KR20130109849A - 재조합 인간 골형성 단백질을 함유하는 치은조직 재생용 조성물 및 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명자들은 재조합 인간 골형성단백질이 탁월한 치은조직재생 효과를 가지는 사실을 확인하였다. 따라서, 본 발명은 골형성단백질를 유효성분으로 함유하는 조성물 및 키트를 제공하는 것이며, 본 발명에 의하여 결손된 치은조직, 선천성 안면기형, 피부궤양, 암이나 염증, 물리화학적 원인에 의한 치은손상. 치은미용 등의 치은조직 재생에 있어, 치은의 재생 완성도와 일체성을 개선하는데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 재조합 인간 골형성 단백질을 이용하여 결손된 치은조직을 재생하는 조성물 및 키트에 관한 것이다.
재조합 인간 골형성단백질 2형(BMP-2)은 결손된 골조직을 재생하는 용도로 오랫동안 이용되어 왔다. BMP-2는 대표적인 골조직 형성 성장인자이다. 따라서 이의 세포 내 작용기전과 골형성 기전 및 임상 적용 방법이 많은 학자들에 의해서 밝혀졌다.
성장인자란 배아기, 신생아기와 사춘기와 같이 신체 조직이 성장하는 기간에 줄기세포의 유전자에서 발현되어 합성되는 단백질이다. 이는 주변의 줄기세포를 증식하도록 하고 조직이나 기관으로 분화되도록 하는 신호를 발생시킨다.
특히 인간 골형성단백질 2형은 20여 가지의 인간 골형성단백질 중에서도 간엽줄기세포뿐만 아니라, 전골아세포에도 작용하여 골아세포로 증식하도록 하는 성장인자이다.
인간 골형성단백질은 줄기세포의 세포막에 있는 골형성단백질 수용체 1형과 2형의 일체형 수용체에 부착하여 세포 내의 인산화 효소를 활성 시켜 세포 내 신호전달경로인 SMAD를 유도함으로써 세포의 핵으로 이동케 한다. 이로 인해, 유전자에서 Twist-2 전사인자 유전자와 골형성단백질 유전자 및 혈관재생성장인자(VEGF)를 발현시켜 각 단백질을 합성하여 유리한다.
골형성인자로 인해 다수의 유전자가 발현된 간엽줄기세포는 스스로 골형성단백질을 합성하여 세포 밖으로 유리하면서, 주변의 다른 줄기세포에도 자극을 준다. 또한 트위스트전사인자 유전자에서 발현되어 합성된 Twist-2전사인자는 주변의 이종 조직층의 세포와 위치별 정상 분포된 세포와의 상호조절을 통해 골형성단백질이 골세포로만으로 분화시키지 않도록 하여 암으로 작용하지 않도록 한다. 동시에 혈관상피성장인자(골아세포 유래 혈관상피성장인자, Osteoblast drived VEGF-alpha)를 유리하여 조직재생에 필수적인 영양과 산소를 공급할 혈관이 증식되도록 한다.
또한 각각 분리되어 있는 골형성단백질 수용체 1형과 2형에 부착하는 골형성단백질은 줄기세포가 분열하여 증식하도록 한다. 골형성단백질과 수용체의 결합으로 인해 변형된 세포막은 위족으로 변형되면서 결손된 조직으로 이동한다. 이때 골형성단백질에 감작된 줄기세포는 피부의 상피세포의 성장세포인 표피각화세포를 증식시키거나 진피층의 섬유아세포를 증식시키거나 인대의 섬유아세포를 증식시키거나 골조직의 골아세포를 증식시키거나 연골의 연골아세포를 증식시키거나 신경조직의 신경섬유세포를 증식시킬 수 있다고 알려져 있다.
BMP-2는 또한 치유에 필요한 주변의 간엽줄기세포를 화학주성으로 결손부위로 이동해 오도록 하여 다양한 조직으로 분화시킨다. 특허 WO 1993/000050에서 BMP-2가 간엽줄기세포를 골조직으로 성장시키고, 특허 WO 1993/000050에서 BMP-2가 간엽줄기세포를 골조직으로 성장시키는 용도로, 특허 WO 1995/005846에는 BMP-2가 신경조직의 성장을 유도하는 용도로, 특허 WO 1996/039169에서는 BMP-2가 힘줄이나 인대 재생을 유도하는 용도로 여러 가지 담체나 스케폴드와 함께 조직재생에 사용한다고 기재하고 있다.
치은 조직은 부착치은과 점막으로 구성되고 부착치은은 치아 주변에서 치아와 치조골 및 치주인대에 콜라겐 섬유로 부착되어 있다. 치아가 정상 치조골 위치에서 벗어나거나 치주염에 이환되거나 발치된 경우에는 치조골이 소실된다. 치은은 치조골이 소실되면서 함께 흡수된다.
치은이 소실되면 점막만이 치아에 부착되면서 치아와 잇몸사이가 쉽게 벌어져 음식이나 세균이 침투하면서 자극과 염증을 유발하며, 특히 전치부에서는 소실된 치은으로 치근이 노출되어 찬 음식에 민감해지고 심미적으로 불량해진다. 이를 극복하기 위해 치은 재생술을 시행한다.
흡수된 치은은 환자의 구개측의 치은을 이식하여 재생시키거나 동종 진피조직이나 이종 진피조직을 이용하기도 한다. 환자의 구개측 치은을 이식하는 방법은 공여부 결손과 상처를 남기지만 치유가 가장 좋은 것으로 보고된다. 반면 동종이나 이종 진피조직은 상처를 남기지 않으나 치유력이 낮아 자가 조직이식법보다는 성골률이 떨어진다.
치은은 상피세포층과 섬유세포로 구성된 진피층으로 이루어져 있다. 골형성단백질은 이 두가지 세포들을 모두 성장시키는 것으로 나타난다. 따라서 골형성단백질을 이용하여 치은을 재생시키는 용도와 이를 위한 조성물 및 키트에 이용하고자 한다.
치조골 흡수로 인한 치은 결손의 경우에 원래의 치은조직으로 원상 회복시키는 것은 치과 임상의들의 오랜 숙원이었으며, 본 발명에 의하여 이 분야에서 큰 발전이 기대되며, 또한 치은의 재생 완성도와 일체성을 개선하는 것도 앞으로의 과제이다.
본 발명에 있어서, 쥐의 등에 자연 치유가 되지 않는 임계결손 크기인 15 mm 직경의 원형으로 상피세포와 진피조직을 포함하는 치은결손에서 골형성단백질2형의 치은재생능력을 관찰한 결과, 골조직의 분화 성장은 전혀 발견되지 않았고 대조군에 비해 시험군에서 농도의존성으로 진피와 상피층의 완전한 재생을 보였다.
치은조직은 표피세포인 표피각화세포, 메르케르세포, 멜라노사이트, 랑게르한스세포, 각질세포로 구성되고 진피 또는 피하조직은 섬유세포, 지방세포, 간엽계 세포로 구성된다.
