JP2005529166A - ペプチドカップリングのための試薬の化学合成 - Google Patents
ペプチドカップリングのための試薬の化学合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005529166A JP2005529166A JP2004511312A JP2004511312A JP2005529166A JP 2005529166 A JP2005529166 A JP 2005529166A JP 2004511312 A JP2004511312 A JP 2004511312A JP 2004511312 A JP2004511312 A JP 2004511312A JP 2005529166 A JP2005529166 A JP 2005529166A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- groups
- complex
- optionally substituted
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 title description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 44
- BWJRMVLPCQPWGR-UHFFFAOYSA-N boron;phosphane Chemical compound [B].P BWJRMVLPCQPWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 33
- QLQOTPOBMXWKOW-UHFFFAOYSA-N phosphinothious acid Chemical compound SP QLQOTPOBMXWKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 41
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 41
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 36
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 34
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 15
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- -1 carbohydrate azide Chemical class 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 4
- PKPBCVSCCPTDIU-UHFFFAOYSA-N B.P Chemical class B.P PKPBCVSCCPTDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 14
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 6
- 0 *C(*)(*)NC(*=*)=O Chemical compound *C(*)(*)NC(*=*)=O 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N N=[PH3] Chemical compound N=[PH3] VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 4
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017840 NH 3 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QBZCAERWIULYGY-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[(2-acetamidoacetyl)amino]-n-benzyl-3-phenylmethoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)C)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 QBZCAERWIULYGY-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- WVUVCVHHZFOZPI-INIZCTEOSA-N (2s)-2-azido-n-benzyl-3-phenylmethoxypropanamide Chemical compound C([C@H](N=[N+]=[N-])C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 WVUVCVHHZFOZPI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDOXEZCTWBZHKM-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[(2-acetamidoacetyl)amino]-n-benzyl-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)C)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YDOXEZCTWBZHKM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- HQKHRJFVIMXSSQ-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-azido-n-benzyl-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@H](N=[N+]=[N-])C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HQKHRJFVIMXSSQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- LDRWTKQWSXGSTM-LBPRGKRZSA-N (3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LDRWTKQWSXGSTM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ABDWTBFAHRTSGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetyl azide Chemical compound NCC(=O)N=[N+]=[N-] ABDWTBFAHRTSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEGJOMIOCBBICD-UHFFFAOYSA-N 2-azidobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N=[N+]=[N-] QEGJOMIOCBBICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003800 Staudinger reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWHSIZUGNRROK-UHFFFAOYSA-N boron;s-(diphenylphosphanylmethyl) ethanethioate Chemical compound [B].C=1C=CC=CC=1P(CSC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WOWHSIZUGNRROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- VZZJVOCVAZHETD-UHFFFAOYSA-N diethylphosphane Chemical compound CCPCC VZZJVOCVAZHETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEZSSBBLDNMPJ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphanylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CS)C1=CC=CC=C1 IGEZSSBBLDNMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIJWDPRXCXJDPK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1CC1 RIJWDPRXCXJDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- OOYLQGSQILCJKL-UHFFFAOYSA-N s-(diphenylphosphanylmethyl) 2-acetamidoethanethioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CSC(=O)CNC(=O)C)C1=CC=CC=C1 OOYLQGSQILCJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVXOEEJOVFRDTQ-UHFFFAOYSA-N s-(diphenylphosphanylmethyl) ethanethioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CSC(=O)C)C1=CC=CC=C1 LVXOEEJOVFRDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-M thien-2-ylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5004—Acyclic saturated phosphines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5045—Complexes or chelates of phosphines with metallic compounds or metals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/006—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length of peptides containing derivatised side chain amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本発明は、ホスフィノチオール試薬の合成のための改善された方法、ならびに(特に、ペプチド連結のための)アミド結合の形成において使用するための新規の保護された試薬を提供する。本発明は、(特に、アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質のうちの任意の2つの間でのアミド結合の形成のための)アミド結合の形成における試薬として有用なホスフィンボラン複合体を提供する。アミド結合を形成するための方法、アミド結合を形成するためのキットであって、ホスフィン−ボラン複合体を備えるキットもまた提供される。
Description
(関連出願の引用)
本願は、本明細書中の開示と矛盾しない程度まで本明細書中に参考として援用される、米国仮出願第60/387,171号(2003年6月7日出願)による、米国特許法119条(e)項の下での優先権を主張する。
本願は、本明細書中の開示と矛盾しない程度まで本明細書中に参考として援用される、米国仮出願第60/387,171号(2003年6月7日出願)による、米国特許法119条(e)項の下での優先権を主張する。
(背景)
ペプチドの化学選択的連結を用いて、タンパク質の全体的化学合成を達成し得る1。最も一般的な連結方法である、天然化合物連結は、各連結接合部のN末端でのシステイン残基の存在に依存する2,3。近年、本発明者らは、普遍的である、すなわち、任意の特定の側鎖の存在とは独立しているペプチド連結方法「シュタウディンガー連結」を報告した4。この方法は、シュタウディンガー反応に基づき、ここでは、ホスフィンが、アジドを安定なイミノホスホラン中間体を介して還元する5。このイミノホスホランのアシル化により、アミドが得られる6,7。
ペプチドの化学選択的連結を用いて、タンパク質の全体的化学合成を達成し得る1。最も一般的な連結方法である、天然化合物連結は、各連結接合部のN末端でのシステイン残基の存在に依存する2,3。近年、本発明者らは、普遍的である、すなわち、任意の特定の側鎖の存在とは独立しているペプチド連結方法「シュタウディンガー連結」を報告した4。この方法は、シュタウディンガー反応に基づき、ここでは、ホスフィンが、アジドを安定なイミノホスホラン中間体を介して還元する5。このイミノホスホランのアシル化により、アミドが得られる6,7。
スキーム1は、2000年5月11日出願のPCT出願PCT/01/15440にさらに詳細に記載される本発明者らのシュタウディンガー連結を例示する。C末端ホスフィノチオエステルを有するペプチドフラグメント(2)は、N末端アジドを有する別のペプチドフラグメント(3)と反応する。得られるイミノホスホラン(4)は、S−アシルからN−アシルへのシフト後に、アミドホスホニウム塩(5)をもたらす。このアミドホスホニウム塩のP−N結合は、容易に加水分解されて、アミド生成物(6)および酸化ホスフィン(7)を生成する。重要なことには、残りの原子はアミド生成物中には残らず4,6b、それゆえ、この連結は、痕跡がない。ホスフィノチオエステル(2)は、ホスフィノチオール試薬(1)(例えば、Ph2CH2−SH、ここで、Phは、フェニル基である)の反応によって調製される。シュタウディンガー連結は、ペプチド結合を形成するために一般的に用いられ得、それゆえ、2つのアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質をアミノ酸またはペプチドまたは2つのタンパク質と連結するために用いられ得る。より一般的には、このシュタウディンガー連結は、アミド結合を形成するために用いられ得る。このアミド結合は、チオエステルとアジドとの間で形成される。一般に、この反応は、任意のチオエステルおよび任意のアジドについて機能する。このチオエステルは、ホスフィノチオエステルへと変換され、次いでこれは、このアジドと反応する。例えば、このチオエステル基は、アミノ酸のカルボキシ基において、またはペプチドもしくはタンパク質のカルボキシ末端において、またはペプチドもしくはタンパク質中のアミノ酸もしくは1以上のアミノ酸の酸性側鎖において形成され得る。このアジド基は、例えば、アミノ酸のアミノ基において、またはペプチドもしくはタンパク質のアミノ末端において、またはペプチドもしくはタンパク質中のアミノ酸もしくは1以上のアミノ酸の塩基性側鎖基において、形成され得る。このシュタウディンガー連結はまた、アミノ酸基、ペプチド基またはタンパク質基を炭水化物基(この炭水化物基は、単糖、二糖、三糖または多糖であり得る)またはヌクレオシドへと連結するために用いられ得る。このシュタウディンガー連結はまた、アミノ酸基、ペプチド基またはタンパク質基を、レポーター基、タグまたは標識(例えば、その存在が光学分光法もしくは質量分析法または他の機器方法によって検出され得る基;蛍光基または燐光基、同位体標識または放射性標識が挙げられる)へと連結するために用いられ得る。
グリシンを除く全ての天然のα−アミノ酸は、そのα−炭素に不斉炭素中心を有する8。タンパク質の全体的化学合成に関して有効なツールであるためには、ペプチド連結反応は、エピマー化を伴わずに進行しなければならない。ネイティブな化学連結におけるチオエステルのカップリング(これは、シュタウディンガー連結(スキーム1)と同様に、チオエステル交換反応(transthioesterification)、続いてS−アシルからN−アシルへのシフトを含む2,3)は、検出可能なラセミ化を伴わずに進行することが公知である9。本発明者らは、このシュタウディンガー連結(スキーム1)が、ほぼ定量的収率で、検出可能なエピマー化を伴わずに進行することを実証した。
スキーム1のシュタウディンガー連結は、ホスフィノチオール試薬(1)を用いる。このような試薬の以前に報告された合成方法4a,4bは、一般に、低い収率で進行する。RおよびR’がフェニル基である式1のホスフィノチオールの合成は、4つの合成工程を必要とし、これらのうちの2つは問題があり、全体の収率は約39%である。RおよびR’が小さなアルキル基(例えば、エチル基)である式1の試薬の合成において、この試薬自体の不安定性に起因して、困難に遭遇し得る。種々の種の間でのアミド結合の形成のためのシュタウディンガー連結の使用は、ホスフィノチオール試薬の合成のための改善された方法の開発および改善された安定性を有するこのような試薬の開発によって容易にされる。本発明は、このシュタウディンガー連結を実施するための改善を提供する。
(発明の要旨)
本発明は、ホスフィノチオール試薬の合成のための改善された方法、ならびにアミド結合の形成において使用するための、特に、スキーム1およびスキーム2において例示される通りのペプチド連結のための、新規の保護された試薬を提供する。
本発明は、ホスフィノチオール試薬の合成のための改善された方法、ならびにアミド結合の形成において使用するための、特に、スキーム1およびスキーム2において例示される通りのペプチド連結のための、新規の保護された試薬を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ホスフィノチオール(例えば、1(スキーム1);これは、ペプチドのシュタウディンガー連結をもたらすために最も有効な既知のホスフィノチオールであった)の合成のための改善された方法を提供する。1つの局面では、本発明は、ホスフィノチオール自体の合成を提供する。別の局面では、本発明は、ホスフィノチオエステルを調製するためにシュタウディンガー連結において用いられ得るホスフィン−ボラン複合体である、保護されたホスフィノチオール試薬(10、スキーム2)を提供する。
本発明のホスフィノチオール試薬(1)は、ホスフィン−ボラン複合体の脱プロトン化において、PRが保護基(特に、アシル基−COR5(以下で定義される))であり、そしてXが脱離基(LG)である、式の保護されたアルキル化剤(20)を、式のホスフィン−ボラン複合体(25、ここで、R、R’およびR”は、以下の式10においての通りに定義される)と反応させて、保護されたホスフィン−ボラン付加複合体(10)を生成することにより、一般化されたスキーム3において例示される通りに合成される。このホスフィノチオール試薬(1)は、ホスフィン−ボラン複合体(10)の破壊および保護基(PR)の除去によって生成される。
