EA043539B1 - PHARMACEUTICAL COMBINATION AND ITS APPLICATION IN THE METHOD FOR TREATING OPHTHALMOLOGICAL DISEASES - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMBINATION AND ITS APPLICATION IN THE METHOD FOR TREATING OPHTHALMOLOGICAL DISEASES Download PDFInfo
- Publication number
- EA043539B1 EA043539B1 EA201992004 EA043539B1 EA 043539 B1 EA043539 B1 EA 043539B1 EA 201992004 EA201992004 EA 201992004 EA 043539 B1 EA043539 B1 EA 043539B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pioglitazone
- pamapimod
- combination
- retinopathy
- retinal
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 82
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 claims description 58
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 claims description 58
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 44
- JYYLVUFNAHSSFE-UHFFFAOYSA-N pamapimod Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NC(CCO)CCO)=NC=C2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F JYYLVUFNAHSSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 39
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 claims description 36
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 33
- 229950001749 pamapimod Drugs 0.000 claims description 33
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 17
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 17
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 claims description 10
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 9
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 8
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 8
- 201000007714 retinoschisis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims description 5
- 206010025412 Macular dystrophy congenital Diseases 0.000 claims description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 5
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000027653 severe early-childhood-onset retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036866 Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001422 normality test Methods 0.000 claims 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 claims 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 claims 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 claims 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 30
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 16
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 11
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 11
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 11
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 11
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 229960002827 pioglitazone hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010054881 Acquired pigmented retinopathy Diseases 0.000 description 4
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000024080 Myopic macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020941 Benign concentric annular macular dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 3
- 206010019899 Hereditary retinal dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 208000031471 Macular fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- -1 aluminum ion Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- CUHVIMMYOGQXCV-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CNC=N1 CUHVIMMYOGQXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003841 peripheral retinal degeneration Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010063341 Metamorphopsia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001708 anti-dyslipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100457336 Homo sapiens MAPK12 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000628967 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000628954 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000628968 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 101150060694 Mapk13 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026929 Mitogen-activated protein kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100026932 Mitogen-activated protein kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- 102000056243 Mitogen-activated protein kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- 108700015929 Mitogen-activated protein kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 102100026930 Mitogen-activated protein kinase 13 Human genes 0.000 description 1
- 102000056248 Mitogen-activated protein kinase 13 Human genes 0.000 description 1
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100202399 Oryza sativa subsp. japonica SAPK4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026456 POU domain, class 3, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710133393 POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940109449 antisedan Drugs 0.000 description 1
- 229960003002 atipamezole Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 229940051306 eylea Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004377 improving vision Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000011201 multiple comparisons test Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000011129 pharmaceutical packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018770 vision symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Изобретение относится к фармацевтической комбинации, предназначенной для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств.The invention relates to a pharmaceutical combination intended for use in a method of preventing or treating ophthalmic diseases or disorders.
Уровень техникиState of the art
Офтальмологические заболевания или расстройства часто представляют собой изнуряющие заболевания, приводящие к полной или частичной слепоте. Например, в развитых странах возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной слепоты у людей старше 60 лет. Недавний систематический обзор и мета-анализ показали, что 8,7% населения в мире имеет ВМД, и с увеличением продолжительности жизни прогнозируемое количество людей с этим заболеванием составит примерно 196 миллионов в 2020 году, достигнув 288 миллионов в 2040 году. Примерно 1,75 миллиона американцев страдают ВМД, и это количество, как ожидается, к 2020 году возрастет почти до 3 миллионов. В настоящее время не существует какой-либо терапии для лечения сухой медленно прогрессирующей атрофической формы ВМД. Таким образом, в области медицины существует значительная неудовлетворенная потребность в лечении офтальмологических заболеваний или расстройств, таких как ВМД.Ophthalmic diseases or disorders are often debilitating diseases leading to total or partial blindness. For example, in developed countries, age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness in people over 60 years of age. A recent systematic review and meta-analysis found that 8.7% of the world's population has AMD, and with increasing life expectancy, the number of people with the disease is projected to be approximately 196 million in 2020, reaching 288 million in 2040. Approximately 1.75 million Americans have AMD, a number expected to rise to nearly 3 million by 2020. There is currently no therapy available to treat the dry, slowly progressive form of AMD. Thus, there is a significant unmet need in the medical field for the treatment of ophthalmic diseases or disorders such as AMD.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
В настоящем изобретении было неожиданно обнаружено, что фармацевтическая комбинация, содержащая агонист PPAR, такой как пиоглитазон, и ингибитор р38, например соединение формулы III, как определено ниже, такое как памапимод, подходят для предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств, в частности макулярной дегенерации, такой как ВМД.In the present invention, it has been unexpectedly discovered that a pharmaceutical combination containing a PPAR agonist such as pioglitazone and a p38 inhibitor, for example a compound of formula III as defined below, such as pamapimod, is suitable for the prevention or treatment of ophthalmic diseases or disorders, in particular macular degeneration , such as AMD.
В стандартной модели, принятой в исследовании ВМД, было неожиданно обнаружено, что лечение указанной комбинацией обеспечивает синергетический эффект. Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, содержащая:In the standard model adopted in AMD research, it was unexpectedly found that treatment with this combination provides a synergistic effect. Accordingly, the first aspect of the present invention provides a pharmaceutical combination for use in a method of preventing or treating ophthalmic diseases or disorders in a subject, comprising:
(a) агонист PPAR; и (b) ингибитор киназы р38, где указанный ингибитор киназы р38 представляет собой памапимод (6-(2,4-дифторфенокси)-2-[3гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-пропиламино]-8-метил-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, формула III)(a) PPAR agonist; and (b) a p38 kinase inhibitor, wherein said p38 kinase inhibitor is pamapimod (6-(2,4-difluorophenoxy)-2-[3hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-propylamino]-8-methyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-one, formula III)
FF
Формула III или его фармацевтически приемлемую соль, и указанный агонист PPAR представляет собой пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль.Formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and said PPAR agonist is pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен набор, предназначенный для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, включающий фармацевтическую комбинацию, определенную выше, содержащую:In yet another further aspect, the present invention provides a kit for use in a method of preventing or treating ophthalmic diseases or disorders in a subject, comprising a pharmaceutical combination as defined above, comprising:
(a) агонист PPAR; и (b) ингибитор киназы р38; и инструкции по применению набора.(a) PPAR agonist; and (b) p38 kinase inhibitor; and instructions for using the kit.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг. 1 показано различие в толщине сетчатки в области CNV по сравнению с общей толщиной сетчатки. (STR001=пиоглитαзон HCI; STR002=nамаnимод). На фиг. 2 показана изолектин-положительная область, определенная на каждом участке поражения CNV (критерий Крускала-Уоллиса с последующим критерием множественных сравнений Данна, *Р=0,025, **Р<0,07, ***Р=0,0001, ****Р<0,0001). (STR001=πиоглитазон HCI; STR002=памαпимод).In fig. Figure 1 shows the difference in retinal thickness in the CNV region compared to the total retinal thickness. (STR001=piogliαzone HCI; STR002=namanimod). In fig. Figure 2 shows the isolectin-positive region identified at each CNV lesion site (Kruskal-Wallis test followed by Dunn's multiple comparisons test, *P=0.025, **P<0.07, ***P=0.0001, *** *P<0.0001). (STR001=πioglitazone HCI; STR002=pamαpimod).
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Для толкования настоящего изобретения используются следующие определения, и в соответствующих случаях термины, употребляемые в единственном числе, будут также включать множественное число, и наоборот. Следует понимать, что терминология, применяемая в настоящем изобретении, предназначена исключительно для описания конкретных вариантов реализации и не предназначена для ограничения.The following definitions are used to construe the present invention and, where appropriate, terms used in the singular will also include the plural and vice versa. It should be understood that the terminology used in the present invention is intended solely to describe specific embodiments and is not intended to be limiting.
Признаки, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные в сочетании с конкретным аспектом, вариантом реализации или примером изобретения, следует понимать как применимые к любому другому аспекту, варианту реализации или примеру, описанному в настоящем изобретении, если они не являются несовместимыми с ними. Все признаки, раскрытые в настоящем изобретении (включая прилагаемые формулу изобретения, реферат и чертежи), и/или все стадии любого способа или процесса, раскрытые таким образом, могут быть объединены в любую комбинацию, за исключением комбинаций, где по меньшей мере некоторые из таких признаков и/или стадий являются взаимоисключающими. Настоящее изобретение не ограничивается деталями какого-либо вариан- 1 043539 та реализации. Настоящее изобретение распространяется на любой новый признак или любую новую комбинацию признаков, раскрытых в настоящем изобретении (включая прилагаемые формулу изобретения, реферат и чертежи), или на любую новую стадию или любую новую комбинацию стадий любого способа или процесса, раскрытых таким образом.Features, integers, characteristics, compounds, chemical moieties or groups described in combination with a particular aspect, embodiment or example of the invention are to be understood as applicable to any other aspect, embodiment or example described in the present invention if they are not incompatible with them. All features disclosed in the present invention (including the accompanying claims, abstract and drawings), and/or all steps of any method or process disclosed thereby, may be combined in any combination, except combinations where at least some of such signs and/or stages are mutually exclusive. The present invention is not limited to the details of any embodiment. The present invention extends to any new feature or any new combination of features disclosed in the present invention (including the accompanying claims, abstract and drawings), or to any new step or any new combination of steps of any method or process so disclosed.
