения по данному изобретению (гемолиз АП) у здоровых субъектов через 24 ч после введения дозы на день 3 для когорты 5 части 2.
На фиг. 9E показаны профили ФД в равновесном состоянии (гемолиз АП) через 24 ч после введения дозы на день 3 (когорты 4 и 5) или день 7 (когорты 1 и 2) после перорального приема многократных возрастающих доз от 100 мг/сут. до 800 мг/сут. соединения по данному изобретению здоровыми субъектами в части 2. Ингибирование активности АП равное A >90% наблюдали для всех многократных возрастающих доз в течение не менее 12 ч после введения последней дозы.
На фиг. 10 показан профиль ФД соединения по данному изобретению (гемолиз АП и анализ АП Wieslab) у здоровых субъектов при 24-часовых (1 день) минимальных значениях ФК и на день 3 (когорты 4 и 5) или на день 7 (когорты 1 и 2) минимальных значений ФК для когорт 1, 2, 4 и 5 части 2.
На фиг. 11A показан профиль ФД соединения по данному изобретению (лактатдегидрогеназа; верхняя граница нормы, ВГН) в течение 28 дней дозирования субъектам с ПНГ, ранее не получавшим лечение ингибитором С5 (когорта 1 части 3А).
На фиг. 11B показан профиль ФД соединения по данному изобретению (абсолютное количество ретикулоцитов, 103/мкл) в течение 28 дней дозирования субъектам с ПНГ, ранее не получавшим лечение ингибитором С5 (когорта 1 части 3А).
На фиг. 11C показан профиль ФД соединения по данному изобретению (общий билирубин; верхняя граница нормы, ВГН) в течение 28 дней дозирования субъектам ПНГ, ранее не получавшим лечение ингибитором С5 (когорта 1 части 3А).
На фиг. 11D показан профиль ФД соединения по данному изобретению (уровни гемоглобина в г/дл) в течение 28 дней дозирования субъектам ПНГ, ранее не получавшим лечение ингибитором С5 (когорта 1 части 3А).
На фиг. 11E показан профиль ФД соединения по данному изобретению (размер ПНГ-клона, изменение в процентах) в течение 28 дней дозирования субъектам с ПНГ, ранее не получавшим лечение ингибитором С5 (когорта 1 части 3А).
Подробное описание изобретения
Ингибиторы системы комплемента полезны в терапевтических способах и композициях, подходящих для лечения нарушений иммунной, почечной, сердечно-сосудистой и неврологической систем. Соединения, раскрытые в данном документе, являются новыми, сильнодействующими, селективными и перорально биодоступными низкомолекулярными ингибиторами фактора D человека. В доклинических исследованиях in vitro соединения по данному изобретению подавляли АП-опосредованный гемолиз эритроцитов у пациентов с ПНГ и блокировали АП-опосредованный гемолиз эритроцитов и блокировали АП-опосредованное отложение фрагмента С3 на эритроцитах ПНГ при низких наномолярных концентрациях лекарственного средства. Пероральный прием соединений по данному изобретению обеспечивал >95% подавления АП-опосредованного гемолиза в доклинических исследованиях активности комплемента in vivo у обезьян. Следовательно, направленное ингибирование проксимального компонента активации комплемента соединениями по данному изобретению потенциально может предотвращать внутрисосудистый гемолиз и избегать внесосудистого гемолиза, связанных с отложением фрагмента С3, специфически вызванных ингибированием С5 у пациентов с ПНГ.
Определения.
В контексте данного документа форма единственного числа используется для обозначения одного или более чем одного (т.е. для по меньшей мере одного) грамматического объекта описания. В качестве примера, элемент означает один элемент или более одного элемента.
Если не указано иное, все употребляемые в настоящем документе технические и научные термины имеют то же значение, которое, как правило, подразумевается специалистом средней квалификации в
- 14 047526 данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Как правило, номенклатура, используемая в связи с химическими методами, методиками культивирования клеток и тканей, молекулярной биологии, клеточной и онкологической биологии, нейробиологии, нейрохимии, вирусологии, иммунологии, микробиологии, фармакологии, генетики и химии белков и нуклеиновых кислот, описанными здесь, хорошо известны и широко используются в данной области.
Способы и методики настоящего описания, как правило, выполняются, если не указано иное, в соответствии с обычными способами, хорошо известными в данной области техники и описанными в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в данном описании. См., например, Principles of Neural Science, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, Intuitive Biostatistics, Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., Molecular Cell Biology, 4th ed., W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., Introduction to Genetic Analysis, 7th ed., W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); и Gilbert et al., Developmental Biology, 6th ed., Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000). Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, можно использовать на практике или при тестировании данного изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже.
Химические термины, используемые в настоящем документе, если в данном документе не указано иное, используются в соответствии с общепринятым применением в данной области техники, как показано на примерах в The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).
Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в настоящем документе, включает соли, полученные из неорганических или органических кислот, включая, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фосфорную, муравьиную, уксусную, молочную, малеиновую, фумаровую, янтарную, винную, гликолевую, салициловую, лимонную, метансульфоновую, бензолсульфоновую, бензойную, малоновую, трифторуксусную, трихлоруксусную, нафталин-2сульфоновую и другие кислоты. Фармацевтически приемлемые формы солей могут включать формы, в которых соотношение молекул, входящих в состав соли, не составляет 1:1. Например, соль может содержать более одной молекулы неорганической или органической кислоты на молекулу основания, например две молекулы хлористоводородной кислоты на молекулу соединения по данному изобретению. В другом примере соль может содержать менее одной молекулы неорганической или органической кислоты на молекулу основания, например две молекулы соединения по данному изобретению на молекулу винной кислоты.
Термины носитель и фармацевтически приемлемый носитель, используемые в данном документе, относятся к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или наполнителю, с помощью которого соединение вводят или готовят в составе для введения. Неограничивающие примеры таких фармацевтически приемлемых носителей включают жидкости, такие как вода, солевые растворы и масла; и твердые вещества, такие как аравийская камедь, желатин, крахмальная паста, тальк, кератин, коллоидный кремнезем, мочевина и тому подобное. Кроме того, могут использовать вспомогательные, стабилизирующие, сгущающие, смазывающие, ароматизирующие и красящие агенты. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences автора E.W. Martin, которая полностью включена в данный документ посредством ссылки.
Все вышеперечисленное и любые другие публикации, патенты, опубликованные заявки на патенты или другие ссылки, упомянутые в данной заявке, специально включены в нее посредством ссылки. В случае конфликта настоящее описание, включая его конкретные определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме того, материалы, способы и примеры являются иллюстративными и не носят ограничительного характера.
Пациент, субъект или индивидуум используются взаимозаменяемо и относятся к человеку или животному, не являющемуся человеком. Эти термины включают в себя млекопитающих, таких как люди, приматы, сельскохозяйственные животные (включая коров, свиней и т.д.), домашние животные (например, собаки, кошки и т.д.) и грызуны (например, мыши и крысы).
Используемый в данном документе терапевтический агент, который предупреждает или снижает риск развития заболевания, нарушения или патологического состояния, относится к соединению, которое в статистической выборке приводит к снижению случаев возникновения заболевания, нарушения или патологического состояния в обработанном образце относительно необработанного контрольного образца, или задерживает возникновение, или снижает тяжесть одного или более симптомов нарушения или патологического состояния относительно необработанного контрольного образца.
В определенных вариантах осуществления соединения по данному изобретению могут вводить отдельно или совместно с другим терапевтическим агентом. Используемое в данном документе выражение совместное введение или совместно введенный относится к любой форме введения двух или более различных терапевтических соединений таким образом, что второе соединение вводят в то время когда ранее введенное терапевтическое соединение все еще эффективно действует в организме (например, два соединение являются одновременно эффективными у субъекта, что может включать синергетическое действие двух соединений). Например, различные терапевтические соединения могут вводиться либо в
- 15 047526 одной и той же композиции, либо в отдельных композициях, одновременно или последовательно. В определенных вариантах осуществления изобретения различные терапевтические соединения могут вводить в течение одного часа, 12 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 72 ч или недели после введения другого. Таким образом, индивидуум, который получает такое лечение, может получать пользу от комбинированного действия различных терапевтических средств.
В некоторых вариантах осуществления изобретения совместное введение соединений по настоящему изобретению с одним или более дополнительными терапевтическими средствами обеспечивает улучшенную эффективность по сравнению с каждым индивидуальным введением соединения по данному изобретению или одного или более терапевтических средств. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения совместное введение обеспечивает аддитивный эффект, причем аддитивный эффект относится к сумме каждого из эффектов отдельного введения соединения по настоящему изобретению и одного или более дополнительных терапевтических средств.
Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение известен в данной области техники и включает введение субъекту одной или более раскрытых композиций. При введении до клинического проявления нежелательного патологического состояния (например, заболевания или иного нежелательного патологического состояния субъекта) лечение является профилактическим (т.е. защищает субъекта от развития нежелательного патологического состояния), тогда как при введении после проявления нежелательного патологического состояния лечение является терапевтическим (т.е. предназначено для уменьшения, облегчения или стабилизации существующего нежелательного патологического состояния или его побочных эффектов).
Термин пролекарство предназначен для охвата соединений, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты. Общий способ получения пролекарства заключается во включении одного или более выбранных фрагментов, которые гидролизуются в физиологических условиях, высвобождая желаемую молекулу. В других вариантах осуществления изобретения пролекарство превращается под действием ферментативной активности животного-хозяина. Например, сложные эфиры или карбонаты (например, сложные эфиры или карбонаты спиртов или карбоновых кислот) и сложные эфиры или амиды фосфатов и фосфоновых кислот являются предпочтительными пролекарствами по данному изобретению.
Применение или введение субстанции, соединения или агента субъекту может осуществляться с использованием одного из множества способов, известных специалистам в данной области техники. Например, соединение или агент можно вводить внутривенно, артериально, внутрикожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно, через глаза, сублингвально, перорально (путем приема внутрь), интраназально (путем ингаляции), внутриспинально, интрацеребрально и трансдермально (путем абсорбции, например через кожный проток). Соединение или агент также можно соответствующим образом вводить с помощью перезаряжаемых или биоразлагаемых полимерных устройств или других устройств, например пластырей и насосов, или составов, которые обеспечивают пролонгированное, медленное или контролируемое высвобождение соединения или агента. Введение также может выполняться, например, один раз, множество раз и/или в течение одного или более продолжительных периодов.