特定の実施形態では、この保護基PRは、−CO−R5であり、ここで、R5は、H、アルキル基、アリール基または置換されたアルキル基もしくは置換されたアリール基である。特定の実施形態では、RおよびR’は、アリール基(特に、フェニル基)である。特定の実施形態では、R2およびR3は、Hまたはアルキル基である。特定の実施形態では、R”は、全て水素であるかまたは全て小さなアルキル基である。特定の実施形態では、Xは、「良好な脱離基」であり、この用語は、当該分野で理解され、特にXは、ハロゲン基、またはOTs基、Otf基もしくはOMs基であり得る。
あるいは、式10のホスフィン−ボラン複合体が用いられ得る。
本発明はまた、以下の式:
PRは、適切な保護基であり、これは、とりわけ、−CO−R5基を包含し得、ここで、R5は、H、アルキル基もしくはアリール基または置換されたアルキル基もしくは置換されたアリール基から選択され得、ここで、この置換基は、本明細書中に例示した反応についての保護基としてのPRの機能に影響を与えず;
RおよびR’は、互いに独立して、アルキル基もしくはアリール基または置換されたアルキル基もしくはアリール基であり、ここで、この置換基は、本明細書中に例示した通りの反応に有意に有害には影響を与えず、RおよびR’は、同じ基であっても異なる基であってもよく、RおよびR’は、互いに共有結合され得;
R”は、この化合物中の他のR”とは独立して、H、アルキル基もしくはアリール基または置換されたアルキル基もしくは置換されたアリール基であり得、ここで、この置換基は、ホスフィン−ボラン複合体の形成に有意に負には影響を与えないか、またはホスフィンについての保護基としてのB(R”)3の性質に有意に負に影響を与えず;3つのR”は全て同じであっても各々異なっていてもよく、そしてR”の任意の2つまたは3つは、互いに共有結合され得;そして
R2およびR3は、互いに独立して、H、アルキル基、アリール基または置換されたアルキル基もしくは置換されたアリール基から選択され得、ここで、この置換基は、(特に、スキーム2に例示した通りの)シュタウディンガー連結におけるホスフィン−ボラン複合体の機能に有意に負には影響を与えず;R2およびR3は、互いに共有結合され得る。
特定の実施形態では、本発明は、ペプチド連結試薬として使用するためのホスフィン−ボラン複合体を提供し、ここで、RおよびR’は、アルキル基(特に、エチル基、プロピル基またはブチル基)またはアリール基(特に、フェニル基または置換されたフェニル基)であり;R”は全てHまたは小さなアルキル(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基)であり;R2およびR3は、Hまたは小さなアルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基)であり、そしてPRは、−CO−R5基であり、ここで、R5はHおよびアルキル基またはアリール基である。
より特定の実施形態では、本発明は、RおよびR’がアルキル基(特に、エチル基、プロピル基またはブチル基)であり;R”が全てHまたは小さなアルキル(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基)であり;R2およびR3がHであり、そしてPRが−CO−R5基であり、ここでR5がH、アルキル基またはアリール基である、式10のホスフィン−ボラン複合体を提供する。
他の特定の実施形態では、本発明は、RおよびR’がフェニル基であり;R”が全てHまたは小さなアルキル(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基)であり;R2およびR3がHであり、そしてPRが−CO−R5基であり、ここでR5がH、アルキル基またはアリール基である、式10のホスフィン−ボラン複合体を提供する。
別の局面では、本発明は、以下の式12:
R、R’、R”、R2およびR3は、上記に定義の通りであり、そしてAAは、アミノ酸、ペプチドもしくはタンパク質または完全にもしくは部分的に保護されたその誘導体である。このAA基は、このアミノ酸のCOOH基における(すなわち、
特定の実施形態では、AAは、天然に存在する(D−、L−、アキラルまたはラセミ体の)アミノ酸であり、特に、以下のうちの任意の1以上からなる群より選択され得る:(D−、L−、アキラルまたはラセミ体の)グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、セリン、メチオニン、プロリン、チロシン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、O−ホスホセリン、オルニチン、ホモアルギニンおよびそれらの種々の保護された誘導体。アミノ酸保護基は、当該分野で公知の任意のアミノ酸保護基から選択され得、アミノ酸保護基としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:Mtr、Pmc、Tos、Mts、Mbh、Tmob、Trt、Xan、tBu、Bzl、OcHEX、Acm、S−tBu、MeBzl、Mob、Bum、Dnp、Bom、Z、ClZ、Boc、CHOまたはBrZ、ここで、従来の略号が、保護基を命名するために用いられている。当業者は具体的に列挙したものを含めて公知のアミノ酸保護基の中から、所定のアミノ酸および所定のアミノ酸内の所定の部分について、ならびに本発明の反応において使用するために化学的に適合性である基について、適切な保護基を選択し得る。
さらなる特定の実施形態では、本発明は、RおよびR’が、必要に応じて置換され得る、アルキル基またはアリール基であり得る、式12dのホスフィン−ボラン複合体(特に、RおよびR’が両方ともエチル基であるもの)を提供する。他の特定の実施形態では、本発明は、R2、R3がHである、式12dのホスフィン−ボラン複合体を提供する。他の特定の実施形態では、本発明は、R”が全てHまたは全て小さなアルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式12dのホスフィン−ボラン複合体を提供する。
本発明はさらに、スキーム2に例示される通りのシュタウディンガー連結を実施するための、またはより一般的には、チオエステルとアジドとの間でのアミド結合の形成のための指示書と組み合わせて、式10、12の1以上のホスフィン−ボラン複合体を備える、アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質の連結のためのキットを提供する。式10、12のホスフィン−ボラン試薬は、このキット中の1以上の適切な容器または入れ物中に提供され得、そして選択された量の、連結されるべき、出発アミノ酸、出発ペプチドまたは出発タンパク質について選択されたスケールで連結反応を実施するために充分な試薬を提供するために予め計量され得る。このキットは、1以上の保護されたアミノ酸出発物質または連結のための他の出発物質をさらに備え得る。このキットはさらに、反応を実施するための1以上の溶媒、このホスフィン−ボラン複合体を脱保護するための脱保護剤、または連結用の出発物質もしくは連結の最終生成物の精製において有用な他の有用な試薬もしくは材料を備え得る。
このシュタウディンガー連結は、アミド結合を形成するために一般的に用いられ得る。このアミド結合は、チオエステルとアジドとの間で形成され、そしてこの反応は、最も一般的には、任意のチオエステルおよび任意のアジドについて機能する。この反応において、このチオエステル基は、アミノ酸のカルボキシ基において、ペプチドもしくはタンパク質のカルボキシ末端において、またはペプチドもしくはタンパク質中のアミノ酸もしくは1以上のアミノ酸の酸性側鎖基において形成され得る。このアジド基は、例えば、アミノ酸のアミノ基において、ペプチドもしくはタンパク質のアミノ末端において、またはペプチドもしくはタンパク質中のアミノ酸もしくは1以上のアミノ酸の塩基性側鎖基において、形成され得る。本発明の試薬はまた、アミノ酸基、ペプチド基またはタンパク質基を、炭水化物基(この炭水化物基は、単糖、二糖、三糖または多糖であり得る)またはヌクレオシドへと連結するために用いられ得る。本発明の試薬はまた、アミノ酸基、ペプチド基またはタンパク質基を、レポーター基、タグまたは標識(例えば、その存在が、光学分光法もしくは質量分光法または他の機器方法によって検出され得る基;蛍光基もしくは燐光基、同位体標識または放射性標識が挙げられる)へと連結するために用いられ得る。本発明は、アミド結合の形成のための、より詳細には、アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質を炭水化物、ヌクレオシドまたはレポーター基、タグもしくは標識へと連結するための、式10、12の1以上のホスフィン−ボラン複合体を備えるキットを提供する。
本発明はまた、式10、12のホスフィン−ボラン試薬を用いる、シュタウディンガー連結によってアミド結合を形成するための改善された方法を提供する。
(発明の詳細な説明)
本発明は、一般に、アミド結合を形成するための改善された方法、より詳細には、アミド結合を形成する際に有用な試薬を形成するための改善された合成方法、ならびにアミド結合を形成するための改善された試薬に関する。
