CN107787229A - 抗‑cgrp抗体制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了抗‑CGRP抗体的药物制剂及其使用方法，其可用作偏头痛、发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛和发作性丛集性头痛的治疗。

Description

抗-CGRP抗体制剂
本发明属于医药领域。更具体地，本发明涉及降钙素基因相关肽(CGRP)的抗体和其药物制剂。本发明的额外方面涉及此类抗-CGRP抗体和其药物制剂用于治疗患有CGRP相关病症的患者的用途。
CGRP是由中枢神经系统和周围神经系统的神经所分泌的神经肽，且牵涉于疼痛途径中。已在本领域中确立CGRP在头痛和偏头痛中的作用，且多个临床研究当前正评估抗-CGRP抗体用于治疗头痛和偏头痛的用途。(参见例如，Dodick等人 Lancet Neurol; 13(9):885-892 (2014))。
意欲用于人类使用的抗体的液体药物制剂需要抗体在其延长的保质期的化学和物理稳定性(例如WO06083689和WOO6096491)。抗体的化学不稳定性可由多种化学反应(包括脱酰胺、外消旋化、水解、氧化、β消除和二硫化物交换)所导致。物理不稳定性可由过程诸如变性、聚集、沉淀和表面吸附所导致。抗体的不稳定性可导致形成具有低活性、增加的毒性和/或增加的免疫原性的多肽副产物或衍生物，其可造成对抗体的安全和功效的担忧。
尽管蛋白不稳定性的可能出现被广泛理解，但难以预测特定蛋白的特定不稳定性问题。申请人试图配制抗-CGRP抗体(PCT/US2011/039381)，其中所述抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO: 1，且所述HCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO: 2。在配制用于疗法中使用的抗-CGRP抗体中，申请人发现促成抗体不稳定性的几个因素，诸如光降解、在冻融期间的聚合物形成，和制剂中聚山梨酯-80(PS-80)的氧化。因此，需要稳定的药物制剂以解决观察到的问题中的至少一个或多个。
因此，本发明提供药物制剂，其包含浓度为约40mg/mL至约160mg/mL的抗-CGRP抗体、浓度为约5mM至约20mM的组氨酸缓冲剂、浓度为约50mM至约200mM的氯化钠(NaCl)、浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)的PS-80且pH为约5.0至约6.5，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。优选地，所述药物制剂包含具有轻链(LC)和重链(HC)的抗-CGRP抗体，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。更优选地，所述药物制剂包含具有两个LC和两个HC的抗-CGRP抗体，每个LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
在一个替代实施方案中，本发明提供药物制剂，其包含浓度为约50mg/mL至约150mg/mL的抗-CGRP抗体、浓度为约5mM至约20mM的组氨酸缓冲剂、浓度为约50mM至约200mM的氯化钠、浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)的PS-80且pH为约5.0至约6.5，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列由SEQ IDNO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。优选地，该药物制剂包含具有轻链(LC)和重链(HC)的抗-CGRP抗体，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。更优选地，所述药物制剂包含具有两个LC和两个HC的抗-CGRP抗体，每个LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
在一个替代实施方案中，本发明提供药物制剂，其包含浓度为约100mg/mL至约160mg/mL的抗-CGRP抗体、浓度为约5mM至约20mM的组氨酸缓冲剂、浓度为约50mM至约200mM的NaCl、浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)的PS-80且pH为约5.0至约6.5，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。优选地，所述药物制剂包含具有轻链(LC)和重链(HC)的抗-CGRP抗体，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。更优选地，所述药物制剂包含具有两个LC和两个HC的抗-CGRP抗体，每个LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
本发明的另一个实施方案还提供药物制剂，其包含在组氨酸缓冲剂、NaCl和PS-80中的抗-CGRP抗体，其中抗-CGRP抗体的浓度选自约50mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL或约150mg/mL，组氨酸缓冲剂浓度为约5mM至约20mM，NaCl浓度为约50mM至约200mM，PS-80浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)，且pH为约5.0至约6.5，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。优选地，所述药物制剂包含具有轻链(LC)和重链(HC)的抗-CGRP抗体，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。更优选地，所述药物制剂包含具有两个LC和两个HC的抗-CGRP抗体，每个LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