인간 골형성단백질(BMPs)이 치은조직의 재생에 미치는 영향을 평가하기 위하여 발치로 인한 치은조직 결손에서의 치은 재생을 실험모델로 이용하였다. 성인의 발치와에서 치은조직은 자연치유의 한계가 있어 상악 대구치의 경우처럼 큰 결손부에서는 다른 부위의 치은을 박리하여 이식하여야만 한다. 이는 다른 정상적인 부위에 결손을 만드는 부작용이 있다. 이에 인간 골형성단백질을 이용하여 자연 치유에 한계를 가진 어금니에서 치은조직재생의 효과를 평가한 결과, 인간골형성단백질이 치은 재생에 직접적인 영향을 주는 것으로 나타났다.
본 발명에서는 인간 골형성단백질은 상피세포와 진피세포 간의 상호 작용을 통해 주변 치은조직과 일체성을 갖춘 신생 진피의 섬유세포와 상피의 표피각화세포 증식을 유도하여 다른 이종 골세포 등으로 분화하지 않도록 한다는 사실을 발견하여 본 발명을 연구 완성하였다.
인간 골형성단백질의 다양한 세포로의 분화와 증식 능력은 주변의 정상 조직의 세포들 간의 상호조정에 따른 부위별 정상 세포로의 분화와 증식할 수 있는 능력을 이용하여 조합 인간 골형성 단백질(recombinanat human Bone Morphogenetic Protein : rhBMP)로 구성된 치은조직을 재생하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 성장인자로는 재조합 인간 골형성 단백질(recombinant human Bone Morphogenetic Protein(이하 "BMP"라 한다.)은 현재까지 여러 종류가 개발되어 활용되고 있으며, 이들 BMP들은 거의 동등한 골형성 기능을 가진다. 이러한 BMP로서는 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10,BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14 및 BMP-15가 발견되었으며 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 또한 BMP를 구성하는 아미노산의 공이중결합체(BMP-2의 아미노산과 BMP-4의 아미노산을 꼬아서 만든 결합체), 섬유아세포분화인자 또는 GDF와 같은 단백질인 TGF-β수퍼군, 혈소판 유래 성장인자, 인슐린 유사 성장인자, 상피성장인자 및 변환성 성장인자, 케라티노사이트성장인자 2(KGF2) 및 MP52 단백질과 상기 성장인자들의 유전자재조합단백질 중에서 1종 혹은 2종에서 선택된 성장인자들도 본 발명에 사용될 수 있다.
본 발명에서는 위 재조합 인간 골형성단백질로 MTT assay 시험에 의해 상피세포증식효과가 확인되었고, 쥐의 등에 full-thickness 피부조직 상처를 내는 시험에서 피부조직 치유 효과가 확인되었고, 피부와 조직학적으로 동일한 치은조직의 재생에 미치는 영향 평가에서 재조합 인간골형성 단백질에 의해 치은조직이 재생되는 결과에 의거 이들의 치은조직 재생능력이 극히 우수함이 밝혀졌다
따라서, 본 발명은 재조합 인간 골형성 단백질류(BMPs)를 필수성분으로 함유하는 치은 조직재생의 용도의 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 재조합 인간 골형성 단백질류(BMPs)를 필수성분으로 함유하는 치은 조직재생 목적의 키트를 제공하는 것이다.
다음에 치은 재생용의 용도에 관한 실시예 및 실험예를 예시한다.
실시 예 1
본 실시예는 유전자 재조합 기법으로 BMP-2(rhBMP-2)를 제조하는 방법을 예시한 것이며, 이는 공지의 방법을 예시한 것이다. 본 발명에서 사용되는 다른 성장인자들도 모두 공지이며, 본 발명에서는 이러한 공지의 성장인자를 사용한다.
1. rhBMP-2의 생산:
1) Human BMP-2 유전자의클로닝(cloning):
Human BMP-2 유전자를 얻기 위하여 U2OS 세포에서 total cellular RNA를 Trizol(Gibco BRL, NY, USA) 용액을 사용하여 추출하여 역전사반응을 실시하였다.
5'-AATTTTACAGCTTCTAGCGACACCCACAACCCT-3'을 사용하여 polymerase chain reaction(PCR)을 실시하였다. PCR 산물을 분리하여 pGEM-T vector(Promega, USA)에 삽입시킨 후 E. coli(DH5α) 세포를 이용하여 클로닝 하였다.
2) 고밀도세포배양:
발효조(KoBioTec, Incheon, Korea)를이용하여 Fatemeh등의 방법을 응용하여 고밀도로 배양하였다. 멸균된 영양배지(Glucose 33.3 g/L, peptone 10 g/L, yeastextract 5 g/L, MgSO4 1 g/L, CaCl20.048 g/L, ZnSO40.0176 g/L, CuSO4 0.008 g/L)를 첨가하면서 24시간동안 배양하였다.
3) 단백질정제:
현탁액을 -80℃ deep freezer(Nihon Freezer, Japan)에 보관하였다. 냉동된 현탁액을 냉장온도에서 해동시킨 후 가압하여 세포를 파쇄한 후 5,500xg, 4℃에서 45분간원심분리 하였다. 재변성과정을 거친 성숙한(mature) rhBMP-2가 본래의 3차구조를 가지게 되면 N-말단이 heparin-binding site를 가지게 된다.
2. 정제한 rhBMP-2의 생화학적특성:
1) rhBMP-2 원액의 순도 및 동정시험: SDS-PAGE:
시험결과, rhBMP-2 원액은 표준액과 동일한 이동거리를 나타내었고, 95% 이상의 순도를 나타내었다(도 1a).
2) HPLC(High performance Liquid Chromatography)분석:
정제된 rhBMP-2 이량체를 0.1% TFA(Trifluoroaceticacid)에 1ug/ul의 농도로 녹여 C4 reversed-phase HPLCcolumn(4.6mm×50mm, 300Å, 5umparticle size; Gracevydac, CA, USA) 각분획의 단백질을 검출하고 모니터하였다. rhBMP-2 원액의 시험결과 표준액과 동등한 유지시간을 나타내어, rhBMP-2 원액은 표준액과 동등한 유지시간을 나타내야 하며, 시험결과 적합하였다(도 1b).
3. rhBMP-2 단백질의생산 및 정제 결과:
이량화시켜 Heparin column으로 affinity chromatography를 실시하였다. 그 결과, 도 1a에서 보여지는 바와 같이 0.3MNaCl 분획에서 대부분의 단량체와 소량의 이량체가 용출되었고 0.5M NaCl 분획에서 이량체들이 용출되었다. 정제된 rhBMP-2단량체와 단량체를 DS-PAGE로 분석하여 확인하였다. 생산된 단량체의 크기는 약114 아미노산잔기로 계산되며 단량체의 분자량은 약 14kDa으로 나타났으며 이량체는 두개의 단량체가 이황화결합으로 연결되므로 비환원조건에서 단량체와 같은 크기의 밴드로 나타났다. 이량체의 크기는 약28kDa으로 나타났다.
다음에 시험예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
시험예 1
정제한 rhBMP-2의 생물학적 활성(in vitro test):
근육아세포에 rhBMP-2를 적용하여 관찰한 결과, 3일 배양 후 골아세포의 대표적 단백질인 알칼리성 인산효소가 분비되면서(도 1c), 현미경 소견에서 세포형태가 골아세포로 변형되었다(도 1d). 따라서, rhBMP-2가 골형성단백질로서의 기능을 확인하였다.
