CN102285970A - 一种埃索美拉唑化合物、制备方法及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种埃索美拉唑化合物、制备方法及其药物组合物,所述化合物为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑,它是埃索美拉唑的钠盐半水合物,本发明还给出了所述化合物的制备方法以及以该化合物为活性物质的药物组合物。本发明化合物在高温、高湿、强光照射条件下,具有很好的稳定性,适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的埃索美拉唑化合物,具体的讲涉及埃索美拉唑钠盐的水合物及其制备方法和含有埃索美拉唑化合物的药物组合物,属医药领域。
背景技术
质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡的首选药物。奥美拉唑是第一种PPI药物,大量研究和临床试验表明,其在治疗消化性溃疡等诸多酸相关疾病方面取得了肯定而满意的效果,得到了医生、患者的一致认可。
埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-异构体,也是PPI家族中第1个单一光学异构体,作为一种比较新的质子泵抑制剂,近年广泛应用于临床,其结构如下:
埃索美拉唑作用机制与奥美拉唑相同,其在酸性条件下质子化,转变为具有抑制H+/K+ -ATP酶活性的化合物次磺酰胺,迅速与H+/K+ -ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键,从而使酶失活,特异性抑制胃壁细胞内的H+/K+ -ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。埃索美拉唑对胃酸的持续抑制时间和维持胃内pH值大于4(pH值越大,酸性就越弱)的时间均比其他抑酸剂更长,可使消化性溃疡患者的各种临床症状在24小时内得到更彻底的改善,其副作用也更小。大量临床应用表明,埃索美拉唑在控制胃及十二指肠溃疡、胃食管反流病及反流性食管炎所引起的上腹部疼痛、反酸及嗳气等症状方面,具有起效快、作用持久稳定、副作用小、疗程短、疗效可靠等优点。
研究开发具有良好制剂特性的埃索美拉唑新技术以提高并拓展其应用对于医药领域而言无疑是自主创新的新路径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的埃索美拉唑化合物;本发明还要提供这种化合物的制备方法;以及提供含有这种埃索美拉唑化合物的药物组合物。
本发明的第一个目的是这样实现的:
一种埃索美拉唑化合物,所述化合物为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑,更具体的讲,所述化合物为埃索美拉唑钠盐的半水合物,其具有式(Ⅰ)结构:
本发明所述的埃索美拉唑化合物分子式为C17H18NaN3O3S·0.5H2O,分子量为376.4。
本发明所述的埃索美拉唑化合物在高温、高湿、强光照射条件下具有良好的稳定性,更有利于药物制剂的生产和贮存。
本发明的另一目的是这样实现的:
一种埃索美拉唑化合物的制备方法,它按如下步骤进行:
取平均粒径为10-20μm的埃索美拉唑钠,先加水溶解后,再缓慢加入有机溶剂,于室温放置5小时,然后冷却至5℃,恒温搅拌3小时,至固体完全析出,过滤,滤饼用丙酮洗涤两次,再在一定条件下干燥,得本发明所述埃索美拉唑化合物。
上述化合物的制备方法,所述埃索美拉唑钠与水的用量比按g:ml计为1:1~5,优选1:2。
上述化合物的制备方法,所述埃索美拉唑钠与有机溶剂的用量比按g:ml计为1:1~5,优选1:3。
上述化合物的制备方法,所述有机溶剂为异丙醇、吡啶、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丁酮、丙酮中的一种或几种,优选丙酮、四氢呋喃、异丙醇。
上述化合物的制备方法,所述干燥的条件为温度45-55℃、相对湿度50-60%、干燥3.5-6小时;其中,温度优选50℃,相对湿度优选55%,干燥时间优选5小时。
本发明所述制备埃索美拉唑化合物的方法,采用分步控制温度析出结晶的方法,所需有机溶剂的用量少,污染小,生产周期短,成本低。
本发明所述制备埃索美拉唑化合物的方法,操作简单,反应条件容易控制,适合于规模化应用。
本发明的第三个目的是这样实现的:
一种含有上述埃索美拉唑化合物的药物组合物,所述埃索美拉唑化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物组合物,也可与其他药用活性成分制成药物组合物。药物组合物最小单元中含有本发明所述埃索美拉唑化合物的量以埃索美拉唑计为10-100mg,优选20mg、40mg。
上述药物组合物,可以是任何临床上可接受的剂型形式,包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。用于口服时,可以是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊;用于肠胃外给药途径时,可以是水针、冻干粉针、无菌粉针、输液。本发明药物组合物优选注射剂型,包括含有本发明所述埃索美拉唑化合物的冻干剂型或注射液等。
