UA120881C2 - Композиція на основі антитіла проти cgrp - Google Patents

Description

Цей винахід має відношення до медицини. Більш конкретно, цей винахід стосується антитіл проти пептиду, пов'язаного з геном кальцитоніна (СОКР), і фармацевтичних композицій на їх основі. Додаткові аспекти цього винаходу стосуються використання таких антитіл проти СОКР та фармацевтичних композицій на їх основі для лікування пацієнтів, які страждають на розлади, пов'язані з СОКР.

ССОРЕР являє собою нейропептид, який секретується нервами центральної та периферичної нервової систем, і який вважають причетним до шляхів передачі болю. Роль СОКР при головному болю та мігрені є встановленою в цій галузі, і на цей час в ряді клінічних досліджень оцінюється використання антитіл проти СОЕР для лікування головного болю та мігрені (дивись, наприклад, Родіск еї аї!., Ї апсеї Меигої; 13 (9): 885-892 (2014).

Рідкі фармацевтичні композиції на основі антитіл, призначені для використання людиною, вимагають хімічної та фізичної стабільності антитіла протягом їх тривалого терміну зберігання (наприклад, М/006083689 та УУОО06096491). Хімічна нестабільність антитіла може бути результатом низки хімічних реакцій, в тому числі деамідування, рацемізації, гідролізу, окиснення, бета-елімінації та дисульфідного обміну. Фізична нестабільність може бути результатом таких процесів як денатурація, агрегація, осадження та адсорбція на поверхнях.

Нестабільність антитіла може призвести до утворення поліпептидного побічного продукту або похідних з низькою активністю, підвищеною токсичністю та/або підвищеною імуногенністю, що може викликати побоювання щодо безпечності та ефективності антитіла.

Хоча можливе виникнення нестабільності білка є загальновизнаним, важко передбачити конкретні проблеми нестабільності для конкретного білка. Заявники намагались створити антитіло проти СОКР (РСТ/О52011/039381), й згадане антитіло містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СМ) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМК), і при цьому амінокислотна послідовність згаданої СМАК представлена послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 1, а амінокислотна послідовність згаданої НСМК представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 2. При створенні антитіла проти СОКР для застосування в терапії автори виявили декілька факторів, які сприяли нестабільності антитіла, такі як фотодеградація, утворення полімерів під час заморожування-відтаювання та окиснення полісорбату-80 (Р5-80) у складі композиції. Тому для подолання щонайменше однієї або декількох виявлених проблем необхідною була стабільна

Зо фармацевтична композиція.

Відповідно, цим винаходом запропонована фармацевтична композиція, яка містить антитіло проти СОКР в концентрації від приблизно 40 мг/мл до приблизно 160 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації від приблизно 5 мМ до приблизно 20 мМ, розчин хлориду натрію (Масі) в концентрації від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ, Р5-80 в концентрації від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм) та з рН від приблизно 5,0 до приблизно 6,5, у якій це антитіло проти СОРБР містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМК), де амінокислотна послідовність ІГСМУ представлена послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 1, а амінокислотна послідовність НСУК представлена послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 2. Переважно фармацевтична композиція містить антитіло проти

СОР з легким ланцюгом (ІС) та важким ланцюгом (НС), де амінокислотна послідовність І С представлена послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 3, а амінокислотна послідовність НС представлена послідовністю 5ЕО ІО МО: 4. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР з двома ІС та двома НС, де амінокислотна послідовність кожного І С представлена послідовністю ЗЕО ІО МО: З, а амінокислотна послідовність кожного НС представлена послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 4.

В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить антитіло проти СОКР в концентрації від приблизно 50 мг/мл до приблизно 150 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації від приблизно 5 мМ до приблизно 20

ММ, розчин хлориду натрію в концентрації від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мм, Р5-80 в концентрації від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм) та з рН від приблизно 5,0 до приблизно 6,5, у якій це антитіло проти СОРР містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУК), де амінокислотна послідовність ГСУК представлена послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 1, а амінокислотна послідовність

НСМК представлена послідовністю 5БСО ІО МО: 2. Перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР з легким ланцюгом (І С) та важким ланцюгом (НС), де амінокислотна послідовність ІС представлена послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 3, а амінокислотна послідовність НС представлена послідовністю 5ЕО І МО: 4. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР з двома ІС та двома НС, де амінокислотна послідовність кожного С представлена послідовністю 5БО ІЮ МО: З, а 60 амінокислотна послідовність кожного НС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 4.

В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить антитіло проти СОКР в концентрації від приблизно 100 мг/мл до приблизно 160 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації від приблизно 5 мМ до приблизно 20

ММ, розчин МасСі в концентрації від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ, Р5БЗ-80 в концентрації від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм) та з рН від приблизно 5,0 до приблизно 6,5, у якій це антитіло проти СОРР містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУК), де амінокислотна послідовність ГСУК представлена послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 1, а амінокислотна послідовність

НСМК представлена послідовністю 5ЕО ОО МО: 2. Переважно фармацевтична композиція містить антитіло проти СОКР з легким ланцюгом (ГІС) та важким ланцюгом (НС), де амінокислотна послідовність ЇС представлена послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 3, а амінокислотна послідовність НС представлена послідовністю 5ЕО І МО: 4. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР з двома ІС та двома НС, де амінокислотна послідовність кожного С представлена послідовністю 5ЕБЕО ІО МО: З, а амінокислотна послідовність кожного НС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 4.

У іншому варіанті здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, яка містить антитіло проти СОКР в гістидиновому буфері, Масі та РЗ-80, у якій концентрацію антитіла проти СОР вибирають з групи, яка складається з приблизно 50 мг/мл, приблизно 100 мг/мл, приблизно 120 мг/мл або приблизно 150 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації від приблизно 5 мМ до приблизно 20 мМ, Масі в концентрації від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ, Р5З-80 в концентрації від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм) та з рН від приблизно 5,0 до приблизно 6,5, і у якій це антитіло проти СОКР містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУЕК), де амінокислотна послідовність ГСМК представлена послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 1, а амінокислотна послідовність НСМК представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 2. Переважно фармацевтична композиція містить антитіло проти СОКР з легким ланцюгом (ІС) та важким ланцюгом (НС), де амінокислотна послідовність С представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 3, а амінокислотна послідовність НС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 4. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР з двома /С та двома

НС, де амінокислотна послідовність кожного ІС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 3, а амінокислотна послідовність кожного НС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 4.

Іншим варіантом здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, яка містить антитіло проти СОКР в гістидиновому буфері, Масі та Р5-80, у якій концентрацію антитіла проти СОР вибирають з групи, яка складається з приблизно 50 мг/мл, приблизно 100 мг/мл, приблизно 120 мг/мл або приблизно 150 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації приблизно 10 мМ, Масі в концентрації від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ,

РБ-80 в концентрації від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм) та з рН від приблизно 5,0 до приблизно 6,5, і у якій це антитіло проти СОКР містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (ЇСМК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМЕК), де амінокислотна послідовність І СУК представлена послідовністю ЗЕО ІО МО: 1, а амінокислотна послідовність НСМК представлена послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 2. Переважно фармацевтична композиція містить антитіло проти СОКР з легким ланцюгом (І С) та важким ланцюгом (НС), де амінокислотна послідовність ЇС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 3, а амінокислотна послідовність НС представлена послідовністю 5ЕО І МО: 4. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР з двома ІС та двома НС, де амінокислотна послідовність кожного С представлена послідовністю 5ЕБЕО ІЮО МО: 3, а амінокислотна послідовність кожного НС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 4.

За іншим варіантом здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, що містить антитіло проти СОЕР в гістидиновому буфері, Масі та РЗ-80, у якій концентрацію антитіла проти СОКР вибирають з групи, яка складається з приблизно 50 мг/мл, приблизно 100 мг/мл, приблизно 120 мг/мл або приблизно 150 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації приблизно 10 мМ, Масі в концентрації приблизно 150 мМ, Р5-80 в концентрації від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм) та з рН від приблизно 5,0 до приблизно 6,5, і у якій згадане антитіло проти СОКР містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СМК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМК), де амінокислотна послідовність ГЇСУК представлена послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 1, а амінокислотна послідовність

НСМК представлена послідовністю 5ЕО ОО МО: 2. Переважно фармацевтична композиція містить антитіло проти СОКР з легким ланцюгом (С) та важким ланцюгом (НС), де амінокислотна послідовність ЇС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 3, а амінокислотна 60 послідовність НС представлена послідовністю 5ЕО І МО: 4. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР з двома /С та двома НС, де амінокислотна послідовність кожного С представлена послідовністю 5БО ІЮ МО: 3, а амінокислотна послідовність кожного НС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 4.

В іншому варіанті здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, що містить антитіло проти СОЕР в гістидиновому буфері, Масі та Р5-80, причому концентрацію антитіла проти СОР вибирають з групи, яка складається з приблизно 50 мг/мл, приблизно 100 мг/мл, приблизно 120 мг/мл або приблизно 150 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації приблизно 10 мМ, Масі в концентрації приблизно 150 мМ, Р5-80 в концентрації приблизно 0,05 95 (маса/об'єм) та з рН від приблизно 5,0 до приблизно 6,5, у якій згадане антитіло проти СОКР містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СМР) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМК), де амінокислотна послідовність СУК представлена послідовністю ЗЕО ІО МО: 1, а амінокислотна послідовність НСУК представлена послідовністю

ЗБЕО ІЮ МО: 2. Переважно фармацевтична композиція містить антитіло проти СОКР з легким ланцюгом (СГС) та важким ланцюгом (НС), де амінокислотна послідовність ЇС представлена послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 3, а амінокислотна послідовність НС представлена послідовністю

ЗЕО ІО МО: 4. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти

СОКР з двома І/С та двома НС, де амінокислотна послідовність кожного С представлена послідовністю ЗЕО ІО МО: 3, а амінокислотна послідовність кожного НС представлена послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 4.

Більш конкретно, цим винаходом запропонована фармацевтична композиція, яка містить антитіло проти СОКР в концентрації приблизно 120 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації приблизно 10 мМ, Масі в концентрації приблизно 150 мМ, Р5-80 в концентрації приблизно 0,05 95 (маса/об'єм) та з рН приблизно 5,8, у якій згадане антитіло проти СОКР містить І СУ та

НСУК, де амінокислотна послідовність Ї/СМК представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 1, а амінокислотна послідовність НСМК представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 2. Переважно фармацевтична композиція містить антитіло проти СОКР з легким ланцюгом (ІС) та важким ланцюгом (НС), де амінокислотна послідовність С представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 3, а амінокислотна послідовність НС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 4. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР з двома /С та двома

НС, де амінокислотна послідовність кожного ІС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 3, а амінокислотна послідовність кожного НС представлена послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 4.

У іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить антитіло проти СОКР в гістидиновому буфері, у якій концентрація згаданого антитіла проти СОКР становить від приблизно 40 мг/мл до приблизно 160 мг/мл. Переважно концентрація антитіла проти СОЕР становить від приблизно 50 мг/мл до приблизно 150 мг/мл.

Більшу перевагу віддають концентрації антитіла проти СОКР, яка становить приблизно 50 мг/мл, приблизно 100 мг/мл, приблизно 120 мг/мл або приблизно 150 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу фармацевтична композиція містить антитіло проти СОКР в концентрації від приблизно 40 мг/мл до приблизно 160 мг/мл в гістидиновому буфері, причому гістидиновий буфер має концентрацію від приблизно 5 мМ до приблизно 20 мМ. Переважно гістидиновий буфер має концентрацію приблизно 10 мМ.

У іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить антитіло проти СОКР та Масі, причому концентрація Масі становить від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мм. Переважно концентрація масі становить від приблизно 125 мМ до приблизно 175 мМ. Більшу перевагу віддають концентрації масі, яка становить приблизно 150

ММ. Ще більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти

ССОРР, гістидиновий буфер в концентрації 10 мМ та масі, причому концентрація масі становить від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ. Найбільшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОЕР в концентрації у межах від приблизно 40 мг/мл до приблизно 160 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації приблизно 10 мМ, Масі в концентрації від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ та з рН приблизно 5,8. Переважно концентрація масі становить приблизно 150 мМ.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить антитіло проти СОКР та РЗ-80, у якій концентрація Р5-80 становить від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм). Переважно концентрація РЗ- 80 у фармацевтичній композиції становить приблизно 0,05 95 (маса/об'єм). У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, фармацевтична композиція містить антитіло проти

ССОРЕР в концентрації від приблизно 40 мг/мл до приблизно 160 мг/мл та Р5-80 в концентрації від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм). Більшу перевагу віддають бо фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР в концентрації від приблизно 40 мг/мл до приблизно 160 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації від приблизно 5 мМ до 20 мМ та РБЗ-80 в концентрації приблизно 0,05 595 (маса/об'єм). Ще більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР в концентрації від приблизно 40 мг/мл до приблизно 160 мг/мл, Масі в концентрації від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ та РБ-80 в концентрації приблизно 0,05 95 (маса/об'єм). Найбільшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка містить антитіло проти СОКР в концентрації від приблизно 100 мг/мл до приблизно 150 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації від приблизно 125 мМ до приблизно 175 мМ, Р5-80 в концентрації приблизно 0,05 95 (маса/об'єм) та з рН приблизно 5,8.

Цим винаходом також запропонований спосіб лікування або запобігання стану, пов'язаного з підвищеними рівнями СОКР, переважно головними болями та/або мігренями, що включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом. Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання мігрені, епізодичного головного болю, хронічного головного болю, хронічних "гістамінових" головних болів та/або епізодичних "гістамінових" головних болів, що включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом. Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання хронічних та епізодичних "гістамінових" головних болів, що включає введення пацієнту, який потребує цього, дози антитіла проти СОКР, яка становить 300 мг. Еншими варіантами здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання хронічних та епізодичних "гістамінових" головних болів, що включає введення пацієнту, який потребує цього, дози антитіла проти СОЕКР, яка становить 360 мг. В інших варіантах здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або профілактики хронічних та епізодичних мігреней, що включає введення пацієнту, який потребує цього, дози антитіла проти СОКР, яка становить 120 мг. Еншими варіантами здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання хронічної та епізодичної мігрені, що включає введення пацієнту, який потребує цього, дози антитіла проти СОКР, яка становить 240 мг. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання хронічної та епізодичної мігрені, що включає введення пацієнту, який потребує цього, початкової ударної дози антитіла проти

СОЕР, яка становить 240 мг, з подальшим введенням місячної підтримувальної дози антитіла проти СОКР, яка становить 120 мг. Переважно цю дозу вводять з тижневими напівмісячними, місячними або квартальними інтервалами. Більшу перевагу віддають введенню щомісяця.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу також запропонований спосіб лікування або запобігання "гістамінового" головного болю у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення під шкіру місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 300 мг, причому це антитіло проти

СОКР зв'язується з антигенною детермінантою, яка містить амінокислоти МТНКГАСІ І ЗК послідовності ЗЕО ІЮ МО: 7. У іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання епізодичної мігрені у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення під шкіру місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить1!20 мг, причому це антитіло проти СОКР містить І СУК, яку представляє амінокислотна послідовність БЕО ІЮ МО: 1, ї НСМК, яку представляє амінокислотна послідовність «ЕО ІЮ МО: 2. Переважно це антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить приблизно 10 мМ гістидинового буферу, приблизно 150 мМ Масі, приблизно 0,05 95 Р5-80 та з рН приблизно 5,8.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу також запропонований спосіб лікування або запобігання "гістамінового" головного болю у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення під шкіру місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 300 мг, і згадане антитіло проти

СОКР містить С, представлений амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: З та НС, представлений амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 4. Переважно антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить приблизно 10 мМ гістидинового буферу, приблизно 150 мМ Масі, приблизно 0,05 95 Р5-80 та з рН приблизно 5,8.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу також запропонований спосіб лікування або запобігання "гістамінового" головного болю у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 300 мг, у якій це антитіло проти СОКР містить ГСМК, яку представляє амінокислотна послідовність ЗЕО ОО МО: 1, Її НСМК, яку представляє амінокислотна послідовність зЗЕО ІЮО МО: 2, і у якій згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить гістидиновий буфер. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить гістидиновий буфер при рН приблизно 5,5-6,1. У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу згадане антитіло проти СОКР входить бо до складу фармацевтичної композиції, яка містить гістидиновий буфер з концентрацією від приблизно 5 мМ до приблизно 20 мМ. Переважно фармацевтична композиція має рН приблизно 5,7-6,0. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка має рН приблизно 5,8.

У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу також запропонований спосіб лікування або запобігання "гістамінового" головного болю у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення місячної дози антитіла проти СОЕКР, яка становить 300 мг, у якій це антитіло проти СОКР містить І СУК, яку представляє амінокислотна послідовність БЕО ІЮО МО: 1, і НСМК, яку представляє амінокислотна послідовність ЕС ІЮ МО: 2, і у якій згадане антитіло проти

СОЕР входить до складу фармацевтичної композиції, що містить буфер, Масі та поверхнево- активну речовину. Переважно антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить буфер, від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ Масі та поверхнево- активну речовину. Більшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,7-6,0. Найбільшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,8.

У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу також запропонований спосіб лікування або запобігання "гістамінового" головного болю у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 300 мг, у якій це антитіло проти СОКР містить І СУК, яку представляє амінокислотна послідовність 5Е0 ІЮ МО: 1, і НСМК, яку представляє амінокислотна послідовність ЕС ІЮ МО: 2, і у якій згадане антитіло проти

СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, що містить буфер, сіль та Р5З-80 як поверхнево-активну речовину. Переважно антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить буфер, сіль та від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм) Р5З-80. Більшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,7-6,0. Найбільшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з. рн приблизно 5,8.

У іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання епізодичної мігрені у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення під шкіру місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 120 мг, у якій це антитіло проти СОКР зв'язується з антигенною детермінантою, що містить амінокислоти МТНКГАСсІІЗК

Зо послідовності БЕО ІЮ МО: 7. У іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання епізодичної мігрені у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення під шкіру місячної дози антитіла проти СОЕР, яка становить 120 мг, у якій це антитіло проти СОКР містить І СУК, яку представляє амінокислотна послідовність БЕО ІЮО МО: 1, і НСМК, яку представляє амінокислотна послідовність 5Е0 ІЮ МО: 2. Переважно згадане антитіло проти

СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить приблизно 10 мМ гістидинового буферу, приблизно 150 мМ Масі, приблизно 0,05 95 Р5-80 та з рН приблизно 5,8.

У іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання епізодичної мігрені у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення під шкіру місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 120 мг, у якій це антитіло проти СОКР містить ІС, представлений амінокислотною послідовністю ЗЕО ОО МО: З та НС, представлений амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 4. Переважно антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить приблизно 10 мМ гістидинового буферу, приблизно 150 мМ Масі, приблизно 0,05 95 Р5-80 та з рН приблизно 5,8.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання епізодичної мігрені у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення місячної дози антитіла проти СОЕКР, яка становить 120 мг, у якій це антитіло проти СОКР містить І СУК, яку представляє амінокислотна послідовність 5ЕО ОО МО: 1, і НСМК, яку представляє амінокислотна послідовність 5ЕО ІЮ МО: 2, і у якій згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить гістидиновий буфер. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить гістидиновий буфер з рН приблизно 5,5-6,1. У ще одному конкретному варіанті здійснення згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить гістидиновий буфер з концентрацією від приблизно 5 мМ до приблизно 20 мМ. Переважно фармацевтична композиція має рН приблизно 5,7-6,0. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка має рН приблизно 5,8.

У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання епізодичної мігрені у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 120 мг, у якій це антитіло проти

СОКР містить І СУК, яку представляє амінокислотна послідовність зЕО ІЮО МО: 1, і НСУК, яку 60 представляє амінокислотна послідовність ЗЕО ІЮО МО: 2, і у якій згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, що містить буфер, масі та поверхнево-активну речовину. Переважно антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить буфер, від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ Масі та поверхнево-активну речовину. Більшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,7-6,0. Найбільшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,8.