시험예 2
rhBMP-2를 이용하여 섬유아세포에 미치는 영향:
시험 예1에서처럼 생물확적 활성이 확인된 rhBMP-2의 세포증식 효과를 알아보기 위하여 먼저 MTT assay를 수행하였다. 그 방법을 간단히 서술하면 96 well에 섬유아세포인 NIH3T3 cell을 2×103개로 분주하고 상기와 같이 정제된 rhBMP-2를 각각 0.1, 0.25, 0.5, 1.0, 10, 25, 50, 100 ng/㎖ 농도로 48시간 처리한다. 그 후에 배지를 제거하고 MTT 용액을 배지의 1/10 양으로 넣어준 후 90분 동안 37℃, CO2 incubator에서 배양 하였다. MTT 용액을 제거하고 DMSO 200 ㎕씩 넣고 잘 섞어서 37℃, CO2incubator에서 약 5분간 배양한다. 그 후 ELISA 570 nm에서 값을 측정 하였다.
세포의 성장 속도를 직접 세포의 수를 세지 않고도 미토콘드리아가 MTT에 작용하는 정도를 파악해 간접적으로 세포의 증가 속도를 확인할 수 있다. NIH3T3 세포를 96 well에 2 x 108개로 분주 하고 다양한 농도에서 rhBMP-2에 의한 세포의 증식효과를 알아보았다. rhBMP-2농도는 0, 0.1, 0.25, 0.5, 1.0, 10, 25, 50, 100 ng/ml 로 처리하였다. rhBMP-2가 세포의 증식에 미치는 효과를 정확하게 알아보기 위하여 먼저 0.1% FBS DMEM에서 배양하여 serum starvation 시킨 후 rhBMP-2의 활성을 측정하였다. rhBMP-2 농도 별로 처리한 후 48시간 후에 MTT assay를 실시하였다 (도 2a). rhBMP-2농도가 0.1 ng/㎖ 에서는 세포증식 효과가 거의 나타나지 않고 10 ng/㎖에서 가장 높은 활성을 나타내었다. 그리고 25, 50, 100 ng/㎖ 이상이 되었을 때는 세포 증식효과가 10 ng/㎖ 농도에서 보다 크게 증가하지 않았다. 따라서, rhBMP-2는 농도의존성으로 섬유아세포의 증식 효과가 나타나므로 치은재생의 효과를 세포학적 소견으로 확인하였다. 따라서, rhBMP-2가 치은조직의 진피층을 주로 구성하고 있는 섬유세포의 증식을 직접적으로 유도한다는 것을 알 수 있었다.
시험예 3
rhBMP-2를 이용하여 상피의 각화세포에 미치는 영향:
인간 각화세포(human keratinocyte cell)를 이용하여 rhBMP-2의 치은재생에 미치는 영향을 분석하기 위하여 창상치유 분석(wound-healing assay)을 하였다.
세포를 12 well plate에 각 well당 5 x 10 5cell(500,000개) 씩 분주하여 serum-free RPMI1640 배지에서 48시간 동안 배양하였다.
창상을 인위적으로 만들기 위해 플라스틱 선단으로 cell monolayer를 가로지르는 선을 그어 wound를 각 well에 같은 위치에 같은 크기로 만들었다. 그리고 0.5 FBS를 포함한 RPMI1640 배지로 배양액을 교환한 후 0, 10, 50, 100 ng/ml농도별 rhBMP-2를 처리하였다.
창상 표면으로의 세포이동(cell migration)을 시간별로 현미경으로 관찰 하였다.
도 2b에서 보여주는 바와 같이 0 시간대의 wound surface가 12시간과 48시간까지 배양되면서, rhBMP-2 의 농도의존성에 따라 신생세포로 재생되는 것으로 나타났다. 따라서 rhBMP-2는 상피세포에 직접적으로 작용하여 세포증식 효과를 나타낸다는 것을 증명하였다.
시험예 4
재조합 인간골형성단백질 2형이 쥐의 피부창상 치유에 미치는 영향:
도 3a에서처럼 쥐의 등에 도 3a처럼 자연 치유가 되지 않는 임계결손 크기인 10mm 정사각형으로 상피세포와 진피조직을 포함하는 full-thickness 상처를 내어, 도 3b처럼 대조군으로 콜라겐 스폰지와 인간 진피 이식재로 결손부에 봉합한 대조군과 콜라겐 스펀지에 25μg BMP-2용액과 인간 진피 이식재를 적용한 시험군으로 나누어 재생된 부위에서 도 3c처럼 치유기간 3 주에서의 조직현미경학적 소견을 배율 X40과 X100배율로 관찰하였다.
현미경 소견에서 40배율과 100배율로 관찰한 결과, BMP-2 처리 그룹에서만 도 3f(40배율)과 도 3g(100배율)에서 상피세포층과 진피층의 재생효과가 있다는 것을 알 수 있었다. 대조군의 사진에서는 도 3d40배율)과 도 3f(100배율)에서 상피세포의 불완전한 생성을 확인 할 수 있고, regeneration 부위가 normal cell로 자란 것이 아니라 Scar로 형성 되었다는 것을 알 수 있다.
시험예 5
임상에서 재조합 인간 골형성단백질 2형이 발치창의 치은조직 재생에 미치는 영향:
재조합 인간 골형성단백질 2형이 치은 조직의 재생에 미치는 영향을 평가하고자 하였다. 성인의 상악 구치부 발치와에서 치은조직은 자연치유가 한계가 있어 어금니의 경우처럼 큰 결손부에서는 다른 부위의 치은을 박리하여 이식하여야만 한다. 이는 다른 정상적인 부위에 결손을 만드는 부작용이 있다. 이에 인간 골형성 단백질2형을 이용하여 자연 치유에 한계를 가진 어금니에서 치은조직재생의 효과를 평가하였다.
성인에서 발치와를 대상으로 도 4a처럼 rhBMP-2와 PTFE 차폐막을 적용함으로써 외부 세균의 침투를 막아 감염을 막고 주변의 섬유세포와 상피세포가 결손된 부위로 성장해 오도록 하고 주변 치은을 봉합하였다(도 4a). 1주 후에 봉합사를 제거하고 치유상태를 확인하였다(도 4b). 3주차에 차폐막을 제거하기 위하여 관찰한 결과, 주변 부착치은의 퇴축이 보였고(도 4c), 차폐막을 제거한 후에는 차폐막 아래에서 신생 치은조직이 재생되었다(도 4d).
시험예 6
임상에서 재조합 인간 골형성단백질 2형과 동종 진피 이식재가 치은 조직 재생에 미치는 영향:
재조합 인간 골형성단백질 2형이 치은 조직의 폭경 증가에 미치는 영향을 평가하고자 하였다. 성인의 상악 전치부 치은에서 치은조직의 폭경이 두꺼울수록 치은의 높이가 높게 유지된다. 이를 위하여 도 5a처럼 동종진피 이식재에 rhBMP-2(농도0.75mg/ml rhBMP-2)용액을 적셔서 도 5b처럼 얇은 치은 아래에 삽입하여 두꺼운 신생 치은 재생을 육안으로 이식 후 1개월(도 5d), 6개월(도 5e) 및 12개월째(도 5f)에 관찰하였다. 도 5f처럼 치은재생 1년이 지나더라도 치은의 수직 높이는 유지되고 있었다. 따라서 동종진피 이식재와 골형성단백질 2형을 함께 사용함으로써 빠른 치유와 두꺼워진 치은에 의한 수직 높이 유지 효과가 있었다.