Термины содержащий, имеющий и включающий следует понимать как открытые термины (т.е. обозначающие включающий, но не ограниченный этим), если не указано иное.The terms containing, having and including are to be understood as open terms (i.e., including but not limited to) unless otherwise noted.
Термин офтальмологические заболевания или расстройства предназначен для обозначения медицинских состояний глаза, обычно называемых офтальмологическими заболеваниями или расстройствами, и известных в данной области. Соответственно, подразумевается, что термин офтальмологические заболевания или расстройства включает, но не ограничивается ими, заболевания или расстройства, выбранные из: отслоек и разрывов сетчатки, таких как первичная и вторичная отслойка сетчатки и ретиношизис; окклюзий сосудов сетчатки, таких как окклюзия артерии сетчатки и окклюзия вен сетчатки; ретинопатии, такой как гипертензивная ретинопатия, ретинопатия недоношенных и центральная серозная ретинопатия; идиопатическая ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, витреоретинопатия; васкулопатий, связанных с телеангиэктазиями или аневризмами; ретинопатий, связанных с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, тяжелой миастенией, увеоретинитом или сахарным диабетом; макулярной дегенерации, такой как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), наследственная макулярная дегенерация (ювенильная макулярная дегенерация), такая как пигментный ретинит (пигментная ретинопатия), болезни Беста, болезни Штаргардта и болезни Сорсби, диабетической ретинопатии (ретинопатия диабетическая), миопической макулярной дегенерации, макулярной дегенерации вследствие воспаления (ретинит), такой как синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS) и поражения сетчатки системными лекарствами, такого как хлорохиновая ретинопатия (макулопатия по типу бычьего глаза); эпиретинальной мембраны; периферической ретинальной дегенерации; наследственной ретинальной дистрофии; ретинального кровоизлияния; разделения слоев сетчатки и макулярного отека.The term ophthalmic diseases or disorders is intended to refer to medical conditions of the eye, commonly referred to as ophthalmic diseases or disorders, known in the art. Accordingly, the term ophthalmic diseases or disorders is intended to include, but is not limited to, diseases or disorders selected from: retinal detachments and breaks, such as primary and secondary retinal detachments and retinoschisis; retinal vascular occlusions such as retinal artery occlusion and retinal vein occlusion; retinopathy such as hypertensive retinopathy, retinopathy of prematurity and central serous retinopathy; idiopathic retinopathy, proliferative retinopathy, vitreoretinopathy; vasculopathies associated with telangiectasias or aneurysms; retinopathy associated with systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, uveoretinitis or diabetes mellitus; macular degeneration such as age-related macular degeneration (AMD), hereditary macular degeneration (juvenile macular degeneration) such as retinitis pigmentosa (retinopathy pigmentosa), Best's disease, Stargardt's disease and Sorsby's disease, diabetic retinopathy (diabetic retinopathy), myopic macular degeneration, macular degeneration due to inflammation (retinitis), such as presumptive ocular histoplasmosis syndrome (POHS) and systemic drug damage to the retina, such as chloroquine retinopathy (bull's eye maculopathy); epiretinal membrane; peripheral retinal degeneration; hereditary retinal dystrophy; retinal hemorrhage; separation of retinal layers and macular edema.
Термин макулярная дегенерация относится к группе офтальмологических заболеваний или расстройств и расстройств, поражающих желтое пятно сетчатки, таких как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), наследственная макулярная дегенерация (ювенильная макулярная дегенерация), например, пигментный ретинит (пигментная ретинопатия), болезнь Беста, болезнь Штаргардта, болезнь Сорсби, диабетическая ретинопатия (ретинопатия диабетическая), миопическая макулярная дегенерация, макулярная дегенерация вследствие воспаления (ретинит), например, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS) и поражения сетчатки системными лекарствами, например, хлорохиновая ретинопатия (макулопатия бычьего глаза).The term macular degeneration refers to a group of ophthalmic diseases or disorders affecting the macula of the retina, such as age-related macular degeneration (AMD), hereditary macular degeneration (juvenile macular degeneration), such as retinitis pigmentosa (retinopathy pigmentosa), Best's disease, Stargardt's disease , Sorsby's disease, diabetic retinopathy (diabetic retinopathy), myopic macular degeneration, macular degeneration due to inflammation (retinitis), such as presumptive ocular histoplasmosis syndrome (POHS) and retinal damage from systemic medications, such as chloroquine retinopathy (bovine eye maculopathy).
Термин возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является общеизвестным специалистам в данной области техники и предназначен для обозначения влажной (экссудативной) ВМД и сухой (неэкссудативной) ВМД. Термин сухая ВМД обозначает географическую атрофию (GA), которая, как известно специалистам в данной области техники, представляет собой тяжелую форму сухой ВМД.The term age-related macular degeneration (AMD) is well known to those skilled in the art and is intended to refer to wet (exudative) AMD and dry (non-exudative) AMD. The term dry AMD refers to geographic atrophy (GA), which is known to those skilled in the art to be a severe form of dry AMD.
Термин фармацевтически приемлемая соль соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобными; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или (2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, или замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобными. Предпочтительные соли включают кислотноаддитивные соли, образованные хлористоводородной кислотой.The term pharmaceutically acceptable salt of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and has the necessary pharmacological activity of the parent compound. Such salts include: (1) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed by organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid acid, 3-(4hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid and the like; or (2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound is either replaced by a metal ion, for example, an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion, or an aluminum ion; or coordinated with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine and the like. Preferred salts include acid addition salts formed with hydrochloric acid.
Термины субъект и пациент в настояще изобретении используются взаимозаменяемо и относятся к млекопитающим, в частности людям.The terms subject and patient are used interchangeably in the present invention and refer to mammals, particularly humans.
Применяемый в настоящем изобретении термин примерно относится к +/-10% от данного измерения.As used herein, the term approximately refers to +/-10% of a given measurement.
Агонисты PPAR.PPAR agonists.
- 2 043539- 2 043539
Используемый в настоящем изобретении термин агонист PPAR относится к лекарственному средству, которое активирует рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), например, гамма-рецептор PPAR, альфа-рецептор PPAR, дельта-рецептор PPAR или их комбинации, и включает агонисты PPAR-гамма. В частности, в фармацевтических комбинациях согласно настоящему изобретению применяют тиазолидиндионовый агонист PPAR. Подходящие тиазолидиндионовые агонисты PPAR представляют собой, например, пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, пиоглитазона гидрохлорид.As used herein, the term PPAR agonist refers to a drug that activates a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), such as PPAR gamma, PPAR alpha, PPAR delta, or combinations thereof, and includes PPAR gamma agonists. In particular, a thiazolidinedione PPAR agonist is used in the pharmaceutical combinations of the present invention. Suitable thiazolidinedione PPAR agonists are, for example, pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular pioglitazone hydrochloride.
Пиоглитазон описан, например, в патенте США № 4687777 или в Dormandy JA, Charbonnel В, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Koranyi L, Laakso M, Mokan M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U, Taton J; PROactive investigators. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89, и представлен структурной формулой, указанной ниже:Pioglitazone is described, for example, in US patent No. 4687777 or in Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Koranyi L, Laakso M, Mokan M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U , Taton J; PROactive investigators. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89, and is represented by the structural formula given below:
Активация PPAR агонистом PPAR обычно является сильной в диапазоне значений от малых наномолей до микромолей, например в диапазоне от 0,1 нМ до 100 мкМ. В некоторых вариантах реализации активация PPAR является слабой или частичной, то есть в способах согласно настоящему изобретению применяют агонист PPAR, который обеспечивает максимальную активацию рецептора PPAR в системе анализа по гену-репортеру, от 10 до 100% по сравнению со стандартным агонистом PPAR, который, как известно, вызывает максимальную активацию PPAR.Activation of PPAR by a PPAR agonist is typically potent in the small nanomolar to micromolar range, for example in the range of 0.1 nM to 100 μM. In some embodiments, the activation of PPAR is weak or partial, that is, the methods of the present invention use a PPAR agonist that provides maximum activation of the PPAR receptor in a reporter gene assay system, from 10 to 100% compared to a standard PPAR agonist, which, known to cause maximal PPAR activation.
Ингибиторы киназы р38.p38 kinase inhibitors.
Термин ингибитор киназы р38 или ингибитор р38, оба из которых взаимозаменяемо применяют в настоящем изобретении, относится к лекарственному средству, которое ингибирует протеинкиназу, активированную митогеном р38 (MAP), такую как р38-альфа (MAPK14), р38-бета (MAPK11), р38-гамма (MAPK12/ERK6) и/или р38-дельта (MAPK13/SAPK4). Примеры ингибиторов р38 включают памапимод, имеющий химическое наименование 6-(2,4-дифторфенокси)-2-[3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пропиламино]-8-метил-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и химическую формулу III, или его фармацевтически приемлемую соль.The term p38 kinase inhibitor or p38 inhibitor, both of which are used interchangeably in the present invention, refers to a drug that inhibits p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase, such as p38 alpha (MAPK14), p38 beta (MAPK11), p38 -gamma (MAPK12/ERK6) and/or p38-delta (MAPK13/SAPK4). Examples of p38 inhibitors include pamapimod, which has the chemical name 6-(2,4-difluorophenoxy)-2-[3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)propylamino]-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-one and chemical formula III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Формула IIIFormula III
Памапимод и его синтез описан, например, в WO 2008/151992 и в WO 2002/064594 и, например, в Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li С, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang КС, Leaffer D, Kim Y-N, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, and Wong BR; Pamapimod, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol Exp Ther. December 2008 327:610-619.Pamapimod and its synthesis are described, for example, in WO 2008/151992 and in WO 2002/064594 and, for example, in Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KS , Leaffer D, Kim Y-N, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, and Wong BR; Pamapimod, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol Exp Ther. December 2008 327:610-619.
