EA043539B1 - Фармацевтическая комбинация и ее применение в способе лечения офтальмологических заболеваний - Google Patents
Фармацевтическая комбинация и ее применение в способе лечения офтальмологических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- EA043539B1 EA043539B1 EA201992004 EA043539B1 EA 043539 B1 EA043539 B1 EA 043539B1 EA 201992004 EA201992004 EA 201992004 EA 043539 B1 EA043539 B1 EA 043539B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pioglitazone
- pamapimod
- combination
- retinopathy
- retinal
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 82
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 claims description 58
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 claims description 58
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 44
- JYYLVUFNAHSSFE-UHFFFAOYSA-N pamapimod Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NC(CCO)CCO)=NC=C2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F JYYLVUFNAHSSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 39
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 claims description 36
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 33
- 229950001749 pamapimod Drugs 0.000 claims description 33
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 17
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 17
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 claims description 10
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 9
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 8
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 8
- 201000007714 retinoschisis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims description 5
- 206010025412 Macular dystrophy congenital Diseases 0.000 claims description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 5
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000027653 severe early-childhood-onset retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036866 Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001422 normality test Methods 0.000 claims 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 claims 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 claims 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 claims 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 30
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 16
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 11
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 11
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 11
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 11
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 229960002827 pioglitazone hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010054881 Acquired pigmented retinopathy Diseases 0.000 description 4
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000024080 Myopic macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020941 Benign concentric annular macular dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 3
- 206010019899 Hereditary retinal dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 208000031471 Macular fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- -1 aluminum ion Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- CUHVIMMYOGQXCV-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CNC=N1 CUHVIMMYOGQXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003841 peripheral retinal degeneration Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010063341 Metamorphopsia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001708 anti-dyslipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100457336 Homo sapiens MAPK12 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000628967 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000628954 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000628968 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 101150060694 Mapk13 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026929 Mitogen-activated protein kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100026932 Mitogen-activated protein kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- 102000056243 Mitogen-activated protein kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- 108700015929 Mitogen-activated protein kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 102100026930 Mitogen-activated protein kinase 13 Human genes 0.000 description 1
- 102000056248 Mitogen-activated protein kinase 13 Human genes 0.000 description 1
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100202399 Oryza sativa subsp. japonica SAPK4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026456 POU domain, class 3, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710133393 POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940109449 antisedan Drugs 0.000 description 1
- 229960003002 atipamezole Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 229940051306 eylea Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004377 improving vision Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000011201 multiple comparisons test Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000011129 pharmaceutical packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018770 vision symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Область техники
Изобретение относится к фармацевтической комбинации, предназначенной для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств.
Уровень техники
Офтальмологические заболевания или расстройства часто представляют собой изнуряющие заболевания, приводящие к полной или частичной слепоте. Например, в развитых странах возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной слепоты у людей старше 60 лет. Недавний систематический обзор и мета-анализ показали, что 8,7% населения в мире имеет ВМД, и с увеличением продолжительности жизни прогнозируемое количество людей с этим заболеванием составит примерно 196 миллионов в 2020 году, достигнув 288 миллионов в 2040 году. Примерно 1,75 миллиона американцев страдают ВМД, и это количество, как ожидается, к 2020 году возрастет почти до 3 миллионов. В настоящее время не существует какой-либо терапии для лечения сухой медленно прогрессирующей атрофической формы ВМД. Таким образом, в области медицины существует значительная неудовлетворенная потребность в лечении офтальмологических заболеваний или расстройств, таких как ВМД.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении было неожиданно обнаружено, что фармацевтическая комбинация, содержащая агонист PPAR, такой как пиоглитазон, и ингибитор р38, например соединение формулы III, как определено ниже, такое как памапимод, подходят для предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств, в частности макулярной дегенерации, такой как ВМД.
В стандартной модели, принятой в исследовании ВМД, было неожиданно обнаружено, что лечение указанной комбинацией обеспечивает синергетический эффект. Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, содержащая:
(a) агонист PPAR; и (b) ингибитор киназы р38, где указанный ингибитор киназы р38 представляет собой памапимод (6-(2,4-дифторфенокси)-2-[3гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-пропиламино]-8-метил-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, формула III)
F
Формула III или его фармацевтически приемлемую соль, и указанный агонист PPAR представляет собой пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен набор, предназначенный для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, включающий фармацевтическую комбинацию, определенную выше, содержащую:
(a) агонист PPAR; и (b) ингибитор киназы р38; и инструкции по применению набора.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано различие в толщине сетчатки в области CNV по сравнению с общей толщиной сетчатки. (STR001=пиоглитαзон HCI; STR002=nамаnимод). На фиг. 2 показана изолектин-положительная область, определенная на каждом участке поражения CNV (критерий Крускала-Уоллиса с последующим критерием множественных сравнений Данна, *Р=0,025, **Р<0,07, ***Р=0,0001, ****Р<0,0001). (STR001=πиоглитазон HCI; STR002=памαпимод).
Подробное описание изобретения
Для толкования настоящего изобретения используются следующие определения, и в соответствующих случаях термины, употребляемые в единственном числе, будут также включать множественное число, и наоборот. Следует понимать, что терминология, применяемая в настоящем изобретении, предназначена исключительно для описания конкретных вариантов реализации и не предназначена для ограничения.