본 발명에 의하여, 재조합 인간 골형성 단백질이 치은조직 재생효과가 탁월하다는 사실이 밝혀졌으며, 본 발명을 이용하여 결손된 치은조직이나 선천성 구강 내 결손, 화상, 골다공증 치료제에의한 치은과 점막 및 골조직 괴사, 암이나 염증, 물리화학적 원인에 의한 점막과 치은 손상 등의 치은조직 재생에 있어, 치은의 재생 완성도와 일체성을 개선할 수 있다.
도 1a. rhBMP-2를 이량화하고 정제한 후 SDS-PAGE분석이며, 여기에서 U는 비환원 rhBMP-2이고, R은 환원rhBMP-2이며, Dimer는 이량체분획이고, Monomer는 단량체 분획,
도 1b. HPLC profile에서 순수한 rhBMP-2가 정제되었음을 나타내는 그래프,
도 1c. 근육아세포인 C2C12세포에 정제된 rhBMP-2 이량체를 투입한 결과, 3일 배양에서 농도 의존성으로 알칼리성 인산화 효소가 분비됨으로써 골아세포 활동을 보여주는 효소실험결과,
도 1d. 근육아세포인 C2C12세포에 rhBMP-2를 투입한 결과 골아세포 형태로 변화된 것을 보여주는 세포실험,
도 2a. 섬유아세포에서 BMP-2용량에 비례한 성장 자극 분포도,
도 2b. 인간 각화세포에서 rhBMP-2용량에 비례한 성장치유 분석,
도 3a. 쥐의 등에 자연 치유가 되지 않는 임계결손 크기인 10 mm 정사각형으로 상피세포와 진피조직을 포함하는full-thickness 상처
도 3b. 시험군과 대조군의 피부 결손부위에서 콜라겐과 인간진피 이식재를 봉합한 사진
도 3c. 시험군과 대조군의 피부 결손부위에서의 3 주일째 치유 육안소견,
도 3d. 대조군의 피부 결손부위에서의 3 주일째 치유 현미경학적 소견(40배율),
도 3e. 대조군의 피부 결손부위에서의 3 주일째 치유 현미경학적 소견(100배율),
도 3f. 시험군의 피부 결손부위에서의 18일째 치유 조직현미경학적 소견(40배율),
도 3g. 시험군의 피부 결손부위에서의 18일째 치유 조직현미경학적 소견(100배율),
도 4a. 임상에서 골형성단백질을 발치창의 결손된 치은조직에 골형성단백질 2형과 PTFE차폐막을 적용하고 봉합한 구강내 사진
도 4b. 1주 치유기간을 거친 구강 내의 육안소견,
도 4c. 3주 치유기간을 거친 구강 내의 육안소견,
도 4d. 3주 치유기간에 PTFE 차폐막을 제거한 후 신생 치은 육안소견
도 5a. 인간 진피 이식재에 골형성단백질을 적신 사진.
도 5b. 얇은 치은 하방에 골형성단백질로 적신 인간 피부 이식재를 삽입하는 과정.
도 5c. 삽입된 피부이식재를 덮은 치은을 봉합한 모습
도 5d. 1주 치유기간을 거친 구강 내의 육안소견
도 5e. 6개월 치유기간을 거친 구강 내의 육안소견
도 5f. 1년 치유기간을 거친 구강 내의 육안소견
도 6. 3 mm 두께의 콜라겐 스펀지 스케폴드,
도 7. 주사기에 채워진 동결건조된 젤상 스케폴드,
도 8a. 콜라겐 멤브레인,
도 8b. PTFE 시트,
도 9. PTFE시트와 골형성단백질이나 줄기세포에 친화성을 갖는 콜라겐 차폐막으로 구성된 이중 차폐막,
도 10. 형상유지를 위해 합성중합체 메쉬가 보강된 차폐막,
도 11. 치은재생 형상 유지 차폐막 의 제조순서,
도 12. 치은조직 재생 단백질을 이용한 상처치료용 하이드로젤.
도 1b. HPLC profile에서 순수한 rhBMP-2가 정제되었음을 나타내는 그래프,
도 1c. 근육아세포인 C2C12세포에 정제된 rhBMP-2 이량체를 투입한 결과, 3일 배양에서 농도 의존성으로 알칼리성 인산화 효소가 분비됨으로써 골아세포 활동을 보여주는 효소실험결과,
도 1d. 근육아세포인 C2C12세포에 rhBMP-2를 투입한 결과 골아세포 형태로 변화된 것을 보여주는 세포실험,
도 2a. 섬유아세포에서 BMP-2용량에 비례한 성장 자극 분포도,
도 2b. 인간 각화세포에서 rhBMP-2용량에 비례한 성장치유 분석,
도 3a. 쥐의 등에 자연 치유가 되지 않는 임계결손 크기인 10 mm 정사각형으로 상피세포와 진피조직을 포함하는full-thickness 상처
도 3b. 시험군과 대조군의 피부 결손부위에서 콜라겐과 인간진피 이식재를 봉합한 사진
도 3c. 시험군과 대조군의 피부 결손부위에서의 3 주일째 치유 육안소견,
도 3d. 대조군의 피부 결손부위에서의 3 주일째 치유 현미경학적 소견(40배율),
도 3e. 대조군의 피부 결손부위에서의 3 주일째 치유 현미경학적 소견(100배율),
도 3f. 시험군의 피부 결손부위에서의 18일째 치유 조직현미경학적 소견(40배율),
도 3g. 시험군의 피부 결손부위에서의 18일째 치유 조직현미경학적 소견(100배율),
도 4a. 임상에서 골형성단백질을 발치창의 결손된 치은조직에 골형성단백질 2형과 PTFE차폐막을 적용하고 봉합한 구강내 사진
도 4b. 1주 치유기간을 거친 구강 내의 육안소견,
도 4c. 3주 치유기간을 거친 구강 내의 육안소견,
도 4d. 3주 치유기간에 PTFE 차폐막을 제거한 후 신생 치은 육안소견
도 5a. 인간 진피 이식재에 골형성단백질을 적신 사진.
도 5b. 얇은 치은 하방에 골형성단백질로 적신 인간 피부 이식재를 삽입하는 과정.
도 5c. 삽입된 피부이식재를 덮은 치은을 봉합한 모습
도 5d. 1주 치유기간을 거친 구강 내의 육안소견
도 5e. 6개월 치유기간을 거친 구강 내의 육안소견
도 5f. 1년 치유기간을 거친 구강 내의 육안소견
도 6. 3 mm 두께의 콜라겐 스펀지 스케폴드,
도 7. 주사기에 채워진 동결건조된 젤상 스케폴드,
도 8a. 콜라겐 멤브레인,
도 8b. PTFE 시트,
도 9. PTFE시트와 골형성단백질이나 줄기세포에 친화성을 갖는 콜라겐 차폐막으로 구성된 이중 차폐막,
도 10. 형상유지를 위해 합성중합체 메쉬가 보강된 차폐막,
도 11. 치은재생 형상 유지 차폐막 의 제조순서,
도 12. 치은조직 재생 단백질을 이용한 상처치료용 하이드로젤.
이상의 실험 예들에서 확인되는 바와 같이, 재조합 인간 골형성 단백질류는 탁월한 치은 조직재생효과를 가지고 있음이 확인된다.