Фармацевтические комбинации.Pharmaceutical combinations.
Как указано выше, в первом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая комбинация, содержащая:As stated above, the first aspect of the present invention provides a pharmaceutical combination comprising:
(a) агонист PPAR; и (b) ингибитор киназы р38, предназначенная для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, где указанные офтальмологические заболевания или расстройства выбраны из группы, состоящей из отслоек и разрывов сетчатки, таких как первичная и вторичная отслойка сетчатки и ретиношизис; окклюзий сосудов сетчатки, таких как окклюзия артерии сетчатки и окклюзия вен сетчатки; ретинопатии, такой как гипертензивная ретинопатия, ретинопатия недоношенных и центральная серозная ретинопатия; идиопатическая ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, витреоретинопатия; васкулопатий, связанных с телеангиэктазиями или аневризмами; ретинопатий, связанных с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, тяжелой миастенией, увеоретинитом или сахарным диабетом; макулярной дегенерации, такой как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), наследственная макулярная дегенерация (ювенильная макулярная дегенера(a) PPAR agonist; and (b) a p38 kinase inhibitor for use in a method of preventing or treating ophthalmic diseases or disorders in a subject, wherein said ophthalmic diseases or disorders are selected from the group consisting of retinal detachments and breaks, such as primary and secondary retinal detachments and retinoschisis; retinal vascular occlusions such as retinal artery occlusion and retinal vein occlusion; retinopathy such as hypertensive retinopathy, retinopathy of prematurity and central serous retinopathy; idiopathic retinopathy, proliferative retinopathy, vitreoretinopathy; vasculopathies associated with telangiectasias or aneurysms; retinopathy associated with systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, uveoretinitis or diabetes mellitus; macular degeneration such as age-related macular degeneration (AMD), hereditary macular degeneration (juvenile macular degeneration
- 3 043539 ция), такая как пигментный ретинит (пигментная ретинопатия), болезни Беста, болезни Штаргардта и болезни Сорсби, диабетической ретинопатии (ретинопатия диабетическая), миопической макулярной дегенерации, макулярной дегенерации вследствие воспаления (ретинит), такой как синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS) и поражения сетчатки системными лекарствами, такого как хлорохиновая ретинопатия (макулопатия по типу бычьего глаза); эпиретинальной мембраны; периферической ретинальной дегенерации; наследственной ретинальной дистрофии; ретинального кровоизлияния; разделения слоев сетчатки и макулярного отека.- 3 043539 tion), such as retinitis pigmentosa (retinopathy pigmentosa), Best's disease, Stargardt's disease and Sorsby's disease, diabetic retinopathy (diabetic retinopathy), myopic macular degeneration, macular degeneration due to inflammation (retinitis), such as the syndrome of presumed ocular histoplasmosis ( POHS) and retinal damage from systemic medications, such as chloroquine retinopathy (bull's eye maculopathy); epiretinal membrane; peripheral retinal degeneration; hereditary retinal dystrophy; retinal hemorrhage; separation of retinal layers and macular edema.
Подходящие агонисты PPAR являются такими, как определено выше. В предпочтительном варианте реализации указанный агонист PPAR представляет собой агонист PPAR гамма, в частности, пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль. В особенно предпочтительном варианте реализации указанный агонист PPAR представляет собой пиоглитазона гидрохлорид.Suitable PPAR agonists are as defined above. In a preferred embodiment, said PPAR agonist is a PPAR gamma agonist, in particular pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a particularly preferred embodiment, said PPAR agonist is pioglitazone hydrochloride.
Подходящий ингибиторы киназы р38 представляет собой памапимод (6-(2,4-дифторфенокси)-2-[3гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-пропиламино]-8-метил-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, формула III)A suitable p38 kinase inhibitor is pamapimod (6-(2,4-difluorophenoxy)-2-[3hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)propylamino]-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7-on, formula III)
Формула III или его фармацевтически приемлемую соль, и указанный агонист PPAR представляет собой пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль.Formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and said PPAR agonist is pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой, например, объединенный препарат или фармацевтическую композицию для одновременного, раздельного или последовательного применения. Используемый в настоящем документе термин объединенный препарат, в частности, определяет набор частей в том смысле, что указанный агонист PPAR и указанный ингибитор р38 можно дозировать независимо, либо в раздельной форме, например в форме отдельных таблеток, либо посредством применения различных фиксированных комбинаций с различными количествами активных ингредиентов. Соотношение количества агониста PPAR к количеству ингибитора р38, которое следует вводить в объединенный препарат, можно изменять, например, для того, чтобы удовлетворить потребности подгруппы пациентов, подлежащих лечению, или потребностям одного пациента, которые могут различаться в зависимости от возраста, пола, массы тела и т. д. пациента. Отдельные части объединенного препарата (набор частей) можно вводить одновременно или последовательно, то есть в хронологическом порядке, например в разные моменты времени и с одинаковыми или разными интервалами времени для любой части набора.The pharmaceutical combination according to the present invention is, for example, a combined drug or pharmaceutical composition for simultaneous, separate or sequential use. As used herein, the term combination drug specifically defines a set of parts in the sense that said PPAR agonist and said p38 inhibitor can be dosed independently, either in separate form, for example in the form of separate tablets, or through the use of different fixed combinations with different amounts active ingredients. The ratio of the amount of PPAR agonist to the amount of p38 inhibitor to be administered in the combined formulation can be varied, for example, to meet the needs of a subgroup of patients to be treated or the needs of a single patient, which may vary depending on age, gender, body weight etc. of the patient. The individual parts of the combined preparation (set of parts) can be administered simultaneously or sequentially, that is, in chronological order, for example at different points in time and at the same or different time intervals for any part of the set.
Термин фармацевтическая композиция относится к комбинации с фиксированными дозами (FDC), которая включает агонист PPAR и ингибитор р38, объединенные в одной лекарственной форме, имеющей заданную комбинацию соответствующих доз.The term pharmaceutical composition refers to a fixed dose combination (FDC) that includes a PPAR agonist and a p38 inhibitor combined in a single dosage form having a predetermined combination of appropriate doses.
Фармацевтическую комбинацию также можно применять в качестве дополнительной терапии. В настоящем документе термин дополнительная или дополнительная терапия обозначает совокупность реагентов для применения в терапии, при этом субъект, получающий терапию, начинает первый режим лечения одним или более реагентами до начала второго режима лечения одним или более другими реагентами в дополнение к первому режиму лечения, таким образом, не все реагенты, применяемые в терапии, начинают принимать одновременно. Например, добавление терапии ингибитором р38 пациенту, уже получающему терапию агонистом PPAR, и наоборот.The pharmaceutical combination can also be used as adjunctive therapy. As used herein, the term adjunctive or adjunctive therapy means a set of reagents for use in therapy, wherein the subject receiving the therapy begins a first treatment regimen with one or more reagents before starting a second treatment regimen with one or more other reagents in addition to the first treatment regimen, thereby , not all reagents used in therapy are started to be taken at the same time. For example, adding p38 inhibitor therapy to a patient already receiving PPAR agonist therapy, and vice versa.
В особенно предпочтительном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, то есть комбинацию с фиксированной дозой.In a particularly preferred embodiment, the pharmaceutical combination according to the present invention is a pharmaceutical composition, that is, a fixed dose combination.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой объединенный препарат.In a further preferred embodiment, the pharmaceutical combination according to the present invention is a combined preparation.
Количество вводимого агониста PPAR и ингибитора р38 изменяют в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, заболевание и его тяжесть, в соответствии с конкретными обстоятельствами, связанными с этим случаем, включая, например, конкретный вводимый агонист PPAR, путь введения, состояние, подлежащее лечению, целевую область, подлежащую лечению, и субъект или хозяин, подлежащий лечению.The amount of PPAR agonist and p38 inhibitor administered will vary depending on factors such as the particular compound, the disease and its severity, in accordance with the particular circumstances surrounding the case, including, for example, the particular PPAR agonist administered, the route of administration, the condition being treated. , the target area to be treated, and the subject or host to be treated.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей агонист PPAR и ингибитор р38, где указанный агонист PPAR и указанный ингибитор р38 присутствуют в терапевтически эффективном количестве.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a PPAR agonist and a p38 inhibitor, wherein said PPAR agonist and said p38 inhibitor are present in a therapeutically effective amount.
В предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая агонист PPAR и ингибитор р38, где указанный агонист PPAR и указанный ингибитор р38 обеспечивают синергетический терапевтический эффект, т.е. где указанный агонист PPAR и указанный ингибитор р38 присутствуют в количестве, обеспечивающем синергетический терапевтичеIn a preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a PPAR agonist and a p38 inhibitor, wherein said PPAR agonist and said p38 inhibitor provide a synergistic therapeutic effect, i.e. wherein said PPAR agonist and said p38 inhibitor are present in an amount that provides a synergistic therapeutic effect
- 4 043539 ский эффект.- 4 043539 ski effect.