Подходящие способы введения вещества, соединения или агента субъекту также будут зависеть, например, от возраста и/или физического состояния субъекта и химических и биологических свойств соединения или агента (например, растворимости, усвояемости, биодоступности, стабильности и токсичности). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или агент вводят перорально, например, субъекту путем приема внутрь. В некоторых вариантах осуществления изобретения перорально вводимое соединение или агент находится в составе с пролонгированным или медленным высвобождением или вводится с использованием устройства для такого медленного или пролонгированного высвобождения.
Эффективное количество - это количество, достаточное для достижения положительных или желаемых результатов. Например, терапевтическое количество представляет собой такое количество, которое обеспечивает желаемый терапевтический эффект. Это количество может быть таким же или отличаться от профилактически эффективного количества, которое является количеством, необходимым для предотвращения появления заболевания или симптомов заболевания. Эффективное количество можно вводить за одно или более введений, применений или дозировок. Терапевтически эффективное количество композиции зависит от выбранной композиции. Композиции можно вводить от одного или более раз в день до одного или более раз в неделю; в том числе один раз за два дня. Квалифицированный специалист поймет, что определенные факторы могут влиять на дозировку и временные интервалы, необходимые для эффективного лечения субъекта, включая, но не ограничиваясь, тяжесть заболевания или нарушения, предыдущее лечение, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие присутствующие болезни. Более того, лечение субъекта терапевтически эффективным количеством описанных в данном документе композиций может включать одно лечение или серию курсов лечения.
Пероральные лекарственные формы по данному изобретению.
В одном аспекте изобретения предлагаются пероральные лекарственные формы малых молекул, которые ингибируют человеческий фактор D.
- 16 047526
В некоторых вариантах осуществления изобретения пероральная лекарственная форма содержит соединение, выбранное из:
- 17 047526
- 18 047526
- 19 047526
- 20 047526
- 21 047526
- 22 047526
- 23 047526
- 24 047526
- 25 047526
- 26 047526
- 27 047526
или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств; и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления изобретения пероральная лекарственная форма представляет собой капсулу.
Способы синтеза, данные о характеристиках и данные анализов для соединений, перечисленных выше, раскрыты в предварительной заявке на патент США № 62/654108, поданной 6 апреля 2018 г.; международной заявке на патент № PCT/US19/26054, поданной 5 апреля 2019 г.; и заявке на патент США № 16/511642, поданной 15 июля 2019 г.; каждая из которых полностью включена в данный документ посредством ссылки.
Фармацевтические композиции.
В изобретении предлагаются фармацевтические композиции, каждая из которых содержит одно или более соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, как описано в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит множество соединений по данному изобретению, которые могут включать их фармацевтически приемлемые соли и/или пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению дополнительно включает по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный агент, отличный от соединения по данному изобретению. По меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный агент может быть полезным при лечении заболевания или патологического
- 28 047526 состояния, характеризующегося аберрантной активностью системы комплемента.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть приготовлены путем объединения одного или более соединений по данному изобретению с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно одним или более дополнительными фармацевтически активными агентами.
Способы применения.
В настоящем изобретении предлагаются соединения и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые полезны для лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, характеризующегося аберрантной активностью системы комплемента.
В некоторых аспектах в изобретении предлагается соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, для применения в качестве лекарственного средства.
В определенных аспектах в изобретении предлагаются способы лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, характеризующегося аберрантной активностью системы комплемента. Способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, тем самым излечивая или предотвращая заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента. За счет снижения активности системы комплемента у субъекта излечивается заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента. В определенных вариантах осуществления изобретения введение является пероральным.
В качестве альтернативы, в определенных аспектах, в изобретении предлагается соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, для лечения заболевания или патологического состояния, характеризующегося аберрантной активностью системы комплемента.
В качестве альтернативы, в определенных аспектах, в изобретении предлагается применение соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, для производства лекарственного средства для применения в лечении заболевания или патологическое состояния, характеризующегося аберрантной активностью системы комплемента.
Используемая в данном документе фраза заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента относится к любому заболеванию или патологическому состоянию, при котором желательно снижать активность системы комплемента. Например, может быть желательным снижать активность системы комплемента в условиях ненадлежащей активации или гиперактивации системы комплемента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой иммунологическое нарушение.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой заболевание центральной нервной системы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой заболевание почек.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой сердечнососудистое заболевание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой нейродегенеративное заболевание или неврологическое заболевание.
В определенных вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, выбрано из группы, состоящей из пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), атипичного гемолитического уремического синдрома, отторжения трансплантата органа, тяжелой миастении, оптиконейромиелита, мембраннопролиферативного гломерулонефрита, болезни плотного осадка, болезни холодовых агглютининов и катастрофического антифосфолипидного синдрома.
В определенных вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние представляет собой пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ). В некоторых таких вариантах осуществления изобретения ПНГ характеризуется одним или более из гемолитической анемии, тромбоза и нарушения функции костного мозга. В определенных вариантах осуществления изобретения, в которых заболевание или патологическое состояние представляет собой ПНГ, пероральное введение подавляет гемолиз эритроцитов или блокирует отложение фрагмента С3 на эритроцитах, или и то, и другое. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения подавление оказывается больше или равно около 50%, например около 80%, около 90% или около 95%. В некоторых таких вариантах осуществления
- 29 047526 изобретения ПНГ характеризуется одним или более из следующих симптомов: утомляемость, эректильная дисфункция, головная боль и боль в животе. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых заболевание или патологическое состояние представляет собой ПНГ, пероральное введение предотвращает или уменьшает возникновение одного или более или всех таких симптомов. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения снижение оказывается больше пример около 80%, около 90% или около 95%.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или представляет собой атипичный гемолитический уремический синдром.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или представляет собой отторжение трансплантата органа.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или представляет собой тяжелую миастению.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или представляет собой оптиконейромиелит.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или представляет собой мембранно-пролиферативный гломерулонефрит.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или представляет собой болезнь плотного осадка.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или представляет собой болезнь холодовых агглютининов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или представляет собой катастрофический антифосфолипидный синдром.
или равно около 50%, напатологическое состояние патологическое состояние патологическое состояние патологическое состояние патологическое состояние патологическое состояние патологическое состояние патологическое состояние
В других вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой синдром дистресса дыхательных путей взрослого человека, инфаркт миокарда, воспаление легких, гиперактивное отторжение (отторжение при трансплантации), сепсис, сердечно-легочное шунтирование, ожоги, астму, рестеноз, синдром множественной дисфункции органов, синдром Гийена-Барре, геморрагический шок, пароксизмальную ночную гемоглобинурию, гломерулонефрит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, бесплодие, болезнь Альцгеймера, отторжение органа (трансплантация), тяжелую миастению, рассеянный склероз, нарушения накопления тромбоцитов или гемодиализ.
В других вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, выбрано из группы, состоящей из ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) васкулита (AAV), тепловой аутоиммунной гемолитической анемии, IgA нефропатии, С3 гломерулонефрита и очагового сегментарного гломерулосклероза.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой гематологическое нарушение.
В других вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой окулярное нарушение или глазное нарушение.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой макулярную дегенерацию, возрастную макулярную дегенерацию (AMD), макулярный отек, диабетический макулярный отек, хороидальную неоваскуляризацию (CNV), увеит, увеит Бехчета, пролиферативную диабетическую ретинопатию, непролиферативную диабетическую ретинопатию, глаукому, гипертоническую ретинопатию, болезнь неоваскуляризации роговицы, послетрансплантационное отторжение роговицы, болезнь роговичной дистрофии, аутоиммунную болезнь сухого глаза, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Шегрена, вызванную загрязнением окружающей среды болезнь сухого глаза, эндотелиальную дистрофию Фукса, окклюзию вен сетчатки или послеоперационное воспаление.
В определенных вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 6000 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, например от около 1 мг до около 3000 мг, например от около 1 мг до около 1500 мг, например от около 1 мг до около 1200 мг, от около 1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до около 800 мг, от около 1 мг до около 600 мг, от около 1 мг до около 400 мг, от около 1 мг до около 300 мг, от около 1 мг от около 200 мг, от около 1 мг до около 100 мг, около 10 мг, около 30 мг, около 100 мг, около 200 мг, около 300 мг, около 400 мг, около 600 мг, около 800 мг, около 1000 мг или около 1200 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество вводят за сутки.
В определенных вариантах осуществления изобретения соединение или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство вводят один раз в сутки. В других вариантах осуществления изобретения соединение или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство вводят два раза в сутки. В
- 30 047526 еще других вариантах осуществления изобретения соединение или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство вводят три раза в сутки.
Составы, пути введения и дозирование.
Соединения по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, описанные в данном документе, могут составлять в виде фармацевтических композиций и вводить хозяину-млекопитающему, например пациенту-человеку, в различных формах, адаптированных к выбранному способу введения, например перорально или парентерально, внутривенным, внутрибрюшинным, внутримышечным, местным или подкожным путями. Данным изобретением подразумеваются также дополнительные пути введения. В определенных вариантах осуществления изобретения данные соединения вводят перорально.
Таким образом, данные соединения могут систематически вводить, например перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемой несущей средой, такой как инертный разбавитель или усваиваемый съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы с твердой или мягкой оболочкой, могут быть спрессованы в таблетки или могут быть включены непосредственно с пищей, входящей в рацион пациента. Для перорального терапевтического введения активное соединение можно комбинировать с одним или более эксципиентами и применять в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, плиток и тому подобного. Такие композиции и препараты должны содержать не менее 0,1% активного соединения. Процентное содержание композиций и препаратов может, конечно, варьировать и может, для удобства, составлять от 2% до около 60% массы данной единичной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях таково, что будет получен эффективный уровень дозировки.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и тому подобное также могут содержать следующее разбавители и носители: связующие, такие как трагакантовая камедь, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как фосфат дикальция; разрыхляющий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и может быть добавлен подслащивающий агент, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам, или ароматизирующий агент, такой как перечная мята, винтергреновое масло или вишневый ароматизатор. Когда единичная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, помимо веществ вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Разнообразные другие материалы могут присутствовать в виде покрытий или могут иным образом модифицировать физическую форму твердой единичной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром и тому подобным. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подслащивающего агента, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любой материал, используемый при приготовлении любой единичной лекарственной формы, должен быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и устройства с замедленным высвобождением.