따라서 본 발명에 의하여 확인된 재조합 인간 골형성 단백질류는 치은조직재생용 조성물 또는 키트를 제조하여 임상에 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 치은 조직재생 골형성단백질류는 증상이나 치은 손상의 정도에 다라서 다를 수 있으나 일반적으로 0.01mg/ml10mg/ml의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명에서는 골형성단백질이외에, TGF-β수퍼군, 섬유아세포 성장인자, 상피아세포 성장인자, 혈소판유래성장인자, 인슐린유사성장인자, 변환성성장인자, 케라티노사이트성장인자 2(KGF2) 및 MP52 에서 선택된 성장인자를 더 함유시켜서 그 효과를 더욱 증가시킬 수도 있다. 이들 단백질들은 피부조직재생에 효과가 있는 것으로 알려져 있어, 본 발명의 골형성단백질류(rhBMPs)와 더불어 사용될 수도 있다.
치은 결손조직에는 통증, 염증이 수반되거나 결손부위가 치은 내 조직에 복합적으로 초래될 수 도 있어, 본 발명에서 골형성단백질 이외에 타 성장인자나 세포외기질 성분과 소염진통제, 항균제, 부신피질호르몬에서 선택된 약물을 1종 이상 더 함유시킬 수도 있다.
이러한 약물로서 케토프로펜(ketoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 페닐프로피온산 유도체계열의 엔세이드류; 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 멜록시캄(meloxicam)을 포함하는 옥시캄 유도체계열의 엔세이드류(NSAIDs); 디클로페낙(diclofenac); 및 인도메타신(indomethacin) 중에서 선택된 소염진통제, metronidazole, Amoxicillin, Amoxicillin-clavulanate, Ampicillin-sulbactam, Ampicillin, Piperacillin, Benzathine penicillin, Cephalosporin, Cefazolin, Other cephalosporin, Lincosamide (Clindamycin), Macrolide (Erythromycin), 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘 하이드로클로라이드에서 선택된 항균제, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 아세테이트에서 선택된 부신피질호르몬제 약물을 함유시킬 수 있다.
본 발명에서는 또한 재조합 인간 골형성 단백질류를 유효성분으로 포함하는 치은 상태의 재생용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 치은 재생용 조성물은 치은조직 재생 단백질의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체나 부형제를 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 담체 및 부형제는 덱스트로스, 락토스, 수크로스, 솔비톨, 전분, 인산칼슘, 소디움 알지네이트, 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴, 소디움 CMC, 전분, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 물등을 포함할 수 있다.
본 발명의 제제형태는 액제, 현탁제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 및 시트와 스펀지의 행태로 제형화 할 수 있다.
본 발명에서 치은 재생용 조성물과 함께 사용될 수 있는 차폐막의 재료는 PCL, PLA, PLGA, PGA 합성 흡수성 고분자물질; 알긴산, 키토산, 콜라겐, 히알루론산과 셀룰로즈와 그 혼합물의 천연 흡수성 고분자물질; poly(vinylidene fluoride), poly(tetrafluoroethylene), poly(vinyl alcohol), poly(hydroxyalkanoate), poly(ethylene terephthalate), poly(butylene terephthalate), poly(methyl methacrylate), poly(hydroxyethyl methacrylate), poly (N-isopropylacrylamide), poly(dimethyl siloxane), polydioxanone, and polypyrrole, poly(glycolic acid), poly(lactic acids), poly(ethylene oxides), poly(lactide-co-glycolides), poly(s-caprolactone), polyanhydrides, polyphosphazenes, poly(ortho-esters 및 polyimides 의 합성고분자물질; 티타늄 및 스텐레스스틸의 금속박막으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
차폐막은 0.01~30㎛ 미만의 기공을 가져 이웃한 세균이나 세포가 통과하거나 내부로 성장하지 못하도록 할 수도 있다. 외부에 노출된 부위에서는 세균의 침투를 막아 주고 결손 조직 또는 기관으로부터 체액이 빠져 나가는 것을 막아준다. 반면 조직 또는 기관 내부에 설치되는 차폐막은 인접한 다른 종류의 조직 또는 기관이 서로 침범하지 않도록 차폐한다. 이로 인해 재생되는 조직 또는 기관은 주변 정상 조직 또는 기관과 일체성을 지닐 수 있다.
차폐막의 두께는 0.01-0.5mm이다. 0.01mm보다 얇으면, 외부 자극에 쉽게 변형이 되고 0.5mm보다 두터우면 성형하기 어렵다.
본 발명에서는 치은조직 재생용 키트을 위해 구성되는 차폐막이 단층 또는 2내지 5층의 다층으로 구성될 수 있다. 차폐막에서 치은조직재생용 인간 골형성 단백질을 함유시키기 위하여 친수성 재료의 차폐막층을 추가하여 차폐막층을 복수 개로 형성할 수 있다. 외부층은 물리화학적으로 안정되어 외부 자극을 차단하고 내부에는 성장인자를 함유하는 층으로 구성될 수도 있다.
본 발명에서 치은조직재생용 키트를 위해 구성되는 차폐막이 비기공(非氣孔)의 시트나 또는 기공(氣孔)을 가질 수 있다. 바람직하게는 차페막의 기공은 0.01-30 ㎛이상의 기공을 가진 나노섬유로 만든 차폐막이나 콜라겐 스펀지를 압착시킨 차폐막 뿐만 아니라, 차폐막에 기공이 전혀 없는 시트나 필름도 차폐막으로 이용될 수 있다. 차폐막에 기공이 전혀 없는 시트나 필름에는 세균이 침투하지 못하므로 감염을 차단하며, 또한 나노섬유나 압착된 스펀지는 굴곡진 외형에 맞추어 변형시켜도 원래의 펴진 형상으로 복귀하지만 시트나 필름은 변형된 형상으로 유지되는 장점이 있다.
본 발명에서 치은조직재생용 키트를 위해 구성되는 차폐막은 보강층으로 보강하여 차폐막의 강도를 높일 수 있다.
이를 위해 보강층의 재질은 폴리카프로락톤이나 폴리락트산, 폴리글리코산 및 락트산과 글리코산의 공중합체, 티타늄 및 스테인리스 스틸에서 선택된 금속일 수 있다. 바람직하게는 차폐막의 형태유지를 위해, 복수 개 차폐막층 사이에 혹은 단일 층 아래에 합성 중합체층 혹은 금속층을 포함하여 형성될 수 있다. 이 층은 가소성이 있는 폴리카프로락톤이나 폴리락트산, 폴리글리코산 및 상기 3재료의 공중합체나 티타늄이나 스텐인레스 스틸의 금속으로 구성될 수 있고. 형상은 메쉬(mesh)층일 수 있으며, 두께는 0.01 내지 0.5 mm이며, 차폐막의 중심에서 외곽 방향으로 확장 배치되도록 형성될 수 있다.
본 발명의 치은조직재생용 키트에서 차폐막이 다양하게 구성될 수 있다. 예를 들면,
1) 콜라겐 스펀지를 압착하여 교차결합시킨 콜라겐 멤브레인과 성형시킨 상태로 유지되는 PTFE 시트인 두 종류 차폐막이 될 수 있다.