本发明另一个实施方案还提供药物制剂，其包含在组氨酸缓冲剂、NaCl和PS-80中的抗-CGRP抗体，其中抗-CGRP抗体的浓度选自约50mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL或约150mg/mL，组氨酸缓冲剂浓度为约10mM，NaCl浓度为约50mM至约200mM，PS-80浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)，且pH为约5.0至约6.5，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。优选地，所述药物制剂包含具有轻链(LC)和重链(HC)的抗-CGRP抗体，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。更优选地，所述药物制剂包含具有两个LC和两个HC的抗-CGRP抗体，每个LC的氨基酸序列由SEQ IDNO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
在另一个实施方案中，本发明还提供一种药物制剂，其包含在组氨酸缓冲剂、NaCl和PS-80中的抗-CGRP抗体，其中抗-CGRP抗体的浓度选自约50mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL或约150mg/mL，组氨酸缓冲剂浓度为约10mM，NaCl浓度为约150mM，PS-80浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)，且pH为约5.0至约6.5，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。优选地，所述药物制剂包含具有轻链(LC)和重链(HC)的抗-CGRP抗体，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。更优选地，所述药物制剂包含具有两个LC和两个HC的抗-CGRP抗体，每个LC的氨基酸序列由SEQ IDNO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
在另一个实施方案中，本发明还提供药物制剂，其包含在组氨酸缓冲剂、NaCl和PS-80中的抗-CGRP抗体，其中抗-CGRP抗体的浓度选自约50mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL或约150mg/mL，组氨酸缓冲剂浓度为约10mM，NaCl浓度为约150mM，PS-80浓度为约0.05%(w/v)，且pH为约5.0至约6.5，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。优选地，所述药物制剂包含具有轻链(LC)和重链(HC)的抗-CGRP抗体，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。更优选地，该药物制剂包含具有两个LC和两个HC的抗-CGRP抗体，每个LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
更具体地，本发明提供药物制剂，其包含浓度为约120mg/mL的抗-CGRP抗体、浓度为约10mM的组氨酸缓冲剂、浓度为约150mM的NaCl、浓度为约0.05%(w/v)的PS-80且pH为约5.8，其中所述抗-CGRP抗体包含LCVR和HCVR，LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。优选地，所述药物制剂包含具有轻链(LC)和重链(HC)的抗-CGRP抗体，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ IDNO: 4给出。更优选地，所述药物制剂包含具有两个LC和两个HC的抗-CGRP抗体，每个LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
在另一个实施方案中，本发明提供药物制剂，其在组氨酸缓冲剂中包含抗-CGRP抗体，其中抗-CGRP抗体的浓度为约40mg/mL至约160mg/mL。优选地，抗-CGRP抗体的浓度为约50mg/mL至约150mg/mL。更优选地，抗-CGRP抗体的浓度为约50mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL，或约150mg/mL。在具体实施方案中，药物制剂包含在组氨酸缓冲剂中的浓度为约40mg/mL至约160mg/mL的抗-CGRP抗体，其中组氨酸缓冲剂浓度为约5mM至约20mM。优选地，组氨酸缓冲剂浓度为约10mM。
在另一个实施方案中，本发明提供包含抗-CGRP抗体和NaCl的药物制剂，其中NaCl的浓度为约50mM至约200mM。优选地，NaCl的浓度为约125mM至约175mM。更优选地，NaCl的浓度为约150mM。甚至更优选地，所述药物制剂包含抗-CGRP抗体、10mM的组氨酸缓冲剂和NaCl，其中NaCl的浓度为约50mM至约200mM。最优选地，所述药物制剂包含浓度在约40mg/mL至约160mg/mL范围内的抗-CGRP抗体、浓度为约10mM的组氨酸缓冲剂、浓度为约50mM至约200mM的NaCl且pH为约5.8。优选地，NaCl浓度为约150mM。
在另一个实施方案中，本发明提供包含抗-CGRP抗体和PS-80的药物制剂，其中PS-80的浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)。优选地，所述药物制剂中的PS-80的浓度为约0.05%(w/v)。在一个优选实施方案中，所述药物制剂包含浓度在约40mg/mL至约160mg/mL范围内的抗-CGRP抗体，和浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)的PS-80。更优选地，所述药物制剂包含浓度在约40mg/mL至约160mg/mL范围内的抗-CGRP抗体、浓度为约5mM至20mM的组氨酸缓冲剂且PS-80浓度为约0.05%(w/v)。甚至更优选地，所述药物制剂包含浓度在约40mg/mL至约160mg/mL范围内的抗-CGRP抗体、浓度为约50mM至约200mM的NaCl和浓度为约0.05%(w/v)的PS-80。最优选地，所述药物制剂包含浓度在约100mg/mL至约150mg/mL范围内的抗-CGRP抗体、浓度为约125mM至约175mM的组氨酸缓冲剂、浓度为约0.05%(w/v)的PS-80且pH为约5.8。
