KR20230139928A - 골 재생용 약학 조성물 - Google Patents
골 재생용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230139928A KR20230139928A KR1020220037917A KR20220037917A KR20230139928A KR 20230139928 A KR20230139928 A KR 20230139928A KR 1020220037917 A KR1020220037917 A KR 1020220037917A KR 20220037917 A KR20220037917 A KR 20220037917A KR 20230139928 A KR20230139928 A KR 20230139928A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- bone
- composition
- collagen
- bone regeneration
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 85
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 84
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 104
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 11
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 claims description 6
- 208000029985 osteonecrosis of the jaw Diseases 0.000 claims description 5
- 206010064658 Osteonecrosis of jaw Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 11
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 10
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 8
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000000595 Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the Jaw Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- -1 PDGF Chemical compound 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 description 2
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008108 Osteoprotegerin Human genes 0.000 description 2
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 2
- 102000032626 PAR-1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010070519 PAR-1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000001847 jaw Anatomy 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N octadec-7-ynoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC#CCCCCCC(O)=O XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEVUYMOJKJJSA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O ALEVUYMOJKJJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010023728 Alloderm Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037569 Purulent discharge Diseases 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000013201 Stress fracture Diseases 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007486 appendectomy Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000005312 bioglass Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002050 maxilla Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008136 water-miscible vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3641—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the site of application in the body
- A61L27/3645—Connective tissue
- A61L27/365—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Abstract
본 발명은 콜라겐; 트롬빈; 및 알부민을 포함하는 골 재생용 약학 조성물 및 이를 이용한 치료 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 콜라겐; 트롬빈; 및 알부민을 포함하는 골 재생용 약학 조성물 및 이를 이용한 치료 용도에 관한 것이다.
비스포스포네이트는 파골세포의 세포사멸을 유도하고 파골세포 활성을 떨어트려서 과도한 골흡수를 억제하는 약제로 골다공증, 파제트병, 악성 종양의 골 전이 등에서 비교적 안전하게 사용되어 온 약물이다. 비스포스포네이트는 골다공증 치료제로 1995년 도입된 이후, 약 15년 이상 사용되어 오면서 다양한 대규모 임상 연구를 통해서 골밀도 감소 억제 와 골절 예방 효과가 입증된 바 있어 골다공증 환자들에게 널리 사용되고 있다. 그러나 2003년 비스포스포네이트 약물의 장기간 사용과 관련한 골 괴사, 특히, 비스포스포네이트 관련 악골(턱뼈) 괴사(bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws; 이하 "BRONJ") 사례들이 잇달아 보고된 바 있으며 미국 식품 의약품 안전청(FDA)은 2005년 모든 비스포스포네이트의 골 괴사 합병증에 대해 경고한 바 있다.
최근 밝혀진 골 괴사증의 원인은 파골세포인 osteoclast가 제 기능을 하지 못함으로써 골 재생능력을 가진 골모세포의 화학성 이주나 분화를 하지 못하게 되는 연관된 현상 때문으로 인지하게 되었다. 이에 따라 골 재생의 가장 중추적인 역할이 골모세포의 숫자적인 증가보다는 파골세포의 활성도가 골 재생에 무엇보다 중요한 역할을 담당하고 있다고 이해되고 있다.
현재까지 약물 관련 악골 괴사증의 치료 방법은 크게 4가지로 분류할 수 있다. 우선 보존적 치료(conservative management)을 사용하는 것인데, 이는 구강위생 유지, 치아 및 치주조직의 질환 제거, 클로렉시딘 등 항균 세정액의 사용, 항생제 투여 등의 방법을 사용하는 것으로, 병소를 완전히 제거할 수는 없으나 장기간 증상의 해소에 기여할 수 있다. 수술적 치료(surgical management)는 부골적출술부터 광범위한 악골절제술 및 악골 재건까지 다양하며, 충분한 절제를 통해 병소를 완전히 제거할 수 있다. 그 외에 수술 전 수 주간 장기간 항생제를 투여하거나, rhBMP-2, leukocyte-rich and platelet-rich fibrin, PDGF, PRP 등의 국소 적용 방식 등을 사용하여 치유를 촉진할 수 있다. 악골 괴사의 치료가 종료되고 점막이 치유되었다면, 임상적 상황에 따라 골다공증 치료제의 재사용을 고려해볼 수 있을 것이다.
그 외에 BMP 등의 재조합 인간 골형성 단백질을 사용하여 치은 조직을 재생하는 방법(특허문헌 1)이나, SDF-1과, 간엽계 줄기세포 등을 사용하여 골조직을 재생하는 방법(특허문헌 2)이 제안된 바 있다.
한편 골결손 부위는 골이식법으로 종종 치유되곤 하는데, 골이식법에는 자가골, 동종골, 이종골, 합성골을 이용하는 방법들이 있으며, 이 중 자가골을 이용했을 때 골재생 효과가 가장 우수하고 짧은 치유기간을 보인다. 자가골 이식에 있어서 해면골과 골수는 물리적 안정성은 낮지만 골모세포(osteoblast)가 이식과정에도 살아남아 골형성을 촉진하며, 대조적으로 피질골은 적절한 물리적 안정성은 제공하지만 골유도능이 낮다. 이러한 자가골 이식이 여전히 골이식의 표준으로 여겨지고 있지만 실제 임상에서는 공여부 수술의 필요, 자가골 채취량의 한계, 수술 난이도, 수술 후 합병증 등의 문제로 동종골, 이종골, 또는 합성골과 같은 골대체물질을 이용한 골이식방법이 선호되고 있는 실정이다.
여전히 골결손 부위 또는 파괴된 뼈를 다시 효과적으로 재생시키는 방법이 요구되고 있다.
본 발명은 콜라겐; 트롬빈; 및 알부민을 포함하는 골 재생용 약학 조성물 및 이를 이용한 치료 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 다수의 용어 및 문구가 정의된다. 추가적인 정의는 상세한 설명 전체에서 제시된다.
I. 정의
본원에 기재되고 청구되는 바와 같은 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어 및 어구가 하기와 같이 정의된다:
측정가능한 수치적 변수와 관련하여 사용되는 경우에서 "약"은 변수의 명시된 값 및 (예를 들면, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 이내에서의) 명시된 값의 실험적인 오차 내에 있고 또는 더 크더라도 명시된 값의 10 퍼센트 내에 있는 모든 값과 관련된다.