上述药物组合物,所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于口服制剂的药用赋形剂,包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体等。
上述药物组合物,所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋形剂,包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、PH调节剂。
药物组合物最小单元是指一片,一粒胶囊,一袋颗粒或一支注射剂等。
本发明所述的埃索美拉唑化合物与上市的埃索美拉唑制剂活性形式相同,都是埃索美拉唑,故适用于使用埃索美拉唑的所有疾病场合。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。以下实施例仅为示例性说明,并非要以某种形式限制本发明的保护。
实施例1: 本发明所述埃索美拉唑化合物的制备。
取平均粒径在10-20μm埃索美拉唑钠3.6g,加入7.2ml水溶解,再加入10.8ml丙酮,室温放置5小时,冷却至5℃,恒温搅拌3小时,至固体完全析出,过滤,滤饼用3ml丙酮洗涤两次,然后将滤饼于55℃、60%相对湿度条件下干燥3.5小时,得到本发明所述埃索美拉唑化合物3.38g,收率91.3%。
元素分析:
元素分析 | 实际值% | 理论值% |
C | 53.82 | 54.19 |
H | 5.10 | 5.04 |
N | 11.04 | 11.15 |
O | 14.35 | 14.87 |
。用卡尔-费休氏法测得本发明所述埃索美拉唑化合物中的水分为2.30%(理论:2.39%);热重分析结果表明为1/2水合物的特征。
实施例2:本发明所述埃索美拉唑化合物的制备。
取平均粒径在10-20μm埃索美拉唑钠7.2g,加入7.2ml水溶解,再加入14.4ml四氢呋喃,室温放置5小时,冷却至5℃,恒温搅拌3小时,至固体完全析出,过滤,滤饼用5ml丙酮洗涤两次,将滤饼于50℃、55%相对湿度条件下干燥5小时,得到本发明所述埃索美拉唑化合物6.83g,收率92.6%。
元素分析:
元素分析 | 实际值% | 理论值% |
C | 54.25 | 54.19 |
H | 4.95 | 5.04 |
N | 11.03 | 11.15 |
O | 14.75 | 14.87 |
。用卡尔-费休氏法测得本发明所述埃索美拉唑化合物中的水分为2.31%(理论:2.39%);热重分析结果表明为1/2水合物的特征。
实施例3:本发明所述埃索美拉唑化合物的制备。
取平均粒径在10-20μm埃索美拉唑钠36.74g,加入183.7ml水溶解,再加入183.7ml异丙醇,室温放置5小时,冷却至5℃,恒温搅拌3小时,至固体完全析出,过滤,滤饼用10ml丙酮洗涤两次,将滤饼于45℃、50%相对湿度条件下干燥6小时,得到本发明所述埃索美拉唑化合物34.1g,收率90.5%。
元素分析:
元素分析 | 实际值% | 理论值% |
C | 54.35 | 54.19 |
H | 4.96 | 5.04 |
N | 11.21 | 11.15 |
O | 14.56 | 14.87 |
。用卡尔-费休氏法测得本发明所述埃索美拉唑化合物中的水分为2.42%(理论:2.39%);热重分析结果表明为1/2水合物的特征。
实施例4:本发明所述埃索美拉唑化合物胶囊(40mg)的制备。
配方:C17H18NaN3O3S·0.5H2O
40g(以埃索美拉唑计);
微晶纤维素
100g;
可压性淀粉
95g;
羧甲基淀粉钠
10g;
2%羟丙基甲基纤维素乙醇液
适量;
硬脂酸镁
2g;
制成
1000粒。
工艺:
1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用;
2、取2%HPMC加浓度为30~95%药用乙醇制成5~10%的溶液,即得;
3、取埃索美拉唑钠半水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀,加入2%HPMC乙醇溶液制软材,16目筛制粒,60℃干燥;
4、16目筛整粒,加入硬脂酸镁混合10分钟,使均匀,灌装胶囊即得。
实施例5:本发明所述埃索美拉唑化合物胶囊(20mg)的制备。
配方:C17H18NaN3O3S·0.5H2O
20g(以埃索美拉唑计);
微晶纤维素
110g;
可压性淀粉
100g;
羧甲基淀粉钠
15g;
2%羟丙基甲基纤维素乙醇液
适量;
硬脂酸镁
3g;
制成
1000粒。
工艺:
1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用;
2、取2%HPMC加浓度为30~95%药用乙醇制成5~10%的溶液,即得;
3、取埃索美拉唑钠半水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀,加入2%HPMC乙醇溶液制软材,16目筛制粒,60℃干燥;
4、16目筛整粒,加入硬脂酸镁混合10分钟,使均匀,灌装胶囊即得。
实施例6:本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂(100mg)的制备。
配方:C17H18NaN3O3S·0.5H2O
100g(以埃索美拉唑计);
山梨醇
30g;
依地酸二钠
1.2g;
0.1mol/L氢氧化钠溶液
适量;
注射用水
加至 5000ml;
共制成 1000瓶。
工艺:
精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物、依地酸二钠和山梨醇,溶于4000ml的注射用水中,用0.1mol/LNaOH适量调pH值至9.5-11.2,加入针用活性碳0.02%(W/V)1g,搅拌吸附30分钟,过滤脱碳,补加注射用水至5000ml,用0.22μm微孔滤膜过滤,检查其澄清度,测定滤液的主药含量、pH值,合格后,灌装于5ml的管制瓶,冷冻干燥,封胶塞,压铝盖,经检验合格后包装。
实施例7:本发明所述埃索美拉唑化合物注射液(10mg)的制备。
配方:C17H18NaN3O3S·0.5H2O
10g(以埃索美拉唑计);
山梨醇
10g;
依地酸二钠
1.2g;
0.1mol/L氢氧化钠溶液
适量;
注射用水
加至 10000ml;
共制成 1000瓶。
工艺:
精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物和山梨醇,溶于9000ml的注射用水中,加入适量针用活性炭0.02%(W/V)1g,60℃加热15分钟,滤过脱炭,滤液用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至9.5-11.2,加注射用水至10000ml,用0.22μm微孔滤膜过滤,检查其澄清度,滤液的主药含量、pH值,合格后,灌装于10ml的安瓿瓶中,熔封,并于115℃热压灭菌30分钟,检验合格后包装。
实施例8:本发明所述埃索美拉唑化合物在高温条件下的稳定性试验。
取实施例1-3所得本发明所述埃索美拉唑化合物置扁形称量瓶中,摊成≤5mm厚的薄层,分别置密封洁净容器中,在60℃条件下放置5天;分别于第0天和第5天取样,检测,结果如下:
在60℃高温条件放置变化情况
时间 | 0天:有关物质 | 5天:有关物质 | 有关物质变化 |
实施例1 | 0.28% | 0.38% | 0.10% |
实施例2 | 0.30% | 0.38% | 0.08% |
实施例3 | 0.31% | 0.44% | 0.13% |
。由上表可见,在60℃高温条件放置,本发明所述埃索美拉唑化合物的有关物质变化不大,对高温的稳定性很好。
实施例9:本发明所述埃索美拉唑化合物在高湿条件下的稳定性试验。
取实施例1-3所得本发明所述埃索美拉唑化合物置扁形称量瓶中,摊成≤5mm厚的薄层,置恒湿密闭容器中,于92.5%相对湿度条件下放置5天;分别于第0天和第5天取样,检测,结果如下:
在92.5%相对湿度高湿条件下放置变化情况
时间 | 0天:有关物质 | 5天:有关物质 | 有关物质变化 |
实施例1 | 0.28% | 0.35% | 0.07% |
实施例2 | 0.30% | 0.38% | 0.08% |
实施例3 | 0.31% | 0.40% | 0.9% |
。由上表可见,在92.5%相对湿度高湿条件下,本发明所述埃索美拉唑化合物有关物质有升高极小,对高湿稳定。
实施例10:本发明所述埃索美拉唑化合物在强光照射条件下的稳定性试验。
取实施例1-3所得本发明所述埃索美拉唑化合物置扁形称量瓶中,摊成≤5mm厚的薄层,置光照箱,于照度5000Lx条件下放置5天,分别于第0天和第5天取样,检测,结果如下:
在光照5000Lx条件下放置变化情况
时间 | 0天:有关物质 | 5天:有关物质 | 有关物质变化 |
实施例1 | 0.28% | 0.36% | 0.08% |
实施例2 | 0.30% | 0.39% | 0.09% |
实施例3 | 0.31% | 0.42% | 0.11% |
。由上表可见,在光照5000Lx条件下放置5天后,本发明所述埃索美拉唑化合物的有关物质变化不大,对光照的稳定性很好。
Claims (10)
2.一种制备如权利要求1所述化合物的方法,其特征在于,它按如下步骤进行:
取平均粒径为10-20μm的埃索美拉唑钠,先加水溶解后,再缓慢加入有机溶剂,于室温放置5小时,然后冷却至5℃,恒温搅拌3小时,至固体完全析出,过滤,滤饼用丙酮洗涤两次,再在一定条件下干燥,得本发明所述埃索美拉唑化合物。
3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法,其特征在于,所述埃索美拉唑钠与水的用量比按g:ml计为1:1~5。
4.根据权利要求3所述的化合物的制备方法,其特征在于,所述埃索美拉唑钠与有机溶剂的用量比按g:ml计为1:1~5。
5.根据权利要求4所述化合物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为异丙醇、吡啶、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丁酮或丙酮中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述化合物的制备方法,其特征在于,所述干燥的条件为:温度45-55℃、相对湿度50-60%、干燥3.5-6小时。
7.一种药物组合物,其特征在于,其使用如权利要求1所述的埃索美拉唑化合物作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物最小制剂单元中含有所述埃索美拉唑化合物的量以埃索美拉唑计为10~100mg。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,所述剂型为冻干剂型或注射液剂型。
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