Активное соединение также можно вводить внутривенно или внутрибрюшинно путем инфузии или инъекции. Растворы активного соединения или его солей могут готовить в воде или физиологически приемлемом водном растворе, необязательно смешанным с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и их смесях, и в маслах. В обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант, предотвращающий рост микроорганизмов.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для инъекций или инфузий, могут включать в себя стерильные водные растворы или дисперсии, или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, которые приспособлены для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных или инфузионных растворов или дисперсий, необязательно инкапсулированных в липосомы. Во всех случаях конечная лекарственная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях производства и хранения. Жидкий носитель или несущая среда могут быть растворителем или жидкой дисперсионной средой, включающей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и тому подобное), растительные масла, нетоксичные глицериловые сложные эфиры и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем образования липосом, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий или с использованием поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно достигать с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и тому подобного. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические средства, например сахара, буферы или хлорид натрия. Длительное всасывание инъекционных композиций может достигаться путем использования в композициях агентов, замедляющих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъекционные растворы готовят путем включения активного соединения в необходимом количестве в подходящий растворитель с различными перечисленными выше другими ингредиен
- 31 047526 тами в соответствии с требованиями и с последующей стерилизацией на фильтрах. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов способы приготовления могут включать вакуумную сушку и методики лиофилизации, которые дают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент, присутствующий в предварительно стерильно фильтрованных растворах.
Для местного нанесения настоящие соединения могут применять в чистом виде, т. е. когда они являются жидкими. Однако, как правило, желательно наносить их на кожу в виде композиций или составов в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым или жидким.
Подходящие твердые носители включают тонкодисперсные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и тому подобное. Подходящие жидкие носители включают воду, спирты или гликоли или смеси вода-спирт/гликоль, в которых настоящие соединения могут быть растворены или диспергированы в эффективных концентрациях, необязательно с помощью нетоксичных поверхностно-активных веществ. Адъюванты, такие как ароматизаторы и дополнительные антимикробные агенты, могут быть добавлены для оптимизации свойств для данного применения. Полученные жидкие композиции могут наносить с помощью впитывающих салфеток, применять для пропитки бинтов и других повязок, или распылять на пораженный участок с использованием насосных или аэрозольных распылителей.
Загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли и сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированные целлюлозы или модифицированные минеральные вещества, также могут использоваться с жидкими носителями для образования легко намазывающихся паст, гелей, мазей, мыл и тому подобного, для непосредственного нанесения на кожу пользователя.
Примеры полезных дерматологических композиций, которые могут быть использованы для доставки соединений по данному изобретению на кожу, известны в данной области техники; например см. Jacquet et al. (патент США № 4608392; включенный в данный документ посредством ссылки), Geria (патент США № 4992478; включенный в данный документ посредством ссылки), Smith et al. (патент США № 4559157; включенный в данный документ посредством ссылки) и Wortzman (патент США № 4820508; включенный в данный документ посредством ссылки).
Подходящие дозировки соединений по данному изобретению, по меньшей мере первоначально, могут определять путем сравнения их активности in vitro и активности in vivo на моделях на животных. Способы экстраполяции эффективных доз для мышей и других животных на человека известны в данной области техники; например, см. патент США № 4938949 (включенный в данный документ посредством ссылки).
Количество необходимого для применения при лечении соединения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, будет зависеть не только от конкретного соединения, соли или пролекарства, но также и от пути введения, характера подлежащего лечению заболевания, возраста и состояния пациента, и, в конечном счете, будет зависеть от решения лечащего врача или клинициста.
В целом, однако, подходящая доза будет находиться в диапазоне от около 0,5 до около 100 мг/кг массы тела реципиента в сутки, например от около 3 до около 90 мг/кг массы тела в сутки, от около 6 до около 75 мг на килограмм массы тела в сутки, от около 10 до около 60 мг/кг массы тела в сутки или от около 15 до около 50 мг/кг массы тела в сутки.
Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства могут удобным образом составлять в виде единичной лекарственной формы, например содержащей от 5 до 1000 мг, от 10 до 750 мг или от 50 до 500 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму. В одном варианте осуществления в изобретении предлагается композиция, содержащая соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, составленные в такой единичной лекарственной форме.
В определенных аспектах в изобретении предлагается пероральная лекарственная форма, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления изобретения пероральная лекарственная форма содержит от около 1 мг до около 1500 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, например от около 1 мг до около 1200 мг, от около 1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до около 800 мг, от около 1 мг до около 600 мг, от около 1 мг до около 400 мг, от около 1 мг до около 300 мг, от около 1 мг от около 200 мг, от около 1 мг до около 100 мг, около 10 мг, около 30 мг, около 100 мг, около 200 мг, около 300 мг, около 400 мг, около 600 мг, около 800 мг, около 1000 мг или около 1200 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства.
В определенных вариантах осуществления изобретения пероральная лекарственная форма представляет собой капсулу. В других вариантах осуществления изобретения указанная пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения таблетка представляет собой таблетку, покрытую оболочкой.
Желаемую дозу могут удобным образом вводить в единичной дозе или в виде раздельных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки. Саму часть дозы могут дополнительно разделять, например на ряд отдельных свободно разнесен
- 32 047526 ных введений. В определенных вариантах осуществления изобретения желаемую дозу вводят в виде единичной дозы за сутки. В определенных вариантах осуществления изобретения желаемую дозу вводят в виде раздельных доз, таких как две части дозы в сутки или три части дозы в сутки.
Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства можно вводить пациентам для лечения в течение любого периода времени. Подходящая продолжительность лечения может основываться на нескольких факторах, таких как заболевание или патологическое состояние, которое лечат, или другие патологические состояния, которые могут быть у пациента, и может определяться специалистами в данной области. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство можно вводить сроком до 48 недель, например 24 недели, 12 недель, 6 недель, 3 недели, 2 недели или 1 неделю. В определенных вариантах осуществления соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство можно вводить пациенту на постоянной основе.
Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства можно вводить пациентам либо натощак, либо в сытом состоянии (например, во время или после приема пищи с высоким содержанием жиров).
Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства могут также вводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, например с другими агентами, которые полезны для лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, характеризующегося аберрантной активностью системы комплемента, или заболевания или патологического состояния, раскрытых в данном документе. В определенных вариантах осуществления изобретения соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства могут также вводить в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, которые полезны для лечения или предотвращения окулярного нарушения или глазного нарушения. В определенных вариантах осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой по меньшей мере один из ингибиторов фактора B, ингибиторов конвертазы C3, ингибиторов C3a, ингибиторов конвертазы C5, ингибиторов калликреина плазмы и ингибиторов ангиогенеза. В определенных вариантах осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой по меньшей мере один из ТТ-30, AMY-101, ADL-2, ACH-4471, LNP-023, экулизумаба, равулизумаба, ALXN1210, SKY-59, ABP-959, REGN-959, RA-101495, конверсина, ALNCC5, антагониста VEGF, BCX4161, BCX7353, KDV001, KDV818, KDV824, KDV900, экаллантида, DX-2930, ланаделумаба, соединения, описанного в PCT/US2001/032582, соединения, описанного в PCT/US2015/019535, соединения, описанного в PCT/US2016/054619, и соединения, описанного в PCT/US2017/058685.
Другие системы доставки могут включать системы доставки с длительным высвобождением, отсроченным высвобождением или замедленным высвобождением, как хорошо известно в данной области техники. Повторных введений активного соединения можно избегать при помощи таких систем, увеличивая удобство для субъекта и врача. Многие типы систем доставки с контролируемым высвобождением доступны и хорошо известны обычным специалистам средней квалификации в данной области техники. Может быть желательно использовать имплантат с продолжительным замедленным высвобождением. Продолжительное высвобождение, используемое в данном документе, означает, что система доставки или имплантат сконструированы и устроены таким образом, чтобы доставлять терапевтические уровни активного ингредиента в течение по меньшей мере 30 дней и предпочтительно 60 дней.
В определенных вариантах осуществления изобретения соединение по данному изобретению составлено для внутриглазного введения, например прямой инъекции, или введения внутрь или совместно с внутриглазным медицинским устройством. В определенных вариантах осуществления изобретения соединение по данному изобретению составлено в виде офтальмологического раствора. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по данному изобретению могут вводить посредством окулярной доставки, например локальным окулярным введением, включая местное, внутривитреальное, периокулярное, транссклеральное, ретробульбарное, околосклеральное, супрахориоидальное или субтеноновое введение. Соединение по данному изобретению могут вводить посредством окулярной доставки или отдельно, или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
Соединения по данному изобретению могут составлять для размещения в медицинском устройстве, которое может включать любой из множества обычных трансплантатов, стентов, включая стентовые трансплантаты, катетеры, надувные баллоны, корзины или другое устройство, которое может размещаться или постоянно имплантироваться в просвет тела. В качестве конкретного примера желательно иметь устройства и способы, которые могут доставлять соединения по данному изобретению в область тела, которая прошла подготовку инвазивной техникой.
В примере осуществления изобретения соединение по данному изобретению могут помещать внутрь медицинского устройства, такого как стент, и доставлять к месту лечения для лечения части тела.
Стенты использовали в качестве носителей для доставки терапевтических средств (т. е. лекарств). Внутрисосудистые стенты обычно постоянно имплантируют в коронарные или периферийные сосуды. Конструкции стентов включают конструкции из патента США № 4733655 (Palmaz), патента США № 4800882 (Gianturco) или патента США № 4886062 (Wiktor). К таким конструкциям относятся как ме
- 33 047526 таллические, так и полимерные стенты, а также саморасширяющиеся стенты и стенты с расширяющимися баллонами. Стенты также могут использоваться для доставки лекарственного средства в место контакта с сосудистой сетью, как раскрыто, например, в патенте США № 5102417 (Palmaz), патенте США № 5419760 (Narciso, Jr.), патенте США № 5429634 (Narciso, Jr.) и в международных патентных заявках № WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) и WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center).
Термин осажденный означает, что соединение наносится, адсорбируется, помещается или иным образом включается в устройство известными в данной области техники способами. Например, соединение может быть погружено в полимерные материалы (матричный тип) и высвобождено из них, или окружено полимерными материалами (резервуарный тип) и высвобождено через них, материалы покрывают или охватывают медицинское устройство. В последнем примере соединение может быть заключено внутрь полимерных материалов или связано с полимерными материалами с использованием одной или более методик получения таких материалов, известных в данной области техники. В других составах соединение может связываться с поверхностью медицинского устройства без необходимости нанесения покрытия, например с помощью отделяемых связей, и со временем высвобождаться, или может удаляться активными механическими или химическими процессами. В других составах соединение может находиться в постоянно иммобилизованной форме, которая предоставляет соединение в месте имплантации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение может включаться в состав с полимерными композициями во время формования биосовместимых покрытий для медицинских устройств, например стентов. Покрытия, полученные из этих компонентов, как правило, однородные и пригодные для покрытия ряда устройств, предназначенных для имплантации.