Признаки, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные в сочетании с конкретным аспектом, вариантом реализации или примером изобретения, следует понимать как применимые к любому другому аспекту, варианту реализации или примеру, описанному в настоящем изобретении, если они не являются несовместимыми с ними. Все признаки, раскрытые в настоящем изобретении (включая прилагаемые формулу изобретения, реферат и чертежи), и/или все стадии любого способа или процесса, раскрытые таким образом, могут быть объединены в любую комбинацию, за исключением комбинаций, где по меньшей мере некоторые из таких признаков и/или стадий являются взаимоисключающими. Настоящее изобретение не ограничивается деталями какого-либо вариан- 1 043539 та реализации. Настоящее изобретение распространяется на любой новый признак или любую новую комбинацию признаков, раскрытых в настоящем изобретении (включая прилагаемые формулу изобретения, реферат и чертежи), или на любую новую стадию или любую новую комбинацию стадий любого способа или процесса, раскрытых таким образом.
Термины содержащий, имеющий и включающий следует понимать как открытые термины (т.е. обозначающие включающий, но не ограниченный этим), если не указано иное.
Термин офтальмологические заболевания или расстройства предназначен для обозначения медицинских состояний глаза, обычно называемых офтальмологическими заболеваниями или расстройствами, и известных в данной области. Соответственно, подразумевается, что термин офтальмологические заболевания или расстройства включает, но не ограничивается ими, заболевания или расстройства, выбранные из: отслоек и разрывов сетчатки, таких как первичная и вторичная отслойка сетчатки и ретиношизис; окклюзий сосудов сетчатки, таких как окклюзия артерии сетчатки и окклюзия вен сетчатки; ретинопатии, такой как гипертензивная ретинопатия, ретинопатия недоношенных и центральная серозная ретинопатия; идиопатическая ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, витреоретинопатия; васкулопатий, связанных с телеангиэктазиями или аневризмами; ретинопатий, связанных с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, тяжелой миастенией, увеоретинитом или сахарным диабетом; макулярной дегенерации, такой как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), наследственная макулярная дегенерация (ювенильная макулярная дегенерация), такая как пигментный ретинит (пигментная ретинопатия), болезни Беста, болезни Штаргардта и болезни Сорсби, диабетической ретинопатии (ретинопатия диабетическая), миопической макулярной дегенерации, макулярной дегенерации вследствие воспаления (ретинит), такой как синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS) и поражения сетчатки системными лекарствами, такого как хлорохиновая ретинопатия (макулопатия по типу бычьего глаза); эпиретинальной мембраны; периферической ретинальной дегенерации; наследственной ретинальной дистрофии; ретинального кровоизлияния; разделения слоев сетчатки и макулярного отека.
Термин макулярная дегенерация относится к группе офтальмологических заболеваний или расстройств и расстройств, поражающих желтое пятно сетчатки, таких как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), наследственная макулярная дегенерация (ювенильная макулярная дегенерация), например, пигментный ретинит (пигментная ретинопатия), болезнь Беста, болезнь Штаргардта, болезнь Сорсби, диабетическая ретинопатия (ретинопатия диабетическая), миопическая макулярная дегенерация, макулярная дегенерация вследствие воспаления (ретинит), например, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS) и поражения сетчатки системными лекарствами, например, хлорохиновая ретинопатия (макулопатия бычьего глаза).
Термин возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является общеизвестным специалистам в данной области техники и предназначен для обозначения влажной (экссудативной) ВМД и сухой (неэкссудативной) ВМД. Термин сухая ВМД обозначает географическую атрофию (GA), которая, как известно специалистам в данной области техники, представляет собой тяжелую форму сухой ВМД.
Термин фармацевтически приемлемая соль соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобными; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или (2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, или замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобными. Предпочтительные соли включают кислотноаддитивные соли, образованные хлористоводородной кислотой.
Термины субъект и пациент в настояще изобретении используются взаимозаменяемо и относятся к млекопитающим, в частности людям.
Применяемый в настоящем изобретении термин примерно относится к +/-10% от данного измерения.
Агонисты PPAR.
- 2 043539
Используемый в настоящем изобретении термин агонист PPAR относится к лекарственному средству, которое активирует рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), например, гамма-рецептор PPAR, альфа-рецептор PPAR, дельта-рецептор PPAR или их комбинации, и включает агонисты PPAR-гамма. В частности, в фармацевтических комбинациях согласно настоящему изобретению применяют тиазолидиндионовый агонист PPAR. Подходящие тиазолидиндионовые агонисты PPAR представляют собой, например, пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, пиоглитазона гидрохлорид.
Пиоглитазон описан, например, в патенте США № 4687777 или в Dormandy JA, Charbonnel В, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Koranyi L, Laakso M, Mokan M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U, Taton J; PROactive investigators. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89, и представлен структурной формулой, указанной ниже:
Активация PPAR агонистом PPAR обычно является сильной в диапазоне значений от малых наномолей до микромолей, например в диапазоне от 0,1 нМ до 100 мкМ. В некоторых вариантах реализации активация PPAR является слабой или частичной, то есть в способах согласно настоящему изобретению применяют агонист PPAR, который обеспечивает максимальную активацию рецептора PPAR в системе анализа по гену-репортеру, от 10 до 100% по сравнению со стандартным агонистом PPAR, который, как известно, вызывает максимальную активацию PPAR.
Ингибиторы киназы р38.
Термин ингибитор киназы р38 или ингибитор р38, оба из которых взаимозаменяемо применяют в настоящем изобретении, относится к лекарственному средству, которое ингибирует протеинкиназу, активированную митогеном р38 (MAP), такую как р38-альфа (MAPK14), р38-бета (MAPK11), р38-гамма (MAPK12/ERK6) и/или р38-дельта (MAPK13/SAPK4). Примеры ингибиторов р38 включают памапимод, имеющий химическое наименование 6-(2,4-дифторфенокси)-2-[3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пропиламино]-8-метил-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и химическую формулу III, или его фармацевтически приемлемую соль.
Формула III
Памапимод и его синтез описан, например, в WO 2008/151992 и в WO 2002/064594 и, например, в Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li С, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang КС, Leaffer D, Kim Y-N, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, and Wong BR; Pamapimod, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol Exp Ther. December 2008 327:610-619.