В настоящем изобретении термин синергетический означает, что эффект, достигаемый с помощью фармацевтических комбинаций согласно настоящему изобретению, больше, чем сумма эффектов, которые являются результатом применения агентов, а именно агониста PPAR и ингибитора р38, в качестве монотерапии. Преимущественно такая синергия обеспечивает большую эффективность при тех же дозах.In the present invention, the term synergistic means that the effect achieved by the pharmaceutical combinations of the present invention is greater than the sum of the effects that result from the use of the agents, namely a PPAR agonist and a p38 inhibitor, as monotherapy. Advantageously, this synergy provides greater effectiveness at the same doses.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного агониста PPAR в комбинации составляет от примерно 0,1 до примерно 20 мг, или от примерно 0,1 до примерно 15 мг, или от примерно 0,1 до примерно 10 мг, или от примерно 0,1 до примерно 7,5 мг, или от примерно 0,1 до примерно 5 мг, или от примерно 5 до примерно 15 мг, или от примерно 2 до примерно 10 мг. В предпочтительном варианте реализации количество указанного агониста PPAR в комбинации составляет от примерно 2 до примерно 10 мг, предпочтительно примерно 5 мг. Когда указанный агонист PPAR находится в форме фармацевтически приемлемой соли, количества агониста PPAR, предложенного в настоящем изобретении, рассчитывают на основе соответствующего свободного основания.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a p38 inhibitor and a PPAR agonist, wherein the amount of said PPAR agonist in the combination is from about 0.1 to about 20 mg, or from about 0.1 to about 15 mg, or from about 0.1 to about 10 mg, or about 0.1 to about 7.5 mg, or about 0.1 to about 5 mg, or about 5 to about 15 mg, or about 2 to about 10 mg . In a preferred embodiment, the amount of said PPAR agonist in combination is from about 2 to about 10 mg, preferably about 5 mg. When the specified PPAR agonist is in the form of a pharmaceutically acceptable salt, the amounts of the PPAR agonist proposed in the present invention are calculated based on the corresponding free base.
В предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного агониста PPAR в комбинации составляет примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, или примерно 12, предпочтительно примерно 5 мг.In a preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a p38 inhibitor and a PPAR agonist, wherein the amount of said PPAR agonist in the combination is about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8 , about 9, about 10, about 11, or about 12, preferably about 5 mg.
В особенно предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно пиоглитазона гидрохлорид, при этом количество пиоглитазона в комбинации составляет примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, или примерно 12, предпочтительно примерно 5 мг (на основе свободного основания пиоглитазона).In a particularly preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a p38 inhibitor and pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably pioglitazone hydrochloride, wherein the amount of pioglitazone in the combination is about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, or about 12, preferably about 5 mg (based on pioglitazone free base).
В предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль, при этом количество пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации является ниже дозы, обычно необходимой для лечения диабета посредством пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли.In a preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a p38 inhibitor and pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the amount of pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the combination is lower than the dose typically required for treating diabetes with pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет от примерно 1 до примерно 500 мг, или от примерно 1 до примерно 450 мг, или от примерно 1 до примерно 400 мг, или от примерно 1 до примерно 350 мг, или от примерно 1 до примерно 300 мг, или от примерно 1 до примерно 250 мг, или от примерно 1 до примерно 200 мг, или от примерно 1 до примерно 150 мг, или от примерно 1 до примерно 125 мг, или от примерно 1 до примерно 100 мг, или от примерно 10 до примерно 125 мг, или от примерно 10 до примерно 100 мг, или от примерно 20 до примерно 100 мг, или от примерно 30 до примерно 100 мг, или от примерно 40 до примерно 100 мг, или от примерно 50 до примерно 100 мг, или от примерно 75 до примерно 100 мг.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a p38 inhibitor and a PPAR agonist, wherein the amount of said p38 inhibitor in the combination is from about 1 to about 500 mg, or from about 1 to about 450 mg, or from about 1 to about 400 mg, or from about 1 to about 350 mg, or from about 1 to about 300 mg, or from about 1 to about 250 mg, or from about 1 to about 200 mg, or from about 1 to about 150 mg, or from about 1 to about 125 mg, or about 1 to about 100 mg, or about 10 to about 125 mg, or about 10 to about 100 mg, or about 20 to about 100 mg, or about 30 to about 100 mg, or from about 40 to about 100 mg, or from about 50 to about 100 mg, or from about 75 to about 100 mg.
В предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет примерно 25, примерно 50, примерно 75, примерно 125, примерно 150, или примерно 300 мг.In a preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a p38 inhibitor and a PPAR agonist, wherein the amount of said p38 inhibitor in the combination is about 25, about 50, about 75, about 125, about 150, or about 300 mg.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет примерно 2, примерно 6, примерно 12, примерно 25, примерно 50, примерно 75, или примерно 150 мг.In a further preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a p38 inhibitor and a PPAR agonist, wherein the amount of said p38 inhibitor in the combination is about 2, about 6, about 12, about 25, about 50, about 75, or about 150 mg .
В особенно предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет примерно 50, примерно 75, или примерно 150, наиболее предпочтительно примерно 75 мг.In a particularly preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a p38 inhibitor and a PPAR agonist, wherein the amount of said p38 inhibitor in the combination is about 50, about 75, or about 150, most preferably about 75 mg.
В особенно предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая памапимод или его фармацевтически приемлемую соль и агонист PPAR, при этом количество памапимода в комбинации составляет примерно 2, примерно 6, примерно 12, примерно 25, примерно 50, примерно 75, или примерно 150 мг.In a particularly preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising pamapimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PPAR agonist, wherein the amount of pamapimod in the combination is about 2, about 6, about 12, about 25, about 50, about 75, or about 150 mg.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного агониста PPAR в комбинации составляет от примерно 0,1 до примерно 20 мг, или от примерно 0,1 до примерно 15 мг, или от примерно 0,1 до примерно 10 мг, или от примерно 0,1 до примерно 7,5 мг, или от примерно 0,1 до примерно 5 мг, или от примерно 1 до примерно 15 мг, или от примерно 2 до примерно 10 мг; и при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет от примерно 1 до примерно 500 мг, или отIn one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a p38 inhibitor and a PPAR agonist, wherein the amount of said PPAR agonist in the combination is from about 0.1 to about 20 mg, or from about 0.1 to about 15 mg, or from about 0.1 to about 10 mg, or about 0.1 to about 7.5 mg, or about 0.1 to about 5 mg, or about 1 to about 15 mg, or about 2 to about 10 mg ; and wherein the amount of said p38 inhibitor in combination is from about 1 to about 500 mg, or from
- 5 043539 примерно 1 до примерно 450 мг, или от примерно 1 до примерно 400 мг, или от примерно 1 до примерно 350 мг, или от примерно 1 до примерно 300 мг, или от примерно 1 до примерно 250 мг, или от примерно 1 до примерно 200 мг, или от примерно 1 до примерно 150 мг, или от примерно 1 до примерно 125 мг, или от примерно 1 до примерно 100 мг, или от примерно 10 до примерно 125 мг, или от примерно 10 до примерно 100 мг, или от примерно 20 до примерно 100 мг, или от примерно 30 до примерно 100 мг, или от примерно 40 до примерно 100 мг, или от примерно 50 до примерно 100 мг, или от примерно 75 до примерно 100 мг.- 5 043539 about 1 to about 450 mg, or from about 1 to about 400 mg, or from about 1 to about 350 mg, or from about 1 to about 300 mg, or from about 1 to about 250 mg, or from about 1 up to about 200 mg, or from about 1 to about 150 mg, or from about 1 to about 125 mg, or from about 1 to about 100 mg, or from about 10 to about 125 mg, or from about 10 to about 100 mg, or from about 20 to about 100 mg, or from about 30 to about 100 mg, or from about 40 to about 100 mg, or from about 50 to about 100 mg, or from about 75 to about 100 mg.
В предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор р38 и агонист PPAR, при этом количество указанного агониста PPAR в комбинации составляет примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, или примерно 12 мг; и при этом количество указанного ингибитора р38 в комбинации составляет примерно 2, примерно 6, примерно 12, примерно 25, примерно 50, примерно 75, или примерно 150 мг.In a preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a p38 inhibitor and a PPAR agonist, wherein the amount of said PPAR agonist in the combination is about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8 , about 9, about 10, about 11, or about 12 mg; and wherein the amount of said p38 inhibitor in combination is about 2, about 6, about 12, about 25, about 50, about 75, or about 150 mg.
В особенно предпочтительном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая памапимод или его фармацевтически приемлемую соль и пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль (например, пиоглитазона гидрохлорид), при этом количество памапимода или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации составляет от примерно 30 до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 40 до примерно 80 мг, наиболее предпочтительно примерно 75 мг (на основе свободного основания памапимода); и при этом количество пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации составляет от примерно 0,5 до примерно 10 мг, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 7,5 мг, наиболее предпочтительно примерно 5 мг (на основе свободного основания пиоглитазона).In a particularly preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising pamapimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., pioglitazone hydrochloride), wherein the amount of pamapimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the combination is from about 30 to about 100 mg, preferably from about 40 to about 80 mg, most preferably about 75 mg (based on pamapimod free base); and wherein the amount of pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination is from about 0.5 to about 10 mg, preferably from about 0.5 to about 7.5 mg, most preferably about 5 mg (based on pioglitazone free base).