Полимер может быть как биологически стабильным, так и биорассасывающимся в зависимости от желаемой скорости высвобождения или желаемой степени стабильности полимера, но часто для этого варианта осуществления изобретения предпочтительнее использовать биорассасывающийся полимер, поскольку в отличие от биологически стабильного полимера, он не будет присутствовать долгое время после имплантации, что вызывает какую-либо неблагоприятную хроническую локальную реакцию. Биорассасывающиеся полимеры, которые могут использовать, включают в себя, но не ограничиваются ими, поли(Ь-молочную кислоту), поликапролактон, полигликолид (PGA), поли(лактид-гликолид) (PLLA/PGA), поли(гидроксибутират), поли(гидроксибутират-валерат), полидиоксанон, сложный полиортоэфир, полиангидрид, поли(гликолевую кислоту), поли^-молочную кислоту), поли(Ь-молочную кислоту), поли(О.Г-молочную кислоту), поли(О.Г-лактид) (PLA), поли(Ь-лактид) (PLLA), поли(гликолевую кислоту-триметиленкарбонат) (PGA/PTMC), полиэтиленоксид (PEO), полидиоксанон (PDS), сложный полифосфоэфир, сложный полифосфоэфируретана, поли(аминокислоты), цианоакрилаты, поли(триметиленкарбонат), поли(иминокарбонат), сополи(эфир-сложные эфиры) (например, PEO/PLA), полиалкиленоксалаты, полифосфазены и биомолекулы, такие как фибрин, фибриноген, целлюлоза, крахмал, коллаген и гиалуроновая кислота, поли-эпсилон капролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты, перекрестно сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей и другие подходящие биорассасывающиеся полимеры, известные в данной области техники. Кроме того, можно использовать биологически стабильные полимеры с относительно низкой хронической реакцией тканей, такие как полиуретаны, силиконы и сложные полиэфиры, а также другие полимеры, если их можно растворять и отверждать или полимеризовать на медицинском устройстве, например полиолефины, сополимеры полиизобутилена и этиленальфа-олефинов; акриловые полимеры и сополимеры, винилгалогенные полимеры и сополимеры, такие как поливинилхлорид; поливинилпирролидон; поливиниловые эфиры, такие как поливинилметиловый эфир; поливинилиденгалогениды, такие как поливинилиденфторид и поливинилиденхлорид; полиакрилонитрил, поливиниловые кетоны; поливиниловые ароматические соединения, такие как полистирол, сложные поливиниловые эфиры, такие как поливинилацетат; сополимеры виниловых мономеров друг с другом и олефины, такие как сополимеры этилен-метилметакрилата, сополимеры акрилонитрил-стирола, смолы ABS и сополимеры этилен-винилацетата; пирановый сополимер; полигидроксипропилметакриламидфенол; полигидроксиэтиласпартамид-фенол; полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила; полиамиды, такие как нейлон 66 и поликапролактам; алкидные смолы, поликарбонаты; полиоксиметилены; полиимиды; сложные полиэфиры; эпоксидные смолы, полиуретаны; вискоза; триацетат вискозы; целлюлоза, ацетат целлюлозы, бутират целлюлозы; бутират ацетат целлюлозы; целлофан; нитрат целлюлозы; пропионат целлюлозы; эфиры целлюлозы и карбоксиметилцеллюлоза.
Полимеры и полупроницаемые полимерные матрицы могут быть сформованы в фигурные изделия, такие как клапаны, стенты, трубки, протезы и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по данному изобретению связано с полимерной или полупроницаемой полимерной матрицей, которую формуют в виде стента или стенттрансплантата.
Обычно полимеры наносят на поверхность имплантируемого устройства путем нанесения покрытия центрифугированием, погружения или распыления. С этой целью также могут использовать дополнительные способы, известные в данной области техники. Способы распыления включают как традиционные способы, так и методы микроосаждения с использованием дозатора струйного типа. Кроме того,
- 34 047526 полимер могут осаждать на имплантируемое устройство с использованием фотолитографии, чтобы поместить полимер только на определенные части устройства. Такое покрытие устройства обеспечивает равномерный слой вокруг устройства, что позволяет улучшить диффузию различных аналитов через покрытие устройства.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение составляют для высвобождения из полимерного покрытия в окружающую среду, в которую помещено медицинское устройство. Предпочтительно, чтобы соединение высвобождалось контролируемым образом в течение длительного периода времени (например, месяцев) с использованием по меньшей мере одного из нескольких хорошо известных методов с применением полимерных носителей или слоев для контроля элюирования. Некоторые из этих способов описаны в патентной заявке США 2004/0243225 A1, полное раскрытие которой включено в данный документ в полном объеме.
Более того, как описано, к примеру, в патенте США № 6770729, который полностью включен в данное описание, реагентами и условиями реакции полимерных композиций можно управлять так, чтобы можно было контролировать высвобождение соединения из полимерного покрытия. Например, можно модулировать коэффициент диффузии одного или более полимерных покрытий, чтобы контролировать высвобождение соединения из полимерного покрытия. В варианте на эту тему можно контролировать коэффициент диффузии одного или более полимерных покрытий, чтобы модулировать способность аналита, присутствующего в среде, в которой находится медицинское устройство (например, аналита, который облегчает разрушение или гидролиз некоторой части полимера), на получения доступа к одному или более компонентам внутри полимерной композиции (и, например, модулировать таким образом высвобождение соединения из полимерного покрытия). Еще один вариант осуществления изобретения включать в себя устройство, имеющее множество полимерных покрытий, каждое из которых имеет множество коэффициентов диффузии. В таких вариантах осуществления изобретения высвобождение соединения из полимерного покрытия может модулироваться множеством полимерных покрытий.
В еще одном варианте осуществления изобретения высвобождение соединения из полимерного покрытия контролируется модулированием одного или более свойств полимерной композиции, таких как наличие одного или более эндогенных или экзогенных соединений, или, альтернативно, рН полимерной композиции. Например, некоторые полимерные композиции могут предназначаться для высвобождения соединения в ответ на уменьшение рН полимерной композиции.
Пример
Введение.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) представляет собой редкое, опасное для жизни заболевание, характеризующееся гемолитической анемией, тромбозом и нарушением функции костного мозга. Неконтролируемая активность альтернативного пути (АП) активации комплемента приводит к внутрисосудистому гемолизу, запускаемому образованием мембраноатакующего комплекса (С5Ь-9) у больных с ПНГ. Ингибирование терминального компонента комплемента при внутривенном введении экулизумаба или равулизумаба уменьшает внутрисосудистый гемолиз и является стандартом лечения ПНГ. Тем не менее, до одной трети пациентов, получавших экулизумаб, по-прежнему зависят от переливаний крови в результате продолжающейся активации АП и C3-опосредованного внесосудистого гемолиза (Kelly RJ, et al. Blood 2011;117(25):6786-6792). Соединения по данному изобретению являются новыми, сильнодействующими, селективными и перорально биодоступными низкомолекулярными ингибиторами фактора D системы комплемента человека. В доклинических исследованиях in vitro соединения по данному изобретению подавляли АП-опосредованный гемолиз эритроцитов у пациентов с ПНГ и блокировали АП-опосредованное отложение фрагмента С3 на эритроцитах ПНГ при низких наномолярных концентрациях лекарственного средства. При пероральном приеме соединений достигается устойчивое >95% подавление АП-опосредованного гемолиза в доклинических исследованиях активности комплемента in vivo у обезьян. Следовательно, направленное ингибирование проксимального компонента комплемента соединениями по данному изобретению потенциально может предотвратить внутрисосудистый гемолиз и избежать внесосудистого гемолиза, связанных с опсонизацией эритроцитов ПНГ под действием С3 у пациентов с ПНГ. В настоящее время проводится первая фаза 1 исследования соединений по данному изобретению на здоровых субъектах.
Способы.
На фазе 1 продолжающегося рандомизированного плацебо-контролируемого исследования изучали безопасность, переносимость, фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) однократных (Часть 1) и многократных (Часть 2) возрастающих пероральных доз соединения, раскрытого в данном документе (Соединение) у здоровых субъектов, и многократных возрастающих пероральных доз Соединения у субъектов с ПНГ (Часть 3). Средний возраст всех субъектов в Частях 1 и 2 составил 34,3 года, и 50,9% субъектов были мужчинами. В частях 1 и 2 исследования участники и исследователи были замаскированы (двойное слепое); Часть 3 исследования не замаскирована.
Части 1 и 2.
Здоровые субъекты мужского и женского пола были набраны и рандомизированы в когорты в двух частях.
- 35 047526
Часть 1. Оценка однократной возрастающей дозы.
Когорта 1, схема А: 10 мг соединения или плацебо перорально, х 1 доза.
Когорта 2, схема В: 30 мг соединения или плацебо перорально, х 1 доза.
Когорта 3, схема С: 100 мг соединения или плацебо перорально, х 1 доза.
Когорта 4, схема D, Период 1: 300 мг соединения или плацебо перорально, х 1 доза (натощак).
Когорта 4, схема D, Период 2: 300 мг соединения или плацебо перорально, х 1 доза (введение после еды с высоким содержанием жиров); дозирование в Период 2 было отделено от дозирования в Период 1 на 7 дней.
Когорта 5, схема E: 600 мг соединения или плацебо перорально, х 1 доза.
Когорта 6, схема F: 1200 мг соединения или плацебо, х 1 доза.
Субъектов в части 1 лечили однократной пероральной дозой исследуемого лекарственного средства (соединения или плацебо) с делением на когорты по дозам. Повышение до следующего более высокого уровня дозы в части 1 происходило только после удовлетворительного анализа клинической безопасности и фармакокинетических данных. Субъекты в части 1 когорты 4 первоначально получили однократную дозу натощак; после адекватного периода выведения все субъекты в части 1 когорты 4 получили вторую дозу после приема пищи с высоким содержанием жиров. Субъекты получали одно и то же исследуемое лекарственное средство и дозу (соединение или плацебо) в оба периода дозирования.
Часть 2. Оценка многократной возрастающей дозы.
Когорта 1, схема G: 100 мг/сут. соединения или плацебо перорально, 7 дней (13 доз).