本发明还提供治疗或预防与CGRP水平升高相关的病况(优选地头痛和/或偏头痛)的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的药物制剂。本发明的一些实施方案提供治疗或预防偏头痛、发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛和/或发作性丛集性头痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的药物制剂。根据一些实施方案，提供治疗或预防慢性和发作性丛集性头痛的方法，其包括向有需要的患者施用300mg的剂量的抗-CGRP抗体。其他实施方案提供治疗或预防慢性和发作性丛集性头痛的方法，其向有需要的患者施用360mg的剂量的抗-CGRP抗体。在其他实施方案中，本发明提供治疗或预防慢性和发作性偏头痛的方法，其包括向有需要的患者施用120mg剂量的抗-CGRP抗体。其他实施方案提供治疗或预防慢性和发作性偏头痛的方法，其包括向有需要的患者施用240mg的剂量的抗-CGRP抗体。另一个实施方案提供治疗或预防慢性和发作性偏头痛的方法，其包括向有需要的患者施用240mg的初始负荷剂量的抗-CGRP抗体，随后每月施用120mg的维持剂量的抗-CGRP抗体。优选地，以每周间隔、每半月间隔、每月间隔或每季度间隔施用该剂量。更优选地，每月进行施用。
在另一个实施方案中，本发明还提供通过施用300mg的每月皮下剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的丛集性头痛的方法，其中抗-CGRP抗体结合至包含SEQ IDNO: 7的氨基酸VTHRLAGLLSR的表位。在另一个实施方案中，本发明提供通过施用120mg的每月皮下剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的发作性偏头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸序列给出的HCVR。优选地，抗-CGRP抗体在药物制剂中，所述药物制剂包含约10mM组氨酸缓冲剂、约150mM NaCl、约0.05% PS-80且pH为约5.8。在另一个实施方案中，本发明还提供通过施用300mg的每月皮下剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的丛集性头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 3的氨基酸序列给出的LC和由SEQ ID NO: 4的氨基酸给出的HC。优选地，抗-CGRP抗体在药物制剂中，所述药物制剂包含约10mM的组氨酸缓冲剂、约150mM的NaCl、约0.05%的PS-80且pH为约5.8。
在另一个实施方案中，本发明还提供通过施用300mg的每月剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的丛集性头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸给出的HCVR，且其中抗-CGRP抗体在包含组氨酸缓冲剂的药物组合物中。在一个具体实施方案中，抗-CGRP抗体在pH为约5.5-6.1的包含组氨酸缓冲剂的药物组合物中。在另一个具体实施方案中，抗-CGRP抗体在包含约5mM至约20mM的组氨酸缓冲剂的药物组合物中。优选地，药物组合物具有约5.7-6.0的pH。更优选地，药物组合物具有约5.8的pH。
在另一个具体实施方案中，本发明还提供通过施用300mg的每月剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的丛集性头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸给出的HCVR，且其中抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、NaCl和表面活性剂的药物组合物中。优选地，抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、约50mM至约200mM的NaCl和表面活性剂的药物组合物中。更优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.7-6.0的药物组合物中。最优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.8的药物组合物中。
在另一个具体实施方案中，本发明还提供通过施用300mg的每月剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的丛集性头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸给出的HCVR，且其中抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、盐和作为表面活性剂的PS-80的药物组合物中。优选地，抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、盐和约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)的PS-80的药物组合物中。更优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.7至6.0的药物组合物中。最优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.8的药物组合物中。
在另一个实施方案中，本发明提供通过施用120mg的每月皮下剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的发作性偏头痛的方法，其中抗-CGRP抗体结合至包含SEQ IDNO: 7的氨基酸VTHRLAGLLSR的表位。在另一个实施方案中，本发明提供通过施用120mg的每月皮下剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的发作性偏头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸给出的HCVR。优选地，抗-CGRP抗体在药物制剂中，所述药物制剂包含约10mM组氨酸缓冲剂、约150mM NaCl、约0.05% PS-80且pH为约5.8。在另一个实施方案中，本发明提供通过施用120mg的每月皮下剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的发作性偏头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 3的氨基酸序列给出的LC和由SEQ ID NO: 4的氨基酸给出的HC。优选地，抗-CGRP抗体在药物制剂中，所述药物制剂包含约10mM的组氨酸缓冲剂、约150mM NaCl、约0.05% PS-80且pH为约5.8。
在另一个实施方案中，本发明提供通过施用120mg的每月剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的发作性偏头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸给出的HCVR，且其中抗-CGRP抗体在包含组氨酸缓冲剂的药物组合物中。在一个具体实施方案中，抗-CGRP抗体在pH为约5.5-6.1的包含组氨酸缓冲剂的药物组合物中。在另一个具体实施方案中，抗-CGRP抗体在包含约5mM至约20mM组氨酸缓冲剂的药物组合物中。优选地，药物组合物具有约5.7-6.0的pH。更优选地，药物组合物具有约5.8的pH。