本発明は、一般に、アミド結合を形成するための改善された方法、より詳細には、アミド結合を形成する際に有用な試薬を形成するための改善された合成方法、ならびにアミド結合を形成するための改善された試薬に関する。
以下の用語は、本明細書中での使用に関して定義される:
アルキル基とは、直鎖状、分枝状または環状であり得る、飽和炭化水素基をいう。小さなアルキル基は、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基は、置換基が、それが見出される化合物または化合物の一部分の機能に対して有意に有害に影響を与えないかぎり、置換され得る。
アルキル基とは、直鎖状、分枝状または環状であり得る、飽和炭化水素基をいう。小さなアルキル基は、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基は、置換基が、それが見出される化合物または化合物の一部分の機能に対して有意に有害に影響を与えないかぎり、置換され得る。
アリール基とは、5員環または6員環であり得る少なくとも1つの芳香族環を含む基をいう。アリール基の1以上の環は、縮合環を含み得る。アリール基は、1以上のアルキル基で置換され得、このアルキル基は、直鎖状、分枝状または環状であり得る。アリール基はまた、置換基が見出される化合物または化合物の一部分の機能に対して有意に有害には影響を与えない置換基で、環位置において置換され得る。置換されたアリール基はまた、1以上のヘテロ原子(例えば、必要に応じて、適切な価数のための水素または置換基を有する、N、OまたはS)が、環における1以上の炭素と置き換わる、複素環式芳香族環を有するアリール基を包含し得る。
スキーム3Aは、本発明のホスフィノチオール試薬(1)の合成のための一般化された方法を提供する。この合成は、アルキル化剤20とボラン−オルガノホスフィン複合体25との反応に基づく。ホスフィン−ボラン複合体25のホスフィンは、塩基を用いて脱保護され、続いて20を用いてアルキル化されて、ホスフィン−ボラン複合体10が得られる。ホスフィン−ボラン複合体10は、空気および水分に対して安定であり、酸化の徴候も分解の徴候もまったくなく、室温にて何ヶ月間も保存され得る。
このボラン複合体10は、(好ましくは、トルエン中でのDABCOを用いた)アミンの存在下での4時間にわたる温和な加熱によって破壊されて、保護されたホスフィノチオール11(PRは、この場合、複合体破壊IIIaの条件下での脱保護に耐性であるべきである)を生成する。好ましい保護基は、−CO−R5基(特に、アシル基)であり、これは、以前に記載された4b通りに除去されて、ホスフィノチオール1が得られ得る。他の適切な保護基の使用および他の適切な保護基の除去のための方法は、当該分野で公知である。
スキーム3Aの合成の最初の工程において、ホスフィン−ボラン複合体25の脱プロトン化のための有用な塩基は、NaH、LiH、KH、KOtBu、NaOMe、NaOEtであり、そしてNaHの使用が好ましい。アミン塩基は好ましくない。なぜなら、これらは、BH3保護基を除去し得るからである。DMFがこの第1工程について好適な溶媒であるが、他の有用な溶媒としては、THF、トルエン、DMAが挙げられ、そしてより一般的には、種々の成分を溶解するが所望の反応に有意に有害な影響を与えない任意の溶媒が挙げられる。チオール、チオエーテルおよびアミンを含む溶媒は、使用すべきではない。
ボラン複合体10を破壊するために好ましい試薬は、DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)であるが、一級、二級、三級または芳香族のアミン、チオールまたはチオエーテルもまたこの工程において用いられ得る。アミン(例えば、ピリジン、N,N,N’,N’−テトラ−メチルエチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエチレンジアミン、またはジメチルスルフィド)は、特に用いられ得る。この工程について好ましい溶媒はトルエンであるが、ベンゼン、THFまたはこの試薬を溶解する任意の溶媒が用いられ得る。
アシルホスフィノチオールの保護基は、アルコール中の塩基を用いた反応によって除去され得る。好ましい脱保護剤は、MeOH中の1当量NaOHである。他の試薬としては、過剰なNaOH、(1当量または過剰な)LiOH、KOH、NH3、NH2OH NaHCO3(H2O/THF中)、LiAlH4(エーテル中)、AgNO3(MeOH中)またはリパーゼ酵素が挙げられる。メタノールが好ましい溶媒であるが、他のアルコール(EtOH、iPrOHが挙げられる)またはH2Oが用いられ得る。酸素ガスは、ホスフェンの酸化ホスフェンへの酸化を防止するために、この溶媒から除去されるべきである。DMSOは、この工程において溶媒としては避けられるべきである。
このアシルホスフィノチオールの保護基は、アルコール中の塩基を用いた反応によって除去され得る。好ましい脱保護剤は、MeOH中の1当量NaOHである。他の試薬としては、過剰のNaOH、(1当量または過剰の)LiOH、KOH、NH3またはNH2OHが挙げられる。メタノールが好ましい溶媒であるが、他のアルコール(EtOH、iPrOHが挙げられる)またはH2Oが用いられ得る。O2(g)はこの溶媒から除去されて、ホスフェンの酸化ホスフェンへの酸化を予防すべきである。DMSOは、この工程において溶媒としては避けられるべきである。
スキーム3Bは、RおよびR’が両方ともフェニル基であり、R2およびR3が両方とも水素である、特定のホスフィノチオール1bの合成を例示する。スキーム3Bの例示された合成によって、約74%という全体的収率が得られた。実験の詳細については実施例を参照のこと。
スキーム3Aにおける出発試薬に関して、RおよびR’は、一般に、アミンもチオールもチオエーテルも含まない、任意の有機部分(アルキルおよびアリールが挙げられる)であり得る。このR’基およびR基は、C−P結合またはO−P結合を介してPへと連結され得る。より詳細には、R’およびRは、必要に応じて置換された、アルキル基、アルコキシド基、アリール基またはアリールオキシ基である。アルキル基としては、直鎖状、分枝状または環状のアルキル基が挙げられる。アリール基は、炭素環式環または複素環式環であり得る、1以上の(好ましくは1個または2個の)芳香族環を含み得る。好ましいアルキル基は、必要に応じて置換されたエチル基である。好ましいアルコキシ基は、エトキシ基である。好ましいアリール基は必要に応じて置換されたフェニル基(フェニル基およびハロゲン(特に、フッ素)置換フェニル基またはカルボキシ置換フェニル基が挙げられる)である。
種々の公知の保護基(PR)は、スキーム3Aの出発試薬において用いられ得る。本明細書中の教示および当該分野で周知の事項を考慮した当業者は、当該分野で入手可能なものから、適切な保護基を選択し得る。好ましい保護基は、−CO−R5基であり、ここで、R5は、水素、アルキル、アリールまたは置換されたアルキルまたは置換されたアリール基(R5は、具体的には、水素、メチル、エチルまたは他の小さなアルキル基、−CH2−Ph基(Ph=フェニル)、−CH2−Ph(Y)n基(ここで、Yは、置換基であり、そしてnは置換基の数である)(Yは、例えば、ハロゲン(フッ素が挙げられる)または−OR7(ここで、R7は、必要に応じて置換されたアリル基またはアリール基である)であり得る)であり得る)である。
全ての場合、必要に応じた置換基としては、ハロゲンおよびアルコキシ基が挙げられ、そして適切な基については、アルキル置換基および/またはアリール置換基であり得る。必要に応じた置換基は、アミン、チオールまたはチオエステル基を含まない。
スキーム3Aでは、チオエステル試薬は、この用語は一般に当該分野で公知であり受け入れられているように、アミン、チオールまたはチオエーテル基を含まないので、「良好な脱離基」である。好ましいXは、ハロゲン(Br、ClまたはI)、OT(トシル、CH3C6H4SO2−)、OTf(トリフレート、CF3SO2−)、またはOMs(メシル、CH3SO2−)である。最も好ましいXは、Brである。
脱離基Xは好ましくは、−CR2R3−基(例えば、−CH2−)によってSから分離され、ここで、R2およびR3は、スキーム3Aおよびスキーム3Bに例示されるように、両方とも水素である。しかし、Sに対するリンカーはまた、−CH2−CH2−または以下の通りのo置換Phe基であり得る:
スキーム3Aの反応のための出発物質および試薬は、商業的供給源から、公知の合成方法の使用によって、または公知の合成方法の慣用的適用によってのいずれかにより、容易に入手される。
スキーム4Aは、本発明の保護された試薬10の合成のための2つの関連した一般化方法を提供する。この合成は、ホスフィン−ボラン複合体(具体的には示さない)にアルデヒドまたはケトン(31)を付加して、ホスフィン−ボラン複合体アルコール35を形成することに基づく。形成された最初のホスフィン−ボラン複合体のホスフィンは、塩基を用いて脱プロトン化され、続いてアルデヒドまたはケトンの付加によって誘導体化アルコールホスフィン−ボラン複合体35が得られる。アルコール含有ホスフィン−ボラン複合体(35)は、AX(37)との反応による活性化基Aの導入によって活性化される。このアルコールは、保護されたチオール(39)(例えば、アシルチオール、特に、チオ酢酸)との反応のために活性化されて、ホスフィン−ボラン複合体10が形成される。複合体10は、空気および水分に対して安定であり、そして酸化の徴候も分解の徴候も全くなく、室温で何ヶ月も保存され得る。
あるいは、反応IVBは、アルデヒドまたはケトン31を硫黄アナログ32で置換することにより、複合体10を直接的に調製するために用いられ得る。