Когорта 2, схема H: 200 мг/сут. соединения или плацебо перорально, 7 дней (13 доз).
Когорта 3, схема I: 100 мг/сут. соединения или плацебо перорально, 14 дней (27 доз).
Когорта 4, схема J: 400 мг/сут. соединения или плацебо перорально, 3 дня (5 доз).
Когорта 5, схема K: 800 мг/сут. соединения или плацебо перорально, 3 дня (5 доз).
Субъектов в части 2 лечили 3-, 7- или 14-дневным курсом исследуемого препарата (соединение или плацебо), вводимого перорально. Для всех когорт суточная доза была разделена на 2 равные дозы, вводимые с интервалом в 12 ч (т.е. два раза в сутки; Р12ч). Субъекты получали последнюю утреннюю дозу исследуемого лекарственного средства (соединение или плацебо) в последний день дозирования. Повышение до следующего более высокого уровня дозы в части 2 происходило только после удовлетворительного анализа клинической безопасности и фармакокинетических данных. Субъектам в части 2 вводили профилактический антибиотик или делали вакцинацию против Neisseria meningitides (Когорта 3) при введении соединения.
Безопасность и переносимость в Частях 1 и 2 оценивали посредством клинического и лабораторного мониторинга. Концентрации соединения в плазме в Частях 1 и 2 измеряли в серийных образцах после введения дозы с использованием валидированного анализа с помощью ЖХ/МС/МС. Влияние Соединения в Частях 1 и 2 на ФД оценивали с использованием нескольких анализов, таких как, но не ограничиваясь ими, ингибирование активности АП активации комплемента в сыворотке, измеренное с помощью АП-специфического анализа Wieslab, лизис эритроцитов кролика сывороткой человека (анализ гемолиза АП) и изменение биомаркера Bb пути АП в плазме (продукт расщепления фактора B комплемента под действием ферментативного действия фактора D).
Первичными критериями оценки Частей 1 и 2 были безопасность и переносимость Соединения, основанные на результатах лабораторных исследований и обследований. Вторичные критерии оценки включали фармакокинетические параметры [такие, как, но не ограничиваясь ими, наблюдаемая максимальная (пиковая) концентрация лекарственного средства в плазме (Cmax), медианное время достижения максимальной (пиковой) концентрации лекарственного средства в плазме после введения лекарственного средства (Tmax), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов (AUC0-24), AUC, экстраполированная на бесконечное время (AUCinf), конечный период полувыведения (t1/2) и пропорциональность дозы] и фармакодинамические параметры в параграфе выше.
Результаты.
Часть 1. Оценка однократной возрастающей дозы.
Сорок восемь здоровых субъектов завершили дозирование в 6 когортах однократных возрастающих доз (10 мг, 30 мг, 100 мг, 300 мг, 600 мг и 1200 мг) в части 1. Для всех когорт Части 1 было включено по 8 субъектов на когорту (6 субъектов, получавших соединение, и 2 субъекта, получавших плацебо, на когорту). Субъектам в когортах 1-3 перорально вводили соединение в виде однократной дозы, вводимой в виде одной капсулы, содержащей 10 мг, 30 мг или 100 мг соединения соответственно. Субъектам в когорте 4 перорально вводили 300 мг соединения в виде однократной дозы, вводимой в виде двух капсул по 150 мг. Субъектам в когорте 5 перорально вводили 600 мг соединения в виде однократной дозы, вводимой в виде трех капсул по 200 мг. Субъектам в когорте 6 перорально вводили 1200 мг соединения в виде однократной дозы, вводимой в виде шести капсул по 200 мг. Плацебо для каждой когорты было предоставлено в соответствующей форме.
Для когорты 4, период 1, субъекты первоначально получали первую однократную дозу исследуемого лекарственного средства (соединение или плацебо), как описано выше, в условиях голодания (нато
- 36 047526 щак). Для когорты 4, период 2, после периода выведения в течение 7 дней всем субъектам давали вторую однократную дозу исследуемого лекарственного средства (соединение или плацебо), как описано выше, после еды с высоким содержанием жиров (после еды). Субъекты получали одно и то же исследуемое лекарственное средство и дозу (соединение или плацебо) как в период 1, так и в период 2.
В табл. 1 представлены сводные данные основных фармакокинетических параметров соединения у здоровых субъектов после перорального введения возрастающих доз соединения, как описано выше для части 1.
Таблица 1
Среднее геометрическое значение (КВ%) основных фармакокинетических параметров соединения у здоровых субъектов после перорального введения возрастающих доз соединения в капсулах
| Схема3 | Trnax” (Ч) | Стах (НГ/МЛ) | AUC(0-24) (нг*ч/мл) | AUC(O-inf) (нг*ч/мл) | tl/2C (Ч) |
| Когорта 1 (10 мг соединения) | 1 (0,5-2) | 79,8 (42,2%) | 336 (14,6%) | 357 (53,7%) | 6,47 (23,7%) |
| Когорта 2 (30 мг соединения) | 2(1-2) | 232 (43,4%) | 968 (41,5%) | 999 (41,3%) | 4,51 (10,2%) |
| Когорта 3(100 мг соединения) | 1 (0,5-2) | 869 (42,9%) | 3700 (30,4%) | 3990 (29,3%) | 10,5d (19,4%) |
| Когорта 4, Период 1 (300 мг соединения, натощак) | 1,5 (0,5-3) | 1990 (49,7%) | 9540 (31,5%) | 9780 (31,2%) | 4,3 (15,4%) |
| Когорта 4, Период 2 (300 мг соединения, после еды) | 3,5 (2-5) | 2360 (26,8%) | 12700 (22,2%) | 13000 (22,2%) | 4,2 (12,8%) |
| Когорта 5 (600 мг соединения) | 1,5 (0,5-5) | 5600 (22,1%) | 23400 (15,4%) | 24300 (15,3%) | 6,8 (24,3%) |
| Когорта 6 (1200 мг соединения) | 2,5 (2-5) | 10350 (43,9%) | 50150 (35,6%) | 52010 (35,3%) | 5,7 (31,2%) |
a Все дозы вводили натощак, если не указано иное.
b Медиана и диапазон.
c Рассчитывали на основе образцов ФК от 0 до 24 ч.
d Рассчитано на основе образцов ФК от 0 до 72 ч для большей части когорты 3 и 24 ч для отставших субъектов.
Соединение, вводимое в виде возрастающих пероральных дозах от 10 мг до 1200 мг, было безопасным и в целом хорошо переносилось всеми субъектами во всех когортах. Прекращения исследования, серьезных нежелательных явлений и клинически значимых изменений лабораторных показателей безопасности отмечено не было. Головная боль была наиболее частым нежелательным явлением, возникшим в ходе лечения; частота возникновения головной боли не имела зависимости доза-ответ. Все случаи головной боли были легкой степени тяжести и разрешились спонтанно.
Параметры ФК возрастающих пероральных доз соединения для всех когорт в части 1 были хорошо охарактеризованы в течение 24-часового периода отбора образцов (фиг. 1; табл. 1) и были приблизительно линейными и пропорциональными дозе (фиг. 2 и 3). Средняя концентрация соединения через 12 ч после введения дозы была в пределах или выше ожидаемого порога, в 8-10 раз превышающего EC50 фактора D для однократных возрастающих доз > 300 мг.
В части 1 наблюдалось дозозависимое подавление функциональной активности АП активации комплемента. Обнаружено дозозависимое ингибирование активности АП Wieslab, при этом подавление активности АП Wieslab более чем на 90% сохранялось в течение 12 часов после введения дозы в когорте 3 (ингибирование 90,4% ± 13,8%) и когорте 4 (ингибирование 97,8% ± 4,0%; данные за период 1) (фиг. 4).
- 37 047526
Приблизительно 90% подавление активности АП Wieslab сохранялось в течение более 24 ч после введения дозы в когорте 5 (ингибирование 89,7% ± 12,9%) и когорте 6 (ингибирование 98,5% ± 2,7%), при этом почти полное подавление наблюдалось в течение 24 ч после введения дозы в когорте 6 (фиг. 4). Также было выявлено дозозависимое ингибирование гемолиза АП с более чем 90% подавлением гемолиза АП в течение 12 ч после введения дозы в когорте 3 (ингибирование 95,0% ± 3,2%) и когорте 4 (ингибирование 97,3% ± 2,5%; данные для периода 1) (фиг. 5). Приблизительно 95% подавление гемолиза АП сохранялось в течение более 24 ч после введения дозы в когорте 5 (ингибирование 94,5% ± 4,2%) и когорте 6 (ингибирование 95,2% ± 5,3%) (фиг. 5). На фиг. 4 и 5 показано > 95% подавление активности АП, наблюдаемое при однократных возрастающих дозах > 300 мг в течение 12 ч после введения, при этом продолжительность подавления увеличивается с увеличением дозы. Пероральное введение соединения подавляло образование фактора Bb более чем на 50% во всех когортах (данные не показаны). Показанные выше значения ингибирования сравнивали со значениями до введения доз и они представляют собой средние значения (± СО среднего), полученные для всех субъектов в каждой когорте.
При сравнении введения соединения, вводимого после еды, с введением натощак, медиана Tmax была немного замедлена, а Cmax и AUC были немного выше, что приводило к умеренному увеличению воздействия после введения с пищей с высоким содержанием жиров (табл. 1). В свете минимального воздействия, наблюдаемого на ФК при сравнении данных натощак и после еды, дозирование для пятой и шестой когорт в части 1 было продолжено в состоянии натощак, а в частях 2 и 3 - продолжалось в состоянии натощак.
Таким образом, для части 1 соединение, вводимое в виде однократной пероральной дозы от 10 мг до 1200 мг, было безопасным и в целом хорошо переносилось всеми субъектами без каких-либо проблем по безопасности, связанных с соединением. Кроме того, соединение, вводимое в виде однократной пероральной дозы от 100 мг до 1200 мг, продемонстрировало дозозависимое подавление функциональной активности АП.
Часть 2. Оценка многократной возрастающей дозы.