본원에 사용된 용어 "동물"은, 다르게 명시되지 않는 한, 개개의 동물과 관련되고, 상기 개개의 동물은 포유동물이다. 특별하게는, 포유동물은 분류학적 포유동물의 일종인 인간 및 비인간인 것인 척추동물과 관련된다. 비-인간 동물의 비배타적인 예는 반려 동물 및 가축을 포함한다. 반려 동물의 비배타적인 예는 하기를 포함한다: 개, 고양이, 및 말. 가축의 비배타적인 예는 하기를 포함한다: 돼지, 염소, 양, 및 소.
본원에 사용된 용어 "인간 대상체"는 "치료를 필요로 하는 인간 대상체", 또는 "이를 필요로 하는 인간 대상체"와 상호교환가능하며, 이들 모두는 골 재생이 필요한 인간 대상체, 또는 전체적인 집단에 비해 골 재생이 요구될 위험을 갖는 인간 대상체를 지칭한다. 이를 필요로 하는 인간 대상체는 골 재생이 필요한 상태로 이전에 진단되거나 확인된 것일 수 있다. 대안적으로, 이를 필요로 하는 인간 대상체는 전체적인 집단에 비해 이러한 장애를 발달시킬 증가된 위험을 갖는 것 (즉, 전체적인 집단에 비해 이러한 장애를 발달시킬 성향을 갖는 대상체)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "임의로" 또는 "선택적으로"는, 이후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음 및 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 A 성분을 포함한다" 또는 "선택적으로 A 성분을 포함한다"는 A 성분이 포함될 수 있거나 또는 포함되지 않을 수 있는 경우를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 인간 대상체에서 치료 효과를 생성할 수 있는 양을 지칭한다. 치료 유효량은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나, 개선시키거나, 예방할 수 있는, 또는 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 양이다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택되는 치료제에 의존할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 기술 및 임상의의 판단 내인 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 관련된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 지표의 진행, 발생, 심각성 또는 재발을 반전, 개선, 완화, 저해 또는 지연시킬 목적으로 대상에 대해 수행된 임의의 종류의 개입 또는 과정, 또는 대상에 활성제의 투여를 말한다. 치료는 질환을 가진 대상 또는 질환을 갖지 않은 대상(예를 들어 예방)에 대해 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여"는 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 송달 시스템(delivery systems) 중 어느 것을 사용하여, 대상에게 치료제 또는 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 말한다. 본 명세서에 개시된 조성물의 투여 경로는 바람직하게는 비경구 투여이며, 예를 들어, 주사(injection) 또는 주입(infusion)에 의한 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 것으로, 정맥내, 피하, 근육내, 또는 골 결손이 발생된 부위에 직접 투여되는 것일 수 있으며, 바람직하게는, 수술 절차에서 골 결손이 발생된 부위에 투여하는 방식을 의미한다. 또한, 투여는, 예를 들어 1회, 여러 번, 및/또는 한 번 이상의 연장된 기간에 걸쳐서 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단위 투여 형태"는 치료되는 인간 또는 동물대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 부형제 또는 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 상기 단위 투여 형태는 예를 들어, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 또는 바이알 상의 단일 펌프를 포함한 임의의 다양한 형태일 수 있ㄷ다.
본원에 사용된 어구 "약학상 허용되는" 또는 "수의학상 허용되는"은 합리적인 이익/위험 비와 어울리는, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과독한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "약학상 허용되는 부형제" 또는 "수의학상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 생물학적으로도 다른 방식으로도 바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 인간 약학 용도 또는 동물 수의학 용도를 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구범위에 사용된 "약학상 허용되는 부형제" 또는 "수의학상 허용되는 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 제제에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 희석제 또는 불활성 담체, 윤활제, 결합제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 본 발명의 제제에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 충전제, 항-미생물제, 항산화제, 케이킹 방지제, 코팅제, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 양으로의 특정 성분을 포함하는 생성물 및 특정 양으로의 특정 성분의 조합에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기된 임의의 생성물을 포함한다. 그것이 제약 조성물에 관련될 때 이러한 용어는 활성 성분 및 담체를 구성하는 불활성 성분을 포함하는 생성물을 포함하고, 임의의 2종 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 응집 또는 1종 이상의 성분의 해리, 다른 종류의 반응 또는 상호작용에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 "조성물"은 인간에게 의약품으로 사용하기 위한 약학 조성물 또는 동물에게 의약품으로 사용하기 위한 수의학 조성물을 모두 포함한다. 이에 따라 본원에서의 "조성물"은 "약학 조성물" 또는 "수의학 조성물"을 모두 포함하는 의미로 사용된다.
II. 조성물
본 발명은 콜라겐, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 골 재생용 약학 조성물 또는 수의학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 리도카인을 추가로 포함할 수 있다. 이에 따라 본 발명은 콜라겐, 트롬빈, 알부민 및 리도카인을 포함하는 골 재생용 약학 조성물 또는 수의학 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 본 발명의 조성물 중 콜라겐의 함량은 약 1~10% (w/v), 예컨대 약 3~6% (w/v)일 수 있다. 이 때 상기 콜라겐은 수화 콜라겐의 형태로 사용될 수 있으며, 상기 수화 콜라겐 중 콜라겐 함량은 3~8% (w/v)일 수 있으며, 예컨대 6% (w/v)일 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 조성물 중 트롬빈의 함량은 약 500~5000 IU/ml, 예컨대 1000 IU/ml일 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 조성물 중 알부민의 함량은 약 1~15% (w/v)일 수 있으며, 바람직하게는, 약 2~10% (w/v)일 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 조성물 중 리도카인의 함량은 약 0.1~10% (w/v)일 수 있으며, 바람직하게는, 약 0.1~0.5% (w/v), 예컨대 약 0.2% (w/v)일 수 있다. 이 때 상기 리도카인은 당업계에 상용되는 형태로 입수할 수 있으며, 예컨대 염산 리도카인, 예컨대 2% 염산 리도카인의 형태로 사용될 수 있다.
상술한 함유 비율들은 본 발명의 발명자들의 다양한 시험과 경험에 의해 결정된 것으로 본 발명의 최상의 효과를 내기 위한 최적의 비율이나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다.
이에 따라 본 발명은
콜라겐 약 1~10% (w/v), 바람직하게는 약 3~6% (w/v), 예컨대 약 5.4% (w/v),
트롬빈 약 500~5000 IU/ml, 예컨대 약 1000 IU/ml; 및
알부민 약 1~15%(w/v), 바람직하게는 약 2~10% (w/v), 예컨대 약 2 또는 6% (w/v);
을 포함하는 골 재생용 약학 조성물 또는 수의학 조성물을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은
콜라겐 약 1~10% (w/v), 바람직하게는 약 3~6% (w/v), 예컨대 약 5.4% (w/v),
트롬빈 약 500~5000 IU/ml, 예컨대 약 1000 IU/ml;
알부민 약 1~15%(w/v), 바람직하게는 약 2~10% (w/v), 예컨대 약 2 또는 6% (w/v); 및
리도카인 약 0.1~10% (w/v), 바람직하게는, 약 0.1~0.5% (w/v), 예컨대 약 0.2% (w/v)
을 포함하는 골 재생용 약학 조성물 또는 수의학 조성물을 제공한다.