このボラン複合体10は、(好ましくは、トルエン中でのDABCOを用いた)アミンの存在下での中程度の加熱によって破壊されて、保護されたホスフィノチオール11が生成され得る(PRは、この場合、複合体破壊の条件下で脱保護に対して耐性であるべきである)。好ましい保護基は、アシル基(例えば、−CO−R5基、特に、アセチル基)であり、これは、参考文献4aおよび参考文献4bに記載される通りに除去されて、式1のホスフィノチオールを生じ得、式1のホスフィノチオールは、シュタウディンガー連結において、スキーム3Aにおいて例示された通りに用いられて、チオエステルを形成し得る。他の適切な保護基の使用およびその除去方法は、当該分野で公知である。
しかし、ホスフィノチオール1を生成するよりも、複合体10は、式12の誘導体化されたアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質の試薬を生成するために用いられ得、これらは、スキーム2において例示される通りにシュタウディンガー連結において用いられ得る。式10の複合体は、良好な脱離基LGの取り込みによって活性化される、アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質とカップリングされる。式12の複合体のアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質には、適切な保護基が提供されて、スキーム2の最初の反応に示した通りに反応を進行させ得る。式12の誘導体化されたアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質の複合体が、ホスフィン−ボラン複合体の破壊の際に、スキーム2に示される通りにアジドと反応することが見出されている。スキーム2は、2つのペプチドの間にアミド結合を形成するシュタウディンガー連結を例示する。式12dの複合体はまた、アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質のうちの任意の2つの間にアミド結合を形成するために用いられ得る。式12dの複合体は、アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質と、炭水化物、ヌクレオシドまたは適切なレポーター、タグもしくは標識の間にアミド結合を形成するためにさらに用いられ得る。
スキーム2の方法は、不安定であるホスフィノチオール(例えば、RおよびR’がエチル基であるホスフィノチオール)との使用について好ましい。
アミン塩基は、そうではないと記載しない限り、スキーム2およびスキーム4Aの反応における使用に関して好ましくない。なぜなら、これらは、BH3保護基を除去し得るからである。好ましい塩基KOHに加えて、複合体35および複合体36の形成に関して、他の塩基(NaH、LiH、KH、KOtBu、NaOMe、およびNaOEtが挙げられる)が用いられ得る。THFはこの反応に関して好ましい溶媒であるが、他の有用な溶媒としては、THF、トルエン、DMAおよび、種々の成分を溶解するが所望の反応に対して有意な有害な影響を与えない、より一般的な任意の溶媒が挙げられる。チオール、チオエーテルおよびアミンを含む溶媒は、他に示されない限り、スキーム2およびスキーム4Aの反応において用いないべきである。
ホスフィン−ボラン複合体の破壊のために好ましい試薬は、DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)であるが、一級、二級、三級または芳香族のアミン、チオールまたはチオエーテルもまたこの工程において用いられ得る。アミン(例えば、ピリジン、N,N,N’,N’−テトラ−メチルエチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエチレンジアミン、またはジメチルスルフィド)は、具体的に用いられ得る。この工程に関して好ましい溶媒は、トルエンであるが、ベンゼン、THF、またはこの試薬を溶解する任意の溶媒が用いられ得る。
保護された複合体10の保護基は、所望の場合、アルコール中の塩基との反応によって、除去され得る。他の試薬としては、過剰のNaOH、(1当量または過剰の)LiOH、KOH、NH3、NH2OH NaHCO3(H2O/THF中)、LiAlH4(エーテル中)、AgNO3(MeOH中)またはリパーゼ酵素が挙げられる。酸素ガスは、ホスフェンの酸化ホスフェンへの酸化を防止するために、溶媒から除去されるべきである。
スキーム4Bは、RおよびR’が両方ともエチル基であり、そしてR2およびR3が両方とも水素である、特定のホスフィン−ボラン複合体10cの合成を例示する。
上記の通り、式12および式12dの複合体は、アミノ酸、ペプチドもしくはタンパク質の間に、またはアミノ酸と別の種(例えば、炭水化物(例えば、糖)、ヌクレオシドまたは単に適切なレポーター基、タグもしくは標識に対して)との間でアミド結合を形成するために、例えば、スキーム2に例示される通りに用いられ得る。所望の場合、複合体12または複合体12dは、DABCOまたは他のアミンを用いたスキーム2(2頁)に例示される通りに破壊され得る。
スキーム4Aの反応のための出発物質および試薬は、商業的供給源から、公知の合成方法の使用によって、または公知の合成方法の慣用的適用によってのいずれかにより、容易に入手される。
いくつかの非グリシルα−アジド酸を、シュタウディンガー連結の間のエピマー化を調べるために調製した。フェニルアラニン、セリン、およびアスパラギン酸のD鏡像異性体およびL鏡像異性体の両方のアジドベンズアミドを調製した(スキーム5)。アジド基を、ジアゾ転移によって調製した10;このベンズアミド(benazmide)を、ベンジルアミンを用いたDCC/HOBtカップリングによって調製した。フェニルアラニン、アスパラギン酸、およびセリンを、3つの別個の側鎖、および標準的ペプチドカップリングの間の中程度のエピマー化傾向(フェニルアラニン)から高度のエピマー化傾向(アスパルテートおよびセリン)の代表として選択した16。
これらのアジド酸の各々を、ホスフィノチオエステル51(これは、AcGlySCH2PPh2である;表1)とカップリングした。カップリングを、1:1の化学量論の出発物質を用いて、THF/H2O(3:1)中で12時間、室温にて実施した。得られたペプチドを、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ほぼ定量的な収率の各生成物を得た(表1)。ホスフィノチオール1と非グリシルアジドとのこの等モル量の反応の高い収率は、以前4bに観察された収率と一貫している。ホスフィノチオエステル51の調製を、DCCを単独で用いたカップリングがより低い収率およびいくつかの所望でない副生成物をもたらす参考文献4aおよび参考文献4bに記載された調製から改変した。HOBtおよびDCCでのN−アセチルグリシンの前処理、続いてホスフィノチオール1の添加は、収率を劇的に改善した。実施例を参照のこと。
D αアジド酸およびL αアジド酸の反応からのシュタウディンガー連結生成物のキラリティーを、D−フェニルグリシンキラルカラムを用いたHPLCによって分析した。このクロマトグラフィー条件は、2つの可能な鏡像異性体生成物のベースライン分解を可能にした(図1)。分析されるべき物質を、D−フェニルグリシン分析用HPLCカラムに注入し、そしてヘキサン中の30%(v/v)イソプロパノール(0にて20分間イソクラティック(isocratic))、続いて40分間かかる50%(v/v)イソプロパノールまでの浅い勾配によって溶出させた。Dエピマーの反応後、Lエピマーを含む生成物の証拠は存在せず、その逆もまたそうであった。従って、このシュタウディンガー連結は、アジド酸のα炭素の検出可能なエピマー化を伴わずに進行する。用いたHPLCクロマトグラフィー分析の検出限界は、0.5%以下であると見積もられ、その結果、シュタウディンガー連結は、キラリティーの99.5%以上を保持して進行する。
当業者は、具体的に開示された以外の出発物質、試薬、溶媒、温度および他の反応条件が、過度の実験を必要とせずに本発明の実施において用いられ得ることを認識する。全てのこのような当該分野で認識された等価物は、本発明によって包含されるように含まれる。本明細書中に引用された全ての参考文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。特に、公開されたPCT出願WO01/87920は、本明細書中に引用され、そしてホスフィノチオール試薬(1)ならびにホスフィン−ボラン複合体10、ホスフィン−ボラン複合体12およびホスフィン−ボラン複合体12dを用いた、シュタウディンガー(Stauding)連結ならびにアミド結合形成のための方法の詳細を提供するために、本明細書中に参考として援用される。
アミノ酸は、NovaBiochem(San Diego,California)製であり、そして他の全ての化学物質および溶媒は、Aldrich(Milwaukee,Wisconsin)製であった。反応を、UV光またはニンヒドリンもしくはI2を用いた染色による可視化とともにWhatman TLCプレート(AL SIL G/UV)を用いた薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。フラッシュクロマトグラフィーにおいて用いられるシリカゲルを、SiliCycle(Quebec,Canada)から入手した。キラルHPLCは、MetaChem(Torrance,California)からD−フェニルグリシン分析用キラルカラムを用いて実施した。NMRスペクトルを、University of Wisconsin核磁気共鳴設備において、Varian INOVA−500 MHz分光計またはBruker AC−300 300MHz分光計を用いて得た。炭素−13およびリン−31のNMRスペクトルは両方とも、プロトン脱共役されており、そしてリン−31スペクトルを、重水素化リン酸(0ppm)の外部標準に対して参照した。質量スペクトルを、Micromass LCT機器でのエレクトロスプレー電離(ESI)技術を用いて得た。
