EA025407B1 - Полиморфная форма i (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она - Google Patents

Полиморфная форма i (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она Download PDF

Info

Publication number
EA025407B1
EA025407B1 EA201491473A EA201491473A EA025407B1 EA 025407 B1 EA025407 B1 EA 025407B1 EA 201491473 A EA201491473 A EA 201491473A EA 201491473 A EA201491473 A EA 201491473A EA 025407 B1 EA025407 B1 EA 025407B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
polymorphic form
fluoro
propyl
purin
present
Prior art date
Application number
EA201491473A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491473A1 (ru
Inventor
Эрнест Карра
Майкл Гербер
Бин Ши
Кейко Судзино
Дуонг Трэн
Фан Ван
Джерри Б. Эвартс
Original Assignee
Джилид Калистога Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49117265&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025407(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Калистога Ллс filed Critical Джилид Калистога Ллс
Publication of EA201491473A1 publication Critical patent/EA201491473A1/ru
Publication of EA025407B1 publication Critical patent/EA025407B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

В настоящем изобретении предложена и раскрыта полиморфная форма I (S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-она, содержащая указанную форму композиции, способы получения и применения указанной формы.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данный патент испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/606870, поданной 5 марта 2012 г., полное содержание которой включено в настоящее изобретение посредством ссылки.
Область техники
Предложен полиморф I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)она, содержащий указанную форму композиции, способы получения и применения указанного соединения.
Уровень техники
Передача сигналов в клетках посредством З'-фосфорилированных фосфоинозитидов задействована в разнообразных клеточных процессах, например малигнизации, передачи сигналов фактора роста, воспалении и иммунитете. Обзор см. в Катей с1 а1., 1. ΒίοΙ. СЬет, 274:8347-8350 (1999). Ферментом, ответственным за выработку данных фосфорилированных сигнализирующих продуктов, является фосфатидилинозитол-3-киназа (Р13-киназа; ΡΙ3Κ). ΡΙ3Κ изначально была идентифицирована в качестве фермента, обладающего активностью, связанной с вирусными онкобелками и рецепторными тирозинкиназами факторов роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозит (ΡΙ) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксилу кольца инозита. См. Рапауо!ои е1 а1., Тгеибк Се11 ΒίοΙ. 2:358-60 (1992).
Активация Р13-киназы, как полагают, вовлечена в ряд клеточных ответов, включая рост, дифференциацию и апоптоз клеток. См. Рагкег е! а1., Сигг. ΒίοΙ., 5:577-99 (1995); Уао е! а1., 8с1еисе, 267:2003-05 (1995). Также оказалось, что Р13-киназа вовлечена в ряд аспектов активации лейкоцитов. См., например, Радек е! а1., №11иге. 369:327-29 (1994); Кибб, 1ттипйу, 4:527-34 (1996); Ргакег е! а1., 8с1еисе, 251:313-16 (1991).
Несколько соединений были идентифицированы в качестве ингибиторов Р13-киназы. Например, соединения, способные ингибировать биологическую активность Р13К человека, включая (8)-2-(1-(9Нпурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он, и его применение предложены в патентах США № 6518277, 6667300 и 7932260. Полное содержание каждого из данных источников включено в настоящее изобретение посредством ссылки.
Краткое описание изобретения (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он был выбран для дальнейшей разработки. Следовательно, необходимо получить данное соединение в форме, которая является биологически доступной и стабильной. В одном из аспектов настоящего изобретения предложены полиморфы (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, соединения, имеющего молекулярную структуру
Данные полиморфы характеризуются множеством аналитических данных, полученных для твердого состояния, включая, например, дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции (ХКРИ) и кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (И8С).
В настоящем изобретении предложен полиморф (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она, где указанный полиморф представляет собой форму I, характеризующуюся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 1А.
Также предложен полиморф (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин4(3Н)-она, где указанный полиморф представляет собой форму Ι, характеризующуюся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, которая содержит характеристические пики при примерно 17,7° 2Θ и примерно 24,9° 2θ. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции также содержит любой один или более из характеристических пиков при примерно 14,3° 2Θ, примерно 17,2° 2Θ, примерно 20,9° 2Θ и примерно 23,9° 2Θ. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма Ι характеризуется температурой плавления от примерно 254 до примерно 256°С. В одном из вариантов полиморфная форма Ι характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, которая содержит любой один или более из характеристических пиков при примерно 14,3° 2Θ, примерно 17,2° 2Θ, примерно 17,7° 2Θ, примерно 20,9° 2Θ, примерно 23,9° 2Θ и примерно 24,9° 2Θ и температурой плавления от примерно 254 до примерно 256°С.
Следует понимать, что относительные интенсивности могут изменяться в зависимости от ряда факторов, включая пробоподготовку, загрузку образца, а также оборудование и аналитическую методику и установки, используемые для получения спектра. В связи с этим предполагается, что обозначения пиков,
- 1 025407 представленные в настоящем документе (в том числе для полиморфной формы I), охватывают вариации ±0,2° 2θ.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфную форму I, описанную в настоящем документе, получают путем: а) объединения (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она с растворителем с получением смеси; Ь) нагревания полученной смеси с получением раствора и с) охлаждения указанного нагретого раствора с получением полиморфной формы I. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения нагретый раствор охлаждают до температуры по меньшей мере примерно 30°С. В других вариантах реализации настоящего изобретения нагретый раствор охлаждают до температуры по меньшей мере примерно 35°С, или от примерно 30 до примерно 40°С, или от примерно 30 до примерно 35°С, или от примерно 35 до примерно 40°С. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения при получении полиморфной формы I дополнительно выделяют твердое вещество, такого так твердое вещество полиморфной формы I, из охлажденного раствора. В других вариантах реализации настоящего изобретения при получении полиморфной формы I дополнительно промывают выделенное твердое вещество и сушат полученное промытое выделенное твердое вещество. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель, применяемый для получения полиморфной формы I, включает воду, органический растворитель или их смесь. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель включает воду, спирт (например, метанол, этанол) или их смесь. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель включает смесь спирта и воды в соотношении от 2:1 до 10:1 или от 4:1 до 5:1. В определенном варианте реализации настоящего изобретения растворитель включает смесь спирта и воды в соотношении 2:1, или 2,5:1, или 3:1, или 3,5:1, или 4:1, или 4,5:1, или 5:1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель включает смесь метанола и воды в соотношении от 2:1 до 10:1 или от 4:1 до 5:1. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения растворитель включает смесь метанола и воды в соотношении 2:1, или 2,5:1, или 3:1, или 3,5:1, или 4:1, или 4,5:1, или 5:1.
Тем не менее, следует понимать, что одну или более стадий, описанных выше для получения полиморфной формы I, можно пропустить или можно поменять порядок стадий. Например, в других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I может быть получена путем нагревания (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она до его объединения с растворителем с получением смеси. В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I может быть получена путем объединения (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она с растворителем с получением смеси и охлаждения полученной смеси с получением полиморфной формы I.
В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфную форму I, описанную в настоящем документе, получают путем: а) объединения соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она с растворителем с получением кислотной смеси или раствора;
b) нейтрализации полученной кислотной смеси или раствора, где указанная нейтрализованная смесь или раствор содержит чистый (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он;
c) нагревание указанной нейтрализованной смеси или раствора и й) добавление воды к нагретой смеси или раствору с обеспечением превращения, по меньшей мере, части свободного (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она в полиморфную форму I. Необязательно, к нейтрализованной смеси или раствору перед нагреванием могут быть добавлены один или более затравочных кристаллов полиморфной формы I. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соль (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она представляет собой гидрохлоридную соль (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель включает воду, спирт или их смесь. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель включает воду, этанол и их смесь. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кислотную смесь или раствор нейтрализуют с применением водного раствора карбоната натрия. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения нейтрализованную смесь или раствор нагревают до температуры от 40 до 60°С или до температуры примерно 50°С.
Тем не менее, следует понимать, что одну или более стадий, описанных выше для получения полиморфной формы I из соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, можно пропустить, или можно поменять порядок стадий. Например, в других вариантах реализации настоящего изобретения соль (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она может быть объединена с растворителем с получением кислотной смеси или раствора, и указанные кислотная смесь или раствор могут быть нагреты перед нейтрализацией. В других вариантах реализации настоящего изобретения соль (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)она может быть объединена с растворителем с получением кислотной смеси или раствора, указанные кислотные смесь или раствор могут быть затем нейтрализованы, и можно добавить воду к нейтрализованной смеси или раствору с обеспечением превращения по меньшей мере части свободного (8)-2-(1(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она в полиморфную форму I.