상술한 함유 비율은 조성물이 액상 형태일 때를 예시한 것으로서, 만약 조성물이 고체 형태인 경우, 예컨대 최종 조성물의 형태가 동결 건조된 분말 형태인 경우, 상기 함량은 동결 건조 직전의 액상 형태에서의 함량일 수 있으며, 다르게는 동결 건조 제형을 재구성 후 사용 형태로 제조된 액상 형태에서의 함량일 수 있다.
콜라겐은 인체에서 생산되는 가장 중요한 단백질로 3개의 α사슬로 이루어진 삼중나선 형태로 아미노산 글리신(33%), 프롤린 및 하이드록시프롤린(22%)(1차 구조)으로 주로 형성된다. 각 알파 사슬은 약 100kDa의 분자량을 갖는 1014개의 아미노산으로 구성되며, 이 사슬은 회전당 3개의 아미노산이 있는 왼쪽 나선으로 감겨 있다(2차 구조). 이러한 사슬이 서로 꼬여 3중 나선으로 단단한 구조를 형성하게 되며(3차 구조), 초나선(super helix)은 기본 콜라겐 구조(4차 구조)를 나타낸다. 콜라겐 구조는 인접한 사슬의 글리신 사이의 분자 내 수소 결합으로 인해 매우 안정적이다.
수화 콜라겐(hydrolized collagen; HC)은 콜라겐 펩타이드 또는 콜라겐 가수분해물로도 알려져 있으며, 생체에 쉽게 흡수될 수 있는 콜라겐 유형이다. 수화 콜라겐(HC)은 특정 인큐베이션 온도에서 산 또는 알칼리 매체에서 효소 작용에 의해 얻을 수 있는 고분자량(~300KDa)의 콜라겐으로, 이는 소 또는 돼지와 같은 다양한 공급원으로부터 추출될 수 있다.
본원에서 사용되는 콜라겐은, 예컨대, Osscore®라는 상품명으로 판매중인 제품을 사용할 수 있다.
상기 트롬빈은 PAR-1(protease-activated receptor-1)을 활성화하여 골모세포 사멸화(apoptosis)를 저해하면서 증식을 촉진하게 된다. 이러한 촉진 현상은 골모세포를 이용한 콜라겐 분비와 RANKL의 저해시키는 OPG(Osteoprotegerin)작용을 하게 된다. 트롬빈은 골 재생의 초기 역할을 하면서 골모세포의 분화와 파골세포의 저해현상을 초기에 나타내게 한다. 골수 활성화 비계체인 리도카인-트롬빈-콜라겐이 적절하게 혼합되어 있을 경우 초기 동통이나 염증 유발을 감소시켜주며 혈관화를 유도하게 되고 이러한 혈관화를 통해서 미분화 줄기세포의 이동을 적극적으로 자극하게 된다.
트롬빈에 의해 발생되는 초기 염증 반응을 억제하는 효과 함께 서방형 형태의 비계체를 구성하는데 이온결합을 통해 서방형 제재 형태로 캡슐 약물화를 유도할 수 있다. 리도카인을 용매로서 사용되는 경우, 임상에서 다양한 잇점이 있다.
상기 리도카인은 1943년 스웨덴의 화학자 닐스 뢰프그렌(Nils Lfgren)과 룬드 비스트(Bengt Lundqvist)가 개발한 아미드형 국소마취제이다. 국소마취 작용이 가장 강하다고 하는 테트라카인보다 작용이나 지속시간 측면으로 조금 뒤떨어진다. 그러나 테트라카인보다 독성이 약하고 충분한 약효를 가지기 때문에 일반적으로 국소마취에 사용하기 쉬운 국소마취제이다. 마취부 주위의 혈관을 수축시켜, 소량의 마취제로 지속적인 효과를 얻고 지혈작용에 의해 수술 중 출혈을 억제하기 위해서 에피네프린을 첨가하여 사용하기도 한다. 지용성 단백질 결합능이 높고 지속시간이 길기 때문에 rhBMP-2와 collagen 단백질과도 잘 용해되는 특징을 가지고 있어서 용매제로서도 사용 가능하다.
리도카인을 용매로서 사용되는 경우, 임상에서 다양한 이점이 있다.
첫째는 염증성 증상으로 인한 동통이 발생이 현저히 감소하는 효과를 가지고 있으며 둘째로는 리도카인 용매로 녹인 약물의 분비가 서서히 분비되는 효과를 가지고 있다. 또한, 에피네프린의 함유 리도카인을 사용하는 경우, 1시간 30분간의 최대 분비되는 시간에 주변조직으로 흡수되는 양을 줄일 수 있다.
이에 따라 본 발명의 조성물에 포함되는 리도카인은 에피네프린을 함유하는 것일 수 있다. 이 때 상기 조성물 중 에피네프린의 농도는 1:50,000 내지 1:200,000 (v/v)이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1:100,000 (v/v)일 수 있다. 1:50,000 미만의 농도로 사용될 경우는 국소 적용시 수축이 심하여 부작용이 있으며, 1:200,000을 초과할 경우는 수축작용이 부족하여 약리활성 물질의 방출을 지연하는 효과가 감소한다.
세번째로는 콜라겐 용액과 물리적 가교를 형성하여 전체적으로 내부 공극이 포함된 결정체를 가지는 형태로 변화하게 된다. 이와 같은 세 가지 역할과 장점을 통해 LT collagen의 scaffold 기능을 부여할 수 있게 된다.
본 발명의 골수 활성화 비계체의 성분으로 트롬빈과 리도카인을 함께 포함하는 혼합체를 이식했을 때 골수 내부의 출혈이 감소하게 되고 최소한의 부종을 보이는 골 치유 과정을 가지게 된다.