(ボラン−チオ酢酸S−[(ジフェニルホスファニル)−メチル]エステル複合体(10b)。)
ボラン−ジフェニルホスフィン複合体25b(10.33g、51.6mmol)を、Ar(g)下で乾燥DMFに溶解し、そして0℃まで冷却した。NaH(1.24g、51.6mmol)をゆっくりと添加し、そして混合物を、発泡が止むまで0℃にて攪拌した。次いで、アルキル化剤20b13(8.73g、51.6mmol)を添加し、そして混合物を室温まで温め、そして12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% v/v EtOAc)によって精製した。化合物10bを、無色のオイルとして86%の収率で得た。スペクトルデータ。
ボラン−ジフェニルホスフィン複合体25b(10.33g、51.6mmol)を、Ar(g)下で乾燥DMFに溶解し、そして0℃まで冷却した。NaH(1.24g、51.6mmol)をゆっくりと添加し、そして混合物を、発泡が止むまで0℃にて攪拌した。次いで、アルキル化剤20b13(8.73g、51.6mmol)を添加し、そして混合物を室温まで温め、そして12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% v/v EtOAc)によって精製した。化合物10bを、無色のオイルとして86%の収率で得た。スペクトルデータ。
(ジフェニルホスフィノ)メタンチオール(1b)。化合物11b(17.27g、63.0mmol)を無水メタノール中に溶解し、そしてAr(g)をこの溶液を通して1時間バブリングした。次いで、水酸化ナトリウム(2.52g、63mmol)を添加し、そして混合物をAr(g)下で2時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を塩化メチレン中に溶解した。この溶液を2N HClで2回およびブラインで1回洗浄した。有機層をMgSO4(s)で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(アルミナ、ヘキサン中25% v/v酢酸エチル)によって精製して、1bを透明なオイルとして94%の収率で得た。あるいは、ホスフィノチオール1bを、ホスフィノチオエステルの形成のためにその粗製形態で用い得る。スペクトルデータ。
ベンジル保護されたL−セリンを上記の手順において用いて、N3(L)Ser(Bzl)NHBn(50−L)を黄色がかったオイルとして、93%の収率で得た。この手順を、ベンジル保護されたD−セリンを用いて繰り返して、N3(D)Ser(Bzl)NHBn(50−D)を黄色がかったオイルとして90%の収率で得た。スペクトルデータ。両方のN3Ser(Bzl)NHBn生成物(D鏡像異性体およびL鏡像異性体)についてのスペクトルデータは同一である。
2(S)−(2−アセチルアミノ−アセチルアミノ)−N−ベンジル−3−フェニル−プロピオンアミド(52−L)。N−アセチルグリシルホスフィノチオエステル9(0.166g、0.5mmol)およびN3(L)PheNHBn(18−L)(0.140g、0.5mmol)をTHF/H2O(3:1、4mL)中に溶解し、そして混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中5% v/vメタノール)によって精製した。AcGly(L)PheNHBn(52−L)を、白色固体として90%の収率で得た。この手順を、N3(D)PheNHBn(48−D)を用いて繰り返して、AcGly(D)PheNHBn(22−D)を93%の収率で得た。スペクトルデータ。両方のジペプチド生成物(D鏡像異性体およびL鏡像異性体)についてのスペクトルデータは、同一である。
N3(L)Asp(OMe)NHBn(49−L)を上記の手順において用いて、AcGly(L)Asp(OMe)NHBn(53−L)を白色固体として91%の収率で得た。この手順を、N3(D)Asp(OMe)NHBn(49−D)を用いて繰り返して、AcGly(D)Asp(OMe)NHBn(53−D)を白色固体として95%の収率で得た。スペクトルデータ。両方のAcGlyAsp(OMe)NHBn生成物(D鏡像異性体およびL鏡像異性体)についてのスペクトルデータは同一である。
N3(L)Ser(Bzl)NHbn(50−L)を上記の手順において用いて、AcGly(L)Ser(Bzl)NHBn(54−L)を白色固体として92%の収率で得た。この手順をN3(D)PheNHBn(50−D)を用いて繰り返して、AcGly(D)Ser(Bzl)NHBn(54−D)を白色固体として99%の収率で得た。スペクトルデータ。両方のAcGlySer(Bzl)NHBn生成物(D鏡像異性体およびL鏡像異性体)についてのスペクトルデータは同一である。
(38bの合成:)
(10cの合成:)
Claims (32)
- 以下の式:
PRは、保護基であり;
RおよびR’は、互いに独立して、必要に応じて置換された、アルキル基、アリール基またはアルコキシ基であり、ここで、RおよびR’は、同じ基であっても異なる基であってもよく、そしてRおよびR’は、互いに共有結合され得;
R”は、この化合物中の他のR”とは独立して、H、必要に応じて置換された、アルキル基またはアリール基であり得、ここで、3つのR”は全て同じであっても各々異なっていてもよく、そしてR”の任意の2つまたは3つは、互いに共有結合され得;そして
R2およびR3は、互いに独立して、H、または必要に応じて置換された、アルキル基もしくはアリール基から選択され得、ここで、R2およびR3は、互いに共有結合され得る、複合体。 - PRが、アシル基である、請求項1に記載の複合体。
- PRが、−CO−R5基であり、R5が、水素または必要に応じて置換された、アルキル基もしくはアリール基である、請求項1に記載の複合体。
- RおよびR’が、必要に応じて置換されたアルキル基である、請求項1に記載の複合体。
- RおよびR’が、必要に応じて置換されたアリール基である、請求項1に記載の複合体。
- R”が、全て同じであり、そしてHまたは小さなアルキル基から選択される、請求項1に記載の複合体。
- R2およびR3が、Hまたは小さなアルキル基である、請求項1に記載の複合体。
- RおよびR’が、エチル基である、請求項1に記載の複合体。
- 以下の式:
RおよびR’は、互いに独立して、必要に応じて置換された、アルキル基、アリール基またはアルコキシ基であり、ここで、RおよびR’は、同じ基であっても異なる基であってもよく、そしてRおよびR’は、互いに共有結合され得;
R”は、この化合物中の他のR”とは独立して、H、必要に応じて置換された、アルキル基またはアリール基であり得、ここで、3つのR”は全て同じであっても各々異なっていてもよく、そしてR”の任意の2つまたは3つは、互いに共有結合され得;
R2およびR3は、互いに独立して、H、または必要に応じて置換された、アルキル基もしくはアリール基から選択され得、ここで、R2およびR3は、互いに共有結合され得;
nは、整数であり;そして
AAは、アミノ酸、ペプチドもしくはタンパク質、または完全もしくは部分的に保護されたその誘導体である、複合体。 - 前記AA基が、アミノ酸または完全にもしくは部分的に保護されたその誘導体である、請求項9に記載の複合体。
- 前記AA基は、ペプチドまたは完全にもしくは部分的に保護されたその誘導体である、請求項9に記載の複合体。
- nが、1、2または3である、請求項9に記載の複合体。
- AAが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、セリン、メチオニン、プロリン、チロシン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、O−ホスホセリン、オルニチン、ホモアルギニンおよび種々の保護されたその誘導体からなる群より選択される、請求項9に記載の複合体。
- AAが、天然に存在するアミノ酸または合成によって調製されたアミノ酸である、請求項9に記載の複合体。
- RおよびR’が、必要に応じて置換された、アルキル基、アルコキシ基またはアリール基である、請求項9に記載の複合体。
- RおよびR’が、エチル基である、請求項9に記載の複合体。
- R2、R3が、Hである、請求項9に記載の複合体。
- R”が、全てHであるかまたは全て小さなアルキル基である、請求項9に記載の複合体。
- ホスフィノチオール試薬の合成のための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)以下の式:
(b)工程aのホスフィン−ボラン生成物を破壊する工程;および
(c)工程bの生成物を脱保護して、ホスフィノチオール試薬を形成する工程
を包含し、ここで:
PRは、保護基であり;
Xは、脱離基であり;
RおよびR’は、互いに独立して、必要に応じて置換された、アルキル基、アリール基またはアルコキシ基であり、ここで、RおよびR’は、同じ基であっても異なる基であってもよく、そしてRおよびR’は、互いに共有結合され得;