在另一个具体实施方案中，本发明提供通过施用120mg的每月剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的发作性偏头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸给出的HCVR，且其中抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、NaCl和表面活性剂的药物组合物中。优选地，抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、约50mM至约200mM的NaCl和表面活性剂的药物组合物中。更优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.7-6.0的药物组合物中。最优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.8的药物组合物中。
在另一个具体实施方案中，本发明提供通过施用120mg的每月剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的发作性偏头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO:1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸给出的HCVR，且其中抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、盐和作为表面活性剂的PS-80的药物组合物中。优选地，抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、盐和约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)的PS-80的药物组合物中。更优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.7至6.0的药物组合物中。最优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.8的药物组合物中。
在另一个实施方案中，本发明提供通过施用120mg的每月剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的慢性偏头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸给出的HCVR，且其中抗-CGRP抗体在包含组氨酸缓冲剂的药物组合物中。在一个具体实施方案中，抗-CGRP抗体在pH为约5.5-6.1的包含组氨酸缓冲剂的药物组合物中。在另一个具体实施方案中，抗-CGRP抗体在包含约5mM至约20mM的组氨酸缓冲剂的药物组合物中。优选地，药物组合物的pH为约5.7-6.0。更优选地，药物组合物的pH为约5.8。
在另一个具体实施方案中，本发明提供通过施用120mg的每月剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的慢性偏头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸给出的HCVR，且其中抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、NaCl和表面活性剂的药物组合物中。优选地，抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、约50mM至约200mM的NaCl和表面活性剂的药物组合物中。更优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.7至6.0的药物组合物中。最优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.8的药物组合物中。
在另一个具体实施方案中，本发明提供通过施用120mg的每月剂量的抗-CGRP抗体来治疗或预防有需要的患者的慢性偏头痛的方法，其中抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 1的氨基酸序列给出的LCVR和由SEQ ID NO: 2的氨基酸给出的HCVR，且其中抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、盐和作为表面活性剂的PS-80的药物组合物中。优选地，抗-CGRP抗体在包含缓冲剂、盐和约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)的PS-80的药物组合物中。更优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.7至6.0的药物组合物中。最优选地，抗-CGRP抗体在pH为约5.8的药物组合物中。本发明还提供用于疗法、优选地用于治疗或预防偏头痛和/或头痛的药物制剂。在具体实施方案中，本发明提供用于治疗或预防以下病况中的至少一种或多种的药物制剂：发作性偏头痛、慢性偏头痛、发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛和/或发作性丛集性头痛。优选地，施用于患者的用于发作性和/或慢性偏头痛的抗-CGRP抗体的剂量为120mg或240mg且用于发作性和/或慢性丛集性头痛的抗-CGRP抗体的剂量为300mg或360mg。此外，本发明提供本发明的药物制剂在制造用于治疗或预防偏头痛和/或头痛的药物中的用途。具体而言，本发明提供药物制剂在制造用于治疗以下病况中的至少一种或多种的药物中的用途：发作性偏头痛、慢性偏头痛、发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛和/或发作性丛集性头痛。
如本文所使用，术语“患者”是指人。在一些实施方案中，患者是已诊断为患有指示用本发明的药物制剂治疗或施用的病况或病症的人。在一些实施方案中，患者是表征为处于指示用本发明的药物制剂治疗或施用的病况或病症的风险中的人。