일 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용되는 부형제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA] 등을 참고하여 적의 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 부형제는 이용된 투약량 및 농도에서 투여자에게 비독성이며, 버퍼, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 염화 옥타데실디메틸벤질암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤잘코늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레졸시놀; 사이클로헥산올; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저 분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코오스, 만노오스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물들; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예를 들어 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온 계면활성제, 예컨대 TWEEN®, PLURONICS® 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
비경구 조성물에 사용된 약학적으로 허용되는 부형제는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장제, 버퍼, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 금소 이온의 봉쇄 또는 킬레이트화제 및 다른 제약학적으로 허용되는 물질을 포함한다. 수성 비히클의 예들은 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장 덱스트로오스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로오스 및 락테이트 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비히클은 식물 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유를 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항균제가 다수-용량 용기에 패키지된 비경구 제조물에 첨가될 수 있으며, 이들은 페놀 또는 크레졸, 수은함유물질, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화벤잘코늄 및 염화벤제토늄을 포함한다. 등장제는 염화나트륨 및 덱스트로오스를 포함한다. 버퍼는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 중황산나트륨을 포함한다. 국소 마취제는 프로카인 염산염을 포함한다. 현탁 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 봉쇄 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다. 제약학적 담체는 또한 수 혼화성 비히클용 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하고, pH 조정용 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 수의학 조성물은 수의학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 추가의 수의학적 부형제는 테트라글리콜, 트랜스쿠톨, Kolliphor HS15, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비닐피롤리돈, 에탄올, 벤질 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴모노올레에이트, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 벤질 벤조에이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 동결건조된 분말이며, 이것은 용액, 에멀젼 및 다른 혼합물로서 투여용으로 재구성될 수 있다. 동결건조된 분말은 본 발명에 개시된 각 성분을 적합한 용매에 용해함으로써 제조된다. 일부 구체예에서, 동결건조된 분말은 멸균 상태이다. 용매는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성 또는 다른 약물학적 성분을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 이 때 사용될 수 있는 부형제는, 덱스트로오스, 소르비톨, 프럭토오스, 콘 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코오스, 수크로오스 또는 다른 적합한 제제를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 용매는 약 중성의 pH의, 버퍼, 예컨대 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트 또는 당업자에게 알려진 다른 버퍼를 함유할 수 있다. 용액의 후속 멸균 여과와 이어지는 당업자에게 공지된 표준 조건하에서의 동결건조는 원하는 제제를 제공한다. 일부 구체예에서, 얻어진 용액은 동결건조용 바이알에 배분될 수 있다. 각 바이알은 화합물의 단일 투약량 또는 다수 투약량을 함유할 수 있다. 동결건조된 분말은 적절한 조건하에, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 보관될 수 있다.
본 발명의 조성물은 국소 투여, 예컨대 골 결손이 발생된 부위에 직접 국소 투여될 수 있다. 이 경우 다른 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 또는 단독으로 용액 형태로 투여될 수 있다.
III. 용도
본 발명의 약학 조성물 또는 수의학적 조성물은 골 재생을 위해 사용된다.
이에 따라, 일 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 수의학적 조성물은 골재형성(bone remodeling) 부전으로 인해 유발되는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 약학 조성물을 골 재생을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 골 재생 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 상기 수의학 조성물을 골 재생을 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물의 골 재생 방법을 제공하며, 이 때 상기 동물은 인간을 제외한 동물일 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 골 재생이 필요로 하는 인간 대상체에서 골 재생을 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 골 재생이 필요로 하는 동물에서 골 재생을 위한 수의학 조성물의 용도를 제공한다.
상기 골재형성 부전으로 인해 유발되는 질환에는 골괴사증(osteonecrosis), 골수염(osteomyelitis), 골염(osteitis), 골형성장애(osteodystrophy), 골연화증(osteomalacia), 또는 골다공증(osteoporosis) 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시태양에서, 상기 골괴사증은 비스포스포네이트 관련 악골괴사증(BRONJ, Bisphosphonate related osteonecrosis of jaw)이다.
이 중 골다공증은 폐경에 따른 급격한 호르몬의 변화에 의한 파골세포(osteoclast)의 활성화에 따른 골흡수 증가로 나타나는 폐경 후 골다공증과, 노화가 되면서 조골세포(osteoblast)의 기능이 감소하여 골형성이 감소하는 노인성 골다공증으로 분류할 수 있다. 이러한 골다공증으로 인한 골절은 심각한 활동 제한에 이르게 되고, 고관절 골절의 경우 약 15-35%의 높은 사망률과 관련되어 있기 때문에, 골다공증성 골절이 발생하기 이전에 골다공증의 진단과 치료가 중요하다(골다공증 진단 및 치료 지침 2007, 2008).
이러한 골다공증의 기존에 알려진 치료제로는 비스포스포네이트(bisphosphonate)계열의 약물이 있는데, 비스포스포네이트는 골의 무기질 성분에 침착되며, 비스포스포네이트가 침착된 골을 파골세포가 탐식할 경우 가수분해되지 않는 ATP 유사체(analogue)를 형성하여 세포에 독성을 나타내거나 파골세포 내에서 다양한 방식으로 파골세포의 활성 감소 및 아폽토시스(apoptosis)를 초래해 골 흡수를 줄이고 이를 통해 골밀도를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 약물들은 비교적 안전한 것으로 알려져 있으나, 최근 장기간 사용시 정상적인 골 흡수 및 골 형성에 의한 골의 재형성(remodeling)이나 골절 이후 골 재생(healing)과정에 영향을 주어 골의 탄성이 떨어져 오히려 골 강도에 좋지 않은 영향을 줄 수 있다는 우려들이 제기되고 있으며, 실제로 이로 인해 많은 환자에서 피로 골절을 일으킨다는 보고가 있다. 또 다른 부작용으로는 비스포스포네이트 관련 악골괴사증(BRONJ, Bisphosphonate related osteonecrosis of jaw)이 있다. BRONJ는 구강 내 점막이 손실되면서 상악 또는 하악골이 노출되어 구강 내 상처가 치유되지 않아 지속적으로 통증과 종창, 화농성 분비물이 나타나는 것을 임상증상으로 하며, 수술적인 치료 후에도 계속적으로 재발하는 특성이 있어 문제가 된다.
IV. 단위 투여 형태, 제형, 키트
본 발명은 다양한 단위 투여 형태 또는 제형들에 관한 것이다. 다양한 제형들은 본원에서 제공된 제제에 적용될 수 있다. 예를 들면, 문헌(Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, Volume 1, 2nd Edition)을 참조한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 약학 단위 제형은 적합한 용기, 예를 들면, 바이알 또는 시린지 내에 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 단위 투여 제형은 비경구 투여를 위한 것이다. 이에 따라 본 발명의 단위 투여 제형은 피하, 근육내 또는 국소 부위로 투여되는 것일 수 있다. 특정 실시태양에서, 상기 국소 부위 투여는 골 결손이 발생된 부위에 직접 국소 투여되는 것일 수 있으며, 보다 구체적으로는, 수술 절차에서 사용되어 골 결손 부위에 투여될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 1회 사용을 위해 용액 형태의 조성물의 분취물을 함유하는 바이알을 제조함으로써 약학 단위 제형으로서 제조될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 1회 사용을 위해 용액 형태의 조성물의 분취물을 함유하는 프리필드 시린지(pre-filled syringe)를 제조함으로써 약학 단위 제형으로서 제조될 수 있다.