Также в настоящем изобретении предложен полиморф (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5- 2 025407 фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, который является биоэквивалентом полиморфной формы I, описанной в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфную форму I, описанную в настоящем документе, выделяют, например, из смеси или раствора, содержащих (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он и одну или более примесей. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I, описанная в настоящем документе, представляет собой по существу чистый полиморф.
В настоящем изобретении также предложена композиция, содержащая полиморфную форму I, описанную в настоящем документе, при этом указанная композиция, по существу, не содержит полиморфов, отличных от полиморфной формы I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин4(3Н)-она.
В других вариантах реализации композиции по меньшей примерно 95% (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, присутствующего в композиции, представляют собой полиморфную форму I. В других вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, присутствующего в композиции, представляют собой полиморфную форму I, описанную в настоящем документе.
В других вариантах реализации композиции менее чем примерно 5% (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, присутствующего в композиции, представляют собой полиморфы, отличные от полиморфной формы I. В других вариантах реализации настоящего изобретения менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, присутствующего в композиции, представляют собой полиморфы, отличные от полиморфной формы I.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную форму, описанную в настоящем документе, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
В настоящем изобретении также предложен набор, содержащий полиморфную форму I, описанную в настоящем документе, и упаковку. В настоящем изобретении также предложен набор, содержащий композицию, содержащую полиморфную форму I, описанную в настоящем документе, и упаковку.
В настоящем изобретении предложен способ получения полиморфной формы I, описанной в настоящем документе, путем: а) объединения (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она с растворителем с получением смеси; Ь) нагревания полученной смеси с получением раствора и с) охлаждения указанного нагретого раствора с получением полиморфной формы I, описанной в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения раствор охлаждают до температуры по меньшей мере примерно 30°С. В других вариантах реализации настоящего изобретения нагретый раствор охлаждают до температуры по меньшей мере примерно 35°С, или от примерно 30 до примерно 40°С, или от примерно 30 до примерно 35°С, или от примерно 35 до примерно 40°С. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает выделение твердого вещества, такого как твердое вещество полиморфной формы I. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает промывку выделенного твердого вещества и сушку промытого выделенного твердого вещества. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель включает воду, органический растворитель или их смесь. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения органический растворитель выбран из групп растворителей, таких как спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), ацетаты (например, изопропилацетат, этилацетат и т.п.), простые эфиры (например, метил-трет-бутиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран и т.п.), кетоны (например, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и т.п.), другие полярные апротонные растворители (например, диметилсульфоксид и т.п.) и неполярные растворители (например, гексан, гептан и т.п.) или представляет собой их смесь.
Тем не менее, следует понимать, что одну или более стадий способа получения полиморфной формы I можно пропустить, или можно поменять порядок стадий. Например, в других вариантах реализации настоящего изобретения данный способ включает нагревание (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она перед объединением с растворителем с получением смеси. В других вариантах реализации настоящего изобретения данный способ включает объединение (8)-2-(1-(9Нпурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она с растворителем с получением смеси и охлаждение полученной смеси с получением полиморфной формы I.
В настоящем изобретении также предложен способ получения полиморфной формы I, описанной в настоящем документе, путем: а) объединения соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она с растворителем с получением кислотной смеси или раствора; Ь) нейтрализации указанной кислотной смеси или раствора, где указанная нейтрализованная смесь или раствор содержит чистый (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он; с) нагревание указанной нейтрализованной смеси или раствора и ά) добавление воды к полученной нагретой смеси с обеспечением превращения по меньшей мере части свободного (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5- 3 025407 фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она в полиморфную форму I. Необязательно, к указанным нейтрализованной смеси или раствору перед нагреванием могут быть добавлены один или более затравочных кристаллов полиморфной формы I. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения данный способ дополнительно включает выделение полиморфной формы I. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соль (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она представляет собой гидрохлоридную соль (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель включает воду, спирт или их смесь. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель включает воду, этанол или их смесь. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные кислотную смесь или раствор нейтрализуют с применением водного раствора карбоната натрия. В других вариантах реализации настоящего изобретения нейтрализованную смесь или раствор нагревают до температуры от 40 до 60°С или примерно 50°С.
Тем не менее, следует понимать, что одну или более стадий способа получения полиморфной формы I из соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она можно пропустить, или можно поменять порядок стадий. Например, в других вариантах реализации настоящего изобретения данный способ включает объединение соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она с растворителем с получением кислотной смеси или раствора, нагревание полученной кислотной смеси или раствора, нейтрализацию указанной кислотной смеси или раствора и добавление воды к полученной нагретой смеси или раствору с обеспечением превращения по меньшей мере части свободного (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она в полиморфную форму I. В других вариантах реализации настоящего изобретения данный способ включает объединение соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она с растворителем с получением кислотной смеси или раствора, нейтрализацию полученной кислотной смеси или раствора и добавление воды к полученной нейтрализованной смесили раствору с обеспечением превращения по меньшей мере части свободного (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она в полиморфную форму I.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения пациента, страдающего раком, путем введения указанному пациенту композиции, содержащей полиморфную форму I, описанную в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рак представляет собой гемобластоз. В других вариантах реализации настоящего изобретения гемобластоз представляет собой лейкоз, где лейкоз представляет собой неходжкинскую лимфому (НХЛ, ННЬ) или хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ, СЬЬ). В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения гемобластоз представляет собой лейкоз или лимфому. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения рак представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ, АТЬ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ, АМЬ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ, СЬЬ), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (МЛЛ, 8ЬЬ), миелодиспластический синдром (МДС, ΜΌ8), миелопролиферативное заболевание (МПЗ, ΜΡΌ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ, СМЬ), множественную миелому (ММ), индолентную неходжкинскую лимфому (ίΝΉΤ), рефрактерную ίΝΉΤ, неходжкинскую лимфому (НХЛ, ΝΉΤ), лимфому из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ, МСЬ), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (МВ, №М), Т-клеточную лимфому, Вклеточную лимфому и диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДККЛ, ПЬВСЬ). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения рак представляет собой Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-клеточный ОЛЛ, Т-АЬЬ) или В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Вклеточный ОЛЛ, В-АЬЬ). Неходжкинская лимфома включает индолентные В-клеточные заболевания, которые включают, например, фолликулярную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема и лимфому из клеток маргинальной зоны, а также агрессивные лимфомы, которые включают, например, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДККЛ, ПЬВСЬ) и лимфому из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ, МСЬ). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения рак представляет собой индолентную неходжкинскую лимфому (ίΝΉΤ).
В некоторых вариантах реализации композиции дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции для полиморфная форма I также содержит один или более характеристических пиков при примерно 14,3° 2Θ, примерно 17,2° 2Θ, примерно 20,9° 2Θ и примерно 23,9° 2Θ. В одном из вариантов реализации композиции дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции для полиморфной формы I содержит один или более характеристических пиков при примерно 14,3° 2Θ, примерно 17,2° 2Θ, примерно 17,7° 2Θ, примерно 20,9° 2Θ, примерно 23,9° 2Θ и примерно 24,9° 2Θ.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая композицию смеси полиморфной формы I и полиморфной формы II и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения. Например, фармацевтическая композиция может быть в форме таблетки.
В некоторых из вышеприведенных вариантов реализации настоящего изобретения полиморф (на- 4 025407 пример, полиморфная форма I, полиморфная форма II или обе эти формы) не является гигроскопичным. В некоторых из вышеприведенных вариантов реализации настоящего изобретения полиморф (например, полиморфная форма I, полиморфная форма II или обе эти формы) является безводным или некристаллическим.
В настоящем изобретении предложена полиморфная форма I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, элементарная ячейка кристалла которой, по данным рентгеноструктурного анализа, имеет следующие размеры: а=12,6971(7)А; Ь=11,3577(8) А; с=15,2065 (10) А; α=90,00°; β=104,112° и γ=90,00°.
Описание чертежей
На фиг. 1А представлена дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ) для полиморфной формы I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. На фиг. 1В представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и график термогравиметрического анализа (ТГА) для полиморфной формы I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она.
На фиг. 2А представлена дифрактограмма ΧΚΡΌ для полиморфной формы II (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. На фиг. 2В представлена термограмма ДСК и график ТГА для полиморфной формы II (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она.
На фиг. 3 представлены дифрактограммы ΧΚΡΌ формы I и формы II через 18 ч и 40 ч, где твердое вещество формы I измельчали в шаровой мельнице и перемешивали с ацетоном при 28°С.