如本文所使用，术语“治疗(treating或treat或treatment)”是指涉及减缓、中断、阻止、控制、停止、减少或逆转症状、病症、病况或疾病的进展或严重性的过程，但并不必然涉及完全消除与CGRP活性相关联的所有疾病相关的症状、病况或病症。如本文所使用，术语“预防(prevention或prevent或preventing)”是指阻碍、防止、避免、阻止、减少疾病、病症和/或病况的发病，停止或阻止疾病、病症和/或病况的症状。预防包括向在施用时并未表现出疾病、病症和/或病况的症状的主体施用。
如本文所使用，术语“治疗有效量”是指本发明的药物制剂中的抗-CGRP抗体的量或剂量，其在单剂量或多剂量施用于患者后提供患者中的期望的药理作用。剂量可包括较高初始负荷剂量，随后为较低剂量。“剂量”是指经计算以产生患者中的期望的治疗作用的治疗药物的预定量。治疗有效量可由主治诊断医师(如本领域技术人员)通过考虑多个因素来确定，所述因素诸如患者的体型、年龄和总体健康、涉及的具体疾病或外科手术程序、疾病或疾患的程度或严重性、个别患者的反应、施用方式、施用的制剂的生物利用度特征、选择的剂量方案和任何合并用药的使用。
如本文所使用，术语“月”或其衍生词是指包括28至31个连续天数的时间段。如本文所使用的术语“约”意味着在所述数值的合理邻近范围内，诸如所述数值的加或减10%。
“抗体”的一般结构是本领域中已知的。抗-CGRP抗体公开于WO2011/156324中。如本文所使用，“药物”(“drug substance, DS”)是包含抗体、缓冲剂(例如组氨酸)、赋形剂(例如NaCl)和表面活性剂(例如PS-80)且在特定pH范围内或处于特定pH的制剂。“药品”(“drug product, DP”)是包含缓冲剂、赋形剂、表面活性剂和抗体的制剂，其中DP中的抗体浓度可低于DS中的抗体浓度。
本发明的药物制剂为溶液的液体剂型。本发明的药物制剂的施用可经由肠胃外施用。如本文所使用，肠胃外施用可包括通过无菌注射器或一些其他机械装置诸如输注泵来将剂型注入体内。肠胃外途径可包括静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用途径。皮下施用是优选的途径。本发明的药物制剂意欲用于人中的药物用途。
通过以下实施例进一步说明本发明，所述实施例不应解释为限制性的。
实施例
抗体的产生
本发明抗体可如下制备和纯化。适当的宿主细胞(诸如CHO)瞬时地或稳定地用使用最佳预定HC：LC载体比分泌抗体的表达系统或编码两个LC和两个HC的单一载体系统(诸如每个LC为SEQ ID NO: 3，且每个HC为SEQ ID NO: 4)转染。将澄清的培养基(抗体已分泌至其中)使用许多常用技术中的任一种进行纯化。例如，可将培养基方便地施加至已经用相容性缓冲液(诸如磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4))平衡的蛋白A或G Sepharose FF柱。洗涤柱以移除非特异性结合组分。例如通过pH梯度洗脱结合的抗体。抗体级分诸如通过SDS-PAGE检测且然后合并。根据预期用途，进一步纯化是任选的。可使用常见技术浓缩和/或无菌过滤抗体。可通过常见技术(包括尺寸排阻、疏水性相互作用、离子交换或羟基磷灰石色谱)有效移除可溶聚集体和多聚体。在这些色谱步骤之后抗体的纯度大于99%。该产物可在-70℃下在本发明的制剂基质中立即冷冻或可冻干。以下提供示例性抗体的氨基酸和核酸序列。
抗-CGRP药物制剂的制造
本发明的抗-CGRP抗体药物制剂的制造过程包括复合缓冲剂赋形剂组合物，和添加抗-CGRP抗体药物(DS)。
缓冲剂赋形剂组合物由L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、NaCl、PS-80和水组成(表1)。抗-CGRP抗体包含SEQ ID NO: 3的轻链和SEQ ID NO: 4的重链。
表1. 缓冲剂赋形剂组合物
*重量/体积。
制备和过滤缓冲剂赋形剂组合物。将温度不超过25℃的适量水称取至适当大小的配衡的空容器中。添加和混合适当量的L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物和NaCl。在玻璃容器中称出PS-80，并将适当量的水添加至玻璃容器中以得到所示最终浓度，且混合溶液。将PS-80溶液添加至其他赋形剂，混合溶液，且制备溶液以使pH和重量摩尔渗透压浓度分别调节至5.8±0.3和254-344 mOsm/Kg内。使缓冲剂赋形剂组合物通过过滤器用于降低生物负载。
抗-CGRP抗体DS通过如下制备：在细胞中表达抗体、纯化、浓缩，和将抗体冷冻于10mM组氨酸缓冲剂、150mM NaCl、0.05% PS-80且pH为约5.8的溶液中。在-70℃下储存DS溶液。将冷冻的DS平衡至20±5℃的温度并将其与适当量的缓冲剂赋形剂溶液混合以实现中间抗体DP浓度。溶液的pH被检查为在5.8±0.3内。
将溶液混合，且取样品用于进程内的UV测定以测定抗体DP浓度。添加适当量的缓冲剂赋形剂溶液以达到最终目标批次重量。混合后，溶液的pH被检查为在5.8±0.3内。将抗体DP溶液通过过滤器用于降低生物负载，然后无菌过滤和填充至小瓶或注射器中。抗体DP的最终浓度可在约40mg/mL至约160mg/mL之间。
光稳定性
光可以影响药物制剂中的活性分子，以及最终产品或包装，导致可以导致产品效力损失的光降解。通过尺寸排阻色谱法(SEC)评估光对在玻璃预填充注射器中的pH 5.8的柠檬酸盐缓冲剂或组氨酸缓冲剂中配制的抗-CGRP抗体的效应。对于可见光，曝光水平为ICHQ1B的约20%，且对于UV光，曝光水平为ICH Q1B的10%。
将约165mg/mL(在10mM组氨酸、150mM NaCl、pH 6.0中)的抗-CGRP抗体分成两个等分试样。将一个等分试样透析至10mM组氨酸、150mM NaCl、pH 5.8缓冲液中，并将另一等分试样透析至10mM柠檬酸盐、150mM NaCl、pH 5.8缓冲液中。透析后，用适当的缓冲剂(组氨酸或柠檬酸盐)稀释抗体至50mg/mL或至120mg/mL。将PS-80添加至每一制剂至0.05%的最终浓度。将制剂过滤通过0.22μm除菌级PVDF过滤器并将其填充至玻璃预填充注射器中。采用每一制剂八个注射器，用于尺寸排阻色谱法(SEC)分析。将注射器置于光腔中用于暴露于紫外光(UV)、可见光或UV和可见光两者。不透光盒中的注射器还被包括作为“黑暗”对照。温度恒定在20℃。总聚合物通过SEC测量。结果概述于表2中。
表2. 组氨酸和柠檬酸盐缓冲剂之间的总聚合物百分比的比较
DP浓度和光条件 组氨酸缓冲剂　　　　　　　　　　总聚合物(%) 柠檬酸盐缓冲剂　　　　　　　　总聚合物(%)
50 mg/mL黑暗 1.44 1.70
50 mg/mL UV 1.63 2.06
50 mg/mL VIS 1.88 2.60
50 mg/mL UV/ VIS 2.33 3.47
120 mg/mL黑暗 1.54 1.98
120 mg/mL UV 2.18 2.89
120 mg/mL VIS 2.38 3.66
120 mg/mL UV/ VIS 2.86 4.20