다양한 용량이 단회 사용에서 투여될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시태양에서, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg 또는 100 mg의 조성물이 단회 용량으로 투여될 수 있다.
다양한 종류의 시린지들이 사용될 수 있다. 시린지는 대상체에게 투여되기 직전에, 예를 들면, 대상체에게 투여되기 1주, 1일, 6시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분 또는 10분 미만의 시간 전에 본 발명의 조성물로 충전될 수 있다. 일부 실시태양에서, 시린지는 소매 판매점에서 상기 조성물로 충전되거나, 대상체의 치료가 수행되는 시설에 의해 본 발명의 조성물로 충전된다. 일부 실시태양에서, 시린지는 미리 충전된다. 예를 들면, 시린지는 대상체에게 투여되기 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월, 24개월, 3년 또는 4년 초과의 시간 전에 본 발명의 조성물로 충전된다.
일 실시태양에서, 프리필드 시린지(pre-filled syringe)는 니들, 예를 들면, 27G 표준벽(regular wall) 니들, 27G 박벽 니들, 29G 표준벽 니들 또는 29G 박벽 니들을 포함한다. 일 실시태양에서, 프리필드 시린지는 29G 박벽 니들을 포함한다.
일 실시태양에서, 원하는 대상체에게의 투여에 적합한 임의의 시린지가 사용될 수 있다. 일 실시태양에서, 시린지는 플라스틱 시린지 또는 유리 시린지이다. 일부 실시태양에서, 시린지는 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 물질로 만들어진다. 일부 실시태양에서, 시린지는 실리콘으로 코팅된다. 일부 실시태양에서, 프리필드 시린지는 플루오로중합체 수지 디스크를 가진 플런저를 포함한다. 시린지의 예로는 벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson) 하이팍(Hypak) 1 ㎖ 긴 플런저 마개 4023 플루로텍 다이쿄(Flurotec Daikyo) Si1OOO(카탈로그 #47271919)을 가진 바이오텍(Biotech) 1 ㎖ 길이용 하이팍TM(벡톤 딕킨슨), C3Pin(로트(lot) #E912701), 바이오텍 0.8 mg 실리콘 오일용 하이팍TM(벡톤 딕킨슨), 및 CZ 시린지(웨스트(West), 카탈로그 #19550807)가 있을 수 있으나 이들로 한정되지 않는다.
이에 따라 본 발명은 적합한 용기 내에 골 재생용 조성물을 포함하는, 비경구 투여용 단위 투여 제형으로서,
상기 조성물은 콜라겐, 트롬빈 및 알부민을 포함하며, 선택적으로 리도카인을 추가로 포함할 수 있는 것인,
비경구 투여용 단위 투여 제형을 제공한다. 이 때 상기 조성물은 프리필드 시린지(pre-filled syringe) 내에 포함된 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 조성물을 형성하기 위한 담체, 예를 들어 생체적합성 스캐폴드와 함께 사용될 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 담체에 적용될 수 있다. 임의의 적합한 스캐폴드, 담체 또는 뼈 이식 물질이 사용될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 적합한 생체적합성 스캐폴드 및/또는 적합한 담체는, 예를 들어, 동종 이식편, 자가이식편, 이종이식편, 세라믹, 바이오 유리, 황산칼슘, 탈염 골기질, 산호, 콜라겐, 이식편 복합재료, 콘드로겐 스캐폴드, 모든 유형의 합성 스캐폴드, 모든 유형의 천연/생물학적 스캐폴드 등(예를 들어, 인산칼슘, 하이드록시아파타이트 및 인산삼석화, 콜라겐/세라믹 복합재료, PCL, PLLA, PLGA, PEG, PGA, 알긴산염, 실크, 콜라겐, 덱스트란 젤라틴, 엘라스틴, 아가로스, 키토산, 하이알루로난, HA-TCP-콜라겐, 그래프트자켓(GraftJacket)®, 알로덤(Alloderm) ®, 프리매트릭스(PriMatrix)(등록상표) 및 기타)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들의 유형은 다른 입체배치, 예컨대 스펀지, 폼, 필름, 시트, 겔을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
이에 따라 본 발명은
(a) 콜라겐, 트롬빈 및 알부민을 포함하며, 선택적으로 리도카인을 추가로 포함할 수 있는 골 재생용 조성물; 및
(b) 담체
를 포함하는, 비경구 투여용 단위 투여 제형을 제공한다.
일 실시태양에서, 담체는 생체적합성 스캐폴드일 수 있다. 상기 생체적합성 스캐폴드는 스펀지, 콜라겐, 자가이식편, 동종 이식편, 이종이식편, 세라믹, 산호, 복합재료 또는 탈염 골기질일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 골 재생에 사용되는 키트를 제공한다. 즉, 상기 단위 투여 제형은 골 재생에 사용되는 키트 형태로 제공될 수 있다. 이 때 키트는 키트의 사용을 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
상기 키트는 약학적으로 허용되는 용기 내에서 본 발명의 조성물의 적어도 1회 용량을 포함한다.
일 실시태양에서, 본 발명은 골 재생에 사용되는 키트를 제공하며, 상기 키트는
(a) 콜라겐을 포함하는 액상 조성물을 함유하는 제1 용기; 및
(b) 트롬빈 및 알부민을 포함하는 조성물을 동결건조된 형태로 포함하는 제2 용기;
을 포함하며,
(c) 선택적으로 리도카인을 포함하는 액상 조성물을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있으며,
(d) 선택적으로 각 용기의 조성물을 재구성하거나 또는 혼합하여 골 재생용 단위 투여 제형으로 구성하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 골 재생에 사용되는 키트 형태의 단위 투여 제형으로서, 상기 키트는
(a) 콜라겐을 포함하는 액상 조성물을 함유하는 제1 용기; 및
(b) 트롬빈 및 알부민을 포함하는 조성물을 동결건조된 형태로 포함하는 제2 용기;
을 포함하며,
(c) 선택적으로 리도카인을 포함하는 액상 조성물을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있으며,
(d) 선택적으로 각 용기의 조성물을 재구성하거나 또는 혼합하여 골 재생용 단위 투여 제형으로 구성하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있는,
단위 투여 제형을 제공한다.