У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання епізодичної мігрені у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 120 мг, у якій це антитіло проти

СОКР містить І СУК, яку представляє амінокислотна послідовність зЕО ІЮО МО: 1, і НСУК, яку представляє амінокислотна послідовність зЗЕО ІЮО МО: 2, і у якій згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить буфер, сіль та Р5-80 як поверхнево- активну речовину. Переважно антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить буфер, сіль та від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм) РЗ-80. Більшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,7-6,0. Найбільшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,8.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання хронічної мігрені у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 120 мг, у якій це антитіло проти СОКР містить І СМК, яку представляє амінокислотна послідовність 5ЕО ОО МО: 1, і НСМК, яку представляє амінокислотна послідовність 5ЕО ІЮ МО: 2, і у якій згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить гістидиновий буфер. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції яка включає гістидиновий буфер при рН приблизно 5,5-6,1. У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить гістидиновий буфер з концентрацією від приблизно 5 мМ до приблизно 20 мМ. Переважно фармацевтична композиція має рН приблизно 5,7-6,0. Більшу перевагу віддають фармацевтичній композиції, яка має рН приблизно 5,8.

Зо У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання хронічної мігрені у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 120 мг, у якій це антитіло проти СОКР містить ГСМК, яку представляє амінокислотна послідовність ЗЕО ІО МО: 1, і НСМК, яку представляє амінокислотна послідовність зЗЕО ІЮО МО: 2, і у якій згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить буфер, Масі та поверхнево-активну речовину. Переважно антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить буфер, від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ Масі та поверхнево-активну речовину. Більшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,7-6,0. Найбільшу перевагу віддають тому, що антитіло проти ССЕР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,8.

У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання хронічної мігрені у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення місячної дози антитіла проти СОКР, яка становить 120 мг, у якій це антитіло проти СОКР містить ГСМК, яку представляє амінокислотна послідовність ЗЕО ОО МО: 1, ї НСМК, яку представляє амінокислотна послідовність зЗЕО ІЮО МО: 2, і у якій згадане антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить буфер, сіль та Р5-80 як поверхнево- активну речовину. Переважно антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції, яка містить буфер, сіль та від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм) Р5-80. Більшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,7-6,0. Найбільшу перевагу віддають тому, що антитіло проти СОКР входить до складу фармацевтичної композиції з рН приблизно 5,8. Цим винаходом також запропонована фармацевтична композиція для застосування в терапії, переважно для застосування при лікуванні або запобіганні мігреней та/або головних болів. У конкретних варіантах здійснення, цим винаходом запропонована фармацевтична композиція для застосування при лікуванні або запобіганні щонайменше одного або декількох наведених далі станів: епізодичної мігрені, хронічної мігрені, епізодичних головних болів, хронічних головних болів, хронічних "гістамінових" головних болів та/або епізодичних "гістамінових" головних болів. Переважно доза антитіла проти СОКР, яку вводять пацієнту, становить 120 мг або 240 мг для епізодичної та/або хронічної мігрені та 300 мг або 360 мг для епізодичних та/або бо хронічних "гістамінових" головних болів. Крім того, цей винахід передбачає використання фармацевтичної композиції за цим винаходом у виробництві лікарського засобу для лікування або запобігання мігрені та/або головного болю. Зокрема, цей винахід передбачає використання фармацевтичної композиції для виготовлення лікарського засобу для лікування щонайменше одного з наведених далі станів: епізодичної мігрені, хронічної мігрені, епізодичного головного болю, хронічного головного болю, хронічного "гістамінового" головного болю та/або епізодичного "гістамінового" головного болю.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "пацієнт" означає людину. У деяких варіантах здійснення цього винаходу пацієнтом є людина, яка була діагностована як така, що має стан або розлад, для якого показано лікування або введення фармацевтичної композиції за цим винаходом. У деяких варіантах здійснення цього винаходу пацієнтом є людина, яка характеризується наявністю ризику виникнення стану або розладу, для якого показано лікування або введення фармацевтичної композиції за цим винаходом.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "лікування" (або "лікувати", або "курс лікування") означає процеси, що включають уповільнення, переривання, припинення, контролювання, зупинення, зменшення або звертання прогресування або тяжкості симптому, розладу, стану або захворювання, але не обов'язково включають повну ліквідацію всіх симптомів, пов'язаних із захворюванням, станом або розладом, пов'язаним з активністю СОЕР.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "запобігання" (або "запобігати" або "профілактика") означає усунення, ліквідацію, відхилення, уникнення, зменшення частоти, припинення або перешкоджання виникненню симптомів захворювання, розладу та/або стану. Запобігання охоплює введення суб'єкту, який не має симптомів захворювання, розладу та/або стану на момент введення.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість або дозу антитіла проти СОКР у фармацевтичній композиції за цим винаходом, яка при однократному або багаторазовому введенні пацієнту справляє бажаний фармакологічний вплив на пацієнта. Доза може включати більш високу початкову ударну дозу з подальшим введенням більш низької дози. "Доза" означає попередньо визначену кількість терапевтичного лікарського засобу, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту у пацієнта.

Терапевтично ефективна кількість може бути визначена лікарем, який ставить діагноз, як

Зо фахівцем у цій галузі, з урахуванням низки факторів, таких як розмір, вік та загальний стан здоров'я пацієнта, ураження конкретним захворюванням або перенесене хірургічне втручання, ступінь або тяжкість захворювання або розладу, реакція конкретного пацієнта, спосіб введення, характеристики біодоступності призначеного препарату, вибрана схема прийому лікарського засобу та використання будь-яких супутніх ліків.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "місяць" або його похідні означає період часу, який включає від 28 до 31 послідовного дня. Термін "приблизно" у значенні, вживаному у цьому описі, означає прийнятний діпазон значень поблизу зазначеного числового значення, такий як плюс 10 95 або мінус 10 95 від зазначеного числового значення.

Загальна структура "антитіла" відома в цій галузі. Антитіла проти СОКР розкриті у

УМО2011/156324. У значенні, вживаному у цьому описі, "лікарська речовина" ("05") являє собою композицію, яка містить антитіло, буфер (наприклад, гістидин), наповнювач (наприклад, масі) та поверхнево-активну речовину (наприклад, Р5-80), і має рН в межах певного діапазону або має конкретне значення рН. "Готова лікарська форма" ("ОР") являє собою композицію, що містить буфер, наповнювач, поверхнево-активну речовину та антитіло, у якій це антитіло в ОР може мати більш низьку концентрацією, ніж концентрація антитіла в О5.

Фармацевтичні композиції за цим винаходом представлені в рідкій лікарській формі.

Введення фармацевтичних композицій за цим винаходом може бути здійснено парентеральним введенням. Парентеральне введення у значенні, вживаному у цьому описі, може охоплювати ін'єкцію лікарської форми в організм стерильним шприцом або іншим механічним пристроєм, таким як інфузійний насос. Парентеральні шляхи введення можуть охоплювати внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та внутрішньочеревинні шляхи введення.

Введення під шкіру є шляхом, якому віддають перевагу. Фармацевтичні композиції за цим винаходом призначені для фармацевтичного застосування в організмі людині.

Цей винахід далі ілюструється наведеними нижче прикладами, які не мають тлумачитися як обмежувальні.

Приклади

Продукування антитіл

Антитіла за цим винаходом можна одержати та очистити так, як наведено нижче. Відповідна клітина-хазяїн, така як СНО, тимчасово або стабільно трансфекується експресійною системою бо для секретування антитіл з використанням оптимального попередньо заданого коефіцієнта векторного співвідношення НС: С або одиночною векторною системою, яка кодує як І С, так і

НС, такі, що кожен І С є послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 3, а кожен НС є послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 4.

Просвітлені середовища, в які секретується антитіло, очищають із використанням будь-якого з багатьох широко застосовуваних методів. Наприклад, середовище може бути без утруднень завантажене у колонку з іммобілізованим протеїном А або С Зерпагозе ЕЕ, яка була урівноважена сумісним буфером, таким як забуферений фосфатом фізіологічний розчин (рн 7,4). Колонку промивають для видалення неспецифічних зв'язувальних компонентів. Зв'язане антитіло елююють, наприклад, градієнтом рН. Фракції антитіл виявляють, наприклад, за допомогою 505-РАСЕ (електрофорез у поліакриламідному гелі у присутності додецилсульфату натрію), а потім об'єднують. Подальша очистка є необов'язковою, залежно від призначення.

Антитіло може бути сконцентроване та/або стерильно відфільтроване із застосуванням звичайних методів. Розчинні агрегати та мультимери можуть бути ефективно видалені звичайними методами, в тому числі гель-хроматографією за розміром молекул, гідрофобною хроматографією, іонообмінною хроматографією або хроматографією на гідроксиапатитній колонці. Чистота антитіла після цих хроматографічних етапів перевищує 99 95. Продукт може бути негайно заморожений при температурі -702С в композиційній матриці за цим винаходом або може бути ліофілізований. Нижче наведені амінокислотні послідовності та послідовності нуклеїнових кислот ілюстративного антитіла.

Виготовлення фармацевтичної композиції на основі антитіла проти СОКР

Процес виготовлення фармацевтичної композиції на основі антитіла проти СОКР за цим винаходом включає змішування складових композиції, що містить наповнювачі, вибрані з буферних речовин, та додання лікарської речовини (05), що являє собою антитіло проти СОКР.

До складу композиції, що містить наповнювачі, вибрані з буферних речовин, входять І - гістидин, моногідрат гідрохлорида І -гістидина, масі, Р5-80 та вода (Таблиця!1). Антитіло проти

СОР містить легкий ланцюг, представлений послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 3, і важкий ланцюг, представлений послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 4.

Таблиця 1.

Композиція, що містить наповнювачі, вибрані з буферних речовин концентрація тістидинагідрохлорида моногідрат.у/ | 145 ЇЇ

Водадляінєкцій 0 | Скількинеобхідодоїмло | -:К:::6/С:С(С " маса/об'єм

Композицію, що містить наповнювачі, вибрані з буферних речовин, приготовляють, і

Зо фільтрують. В зважену пусту посудину відповідного розміру вміщують відповідну кількість води при температурі не вище 25"С. Додають відповідні кількості І-гістидина, моногідрата гідрохлорида І-гістидина та Масі, і змішують. У скляну посудину відважують РБ-80, туди ж додають відповідну кількість води, одержують наперед визначену кінцеву концентрацію, і розчин перемішують. Цей розчин Р5-80 додають до інших наповнювачів, розчин змішують, і рН та осмотичний тиск цього розчину доводять до 5,8-0,3 та 254-344 моОсм/кг, відповідно.

Композицію, що містить наповнювачі, вибрані з буферних речовин, пропускають через фільтр для зменшення біологічного навантаження.