Фармацевтические комбинации.
Как указано выше, в первом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая комбинация, содержащая:
(a) агонист PPAR; и (b) ингибитор киназы р38, предназначенная для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, где указанные офтальмологические заболевания или расстройства выбраны из группы, состоящей из отслоек и разрывов сетчатки, таких как первичная и вторичная отслойка сетчатки и ретиношизис; окклюзий сосудов сетчатки, таких как окклюзия артерии сетчатки и окклюзия вен сетчатки; ретинопатии, такой как гипертензивная ретинопатия, ретинопатия недоношенных и центральная серозная ретинопатия; идиопатическая ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, витреоретинопатия; васкулопатий, связанных с телеангиэктазиями или аневризмами; ретинопатий, связанных с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, тяжелой миастенией, увеоретинитом или сахарным диабетом; макулярной дегенерации, такой как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), наследственная макулярная дегенерация (ювенильная макулярная дегенера
- 3 043539 ция), такая как пигментный ретинит (пигментная ретинопатия), болезни Беста, болезни Штаргардта и болезни Сорсби, диабетической ретинопатии (ретинопатия диабетическая), миопической макулярной дегенерации, макулярной дегенерации вследствие воспаления (ретинит), такой как синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS) и поражения сетчатки системными лекарствами, такого как хлорохиновая ретинопатия (макулопатия по типу бычьего глаза); эпиретинальной мембраны; периферической ретинальной дегенерации; наследственной ретинальной дистрофии; ретинального кровоизлияния; разделения слоев сетчатки и макулярного отека.
Подходящие агонисты PPAR являются такими, как определено выше. В предпочтительном варианте реализации указанный агонист PPAR представляет собой агонист PPAR гамма, в частности, пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль. В особенно предпочтительном варианте реализации указанный агонист PPAR представляет собой пиоглитазона гидрохлорид.
Подходящий ингибиторы киназы р38 представляет собой памапимод (6-(2,4-дифторфенокси)-2-[3гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-пропиламино]-8-метил-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, формула III)
Формула III или его фармацевтически приемлемую соль, и указанный агонист PPAR представляет собой пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой, например, объединенный препарат или фармацевтическую композицию для одновременного, раздельного или последовательного применения. Используемый в настоящем документе термин объединенный препарат, в частности, определяет набор частей в том смысле, что указанный агонист PPAR и указанный ингибитор р38 можно дозировать независимо, либо в раздельной форме, например в форме отдельных таблеток, либо посредством применения различных фиксированных комбинаций с различными количествами активных ингредиентов. Соотношение количества агониста PPAR к количеству ингибитора р38, которое следует вводить в объединенный препарат, можно изменять, например, для того, чтобы удовлетворить потребности подгруппы пациентов, подлежащих лечению, или потребностям одного пациента, которые могут различаться в зависимости от возраста, пола, массы тела и т. д. пациента. Отдельные части объединенного препарата (набор частей) можно вводить одновременно или последовательно, то есть в хронологическом порядке, например в разные моменты времени и с одинаковыми или разными интервалами времени для любой части набора.
Термин фармацевтическая композиция относится к комбинации с фиксированными дозами (FDC), которая включает агонист PPAR и ингибитор р38, объединенные в одной лекарственной форме, имеющей заданную комбинацию соответствующих доз.
Фармацевтическую комбинацию также можно применять в качестве дополнительной терапии. В настоящем документе термин дополнительная или дополнительная терапия обозначает совокупность реагентов для применения в терапии, при этом субъект, получающий терапию, начинает первый режим лечения одним или более реагентами до начала второго режима лечения одним или более другими реагентами в дополнение к первому режиму лечения, таким образом, не все реагенты, применяемые в терапии, начинают принимать одновременно. Например, добавление терапии ингибитором р38 пациенту, уже получающему терапию агонистом PPAR, и наоборот.
В особенно предпочтительном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, то есть комбинацию с фиксированной дозой.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой объединенный препарат.
Количество вводимого агониста PPAR и ингибитора р38 изменяют в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, заболевание и его тяжесть, в соответствии с конкретными обстоятельствами, связанными с этим случаем, включая, например, конкретный вводимый агонист PPAR, путь введения, состояние, подлежащее лечению, целевую область, подлежащую лечению, и субъект или хозяин, подлежащий лечению.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей агонист PPAR и ингибитор р38, где указанный агонист PPAR и указанный ингибитор р38 присутствуют в терапевтически эффективном количестве.
В предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая агонист PPAR и ингибитор р38, где указанный агонист PPAR и указанный ингибитор р38 обеспечивают синергетический терапевтический эффект, т.е. где указанный агонист PPAR и указанный ингибитор р38 присутствуют в количестве, обеспечивающем синергетический терапевтиче
- 4 043539 ский эффект.
В настоящем изобретении термин синергетический означает, что эффект, достигаемый с помощью фармацевтических комбинаций согласно настоящему изобретению, больше, чем сумма эффектов, которые являются результатом применения агентов, а именно агониста PPAR и ингибитора р38, в качестве монотерапии. Преимущественно такая синергия обеспечивает большую эффективность при тех же дозах.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного агониста PPAR в комбинации составляет от примерно 0,1 до примерно 20 мг, или от примерно 0,1 до примерно 15 мг, или от примерно 0,1 до примерно 10 мг, или от примерно 0,1 до примерно 7,5 мг, или от примерно 0,1 до примерно 5 мг, или от примерно 5 до примерно 15 мг, или от примерно 2 до примерно 10 мг. В предпочтительном варианте реализации количество указанного агониста PPAR в комбинации составляет от примерно 2 до примерно 10 мг, предпочтительно примерно 5 мг. Когда указанный агонист PPAR находится в форме фармацевтически приемлемой соли, количества агониста PPAR, предложенного в настоящем изобретении, рассчитывают на основе соответствующего свободного основания.
В предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного агониста PPAR в комбинации составляет примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, или примерно 12, предпочтительно примерно 5 мг.
В особенно предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно пиоглитазона гидрохлорид, при этом количество пиоглитазона в комбинации составляет примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, или примерно 12, предпочтительно примерно 5 мг (на основе свободного основания пиоглитазона).
В предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль, при этом количество пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации является ниже дозы, обычно необходимой для лечения диабета посредством пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет от примерно 1 до примерно 500 мг, или от примерно 1 до примерно 450 мг, или от примерно 1 до примерно 400 мг, или от примерно 1 до примерно 350 мг, или от примерно 1 до примерно 300 мг, или от примерно 1 до примерно 250 мг, или от примерно 1 до примерно 200 мг, или от примерно 1 до примерно 150 мг, или от примерно 1 до примерно 125 мг, или от примерно 1 до примерно 100 мг, или от примерно 10 до примерно 125 мг, или от примерно 10 до примерно 100 мг, или от примерно 20 до примерно 100 мг, или от примерно 30 до примерно 100 мг, или от примерно 40 до примерно 100 мг, или от примерно 50 до примерно 100 мг, или от примерно 75 до примерно 100 мг.
В предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет примерно 25, примерно 50, примерно 75, примерно 125, примерно 150, или примерно 300 мг.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет примерно 2, примерно 6, примерно 12, примерно 25, примерно 50, примерно 75, или примерно 150 мг.
В особенно предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет примерно 50, примерно 75, или примерно 150, наиболее предпочтительно примерно 75 мг.
В особенно предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая памапимод или его фармацевтически приемлемую соль и агонист PPAR, при этом количество памапимода в комбинации составляет примерно 2, примерно 6, примерно 12, примерно 25, примерно 50, примерно 75, или примерно 150 мг.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного агониста PPAR в комбинации составляет от примерно 0,1 до примерно 20 мг, или от примерно 0,1 до примерно 15 мг, или от примерно 0,1 до примерно 10 мг, или от примерно 0,1 до примерно 7,5 мг, или от примерно 0,1 до примерно 5 мг, или от примерно 1 до примерно 15 мг, или от примерно 2 до примерно 10 мг; и при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет от примерно 1 до примерно 500 мг, или от
- 5 043539 примерно 1 до примерно 450 мг, или от примерно 1 до примерно 400 мг, или от примерно 1 до примерно 350 мг, или от примерно 1 до примерно 300 мг, или от примерно 1 до примерно 250 мг, или от примерно 1 до примерно 200 мг, или от примерно 1 до примерно 150 мг, или от примерно 1 до примерно 125 мг, или от примерно 1 до примерно 100 мг, или от примерно 10 до примерно 125 мг, или от примерно 10 до примерно 100 мг, или от примерно 20 до примерно 100 мг, или от примерно 30 до примерно 100 мг, или от примерно 40 до примерно 100 мг, или от примерно 50 до примерно 100 мг, или от примерно 75 до примерно 100 мг.
В предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного агониста PPAR в комбинации составляет примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, или примерно 12 мг; и при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет примерно 2, примерно 6, примерно 12, примерно 25, примерно 50, примерно 75, или примерно 150 мг.
В особенно предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая памапимод или его фармацевтически приемлемую соль и пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль (например, пиоглитазона гидрохлорид), при этом количество памапимода или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации составляет от примерно 30 до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 40 до примерно 80 мг, наиболее предпочтительно примерно 75 мг (на основе свободного основания памапимода); и при этом количество пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации составляет от примерно 0,5 до примерно 10 мг, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 7,5 мг, наиболее предпочтительно примерно 5 мг (на основе свободного основания пиоглитазона).
В предпочтительном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию (например, комбинацию с фиксированной дозой, как описано выше). В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию и включает другие медицинские или фармацевтические агенты, например, один или более фармацевтически приемлемых разбавителей, вспомогательных веществ и носителей.
Соединения формулы III для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта.
Как указано выше, соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли отдельно, т.е., не в комбинации с агонистом PPAR, применяют для предотвращения и лечения офтальмологических заболеваний или расстройств.
Соединение формулы III представляет собой памапимод (6-(2,4-дифторфенокси)-2-[3-гидрокси-1(2-гидроkсиэтил)-пропиламино]-8-метил-8H-nиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, формула III).
F
Формула III
Режимы введения и лечения.
В настоящем изобретении термины лечение/лечить включают: (1) задержку появления клинических симптомов статуса, расстройства или состояния, развивающегося у животного, особенно у млекопитающего и особенно у человека, которые могут быть поражены или предрасположены к статусу, расстройству или состоянию, но еще не испытывают или не демонстрируют клинических или субклинических симптомов статуса, расстройства или состояния; (2) ингибирование статуса, расстройства или состояния (например, прекращение, уменьшение или задержка прогрессирования заболевания или его рецидива в случае поддерживающего лечения, по меньшей мере, одного клинического или субклинического симптома); и/или (3) облегчение состояния (то есть регрессию статуса, расстройства или состояния или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов). Польза для пациента, подлежащего лечению, является либо статистически значимой, либо, по меньшей мере, ощутимой для пациента или для врача. Однако следует понимать, что когда пациенту вводят лекарственное средство для лечения заболевания, результатом не всегда может быть эффективное лечение.