상기 키트는 제1 용기에 콜라겐 및 리도카인을 한번에 포함할 수도 있다.
구체적 실시태양에서, 상기 키트는 하나 이상의 완충제, 희석제, 필터, 주사바늘 또는 주사기 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
구체적 일 실시태양에서, 상기 적합한 용기는 바이알, 파우치, 백, 보틀, 관 및 주사기를 포함한다.
일 실시태양에서, 키트는, 예를 들어, 항생제, 완화제, 보습제, 항산화제, 보존제, 치료제 또는 이들의 조합물과 같은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 키트의 다른 구성성분은, 예를 들어, 수반, 붕대, 드레싱, 접착제, 도구, 가위, 메스, 카테터 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 구체적 실시태양에서, 상기 키트는 완충제, 희석제, 필터, 주사바늘 또는 주사기 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 골수 내의 미분화 세포를 활성화할 뿐 아니라 파골세포와 골모세포의 활성과 분화를 통하여 골수 내부의 골 재생능을 활성화할 수 있다. 이에 따라 골 재생이 필요한 상태, 예컨대 골재형성(bone remodeling) 부전으로 인해 유발되는 질환, 특히 비스포스포네이트 관련 악골괴사증(BRONJ, Bisphosphonate related osteonecrosis of jaw)의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 대조군(blank), 콜라겐 단독(collagen)과 비교하여, 콜라겐, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 본 발명의 조성물의 골 재생 효과를 보여주는 사진이다.
도 2는 대조군(blank), 콜라겐 단독(collagen only), 콜라겐 및 리도카인(collagen + lidocaine)과 비교하여, 콜라겐, 리도카인, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 본 발명의 조성물의 골 재생 효과를 보여주는 사진이다.
도 3은 대조군(blank), 콜라겐 및 트롬빈(collagen + thrombin), 콜라겐 및 알부민(collagen + 알부민)과 비교하여, 콜라겐, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 본 발명의 조성물의 골 재생 효과를 보여주는 사진이다.
도 4는 콜라겐, 트롬빈, 리도카인 및 알부민을 동결건조시킨 스펀지형 스캐폴드를 보여주는 사진이다.
도 5는 콜라겐과 리도카인은 각각 액상 형태로, 그리고 트롬빈 및 알부민은 동결건조 형태로 존재하는 키트의 사진이다.
도 6은 콜라겐, 트롬빈, 리도카인 및 알부민이 하나로 복합 pre-filled된 주사제 형태의 사진이다.
도 2는 대조군(blank), 콜라겐 단독(collagen only), 콜라겐 및 리도카인(collagen + lidocaine)과 비교하여, 콜라겐, 리도카인, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 본 발명의 조성물의 골 재생 효과를 보여주는 사진이다.
도 3은 대조군(blank), 콜라겐 및 트롬빈(collagen + thrombin), 콜라겐 및 알부민(collagen + 알부민)과 비교하여, 콜라겐, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 본 발명의 조성물의 골 재생 효과를 보여주는 사진이다.
도 4는 콜라겐, 트롬빈, 리도카인 및 알부민을 동결건조시킨 스펀지형 스캐폴드를 보여주는 사진이다.
도 5는 콜라겐과 리도카인은 각각 액상 형태로, 그리고 트롬빈 및 알부민은 동결건조 형태로 존재하는 키트의 사진이다.
도 6은 콜라겐, 트롬빈, 리도카인 및 알부민이 하나로 복합 pre-filled된 주사제 형태의 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
1-1. 실험동물 및 실험재료
본 실험에서는 생후 3개월 이상 된 무게 2.5~3.0 kg의 12마리의 수컷토끼(New Zealand White Male Rabbit)를 사용하였다.
실험재료로는 수화 콜라겐 6% (OSSCORE, 덴하우스), 리도카인, 트롬빈(이연트롬빈동결건조분말-이연제약), 소혈장에서 직접 추출한 트롬빈(덴하우스), 및 알부민(녹십자)을 각각 구입하여 하기의 실험에 사용하였다.
1-2. 실험방법
(1) 실험동물의 외과적 처치
먼저, 각각의 토끼에 케타민(Ketamine-HCl, 35mg/kg; Yuhan, Seoul, Korea)과 자일라진(Xylazine, 5mg/kg: Bayer Korea, Seoul, Korea)을 근육주사하여 전신마취를 유도한 다음, 조심스럽게 두개골 부위의 털을 제거하고, 두개부 수술부위를 포비돈(povidone iodine)으로 소독하였다. 다음으로는 2% 리도카인(Lidocaine)으로 수술부위를 국소 침윤마취한 후, 전두골의 전방에서 후방부에 이르기까지 중앙부를 따라 약 5cm의 두피를 절개하고 골막(periosteum)을 박리하여 전두골과 두정골을 노출시켰다. 노출된 두개골은 8mm 트레핀 버(trephine bur)를 이용하여 뇌경막에 손상을 주지 않도록 역회전 드릴모터를 사용하여 4개의 원형 골 결손부를 형성하여 각각의 두개골 결손부에 이식재를 매식하였다. 매식을 완료한 후, 골막과 피하조직은 흡수성 봉합사(5-0 vicryle TM, Ethicon, Somerville, NJ, USA)로 봉합하고, 두피는 4-0 Nylon(4-0 Ethilon TM, Johnson & Johnson, Edinburgh, UK)으로 봉합하였다. 수술 후 일주일 간 항생제(Gentamicin, 0.1mg/kg, Dae Sung Microb, Korea)를 근육 내로 주사하여 외부 미생물 감염으로 인한 영향을 최소화하였다.
(2) 실험군 및 대조군의 설정
상기 실험동물의 두개골 결손부을 각각의 하기 실시예에 기재된 바와 같이 4개의 그룹으로 나누어 조성물로 처리하였다.
(3) 두개골 절편 획득
각 실험군은 조성물 처리 직후(0주), 2주, 4주, 또는 8주 후 4마리씩 펜토바비탈(phentobarbital, 100mg/kg)을 정맥 내 주사, 모두 12마리를 희생시켜 관찰하였으며, 각각의 동물로부터 희생 후 결손부를 포함한 두개골 절편을 획득하였다. 모든 조직 절편은 분석 시행전 4% 파라포름알데히드 인산완충용액(paraformaldehyde BPS, pH 7.2)으로 일주일 동안 고정하였다.