R”は、この化合物中の他のR”とは独立して、H、必要に応じて置換された、アルキル基またはアリール基であり得、ここで、3つのR”は全て、同じであっても各々異なっていてもよく、そしてR”の任意の2つまたは3つは、互いに共有結合され得;そして
R2およびR3は、互いに独立して、H、または必要に応じて置換された、アルキル基もしくはアリール基から選択され得、ここで、R2およびR3は、互いに共有結合され得る、方法。 - アミド結合を形成するための方法であって、該方法は、アジドを、以下の式:
R”は、この化合物中の他のR”とは独立して、H、必要に応じて置換された、アルキル基またはアリール基であり得、ここで、3つのR”は全て、同じであっても各々異なっていてもよく、そしてR”の任意の2つまたは3つは、互いに共有結合され得;
R2およびR3は、互いに独立して、H、または必要に応じて置換された、アルキル基もしくはアリール基から選択され得、ここで、R2およびR3は、互いに共有結合され得;
nは、整数であり;そして
AAは、アミノ酸、ペプチドもしくはタンパク質または完全にもしくは部分的に保護されたその誘導体である、工程;
続けて、合わせた反応物を加水分解して、アミド結合を形成する工程
を包含する、方法。 - RおよびR’が、必要に応じて置換されたアルキル基である、請求項20に記載の方法。
- RおよびR’が、エチル基である、請求項20に記載の方法。
- nが1であり、そしてAAがアミノ酸である、請求項20に記載の方法。
- AAが、ペプチドまたはタンパク質である、請求項20に記載の方法。
- nが1である、請求項24に記載の方法。
- 前記アジドが、アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質のアジドである、請求項20に記載の方法。
- 前記アジドが、炭水化物のアジドである、請求項20に記載の方法。
- 前記アジドが、単糖、二糖または三糖であり得る糖のアジドである、請求項20に記載の方法。
- R”が、全てHであるかまたは全て小さなアルキル基である、請求項20に記載の方法。
- R2およびR3が、両方ともHである、請求項20に記載の方法。
- アミド結合を形成するためのキットであって、請求項1に記載の1以上のホスフィン−ボラン複合体を備える、キット。
- アミド結合を形成するためのキットであって、請求項9に記載の1以上のホスフィン−ボラン複合体を備える、キット。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38717102P | 2002-06-07 | 2002-06-07 | |
PCT/US2003/017885 WO2003104243A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-06-06 | Chemical synthesis of reagents for peptide coupling |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005529166A true JP2005529166A (ja) | 2005-09-29 |
Family
ID=29736274
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004511312A Withdrawn JP2005529166A (ja) | 2002-06-07 | 2003-06-06 | ペプチドカップリングのための試薬の化学合成 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6974884B2 (ja) |
EP (1) | EP1534718A4 (ja) |
JP (1) | JP2005529166A (ja) |
AU (1) | AU2003248633A1 (ja) |
CA (1) | CA2489186C (ja) |
WO (1) | WO2003104243A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050214209A1 (en) * | 2001-05-25 | 2005-09-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to TRAIL receptors |
JP2005529166A (ja) | 2002-06-07 | 2005-09-29 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファウンデーション | ペプチドカップリングのための試薬の化学合成 |
US8242058B2 (en) * | 2006-07-21 | 2012-08-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Reagents and methods for appending functional groups to proteins |
US8183201B2 (en) * | 2006-12-26 | 2012-05-22 | National Cheng Kung University | Methods of treating αvβ3 integrin-associated diseases by administering polypeptides selective for αvβ3 integrin |
US7943728B2 (en) * | 2006-12-26 | 2011-05-17 | National Cheng Kung University | Disintegrin variants and their use in treating osteoporosis-induced bone loss and angiogenesis-related diseases |
US8088887B2 (en) * | 2007-02-13 | 2012-01-03 | Academia Sinica | Peptide-conjugates that bind to VEGF-stimulated or tumor vasculature and methods of treatment |
US8415453B2 (en) * | 2007-02-13 | 2013-04-09 | Academia Sinica | Lung cancer-targeted peptides and applications thereof |
US8541543B2 (en) * | 2007-11-20 | 2013-09-24 | Academia Sinica | Peptides specific for hepatocellular carcinoma cells and applications thereof |
US8410247B2 (en) * | 2008-08-22 | 2013-04-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Water-soluble phosphinothiol reagents |
US8350014B2 (en) * | 2008-11-17 | 2013-01-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of diazo and diazonium compounds |
GB0908711D0 (en) * | 2009-05-20 | 2009-07-01 | Isis Innovation | Preparation of labelled compounds |
AU2010276453A1 (en) * | 2009-07-20 | 2012-02-09 | Dcb-Usa Llc | Polypeptides selective for av beta3 integrin conjugated with a variant of human serum albumin (HSA) and pharmaceutical uses thereof |
EP2515926A4 (en) | 2009-12-23 | 2013-10-09 | Univ Nat Cheng Kung | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ANGIOGENESIS-RELATED OPHTHALMIC DISEASES |
WO2013110005A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Boronate-mediated delivery of molecules into cells |
US9732101B2 (en) | 2012-01-18 | 2017-08-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells |
WO2013123382A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Dithioamine reducing agents |
US9206271B2 (en) | 2012-03-25 | 2015-12-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fully backbone degradable and functionalizable polymers derived from the ring-opening metathesis polymerization (ROMP) |