В настоящем изобретении термин задержка прогрессирования обозначает увеличение времени появления симптома офтальмологических заболеваний или расстройств или признака, связанного с офтальмологическими заболеваниями или расстройствами, или замедление увеличения тяжести симптома офтальмологических заболеваний или расстройств. Кроме того, задержка прогрессирования, как используется в настоящем изобретении, включает в себя обратное течение или ингибирование прогрессирования заболевания. Ингибирование прогрессирования заболевания или осложнения заболевания у субъекта обозначает предотвращение или уменьшение прогрессирования заболевания и/или осложнения заболевания у субъекта.
- 6 043539
Превентивное лечение включает профилактическое лечение. В превентивных целях фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту, у которого подозревают наличие или у которого существует риск развития офтальмологических заболеваний или расстройств. Для терапевтического применения фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту, такому как пациент, уже страдающий офтальмологическими заболеваниями или расстройствами, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичного устранения симптомов заболевания. Количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от тяжести и течения заболевания, предшествующей терапии, состояния здоровья субъекта и реакции на лекарственные средства, а также от решения лечащего врача. В случае, когда состояние субъекта не улучшается, фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению можно вводить постоянно, то есть в течение длительного периода времени, в том числе на протяжении всей жизни субъекта, чтобы улучшить или иным образом контролировать или ограничивать симптомы заболевания или состояния субъекта.
В случае, когда статус субъекта улучшается, фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению можно вводить непрерывно; в качестве альтернативы доза вводимых лекарственных средств может быть временно уменьшена или введение временно приостановлено на определенный промежуток времени (то есть отдых от лекарств).
Фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению предпочтительно подходит для перорального, местного, инъекционного, глазного, местного глазного (например, субконъюнктивального, интравитреального, ретробульбарного или интракамерального) или системного (т.е. энтерального или парентерального) введения, более предпочтительно подходит для перорального, местного и/или инъекционного, наиболее предпочтительно подходит для перорального введения субъекту и содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента(ов) и один или более подходящих фармацевтически приемлемых разбавителей, вспомогательных веществ или носителей.
Если не указано иное, фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению получают способом, известным per se, например, с помощью традиционных способов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. При приготовлении комбинации для пероральной лекарственной формы можно применять любые обычные фармацевтические среды, носители, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное. Благодаря легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального применения, и в этом случае, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители.
В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой комбинацию для перорального введения. Как указано выше, указанная фармацевтическая комбинация для перорального введения предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, например, комбинацию с фиксированной дозой.
В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой комбинацию для местного глазного введения. Как указано выше, указанная фармацевтическая комбинация для местного глазного введения предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, например, комбинацию с фиксированной дозой.
В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой комбинацию для введения посредством инъекции. Как указано выше, указанная фармацевтическая комбинация для введения посредством инъекции предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, например, комбинацию с фиксированной дозой.
В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой комбинацию для местного глазного введения. Как указано выше, указанная фармацевтическая комбинация для местного глазного введения предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, например, комбинацию с фиксированной дозой.
В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой комбинацию для системного, например, энтерального или парентерального введения. Предпочтительными являются комбинации для перорального введения. Как указано выше, указанная фармацевтическая комбинация для системного введения предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, например, комбинацию с фиксированной дозой.
В предпочтительном варианте реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту перорально, местно или посредством инъекции, более предпочтительно перорально.
Фармацевтическая комбинация для перорального или системного, например, энтерального или парентерального введения представляет собой, например, стандартную лекарственную форму, такую как таблетка, капсула или суппозиторий.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая агонист PPAR, такой как пиоглитазон, и ингибитор р38, такой как памапимод, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция представляет собой суспензию или раствор для глазного применения (например, глазные капли), или глазную мазь.
- 7 043539
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая агонист PPAR, такой как пиоглитазон, и ингибитор р38, такой как памапимод, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция представляет собой таблетку или капсулу, предпочтительно таблетку.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению подходит для глазного введения для доставки указанного агониста PPAR и указанного ингибитора киназы р38 в глаз(а) субъекта.
Разовое содержание активных ингредиентов в отдельной дозе само по себе не должно представлять собой терапевтически эффективное количество, поскольку такое количество может быть достигнуто путем введения множества дозированных единиц. Композиция согласно настоящему изобретению может содержать, например, от примерно 10 до примерно 100% терапевтически эффективного количества активных ингредиентов.
Если фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой объединенный препарат, указанный агонист PPAR не следует вводить в той же лекарственной форме, что и указанный ингибитор р38.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту в дозе, которая включает дозу агониста PPAR, которая ниже дозы, необходимой для лечения диабета с применением указанного агониста PPAR. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту в дозе, которая включает дозу агониста PPAR, которая в 8-20 раз ниже, чем максимальная доза, оцененная и протестированная для лечения диабета, в частности в 8-20 раз ниже максимальной дозы, оцененной и протестированной для лечения диабета у человека. Максимальная доза, оцененная и протестированная для лечения диабета у человека, например, для агонистов PPAR-альфа, таких как пиоглитазона гидрохлорид, обычно находится в диапазоне примерно 30-45 мг/день. В некоторых вариантах реализации при использованной дозе агониста PPAR побочные эффекты, наблюдаемые при лечении диабета с применением указанного агониста PPAR, уменьшены или отсутствуют. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту в дозе, которая включает дозу агониста PPAR, которая ниже активной дозы для терапевтически релевантного противодиабетического или антидислипидемического эффекта агониста PPAR, в частности, дозы, которая является ниже активной дозы для противодиабетического или антидислипидемического действия агониста PPAR на человека.