В настоящее время продолжается исследование 2 части. Дополнительные когорты в части 2 могут быть включены для тестирования более высоких сверхтерапевтических доз и/или введения 1 раз в сутки (т.е. раз в сутки) здоровым субъектам. В Части 2 завершили прием доз 55 здоровых субъектов в 5 когортах с многократной возрастающей дозой (100 мг и 200 мг в сутки в течение 7 дней, 400 мг и 800 мг в сутки в течение 3 дней или 100 мг в сутки в течение 14 дней, все натощак). Для всех когорт суточная доза была разделена на 2 равные дозы, которые вводили с интервалом в 12 ч (т.е. два раза в сутки; Р12ч), и соединение и плацебо вводили в виде капсул. В когорте 1 субъекты перорально принимали соединение (N=10) или соответствующее плацебо (N=2) по 50 мг два раза в сутки в течение 6 дней с конечной дозой 50 мг утром дня 7. В когорте 2 субъекты перорально принимали соединение (N=10) или соответствующее плацебо (N=2) по 100 мг два раза в сутки в течение 6 дней с конечной дозой 100 мг утром дня 7. В когорте 3 субъекты перорально принимали соединение (N=10) или соответствующее плацебо (N=2) по 50 мг два раза в сутки в течение 13 дней с конечной дозой 50 мг утром дня 14. В когорте 4 субъекты перорально принимали соединение (N=10) или соответствующее плацебо (N=2) по 200 мг два раза в сутки в течение 2 дней с конечной дозой 200 мг утром дня 3. В когорте 5 субъекты перорально принимали соединение (N=10) или соответствующее плацебо (N=2) по 400 мг два раза в сутки в течение 2 дней с конечной дозой 400 мг утром дня 3. Все субъекты завершили соответствующие схемы применения, за исключением когорты 3, в которой 7 из 12 субъектов завершили эту схему применения. Субъекты, которые досрочно прекратили участие в исследовании и были рандомизированы для получения соединения, были исключены из анализа ФК на день 14.
У всех включенных субъектов в каждой когорте образцы ФК собирали в течение как минимум 48 ч после введения дозы в день 1, а у всех включенных субъектов, завершивших свои схемы применения, образцы ФК собирали в течение по меньшей мере 24 ч после введения дозы в последний день дозирования. После введения дозы в день 1 концентрации соединения в плазме количественно определяли в течение 12 ч у всех субъектов во всех когортах, а после введения последней дозы концентрации соединения в плазме количественно измеряли в течение по меньшей мере 24 ч у всех субъектов во всех когортах. Концентрации соединения в плазме количественно определяли перед введением конечной дозы всем субъектам во всех когортах. Для данных ФК дня 1 сообщаются только данные через 12 ч, поскольку все данные после второй дозы через 12 ч отражают накопление.
В табл. 2 представлены сводные данные основных фармакокинетических параметров соединения у здоровых субъектов после перорального введения соединения каждые 12 часов, как описано выше для части 2.
Соединение, вводимое в виде многократных возрастающих пероральных доз в течение 3, 7 или 14 дней в части 2, было безопасным и в целом хорошо переносилось всеми субъектами во всех когортах (за исключением когорты 3) без серьезных нежелательных явлений, клинически значимых изменений лабораторных параметров безопасности и дозозависимых сигналов по безопасности не наблюдалось. Было 5 случаев досрочного прекращения участия в исследовании (все в когорте 3). У ряда субъектов наблюда
- 38 047526 лась сыпь, которая купировалась сама по себе и разрешилась в среднем в течение 5 дней после появления. Частота возникновения кожных высыпаний не имела зависимости доза-ответ.
Воздействие соединения для этих многократных возрастающих доз было хорошо охарактеризовано в течение периода отбора образцов (фиг. 6; табл. 2) и было приблизительно линейным и пропорциональным дозе (фиг. 7A-B). Средняя концентрация соединения через 12 ч после введения дозы была в пределах или выше ожидаемого порога, в 8-10 раз превышающего EC50 фактора D для многократного возрастающих доз > 200 мг/сут. Воздействие соединения было примерно на 50% выше в когорте 3 по сравнению с когортой 1 как в день 1, так и при достижении равновесного состояния, несмотря на то, что в каждой когорте вводилась одинаковая доза. После исследования не было выявлено систематической ошибки или ошибки процесса, а увеличение воздействия было связано с присущей фармакокинетической изменчивостью и небольшим размером выборки. Увеличение воздействия соединения было незначительным во всех когортах (см. коэффициенты накопления в день 7/день 1 в табл. 2). Основываясь на данных для этих пяти когорт, значение Tmax, по-видимому, не зависит от многократного дозирования. Следует отметить, что коэффициент накопления в когортах 4 и 5 в значительной степени соответствовал таковым в когортах с 1 по 3, предполагая, что равновесное состояние достигается после приема 5 доз соединения каждые 12 часов (табл. 2).
Таблица 2
Кумулятивное среднее геометрическое (КВ%) основных фармакокинетических параметров соединения у здоровых субъектов после перорального введения соединения в капсулах каждые 12 ч
| Когорта 1, 1-аядоза | Когорта 2, 1-аядоза | Когорта 3, 1-аядоза | Когорта 4, 1-аядоза | Когорта 5, 1-аядоза | |
| Схема | 50 мг два раза в сутки | 100 мг два раза в сутки | 50 мг два раза в сутки | 200 мг два раза в сутки | 400 мг два раза в сутки |
| гр а 1 шах | 2 (0,5-3) | 2 (0,5-3) | 1 (0,5-2) | 2(1-6) | 1,5 (0,4-4) |
| Сщах (нг/мл) | 405 (44,9) | 901 (32,1) | 602 (30,7) | 1243 (45,9) | 3137 (41,5) |
| С12 ь (нг/мл) | 39,4 (44,2) | 67,8(31,1) | 49,0 (36,9) | 125,8 (47,2) | 223,2 (36,4) |
| AUCo-12 (нг*ч/мл) | 1662 (42,3) | 3154(19,8) | 2180 (30,9) | 5873 (38,1) | 11479 (23,6) |
| AUCo-24 (нг*ч/мл) | 3141 (33,4) | 6151 (18,5) | 4095 (30,4) | 11952 (32,8) | 25193 (31,2) |
| Когорта 1, День 7 | Когорта 2, День 7 | Когорта 3, День 14 | Когорта 4, День 3 | Когорта 5, День 3 | |
| Схема | 50 мг два раза в сутки | 100 мг два раза в сутки | 50 мг два раза в сутки | 200 мг два раза в сутки | 400 мг два раза в сутки |
| гр а ^тах | 1,5 (0,5-3) | 2,5(1-3) | 1 (0,5-3) | 2 (0,5-5) | 1 (0,5-5) |
| Стах (нг/мл) | 539 (52,0) | 918(41,9) | 883 (19,6) | 1817 (65,4) | 3958 (42,0) |
| с12 ь (нг/мл) | 73,2 (34,4) | 136,4 (30,8) | 84,3 (28,1) | 222,1 (31,4) | 431,1 (44,0) |
| Т1/2 С | 6,5 (29,8) | 5,8 (22,3) | 5,8 (9,6) | 6,2(14,1) | 6,9 (23,7) |
| AUCtau (нг*ч/мл) | 2485 (24,8) | 4460 (23,9) | 3818 (11,1) | 8809 (39,2) | 15918 (37,1) |
| AUCoт((нг*ч/мл) | 3449 (27,4) | 5968 (29,8) | 4863 (13,2) | 11320 (35,9) | 20394 (40,9) |
| Коэффициент накопленияа | 1,50 (34,2) | 1,41 (20,5) | 1,48 (21,6) | 1,50(18,8) | 1,39(18,6) |
a Медиана и диапазон.
b Среднее арифметическое значение и КВ.
c Рассчитано для когорт 1 и 2 с использованием наиболее подходящего коэффициента наклона всех доступных временных точек ФК, а
- 39 047526 для когорт 3-5 - с использованием константы скорости элиминации, оцененной через коэффициент наклона профилей концентрации соединения от времени от 8 до 24 ч.
d Рассчитано как отношение AUCtau в равновесном состоянии к AUC0-12 в день 1.
На фиг. 8A-D показаны индивидуальные значения ингибирования активности АП Wieslab у субъектов для когорт 1, 2, 4 и 5, соответственно, Части 2, и демонстрируется дозозависимое подавление. Подавление активности АП Wieslab более чем на 90% сохранялось в течение 12 ч после введения последней дозы на день 7 в когорте 1 (ингибирование 93,2% ± 6,8%) и когорте 2 (ингибирование 97,9% ± 3,0%) (фиг. 8А-В). Подавление активности АП Wieslab более чем на 90% сохранялось в течение более 24 ч после введения последней дозы на день 3 в когорте 4 (ингибирование 95,0% ± 8,2%) и когорте 5 (ингибирование 93,3% ± 15,3%) (фиг. 8C-D). На фиг. 8Е показано среднее арифметическое (± СПС) активности АП Wieslab в виде процента от исходного уровня для всех субъектов в когортах 1, 2, 4 и 5 части 2 в равновесном состоянии соединения. На фиг. 9A-D показаны индивидуальные значения ингибирования гемолиза АП у субъектов для когорт 1, 2, 4 и 5, соответственно, Части 2, и отмечается дозозависимое подавление. Подавление гемолиза АП более чем на 90% сохранялось в течение 12 ч после введения последней дозы на день 7 в когорте 1 (ингибирование 93,8% ± 5,3%) и когорте 2 (ингибирование 94,1% ± 2,6%) (фиг. 9А-В). Подавление гемолиза АП более чем на 90% сохранялось в течение более 24 ч после введения последней дозы на день 3 в когорте 4 (ингибирование 91,1% ± 20,5%) и когорте 5 (ингибирование 96,4% ± 3,8%) (фиг. 9C-D). На фиг. 9Е показано среднее арифметическое (± СПС) гемолизной активности АП в виде процента от исходного уровня для всех субъектов в когортах 1, 2, 4 и 5 части 2 в равновесном состоянии соединения. На фиг. 8E и 9E показано >90% подавление активности АП, которое наблюдалось для множественных возрастающих доз в когортах 1, 2, 4 и 5 части 2 в течение 12 ч после введения, при этом продолжительность и степень подавления увеличивались с увеличением дозы. Значения ингибирования, показанные На фиг. 8A-D и 9A-D, сравнивают со значениями до введения дозы и представляют как средние значения (±СО среднего), полученные для всех субъектов в каждой когорте.