На фиг. 4 представлены дифрактограммы ΧΚΡΌ полиморфных форм после мокрого измельчения формы I в ацетоне в течение периода, составляющего 1-8 дней.
На фиг. 5А представлена дифрактограмма ΧΚΡΌ твердого вещества формы I до сжатия (наверху) и после сжатия (внизу). На фиг. 5В представлены дифрактограммы ΧΚΡΌ сжатого твердого вещества формы I при различных давлениях и различной продолжительности, где все дифрактограммы от верхней до нижней соответствуют указанным давлениям и указанной продолжительности. На фиг. 5С представлена дифрактограмма ΧΚΡΌ формы I, сжатой при 20,7 МПа (3000 ρδί) в течение 60 мин.
На фиг. 6 представлены дифрактограммы ΧΚΡΌ для формы I по сравнению с формой II при различных температурах, где все дифрактограммы от верхней до нижней соответствуют указанным температурам.
Фиг. 7 представляет собой график, демонстрирующий тенденцию распределения длины хорды (связанной с размером частиц) в процессе превращения измельченной в шаровой мельнице формы I в форму II.
На фиг. 8 представляет собой график, демонстрирующий отношение пиков формы II к форме I (пики при 17,8 и 18,6°) в процессе превращения измельченной в шаровой мельнице формы I в форму II при масштабе 1 г и 10 г.
На фиг. 9А и 9В представлено содержание влаги в формах I и II, соответственно, в зависимости от относительной влажности.
На фиг. 10А и 10В представлены дифрактограмма ΧΚΡΌ и график ТГА, соответственно, для полиморфной форму III (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она.
На фиг. 11 представлена дифрактограмма ΧΚΡΌ для полиморфной формы IV (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она.
На фиг. 12 представлена дифрактограмма ΧΚΡΌ для полиморфной формы V (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она.
На фиг. 13 представлена дифрактограмма ΧΚΡΌ для полиморфной формы VI (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она.
На фиг. 14А и 14В представлены дифрактограмма ΧΚΡΌ и график ТГА, соответственно, для полиморфной формы VII (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она.
Подробное описание изобретения
Следующее подробное описание представлено для того, чтобы средний специалист в данной области мог бы осуществить и применить различные варианты реализации настоящего изобретения. Описания конкретных устройств, методик и применения приведены только в качестве примеров. Среднему специалисту в данной области будут очевидны различные модификации примеров, описание которых приведено в настоящем документе, и общие принципы, описанные в настоящем документе, могут быть применены для других примеров и областей применения, не выходящих за рамки сущности и объема различных вариантов реализации настоящего изобретения. Таким образом, не предполагается, что различные варианты реализации настоящего изобретения ограничены примерами, описанными и представленными в настоящем документе, и их объем определен формулой изобретения.
Термины, использованные в форме единственного числа, также включают форму множественного числа, и наоборот.
Применение термина примерно включает и описывает значение или параметр, как таковой. Например, примерно х включает и описывает х, как таковой. В некоторых вариантах реализации на- 5 025407 стоящего изобретения термин примерно при использовании вместе с результатом измерения или при использовании для модификации значения, единицы, константы или диапазона значений обозначает отклонение ±5%.
Полиморфы (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она и содержащие их композиции.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения терапевтическое применение и коммерциализация (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она включает разработку кристаллической формы (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин4(3Н)-она, которая является биодоступной и стабильной. Разработка лекарственных форм, включая подходящие единичные лекарственные формы для перорального введения (такие как таблетки и капсулы), является крайне необходимой для коммерциализации лекарственных форм (§)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. Как очевидно специалисту в данной области, различия в кристаллической структуре лекарственного вещества могут влиять на скорость растворения (которая может влиять на биодоступность и т.п.), обрабатываемость (например, легкость проведения процесса, способность точно приготовить дозы с известной силой действия) и стабильность (например, термическую стабильность, срок годности и т.п.) фармацевтического лекарственного продукта, в частности, приготовленного в виде твердой лекарственной формы для перорального введения.
В процессе приготовления и при разработке способа получения (§)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она в промышленном масштабе было обнаружено две отдельные кристаллические формы, обозначенные как полиморфная форма I и полиморфная форма II. В частности, было неожиданно обнаружено, что форма I частично превращается в форму II при сжатии, таком как имеет место в процессе изготовления таблеток.
Были разработаны конкретные способы для стабильного получения полиморфной формы I и формы II, а также появилась возможность характеристики данных полиморфных форм. Способы получения данных полиморфов, описанные в настоящем документе, и характеристики этих полиморфов далее описаны более подробно.
Соответственно, согласно одному из аспектов в настоящем патенте предложены конкретные полиморфные формы (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, соединения, имеющего структуру молекулы, приведенную ниже
Представленное выше название соединения получено с помощью программы СНетВюОццу ИЙта 12.0, и специалисту в данной области понятно, что соединение данной структуры может быть названо или идентифицировано с применением других традиционно признанных систем или символов номенклатуры. Например, данное соединение может быть названо или идентифицировано с использованием тривиальных названий, систематических или несистематических названий. Системы и символы номенклатуры, обычно признаваемые в области химии, включают, но не ограничиваются только ими, Химическую реферативную службу (СЛ§) и Международный союз чистой и прикладной химии (ШРЛС). Соответственно, соединение, имеющее структуру, приведенную выше, может быть также названо или идентифицировано как 5-фтор-3-фенил-2-[(1§)-1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил]хиназолин-4(3Н)-он согласно ШРЛС и 5-фтор-3-фенил-2-[(1§)-1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил]-4(3Н)-хиназолинон согласно СЛ§.
В одном из аспектов настоящего изобретения предложена полиморфная форма I (8)-2-(1-(9Нпурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, характеризующаяся дифрактограммой порошковой рентгеновской дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 1А. В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, такой, как показано на фиг. 1В.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения термин по существу, такой, как показано на в отношении дифрактограммы порошковой рентгеновской дифракции или термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии означает, что дифрактограмма или термограмма необязательно идентична изображенной в настоящем документе, но попадает в диапазон ошибок эксперимента или отклонений, которые предполагает средний специалист в данной области.
В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется тем, что температура начала ее плавления, определенная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии, составляет примерно 254°С. В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется тем, что она представляет собой безводное кристаллическое твердое вещество. В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I, по существу,
- 6 025407 не содержит воды, по существу, не содержит растворителя или их комбинаций.
В некоторых вариантах реализации полиморфной формы I выполняются по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или все из следующих условий (а)-(£):
(а) полиморфная форма I является безводной; (Ь) полиморфная форма I является кристаллической; (с) полиморфная форма I характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 1А; (ά) полиморфная форма I характеризуется термо граммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, такой, как показано на фиг. 1В; (е) ее температура начала плавления, определенная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии, составляет примерно 254°С; (ί) полиморфная форма I поглощает менее 1 мас.% влаги при относительной влажности 90% при 25°С.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I обладает по меньшей мере одним, по меньшей мере двумя или всеми из следующих свойств:
(a) характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 1А;
(b) характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, такой, как показано на фиг. 1В;
(c) ее температура начала плавления, определенная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии составляет примерно 254°С.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующей по меньшей мере два наибольших пика, характерных для дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 1А. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующей по меньшей мере три наибольших пика, характерных для дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 1А. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующей по меньшей мере четыре наибольших пика, характерных для дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 1А. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующей по меньшей мере пять наибольших пика, характерных для дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 1А. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующей по меньшей мере шесть наибольших пика, характерных для дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 1А.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей характеристические пики при дифракционных углах, выраженных в градусах 2θ, составляющих примерно 14,3, примерно 17,2, примерно 17,7, примерно 20,9, примерно 23,9 и примерно 24,9. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей характеристический пик при дифракционном угле, выраженном в градусах 2θ, составляющем примерно 17,7° 2θ. В другом варианте реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей характеристический пик при дифракционном угле, выраженном в градусах 2θ, составляющем примерно 17,7 и примерно 24,9. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения полиморфная форма I характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей характеристические пики при дифракционных углах, выраженных в градусах 2θ, составляющих 14,3, 17,2, 17,7, 20,9, 23,9 и 24,9. Следует понимать, что относительные интенсивности могут изменяться в зависимости от ряда факторов, включая пробоподготовку, загрузку образца, а также оборудование и аналитическую методику и установки, используемые для получения спектра. В связи с этим предполагается, что обозначения пиков, представленные в настоящем документе, охватывают вариации ±0,2° 2θ.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена полиморфная форма II (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 2А. В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, такой, как показано на фиг. 2В. В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II охарактеризована как безводное кристаллическое твердое вещество. В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II, по существу, не содержит воды, по существу, не содержит растворителя или комбинации воды или растворителя.