Обычный режим дозирования пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли в лечении диабета включает от 15 до 45 мг пиоглитазона один раз в день. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят человеку перорально в дозе, включающей дозу пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли, наиболее предпочтительно пиоглитазона гидрохлорида, составляющего 0,1-45 мг/день, предпочтительно 0,1-10 мг/день, более предпочтительно примерно 5 мг/день; и включающей дозу ингибитора р38, выбранного изи памапимода или его фармацевтически приемлемой соли, составляющего 1-500 мг/день, предпочтительно 10-250 мг/день, более предпочтительно 25-150 мг/день, наиболее предпочтительно примерно 75 мг/день.
Способы идентификации пациентов, у которых существуют подозрения на наличие или риск развития офтальмологического заболевания или расстройства, также включены в настоящее изобретение. В некоторых вариантах реализации пациентов, у которых есть подозрения на наличие или риск развития глазного заболевания или расстройства, идентифицируют, например, с помощью анализов крови, исследования глаз, например визуальной активности или визуализации глазного дна. В некоторых вариантах реализации мониторинг успешности лечения и/или идентификацию субъекта, например, идентификацию субъекта, у которого подозревают наличие или который подвержен риску развития офтальмологического заболевания или расстройства, достигают путем улучшения симптомов зрения, таких как менее искаженное зрение (метаморфопсия), более быстрое восстановление зрительных функций после воздействия яркого света (фотостресс тест), повышение остроты зрения, менее размытое зрение, лучшая способность различать цвета (особенно темные от темных и светлые от светлых), улучшение контрастной чувствительности и тому подобное.
Режим дозирования.
Примерный режим лечения включает введение один раз в день, два раза в день или три раза в день через день, предпочтительно один раз в день и/или два раза в день. Комбинацию согласно настоящему изобретению обычно вводят несколько раз. Интервалы между однократными дозами могут составлять, например, менее суток, ежедневно или через день. Комбинация согласно настоящему изобретению может быть обеспечена в виде постоянного непрерывного лечения. Комбинация согласно настоящему изобретению также может быть предложена в режиме, в котором субъект получает циклы лечения, прерванные из-за отдыха от лекарств или периода отсутствия лечения. Таким образом, комбинацию согласно настоящему изобретению можно вводить в соответствии с выбранными выше интервалами в течение непрерывного периода, составляющего одну неделю или ее часть, в течение двух недель, в течение трех недель, в течение четырех недель, в течение пяти недель или в течение шести недель, а затем прекращать на период в течение одной недели или ее части, в течение двух недель, в течение трех недель, в течение
- 8 043539 четырех недель, в течение пяти недель или в течение шести недель. Комбинация интервала лечения и интервала отсутствия лечения называется циклом. Цикл можно повторять один или более раз. Два или более разных цикла можно применять в комбинации для повторения лечения один или более раз. Интервалы также могут быть нерегулярными, и можно руководствоваться либо ухудшением, либо улучшением состояния пациента, на которое указывают появление или ремиссия симптомов или объективное свидетельство появления или ремиссии заболевания. В таком случае терапия может быть начата и приостановлена по мере необходимости и возобновлена только тогда, когда симптомы или объективные меры указывают на возвращение заболевания. В предпочтительном варианте реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят один раз в день.
Изготовляемые наборы/изделия.
В одном аспекте настоящего изобретения также предложен набор для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, содержащий фармацевтическую комбинацию, описанную в настоящем изобретении, и инструкции по применению набора. Предпочтительные агонисты PPAR и предпочтительные ингибиторы киназы р38, включенные в указанную фармацевтическую комбинацию, являются такими, как описано выше.
В некоторых вариантах реализации наборы включают носитель, упаковку или емкость, которая разделена на части для получения одной или более емкостей, таких как флаконы, пробирки и т.п., при этом каждая из емкостей содержит один из отдельных элементов, которые применяют в способе, описанном в настоящем изобретении. Подходящие емкости включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и пробирки. В других вариантах реализации емкости изготавливают из различных материалов, таких как стекло или пластик.
Изделия, предложенные в настоящем изобретении, в общем случае содержат одну или более фармацевтических комбинаций, раскрытых в настоящем изобретении, и упаковочные материалы. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются ими, блистерные упаковки, бутылки, пробирки, ингаляторы, помпы, пакеты, флаконы, емкости, шприцы и любой упаковочный материал, подходящий для выбранной композиции и предполагаемого способа введения и лечения.
Предотвращение или лечение офтальмологических заболеваний или расстройств.
В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая комбинация, описанная в настоящем изобретении, т.е. фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, где указанные офтальмологические заболевания или расстройства выбраны из группы, состоящей из отслоек и разрывов сетчатки, таких как первичная и вторичная отслойка сетчатки и ретиношизис; окклюзий сосудов сетчатки, таких как окклюзия артерии сетчатки и окклюзия вен сетчатки; ретинопатии, такой как гипертензивная ретинопатия, ретинопатия недоношенных и центральная серозная ретинопатия; идиопатическая ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, витреоретинопатия; васкулопатий, связанных с телеангиэктазиями или аневризмами; ретинопатий, связанных с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, тяжелой миастенией, увеоретинитом или сахарным диабетом; макулярной дегенерации, такой как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), наследственная макулярная дегенерация (ювенильная макулярная дегенерация), такая как пигментный ретинит (пигментная ретинопатия), болезни Беста, болезни Штаргардта и болезни Сорсби, диабетической ретинопатии (ретинопатия диабетическая), миопической макулярной дегенерации, макулярной дегенерации вследствие воспаления (ретинит), такой как синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS) и поражения сетчатки системными лекарствами, такого как хлорохиновая ретинопатия (макулопатия по типу бычьего глаза); эпиретинальной мембраны; периферической ретинальной дегенерации; наследственной ретинальной дистрофии; ретинального кровоизлияния; разделения слоев сетчатки и макулярного отека, содержащая:
(a) агонист PPAR; и (b) ингибитор киназы р38, где указанный ингибитор киназы р38 представляет собой памапимод (6-(2,4-дифторфенокси)-2-[3гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-пропиламино]-8-метил-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, формула III)
Формула III или его фармацевтически приемлемую соль, и указанный агонист PPAR представляет собой пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль.