在基本上如上所述的条件下，表2中提供的结果表明组氨酸缓冲剂中的总聚合物百分比低于用柠檬酸盐缓冲剂观察到的总聚合物百分比。这些数据表明包含组氨酸缓冲剂的制剂与包含柠檬酸的制剂相比在暴露于光后提供更好的稳定性。
赋形剂相容性研究
在赋形剂相容性研究中评估抗-CGRP抗体药物制剂的稳定性。pH 6.0的制剂包含120mg/mL抗-CGRP抗体、0.04% PS-80、10mM或20mM组氨酸缓冲剂、和150mM NaCl、5%甘露醇或100mM NaCl和1.5%甘露醇的组合。通过透析制备制剂，并在所示温度下将其储存于HDPE容器中，且避光。在研究开始、1个月和2个月时通过SEC测定总聚合物。
表3. 甘露醇、NaCl以及甘露醇和NaCl的组合之间的总聚合物百分比的比较。
在基本上如上所述的条件下，与包含150mM NaCl的制剂或包含100mM NaCl和1.5%甘露醇的制剂的总聚合物百分比相比，包含5%甘露醇的制剂中的总聚合物百分比更高。显示添加NaCl和/或NaCl和甘露醇的组合积极地影响蛋白的稳定性。
冻-融之后的稳定性
冷冻是在开发和生产期间用于维持蛋白的稳定性和质量的常见处理步骤，且可允许更长保质期。然而，冷冻可以诱导溶剂/溶质条件下的复杂的物理和化学变化，导致蛋白的变性，其具有随时间产生聚集物的可能性。组氨酸缓冲剂中的药物制剂在冻-融(FT)后的稳定性通过SEC测定。八种不同制剂被制备和储存于HDPE容器中。每一制剂为pH 6.0，包含0.02%PS-80、10mM组氨酸和150、120、100或20mg/mL抗-CGRP抗体DP，和5%甘露醇、150mM NaCl或1.5%甘露醇和100mM NaCl。
HDPE容器中的各自制剂经历三次冻-融循环。对于一个循环，将每一制剂在-70℃下冷冻并在室温下解冻。将HDPE容器中的各自制剂在冻干器腔室中经历缓慢冻-融。在研究期间将对照在5℃下储存。第三次循环后或缓慢冻-融后，通过SEC评估总聚合物百分比。
表4. 甘露醇、NaCl以及甘露醇和NaCl的组合之间的总聚合物百分比的比较。
N.D.：未测定。
在上述条件下，与所有其他制剂中的总聚合物百分比相比，包含5%甘露醇和20mg/mL DP的制剂中的总聚合物百分比在FT循环3和缓慢FT中增加。聚合物百分比在包含20mg/mL DP和150mM NaCl的制剂中也增加。显示制剂中的NaCl和/或NaCl和甘露醇的组合以及大于20mg/mL的抗体浓度对冻-融后的蛋白具有稳定作用。
毛细管剪切装置
毛细管剪切装置(CSD)是使用蠕动泵和毛细管以研究配制的DP上的物理应力的高剪切力模拟应力装置。CSD用于评估本发明的药物制剂的剪切力物理应力，其中所述制剂包含10mM组氨酸、150mM NaCl、浓度为5mg/mL、40mg/mL或120mg/mL的抗-CGRP抗体、不同浓度的PS-80且pH为6.0。
使用蠕动泵通过含或不含空气的0.5mm内径不锈钢毛细管以约3.3mL/sec的速率泵送抗-CGRP抗体DP。此泵速率导致约105 sec-1的剪切值。计算的能量耗散为约105W/Kg。对照不经历泵送。
本研究中采用三种不同的毛细管剪切装置设定。选择不锈钢和PTFE毛细管，因为在制造中通常使用这些材料。系统中不含空气的不锈钢毛细管或系统中不含空气的PTFE毛细管均代表名义应力条件(nominal stress condition)。当使用蠕动泵经由填充针泵送溶液时会遇到名义应力。系统中具有空气滞留的不锈钢毛细管代表高应力条件，因为蛋白在空气-液体界面中可相对容易地去折叠。总聚合物通过SEC测定，且颗粒物质通过高精确性颗粒计数器(HIAC)测定。SEC数据显示于表5中，且HIAC数据显示于表6中。
表5. 总聚合物百分比 – SEC
表6. 颗粒物质 – HIAC
表5中的SEC数据显示，在基本上如上所述的条件下，将PS-80添加至含空气的不锈钢组(高应力条件)导致总聚合物的减少。
与缺乏PS-80的制剂相比，0.005%、0.02%、0.03%或0.05%的PS-80的添加导致大部分组中的颗粒形成的减少，如通过HIAC所测定(表6)。这些研究表明向溶液中添加PS-80减少在抗-CGRP抗体制剂中存在的颗粒物质。
PS-80氧化
包含抗-CGRP抗体(120mg/ml)、10mM组氨酸、150mM NaCl和0.05% PS-80的pH 6.0的制剂用于在各种温度和时间点下测定PS-80氧化。将各制剂填充至小瓶或玻璃预填充注射器中且置于室温下(研究开始时)、5℃、25℃或40℃的腔室中。不含抗体的对应缓冲液(10mM组氨酸、150mM NaCl、0.05% PS-80，pH 6.0)用作对照。PS-80水解方法用于测定PS-80百分比。测定游离油酸的量和总油酸的量。PS-80水解导致总油酸(TOA)，且TOA通过高效液相色谱法(HPLC)测量。为了获得完整PS-80的百分比，从总油酸减去游离油酸。
表7. 在各种时间点和温度下的制剂中的PS-80百分比
在基本上如上文所述的程序后，PS-80的氧化在2.25mL对照组中在25℃下在3个月和6个月时最显著(表7)。PS-80的氧化通过质谱法证实(数据未显示)。
在类似研究中，如图1中所示制备制剂。将DS透析至各基质中且添加PS-80或稀释以达到所示最终浓度。将各制剂填充至玻璃预填充注射器中并在室温、5℃、25℃、30℃、或40℃下储存于腔室中。在室温下在研究开始时，在5℃、25℃或30℃下1、2或3个月之后，和在5℃或25℃下6个月时测定PS-80的浓度。结果显示于图1中。
图1. PS-80百分比
在基本上如上文所述的程序后，观察包含5mg/mL抗体的制剂中的PS-80的氧化。这些数据显示浓度大于5mg/mL的抗体防止PS-80的氧化。
用于偏头痛的剂量范围临床试验
IIb期、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究用410个年龄为18-65岁、具有偏头痛4至14天且每月至少2次偏头痛发作的患者来进行。将患者随机分配(2:1:1:1:1)至安慰剂组或4个LY2951742剂量组之一。每28天给予一次5mg、50mg、120mg、300mg的LY2951742剂量或安慰剂的皮下注射，持续12周。主要目的是评估在偏头痛预防中是否至少一个剂量的LY2951742优于安慰剂。将优越性定义为任何LY2951742剂量与安慰剂相比的更大改善的≥95%后验概率，如通过从在12周治疗期的最后28天时段中偏头痛天数距基线的平均变化所测量。
结果显示所有4个剂量组在所有时间点在主要结果量度上数值优于安慰剂。LY2951742的一个剂量组(120mg)达到主要目的(p=0.004)：与安慰剂相比在12周治疗期的最后28天时段中偏头痛天数更显著的减少。
发作性丛集性头痛的临床试验