Лікарську речовину (05), що являє собою антитіло проти СОКР, одержують, експресуючи згадане антитіло в клітинах, очищають, концентрують, і заморожують в розчині, який містить 10

ММ гістидинового буфера, 150 мМ Мас1, 0,05 95 РБ-80 та з рН приблизно 5,8. Розчин О5 зберігають при температурі -702С. Заморожену Ю5 врівноважують до температури 20-52С, і змішують з відповідною кількістю розчину, що містить наповнювачі, вибрані з буферних речовин, і досягають проміжної концентрації готової лікарської форми (ОР) на основі згаданого антитіла. Перевіряють значення рН розчину, яке має становити 5,8--0,3.

Розчин перемішують, і відбирають зразок для УФ-дослідження в ході процесу виготовлення композиції, щоб визначити концентрації ОР на основі згаданого антитіла. Для досягнення кінцевої маси партії додають відповідну кількість розчину, що містить наповнювачі, вибрані з буферних речовин. Після змішування перевіряють значення рН розчину, яке має становити 5,8--0,3. Розчин ЮР на основі згаданого антитіла пропускають через фільтр для зменшення біологічного навантаження перед фільтрацією в стерильних умовах і заповненням ампул або шприців. Кінцева концентрація ОР на основі згаданого антитіла може становити від приблизно 40 мг/мл до приблизно 160 мг/мл.

Фотостабільність

Світло може впливати як на активну молекулу в композиції на основі лікарської речовини, так і на кінцевий продукт або упаковку, і також призводить до фотодеградації, наслідком якої може бути втрата активності згаданого продукту. Вплив світла на композицію на основі антитіла проти СОР в цитратному буфері або гістидиновому буфері з рН 5,8 у заповнених скляних заздалегідь заповнюваних шприцах оцінюють за допомогою гель-хроматографії за розміром молекул (ЗЕС). Рівні світлової експозиції становлять приблизно 20 95 від вимог директиви ІСН

О18В для видимого світла і 10 95 для Уф-світла.

Антитіло проти СОКР в концентрації приблизно 165 мг/мл (у 10 мМ гістидина, 150 мМ масі, рН 6,0) поділяють на дві аліквоти. Одну аліквоту діалізують в буферний розчин, що складається з 10 мМ гістидину, 150 мМ Масі, рН 5,8, а іншу аліквоту діалізують в буферний розчин, що складається з 10 мМ цитрату, 150 мМ Масі, рН 5,8. Після діалізу антитіло розбавляють відповідним буфером (гістидин або цитрат) до 50 мг/мл або до 120 мг/мл. До кожної композиції додають Р5-80 до кінцевої концентрації 0,05 95. Композицію фільтрують через 0,22 мкм стерилізаційний фільтр з РМОЕ (полівініліденфторид), і заповнюють скляні заздалегідь заповнювані шприци. Для дослідження гель-хроматографією за розміром молекул (ЗЕС) використовують по вісім шприців на композицію. Шприци поміщають у світлові камери для експозиції ультрафіолетовим (УФ) випромінюванням або видимим світлом, або обома і ультрафіолетовим випромінюванням і видимим світлом. Шприци в світлонепроникній коробці також викристовують як "темні" контролі. Температуру постійно підтримують на рівні 20 "с.

Загальний вміст полімеру визначають гель-хроматографією за розміром молекул (ЗЕС).

Результати підсумовані в Таблиці 2.

Таблиця 2.

Порівняння відсоткового загального вмісту полімеру між гістидиновим та цитратним буферами умови Загальний вміст полімеру (95) | Загальний вміст полімеру (95)

Зо За умов по суті таких, як описано вище, результати, представлені в Таблиці 2, показують, що відсотковий загальний вміст полімеру в гістидиновому буфері був нижчим від того, що спостерігався в цитратному буфері. Ці дані показують, що композиції, які містять гістидиновий буфер, забезпечують кращу стійкість після світлової експозиції порівняно з композиціями, що містять цитрат.

Дослідження сумісності наповнювачів

Стабільність фармацевтичних композицій на основі антитіла проти СОКР оцінюють в дослідженні сумісності наповнювачів. Композиції з рН 6,0 містять 120 мг/мл антитіла проти

СаВР, 0,04 95 Р5-80, або 10 мМ гістидинового буферу, або 20 мМ гістидинового буферу, та або 150 мМ Масі або 595 маніту, або комбінацію 100 мМ Масі та 1,595 маніту. Препарати одержують шляхом діалізу, і зберігають в контейнерах з поліетилену високої густини при наперед визначених температурах, захищеними від світла. Загальний вміст полімеру визначають гель-хроматографією за розміром молекул (ЗЕС) на початку дослідження, через 1 місяць і через 2 місяці.

Таблиця 3.

Порівняння відсоткового загального вмісту полімеру між манітом, масі та комбінацією маніту та масі.

Композиція Моменти Загальний вміст Загальний вміст Загальний вміст часу (місяці) | полімеру (95), 57 полімеру (95), полімеру (95), 2576 40 с їТбмМрозчин | (ОО /17771717171С15311Ї1111117153 11111531 гістидину,

Масі 2омМрозчин | 0 | --.юрИ/ 198 17177171987777|77771711198 2 гістидину, 95 маніт гістидину, 100 мм розчин 1,5 95 маніту

За умов по суті як описано вище, загальний відсотковий вміст полімеру в композиції, яка містить 595 маніту, був вищим порівняно із загальним відсотковим вмістом полімеру в композиції, яка містить 150 мМ розчин Масі, або композиції, яка містить 100 мМ розчин Масі та 5 1,5 95 маніту. Показано, що додання Масі та/або комбінації Масі та маніту позитивно впливає на стабільність білка.

Стабільність після заморожування-відтаювання

Заморожування є загальним етапом обробки, який використовують для підтримування стабільності та якості білка під час розробки та продукування, і може забезпечити більш тривалий термін зберігання. Проте заморожування може спричинювати складні фізичні та хімічні зміни за умов розчинник/розчинена речовина з наслідковою денатурацією білків з можливим утворенням агрегатів з перебігом часу. Стабільність фармацевтичних композицій у гістидиновому буфері після заморожування-відтаювання (ЕТ) визначають гель-хроматографією за розміром молекул (ЗЕС). Готують вісім різних композицій, і зберігають їх в контейнерах з поліетилену високої густини. Кожна композиція має рН 6,0, містить 0,02 95 РБ-80, 10 мМ гістидину, або 150 мг/мл, 120 мг/мл, 100 мг/мл або 20 мг/мл антитіла проти СОКР, а також 5 95 маніту, або 150 мМ Масі або 1,5 95 маніту та 100 мМ Масі.

Відповідні композиції у контейнерах з поліетилену високої густини піддають трьом циклам заморожування-відтаювання. Протягом одного циклу кожну композицію заморожують при температурі -70 "С, і відтаюють при кімнатній температурі. Відповідні композиції у контейнерах з поліетилену високої густини піддають повільному заморожуванню-відтаюванню в камері ліофілізатора. Контролі зберігають при температурі 52С протягом дослідження. Після третього циклу або після повільного заморожування-відтаювання загальний відсотковий вміст полімеру оцінюють гель-хроматографією за розміром молекул (ЗЕС).

Таблиця 4.

Порівняння відсоткового загального вмісту полімеру між манітом, масі та комбінацією маніту та Масі. ---- 5 - 120 20 150 100 20 150 100 20

Напруження мг/мл мг/мл мг/мл мг/мл мг/мл мг/мл мг/мл мг/мл

ОР ОР ОР ОР ОР ОР ОР ОР

М.0О.: Не визначалось

За умов, описаних вище, відсотковий загальний вміст полімеру в композиції, що містить 5 95 маніту та 20 мг/мл ОР, збільшився під час З циклу ЕТ та у процесі повільного ЕТ, порівняно з відсотковим загальним вмістом полімеру у всіх інших композиціях. Відсотковий вміст полімеру також збільшився в композиції, яка містить 20 мг/мл ОР та 150 мМ Масі. Показано, що Масі та/або комбінація Масі та маніту, разом з концентраціями антитіла, більшими ніж 20 мг/мл в композиції, справляють стабілізуючий вплив на білок після заморожування-відтаювання.

Капілярний реометр

Капілярний реометр (С50) являє собою пристрій, який імітує високе зсувне зусилля, у якому використовується перистальтичний насос і капілярна трубка, і який застосовується для вивчення фізичного навантаження на виготовлений ЮР. С50О0 використовується для оцінки фізичного навантаження під впливом зсувного зусилля на фармацевтичні композиції за цим винаходом, причому згадані композиції містять 10 мМ розчин гістидину, 150 мМ розчин масі, антитіло проти СОЕКР в концентрації 5 мг/мл, 40 мг/мл або 120 мг/мл, різні концентрації РЗ-80 та зрнб,о.

Антитіло проти СОКР прокачують через капілярну трубку з нержавіючої сталі з внутрішнім діаметром 0,5 мм, з повітрям або без нього, зі швидкістю приблизно 3,3 мл/с, із застосуванням перистальтичного насосу. При вказаній швидкості перекачування значення зсувного зусилля становить 105 с". Розрахункова дисипація енергії становить приблизно 105 Вт/кг. Контролі не перекачують.

У цьому дослідженні використовують три різних системи з капілярним реометром. Капілярні трубки з нержавіючої сталі і РТЕРЕ (політетрафторетилену) вибирають тому, що ці матеріали широко використовують при роботі з продуктом. Капілярні трубки з нержавіючої сталі без повітря в системі або капілярні трубки з РТЕЕ без повітря в системі реперзентують умови номінального напруження. З номінальним напруженням стикаються у разі прокачування розчину через голку для наповнення, із застосуванням перистальтичного насосу. Капілярні трубки з нержавіючої сталі з уловлюванням повітря в системі репрезентують умови високого напруження, тому що білок може легко розгортатись на поверхні поділу повітря-рідина.

Зо Загальний вміст полімеру визначається гель-хроматографією за розміром молекул (ЗЕС), а кількість твердих частинок визначають за допомогою високоточного лічильника твердих частинок (НІАС). Дані гель-хроматографії за розміром молекул (ЗЕС) представлені в Таблиці 5, а дані НІАС - представлені у Таблиці 6.

Таблиця 5.

Відсотковий загальний вміст полімеру - гель-хроматографія за розміром молекул (ЗЕС) 70 089 | щКХ' б 7ї1777777777777711176577сСсСсСсС2С 70. 723 | щк 723. |1777777177171711111сп248сСс1 п ли о ЕЕ: ПО ЕХ ПО ПОЛОН Є ОО

Таблиця 6.