2) 외부의 세균과 물리화학적 방어를 위한 PTFE시트와 성장인자나 줄기세포에 친화성을 갖는 콜라겐 차폐막으로 구성된 이중 차폐막이 구성될 수 있다.
3) 차폐막의 형상유지를 위해 보강된 금속 혹은 합성중합체 메쉬로 구성된 차폐막이 구성될 수 있다.. 서로 다른 차폐막층 사이에 메쉬가 고정되거나, 한 층의 차폐막 하부에 메쉬가 고정되는 방식의 차폐막으로, 메쉬는 차폐막의 중심에서 외곽 방향으로 확장 배치되도록 구성될 수 있다. 합성중합체 메쉬는 사출이나 시트를 성형하여 차폐막에 열압착으로 합착시킬 수도 있다.
치은 손상이 광범위한 경우, CT(computer tomography)나 3차원 광분석기 등으로 치은조직의 3차원 영상을 획득하고 치은조직이 재생될 3차원 형상을 시뮬레이션 프로그램으로 획득한다. 이 3차원 형상과 시뮬레이션 프로그램을 이용하여 치은조직이 재생되는 동안 형태를 유지해 주는 차폐막을 설계하고 폴리에폭시 중합체를 이용한 레이저 광중합 차폐막이나 폴리카보로락톤(PCL) 중합체를 이용한 열가소성 차폐막 또는 PEEK수지나 PTFE수지와 같은 엔지니어링 중합체 블록을 컴퓨터 밀링센터로 차폐막을 제작한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 스케폴드의 재질은 PCL, PLA, PLGA, PGA의 생분해성 고분자물질; 키토산, 알긴산, 콜라겐, 히알루론산, 콘드로이틴, 글루코사민, 셀룰로즈의 천연고분자물질; 이들의 복합물질; 및 합성골, 동종골, 이종골, 탈회골 또는 사체 유래 진피로 이루어진 그룹에서 선택된 재질을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 스케폴드의 형상은 시트상, 다공성 시트상, 스펀지상, 젤리상 , 겔상, 동결건조상, 마이크로스피어상, 관상(튜브상), 격자상 또는 격자구조내에 콜라겐이 함유된 격자상일 수 있다.
본 발명에서는 또한 재조합 인간 골형성 단백질류를 겔상의 스케폴드에 함유시켜 주사기나 바이알에 충진시킨 후 동결건조시켜서 제조할 수도 있다.
본 발명에서는 스케폴드의 형상유지를 위한 보강층이 추가된 스케폴드를 사용할 수도 있다. 이 때에 보강층의 재료는 PCL, PLA, PLGA, PGA의 생분해성 고분자물질에서 선택된 재질을 사용할 수 있다.
본 발명에서 치은조직재생용키트를 위해 구성되는 예로서, 겔상의 스카폴드를 제조하는데 있어서, 히알루론산 용액(0.1~10wt/wt%)에 골형성단백질 1mcg ~ 2 mg/ml로 함유시키며 바람직하게는 0.5mg/ml을 주사기나 바이알에 채우고 동결건조한다. 임상에서 사용하기 직전에 주사용수나 식염수를 주사기나 바이알에 흡입 또는 주입하여 겔화하고 결손부위에 주사한다.
본 발명에서는 재조합 인간 골형성 단백질류는 차폐막에 함유된 채로 스케폴드와 구성되거나, 재조합 인간 골형성 단백질류가 스케폴드에 함유된 채로 차폐막과 구성되거나 또는 재조합 인간 골형성 단백질류가 스케폴드와 차폐막에 함유된 채로 구성된 치은조직 재생용 키트로 제공될 수 있도록 재조합 인간 골형성 단백질류와 스케폴드와 차폐막을 함께 구성하여 재조합 인간 골형성 단백질류의 세포증식 효과와 차폐막의 기능과 스케폴드의 역할을 상호 보완하도록 할 수도 있다.
기존 공지문헌들에서는 성장인자를 이용한 조직 또는 기관재생에서, 결손 부위에 손상된 조직 또는 기관의 세포가 성장할 수 있는 공간과 형태를 유지하는 스케폴드에 대한 연구가 주로 이루어져 왔고 최근에는 성장인자를 스케폴드 없이 차폐막만을 사용하는 연구가 시작되고 있다, 이들의 연구는 임상적 효능이나 부작용 예방에 입각한 연구보다는 실험실적 접근이 우세하다. 본 발명은 임상에서 성장인자를 이용한 증례의 결과를 바탕으로, 결손 부위의 주변 정상조직 또는 기관과 일체성을 갖춘 조직 또는 기관재생을 위해서 갖추어야 할 조건은 성장인자와 스케폴드와 차폐막이 동시에 이용되어야 한다는 것이다.
스케폴드층은 재조합 인간 골형성 단백질류 및 줄기세포의 담체로서의 역할을 하며, 주변 정상 혈관이 내부로 성장하기 위한 관통형 기공을 가진 3차원 공간을 유지시켜 준다.
재조합 인간 골형성 단백질류를 스케폴드나 차폐막에 적용하기 위해서는 이들 재료가 친수성을 가져야 한다. 따라서 스케폴드나 차폐막에 재조합 인간 골형성 단백질류를 직접 수화시켜 사용하거나 이들 재료에 미리 함유시켜 사용하기 위해서는 재료 성분과 구성에서 고려되어야 할 사항이 있다.
차폐막을 결손조직 또는 기관에 적용하는데 있어서, 개방된 부위에 위치시키는 차폐막은 세균침입 방지를 위해 소수성 고분자를 이용하는 것이 바람직하다. 치은조직 재생 단백질을 적용하기 위해서는 친수성의 차폐막층을 하층에 추가해야 한다.
또한 스케폴드에 재조합 인간 골형성 단백질류를 적용하거나 함유시키는데 있어서, 형태 유지를 위한 재료들은 소수성의 합성 고분자이거나 성장인자 단백질과 킬레이션하여 방출을 억제하는 인산칼슘염 결정체이므로, 친수성의 합성 혹은 천연 고분자를 스케폴드 내부에 채우거나 그 스케폴드 외부에 함유시켜야 한다.
재조합 인간 골형성 단백질류를 스케폴드와 차폐막에 적용방법은 크게 네 가지이다. 일반적으로 스케폴드와 차폐막 층에 직접 재조합 인간 골형성 단백질류 용액을 수화시켜 사용하는 방법을 이용한다. 하지만 조작성이 떨어져, 골형성단백질을 스케폴드에 함유시키거나 차폐막에 함유시키거나 스케폴드와 차폐막에 함유시킬 수 있다. 재조합 인간 골형성 단백질류를 함유시키는 방법은 대상 스케폴드나 차폐막에 유효약효 농도의 용액을 직접 수화시킨 후, 동결 건조하는 방법을 이용한다.
복잡한 형태의 치은 손상이나 결손부의 경우, 차폐막이나 스케폴드가 구강 내로 노출되어 쉽게 세균이 침투할 수 있다. 이를 막기 위해 노출된 표면에 광중합 레진액을 표면에 도포하여 광중합시켜서 형태 유지와 세균침투를 막을 수 있다.
다음에 본 발명의 조성물 및 키트에 대한 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 2
재조합 인간 골형성 단백질류를 활성성분으로 포함하는 치은재생용 패취제를 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 피부조직 재생 단백질 2형 | 0.005 |
| 폴리우레탄 발포체 | 99.99 |
통상의 패취제의 제조방법으로 상기의 성분을 함유하는 패취제를 제조하였다.