III期、随机、双盲临床试验用162个年龄为18-65岁、具有至少两个持续7天至1年(在未治疗时)且通过≥ 1月的无痛缓解周期隔开的丛集性周期的患者进行。将患者随机分配至安慰剂组或治疗组。每30天一次给予包含300mg剂量的LY2951742的药物组合物或安慰剂的皮下注射，持续8周。主要目的是评估300mg的LY2951742是否在发作性丛集性头痛的预防中优于安慰剂。测量的主要结果是治疗后每周丛集性头痛发作次数距基线的平均变化。
序列
SEQ ID NO: 1-(本发明的抗-CGRP抗体的)示例性LCVR
SEQ ID NO: 2-(本发明的抗-CGRP抗体的)示例性HCVR
SEQ ID NO: 3-(本发明的抗-CGRP抗体的)示例性LC
SEQ ID NO: 4-(本发明的抗-CGRP抗体的)示例性HC
SEQ ID NO: 5-示例性核苷酸序列(编码本发明的抗-CGRP抗体的LC)
SEQ ID NO: 6-示例性核苷酸序列(编码本发明的抗-CGRP抗体的HC)
SEQ ID NO: 7-人αCGRP肽
。
序列表
<110> Eli Lilly and Company
<120> 抗-CGRP抗体制剂
<130> X20451
<150> 62/180905
<151> 2015-06-17
<160> 7
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Gly Tyr His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ala Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 2
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Glu Gly Thr Gly Lys Thr Val Tyr Ile Gln Lys Phe
50 55 60
Ala Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ser Asp Tyr Val Ser Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Gly Tyr His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ala Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 4
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Glu Gly Thr Gly Lys Thr Val Tyr Ile Gln Lys Phe
50 55 60
Ala Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ser Asp Tyr Val Ser Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 5
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gagcaagtaa agacatttct aagtatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattac acatcaggat atcactcagg agtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacaa ggtgatgcgc ttcctccgac gttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acggactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gc 642
<210> 6
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggcta cacctttggt aattactgga tgcagtgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggagct atttatgagg gaactggtaa gactgtgtac 180
attcagaagt tcgccgacag agtcaccatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagattaagt 300
gattacgtct cgggatttgg ctactggggc caaggaacca cggtcaccgt ctcctcagcc 360
tccaccaagg gcccatcggt cttcccgcta gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420
acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480
aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540
ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600
acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660
tatggtcccc catgcccacc ctgcccagca cctgaggccg ccgggggacc atcagtcttc 720
ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780
gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020
cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140
gaaagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200
ggctccttct tcctctacag caggctaacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 1320
tccctgtctc tgggttga 1338
<210> 7
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Ala Cys Asp Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg Leu Ala Gly Leu Leu
1 5 10 15
Ser Arg Ser Gly Gly Val Val Lys Asn Asn Phe Val Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Lys Ala Phe