Тверді частинки - НІАС з») тен 1 ОШ дШе ФО ШІ

Чо РБ-80 Тип трубки частинок частинок частинок | частинок (2 мкм) (5 мкм) (10 мкм) (25 мкм) 770 .| Контроль | 296 | 104. | 2 | 4 0005 | Контроль./-:| / | 53 | 26 2 | "1 | 6 002 | Контроль/-/-:/ | 53 | щ 21 | 8 | 0 003 | Контроль/-:|/ / / | 57 | 19 | 6 | 1 005 | Контроль./-:|/ | 78 | 24 | 5 | 0 0 | Нержавіючасталь/ | 20284 | 1882. | 201 | з 0,05 | Нержавючасталь -//:/ | 650 | 178 | 47 | 0 0 | Нержавіючастальзповітрям | 62009 / 45330 | 24688 | 3683 0,03 | Нержавіючастальзповітрям | 3959 / 946 | 1935 | 0

Дані гель-хроматографії за розміром молекул (ЕС) у Таблиці 5 показують, що за умов, які по суті описані вище, додання Р5-80 у групи нержавіючої сталі з повітрям (умови високого напруження) призводить до зменшення загального вмісту полімеру.

У порівнянні з композиціями, що не містять РО-80, додання 0,005 95, 0,02 У», 0,03 95 або 0,05 925 РБЗ-80 призвело до зменшення утворення частинок у більшості груп, як визначено НІАС (Таблиця 6). Ці дослідження показують, що додання РО-80 до розчину знижує вміст твердих частинок, наявних у складі композиції на основі антитіла проти СОКР.

Окиснення РЗ-80

Для визначення окиснення РО-80 при різних температурах і в різні моменти часу використовують композиції з рН 6,0, які містять антитіло проти СОКР (120 мг/мл), 10 мМ гістидину, 150 мМ Масі ї 0,05 95 Р5-80. Відповідними композиціями заповнюють флакони або скляні заздалегідь заповнювані шприци, і поміщають у камери при кімнатній температурі (на початку дослідження) та при температурі 5 "С, 25 "С або 40 "С. Як контроль використовують відповідний буфер (10 мМ гістидину, 150 мМ масі, 0,05 95 РБ-80, рН 6,0) без антитіла. Для визначення відсотку Р5-80 застосовують процес гідролізу Р5Ь-80. Визначають кількість вільної олеїнової кислоти та кількість сукупної олеїнової кислоти. В результаті гідролізу РБ-80 вимірюють вміст сукупної олеїнової кислоти (ТОА), кількість якої вимірюють високоефективною рідинною хроматографією (НРІ С). Для визначення відсотку інтактного Р5-80, кількість вільної олеїнової кислоти віднімають від кількості сукупної олеїнової кислоти.

Таблиця 7.

Відсоток Р5Б-80 у композиціях в різні моменти часу і при різних температурах ов РО-80 Час (місяці) Температура Контроль (95) 00000001 Кімнатна температура 0,051 0,052 нн нн 0,052 0,054 0,051 11111171 0,051 0,052 14 мл флакон 0,052 0,052 ннн;ИЬН ЗІ 0,054 0,051 776 ЇЇ 8 г | 0,054 0,051 ннн"Н"нИЬИШНШ ЗІ 0,047 нн з 0,051 0,048 0,051 нини 0,029 0,052 0,051 225млшприц | ((/////777/Ї77717171717171717171256111сСсСсС | 0,008 776 ЇЇ 8 г | 0,052 нини зни 0,006 0,038

Після процедури по суті такої яка описана вище, окиснення Р5-80 було найбільш вираженим у контрольних групах (2,25 мл) при температурі 25 "С протягом З місяців та 6 місяців (Таблиця 7). Окиснення Р5-80 було підтверджено мас-спектрометрією (дані не наведені).

У аналогічному дослідженні композиції готують, як показано на Фіг. 1. О5 діалізують у відповідну матрицю, а РБ-80 додають або розбавляють, щоб досягти вказаної кінцевої концентрації. Відповідними композиціями заповнюють скляні заздалегідь заповнювані шприци та зберігають у камерах при кімнатній температурі та при температурі 52С, 2520, 302С або 4026.

Концентрацію Р5-80 визначають на початку дослідження при кімнатній температурі та через 1 місяць, 2 місяці або З місяці при температурі 52С, 252С або 302С, і через 6 місяців при температурі 52С або 2520. Результати показані на фії 1.

Ян. Віжотковий вмієх ВО а. 5 Кк ї . : | З Ківнконвенисьня

ЕЕ КЕНЕ КТК ЕТ Я КТК БТ НТЯ домену чав еніекні ши ни нн и и НН ВО

Після процедури по суті такої як описана вище, окиснення Ре-80 спостерігалося у композиціях, що містять антитіло в концентрації 5 мг/мл. Ці дані показують, що антитіло в концентрації більше ніж 5 мг/мл запобігає окисненню Р5-80.

Клінічні дослідження в діапазоні доз при мігрені

Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази ІБ в діапазоні доз було проведене з 410 пацієнтами у віці 18-65 років з 4-14 днями мігрені та щонайменше 2 нападами мігрені на місяць. Пацієнти були довільно розподілені (2:1:1:1:1) до групи плацебо або в 1 групу з 4 груп, призначених для прийому дози І У2951742. Ен'єкції під шкіру доз препарату І У2951742 по 5 мг, 50 мг, 120 мг, 300 мг або плацебо здійснювали один раз на 28 днів протягом 12 тижнів. Головна мета полягала в тому, щоб оцінити, чи перевершує щонайменше одна доза препарату І 2951742 плацебо у профілактиці мігрені. Перевершення визначалось як 295 95 апостеріорна ймовірність більшого поліпшення для будь-якої дози препарату І У2951742 у порівнянні з плацебо, як визначалось середньою зміною від базової кількості днів мігрені протягом останнього 28-денного періоду 12-тижневої фази лікування.

Результати показали, що всі групи з 4 дозами чисельно перевершували плацебо за головними підсумковими показниками результатів в усі моменти часу. Група за однією з доз препарату І М2951742 (120 мг) відповідає головній меті (р - 0,004) із значно більшим зменшенням, у порівнянні з плацебо, кількості днів мігрені протягом останнього 28-денного періоду 12-тижневої фази лікування.

Клінічне дослідження епізодичного "гістамінового" головного болю

Рандомізоване, подвійне сліпе клінічне дослідження фази І було проведене з 162 пацієнтами у віці 18-65 років з щонайменше 2 періодами "гістамінового" головного болю тривалістю від 7 днів до 1 року (без лікування), відокремленими періодами ремісії без болю тривалістю 21 місяць. Пацієнтів довільно розподіляють до групи плацебо або до досліджуваної групи. Ен'єкції під шкіру фармацевтичної композиції, яка містить І У2951742, у дозі 300 мг або ін'єкції під шкіру плацебо здійснюють один раз на 30 днів протягом 8 тижнів. Головна мета полягає в тому, щоб оцінити, чи перевершує 300 мг доза препарату І У2951742 плацебо у профілактиці епізодичних "гістамінових" головних болів. Головним підсумковим показником, що визначається, є середня зміна від базової кількості щотижневих нападів "гістамінового" головного болю після лікування.

Коо)

Посіевнест

КОКО у юєтватнвна БСХ В с ее ЄСВ, м дим велазоломо

ВЧТ ОВ ЗАВ ОКВ У ТОВ АЗК ВВС ОБ ИН КЕР ТУ НЕЦУРЬ

ВЕБОКСКЕТ ВИТ ТВ ОВ ЕД АТУ ТОСЛОО БАМИ КУ ЧК

НК З зво ан ВСУ от о ние СО хв пах вивохолехо

КУЦ У СКС АВУККРО УКУС КУ ПЕД У МЕ УКЛ АРОК КУ МОАТУ ВО

КАЛ КЕАТЕКУ ТИ ОКУ ЕКТАУМОУ БК АКОТ КУ УСАДКУ

ТЯ

ЕКО ПЕ 1 бвоєтов нанні Є взяло ни в СБ КР за вим венах оо

ВТО КАВУ ОВТ САКЕ ОКР КАК СПАТИ НС

ВЕКОБОВС ОР КВ ЕОР А ТУ СОВОСВАСР СКК У КАВУНИ ЕВ

ОЦЕТ АБУ УСІ УМА РЕАК УВУ КУКА ОБОВ ОКУ ТОК ОТ УБЗУТТ,

КАВТЕКНКУТАСЕУТНОК КРИТ ВОВС

КН КК КУ аюєтьв но НЕ неті на СК НК за нау воахеоо

КРАПОК УТ ОКО АТАКА МЕ ЗБЕ АК УТ УСАВА ТИ УК У КОНТУ

ТУКЕАЄТКОВ УВА АРОК ААОСТ КН ЕРЕРУТУМУМООСА СТОСУНКУ

ОБОВ У РУ СП КТ УР УПНЕРЕКТКУВККУ ЕК УСВА АО

ОРЕУКСЕРАКРК ОТ УКУСУ УУВУВОВОВЕУВЕ У УВО УКУНКАКТЮВЕКО

ЕК У УВУ ТУ КЕН МОКЕУКОК УМ КОВО ЕКТО АКООРКАРО ТЕ РЕВО

ЕМО ТССУ КОРУ ЕНА У БТБУКООРЕМКУ КРЕВЕТОК УВК ОК

ЗККОКОВУКВОЗУ МНЕ НМУ ТОМ СО

ЗЕО ЛО ХВ 5 Вовна желе н песлзовнеть йо ко Є визна врехн СС КЕ за нм венаховом)

Ос Е о: ф Е КВ ВО Є КО НО СВК НЕ КУ ЕК КО конф НЕ КЗ п ОК ОК о о В ЕЕ ОО КЕ ЕЕ ЕЕ

ЕК ек ОВ ЕК КЕ НК НКТ ЕЕ ее КЕ КВК Ку ЕВ

ЕЕ Ж В КК ЗК ЕВ А У КО ЕК і І В КО Кая

КІЗ Се В ЗО У З КСО Є НН ЗК КЕ КУ КВ Ж ас КЕ ЯКЕ я р ЕК

ВижввхезвиВиакі вовна ковими рев в МК ехо Ва овквазсвоназн сне ково сво пи да шисво вв ав ово оп савов ее Ор

КОЛО Хек а со юєствахнане но окехвава весхівевність свое колес Кб зехита ве ССКЕ з мем кннахолемі