В некоторых вариантах реализации полиморфная форма II характеризуется по меньшей мере од- 7 025407 ним, по меньшей мере двумя, по меньшей мере тремя или всеми из следующих условий (а)-(е): (а) полиморфная форма II является безводной; (Ь) полиморфная форма II является кристаллической; (с) полиморфная форма II характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 2А; (б) полиморфная форма II характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, такой, как показано на фиг. 2В и (е) полиморфная форма II поглощает менее 1 мас.% влаги при относительной влажности 90% при 25°С.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II обладает по меньшей мере одним или обоими из следующих свойств:
(a) характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 2А;
(b) характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, такой, как показано на фиг. 2В.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II характеризуется температурой плавления, которая может отличаться от температуры плавления полиморфной формы I.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующей по меньшей мере два наибольших пика, характерных для дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 2А. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующей по меньшей мере три наибольших пика, характерных для дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 2А. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующей по меньшей мере четыре наибольших пика, характерных для дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 2А.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей один или более характеристических пиков при дифракционных углах, выраженных в градусах 2Θ, составляющих примерно 14,0, примерно 18,6 и примерно 24,3. В одном из вариантов реализации полиморфной формы II дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции содержит характеристический пик примерно при 18,6° 2Θ. В другом варианте реализации полиморфной формы II указанная дифрактограмма содержит характеристические пики примерно при 18,6° 2Θ и 14,0° 2Θ. В еще одном варианте реализации полиморфной формы II указанная дифрактограмма содержит характеристические пики примерно при 18,6° 2Θ и 24,3° 2Θ. В еще одном варианте реализации полиморфной формы II указанная дифрактограмма содержит характеристические пики примерно при 14,0° 2Θ и 24,3° 2Θ. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения полиморфная форма II характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей один или более характеристических пиков при дифракционных углах, выраженных в градусах 2Θ, составляющих 14,0, 18,6 и 24,3.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены композиции, содержащие полиморфы (например, полиморфную форму I, полиморфную форму II или обе полиморфные формы), описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция содержит полиморфную форму I, полиморфную форму II или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция содержит полиморфную форму I. В других вариантах реализации настоящего изобретения композиция содержит полиморфную форму II.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены композиции, содержащие полиморфную форму I, описанную в настоящем документе, где (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он в композиции представляет собой, по существу, чистую полиморфную форму I. В конкретных вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму I, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 96%, по меньшей мере примерно 97%, по меньшей мере примерно 98% или по меньшей мере примерно 99% (§)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, присутствующего в композиции, представляют собой полиморфную форму I.
В других вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму I, композиция по существу не содержит полиморфной формы II. В некоторых вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму I, менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, присутствующего в композиции, представляет собой полиморфную форму II.
В некоторых вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму I, композиция по существу не содержит аморфного или некристаллического (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция, содержащая полиморфную форму I, содержит менее чем примерно 5%, менее чем при- 8 025407 мерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% по массе аморфного или некристаллического (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин4(3Н)-она.
В других вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму I, композиция по существу не содержит солей (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)она. В одном из вариантов реализации композиций, содержащих полиморфную форму I, композиция по существу не содержит гидрохлоридной соли (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция, содержащая полиморфную форму I, содержит менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% по массе соли (8)-2(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция, содержащая полиморфную форму I, содержит менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% по массе гидрохлоридной соли (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин4(3Н)-она.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения термин по существу чистый или по существу не содержит в отношении конкретной полиморфной формы соединения означает, что полиморфная форма содержит примерно менее 30%, примерно менее 20%, примерно менее 15%, примерно менее 10%, примерно менее 5% или примерно менее 1% по массе примесей. В других вариантах реализации настоящего изобретения термин по существу чистый или по существу не содержит относится к веществу, не содержащему примесей. Примеси могут, например, включать побочные продукты или оставшиеся реагенты от химических реакций, загрязнители, продукты разложения, другие полиморфные формы, воду и растворители.
В некоторых вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму I, композиция по существу не содержит полиморфов, отличных от полиморфной формы I. В других вариантах реализации настоящего изобретения менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она, присутствующего в композиции, представляют собой полиморфы, отличные от полиморфной формы I. В других вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму I, примеси составляют менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% от общей массы по отношению к массе присутствующей полиморфной формы I. Примеси могут, например, включать побочные продукты синтеза (§)-2(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, загрязнители, продукты разложения, другие полиморфные формы, воду и растворители.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены композиции, содержащие полиморфную форму II, описанную в настоящем документе, где (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он в композиции представляет собой по существу чистую полиморфную форму II. В некоторых вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму II, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 96%, по меньшей мере примерно 97%, по меньшей мере примерно 98% или по меньшей мере примерно 99% (§)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, присутствующего в композиции, представляют собой полиморфную форму II.
В других вариантах композиций, содержащих полиморфную форму II, композиция по существу не содержит полиморфной формы I. В некоторых вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму II, менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она, присутствующего в композиции, представляют собой полиморфную форму I.
В некоторых вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму II, композиция по существу не содержит полиморфов, отличных от полиморфной формы II. В других вариантах реализации настоящего изобретения менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, присутствующего в композиции, представляют собой полиморфы, отличные от полиморфной формы II.
В некоторых вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму II, композиция по существу не содержит аморфного или некристаллического (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция, содержащая полиморфную форму II, содержит менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% по массе аморфного или некристаллического (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин4(3Н)-она.
В других вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму II, композиция по
- 9 025407 существу не содержит солей (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)она. В другом варианте реализации композиций, содержащих полиморфную форму II, композиция по существу не содержит гидрохлоридной соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция, содержащая полиморфную форму II, содержит менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% по массе соли (8)-2(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция, содержащая полиморфную форму II, содержит менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% по массе гидрохлоридной соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она.
В других вариантах реализации композиций, содержащих полиморфную форму II, примеси составляют менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% от общей массы по отношению к массе присутствующей полиморфной формы II. Примеси могут, например, включать побочные продукты синтеза (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, загрязнители, продукты разложения, другие полиморфные формы, воду и растворители.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены композиции, содержащие смесь двух или более полиморфных форм, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена композиция, содержащая смесь полиморфной формы I и формы II, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция по существу состоит из полиморфной формы I и на 5, 4, 3, 2, 1% или менее чем 1% из формы II. В других вариантах реализации настоящего изобретения композиция по существу состоит из полиморфной формы II и на 5, 4, 3, 2, 1% или менее чем 1% из формы I.
В некоторых вариантах реализации композиций, содержащих смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II, композиция по существу не содержит аморфного или некристаллического (8)-2-(1(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция, содержащая смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II, содержит менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% по массе аморфного или некристаллического (8)-2-(1(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она.
В других вариантах реализации композиций, содержащих смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II, композиция по существу не содержит солей (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. В одном из вариантов реализации композиций, содержащих смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II, композиция по существу не содержит гидрохлоридной соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция, содержащая смесь полиморфной формы
I и полиморфной формы II, содержит менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% по массе соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция, содержащая смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II, содержит менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% по массе гидрохлоридной соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она.
В другом варианте реализации композиции, содержащей смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II, полиморфная форма I присутствует в композиции в избытке по отношению к полиморфной форме II. Например, в одном из вариантов реализации композиции, содержащей смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II, массовое отношение полиморфная форма I к полиморфной форме II в композиции составляет от 99:1 до 55:45 или примерно 60:40, примерно 70:30, примерно 75:25, примерно 80:20, примерно 85:15, примерно 90:10, примерно 95:5 либо примерно 99:1. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения массовое отношение полиморфной формы I к полиморфной форме II составляет от 90:1 до 99:1. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения полиморфная форма
II присутствует в композиции в избытке по отношению к полиморфной форме I. Например, массовое отношение полиморфной формы II к полиморфной форме I в композиции составляет от 99:1 до 55:45 или примерно 60:40, примерно 70:30, примерно 75:25, примерно 80:20, примерно 85:15, примерно 90:10, примерно 95:5 либо примерно 99:1. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения полиморфная форма I и полиморфная форма II присутствуют в композиции в приблизительно одинаковых количествах.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен полиморф (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, где указанный полиморф представляет собой форму III, характеризующуюся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 10. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен
- 10 025407 полиморф (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, где указанный полиморф представляет собой форму IV, характеризующуюся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 11. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен полиморф (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она, где указанный полиморф представляет собой форму V, характеризующуюся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 12. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен полиморф (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, где указанный полиморф представляет собой форму VI, характеризующуюся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 13. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен полиморф (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, где указанный полиморф представляет собой форму VII, характеризующуюся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, по существу, такой, как показано на фиг. 14. В настоящем изобретении также предложены композиции, содержащие любую из полиморфных форм III, IV, V, VI или VII, описанных в настоящем документе.