Примеры
Настоящие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без его ограниче ния.
Пример 1. Синергетическая защита, обеспечиваемая комбинацией агониста PPAR и ингибитора
- 9 043539
Р38, для предотвращения хориоидальной неоваскуляризации в мышиной модели возрастной макулярной дегенерации (ВМД).
Краткое описание
CNV (хориоидальная неоваскуляризация) у мышей или крыс является принятой моделью для имитации влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Модель индуцировали лазерной фотокоагуляцией, которая создает разрывы в мембране Бруха. Последующий патологический каскад включает воспаление, ангиогенез и протеолиз.
Исследование развития CNV проводили на мышиной модели для оценки эффективности пиоглитазона и памапимода, отдельно или в комбинации. Для индукции CNV в глазах мышей C57BI/6J применяли три ожога лазером. Пиоглитазон или памапимод или комбинацию пиоглитазон/памапимод вводили группам животных перорально один раз в день, начиная за один день до обработки лазером. После 14 дней лечения комбинация пиоглитазон/памапимод уменьшала площадь новых сосудов и уменьшала толщину сетчатки в области CNV более, чем любой из агентов отдельно. Эти данные подтверждают возможность повышения эффективности комбинации агониста PPAR (пиоглитазон) и ингибитора Р38 (памапимод) при лечении ВМД и связанных с ней заболеваний глаз.
Способы
Манипуляции с животными.
Обращение с животными соответствовало Постановлению ARVO об использовании животных в исследованиях офтальмологии и зрения и Директиве ЕС 86/609/ЕЕС для экспериментов на животных, с использованием протоколов, одобренных и контролируемых Советом по экспериментам на животных Финляндии (Experimentica Ltd. animal номер лицензии ESAVI/219/04.10.07/2014).
Получали самцов мышей C57BL/6J в возрасте 7 недель (Janvier Labs, Франция), и помещали их при постоянной температуре (22±1°С) в среду с контролируемым освещением с неограниченным доступом к пище и воде.
Для индукции CNV животных анестезировали внутрибрюшинной инъекцией кетамина (37,5 мг/кг; Ketalar, Pfizer Oy Animal Health, Хельсинки, Финляндия) и медетомидина (0,45 мг/кг; Domitor, Orion Oy, Espoo, Finland). На роговицу наносили каплю 0,5% тропикамида (Santen), чтобы расширить зрачки. Лазерную фотокоагуляцию проводили один раз с применением диодного лазера 532 нм Lumenis Novus Spectra (Lumenis Ltd., Израиль), прикрепленного к щелевой лампе. Жидкое покрытие и гель Viscotears® (Novartis) применяли для апланатации роговицы. Осуществляли три поражения лазером на каждый глаз. После обработки лазером осуществляли обратное действие анестезии альфа-2-антагонистом медетомидина, атипамезолом (0,5 мг/кг внутрибрюшинно, Antisedan, Orion Pharma, Эспоо, Финляндия).
Обработка лекарственным средством.
Пероральные лекарственные формы готовили в носителе, доводили до 4,8±0,05 с применением буфера. Тестируемые соединения [пиоглитазон HCl (2,5 мг/мл), памапимод (10 мг/мл) и комбинацию пиоглитазон HCl (2,5 мг/мл) + памапимод (10 мг/мл)] готовили в этом носителе и обрабатывали ультразвуком перед введением (приблизительно 3 мин).
Афлиберцепт (Eylea®, Bayer Pharma AG) приобретали в виде готового раствора для интравитреальных инъекций в концентрации 40 мг афлиберцепта в 1 мл раствора. В настоящем исследовании применяли дозу, составляющую 80 мкг (объем инъекции 2 мкл) афлиберцепта на глаз мыши.
Соединения вводили перорально посредством орошения желудка (пиоглитазон, памапимод) в дозе 0,2 мл на 20 г веса мыши или путем IVT (афлиберцепт) с применением стеклянного микрошприца объемом 5 мкл (Hamilton Bonaduz AG, Bonaduz, Switzerland). Афлиберцепт вводили только в обработанный лазером правый глаз. Объем инъекции составлял 2 мкл на глаз.
In vivo визуализация.
Повреждения CNV контролировали с применением Envisu R2200 SD-OCT (система оптической когерентной томографии спектрального домена; Bioptigen Inc./Leica) у мышей под анестезией, как описано выше. Толщину каждой сетчатки измеряли на 24 участках случайно наложенной сетки и на всех трех участках, обработанных лазером. Общую толщину сетчатки рассматривали как толщину всех слоев от слоя нервных волокон до RPE (здоровые участки измерения) или до подразумеваемой линии, соединяющей RPE вокруг участка повреждения (участки, обработанные лазером).
Сбор и окрашивание тканей.
В конце исследования мышей умерщвляли путем транскардиальной перфузии сначала 0,9% раствором NaCl, затем 4% параформальдегидом в 0,1 М растворе фосфатного буфера, рН 7,4. Глаза собирали, и из каждого обработанного глаза и пятнадцати (15) контрольных глаз (три образца из каждой группы обработки) готовили закрепленные на плоскости сосудистые оболочки.
Закрепленные на плоскости сосудистые оболочки окрашивали меченым флуоресцеином изолектином В4 (Vector Laboratories) для детектирования очага поражения CNV и визуализировали с применением микроскопа Leica DM IRBE (Leica Microsystems, Германия) с эпифлуоресцентной насадкой и анализировали с применением программного обеспечения Image J (v.1.51f, National Institutes of Health, USA).
Анализ данных.