ОВМЕЦХОВЕТ КТ КНУ Кк еВ Ве Ко Ко ЕЦУЗа К ОО о ке ВО от вк оВеСВ еХВОВо о ев

ЕЕ КУН ЕКО НЕ Екон В КОН ск ЗК У ПОЗ РОКОКО КК В КНТ КОВО Є БНО ВНЗ ВХ КЛЕУ НЕ наврневосваоннавісвосвиасорововов ни освсоносвевоо сві вика нон ве азни ов ияОовевио сна еканніваві насе ее вості Ехо ОгВН Овес

КК В КЕ КК КЗ КК В КА ОО КО Ка ЕВ ЕЕ

ЕЕ ОК ко В ОЕМ Кос ВО КЕ С ОКО сво В ПЕК

НУК Ек м Му о ОЕМ Я о Км В І КОНЯ кавцава кає оре век в иов ст вав к вовк но вовк еп око

ЕН ЕЕ ее и АК КОВО в ВН І Ве КЕ КН

Зевс ви ес оман ца ооо сис пи кове поваовики сік р СоНаК Є ее ЕК ЕК В СК ОС Ак ен Ви ВЕЕ КЕЕ К НСТН сірсевавомазанвоспеооосививо сова иа о осо св ово кавове волинян поем ав ее о КК і о М не ЕВ кН М

ОМА КЕ В КОН КПК С КВК В ОК НВ В КО ЗАКО Я КОМ ее я син оч незвис т певне вера ВН нена

ОО ОК с пезкькве нене

АСОТАТСУТНВСАКНЯ БИНТ ММ УВ МУКА Є жує ту ті чих ти і

ТОМИ М ЕІ ЕД МО

: ІЕЕ ІА ДИЛИ КК ДУМУ МЕхия КОМАХ ел жі ев МІ си музу МЖидаутотї кару кар Уа ле щи Ху ї «ща Б БІЛА НЯ ОН ке жди мчати 11 узи ажиМ тт о худ ХЕ ТУКА, смт -шлрсатуо МЕНІ ма лита ДІА пер СТЕ подаю. МЕРОМ ІН МЕМ КТК КУ КК ЮХК АМКУ

От зт

Ки АНЕММТИІ еко КУ КЧААН п КІ ЗИ Я

ОКОМ ха им

ЖЕК хх ЗГАЛО М А У пох АК ДЕ ект «-

АК ї ее ок А Чи НН

ЛОКК ухилу їжі сумок З ть х з

АПК МТА КТІММ ОК Ю ЖАКА т хи

Ж ун в

ЗИ

Теж М КЗ о а ТЕ ж ях КАК: веж кути

ОБ ВКЯ МУ

АЖ ХА

БІВ бен гені вні гниВ

ОН ДИКУ ЯЗ Замки КАТАТИ шу ди шо КТ ех «ту хм г скік, й й як Шум - Кк Я че

ОН се підт Е ви СЮ уеє Х ВІ мли Ід МТМ о у І

ХО семи жиемчни чани ха З ща шИМОІВеиКцА В ший ер З

ММ щі

За. СК ду. МО У дю Мф хе 0 в їх Тухешу ба ЖЖадаю ож бика М о ща КА ХО

ГЕО ая тіше їі уУ; МОЖ тк ТІ Ж МУК Гея хУЖт У хуш КИ ОК ММ Ох НН М

ЖК БАМИ МОВАХ МК ХЕ УК КО МК ме мМ Ко УК ЖАХ Х

ВЗ Ху ТЕ 1 х. і КУ Ах х Ох ПВ ее нення М: живу колу МОХ Їх хо З М КР НН точ Му

Мат щу Зх Бі бод СМьк самих Щкту бі Му сих ще б ЩЕє їж СИМ жа КАКАО чЕ. ХУ КО АОС ех ТА ЖАНА КК, їх кн ка я п на В З М Я хх Б

ОН я І хх зо у ї Ж мийки ска В ехо Я уко У гіч кю В хо вух Ж ки «отож В ів ЗИ ТЕ рок Ра Бе їду Ши іч То ві КБ Бош лом: см Ті

Миша важ АК К хх мА Ж АК ОА АУ мушок КАК ОМ КЗ ш БЕ БМК

УК хх хх в пі й «М щі ох трішки НИ тку шу зу хи оо В птаху ку т Го ож ту дк МИС

Тех о о он АВ бука Бах ж жук Фі хк ЗКУ Те Шк Хор В п ЖЕ Ех»

Жук їх Теж Бех біб ТУЮ Віз пек Баш ве БЕо ек до Ббе ех су -отх я КЕ

ЕК Я тут З 5: НН що шо м. КИ шт. ШХ княх мя . со Крик У УТ -хя ЖІ ХУ ОО Я М іт ФК ролях я с Ку. УУ. со

Жан ох г ди те Бе ОТИТфу ЗЕ тую Мк Баш: СК тт щу а ХЕ хо Яка ЯН ни зе аж ЗЕ жЗАшЖ ВЕК МИМО ЕЕ ОБЖ ем ЕК ОСІБ ОЦК СБС Бе ОА КЕ с Би «ух хх по і НЕ ке о не ЕК Но в не ни Шо нав На НВ НН НА Ко

ТІ я е ху сь Мруг Лу Гі Стік БОЮ ж Ето че ще ЗЕ Код ких ху ща М ОМ ж БАЗ УК ОЮ У ОКУ ЖХ ух МО Ап о шжАш пМЗМ А МИ КО КК те я - мк ЦЗ ТЕ

Бо щи У

Ту: У. -х З КУ чкЯ Ух -щї СоШ СЯ ше Ту щу КУ ри зно ни ьо а Се о тку тік хи У її пи ух жна Зі ки Км и а и З В ЩА Бр ща веж ке ЯКУ

НН ЧЕН

ЯМ КМ ек кра ех

ЖЕ я Ох, й ко їх «и З ве ув оче я М

ХА ня сл нен : й «Ж Мічесурюоа мин пі кі

Ох ОК во МЕ З М ЕН ВК

ІК

У Шх спимнчнетмоана сені інже наомий ВОЮ М нених ХК ИК ТКУ ОКУ ХК ЕМІНІНХ ХМ ККУ ІК се ТД Б

ЕЕ ся Ж пт до Ж АС Аль ок кої. їх ко их - ух ше ц. Со ге, г К

Кк тю і т у пада ян НААН КІ и и НИ В НН тоди ох УхУ паж ЗШ шт Ух ай жах а щем М жало Зам Мій ша ХВ ж мВ КО 53 ЖК

КУ й Я З х. КЕ З в

Х ке А У соя яжА фо БЕЬ и Ба БУ Жоло Фк ЗК АН дух Ж ши т як. м. сум ж Таж ЛУ Ми бух Тк Ах аю ФР Кк Січ мих 3 ба іа м М М а М ЗК п С п а В о В М п З М В ЕІ ЖО КИ УЖ БА ВА СКУ Х сов ке ко я «й Бр по іду ки хі п, й у чини а НИ я полк ну Марк ж у бі ММЗ й лет Ві що дум и Ж ккд я гранях ще

ЖЕ Ме ЗАВ БЕ оз ВО вай ВО УМО БА А во Ве ЕМ СЕ Б

Бе т хг а щі й ро їм Ж

Я Б ЗК ж и БЛЬШ х се РН ем Ж Мем МК ТУТ они ХЕ

КІЛ не Ох ТОї да таж СЖЛЛЬКХ їх Же ХО 4у ХК пр її гаку Е У ЕК Толі М

ЗШ іа БІ БУК сла У Юм мМ ев КЕ а ЇМ аа АЙ БУВ ве

Б Б ах Я я ах у хх нор шо

М як Бу о фраюь Жах 10 ОЕМ. ж М. Ж 7 г ТЕ да вени хх зр У - х

Мій Що Мт щі ск бів Св ів мух мо ще СТИК ду. СКтру щі ТАК ам леж МК ЖИМ ЖАХ ОКА АТ това г ОАЕ ве АТжЖ кН ЛК ОМА ОХ їж

Ж Бо че що ня а тля КО

ЇМ У КН Божу

Меб пів їі Ша Щет ї-) дай ет Сів дев Тк Кіа За Жек бух худ

МЕ фо дея ЗК и ж МБ см Б я М вк овим ка ВЕУ У жо

Ки сх, СЯ

УС «ЩЕ х ЗХ жо ско Бош їх - Кодроь, хви СК х ся що Ух ух, АНЯ же Ж ут за Гая

Ж Фут КУ очи бю ТМ ку: зещ МІД Бо ж 1 тки тупу г х БАН МНН

ОО ТУЮ сви ж в г Уа с ЗА КИ ца КМ Ух ВОДНЮ ЗАС КА

Щ- х «5 КУ І; К Б: ех х шя хх по

ТТН зп ТЕ

Кер КМ «ЖАХ ок ну Не іх Ех Хе Щи у

Бери бе т гу 12-11 Ме МІ а увЖ УЩО УулЛЕ жна СЕ ех т В

У оту. ит м, їх

МНЕ я Зх. ек -

Му х тра дя ж их ХЕ ке що р турфірм ха ЕКХ мгТЯИЖ ут підхлятвєктйщо суки зву хі

АЖ АК У ММ КУ ХІу МА АВТ ДМК см и

КА Ермх сек ху, ях - У ож з. ху ії ех

ФУ т пожувати ВіЕйБі

Ук ие Миша темна ЕЕ КО МІДІ ХК КА

Ой Ку з

КН ї х пос Ех їх их, БУ Мч ЖЖ ЕХ хх ож Фе ОТ б ЖЖ ОМ жк

Мо ще Її х Яке Же ЩІ дум Ше Мах МЕ ух Буді х ІК Ж х От ак АВ АБ ОБ КО КМ ша ОЗ ше Бо г КО І ма В ою А І ІЗ

Сех . 4

З х. В Ек

У М по ме кох док ж ОО кох сне й оч пох сечо ХЕ є п ком Фемою п ХХ коту брак Мет. Ен кию КО я Зою бу ки - Же х зу Кашу ху Зо СО

ВІ В ж ЕК яд УТ АХ УЖ МЕ її щі Зо м же ЖУКИ ИН СМ Ку хх їх ее и

Ба Є БЕ ши ШОЇ «М

Жохха Хошхжу ую Можу ВХ ух Ех жо Хханаж С Ж зак ЖКЛОЮ ах ож ккМ сі ам Ж ТК їде Можу. кує аку» іх КЗ хх їх Ха Кк ук її Шу. ххх міт тм. май я АФ юЖК с аг БУВ ЕЕ у Ж ТККЕ ЖЖ Му КА МОХ їв зад хх Ії