US9371521B2 (en) | 2014-06-30 | 2016-06-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Substituted pyrazinedithiol reducing agents |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4066684A (en) | 1974-04-15 | 1978-01-03 | The Dow Chemical Company | Preparation of peptides |
CA1340899C (en) | 1988-03-09 | 2000-02-15 | Andre Bardy | Procede de preparation de complexes nitruro 99m tc, 186 re ou 188 re utilisables comme produits radiopharmaceutiques |
US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
US5541289A (en) | 1994-03-30 | 1996-07-30 | Washington University | Phosphine containing amino acids and peptides and methods of preparing and using same |
US6570040B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-05-27 | The Regents Of The University Of California | Chemoselective ligation |
AU6153001A (en) | 2000-05-12 | 2001-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | Ligation method and reagents to form an amide bond |
AU2001293231A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-13 | Gryphon Therapeutics, Inc. | Nucleophile-stable thioester generating compounds, methods of production and use |
JP2005529166A (ja) * | 2002-06-07 | 2005-09-29 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファウンデーション | ペプチドカップリングのための試薬の化学合成 |
-
2003
- 2003-06-06 JP JP2004511312A patent/JP2005529166A/ja not_active Withdrawn
- 2003-06-06 CA CA2489186A patent/CA2489186C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-06 AU AU2003248633A patent/AU2003248633A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-06 EP EP03757381A patent/EP1534718A4/en not_active Withdrawn
- 2003-06-06 US US10/456,988 patent/US6974884B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-06 WO PCT/US2003/017885 patent/WO2003104243A1/en active Application Filing
-
2005
- 2005-09-19 US US11/229,926 patent/US7317129B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20040030105A1 (en) | 2004-02-12 |
AU2003248633A1 (en) | 2003-12-22 |
WO2003104243A1 (en) | 2003-12-18 |
CA2489186A1 (en) | 2003-12-18 |
CA2489186C (en) | 2013-01-15 |
US6974884B2 (en) | 2005-12-13 |
EP1534718A4 (en) | 2006-06-07 |
US7317129B2 (en) | 2008-01-08 |
EP1534718A1 (en) | 2005-06-01 |
US20060025578A1 (en) | 2006-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7317129B2 (en) | Chemical synthesis of reagents for peptide coupling | |
JPH02503923A (ja) | ウレタン保護アミノ酸‐n‐カルボキシ無水物 | |
JP5789254B2 (ja) | リシン化合物並びにペプチド及びタンパク質の部位選択的及び官能基選択的修飾におけるそれらの使用 | |
CA2405105A1 (en) | Ligation method and reagents to form an amide bond | |
EP0311057A2 (en) | Process for the production of glutamine derivatives | |
WO2004101597A2 (en) | Methods for the reduction of disulfide bonds | |
US20160326212A1 (en) | Chemical Modification of Proteins | |
US5117009A (en) | Xanthenylamide handle for use in peptide synthesis | |
US5200526A (en) | Syntheses of optically pure α-amino acids from 3-amino-2-oxetanone salts | |
ES2215559T3 (es) | Procedimiento para la separacion de enantiomeros y reactivo enantiopuro. | |
CA2261628C (en) | Process for preparing 3-pyrroline-2-carboxylic acid derivatives | |
US7138538B2 (en) | Process for the separation of enantiomers and enantiopure reagent | |
JP4929452B2 (ja) | 新規クマリン誘導体 | |
US5506362A (en) | Process for the preparation of an α-amino acid amide | |
WO2006074466A2 (en) | Synthesis of epoxide based inhibitors of cysteine proteases | |
CN105392891B (zh) | 具有硫醇基的d-型或l-型氨基酸衍生物的制造方法 | |
Jaouhari et al. | Synthesis of asymmetric disulfides as potential alternative substrates for trypanothione reductase and glutathione reductase: Part 2 | |
WO2020218173A1 (ja) | 新規フルオロジニトロフェニル化合物及びその用途 | |
US7538245B2 (en) | Process for the manufacture of an enantiopure compound | |
Lu et al. | Synthesis of [1, 2‐13C2] gly and [2, 2‐2H2] gly glutathione | |
CA2311490A1 (en) | A solid-phase technology for the preparation of combinatorial libraries through amide-bond anchoring | |
JPH04321674A (ja) | エステルまたはアミド結合を有する化合物の合成方法 | |
Pandaa et al. | Ligations from homocysteine isopeptide via 6-membered cyclic transition states | |
CZ21099A3 (cs) | Příprava derivátů 3-pyrrolin-2-karboxylové kyseliny |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060905 |