35

Claims (41)

1.药物制剂，其包含浓度为约40mg/mL至约160mg/mL的抗-CGRP抗体、浓度为约5mM至约20mM的组氨酸缓冲剂、浓度为约50mM至约200mM的NaCl、浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)的PS-80且pH为约5.0至约6.5，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。
2.权利要求1的制剂，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
3.权利要求1的制剂，其中所述抗-CGRP抗体包含两个LC和两个HC，每个LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
4.权利要求1至3中任一项的制剂，其中所述抗-CGRP抗体的浓度为约50mg/mL至约150mg/mL。
5.权利要求1至3中任一项的制剂，其中所述抗-CGRP抗体的浓度为约100mg/mL至约160mg/mL。
6.权利要求1至3中任一项的制剂，其中所述抗-CGRP抗体的浓度选自约40mg/mL、约50mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL和约150mg/mL。
7.权利要求1至3中任一项的制剂，其中所述抗-CGRP抗体的浓度为约50mg/mL。
8.权利要求1至3中任一项的制剂，其中所述抗-CGRP抗体的浓度为约100mg/mL。
9.权利要求1至3中任一项的制剂，其中所述抗-CGRP抗体的浓度为约120mg/mL。
10.权利要求1至3中任一项的制剂，其中所述抗-CGRP抗体的浓度为约150mg/mL。
11.权利要求1至10中任一项的制剂，其中所述组氨酸缓冲剂的浓度为约10mM至约15mM。
12.权利要求11的制剂，其中所述组氨酸缓冲剂的浓度为约10mM。
13.权利要求1至12中任一项的制剂，其中NaCl的浓度为约125mM至约175mM。
14.权利要求13的制剂，其中所述NaCl的浓度为约150mM。
15.权利要求1至14中任一项的制剂，其中PS-80的浓度为约0.05%(w/v)。
16.权利要求1至15中任一项的制剂，其中所述pH为约5.8。
17.权利要求1至3中任一项的制剂，其中抗-CGRP抗体的浓度选自约50mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL和约150mg/mL，组氨酸缓冲剂的浓度为约10mM，NaCl的浓度为约150mM，且PS-80的浓度为约0.05%，所述药物制剂具有约5.5至约6.0的pH。
18.权利要求17的制剂，其中所述抗-CGRP抗体的浓度为约100mg/mL。
19.权利要求17的制剂，其中所述抗-CGRP抗体的浓度为约120mg/mL。
20.权利要求17的制剂，其中所述抗-CGRP抗体的浓度为约150mg/mL。
21.权利要求17的制剂，其中所述制剂适合于皮下注射。
22.治疗或预防偏头痛、发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛或发作性丛集性头痛的方法，其包括向患者施用治疗有效量的权利要求1-21中任一项的药物制剂。
23.权利要求22的方法，其中施用于患者的抗-CGRP抗体的剂量为约300mg。
24.权利要求22的方法，其中施用于患者的抗-CGRP抗体的剂量为约240mg。
25.权利要求22的方法，其中施用于患者的抗-CGRP抗体的剂量为约120mg。
26.权利要求22-25的方法，其中所述剂量以每周间隔、每半月间隔、或每月间隔施用。
27.治疗或预防患者的发作性偏头痛的方法，其包括施用120mg的每月皮下剂量的抗-CGRP抗体，其中所述抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 3的氨基酸序列给出的LC和由SEQ IDNO: 4的氨基酸给出的HC。
28.治疗或预防患者的丛集性头痛的方法，其包括施用300mg的每月皮下剂量的抗-CGRP抗体，其中所述抗-CGRP抗体包含由SEQ ID NO: 3的氨基酸序列给出的LC和由SEQ IDNO: 4的氨基酸给出的HC。
29.根据权利要求27-28所述的方法，其中所述抗-CGRP抗体在包含组氨酸缓冲剂的药物制剂中。
30.根据权利要求27-29所述的方法，其中所述组氨酸缓冲剂的浓度为约10mM至约15mM。
31.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述抗-CGRP抗体在pH为约5.7-6.0的药物制剂中。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述药物制剂具有约5.8的pH。
33.根据权利要求27-32所述的方法，其中所述抗-CGRP抗体在包含约10mM组氨酸缓冲剂、约150mM NaCl、约0.05% PS-80的药物制剂中且具有约5.8的pH。
34.权利要求1至21中任一项的药物制剂，其用于治疗或预防偏头痛、发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛和发作性丛集性头痛中的至少一种。
35.权利要求34的药物制剂，其中施用于患者的抗-CGRP抗体的剂量为300mg。
36.权利要求34的药物制剂，其中施用于患者的抗-CGRP抗体的剂量为240mg。
37.权利要求34的药物制剂，其中施用于患者的抗-CGRP抗体的剂量为120mg。
38.权利要求35-37中任一项的药物制剂，其中剂量以每月间隔施用。
39.根据权利要求1至21中任一项的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防偏头痛、发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛和发作性丛集性头痛中的至少一种。
40.药物制剂，其包含浓度为约120mg/mL的抗-CGRP抗体、浓度为约10mM的组氨酸缓冲剂、浓度为约150mM的NaCl和浓度为约0.05%(w/v)的PS-80，所述药物制剂具有约5.0至约6.5的pH，其中所述抗-CGRP抗体包含两个LC和两个HC，每个LC的氨基酸序列由SEQ ID NO:3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。
41.根据权利要求40所述的药物制剂，其中所述药物制剂具有5.8的pH。
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