ЕХ ТТ А

У ее ж база МУутьих ЖМОох Ме (о МАК ІЗ А шу ух МА у 1 Жива сла Врач Жим іще Мк

КЗ КО Урни ЕЕ Ох Ж АК ОКХ хх ЕК У ща КК ші КАаж СК КУ

З З : Е Х З БУ мл до шах и Ж я и ша ши ш сок ех с: їх СЕ УА їх со їх я кон х. г. -ЄЖ хи. Ти Я хи їх Її є с Мак Ех с ся

Мах Та Хід 23 2 хм СМ КМухх Ще ЩЕ СК ТІ пре ок охо ок нн т С о З и М и і я КЕ МАХ ж МО ших ОМ ОМХЕМ КОМІ АХ КК Як ММ М ММ АХ М МО Кол ех шк ух ті

Ох п роя ГУ

У г У кА кт ж кумом м. Ух Між пе жа Ада роя шо дж Тк тру ж змі М ТИ сан ік тю дю вм ек З ам ух Шк ша Жжшю ВТ Мав хм КУЖ БУК ж А т АЖ БЮ ЕВ ШЕ КО КК

Б щу х ах СУ х й

ЖК бр пк

М ЗИ КОЖ мам СТЮ ню Мох кл муж ох хи сами НК че ХХ ххх Же а ОА ч Ж Ох пуєх ЗКими У іл Я хи Ти Кх ту Еш ух Уж лок ух СОУ ху ОХ з, Хо а Жтне Баш ми М ВИХ Юа су а 5 Ов В Кг УЗ а Яка

ЗУ У не м х х ож жо ож ігф Кк ШИ мо А ки кю. Ж с І 2 дих, вчи тех ох їх вКчя ШК т ш Їх Со жк Тож оку ХА дж лок ее ен ХЕ У. бій ваша бе БВрег и й 01113 і їм: Бак ше ЕЛ ж

Кок ю ша. ЄП АД ЕТ Кс ЕКО ОК ФА ОМАВ БОМ СУБ НЕК МУ і: ІЗ В;

ЕЕ з їз

НЯ Я М ока нн и я На а ее есе Не НН Ше Зм ХЕррих С ко Жан Вони у Ах ва Ві шехк іа се тк но Ж: Вжщтї божу Хе Спагу Заи фттх 22335 ід їж мав щшшК Зх Вих СУ ЗМ СЕМ МАГ ОВО кп о ЮЕ КСО Мт ЗАМ ОВБАД ру з У чЕ 4 4 чо хх хОжЕ їх її доки Ме до ТК, реч в З А в о НН і ВИ Не Мошоо бедшах Ж м

Х.х ши ВИН о СК Іль ку З д кі б Кк КИ ее СН вен хх муш ж жа Зв мив ша шою шк мем АВ Шк ААУ МОМ ЄНИЖ ОМ

Зак Ки тк ЗК ре х Киї У з

Кк жом Ями У - МЕ

Ух хх «що вх ик лу жа сг т х я м Мі хх хх їх Шах ЗІ ім 53533 1 у ож би з во щу маю ім ую б ії Ж змо К ва їж Сай сі БЖ ВЕ му ВЕ ск КЛ УК зе меш МЕ ї ї х В кож кох дж ж зх Ста ЕК

МУ ЕК У МО

Шеву СКЕтує Жовмї СБ Ж є ню їдеш Мі шу бук щію фе Міф бе а ЗА ба ж «АК Х ДЖУЖА ЖИхУ до кжх УК ЛА ОО МЕМХ ХМ М ї МО ТА ОКУ на нн и и НЕ КВ МВ С ОМ ку х ки лак че «ща

МІ ОМ КМ

МОМ Б че як. ск ж, че НЕ А Не кох ще х «о як Же хе ге ШУ ж хх ке хіщ іч г: щі Мох Мо їж І міЗ Фут Жака ж Кеш Кр о їм Ма маш кеВ мА ща ЖК МВ ошлАЮ СУ зма ек ех КМ ж КМ мух сш Х зву их КК

Я КВ ТКУ

ЯЗ «АЮ «ЦЕХ

Уч Ух ших хо ль МТ Кая г зва ж ж ки їіях Фу1 о

Кп ж Еш шаеу БА СУ

Зак 3

УЖ ви х

З 5

Же БЕ иа хх

ХЛ сх Ж пе АОС ОХ ре поту я

Зк 0 КК мк ті п з ».

ОБО с Піх сети ут во гІд Й гхжі

Мк КЕ шина пеСлЬьКоВНесюь шоку «ер жуки «йв;х Синтетична гевно-єеіцщаенІМма КОсВотТОоСкців ок их «МКК УА ОдОКИ ТЕКА ДОЖАКУХ ТІК ТО РОК А ВУ ПО Х М

Кано в «шк а ан не си не ее вн НН Ж дк он ВН хх сь а З ЛЬ Я флот БО Фон ев Ку СУ їх Ват У жа МАМ То ВОК ді тро ух АК ху са НН В УЗН ки ха ЖК м мМ ж ха ХМ АМКУ Ж З ав ча хм ЖХ ех Ко Ах у 4 - 4 - к ї Кк з ЕК ке А ке М «їх «ії т СУБ УННм го их ч хх Сх о АННИ т, жи ска пра кто

Хан щі їм ЗЕ дух дб зам ім би жі ак мук Шах 4 пере пуд

ВЕ ВА Буш Же ЗБЕ СЕ ву ль ак І КЕ ЖЕ па Ба Вп ОХ

З з; Х й З Я 4

Я хх ч

З ЖЕ її ре Кум М зе а ШЕ хе до ЖК о и - ж я пох з МЕ СО бю Ме пінки Мі дк гів даю жи гі Фут іх Том фі Ск ММ

Мі м АЖ Кі За В за МІ КЕ зЗАШЖ ЗАМ ЗА ме СМ Км пжх ж 4 3

І, й й:

Ке БУВ 45 о М ША ЧЕ зріс й тро - твердо жк В я що і у піЗаб Ву тах сту у ст у їх» Ж хм ее їни ТЯ що ої мих

Х, КО ШМК ок КЗ Ку хх хм М СХ Ко Ко с се М ЧК ї Я кОЖІ х ї «ЛЕ хх. КУ

АЖ ЖАХ УК УК Ану МІЖ Ох У му ж Ах МО КЯ У КУ ли МЖК м АК мов те сх

Б ко ЕЗЯд -КХ ПО БЖ вла Мих Мачих їі щ ому Ж тТвх Вів де Жах сх ОМ бу М о Ву ечи

Ге Мк ух щі Мк ходо му АХ З їх хо стає Сл Ьеє бдуає СОК ж І Уже «їжа ам о ма жа ж ЗЕ ЗпХ мав АВ ому ожЖ жи ек Кл а ВУХ

ЕЕ ти «к Ех ща Не їз Ж

Ан ще тех У щі М ге пк нч хх хх «ущіоом «ух -х у 1 Кама ЩаУ щЩхмю Тоафії фу ку щих 03335 й с бье Мі У сти зи "хек

ЕК ах УК ЗЕМ БЕК ла) Ж КО СВО АЛІ БВ її Кя їх її віп ЗА ЕС ВУЖ о не Ку т. У те ЩЕ Фк ва За ж Хахуж о Жодхаяо бом Жахи М дм фо їх ех Ух УМ я точ з ка ще зи С А КК ДІ ся їЦ118 шк коле бір утух їі ха тих іх

ЖК ЖЕК МАМ му. Ух Ж я шк А у Ж киЖ АХ ОКуК ЕК З Аю Ж ЖАХ ОКА прик Ух оч

На 1 У

МЕ АК хм

Шуми під зи ЖКУЯ Оу хх мод про В т пк - кл г м ще

ЕК оуаях ХВ бтщк о са ЩеуУ шу ло Ше бвм ба Мі Му Єьхи 1її51 Бех

Кк жи УВА ІЙ жі Сех дек віз век ївЕ вух са РОЗ ШЕ УВІ КМЕ че ту вх хх хз К і хх

МОм око Се: ОКА и

Тож Жук Ку Ух хе ме Жди бач Мі фун Ж ж ом ж Ех ло ру й ку фам КІ М КІВ їжу ци ою їх МТх сиву гм о МЕМ 21145 МЕ х бурю що що й тт

КЖО Ні ВІЗ КЕ Мох ЖК МА КМ МЕЖ Хх А ЕХ КИ Х А що БА ми г 2 - с о ах Ук у. г ке лено хат ЩІ Же ть йів Її оз ех Її бек їз Щек з 15 же З Я тку ї її М ОК со ЗІ У МЕ ЗЕ У а ла ку ЗМ ЕЕ С МО ВАВ о ЗМ Ко СН В З о УК ОК Се У пра да БК

ЩО ЗУ КОЖ ВЯ

КОХ рови ТО ому от, її

Кк АЛ Я сао хх

Ух С;

ДН те ще зок МО Бей «тю ПВ кю КК ІАМІХ» я пре кіс щої му КМ

Пежо их МИМУУСТКІй ТІК. АМХ ТУ Уч

Са хх

Куна ворення Є жах с я У зи ск ях ВО я ит СОМИ МЕМ КИ КЕ М аа НК вени ЕМО Вч М Бе МЖК ме їх ща МИ вувмКим

МОДИ К

КД ко

КО ВУ пк ие у Корею фе че мих кое свити оту шьоУєИфиИю УЗДКК В ду ЩІ

КК В Ма ов а ЕВ С ка з оо о я те ОБИШКО ХОХЕрикК ХЛАУВКТЕ УМА ких шкпашЕтщли мишам ле ц МКК ЩУП муха Ома см. ЖЕ ХХ пахв дрицаиенА гІ они шк КН кт щи ж оф ее кто пре мі пекан им МОНЕТ ХК КЕУ КОКОН ЛОКК ІТК М оВ. каре пи А Ве о я есужму мим ММ оам и хмлю тик г сх у МКУ ущЕ па

ЗДА КЛЬИ КО зчеватоа Є ОМ У Мачагутаикм па А ЕН ХК ІВ ВК Х КУ ОА - о о І: де спеку се ще г під ЕК, пи ян НН АТО вра спадлесмеК савеовзика УеЄмисашина песо КЕКС МЕТ М щ ї. рег че. п. 5 У Сх з, ко ТЕМ «кличка С КМіміжмімй ми мими Вивих С д джеу еВ «варт КУН ТУ ж тло МВ Ми ОД В КОНЕМ КЛІ Ме ХЛ АХ мМ ек жив ко ючищожех тома жен фе ж ох у уки ФК сш ему хі УМ ах ІМ ШІ Кл ВИМ ух У ІМ