В предпочтительном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию (например, комбинацию с фиксированной дозой, как описано выше). В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию и включает другие медицинские или фармацевтические агенты, например, один или более фармацевтически приемлемых разбавителей, вспомогательных веществ и носителей.In a preferred embodiment, the pharmaceutical combination of the present invention is a pharmaceutical composition (eg, a fixed dose combination as described above). In one embodiment, the pharmaceutical combination of the present invention is a pharmaceutical composition and includes other medicinal or pharmaceutical agents, for example, one or more pharmaceutically acceptable diluents, excipients and carriers.
Соединения формулы III для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта.Compounds of formula III for use in a method of preventing or treating ophthalmic diseases or disorders in a subject.
Как указано выше, соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли отдельно, т.е., не в комбинации с агонистом PPAR, применяют для предотвращения и лечения офтальмологических заболеваний или расстройств.As stated above, the compounds of formula III or their pharmaceutically acceptable salts alone, i.e., not in combination with a PPAR agonist, are used for the prevention and treatment of ophthalmic diseases or disorders.
Соединение формулы III представляет собой памапимод (6-(2,4-дифторфенокси)-2-[3-гидрокси-1(2-гидроkсиэтил)-пропиламино]-8-метил-8H-nиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, формула III).The compound of formula III is pamapimod (6-(2,4-difluorophenoxy)-2-[3-hydroxy-1(2-hydroxyethyl)propylamino]-8-methyl-8H-nirido[2,3-d]pyrimidin- 7-one, formula III).
FF
Формула IIIFormula III
Режимы введения и лечения.Administration and treatment regimens.
В настоящем изобретении термины лечение/лечить включают: (1) задержку появления клинических симптомов статуса, расстройства или состояния, развивающегося у животного, особенно у млекопитающего и особенно у человека, которые могут быть поражены или предрасположены к статусу, расстройству или состоянию, но еще не испытывают или не демонстрируют клинических или субклинических симптомов статуса, расстройства или состояния; (2) ингибирование статуса, расстройства или состояния (например, прекращение, уменьшение или задержка прогрессирования заболевания или его рецидива в случае поддерживающего лечения, по меньшей мере, одного клинического или субклинического симптома); и/или (3) облегчение состояния (то есть регрессию статуса, расстройства или состояния или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов). Польза для пациента, подлежащего лечению, является либо статистически значимой, либо, по меньшей мере, ощутимой для пациента или для врача. Однако следует понимать, что когда пациенту вводят лекарственное средство для лечения заболевания, результатом не всегда может быть эффективное лечение.In the present invention, the terms treat/treat include: (1) delaying the onset of clinical symptoms of a status, disorder or condition developing in an animal, especially a mammal and especially a human, that may be affected by or predisposed to the status, disorder or condition, but not yet experience or do not demonstrate clinical or subclinical symptoms of the status, disorder or condition; (2) inhibition of a status, disorder or condition (eg, stopping, reducing or delaying the progression of a disease or its recurrence in the case of maintenance treatment of at least one clinical or subclinical symptom); and/or (3) alleviation of the condition (ie, regression of the status, disorder or condition or at least one of its clinical or subclinical symptoms). The benefit to the patient being treated is either statistically significant or at least tangible to the patient or physician. However, it should be understood that when a drug is administered to a patient to treat a disease, the result may not always be an effective treatment.
В настоящем изобретении термин задержка прогрессирования обозначает увеличение времени появления симптома офтальмологических заболеваний или расстройств или признака, связанного с офтальмологическими заболеваниями или расстройствами, или замедление увеличения тяжести симптома офтальмологических заболеваний или расстройств. Кроме того, задержка прогрессирования, как используется в настоящем изобретении, включает в себя обратное течение или ингибирование прогрессирования заболевания. Ингибирование прогрессирования заболевания или осложнения заболевания у субъекта обозначает предотвращение или уменьшение прогрессирования заболевания и/или осложнения заболевания у субъекта.In the present invention, the term delayed progression means an increase in the time of onset of a symptom of an ophthalmic disease or disorder or a sign associated with an ophthalmic disease or disorder, or a delay in the increase in severity of a symptom of an ophthalmic disease or disorder. Moreover, delaying progression, as used in the present invention, includes reversing or inhibiting the progression of a disease. Inhibiting the progression of a disease or complication of a disease in a subject means preventing or reducing the progression of a disease and/or complication of a disease in a subject.
- 6 043539- 6 043539
Превентивное лечение включает профилактическое лечение. В превентивных целях фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту, у которого подозревают наличие или у которого существует риск развития офтальмологических заболеваний или расстройств. Для терапевтического применения фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту, такому как пациент, уже страдающий офтальмологическими заболеваниями или расстройствами, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичного устранения симптомов заболевания. Количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от тяжести и течения заболевания, предшествующей терапии, состояния здоровья субъекта и реакции на лекарственные средства, а также от решения лечащего врача. В случае, когда состояние субъекта не улучшается, фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению можно вводить постоянно, то есть в течение длительного периода времени, в том числе на протяжении всей жизни субъекта, чтобы улучшить или иным образом контролировать или ограничивать симптомы заболевания или состояния субъекта.Preventative treatment includes prophylactic treatment. For preventive purposes, the pharmaceutical combination of the present invention is administered to a subject suspected of having or at risk of developing ophthalmic diseases or disorders. For therapeutic use, the pharmaceutical combination of the present invention is administered to a subject, such as a patient already suffering from ophthalmic diseases or disorders, in an amount sufficient to cure or at least partially eliminate the symptoms of the disease. Amounts effective for such use will depend on the severity and course of the disease, prior therapy, the subject's medical condition and response to drugs, and the judgment of the attending physician. In the event that the subject's condition does not improve, the pharmaceutical combination of the present invention may be administered continuously, that is, over an extended period of time, including throughout the life of the subject, to improve or otherwise control or limit the symptoms of the subject's disease or condition.
В случае, когда статус субъекта улучшается, фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению можно вводить непрерывно; в качестве альтернативы доза вводимых лекарственных средств может быть временно уменьшена или введение временно приостановлено на определенный промежуток времени (то есть отдых от лекарств).In the case where the subject's status improves, the pharmaceutical combination according to the present invention can be administered continuously; alternatively, the dose of medications administered may be temporarily reduced or administration temporarily suspended for a specified period of time (ie, drug rest).
Фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению предпочтительно подходит для перорального, местного, инъекционного, глазного, местного глазного (например, субконъюнктивального, интравитреального, ретробульбарного или интракамерального) или системного (т.е. энтерального или парентерального) введения, более предпочтительно подходит для перорального, местного и/или инъекционного, наиболее предпочтительно подходит для перорального введения субъекту и содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента(ов) и один или более подходящих фармацевтически приемлемых разбавителей, вспомогательных веществ или носителей.The pharmaceutical combination of the present invention is preferably suitable for oral, topical, injectable, ocular, topical ocular (eg, subconjunctival, intravitreal, retrobulbar or intracameral) or systemic (ie, enteral or parenteral) administration, more preferably suitable for oral, topical and /or injectable, most preferably suitable for oral administration to a subject and contains a therapeutically effective amount of the active ingredient(s) and one or more suitable pharmaceutically acceptable diluents, excipients or carriers.
Если не указано иное, фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению получают способом, известным per se, например, с помощью традиционных способов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. При приготовлении комбинации для пероральной лекарственной формы можно применять любые обычные фармацевтические среды, носители, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное. Благодаря легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального применения, и в этом случае, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители.Unless otherwise indicated, the pharmaceutical combination of the present invention is prepared in a manner known per se, for example, by conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing methods. In preparing the combination for an oral dosage form, any conventional pharmaceutical vehicles, carriers, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants and the like may be used. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the most preferred unit dosage forms for oral administration, in which case solid pharmaceutical carriers are obviously used.
В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой комбинацию для перорального введения. Как указано выше, указанная фармацевтическая комбинация для перорального введения предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, например, комбинацию с фиксированной дозой.In one embodiment, the pharmaceutical combination of the present invention is an oral combination. As stated above, said pharmaceutical combination for oral administration is preferably a pharmaceutical composition, for example a fixed dose combination.
В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой комбинацию для местного глазного введения. Как указано выше, указанная фармацевтическая комбинация для местного глазного введения предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, например, комбинацию с фиксированной дозой.In one embodiment, the pharmaceutical combination of the present invention is a combination for topical ocular administration. As stated above, said pharmaceutical combination for topical ocular administration is preferably a pharmaceutical composition, for example a fixed dose combination.
В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой комбинацию для введения посредством инъекции. Как указано выше, указанная фармацевтическая комбинация для введения посредством инъекции предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, например, комбинацию с фиксированной дозой.In one embodiment, the pharmaceutical combination of the present invention is an injectable combination. As stated above, said pharmaceutical combination for administration by injection is preferably a pharmaceutical composition, for example a fixed dose combination.
В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой комбинацию для местного глазного введения. Как указано выше, указанная фармацевтическая комбинация для местного глазного введения предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, например, комбинацию с фиксированной дозой.In one embodiment, the pharmaceutical combination of the present invention is a combination for topical ocular administration. As stated above, said pharmaceutical combination for topical ocular administration is preferably a pharmaceutical composition, for example a fixed dose combination.