실시예 3
실험예 4 내지 5에서 골형성단백질 2형이 진피의 주구성원인 섬유세포와 상피세포층의 성장세포인 keranocyte를 직접 증식시키고, 치은창상 치유에 우수한 효과를 나타내는 것으로 나타났다. 이 성질을 이용하여, 멜라닌 색소 침착으로 인한 치은박피 수술후에 도포하는 것을 특징으로 하는 키트로써 표2와 같이 액상 조성으로 제조하고 사용시에 동결건조된 성장인자를 용액화하여 로션형태의 조성물과 키트를 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 골형성단백질 2형 | 0.005 |
| 글리세린 | 10.0 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 5.0 |
| 알란토인 | 0.1 |
| DL-판테놀 | 0.3 |
| 히드록시에틸 셀룰로오스 | 0.1 |
| 소듐히알루로제이트 | 0.2 |
| 카르복시비닐폴리머 | 0.2 |
| 옥틸도데세스-16 | 0.4 |
| 정제수 | 적량 |
| 합계 | 100 |
실시예 4. 스케폴드의 제조
치은재생에 있어, 주로 이용되는 콜라겐 스폰지로 구성된 스케폴드를 아래와 같이 제작하였다(도 6). 소의 인대나 돼지의 피하조직을 적출하여, 작은 크기로 분쇄하고, 계면활성제와 탈지방제 및 살균제를 이용하여 콜라겐 성분을 추출한다. 콜라겐 섬유다발을 분리하기 위하여 pH3에서 펩신 처리를 하여 미세 콜라겐 섬유를 얻는다. 이를 동결건조하여 순수 콜라겐을 정제해서 무게비 3~5%의 콜라겐 용액을 만든다. 몰드에 콜라겐 용액과 교차 결합제를 넣고 동결 건조를 한다. 동결건조 조건은 아래 표 3와 같다.
| 온도 (℃) |
-30 | -20 | -10 |
| 시간 (시간) |
3 | 1 | 1 |
치은결손부위에 적용의 효율성을 높이기 위해 본 발명에서 재조합 인간 골형성 단백질류를 겔상의 스케폴드에 함유시켜 주사기나 바이알에 충진시킨 후 동결건조시켜서 바이알 이나 주사기에 보관되어 키트로 구성될 수 있고, 사용 시에 주사용수를 주입하여 젤화하여 결손부위에 주입할 수 있다.
실시예 5. 겔상 스케폴드의 제조
히알루론산 용액(0.1~10wt/wt%)에 재조합 인간 골형성 단백질류를 0.5 mg/ml로 함유시키고 주사기나 바이알에 채우고 동결건조한다(도 7). 임상에서 사용하기 직전에 주사용수나 식염수를 주사기나 바이알에 흡입 또는 주입하여 겔화하고 결손부위에 주사한다.
실시예 6. 차폐막의 제조:
1) 3 mm 두께의 콜라겐 스펀지(도 5)를 0.3 mm로 압착하여 교차 결합시킨 콜라겐 멤브레인(도 8a)과 PTFE 시트(도 8b)인 두 종류 차폐막을 제조하였다.
2) 외부의 세균과 물리화학적 방어를 위한 PTFE시트(1)와 재조합 인간 골형성 단백질이나 줄기세포에 친화성을 갖는 콜라겐 차폐막(2)으로 구성된 이중 차폐막(도 9)이 구성될 수 있다.
3) 차폐막의 형상유지를 위해 합성중합체 메쉬(3)를 두 차폐막층(4, 5) 사이에 고정하거나, 한 층의 차폐막 하부에 메쉬를 고정하는 방식의 차폐막(도 10)으로, 메쉬는 차폐막의 중심에서 외곽 방향으로 확장 배치되도록 구성될 수 있다. 합성중합체 메쉬는 사출이나 시트를 성형하여 차폐막(4)에 열압착으로 합착시킬 수 있다.
실시예 7. 치은재생 형상 유지 차폐막의 제조:
치은 손상이 광범위한 경우, CT(computer tomography)나 3차원 광분석기 등으로 치은조직의 3차원 영상을 획득하고 치은조직이 재생될 3차원 형상을 시뮬레이션 프로그램으로 획득한다(도 11). 이 3차원 형상과 시뮬레이션 프로그램을 이용하여 치은조직이 재생되는 동안 형태를 유지해 주는 차폐막을 설계하고 폴리에폭시 중합체를 이용한 레이저 광중합 차폐막이나 폴리카보로락톤(PCL) 중합체를 이용한 열가소성 차폐막 또는 PEEK수지나 PTFE수지와 같은 엔지니어링 중합체 블록을 컴퓨터 밀링센터로 차폐막을 제작한다.
결손된 치은조직 부피에는 콜라겐 등의 스케폴드와 재조합 인간 골형성 단백질류를 투입하고 치은재생 형상 유지 차폐막을 고정한다.
Claims (19)
- 재조합 인간 골형성 단백질을 활성성분으로 함유하는 결손된 치은조직 재생용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 재조합 인간 골형성 단백질이 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12 , BMP-14, BMP-15 및 이들 BMP를 구성하는 아미노산의 공이중결합체로 이루어진 그룹에서 선택된 치은조직 재생용 조성물.
- 제 1항 내지 2항에 있어서, 재조합 인간 골형성 단백질이외에 활성성분으로 섬유아세포분화인자 및 GDF와 같은 단백질인 TGF-β수퍼군, 혈소판유래성장인자, 인슐린유사성장인자, 상피성장인자 및 변환성성장인자, 케라티노사이트성장인자 2(KGF2) 및 MP52 단백질과 상기 성장인자들의 유전자재조합단백질; 신경세포, 성상세포, 지방세포, 연골형성세포, 골형성세포 및 인슐린분비 췌장베타세포로 분화하는 능력이 있는 줄기세포; 다능성 조혈모줄기세포, 전능성 줄기세포, 다능성 신경줄기세포, 다능성 췌장줄기세포, 발거된 치아의 치수 세포, 치주인대세포; 및 지방흡입술로 채취된 지방세포;로 이루어진 그룹에서 선택된 성분 1종 이상을 더 함유하는 치은조직 재생용 조성물.
- 제 1항 내지 3항에 있어서, 치은조직 재생 단백질과 재조합 인간 골형성 단백질이외에 케토프로펜(ketoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 페닐프로피온산 유도체계열의 엔세이드류; 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 멜록시캄(meloxicam)을 포함하는 옥시캄 유도체계열의 엔세이드류; 디클로페낙(diclofenac) 및 인도메타신(indomethacin) 중에서 선택된 소염진통제, metronidazole, Amoxicillin, Amoxicillin-clavulanate, Ampicillin-sulbactam, Ampicillin, Piperacillin, Benzathine penicillin, Cephalosporin, Cefazolin, Other cephalosporin, Lincosamide (Clindamycin), Macrolide (Erythromycin), 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘 하이드로클로라이드에서 선택된 항균제, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 아세테이트로 이루어진 그룹에서 선택된 약물을 더 함유하는 치은조직 재생용 조성물.
- 재조합 인간 골형성 단백질을 활성성분으로 함유하는 결손된 치은조직 재생용 키트.