ХІТИ їх ПМАЛІ ТИ БАЛІ Ж ОЕМ ТК Кл шу ТАЛА. ШУ КЖАУ У З МО ХВАЛИТЬ АТМ КНУ М ВК М пежтюю ех ик сив що жук се ЮК под ююиуии Мате іви Ко ск х дупу еру и, Аг

ТИМИ ІВАН Му БУТИ екв на В коа м во а в во н а ВО В В В М В о ау з

Епітет уківЖи им сим мя ию стул що МЕМ Кит ж ши ж Ки АТ

АХА Ба хи М ЕКУ У кс м и ов кн а а м м а о а св вв яЖ о злих а Храму же зук и Ми шт Кт КЕ щи

І Ки НН чну сти. о ми КІ ща аво нКячм сект ЕІ Вот у Її

МИХОДЖК В. МІН КУ КЕ СА шоп НІ НМ ЕЕ ДОМ СОМИ БАЛИ КОХ ЗУКУХ я хи юних Межі У Й Ву Іиии пдера жиру ЖІ я ЗУ сива еиох НЕГА Фр ЕЕ ВЕ ла пхуроих КІ т с ож У г

ВО репу ск «ТЕ ШЕ оон со ТА хр яка кл МЖК

ХХ Кен шому тя Муха се й сх

ФО Піт Ум МЕЖ Ум

АЖ ну МУХА ФЛ АВК ОК ХХ сту ри,

ЗОМ КУ" «МК де ї К ч х М : хх зак ку хів

Фут імена Ем ме Вуд міх БМК

КОЖ свекра що й ВК ши КЕКВ МА ж

ЕН» г в ТК Ук

ХК У іх седоетт стик Му Би нд тд ні щи КИТ де Куди її си ШІ ХХ ж ПТМ ЗЕД М М КЕ З ШИК шоу ЕЕМ а Ту нн нон не о Й ЗНО А Ух

ТИХИМ КМ ОКЕМЕТИЮ КИМ М ему На УМА БЕКХЕМ. ІМЕН їкК

Ух келих свіжих тм Хом ри У о Ех и тв ЕМ КОХ сущим жі мих УКХ сю хви ам чит сви ошаи МКК ща ОК Кл ХМ

Вис ви сІннМІщишиа ВИМ дих МИТТЮ рому у ПИ чн щити мств зд т виду спа. дж пак Іуюх Фр т пд, ЕМ

МІВ УК СД АВ ПАК ХИЖІ У ЗАЕС ЕК КУККИ ЕМ МО мм та КоКомжУЮМ М тм Ко ми СОМ ух уж уж лу п, ик и у пл МЕ УМ гу Ук я м З ах кам ФІ А КО МЕЛЕ ал г ЕК ЕМ УМО К М ПТК пеесуєщ им дуги піти ий сф или хулукиУЮ ши пи иу ху МИ дшзихиютхю и ВУ ТЕЖ мих жи дл

МАМИ УТІМ ЕМ и КЕ КИ М и МАКИ Ж ПИТИ МИ ДУ МИ МАКИ и ЖУАН МИ А МИ У лют имІхоУєииих КІ КИМ ЖК со ММ и В Ос їх уж ІМ и Ж М ше ки КИМ ВХ м ки З

ММК УКВ ВІСН ЖК дими віМчйах чик г жан НА НН НН НН А НЯ ша ен о и км в в м кн в Ки и ме кв Со и и а в а М В ЕЕ НВ и о В ХЕ

Конан вано во о он в о и НН а ово пн р я ШК

ПТИХМ УК ТМИКЕ ЗИМА ММУХ реле ХМ жІМи СРАТХ КІН ДЕ ОКОХ ОА миМм'т ке Мохухе сис их Мих ми. полем меМмчй Ук зем мІ УМ Стук суцоМ Фо

ВЕС Ма жи у МИ Виска ши ух Му сакфукиохм сабцоєасєс виооесве ов соком; зоба нос аслафвеєо З-В сИшЕКОЕМИО ле нас Ко помремо мама ел о у х и зЕцесавща пасе щодо вчення овес «Фреш БК пиФлаасяс каси оса исоося седан даси пладиу плов вх чик ессосессв пососавссав запелозкова все чЧиподациви вка посох зон сим Зерна ие ФКдюслна ие Не салату плеса ев силова ккну ФОН иа з паса сао іеях шомовдашню Колюаеюем рову со 1355 запасна пзсвоссце сша замов меж Че сомосае 1208 зиоусиейоЮ ссесксвасво сосною зов осеаав зпеазовноя пава. 155 про кововЕ опе: ска сбопсеоваєє фУпаювювов зваешасчееьо і28 завити КОЗЗеКе Та

КЕ сс! «Кз 37 «213» Нове ва ріпа «НЕ лів сСуз йжю Тв дів жвк Суз ай бе МІВ Ак їж Бів їх їж). Ка

Бек дуз вх пі пі Заі Уві БУХ дез» вв не Уві Бео Те дае У піч Щек бе ія бе

Claims (30)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло проти СОВР в концентрації від приблизно 40 мг/мл до приблизно 160 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації від приблизно 5 мМ до приблизно 20 мМ, Масі в концентрації від приблизно 50 мМ до приблизно 200 мМ, Р5Б-80 в концентрації від приблизно 0,03 95 (маса/об'єм) до приблизно 0,07 95 (маса/об'єм) та з рН від приблизно 5,0 до приблизно 6,5, у якій це антитіло проти СОВР містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (І СУР) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУВ), де амінокислотна послідовність | СУА представлена послідовністю ЕС ІЮ МО: 1, а амінокислотна послідовність НСМВ представлена послідовністю 5ЕО І МО: 2.

2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що антитіло проти СЯВР містить легкий ланцюг (С) та важкий ланцюг (НС), й амінокислотна послідовність С представлена послідовністю ЗЕО ІО МО: 3, а амінокислотна послідовність НС представлена послідовністю 5ЕО ІО МО: 4.

3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що антитіло проти ССОРВР містить два І С та два НС, й амінокислотна послідовність кожного Ї С представлена послідовністю 5ЕО ІО МО: 3, а амінокислотна послідовність кожного НС представлена послідовністю 5ЕО ІО МО: 4.

4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що концентрація антитіла проти СОР становить від приблизно 50 мг/мл до приблизно 150 мг/мл.

5. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що концентрація антитіла проти СОР становить від приблизно 100 мг/мл до приблизно 160 мг/мл.

6. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що концентрацію антитіла проти СОаВвР вибирають з групи, яка складається з приблизно 40 мг/мл, приблизно 50 мг/мл, приблизно 100 мг/мл, приблизно 120 мг/мл і приблизно 150 мг/мл.

7. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що концентрація антитіла проти СаВР становить приблизно 50 мг/мл.

8. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що концентрація антитіла проти СаОаВР становить приблизно 100 мг/мл.

9. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що концентрація антитіла проти СаОаВР становить приблизно 120 мг/мл.

10. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що концентрація антитіла проти СаОаВР становить приблизно 150 мг/мл.

11. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що концентрація гістидинового буфера становить від приблизно 10 мМ до приблизно 15 мМ.

12. Композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що концентрація гістидинового буфера становить приблизно 10 мМ.

13. Композиція за будь-яким з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що концентрація Масі становить від приблизно 125 мМ до приблизно 175 мМ.

14. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що концентрація масі становить приблизно 150

ММ.

15. Композиція за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що концентрація Ре-80 становить приблизно 0,05 95 (маса/об'єм).

16. Композиція за будь-яким з пп. 1-15, яка відрізняється тим, що рН становить приблизно 5,8.

17. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що концентрацію антитіла проти СОаВвР вибирають з групи, яка складається з приблизно 50 мг/мл, приблизно 100 мг/мл, приблизно 120 мг/мл і приблизно 150 мг/мл, концентрація гістидинового буфера становить приблизно 10 мМ, концентрація МасСі становить приблизно 150 мМ і концентрація РБ-80 становить приблизно 0,05 95, і ця фармацевтична композиція має рН від приблизно 5,5 до приблизно 6,0.

18. Композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що концентрація антитіла проти СОВР становить приблизно 100 мг/мл.

19. Композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що концентрація антитіла проти СОВР становить приблизно 120 мг/мл. Зо

20. Композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що концентрація антитіла проти СЕОВР становить приблизно 150 мг/мл.

21. Композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що згадана композиція є придатною для ін'єкції під шкіру.

22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-21 для застосування у лікуванні або запобіганні щонайменше одному з мігрені, епізодичного головного болю, хронічного головного болю, хронічного "гістамінового" головного болю та епізодичного "гістамінового" головного болю.

23. Фармацевтична композиція для застосування за п. 22, яка відрізняється тим, що доза антитіла проти СОРР, яку вводять пацієнту, становить 300 мг.

24. Фармацевтична композиція для застосування за п. 22, яка відрізняється тим, що доза антитіла проти СОРР, яку вводять пацієнту, становить 240 мг.

25. Фармацевтична композиція для застосування за п. 22, яка відрізняється тим, що доза антитіла проти СОРР, яку вводять пацієнту, становить 120 мг.

26. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким з пп. 23-25, яка відрізняється тим, що дозу вводять з місячними інтервалами.

27. Фармацевтична композиція для застосування за п. 24, яка відрізняється тим, що при дозі 240 мг подальша місячна підтримувальна доза становить 120 мг.

28. Використання фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-21 для одержання лікарського засобу для лікування або запобігання щонайменше одному з мігрені, епізодичного БО головного болю, хронічного головного болю, хронічного "гістамінового" головного болю та епізодичного "гістамінового" головного болю.

29. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло проти СОВР в концентрації приблизно 120 мг/мл, гістидиновий буфер в концентрації приблизно 10 мМ, Масі в концентрації приблизно 150 ММ та Р5-80 в концентрації приблизно 0,05 95 (маса/об'єм), і має рН від приблизно 5,0 до приблизно 6,5, яка відрізняється тим, що антитіло проти СОВР містить два І С та два НС, де амінокислотна послідовність кожного С представлена послідовністю 5ЕСО ІО МО: 3, а амінокислотна послідовність кожного НС представлена послідовністю 5ЕО ІО МО: 4.

30. Фармацевтична композиція за п. 29, яка відрізняється тим, що згадана фармацевтична композиція має рН 5,8.