Получение полиморфов.
Один из способов синтеза (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)она был ранее описан в патенте США № 7932260. Содержание данного источника тем самым включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте, и в частности в отношении синтеза (8)-2-(1(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. Способы получения полиморфов (включая полиморфную форму I и форму II) могут приводить к количественным и качественным различиям по сравнению со способами получения (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она в лабораторном масштабе.
Были обнаружены полиморфные формы (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она. Выбор конкретной температуры может способствовать преимущественному получению одной полиморфной формы (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она по сравнению с другой. В другом аспекте настоящего изобретения, полиморфная форма I, описанная в настоящем документе, может быть получена путем растворения неочищенного (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она в растворителе или комбинации растворителей (например, путем нагревания с обратным холодильником) с последующим охлаждением полученного раствора до температуры по меньшей мере примерно 30°С. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения охлаждение раствора до температуры от примерно 30°С до примерно 40°С, или более конкретно от примерно 30°С до примерно 35°С, или от примерно 35°С до примерно 40°С, может способствовать преимущественному получению полиморфной формы I по сравнению с полиморфной формой П. Подходящие растворители могут включать, например, воду или органический растворитель (например, метанол, этанол, пропанол, изопропилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, диметилсульфоксид, этилацетат, 2-метилтетрагидрофуран, метилэтилкетон и метилизобутилкетон, гексан, гептан) или их смесь. В других вариантах реализации настоящего изобретения данный способ дополнительно включает выделение твердого вещества, такого как твердое вещество полиморфной формы I; промывку выделенного твердого вещества и сушку промытого выделенного твердого вещества с получением по существу чистой полиморфной формы I.
В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма I может быть получена из соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, такой как, например, гидрохлоридная соль (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)она. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанная гидрохлоридная соль (8)-2-(1(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она может быть объединена с растворителем или комбинацией растворителей с получением кислотной смеси или раствора. Указанные растворитель или комбинация растворителей могут представлять собой, например, воду и/или органический растворитель. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения растворитель включает воду, этанол или их смесь. Затем кислотную смесь или раствор нейтрализуют с получением свободного (8)-2(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она и нагревают с обеспечением превращения по меньшей мере части свободного (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она в полиморфную форму I. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения перед нагреванием к нейтрализованной смеси или раствору могут быть добавлены кристаллы полиморфной формы I. Нейтрализованная смесь или раствор могут быть нагреты до температуры по меньшей мере примерно 30°С, и более конкретно от 40 до 60°С или примерно 50°С.
В одном из аспектов настоящего изобретения полиморфная форма II, описанная в настоящем документе может быть получена путем превращения полиморфной формы I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она в полиморфную форму II. Полиморфная форма I может быть превращена в полиморфную форму II путем измельчения или сжатия.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ получения полиморфной формы II включает измельчение указанной полиморфной формы I с получением частиц микронного размера
- 11 025407 (например, от примерно 1 микрона до примерно 10 микрон) и перемешивание полученной измельченной полиморфной формы I с растворителем при температуре менее чем примерно 30°С с получением полиморфной формы ΙΙ. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения измельченную полиморфную форму I перемешивают при температуре от примерно 25 до примерно 30°С с получением полиморфной формы II.
Некоторые растворители или комбинации растворителей, применяемые в способе измельчения, описанном выше для получения полиморфной формы II, могут увеличивать скорость образования полиморфной формы II по отношению к скорости образования полиморфной формы I. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение ацетона может увеличивать скорость образования полиморфной формы II по отношению к полиморфной форме I. В одном из вариантов способов получения полиморфной формы II полиморфную форму I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она суспендируют в ацетоне при температуре менее чем примерно 30°С или от примерно 25 до примерно 30°С.
В описанном выше способе измельчение с получением полиморфной формы II может быть осуществлено с применением любых подходящих способов или методик, известных специалисту в данной области, включая, например, применение ступки и пестика, мельницы для мокрого помола с высоким усилием сдвига, мельницы для сухого помола с высоким усилием сдвига, вихревой мельницы, шаровой мельницы или комбинацию указанных способов или методик. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения измельчение осуществляют с применением шаровой мельницы. Кроме того, как обсуждалось выше, перемешивание суспензии полиморфной формы I с растворителем или комбинациями растворителей, описанными выше, при температуре от примерно 25 до примерно 30°С может неожиданно способствовать преимущественному получению полиморфной формы II по сравнению с полиморфной формой I.
В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II, описанная в настоящем документе, может быть получена путем сжатия полиморфной формы I под давлением от примерно 3,45 МПа (500 ρδί) до примерно 34,5 МПа (5000 ρδί) с обеспечением превращения по меньшей мере части полиморфной формы I в полиморфную форму II. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфную форму I сжимают под давлением от примерно 6,89 МПа (1000 ρδί) до примерно 31,0 МПа (4500 ρκϊ). Для сжатия полиморфной формы I могут быть применены любые подходящие способы, известные в данной области, включая, например, применение таблеточного пресса или роторного пресса. Следует понимать, что продолжительность сжатия может изменяться в зависимости от типа применяемого пресса. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда используют таблеточный пресс, полиморфная форма I может быть сжата в течение примерно 30 с, примерно 1 мин или до примерно 5 мин с получением полиморфной формы II. В других вариантах реализации настоящего изобретения, когда используют роторный пресс, полиморфная форма I может быть сжата менее чем примерно на 1 с или от примерно 1 с до примерно 30 с с получением полиморфной формы II.
Сжатие полиморфной формы I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин4(3Н)-она неожиданно позволяет превратить по меньшей мере часть полиморфной формы I в полиморфную форму II.
Другие полиморфные формы, описанные в настоящем документе, которые представляют собой сольваты (например, форму III, IV, V, VI и VII), могут быть получены путем превращения полиморфной формы I в другие формы в присутствии одного или более растворителей. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма III может быть получена путем смешивания полиморфной формы I с водой и изопропиловым спиртом (ГРА). В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма IV может быть получена путем смешивания полиморфной формы I с диметилформамидом (ДМФА). В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма V может быть получена путем смешивания полиморфной формы I с диметилформамидом (ДМФА). В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма VI может быть получена путем смешивания полиморфной формы I с дихлорметаном (ДХМ). В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма V может быть получена путем смешивания полиморфной формы I с диметилсульфоксидом (ДМСО). В других вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма VII может быть получена путем смешивания полиморфной формы I с водой и этанолом. В некоторых из вышеприведенных вариантах реализации настоящего изобретения для превращения полиморфной формы I в одну из полиморфных форм III, IV, V, VI и VII полиморфная форма I может быть смешана с одним или более растворителей при комнатной температуре.
Фармацевтические композиции.
Полиморфные формы, описанные в настоящем документе, могут быть введены в виде чистого химического вещества, но как правило, и это предпочтительно, введение соединения осуществляют в форме фармацевтической композиции или состава. Соответственно, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие полиморфные формы, описанные в настоящем документе (например, форму I и/или форму II) и биологически совместимый фармацевтический носитель, вспомо- 12 025407 гательное вещество, адъювант или наполнитель. Композиция может содержать полиморфные формы, описанные в настоящем документе, либо в качестве единственного активного агента, либо в комбинации с другими агентами, такими как олиго- или полинуклеотиды, олиго- или полипептиды, лекарственные средства или гормоны, смешанными с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. Носители, вспомогательные вещества и другие ингредиенты могут считаться фармацевтически приемлемыми, если они совместимы с другими ингредиентами состава и не вредны для их реципиента.
Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную форму I (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. В других вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную форму II (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин4(3Н)-она и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. В других вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
В одном из вариантов реализации фармацевтической композиции полиморфная форма I присутствует в композиции в избытке по отношению к полиморфной форме II. Например, массовое отношение полиморфной формы I к полиморфной форме II в фармацевтической композиции может составлять от 99:1 до 55:45 или может составлять 60:40, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5 или 99:1. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения массовое отношение полиморфной формы I к полиморфной форме II составляет от 90:1 до 99:1. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения полиморфная форма II в фармацевтической композиции присутствует в избытке по отношению к полиморфной форме I. Например, массовое отношение полиморфной формы II к полиморфной форме I в фармацевтической композиции может составлять от 99:1 до 55:45 или может составлять 60:40, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5 или 99:1. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения полиморфная форма I и полиморфная форма II присутствуют в фармацевтической композиции приблизительно в одинаковых количествах.
Способы приготовления и введения фармацевтических композиций могут быть найдены в Репиидΐοη'δ Рйагтасеийса1 8аеисе8, 18ΐΗ Εά., Маск РиЬйкЫид Со, ЕакЮи, Ра., 1990. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть приготовлены любым общепринятым способом, например путем смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения во что-то, формования из расплава, сублимационной сушки или лиофилизации. Оптимальный фармацевтический состав может быть определен специалистом в данной области в зависимости от способа введения и необходимой дозировки. Такие составы могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения ίη νίνο и скорость клиренса вводимого агента ίη νίνο. В зависимости от состояния, подлежащего лечению, эти фармацевтические композиции могут быть приготовлены и введены системно или местно.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены таким образом, что они содержат подходящие фармацевтически приемлемые носители и необязательно могут содержать вспомогательные вещества и добавки, которые облегчают обработку полиморфных форм, описанных в настоящем документе, с получением препаратов, которые могут иметь фармацевтическое применение. Способ введения обычно определяет характер носителя. Например, составы для парентерального введения могут включать водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Носители, подходящие для парентерального введения, могут быть выбраны из физиологического раствора, забуференного физиологического раствора, декстрозы, воды и других физиологически совместимых растворов. Предпочтительные носители для парентерального введения представляют собой физиологически совместимые буферы, такие как раствор Хенкса, раствор Рингера или забуференный физиологический раствор. Для введения в ткани или клетки в составе используют агенты, способствующие проникновению, соответствующие конкретному барьеру, через который необходимо проникновение. Такие агенты, способствующие проникновению, обычно известны в данной области техники. Для препаратов, включающих белки, состав может включать стабилизирующие материалы, такие как полиолы (например, сахарозу) и/или поверхностно-активных вещества (например, неионные поверхностно-активные вещества), и т.п.
В альтернативном варианте препараты для парентерального применения могут включать дисперсии или суспензии полиморфных форм, описанных в настоящем документе, подготовленных в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит, декстран и их смеси. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений для обеспечения возможности получения высококонцентрированных растворов. Водные полимеры, которые обеспечивают рН- 13 025407 чувствительную солюбилизацию и/или замедленное высвобождение активного агента, также могут быть использованы в качестве покрытий или матричных структур, например, метакриловые полимеры, такие как полимеры серии ЕиОВАСП™, доступные в компании КоЬт Лтепса Шс. (Пискатавэй, НьюДжерси). Также могут быть использованы эмульсии, например, дисперсии масло-в-воде и вода-в-масле, необязательно стабилизированные эмульгатором или диспергирующим агентом (поверхностноактивными материалами; сурфактантами). Суспензии могут содержать суспендирующие агенты, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакантовая камедь и их смеси.
Липосомы, содержащие полиморфные формы, описанные в настоящем документе, могут быть также применены для парентерального введения. Липосомы, как правило, получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Композиции в липосомной форме могут также содержать другие ингредиенты, такие как стабилизаторы, консерванты, вспомогательные вещества и т.п. Предпочтительные липиды включают фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины) как природные, так и синтетические. Способы получения липосом известны в данной области. См., например, Ргезсой (Ей.), МеШойз ίη Се11 Вю1оду, Уо1. XIV, ρ. 33, Асайетю Рге88, №ν Уогк (1976).
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полиморф или содержащую его композицию, предложенные в настоящем документе, приготовлены для перорального введения с использованием фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в данной области. Препараты, приготовленные для перорального введения, могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, капсул, саше, драже, пастилок, жидкостей, гелей, сиропов, суспензий (вкиггйев), эликсиров, суспензий (8и8реп8юп8) или порошков. В качестве иллюстрации, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем объединения активных соединений с твердым вспомогательным веществом, необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ при необходимости, с получением таблеток или сердцевин драже. В составах для перорального введения могут быть использованы жидкие носители, сходные по типу с носителями, описанными для парентерального применения, например, буферные водные растворы, суспензии и т.п.
Предпочтительные пероральные лекарственные формы включают таблетки, драже и желатиновые капсулы. Эти препараты могут содержать один или более вспомогательных веществ, которые включают без ограничения:
a) разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза и сахара, включая лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит или сорбит;
b) связующие, такие как крахмалгликолят натрия, кроскармеллоза натрия, алюмосиликат магния, крахмал из кукурузы, пшеницы, риса, картофеля и т.д.;
c) целлюлозные материалы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливинилпирролидон, камеди, такие как гуммиарабик и трагакантовая камедь, и белки, такие как желатин и коллаген;
й) разрыхляющие или солюбилизирующие агенты, такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, или шипучие композиции;
е) смазывающие вещества, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее магниевая или кальциевая соль и полиэтиленгликоль;
ί) ароматизаторы и подсластители;
д) красители или пигменты, например, для идентификации продукта или для характеристики количества (дозы) активного соединения; и
1ι) другие ингредиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, агенты, способствующие набуханию, эмульгаторы, агенты, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и буферы.
Например, в настоящем изобретении предложена таблетка, содержащая одну или более полиморфных форм, описанных в настоящем документе (например, форму I и/или форму II), и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанная таблетка содержит, по существу, чистую полиморфную форму I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанная таблетка содержит, по существу, чистую полиморфную форму II (8)-2-(1(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанная таблетка содержит смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II (8)-2-(1(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
В одном из вариантов реализации таблетки полиморфная форма I присутствует в композиции в из- 14 025407 бытке по отношению к полиморфной форме II. Например, массовое отношение полиморфной формы I к полиморфной форме II в таблетке составляет от 99:1 до 55:45 или может составлять 60:40, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5 или 99:1. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения массовое отношение полиморфной формы I к полиморфной форме II составляет от 90:1 до 99:1. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения полиморфная форма II присутствует в таблетке в избытке по отношению к полиморфной форме I.
Например, массовое отношение полиморфной формы II к полиморфной форме I в таблетке составляет от 99:1 до 55:45 или может составлять 60:40, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5 или 99:1. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения полиморфная форма I и полиморфная форма II присутствуют в таблетке приблизительно в одинаковых количествах.
Для любых из вышеприведенных таблеток в одном из вариантов таблетка, по существу, не содержит аморфного или некристаллического (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она. Для любых из вышеприведенных таблеток в одном из вариантов единичная лекарственная форма, по существу, не содержит соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она (например, гидрохлоридной соли (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она).
В настоящем изобретении также предложены способы получения таблетки, содержащей полиморфную форму I и полиморфную форму II (8)-2-(1 -(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она, включающие сжатие полиморфной формы I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она в условиях, подходящих для получения полиморфной формы II (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. Подходящие условия могут включать, например, приложение в процессе таблетирования силы, соответствующей от примерно 3,45 МПа (500 ρδί) до примерно 34,5 МПа (5000 ρδί) или от примерно 6,89 МПа (1000 ρδί) до примерно 31,0 МПа (4500 ρδί).
Желатиновые капсулы включают твердые (ρυδΗ-Πί) капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и покрытия, такого как глицерин или сорбит. Указанные твердые (ρυδΗ-Γίί) капсулы могут содержать активный ингредиент(ы), смешанный с наполнителями, связующими, смазывающими веществами и/или стабилизаторами и т.д. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих текучих средах, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль, со стабилизаторами или без них.
Драже могут быть снабжены подходящими покрытиями, такими как концентрированные сахарные растворы, которые могут также содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лаков и подходящие органические растворители или смеси растворителей.