На фиг. 10 показаны профили ФД (гемолиз АП и активность АП Wieslab) соединения в когортах 1, 2, 4 и 5 в день 1 (24 ч) и минимальные значения ФК в равновесном состоянии. Значительное ингибирование гемолиза АП и активности АП Wieslab наблюдалось в когортах 1, 2, 4 и 5, при этом когорты 1, 2, 4 и 5 демонстрировали более чем 90% ингибирование индуцированного АП гемолиза в день 1 и минимальные значения ФК в равновесном состоянии, и когорты 2, 4 и 5 демонстрируют более чем 95% ингибирование активности АП Wieslab в день 1 и минимальные значения ФК в равновесном состоянии. В когортах 4 и 5 активность АП блокируется более чем на 98% как в анализе гемолиза АП, так и в анализах АП Wieslab на протяжении всего интервала дозирования в равновесном состоянии. Важно отметить, что более высокие дозы обеспечивают более стабильные эффекты ФД, что важно при лечении ПНГ.
ФК/ФД-моделирование гемолиза АП и данные анализа АП Wieslab демонстрируют четкую зависимость концентрация-ответ с расчетными значениями EC50 между 21,7 и 40,7 нМ. Эти оценки согласуются с IC50 in vitro для ингибирования протеолитической активности против C3bB, равной 28,1 нМ.
Таким образом, для Части 2 соединение, вводимое в виде многократных возрастающих пероральных доз от 100 до 800 мг/сут. в течение 3-14 дней, было безопасным и в целом хорошо переносилось всеми субъектами без каких-либо проблем по безопасности, связанных с соединением. Кроме того, соединение, вводимое в виде многократно возрастающих пероральных доз от 100 до 800 мг/сут. в течение 3-14 дней, продемонстрировало клинически благоприятное и дозозависимое ингибирование активности АП.
Часть 3. Многократное возрастание пероральных доз соединения у субъектов с ПНГ.
В настоящее время продолжается исследование 3 части. Субъектов с ПНГ набирали в две группы: Часть 3А, в которую входят субъекты с ПНГ, ранее не получавшие лечение ингибиторами С5 (такими как экулизумаб или равулизумаб), и Часть 3В, в которую входят субъекты с ПНГ, которые в настоящее время лечатся ингибиторами C5 (такими как экулизумаб или равулизумаб) и слабо реагируют на терапию ингибиторами С5 с добавлением соединения к существующим способам лечения ПНГ. Субъекты могут быть включены одновременно в части 3A и 3B. Для Частей 3A и 3B может быть включено до четырех последовательных когорт, в каждой из которых будет использоваться план принудительного увеличения дозы в течение 28 дней. Четыре субъекта были включены в когорту 1 части 3A; включение субъектов в когорту 2 части 3A в настоящее время продолжается. Схемы применения в периоды 1 и 2 когорт 3 и 4 могут быть одинаковыми.
- 40 047526
| Период 1-Дни 1-14 | Период 2-Дни 15-28 | |||
| Когорта 1 η = ДО 4 | Соединение Уровень дозы 1 | Соединение Уровень дозы 2 | ||
| Когорта 2 η = ДО 4 | ||||
| Соединение Уровень дозы 3 | Соединение Уровень дозы 4 | |||
| Когорта 3 η = до 4 | TBD | TBD | ||
| Когорта 4 η = до 4 | TBD | TBD |
Дополнительные когорты в частях 3A и 3B могут быть включены для тестирования более высоких уровней дозирования, введения 1 раз в сутки (т.е. раз в сутки) и/или введения однократной дозы (вводимой либо раз в сутки, либо два раза в сутки) в течение 28-дневного периода дозирования.
Субъектов в части 3A лечили 28-дневным курсом исследуемого лекарственного средства (соединение или плацебо), вводимого перорально в дозированной форме капсул. Для когорт 1 и 2 части 3A суточная доза была разделена на 2 равные дозы, вводимые с интервалом в 12 часов (т.е. два раза в сутки или Р12ч). После 14 дней дозирования по 50 мг два раза в сутки субъектам в части 3A когорты 1 была повышена доза до 100 мг два раза в сутки в течение дополнительных 14 дней дозирования. Дозирование в части 3A когорты 2 начинали после независимого анализа данных, собранных в когорте 1. Дозирование в части 3A когорты 2 будет таким же, как описано для когорты 1, за исключением того, что доза соединения будет увеличена до 200 мг два раза в сутки (дни 1-14) и 400 мг два раза в сутки (дни 15-28). Дозирование в части 3B когорты 1 может быть начато с 200 мг два раза в сутки в течение 14 дней и увеличено до 400 мг два раза в сутки в течение дополнительных 14 дней дозирования; дозирование в части 3B когорты 2 может быть дополнительно повышено. После 28 дней полного приема доз субъекты с положительным ответом на лечение могут продолжать получать лечение в общей сложности до 48 недель, в зависимости от восприимчивости к лечению. Субъекты, продолжающие получать соединение в течение 48 недель (т.е. субъекты с положительным ответом на лечение), будут отслеживаться на предмет безопасности и профилей ФД, как описано в данном документе. Продление на 48 недель включает возможность индивидуального увеличения дозы для получения неполного клинического эффекта. Безопасность и переносимость соединения оценивали, как описано для частей 1 и 2 данного документа, а концентрации в плазме и эффекты ФД соединения определяли, как описано в частях 1 и 2 данного документа.
Первичными критериями оценки для части 3 были безопасность и переносимость, основанные на результатах лабораторных исследований и обследований. Вторичные критерии оценки для части 3 включали определение терапевтически активного режима дозирования у пациентов с ПНГ, определение фармакокинетических параметров (включая, помимо прочего, Cmax, Tmax, T1/2 и AUCtau) и фармакодинамических профилей (включая, помимо прочего, фактор Bb плазмы, размер клона ПНГ, количество переливаний крови, активность лактатдегидрогеназы, уровни гемоглобина, уровни билирубина, абсолютное количество ретикулоцитов и уровни гаптоглобина) у пациентов с ПНГ.
Были получены первоначальные результаты от четырех субъектов в когорте 1, части 3A. Соединение, вводимое в возрастающих пероральных дозах по 50 мг два раза в сутки в течение 14 дней, а затем по 100 мг два раза в сутки в течение дополнительных 14 дней, было безопасным и, в целом, хорошо переносилось четырьмя субъектами когорты 1 в части 3А. Прекращения исследования, серьезных нежелательных явлений и клинически значимых изменений лабораторных показателей безопасности отмечено не было. Все четыре субъекта сообщили о легкой головной боли через 1-3 дня после введения соединения. Все случаи головной боли были легкой степени тяжести и разрешились спонтанно. У четырех субъектов в части 3A когорты 1 сыпи не наблюдалось.
В приведенной ниже табл. 3 показаны исходные характеристики четырех субъектов когорты 1 части 3А. Как видно из табл. 3, все четыре субъекта были серьезно больны ПНГ. У субъекта 1 ранее был тромбоз церебральной вены из-за ПНГ, субъекту 2 требовались многократные переливания эритроцитов (RBC) за год до скрининга, а субъекту 3 был поставлен диагноз апластическая анемия-ПНГ.
Как и в других исследованиях ПНГ, у субъектов 1-4 до лечения наблюдались различные степени гемолиза и анемии. Среди четырех участников части 3А, когорты 1, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), чувствительного маркера гемолиза, колебался от 800 до 2400 МЕ/л, или был от 3,7 до 11 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Степень анемии была тяжелой, с гемоглобином от 6,0 до 10,7 г/дл. У всех четырех субъектов было повышенное количество ретикулоцитов (от 130 до 285х103 клеток/мкл), отражающее активную работу костного мозга для повышения уровней гемоглобина.
- 41 047526
Таблица 3
Исходные характеристики субъектов, включенных в когорту 1 части 3A
| Характеристика до начала лечения* | Субъект 1 | Субъект 2 | Субъект 3 | Субъект 4 |
| Продолжительность ПНГ, годы | 8 | 4 | 3 | 5 |
| Апластическая анемия в анамнезе | Нет | Нет | Да | Нет |
| Тромбоз в анамнезе | Да | Нет | Нет | Нет |
| ЛДГ, МЕ/л | 2205 | 2497 | 835 | 1719 |
| лдгхвнг | 9,8 | 11,0 | 3,7 | 6,9 |
| Гемоглобин, г/дл | 8,2 | 7,0 | 6,0 | 10,7 |
| Ретикулоциты, 103 клеток/мкл | 220 | 285 | 130 | 200 |
| Общий билирубин, мг/дл | 3,33 | 1,47 | 1,12 | 0,61 |
| Размер клона эритроцитов ПНГ III типа, % | 89 | 41 | 49 | 49 |
| Единицы эритроцитов, перелитые за 52 недели до скрининга | 0 | 13 | 0 | 2 |
| Единицы эритроцитов, перелитые за 12 недель до скрининга | 0 | 2 | 0 | 0 |
* Лабораторные значения ЛДГ, количества ретикулоцитов, общего билирубина и размера клона эритроцитов ПНГ III типа до введения (до лечения) представляют собой среднее значение всех доступных скрининговых и исходных результатов. Для гемоглобина значения до приема были последними доступными данными перед днем 1.
На фиг. 11A-11E показаны индивидуальные профили ФД соединения у 3 субъектов в течение 28 дней введения соединения, как описано выше для когорты 1 части 3A. Для всех четырех субъектов показано клинически значимое и дозозависимое снижение всех биомаркеров гемолиза. Снижение активности ЛДГ (4/4 субъектов), количества ретикулоцитов (3/4 субъектов) и уровня билирубина (2/2 субъектов с повышенными значениями до лечения) наблюдалось через 28 дней дозирования (фиг. 11А-11В). Общий билирубин, еще один маркер гемолиза при ПНГ, был повышен у 2 субъектов на исходном уровне и нормализовался через 28 дней дозирования (фиг. 11С). Предыдущие исследования ингибиторов комплемента показали, что для стабилизации уровней гемоглобина при оптимизированных дозах требуется примерно 8 недель. После 28 дней дозирования уровни гемоглобина уже повышались при самых низких дозах соединения (3/4 субъекта) (фиг. 11D). Размер клона эритроцитов ПНГ типа III также увеличивался или сохранялся у всех четырех субъектов после 28 дней дозирования (фиг. 11Е). Как показано в таблице 3, субъект 2 зависел от переливании эритроцитов с уровнем гемоглобина до введения 7,0 г/дл. После переливания 2 единиц эритроцитов на день 15 субъекту 2 не переливали кровь в течение 6 недель, а уровень гемоглобина повысился с 8,9 г/дл после переливания на день 15 до 11,1 г/дл на неделе 8 (при продолжении приема соединения в дозе 100 мг два раза в сутки).