(4) 미세전산단층 촬영 및 분석
본 발명의 조성물 처리시 골 결손부의 신생골의 형성정도를 비교하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 고정된 두개골 시편들을 고해상도 미세전산 단층촬영 시스템(Three-dimensional micro focus computed tomography; micro-CT, Sky-Scan 1172TM, SkyscanTM, Kontich, Belgium)을 이용하여 스캔 후, 이미지 분석 소프트웨어(CT-analyze, SkyscanTM, Kontich, Belgium)로 결손부의 조직부피에 대한 골부피의 비율을 계측하여 신생골부피율(% bone volume)을 측정하고, 이로부터 2차 및 3차 영상이미지를 생성하였다.
실시예 1
실험동물의 두개골 결손부 4개에 각각 하기와 같이 4개의 그룹으로 나누어 처리하였다. 상기 각 그룹의 조성물을 처리한 실험동물을 도 1에 나타내었다.
그룹 1 (1): 음성대조군(blank), 아무것도 처리하지 않음
그룹 2 (2): 콜라겐 단독 처리군(collagen) - 즉, 6% 수화 콜라겐 0.1 ml를 단독으로 처리하였다.
그룹 3 (3): collagen + thrombin(1000IU/ml) + Albumin (2%, 20mg) 처리군 - 즉, 6% 수화 콜라겐 0.9 ml에, 트롬빈 1000 IU/ml 및 알부민(2%, 20 mg) 0.1%을 혼합하여, 총 1 ml의 혼합 조성물을 제조하였고, 상기 조성물을 0.1 ml 분취하여 처리하였다.
그룹 4 (4): collagen + thrombin(1000IU/ml) + Albumin (6%, 60mg) 처리군 - 즉, 알부민(6%, 60 mg)을 사용한 것을 제외하고는 3번과 동일한 조성의 혼합 조성물을 0.1 ml 분취하여 처리하였다.
투여 후 2주, 4주, 8주에 걸쳐 골 재생 효과를 관찰하였고, 촬영 영상이미지를 도 1에 나타내었다.
콜라겐, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 조성물로 처리한 그룹 3 (3) 및 그룹 4 (4)의 경우, 4주 및 8주차에 골 재생 효과가 관찰되었으나, 그룹 1 (1) 및 그룹 2 (2)에서는 거의 골 재생 효과가 나타나지 않았다. 특히 8주 후의 그룹 3 (3) 및 그룹 4 (4)를 비교하더라도 두 개의 실험군 사이에는 효과 차이가 거의 없었다. 이는 알부민 양을 (6%, 60mg)으로 증가시키더라도 골 재생 효과는 유사함을 나타낸다.
이로부터 콜라겐, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 본 발명의 조성물은 골 재생 효과를 나타냄이 확인되었다.
실시예 2
본 실시예에서는, 콜라겐, 리도카인, 트롬빈, 및 알부민을 포함하는 조성물의 골 재생 효과를 확인하고자 하였다.
실험동물의 두개골 결손부 4개에 각각 하기와 같이 4개의 그룹으로 나누어 처리하였다. 상기 각 그룹의 조성물을 처리한 실험동물을 도 2에 나타내었다.
그룹 1 (1): 음성대조군(blank), 아무것도 처리하지 않음
그룹 2 (2): 콜라겐 단독 처리군(collagen) - 즉, 6% 수화 콜라겐 0.1 ml를 단독으로 처리하였다.
그룹 3 (3): Collagen+Lidocaine 처리군 - 즉, 6% 수화 콜라겐 0.9 ml 및 리도카인 0.1ml를 혼합하여, 총 1 ml의 혼합 조성물을 제조하였고, 상기 조성물을 0.1 ml 분취하여 처리하였다.
그룹 4 (4): Collagen+Lidocain+ thrombin 1000 IU + 알부민 20 mg 처리군 - 즉, 6% 수화 콜라겐 0.9 ml, 리도카인 0.2 ml, 트롬빈 1000 IU/ml, 및 알부민(2%, 20 mg)을 혼합하여, 총 1 ml의 혼합 조성물을 제조하였고, 상기 조성물을 0.1 ml 분취하여 처리하였다.
투여 직후(0주), 2주, 4주에 걸쳐 골 재생 효과를 관찰하였고, 촬영 영상이미지를 도 2에 나타내었다.
콜라겐, 리도카인, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 조성물로 처리한 그룹 4 (4)의 경우, 2주차부터 골 재생 효과가 관찰되었고, 4주차에는 결손이 없는 부위와 비교하더라도 거의 완전한 형태의 골 재생이 확인되었다. 이에 반해, 그룹 2 (2) 및 그룹 3 (3)에서는 거의 골 재생이 나타나지 않았고, 대조군인 그룹 1 (1)과 비교하더라도 거의 차이가 없었다.
이로부터 콜라겐, 리도카인, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 본 발명의 조성물은 골 재생 효과를 나타냄이 확인되었다.
실시예 3
본 실시예에서는, 콜라겐, 리도카인, 트롬빈, 및 알부민을 포함하는 조성물의 골 재생 효과를 콜라겐과 트롬빈, 또는 콜라겐과 알부민을 포함하는 조성물과 비교하고자 하였다.
실험동물의 두개골 결손부 4개에 각각 하기와 같이 4개의 그룹으로 나누어 처리하였다. 상기 각 그룹의 조성물을 처리한 실험동물을 도 3에 나타내었다.
그룹 1 (5): 음성대조군(blank), 아무것도 처리하지 않음
그룹 2 (6): collagen + thrombin(1000IU/ml) + Albumin (2%, 20mg) 처리군 - 즉, 6% 수화 콜라겐 0.9 ml, 트롬빈 1000 IU/ml, 및 알부민(2%, 20 mg)을 혼합하여, 총 1 ml의 혼합 조성물을 제조하였고, 상기 조성물을 0.1 ml 분취하여 처리하였다.
그룹 3 (7): Collagen+thrombin 1000 IU 처리군 - 즉, 6% 수화 콜라겐 0.9 ml, 트롬빈 1000 IU/ml를 혼합하여, 총 1 ml의 혼합 조성물을 제조하였고, 상기 조성물을 0.1 ml 분취하여 처리하였다.
그룹 4 (8): Collagen+알부민 20mg 처리군 - 즉, 6% 수화 콜라겐 0.9 ml, 알부민(2%, 20 mg)을 혼합하여, 총 1 ml의 혼합 조성물을 제조하였고, 상기 조성물을 0.1 ml 분취하여 처리하였다.
투여 직후(0주), 2주, 4주에 걸쳐 골 재생 효과를 관찰하였고, 촬영 영상이미지를 도 3에 나타내었다.