Композиции предпочтительно готовят в виде единичной лекарственной формы. Термин единичные лекарственные формы обозначает физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом (например, таблетки, капсулы, ампулы). Полиморфы, описанные в настоящем документе, эффективны в широком диапазоне доз и их, как правило, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Тем не менее, следует иметь в виду, что фактически вводимое количество полиморфа будет определяться лечащим врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, возраст, вес и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Таблетки или пилюли, описанные в настоящем документе, могут содержать покрытие или могут быть приготовлены с обеспечением лекарственной формы преимущественно пролонгированного действия или лекарственную форму для защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный и внешний дозированный элемент, где указанный внешний дозированный элемент находится в виде оболочки на внутреннем. Эти два элемента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для сопротивления разрушению в желудке и обеспечивает прохождение внутреннего элемента интактным в двенадцатиперстную кишку или служит для задержки при высвобождении. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут быть использованы различные материалы, в том числе ряд полиморфных кислот и смеси полиморфных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Например, в настоящем изобретении предложена единичная лекарственная форма, содержащая одну или более полиморфных форм, описанных в настоящем документе (например, форму I и/или форму II). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения указанная единичная лекарственная форма содержит, по существу, чистую полиморфную форму I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанная единичная лекарственная форма содержит, по существу, чистую полиморфную форму II (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанная единичная лекарственная форма содержит смесь полиморфной формы I и полиморф- 15 025407 ной формы II (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она.
В одном из вариантов реализации единичной лекарственной формы полиморфная форма I присутствует в композиции в избытке по отношению к полиморфной форме II. Например, массовое отношение полиморфной формы I к полиморфной форме II в единичной лекарственной форме составляет от 99:1 до 55:45 или может составлять 60:40, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5 или 99:1. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения массовое отношение полиморфной формы I к полиморфной форме II составляет от 90:1 до 99:1. В другом варианте реализации настоящего изобретения полиморфная форма II в единичной лекарственной форме присутствует в избытке по отношению к полиморфной форме I. Например, массовое отношение полиморфной формы II к полиморфной форме I в единичной лекарственной форме составляет от 99:1 до 55:45 или может составлять 60:40, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5 или 99:1. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения полиморфная форма I и полиморфная форма II присутствуют в единичной лекарственной форме приблизительно в одинаковых количествах.
Для любых из приведенных выше единичных лекарственных форм в одном из вариантов единичная лекарственная форма, по существу, не содержит аморфного или кристаллического (§)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. Для любых из приведенных выше единичных лекарственных форм в одном из вариантов единичная лекарственная форма, по существу, не содержит соли (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она (например, гидрохлоридной соли (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения единичная лекарственная форма представляет собой таблетку, содержащую полиморфную форму I и полиморфную форму II (§)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, где полиморфная форма II получена путем приложения силы к полиморфной форме I в процессе таблетирования.
В настоящем изобретении предложены способы получения единичной лекарственной формы, содержащей полиморфную форму I и полиморфную форму II (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, включающие сжатие полиморфной формы I (§)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она в условиях, подходящих для получения полиморфной формы II (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. Подходящие условия могут включать, например, приложение в процессе таблетирования силы, соответствующей от примерно 3,45 МПа (500 ρδί) до примерно 34,5 МПа (5000 ρδί) или от примерно 6,89 МПа (1000 ρδί) до примерно 31,0 МПа (4500 ρδί).
Способы введения и дозировки.
Фармацевтические композиции, содержащие полиморфные формы, описанные в настоящем документе, могут быть введены субъекту любым общепринятым способом, включая парентеральные и энтеральные способы. Способы парентерального введения включают такое введение, при котором композицию вводят путем, не проходящим через желудочно-кишечный тракт, например посредством внутривенной, внутриартериальной, внутрибрюшинной, интрамедуллярной, внутримышечной, внутрисуставной, интратекальной и внутрижелудочковой инъекции. Способы энтерального введения включают, например, пероральное, буккальное, сублингвальное и ректальное введение. Способы введения через эпителий включают, например, введение через слизистую оболочку и трансдермальное введение. Введение через слизистую оболочку включает, например, энтеральное введение, а также назальное введение, ингаляции и глубокое введение в легкие; вагинальное введение, а также буккальное и сублингвальное введение. Трансдермальное включает пассивные или активные способы трансдермального или чрескожного введения, включая, например, применение пластырей и устройств ионофореза, а также местное применение паст, бальзамов или мазей. Парентеральное введение также может быть осуществлено с применением технологии высокого давления, например, ΡΘνΟΕΚΊΕΟΓ™.
Кроме того, терапевтический индекс соединения, имеющего полиморфные формы, описанные в настоящем документе, может быть повышен путем модификации или получения производных соединения для нацеленной доставки к раковым клеткам, экспрессирующим маркер, который идентифицирует данные клетки. Например, соединение может быть связано с антителом, которое распознает маркер, являющийся селективным или специфичным для раковых клеток, таким образом, чтобы соединения были приведены в непосредственную близость к клеткам с проявлением своего действия локально, как описано ранее. См., например, Р1е1ег8/ е! а1., Iттиηο1. Кеу., 129:57 (1992); ТгаП е! а1., 8с1епсе, 261:212 (1993); апй Ко\уПп5оп-Ви5/а е! а1., Сигг. Ορίη. Опсо1., 4:1142 (1992). Направленная на опухоль доставка соединения может повысить терапевтический эффект путем, в частности, сведения к минимуму потенциальной неспецифической токсичности, которая может быть результатом лучевой терапии или химиотерапии. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, содержащее полиморфную форму, описанную в настоящем документе, и радиоактивные изотопы или химиотерапевтические агенты, может быть конъюгировано с тем же противоопухолевым антителом.
Фармакокинетические и фармакодинамические данные, относящиеся к полиморфным формам, описанным в настоящем документе, и к составу соединения, имеющего полиморфные формы, описанные в настоящем документе, могут быть получены в результате доклинических испытаний ίη νίίτο и ίη νίνο и
- 16 025407 позже подтверждены на людях в ходе клинических испытаний. Таким образом, для соединения, имеющего полиморфную форму, описанную в настоящем документе, применяемого в способах, описанных в настоящем документе, терапевтически эффективная доза может быть оценена первоначально в результате биохимических анализов и/или анализов на клеточном уровне. Далее доза может быть установлена на животных моделях для достижения желаемого диапазона концентраций в кровотоке, при которых модулируется экспрессия или активность И3К5. По мере того, как будут проводиться исследования на людях, будет появляться дополнительная информация в отношении соответствующих уровней дозировки и продолжительности лечения различных заболеваний и состояний.
Токсичность и терапевтическая эффективность таких соединений может быть определена с помощью стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, для определения ΠΟ50 (летальной дозы для 50% популяции) и ΕΌ50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Отношение доз, обеспечивающих токсический и терапевтический эффект, представляет собой терапевтический индекс, который обычно выражается как отношение ΤΌ50/ΕΌ50. Предпочтительными являются соединения, которые имеют высокий терапевтический индекс, т.е. токсичная доза значительно выше, чем эффективная доза. Данные, полученные в таких анализах на клеточных культурах и дополнительных исследованиях на животных, могут быть использованы для определения диапазона доз для применения у человека. Доза таких соединений находится предпочтительно в пределах диапазона концентраций в кровотоке, которые включают ΕΌ50 с небольшой токсичностью или с отсутствием токсичности.
Следует понимать, что может быть использован любой эффективный режим введения, в котором регулируется время и последовательность дозирования. Соединения, имеющие полиморфные формы, описанные в настоящем документе, и содержащие их фармацевтические композиции могут включать такие соединения и композиции, в случае применения которых активный ингредиент вводят в эффективном количестве для достижения поставленной цели.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для модулирования экспрессии или активности И3К5 и тем самым лечения индивида, страдающего состоянием, или облегчения существующих симптомов состояния. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции специалиста в данной области, в частности может быть произведено с учетом приведенного в настоящем документе подробного описания.
Примеры уровней дозировок для человека составляют порядка от примерно 0,001 мг активного агента на 1 кг массы тела (мг/кг) до примерно 1000 мг/кг. Как правило, единичные дозировки активного агента включают от примерно 0,01 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 100 мг, в зависимости от, например, показания к применению, способа введения и тяжести состояния. В зависимости от способа введения подходящая доза может быть рассчитана в соответствии с массой тела, площадью поверхности тела или размером органа. Окончательный режим дозирования определяется лечащим врачом с учетом надлежащей медицинской практики, принимая во внимание различные факторы, которые изменяют действие препаратов, например удельную активность соединения, особенности и тяжесть болезненного состояния, отзывчивость пациента, возраст, состояние, массу тела, пол и рацион пациента, а также степень тяжести любой инфекции. Дополнительные факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают время и частоту введения, комбинации лекарственных средств, чувствительность реакции и переносимость/реакцию на терапию. Дальнейшее уточнение дозировки, подходящей для лечения, включающего любой из составов, указанных в настоящем документе, обычно делается специалистом в данной области без излишних экспериментов, особенно в свете раскрытой информации о дозировке и анализах, а также фармакокинетических данных, полученных при клинических испытаниях на людях. Соответствующие дозы могут быть определены путем использования установленных методов анализа для определения концентрации агента в жидкости организма или другого образца совместно с данными доза-ответ.