Субъект 4 продемонстрировал первоначальный ответ на лечение соединением, за которым последовало ухудшение показателей гемолиза, временно связанное с инфекцией верхних дыхательных путей (ИВДП; начало на день 13). При увеличении дозы до 100 мг два раза в сутки и разрешении ИВДП уровень ЛДГ и количество ретикулоцитов снижались, а уровни гемоглобина повышались.
Трое из четырех субъектов сообщили о симптомах, связанных с ПНГ, включая утомляемость, эректильную дисфункцию, головную боль и боль в животе, до включения в исследование. Во всех случаях симптомы исчезали к 21 дню введения соединения.
Результаты на фиг. 11А-Е показывают улучшение основных биомаркеров гемолиза при ПНГ и демонстрируют клиническую применимость соединения для лечения или профилактики ПНГ при введении, как описано выше.
Все четыре субъекта продолжили участие в продолжении исследования. У субъектов 2-4, в данное время включенных в продолжение исследования, доза соединения была увеличена до 200 мг два раза в сутки, режим дозирования, который продемонстрировал ингибирование АП на > 98% у здоровых субъектов со значительно меньшей межсубъектной вариабельностью, чем наблюдаемая при более низких дозах. Исходные данные этих трех субъектов показали, что после 14 дней приема 200 мг два раза в сутки значения ЛДГ были 1,47 х ВГН у субъектов 3 и 4 (4,4 х ВГН у субъекта 2), а уровни гемоглобина были на 1 мг/дл и 1,6 мг/дл выше, чем после 14 дней приема 100 мг два раза в сутки у субъектов 2 и 3 соответственно (данные недоступны для субъекта 4).
- 42 047526
Таким образом, для когорты 1 части 3A соединение, вводимое в возрастающих пероральных дозах по 50 мг два раза в сутки в течение 14 дней, а затем по 100 мг два раза в сутки в течение дополнительных 14 дней, было безопасным и в целом хорошо переносилось всеми субъектами без каких-либо проблем по безопасности, связанных с соединением. Кроме того, соединение, вводимое в возрастающих пероральных дозах по 50 мг два раза в сутки в течение 14 дней, а затем по 100 мг два раза в сутки в течение дополнительных 14 дней, продемонстрировало клинически благоприятное воздействие на основные биомаркеры гемолиза при ПНГ.
Заключение.
Пероральное дозирование соединений по данному изобретению, мощных ингибиторов фактора D комплемента человека, было безопасным и, в целом, хорошо переносилось всеми субъектами из Частей 1-3, завершившими лечение, без каких-либо проблем безопасности, связанных с соединением. Пероральное дозирование соединений по данному изобретению продемонстрировало линейное и пропорциональное дозе воздействие, при этом параметры ФД хорошо коррелировали с наблюдаемой ФК и показали быстрое, устойчивое и дозозависимое ингибирование активности АП комплемента в частях 1 и 2. Пероральное дозирование соединений по данному изобретению в части 3 показало клинически благоприятное воздействие на физиологические параметры, на которые влияет ПНГ. В данном изобретении продемонстрировано клиническую применимость соединения для лечения или предотвращения ПНГ при введении, как описано в данном документе.
Включение посредством ссылки.
Все публикации и патенты, упомянутые в данном документе, тем самым включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы каждая отдельная публикация или патент были специально и отдельно указаны для включения посредством ссылки. В случае конфликта данная заявка, включая любые определения в данном документе, будет иметь преимущественную силу.
Эквиваленты.
Хотя обсуждались конкретные варианты реализации данного изобретения, приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Многие варианты данного изобретения станут очевидны специалистам в данной области техники после ознакомления с этим описанием и приведенной ниже формулой изобретения. Полный объем данного изобретения должен определяться ссылкой на формулу изобретения вместе с полным объемом их эквивалентов и описанием вместе с такими вариантами.
-
Claims (40)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, характеризующегося аберрантной активностью системы комплемента, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:- 44 047526- 45 047526- 46 047526- 47 047526- 48 047526- 49 047526- 50 047526- 51 047526- 52 047526 h2n^U сУг°^« Н..20 ° Н2-Д,РI о Z 1 ( ° / oz о тI о Q>° О hQ 4<,О / 1 z LL T о П=Л н L s Гм н \ Ο-^-γ>Ν ^СООН /) νη2 xr%. ., Xi ЦГ^ h2nJUЦг^о. ...X) °- 53 047526- 54 047526- 55 047526или их фармацевтически приемлемых солей.
- 2. Способ по п.1, в котором заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой иммунологическое нарушение.
- 3. Способ по п.1, в котором заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой заболевание центральной нервной сис темы.
- 4. Способ по п.1, в котором заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой нейродегенеративное заболевание или неврологическое заболевание.
- 5. Способ по п.1, в котором заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой заболевание почек.
- 6. Способ по п.1, в котором заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
- 7. Способ по п.1, в котором заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, выбрано из группы, состоящей из ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) васкулита (AAV), тепловой аутоиммунной гемолитической анемии, IgA нефропатии, C3 гломерулонефрита и очагового сегментарного гломерулосклероза.
- 8. Способ по п.1, в котором заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой гематологическое нарушение.
- 9. Способ по п.1, в котором заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой окулярное нарушение или глазное нарушение.
- 10. Способ по п.1, в котором заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, представляет собой макулярную дегенерацию, возрастную макулярную дегенерацию (AMD), макулярный отек, диабетический макулярный отек, хороидальную неоваскуляризацию (CNV), увеит, увеит Бехчета, пролиферативную диабетическую ретинопатию, непролиферативную диабетическую ретинопатию, глаукому, гипертоническую ретинопатию, болезнь неоваскуляризации роговицы, послетрансплантационное отторжение роговицы, болезнь роговичной дистрофии, аутоиммунную болезнь сухого глаза, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Шегрена, вызванную загрязнением окружающей среды болезнь сухого глаза, эндотелиальную дистрофию Фукса, окклюзию вен сетчатки или послеоперационное воспаление.
- 11. Способ по п.1, в котором заболевание или патологическое состояние, характеризующееся аберрантной активностью системы комплемента, выбрано из группы, состоящей из пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), атипичного гемолитического уремического синдрома, отторжения трансплантата органа, тяжелой миастении, оптиконейромиелита, мембранно-пролиферативного гломерулонефрита, болезни плотного осадка, болезни холодовых агглютининов и катастрофического антифосфолипидного синдрома.
- 12. Способ по п.11, в котором заболевание представляет собой ПНГ.
- 13. Способ по п.12, в котором ПНГ характеризуется одним или более из гемолитической анемии,- 56 047526 тромбоза и нарушения функции костного мозга.
- 14. Способ по любому из пп.11-13, в котором пероральное введение подавляет гемолиз эритроцитов или блокирует отложение фрагмента C3 на эритроцитах, или и то, и другое.
- 15. Способ по п.14, в котором подавление больше или равно около 50%.
- 16. Способ по п.14, в котором подавление больше или равно около 80%.
- 17. Способ по п.14, в котором подавление больше или равно около 90%.
- 18. Способ по п.14, в котором подавление больше или равно около 95%.
- 19. Способ по любому из пп.1-18, в котором терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 1500 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 20. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 1200 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 21. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет от около 1 до около 1000 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 22. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет от около 1 до около 800 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 23. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 600 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 24. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет от около 1 до около 400 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 25. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет от около 1 до около 300 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 26. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет от около 1 до около 200 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 27. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет от около 1 до около 100 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 28. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 10 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 29. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 30 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 30. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 100 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 31. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 200 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 32. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 300 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 33. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 400 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 34. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 600 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 35. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 800 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 36. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 1000 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 37. Способ по п.19, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 1200 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 38. Способ по любому из пп.1-37, в котором соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки.
- 39. Способ по любому из пп.1-37, в котором соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят два раза в сутки.
- 40. Способ по любому из пп.1-37, в котором соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят три раза в сутки.-
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/881,225 | 2019-07-31 | ||
| US62/926,175 | 2019-10-25 | ||
| US63/020,239 | 2020-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047526B1 true EA047526B1 (ru) | 2024-08-01 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220257556A1 (en) | Dosing regimens for oral complement factor d inhibitors | |
| JP4954085B2 (ja) | 神経障害性疼痛及びその関連する症状を治療するためのイブジラスト | |
| JP4846063B2 (ja) | 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法 | |
| US8053449B2 (en) | Method for inhibiting AGE complex formation | |
| US20230285328A1 (en) | Methods and Compositions for the Treatment of Steatosis-Associated Disorders | |
| JP2022116191A (ja) | 異常な新生血管形成を伴う眼疾患を処置するためにニンテダニブを使用する組成物および方法 | |
| US20050159364A1 (en) | Copper antagonist compounds | |
| JP2022164821A (ja) | 心臓血管系疾患の処置のためのアペリンの新規ペグ化リポソーム製剤 | |
| JP2002542298A (ja) | 低分子量トロンビン阻害物質およびそのプロドラッグを含む医薬製剤 | |
| WO2012154285A1 (en) | Effective amounts of (3ar)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indol-5-yl phenylcarbamate and methods thereof | |
| JP7402907B2 (ja) | ネコの全身性疾患の予防又は治療用アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬 | |
| EA022873B1 (ru) | Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания | |
| US20090186040A1 (en) | DOSING METHODS FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES USING A TACI-Ig FUSION PROTEIN SUCH AS ATACICEPT | |
| US20220370467A1 (en) | Using of a ppar-delta agonist in the treatment of kidney disease | |
| KR20050106038A (ko) | 심장질환 및 신장질환의 치료를 위한 아데노신 ａ1 수용체길항제 | |
| EA047526B1 (ru) | Схемы применения ингибиторов фактора d системы комплемента для перорального введения | |
| CN114072205A (zh) | 用tie-2激活剂治疗高血压的方法 | |
| US20150274751A1 (en) | Treatment of scleroderma using an inhibitor of cbp/catenin | |
| OA20576A (en) | Dosing regimens for oral complement factor D inhibitors. | |
| CN116829168A (zh) | 环孢菌素类似物作为抗血栓形成剂的用途 | |
| WO2003053455A1 (en) | Surfactant prevention of lung complications from cancer chemotherapy | |
| JPH0564124B2 (ru) | ||
| WO2014061827A1 (en) | Treatment of pulmonary fibrosis using an inhibitor of cbp/catenin | |
| TW202434204A (zh) | 用於治療補體介導之疾病之口服劑型及口服給藥方案 | |
| WO2024148269A2 (en) | Oral dosage forms and oral dosing regimens for treatment of complement mediated diseases |