В одном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой комбинацию для системного, например, энтерального или парентерального введения. Предпочтительными являются комбинации для перорального введения. Как указано выше, указанная фармацевтическая комбинация для системного введения предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, например, комбинацию с фиксированной дозой.In one embodiment, the pharmaceutical combination of the present invention is a combination for systemic, eg, enteral or parenteral administration. Combinations for oral administration are preferred. As stated above, said pharmaceutical combination for systemic administration is preferably a pharmaceutical composition, for example a fixed dose combination.
В предпочтительном варианте реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту перорально, местно или посредством инъекции, более предпочтительно перорально.In a preferred embodiment, the pharmaceutical combination of the present invention is administered to a subject orally, topically or by injection, more preferably orally.
Фармацевтическая комбинация для перорального или системного, например, энтерального или парентерального введения представляет собой, например, стандартную лекарственную форму, такую как таблетка, капсула или суппозиторий.The pharmaceutical combination for oral or systemic, eg enteral or parenteral administration is, for example, a unit dosage form such as a tablet, capsule or suppository.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая агонист PPAR, такой как пиоглитазон, и ингибитор р38, такой как памапимод, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция представляет собой суспензию или раствор для глазного применения (например, глазные капли), или глазную мазь.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a PPAR agonist, such as pioglitazone, and a p38 inhibitor, such as pamapimod, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, wherein the composition is a suspension or solution for ophthalmic use (eg, ophthalmic drops), or eye ointment.
- 7 043539- 7 043539
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая агонист PPAR, такой как пиоглитазон, и ингибитор р38, такой как памапимод, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция представляет собой таблетку или капсулу, предпочтительно таблетку.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a PPAR agonist, such as pioglitazone, and a p38 inhibitor, such as pamapimod, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, wherein the composition is a tablet or capsule, preferably a tablet.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению подходит для глазного введения для доставки указанного агониста PPAR и указанного ингибитора киназы р38 в глаз(а) субъекта.In a further embodiment, the pharmaceutical combination of the present invention is suitable for ocular administration to deliver said PPAR agonist and said p38 kinase inhibitor to the eye(s) of a subject.
Разовое содержание активных ингредиентов в отдельной дозе само по себе не должно представлять собой терапевтически эффективное количество, поскольку такое количество может быть достигнуто путем введения множества дозированных единиц. Композиция согласно настоящему изобретению может содержать, например, от примерно 10 до примерно 100% терапевтически эффективного количества активных ингредиентов.A single content of active ingredients in a single dose should not in itself constitute a therapeutically effective amount, since such an amount can be achieved by administering multiple dosage units. The composition of the present invention may contain, for example, from about 10 to about 100% of a therapeutically effective amount of active ingredients.
Если фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению представляет собой объединенный препарат, указанный агонист PPAR не следует вводить в той же лекарственной форме, что и указанный ингибитор р38.If the pharmaceutical combination of the present invention is a combination drug, said PPAR agonist should not be administered in the same dosage form as said p38 inhibitor.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту в дозе, которая включает дозу агониста PPAR, которая ниже дозы, необходимой для лечения диабета с применением указанного агониста PPAR. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту в дозе, которая включает дозу агониста PPAR, которая в 8-20 раз ниже, чем максимальная доза, оцененная и протестированная для лечения диабета, в частности в 8-20 раз ниже максимальной дозы, оцененной и протестированной для лечения диабета у человека. Максимальная доза, оцененная и протестированная для лечения диабета у человека, например, для агонистов PPAR-альфа, таких как пиоглитазона гидрохлорид, обычно находится в диапазоне примерно 30-45 мг/день. В некоторых вариантах реализации при использованной дозе агониста PPAR побочные эффекты, наблюдаемые при лечении диабета с применением указанного агониста PPAR, уменьшены или отсутствуют. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят субъекту в дозе, которая включает дозу агониста PPAR, которая ниже активной дозы для терапевтически релевантного противодиабетического или антидислипидемического эффекта агониста PPAR, в частности, дозы, которая является ниже активной дозы для противодиабетического или антидислипидемического действия агониста PPAR на человека.In some embodiments, the pharmaceutical combination of the present invention is administered to a subject at a dose that includes a dose of a PPAR agonist that is lower than the dose required to treat diabetes using said PPAR agonist. In some embodiments, the pharmaceutical combination of the present invention is administered to a subject at a dose that includes a dose of a PPAR agonist that is 8-20 times lower than the maximum dose evaluated and tested for the treatment of diabetes, in particular 8-20 times lower than the maximum dose, evaluated and tested for the treatment of diabetes in humans. The maximum dose evaluated and tested for the treatment of diabetes in humans, for example, for PPAR-alpha agonists such as pioglitazone hydrochloride, is usually in the range of approximately 30-45 mg/day. In some embodiments, at the dose of PPAR agonist used, the side effects observed when treating diabetes with said PPAR agonist are reduced or absent. In some embodiments, the pharmaceutical combination of the present invention is administered to a subject at a dose that includes a dose of a PPAR agonist that is below the active dose for the therapeutically relevant antidiabetic or antidyslipidemic effect of the PPAR agonist, in particular, a dose that is below the active dose for the antidiabetic or antidyslipidemic effect of the agonist PPAR per person.
Обычный режим дозирования пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли в лечении диабета включает от 15 до 45 мг пиоглитазона один раз в день. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят человеку перорально в дозе, включающей дозу пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли, наиболее предпочтительно пиоглитазона гидрохлорида, составляющего 0,1-45 мг/день, предпочтительно 0,1-10 мг/день, более предпочтительно примерно 5 мг/день; и включающей дозу ингибитора р38, выбранного изи памапимода или его фармацевтически приемлемой соли, составляющего 1-500 мг/день, предпочтительно 10-250 мг/день, более предпочтительно 25-150 мг/день, наиболее предпочтительно примерно 75 мг/день.A typical dosage regimen for pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of diabetes includes 15 to 45 mg of pioglitazone once daily. In some embodiments, the pharmaceutical combination of the present invention is administered orally to a human at a dosage comprising a dose of pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, most preferably pioglitazone hydrochloride, of 0.1-45 mg/day, preferably 0.1-10 mg/day, more preferably about 5 mg/day; and comprising a dose of the p38 inhibitor, selected as an easy pamapimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of 1-500 mg/day, preferably 10-250 mg/day, more preferably 25-150 mg/day, most preferably about 75 mg/day.
Способы идентификации пациентов, у которых существуют подозрения на наличие или риск развития офтальмологического заболевания или расстройства, также включены в настоящее изобретение. В некоторых вариантах реализации пациентов, у которых есть подозрения на наличие или риск развития глазного заболевания или расстройства, идентифицируют, например, с помощью анализов крови, исследования глаз, например визуальной активности или визуализации глазного дна. В некоторых вариантах реализации мониторинг успешности лечения и/или идентификацию субъекта, например, идентификацию субъекта, у которого подозревают наличие или который подвержен риску развития офтальмологического заболевания или расстройства, достигают путем улучшения симптомов зрения, таких как менее искаженное зрение (метаморфопсия), более быстрое восстановление зрительных функций после воздействия яркого света (фотостресс тест), повышение остроты зрения, менее размытое зрение, лучшая способность различать цвета (особенно темные от темных и светлые от светлых), улучшение контрастной чувствительности и тому подобное.Methods for identifying patients who are suspected of having or at risk of developing an ophthalmic disease or disorder are also included in the present invention. In some embodiments, patients suspected of having or at risk of developing an ocular disease or disorder are identified, for example, through blood tests, eye examinations such as visual activity, or fundus imaging. In some embodiments, monitoring the success of treatment and/or identifying a subject, such as identifying a subject suspected of having or at risk of developing an ophthalmic disease or disorder, is achieved by improving vision symptoms such as less distorted vision (metamorphopsia), faster recovery visual functions after exposure to bright light (photostress test), increased visual acuity, less blurry vision, better ability to distinguish colors (especially dark from dark and light from light), improved contrast sensitivity, etc.
Режим дозирования.Dosage regimen.