-
Claims (1)
- Количественные данные собирали и анализировали с применением программного обеспечения GraphPad Prism (v. 7.0, GraphPad Software Inc.). Для каждого параметра применяли критерий нормальности Д'Агостино и Пирсона. Данные, которые удовлетворяют критерию нормальности, анализировали с применением однофакторного дисперсионного анализа с критерием Тьюки для множественных сравнений, тогда как критерий Крускала-Уоллиса применяли для данных, которые не удовлетворяют критерию нормальности, с применением ретроспективного анализа Данна для множественных сравнений. Различия считали статистически значимыми на уровне Р<0,05.РезультатыТолщина сетчатки: У животных, получавших носитель, было заметно увеличение толщины сетчатки в области CNV по сравнению с общей толщиной сетчатки в областях без CNV. Все виды лечения, по сравнению с носителем, показали меньшее увеличение толщины сетчатки области CNV, что согласуется с уменьшенной неоваскуляризацией (фиг. 1 и табл. 1). Комбинация пиоглитазона и памапимода была наиболее эффективной, демонстрируя небольшое увеличение в толщине сетчатки в области CNV, составляющее 7,03±9,0%, по сравнению с 7,75±22,4 и 9,86±17,7% для только памапимода и только пиоглитазона, соответственно. Следует отметить, что памапимод и пиоглитазон, по отдельности и в комбинации, демонстрировали лучшие результаты по сравнению с положительным контролем афлиберцепта (16,1±26,7). Область CNV сосудистой оболочки: Закрепленные на плоскости сосудистые оболочки готовили и окрашивали изолектином В4 для идентификации эндотелиальных клеток в новых сосудах. Места поражения CNV визуализировали с применением программного обеспечения Image J (v. 1.51f) для расчета площади положительного окрашивания. На фиг. 2 показана изоэлектин В4-положительная область поражения CNV. Комбинация пиоглитазон/памапимод показала наибольшее уменьшение площади окрашивания изолектином В4 по сравнению с другими видами лечения и группой, получавшей носитель. Группы, получавшие памапимод и пиоглитазон/памапимод значительно отличались от группы, получавшей только пиоглитазон (критерий Крускала-Уоллиса, за которым следовал критерий множественных сравнений Данна, Р = 0,0024 и Р = 0,0069, соответственно).Таблица 1Общая толщина сетчатки и различие в толщине сетчатки в областях CNV по сравнению с общей толщиной сетчатки.(STR001 = пиоглитазон HCl; STR002 = памапимод)Группа Носитель STR001 STR002 STR001/STR002 АфлиберцептОбщая толщина сетчатки, мкм 221±2,9 (п=10 глаз) 215,8±2,9 (п=12 глаз) 216,2±6,0 (п=10 глаз) 216,8±4,4 (п=10 глаз) 215,7±6,5 (п=10 глаз)Различие в толщине сетчатки в области CNV, % 19,9±20,7 (п=30 поражений) 9,86±17,7 (п=36 поражений) 7,75±22,4 (п=30 поражений) 7,03±9,0 (п=30 поражений) 16,1±26,7 (п=30 поражений)Данные выражены как среднее значение ±СО (N глаз).Выводы.Все варианты лечения (пиоглитазон, памапимод, пиоглитазон/памапимод и афлиберцепт) значительно снижали образование CNV у мышей. Комбинация пиоглитазон/памапимод уменьшала площадь новых сосудов синергетическим образом, что было определено иммуногистохимическим анализом (окрашивание изолектином В4), а также уменьшала толщину сетчатки в области CNV больше, чем любой из агентов, взятый в отдельности. Эти данные подтверждают потенциал в части большей и синергетической эффективности комбинации агониста PPAR (пиоглитазон) и ингибитора Р38 (памапимод) при лечении ВМД и связанных с ней заболеваний глаз.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, где указанные офтальмологические заболевания или расстройства выбраны из группы, состоящей из отслоек и разрывов сетчатки, таких как первичная и вторичная отслойки сетчатки и ретиношизис; окклюзий сосудов сетчатки, таких как окклюзия артерии сетчатки и окклюзия вен сетчатки; ретинопатии, такой как гипертензивная ретинопатия, ретинопатия недоношенных и центральная серозная ретинопатия; идиопатическая ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, витреоретинопатия; васкулопатий, связанных с телеангиэктазиями или аневризмами; ретинопатий, связанных с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, тяжелой миастенией, увеоретинитом или сахарным диабетом; макулярной дегенерации, такой как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), наследственная макулярная дегенерация (ювенильная макулярная дегенерация), такая как пигментный ретинит (пигментная ретинопатия), болезни Беста, болезни Штаргардта и болезни Сорсби, диабетической ретинопатии (ретинопатия диабетическая), миопи--
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17164765.4 | 2017-04-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043539B1 true EA043539B1 (ru) | 2023-05-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021218212B2 (en) | Compositions and methods for treating pterygium | |
| AU2017274197B2 (en) | Compositions and methods of using nintedanib for treating ocular diseases with abnormal neovascularization | |
| CA2718161C (en) | Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye using eye drops | |
| CA3148119A1 (en) | Dosing regimens for oral complement factor d inhibitors | |
| US11654140B2 (en) | Treatment of ocular inflammatory diseases using laquinimod | |
| AU2024202380A1 (en) | Methods of preventing or treating ophthalmic diseases | |
| EA022873B1 (ru) | Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания | |
| US20230066364A1 (en) | Compounds for Treatment of Eye Diseases Associated With Excessive Vascularisation | |
| EA043539B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация и ее применение в способе лечения офтальмологических заболеваний | |
| US11717513B2 (en) | Mirabegron for the treatment of retinal diseases | |
| WO2020203822A1 (ja) | 血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防のための併用医薬 | |
| Polak | Drugs used in ocular treatment |