- 제 5항에 있어서, 재조합 인간 골형성 단백질이 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12 , BMP-14, BMP-15 및 이들 BMP를 구성하는 아미노산의 공이중결합체로 이루어진 그룹에서 선택된 치은조직 재생용 키트.
- 제 5항 내지 6항에 있어서, 재조합 인간 골형성 단백질이외에 활성성분으로 섬유아세포분화인자 및 GDF와 같은 단백질인 TGF-β수퍼군, 혈소판유래성장인자, 인슐린유사성장인자, 상피성장인자 및 변환성성장인자, 케라티노사이트성장인자 2(KGF2) 및 MP52 단백질과 상기 성장인자들의 유전자재조합단백질; 신경세포, 성상세포, 지방세포, 연골형성세포, 골형성세포 및 인슐린분비 췌장베타세포로 분화하는 능력이 있는 줄기세포; 다능성 조혈모줄기세포, 전능성 줄기세포, 다능성 신경줄기세포, 다능성 췌장줄기세포, 발거된 치아의 치수 세포, 치주인대세포; 및 지방흡입술로 채취된 지방세포로 이루어진 그룹에서 선택된 성분 1종 이상을 더 함유하는 치은조직 재생용 키트.
- 제 5항 내지 7항에 있어서, 치은조직 재생 단백질과 재조합 인간 골형성 단백질이외에 케토프로펜(ketoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 페닐프로피온산 유도체계열의 엔세이드류; 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 멜록시캄(meloxicam)을 포함하는 옥시캄 유도체계열의 엔세이드류; 디클로페낙(diclofenac) 및 인도메타신(indomethacin) 중에서 선택된 소염진통제, metronidazole, Amoxicillin, Amoxicillin-clavulanate, Ampicillin-sulbactam, Ampicillin, Piperacillin, Benzathine penicillin, Cephalosporin, Cefazolin, Other cephalosporin, Lincosamide (Clindamycin), Macrolide (Erythromycin), 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘 하이드로클로라이드에서 선택된 항균제, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 아세테이트로 이루어진 그룹에서 선택된 약물을 더 함유하는 치은조직 재생용 키트.
- 제 5항 내지 8항에 있어서, 재조합 인간 골형성 단백질을 스케폴드에 함유시켜서 구성되거나, 재조합 인간 골형성 단백질을 차폐막에 함유시켜서 구성되거나, 또는 재조합 인간 골형성 단백질을 스케폴드와 차폐막에 각각 함유시켜서 구성된 치은조직 재생용 키트.
- 제 9항에 있어서, 스케폴드의 재질이 PCL, PLA, PLGA, PGA고분자물질, 키토산, 알긴산, 콜라겐, 히알루론산, 콘드로이틴, 글루코사민, 셀룰로오스 등 천연 고분자물질, 이들 합성 고분자물질과 천연 고분자물질의 복합물과 사체 유래 진피로 이루어진 그룹중에서 선택된 스케폴드인 치은조직재생용 키트.
- 제 9항 또는 10항에 있어서, 스케폴드의 형상이 시트상, 겔상, 에어로졸, 젤리상, 다공성 시트상, 동결건조상, 스펀지상, 마이크로스피어상, 관상(튜브상), 격자상 또는 격자구조내에 콜라겐이 함유된 격자상으로 이루어진 그룹에서 선택된 스케폴드인 치은조직 재생용 키트.
- 제 9항 내지 제 11항에 있어서, 재조합 인간 골형성 단백질을 겔상의 스케폴드에 함유시켜 주사기나 바이알에 충진시킨 후 동결건조시켜서 제조된 치은조직 재생용 키트.
- 제 9항에 있어서, 차폐막의 재질이 PCL, PLA, PLGA, PGA 합성 흡수성 고분자물질; 알긴산, 키토산, 콜라겐, 히알루론산, 셀룰로즈, 또는 이의 혼합물의 천연 흡수성 고분자물질; poly(vinylidene fluoride), poly(tetrafluoroethylene), poly(vinyl alcohol), poly(hydroxyalkanoate), poly(ethylene terephthalate), poly(butylene terephthalate), poly(methyl methacrylate), poly(hydroxyethyl methacrylate), poly(N-isopropylacrylamide), poly(dimethyl siloxane), polydioxanone, and polypyrrole, poly(glycolic acid), poly(lactic acids), poly(ethylene oxides), poly(lactide-co-glycolides), poly(s-caprolactone), polyanhydrides, polyphosphazenes, poly(ortho-esters 또는 polyimides 의 합성고분자물질; 및 티타늄 및 스텐레스스틸의 금속박막으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치은조직 재생용 키트.
- 제 9항 또는 13항에 있어서, 차폐막이 단층 또는 2내지 5층의 다층으로 구성된 치은조직 재생용 키트.
- 제 9항 또는 제 13항 내지 14항에 있어서, 차폐막이 비기공의 시트나 또는 기공을 가진 막인 치은조직 재생용 키트.
- 제 9항 또는 13항 내지 15항에 있어서, 광범위하게 손상된 치은조직의 경우, 재생될 치은 형태를 유지해 주는 차폐막을 설계 하고 제조한 차폐막을 사용한 치은조직재생용 키트.
- 제 9항 또는 제 13항 내지 16항에 있어서, 차폐막을 보강층으로 보강하여 강도를 높인 치은조직재생용 키트.
- 제 17항에 있어서, 보강층의 재질은 폴리카프로락톤이나 폴리락트산 , 폴리글리코산 및 락트산과 글리코산의 공중합체, 티타늄 및 스테인리스 스틸로 이루어진 그룹에서 선택된 치은조직 재생용 키트.
- 제 5항 내지 16항에 있어서,, 차폐막이나 스케폴드에 세균 침투를 방지하기 위해 노출된 표면에 코팅하는 광중합 레진과 함께 구성된 치은조직재생용 키트.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120031939A KR20130109849A (ko) | 2012-03-28 | 2012-03-28 | 재조합 인간 골형성 단백질을 함유하는 치은조직 재생용 조성물 및 키트 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020120031939A KR20130109849A (ko) | 2012-03-28 | 2012-03-28 | 재조합 인간 골형성 단백질을 함유하는 치은조직 재생용 조성물 및 키트 |
Publications (1)
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| KR20130109849A true KR20130109849A (ko) | 2013-10-08 |
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ID=49631991
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| KR1020120031939A KR20130109849A (ko) | 2012-03-28 | 2012-03-28 | 재조합 인간 골형성 단백질을 함유하는 치은조직 재생용 조성물 및 키트 |
Country Status (1)
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| KR (1) | KR20130109849A (ko) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102283508B1 (ko) * | 2020-04-17 | 2021-07-29 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 골형성 단백질-2를 유효성분으로 포함하는 줄기세포 스페로이드의 골분화 촉진용 조성물 |
| KR20230139512A (ko) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | 주식회사 덴하우스 | 골 재생용 수의학 조성물 |
| KR20230139928A (ko) | 2022-03-28 | 2023-10-06 | 주식회사 덴하우스 | 골 재생용 약학 조성물 |
| KR20230139929A (ko) | 2022-03-28 | 2023-10-06 | 주식회사 덴하우스 | 골 재생용 투여 제형 |
-
2012
- 2012-03-28 KR KR1020120031939A patent/KR20130109849A/ko not_active Application Discontinuation
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