Примерный режим лечения включает введение один раз в день, два раза в день или три раза в день через день, предпочтительно один раз в день и/или два раза в день. Комбинацию согласно настоящему изобретению обычно вводят несколько раз. Интервалы между однократными дозами могут составлять, например, менее суток, ежедневно или через день. Комбинация согласно настоящему изобретению может быть обеспечена в виде постоянного непрерывного лечения. Комбинация согласно настоящему изобретению также может быть предложена в режиме, в котором субъект получает циклы лечения, прерванные из-за отдыха от лекарств или периода отсутствия лечения. Таким образом, комбинацию согласно настоящему изобретению можно вводить в соответствии с выбранными выше интервалами в течение непрерывного периода, составляющего одну неделю или ее часть, в течение двух недель, в течение трех недель, в течение четырех недель, в течение пяти недель или в течение шести недель, а затем прекращать на период в течение одной недели или ее части, в течение двух недель, в течение трех недель, в течениеAn exemplary treatment regimen includes administration once daily, twice daily, or three times daily on alternate days, preferably once daily and/or twice daily. The combination of the present invention is typically administered several times. The intervals between single doses can be, for example, less than 24 hours, daily or every other day. The combination according to the present invention can be provided as a permanent continuous treatment. The combination of the present invention may also be provided in a regimen in which the subject receives treatment cycles interrupted by a drug rest or treatment-free period. Thus, the combination according to the present invention can be administered in accordance with the intervals selected above over a continuous period of one week or part thereof, for two weeks, for three weeks, for four weeks, for five weeks or for six weeks and then stop for a period of one week or part thereof, for two weeks, for three weeks, for
- 8 043539 четырех недель, в течение пяти недель или в течение шести недель. Комбинация интервала лечения и интервала отсутствия лечения называется циклом. Цикл можно повторять один или более раз. Два или более разных цикла можно применять в комбинации для повторения лечения один или более раз. Интервалы также могут быть нерегулярными, и можно руководствоваться либо ухудшением, либо улучшением состояния пациента, на которое указывают появление или ремиссия симптомов или объективное свидетельство появления или ремиссии заболевания. В таком случае терапия может быть начата и приостановлена по мере необходимости и возобновлена только тогда, когда симптомы или объективные меры указывают на возвращение заболевания. В предпочтительном варианте реализации фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению вводят один раз в день.- 8 043539 four weeks, for five weeks or for six weeks. The combination of a treatment interval and a non-treatment interval is called a cycle. The cycle can be repeated one or more times. Two or more different cycles can be used in combination to repeat the treatment one or more times. The intervals may also be irregular and may be guided by either deterioration or improvement of the patient's condition, as indicated by the onset or remission of symptoms or objective evidence of the onset or remission of disease. In such a case, therapy can be started and stopped as needed and resumed only when symptoms or objective measures indicate a return of the disease. In a preferred embodiment, the pharmaceutical combination of the present invention is administered once daily.
Изготовляемые наборы/изделия.Manufactured kits/products.
В одном аспекте настоящего изобретения также предложен набор для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, содержащий фармацевтическую комбинацию, описанную в настоящем изобретении, и инструкции по применению набора. Предпочтительные агонисты PPAR и предпочтительные ингибиторы киназы р38, включенные в указанную фармацевтическую комбинацию, являются такими, как описано выше.In one aspect, the present invention also provides a kit for use in a method of preventing or treating ophthalmic diseases or disorders in a subject, comprising a pharmaceutical combination described in the present invention and instructions for use of the kit. Preferred PPAR agonists and preferred p38 kinase inhibitors included in said pharmaceutical combination are as described above.
В некоторых вариантах реализации наборы включают носитель, упаковку или емкость, которая разделена на части для получения одной или более емкостей, таких как флаконы, пробирки и т.п., при этом каждая из емкостей содержит один из отдельных элементов, которые применяют в способе, описанном в настоящем изобретении. Подходящие емкости включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и пробирки. В других вариантах реализации емкости изготавливают из различных материалов, таких как стекло или пластик.In some embodiments, the kits include a carrier, package, or container that is divided into portions to form one or more containers, such as vials, tubes, and the like, each of the containers containing one of the individual elements that are used in the method, described in the present invention. Suitable containers include, for example, bottles, vials, syringes and tubes. In other embodiments, the containers are made from various materials, such as glass or plastic.
Изделия, предложенные в настоящем изобретении, в общем случае содержат одну или более фармацевтических комбинаций, раскрытых в настоящем изобретении, и упаковочные материалы. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются ими, блистерные упаковки, бутылки, пробирки, ингаляторы, помпы, пакеты, флаконы, емкости, шприцы и любой упаковочный материал, подходящий для выбранной композиции и предполагаемого способа введения и лечения.The products proposed in the present invention generally contain one or more pharmaceutical combinations disclosed in the present invention and packaging materials. Examples of pharmaceutical packaging materials include, but are not limited to, blister packs, bottles, tubes, inhalers, pumps, bags, vials, containers, syringes, and any packaging material suitable for the selected composition and intended method of administration and treatment.
Предотвращение или лечение офтальмологических заболеваний или расстройств.Prevention or treatment of ophthalmic diseases or disorders.
В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая комбинация, описанная в настоящем изобретении, т.е. фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в способе предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств у субъекта, где указанные офтальмологические заболевания или расстройства выбраны из группы, состоящей из отслоек и разрывов сетчатки, таких как первичная и вторичная отслойка сетчатки и ретиношизис; окклюзий сосудов сетчатки, таких как окклюзия артерии сетчатки и окклюзия вен сетчатки; ретинопатии, такой как гипертензивная ретинопатия, ретинопатия недоношенных и центральная серозная ретинопатия; идиопатическая ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, витреоретинопатия; васкулопатий, связанных с телеангиэктазиями или аневризмами; ретинопатий, связанных с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, тяжелой миастенией, увеоретинитом или сахарным диабетом; макулярной дегенерации, такой как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), наследственная макулярная дегенерация (ювенильная макулярная дегенерация), такая как пигментный ретинит (пигментная ретинопатия), болезни Беста, болезни Штаргардта и болезни Сорсби, диабетической ретинопатии (ретинопатия диабетическая), миопической макулярной дегенерации, макулярной дегенерации вследствие воспаления (ретинит), такой как синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS) и поражения сетчатки системными лекарствами, такого как хлорохиновая ретинопатия (макулопатия по типу бычьего глаза); эпиретинальной мембраны; периферической ретинальной дегенерации; наследственной ретинальной дистрофии; ретинального кровоизлияния; разделения слоев сетчатки и макулярного отека, содержащая:In one aspect of the present invention, a pharmaceutical combination described in the present invention is provided, i.e. a pharmaceutical combination for use in a method of preventing or treating ophthalmic diseases or disorders in a subject, wherein said ophthalmic diseases or disorders are selected from the group consisting of retinal detachments and breaks, such as primary and secondary retinal detachments and retinoschisis; retinal vascular occlusions such as retinal artery occlusion and retinal vein occlusion; retinopathy such as hypertensive retinopathy, retinopathy of prematurity and central serous retinopathy; idiopathic retinopathy, proliferative retinopathy, vitreoretinopathy; vasculopathies associated with telangiectasias or aneurysms; retinopathy associated with systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, uveoretinitis or diabetes mellitus; macular degeneration such as age-related macular degeneration (AMD), hereditary macular degeneration (juvenile macular degeneration) such as retinitis pigmentosa (retinopathy pigmentosa), Best's disease, Stargardt's disease and Sorsby's disease, diabetic retinopathy (diabetic retinopathy), myopic macular degeneration, macular degeneration due to inflammation (retinitis), such as presumptive ocular histoplasmosis syndrome (POHS) and systemic drug damage to the retina, such as chloroquine retinopathy (bull's eye maculopathy); epiretinal membrane; peripheral retinal degeneration; hereditary retinal dystrophy; retinal hemorrhage; separation of retinal layers and macular edema, containing:
(a) агонист PPAR; и (b) ингибитор киназы р38, где указанный ингибитор киназы р38 представляет собой памапимод (6-(2,4-дифторфенокси)-2-[3гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-пропиламино]-8-метил-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, формула III)(a) PPAR agonist; and (b) a p38 kinase inhibitor, wherein said p38 kinase inhibitor is pamapimod (6-(2,4-difluorophenoxy)-2-[3hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-propylamino]-8-methyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-one, formula III)
Формула III или его фармацевтически приемлемую соль, и указанный агонист PPAR представляет собой пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль.Formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and said PPAR agonist is pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ПримерыExamples
Настоящие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без его ограниче ния.The present examples are intended to illustrate the present invention without limiting it.
Пример 1. Синергетическая защита, обеспечиваемая комбинацией агониста PPAR и ингибитораExample 1: Synergistic protection provided by a combination of a PPAR agonist and an inhibitor
- 9 043539- 9 043539
Р38, для предотвращения хориоидальной неоваскуляризации в мышиной модели возрастной макулярной дегенерации (ВМД).P38, to prevent choroidal neovascularization in a mouse model of age-related macular degeneration (AMD).
Краткое описаниеShort description
CNV (хориоидальная неоваскуляризация) у мышей или крыс является принятой моделью для имитации влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Модель индуцировали лазерной фотокоагуляцией, которая создает разрывы в мембране Бруха. Последующий патологический каскад включает воспаление, ангиогенез и протеолиз.CNV (choroidal neovascularization) in mice or rats is an accepted model to mimic the wet form of age-related macular degeneration (AMD). The model was induced by laser photocoagulation, which creates breaks in Bruch's membrane. The subsequent pathological cascade includes inflammation, angiogenesis and proteolysis.
Исследование развития CNV проводили на мышиной модели для оценки эффективности пиоглитазона и памапимода, отдельно или в комбинации. Для индукции CNV в глазах мышей C57BI/6J применяли три ожога лазером. Пиоглитазон или памапимод или комбинацию пиоглитазон/памапимод вводили группам животных перорально один раз в день, начиная за один день до обработки лазером. После 14 дней лечения комбинация пиоглитазон/памапимод уменьшала площадь новых сосудов и уменьшала толщину сетчатки в области CNV более, чем любой из агентов отдельно. Эти данные подтверждают возможность повышения эффективности комбинации агониста PPAR (пиоглитазон) и ингибитора Р38 (памапимод) при лечении ВМД и связанных с ней заболеваний глаз.A CNV development study was performed in a mouse model to evaluate the efficacy of pioglitazone and pamapimod, alone or in combination. Three laser burns were used to induce CNV in the eyes of C57BI/6J mice. Pioglitazone or pamapimod or the pioglitazone/pamapimod combination was administered to groups of animals orally once daily, starting one day before laser treatment. After 14 days of treatment, the pioglitazone/pamapimod combination reduced new vessel area and reduced retinal thickness at the CNV region more than either agent alone. These data support the possibility of increasing the effectiveness of the combination of a PPAR agonist (pioglitazone) and a P38 inhibitor (pamapimod) in the treatment of AMD and related eye diseases.