콜라겐, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 조성물로 처리한 그룹 2 (6)의 경우, 2주차부터 골 재생 효과가 관찰되었고, 4주차에는 결손이 없는 부위와 비교하더라도 거의 완전한 형태의 골 재생이 확인되었다. 이에 반해, 그룹 3 (7) 및 그룹 4 (8)에서는 거의 골 재생이 나타나지 않았고, 대조군인 그룹 1 (1)과 비교하더라도 거의 차이가 없었다.
이로부터 콜라겐, 트롬빈 및 알부민은 골 재생 효과를 나타내기 위해 반드시 필요한 성분임이 확인되었다.
Claims (13)
- 콜라겐, 트롬빈 및 알부민을 포함하는 골 재생용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 리도카인을 추가로 포함하는 골 재생용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물 중 콜라겐의 함량은 1~10% (w/v)인 것을 특징으로 하는, 골 재생용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물 중 트롬빈의 함량은 500~5000 IU/ml인 것을 특징으로 하는, 골 재생용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물 중 알부민의 함량은 1~15% (w/v)인 것을 특징으로 하는, 골 재생용 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물 중 리도카인의 함량은 0.1~10% (w/v)인 것을 특징으로 하는, 골 재생용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 적어도 하나의 보존제를 추가로 포함하는, 골 재생용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 골 재생용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 골재형성(bone remodeling) 부전으로 인해 유발되는 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는, 골 재생용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 골재형성 부전으로 인해 유발되는 질환은 골괴사증(osteonecrosis), 골수염(osteomyelitis), 골염(osteitis), 골형성장애(osteodystrophy), 골연화증(osteomalacia), 및 골다공증(osteoporosis)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 골 재생용 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 골괴사증은 비스포스포네이트 관련 악골괴사증(BRONJ, Bisphosphonate related osteonecrosis of jaw)인 것을 특징으로 하는, 골 재생용 약학 조성물.
- 콜라겐 3~6% (w/v);
트롬빈 1000 IU/ml; 및
알부민 2~10% (w/v);
을 포함하는 골 재생용 약학 조성물.
- 콜라겐 3~6% (w/v);
트롬빈 1000 IU/ml;
알부민 2~10% (w/v); 및
리도카인 0.1~0.5% (w/v)
을 포함하는 골 재생용 약학 조성물.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020220037917A KR20230139928A (ko) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 골 재생용 약학 조성물 |
PCT/KR2022/005991 WO2023191176A1 (ko) | 2022-03-28 | 2022-04-27 | 골 재생용 조성물 및 투여 제형 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020220037917A KR20230139928A (ko) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 골 재생용 약학 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230139928A true KR20230139928A (ko) | 2023-10-06 |
Family
ID=88296460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020220037917A KR20230139928A (ko) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 골 재생용 약학 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20230139928A (ko) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012193114A (ja) | 2011-03-15 | 2012-10-11 | Nagoya Univ | Sdf−1を含有した骨組織再生用組成物 |
KR20130109849A (ko) | 2012-03-28 | 2013-10-08 | 김수홍 | 재조합 인간 골형성 단백질을 함유하는 치은조직 재생용 조성물 및 키트 |
-
2022
- 2022-03-28 KR KR1020220037917A patent/KR20230139928A/ko unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012193114A (ja) | 2011-03-15 | 2012-10-11 | Nagoya Univ | Sdf−1を含有した骨組織再生用組成物 |
KR20130109849A (ko) | 2012-03-28 | 2013-10-08 | 김수홍 | 재조합 인간 골형성 단백질을 함유하는 치은조직 재생용 조성물 및 키트 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3347144B2 (ja) | 骨成長を誘発させるためのTGF−β製剤 | |
Arduino et al. | Single preoperative dose of prophylactic amoxicillin versus a 2-day postoperative course in dental implant surgery: A two-centre randomised controlled trial | |
AU2008218763B2 (en) | Prevention and treatment for osteonecrosis and osteoradionecrosis of the jaw using PDGF and a bone matrix | |
Zou et al. | Effects of local delivery of bFGF from PLGA microspheres on osseointegration around implants in diabetic rats | |
IL182480A (en) | Growth factor preparations derived from blood platelets and methods for their use | |
CN1126948A (zh) | 帮助牙周组织再生的方法和组合物 | |
CN1105882A (zh) | 用于增加骨质量的甲状旁腺素和拉洛西芬 | |
US20230338620A1 (en) | Injectable composition for bone regeneration | |
CA2880130C (en) | Compositions and methods for the treatment of bone voids and open fractures | |
KR20120014251A (ko) | 동종이식편의 접합을 개선하기 위한 생체활성 코팅 조성물 및 방법 | |
WO2013094992A2 (ko) | 성장인자의 발치된 치아의 손상된 치주조직과 치수조직을 재생시키는 용도, 이 성장인자를 활성성분으로 함유하는 조성물 및 조직재생용 키트 | |
KR101540691B1 (ko) | 피브리노겐, 아프로티닌, 리도카인, 에피네프린 및 콜라겐 막을 포함하는 서방성 국소 약물전달체, 키트 및 이를 이용한 골병증 치료용 조성물 | |
KR20230139928A (ko) | 골 재생용 약학 조성물 | |
KR20230139512A (ko) | 골 재생용 수의학 조성물 | |
KR20230139929A (ko) | 골 재생용 투여 제형 | |
US10105197B1 (en) | Method of treatment for periodontal pockets | |
WO2023191176A1 (ko) | 골 재생용 조성물 및 투여 제형 | |
Favia et al. | Medication-related osteonecrosis of the jaw after once-a-year intravenous zoledronic acid infusion for osteoporosis: Report of eight cases. | |
US20230364299A1 (en) | Freeze-dried collagen-sponge-type composition for bone regeneration | |
Konstantinovna et al. | Influence of various groups of antibiotics on socket regeneration after tooth extraction: review of literature | |
Lee et al. | Delayed bone healing by collagen membrane in early phase of 4 weeks | |
JYOTHIRMAYEE | A COMPARATIVE EVALUATION OF OPEN FLAP DEBRIDEMENT, BONE GRAFT AND PRF WITH AND WITHOUT 1% METFORMIN GEL IN THE TREATMENT OF INTRABONY DEFECTS IN PATIENTS WITH CHRONIC PERIODONTITIS | |
Benedini | Periodontal drug delivery: advances and challenges | |
Shah et al. | Alveolar ridge augmentation utilizing platelet rich fibrin in combination with demineralized freeze-dried bone allograft: A case report | |
Elgendy et al. | Effect of Metronidazole Loaded Nanoparticles on Treatment of Induced Periodontal Defects in Dogs |