СпособыMethods
Манипуляции с животными.Manipulations with animals.
Обращение с животными соответствовало Постановлению ARVO об использовании животных в исследованиях офтальмологии и зрения и Директиве ЕС 86/609/ЕЕС для экспериментов на животных, с использованием протоколов, одобренных и контролируемых Советом по экспериментам на животных Финляндии (Experimentica Ltd. animal номер лицензии ESAVI/219/04.10.07/2014).Animal handling was in accordance with the ARVO Regulation on the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research and EU Directive 86/609/EEC for animal experiments, using protocols approved and supervised by the Finnish Animal Experimentation Council (Experimentica Ltd. animal license number ESAVI/219 /04.10.07/2014).
Получали самцов мышей C57BL/6J в возрасте 7 недель (Janvier Labs, Франция), и помещали их при постоянной температуре (22±1°С) в среду с контролируемым освещением с неограниченным доступом к пище и воде.Male C57BL/6J mice were obtained at 7 weeks of age (Janvier Labs, France) and housed at a constant temperature (22±1°C) in a light-controlled environment with unlimited access to food and water.
Для индукции CNV животных анестезировали внутрибрюшинной инъекцией кетамина (37,5 мг/кг; Ketalar, Pfizer Oy Animal Health, Хельсинки, Финляндия) и медетомидина (0,45 мг/кг; Domitor, Orion Oy, Espoo, Finland). На роговицу наносили каплю 0,5% тропикамида (Santen), чтобы расширить зрачки. Лазерную фотокоагуляцию проводили один раз с применением диодного лазера 532 нм Lumenis Novus Spectra (Lumenis Ltd., Израиль), прикрепленного к щелевой лампе. Жидкое покрытие и гель Viscotears® (Novartis) применяли для апланатации роговицы. Осуществляли три поражения лазером на каждый глаз. После обработки лазером осуществляли обратное действие анестезии альфа-2-антагонистом медетомидина, атипамезолом (0,5 мг/кг внутрибрюшинно, Antisedan, Orion Pharma, Эспоо, Финляндия).To induce CNV, animals were anesthetized with an intraperitoneal injection of ketamine (37.5 mg/kg; Ketalar, Pfizer Oy Animal Health, Helsinki, Finland) and medetomidine (0.45 mg/kg; Domitor, Orion Oy, Espoo, Finland). A drop of 0.5% tropicamide (Santen) was applied to the cornea to dilate the pupils. Laser photocoagulation was performed once using a 532 nm Lumenis Novus Spectra diode laser (Lumenis Ltd., Israel) attached to a slit lamp. Viscotears® liquid coating and gel (Novartis) were used to applanate the cornea. Three laser lesions were performed in each eye. After laser treatment, anesthesia was reversed with the alpha-2 antagonist medetomidine, atipamezole (0.5 mg/kg intraperitoneal, Antisedan, Orion Pharma, Espoo, Finland).
Обработка лекарственным средством.Drug treatment.
Пероральные лекарственные формы готовили в носителе, доводили до 4,8±0,05 с применением буфера. Тестируемые соединения [пиоглитазон HCl (2,5 мг/мл), памапимод (10 мг/мл) и комбинацию пиоглитазон HCl (2,5 мг/мл) + памапимод (10 мг/мл)] готовили в этом носителе и обрабатывали ультразвуком перед введением (приблизительно 3 мин).Oral dosage forms were prepared in vehicle and adjusted to 4.8 ± 0.05 using buffer. Test compounds [pioglitazone HCl (2.5 mg/ml), pamapimod (10 mg/ml) and the combination of pioglitazone HCl (2.5 mg/ml) + pamapimod (10 mg/ml)] were prepared in this vehicle and sonicated before injection (approximately 3 minutes).
Афлиберцепт (Eylea®, Bayer Pharma AG) приобретали в виде готового раствора для интравитреальных инъекций в концентрации 40 мг афлиберцепта в 1 мл раствора. В настоящем исследовании применяли дозу, составляющую 80 мкг (объем инъекции 2 мкл) афлиберцепта на глаз мыши.Aflibercept (Eylea®, Bayer Pharma AG) was purchased as a ready-made solution for intravitreal injection at a concentration of 40 mg of aflibercept per 1 ml of solution. In the present study, a dose of 80 μg (injection volume 2 μl) of aflibercept per mouse eye was used.
Соединения вводили перорально посредством орошения желудка (пиоглитазон, памапимод) в дозе 0,2 мл на 20 г веса мыши или путем IVT (афлиберцепт) с применением стеклянного микрошприца объемом 5 мкл (Hamilton Bonaduz AG, Bonaduz, Switzerland). Афлиберцепт вводили только в обработанный лазером правый глаз. Объем инъекции составлял 2 мкл на глаз.Compounds were administered orally by gastric irrigation (pioglitazone, pamapimod) at a dose of 0.2 ml per 20 g mouse weight or by IVT (aflibercept) using a 5 μl glass microsyringe (Hamilton Bonaduz AG, Bonaduz, Switzerland). Aflibercept was administered only to the laser-treated right eye. The injection volume was 2 μl per eye.
In vivo визуализация.In vivo imaging.
Повреждения CNV контролировали с применением Envisu R2200 SD-OCT (система оптической когерентной томографии спектрального домена; Bioptigen Inc./Leica) у мышей под анестезией, как описано выше. Толщину каждой сетчатки измеряли на 24 участках случайно наложенной сетки и на всех трех участках, обработанных лазером. Общую толщину сетчатки рассматривали как толщину всех слоев от слоя нервных волокон до RPE (здоровые участки измерения) или до подразумеваемой линии, соединяющей RPE вокруг участка повреждения (участки, обработанные лазером).CNV lesions were monitored using Envisu R2200 SD-OCT (spectral domain optical coherence tomography system; Bioptigen Inc./Leica) in anesthetized mice as described above. The thickness of each retina was measured at 24 random grid sites and at all three laser-treated sites. Total retinal thickness was considered as the thickness of all layers from the nerve fiber layer to the RPE (healthy measurement sites) or to the implied line connecting the RPE around the lesion site (laser-treated sites).
Сбор и окрашивание тканей.Collection and dyeing of fabrics.
В конце исследования мышей умерщвляли путем транскардиальной перфузии сначала 0,9% раствором NaCl, затем 4% параформальдегидом в 0,1 М растворе фосфатного буфера, рН 7,4. Глаза собирали, и из каждого обработанного глаза и пятнадцати (15) контрольных глаз (три образца из каждой группы обработки) готовили закрепленные на плоскости сосудистые оболочки.At the end of the study, mice were killed by transcardial perfusion, first with 0.9% NaCl, then with 4% paraformaldehyde in 0.1 M phosphate buffer, pH 7.4. Eyes were collected, and plane-mounted choroids were prepared from each treated eye and fifteen (15) control eyes (three samples from each treatment group).
Закрепленные на плоскости сосудистые оболочки окрашивали меченым флуоресцеином изолектином В4 (Vector Laboratories) для детектирования очага поражения CNV и визуализировали с применением микроскопа Leica DM IRBE (Leica Microsystems, Германия) с эпифлуоресцентной насадкой и анализировали с применением программного обеспечения Image J (v.1.51f, National Institutes of Health, USA).Plane-mounted choroids were stained with fluorescein-labeled isolectin B4 (Vector Laboratories) to detect CNV lesions and visualized using a Leica DM IRBE microscope (Leica Microsystems, Germany) with an epifluorescence attachment and analyzed using Image J software (v.1.51f, National Institutes of Health, USA).
Анализ данных.Data analysis.
--
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17164765.4 | 2017-04-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043539B1 true EA043539B1 (en) | 2023-05-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021218212B2 (en) | Compositions and methods for treating pterygium | |
| EP2262476B1 (en) | Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye using eye drops. | |
| WO2010125416A1 (en) | Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye | |
| CA3148119A1 (en) | Dosing regimens for oral complement factor d inhibitors | |
| US11654140B2 (en) | Treatment of ocular inflammatory diseases using laquinimod | |
| US11576916B2 (en) | Methods of preventing or treating ophthalmic diseases | |
| US20230066364A1 (en) | Compounds for Treatment of Eye Diseases Associated With Excessive Vascularisation | |
| EA043539B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMBINATION AND ITS APPLICATION IN THE METHOD FOR TREATING OPHTHALMOLOGICAL DISEASES | |
| US11717513B2 (en) | Mirabegron for the treatment of retinal diseases | |
| JP7475395B2 (en) | Compositions and methods of using nintedanib to treat ocular diseases involving abnormal neovascularization | |
| WO2020203822A1 (en) | Combined drug for treating or preventing retinal disease associated with angiogenesis | |
| JP2022116191A (en) | Compositions and methods of using nintedanib for treating ocular diseases with abnormal neovascularization | |
| Brochure | F RST | |
| Polak | Drugs used in ocular treatment |