Частота введения дозы зависит от фармакокинетических параметров агента и способа введения. Дозировка и способ введения корректируются, чтобы обеспечить достаточный уровень активного фрагмента или поддерживать желаемый эффект. Соответственно, фармацевтические композиции можно вводить в виде однократной дозы, нескольких дискретных доз, непрерывной инфузии, депо с замедленным высвобождением или их комбинаций, согласно тому, что требуется для поддержания желаемого минимального уровня агента. Фармацевтические композиции краткосрочного действия (т.е. имеющие малое время полувыведения) можно вводить один раз в день или больше одного раза в день (например, два, три или четыре раза в день). Фармацевтические композиции длительного действия могут быть введены через каждые 3-4 дня, раз в неделю или раз в две недели.
Биоэквиваленты полиморфов.
В настоящем изобретении также предложены полиморфы, являющиеся биоэквивалентами полиморфной формы I и полиморфной формы II, описанными в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения биоэквивалентность двух полиморфов
- 17 025407 означает, что данные полиморфы имеют, по существу, одинаковую схожую биодоступность, по существу, схожую эффективность, по существу, схожие профили безопасности или обладают комбинацией указанных свойств.
В других вариантах реализации настоящего изобретения биоэквивалентность относится к полиморфам, которые обладают, по существу, схожими фармакокинетическими профилями или, по существу, схожим терапевтическим действием. Биоэквивалентность может быть продемонстрирована различными способами ίη νίνο и ίη νίίΓΟ. Данные способы могут включать, например, исследования фармакокинетики, фармакодинамики, клинические исследования и исследования ίη νίίτο. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения биоэквивалентность может быть продемонстрирована с использованием любых фармакокинетических показателей или комбинаций фармакокинетических показателей, известных в данной области, включая нагрузочную дозу, стационарную дозу, начальную или стационарную концентрацию лекарственного средства, биологическое время полужизни, скорость выведения, площадь под кривой (АИС), клиренс, пиковую концентрацию в крови или плазме (Стах), время достижения пиковой концентрации (Ттах), биодоступность и силу. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения биоэквивалентность достигается при аналогичных вводимых количествах. В альтернативных вариантах реализации настоящего изобретения биоэквивалентность достигается при различных вводимых количествах.
Терапевтическое применение полиморфов и содержащих их композиций.
В настоящем изобретении также предложено применение полиморфов или содержащих их композиций, описанных в настоящем документе, для селективного или специфичного ингибирования активности ΡΒΚδ в терапевтических или профилактических целях. Способ применения включает введение полиморфов или содержащих их композиций нуждающемуся в этом индивиду в количестве, достаточном для ингибирования активности ΡΒΚδ. Данный способ может быть применен для лечения людей и животных, страдающих или подверженных состоянию, симптомы или патология которого опосредованы экспрессией или активностью ΡΒΚδ.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения термин лечение обозначает предотвращение возникновения расстройства у животного, которое может быть предрасположено к указанному расстройству, но у которого данное расстройство еще не диагностировано; подавление расстройства, т.е. остановку его развития; облегчение расстройства, т.е. обеспечение его регрессии; или улучшение расстройства, т.е. снижение тяжести симптомов, связанных с расстройством. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения расстройство, как предполагается, включает медицинские расстройства, заболевания, условия, синдромы и т.п., без ограничения.
Способы, предложенные в настоящем патенте, включают различные режимы лечения животного, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно примата и еще более предпочтительно человека. Среди млекопитающих, животными, которых можно лечить, являются, например, люди; животныекомпаньоны (домашние животные), в том числе собаки и кошки; сельскохозяйственные животные, включая крупный рогатый скот, лошадей, овец, свиней и коз; лабораторные животные, включая крыс, мышей, кроликов, морских свинок и приматов, не относящихся к людям; и животные из зоопарка. Среди животных, не относящихся к млекопитающим, животные, которых можно лечить, включают, например, птиц, рыб, пресмыкающихся и земноводных.
В одном из аспектов настоящего изобретения полиморфы и содержащие их композиции, описанные в настоящем документе, могут быть задействованы в способах подавления роста или пролиферации раковых клеток гематопоэтического происхождения, таких как раковые клетки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения раковые клетки имеют лимфоидное происхождение, и в конкретных вариантах реализации настоящего изобретения раковые клетки связаны с или получены из Влимфоцитов или предшественников В-лимфоцитов. Раковые заболевания, поддающиеся лечению с помощью способа, описанного в настоящем патенте, включают, без ограничения, лимфомы (например, злокачественные новообразования лимфоидной и ретикулоэндотелиальной тканей, такие как лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лимфоцитарные лимфомы); множественные миеломы; лейкозы (например, лимфоцитарные лейкозы, хронические миелоидные (миелогенные) лейкозы). Другие раковые клетки гематопоэтического или иного происхождения, которые экспрессируют ρ110δ, также можно лечить путем введения полиморфов и содержащих их композиций, описанных в настоящем документе.
В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения рак представляет собой лейкоз или лимфому. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения рак представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ, АЬЬ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ, АМЬ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ, СЬЬ), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (МЛЛ, 8ЬЬ), миелодиспластический синдром (МДС, МЭ8). миелопролиферативное заболевание (МПЗ, МГЭ). хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ, СМЬ), множественную миелому (ММ), индолентную неходжкинскую лимфому ДИНЬ), рефрактерную 1МНЬ, неходжкинскую лимфому (НХЛ, ИНЬ), лимфому из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ, МСЬ), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (МВ, \УМ), Т-клеточную
- 18 025407 лимфому, В-клеточную лимфому и диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДККЛ, ОЬВСЬ). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения рак представляет собой Тклеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-клеточный ОЛЛ, Т-АЬЬ) или В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (В-клеточный ОЛЛ, В-АЬЬ). Неходжкинская лимфома включает индолентные Вклеточные заболевания, которые включают, например, фолликулярную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема и лимфому из клеток маргинальной зоны, а также агрессивные лимфомы, которые включают, например, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДККЛ, ОЬВСЬ) и лимфому из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ, МСЬ). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения рак представляет собой индолентную неходжкинскую лимфому (ίΝΗΕ).
В одном из аспектов настоящего изобретения полиморфы и содержащие их композиции, описанные в настоящем документе, могут быть задействованы в способах лечения пациента, страдающего раком. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рак представляет собой гемобластоз. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения гемобластоз представляет собой лейкоз (например, хронический лимфоцитарный лейкоз) или лимфому (например, неходжкинскую лимфому).
В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения индивида, имеющего расстройство, опосредованное ΡΙ3Κ, путем введения указанному индивиду полиморфной формы I, полиморфной формы II или смеси полиморфной формы I и полиморфной формы II (3)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. Также предложены способы модулирования ΡΓ3Κ у индивида путем введения указанному индивиду полиморфной формы I, полиморфной формы II или смеси полиморфной формы I и полиморфной формы II (3)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. В одном из вариантов полиморфная форма I, полиморфная форма II или смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II (3)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, по существу, не содержат других полиморфных форм. В другом варианте реализации настоящего изобретения указанные полиморфная форма I, полиморфная форма II или смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II (3)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она, по существу, не содержат аморфного или некристаллического (3)-2-(1-(9Нпурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она. В другом варианте реализации настоящего изобретения указанные полиморфная форма I, полиморфная форма II или смесь полиморфной формы I и полиморфной формы II (3)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)она, по существу, не содержат аморфного или некристаллического (3)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она и, по существу, не содержат соли (3)-2-(1-(9Нпурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она (например, гидрохлоридной соли (3)-2(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она).
В любом из вышеприведенных способов полиморфную форму можно вводить индивиду в качестве единичной дозы, например в форме таблетки. Варианты, в которых полиморфную форму II вводят в форме таблетки, полиморфную форму II получают путем сжатия полиморфной формы I в процессе таблетирования. Например, в процессе таблетирования может быть приложена сила, соответствующая от примерно 3,45 МПа (500 ρδί) до примерно 34,5 МПа (5000 ρδί), от примерно 3,45 МПа (500 ρδί) до примерно 34,5 МПа (5000 ρδί) или от примерно 6,89 МПа (1000 ρδί) до примерно 31,0 МПа (4500 ρδί).
Продукты производства и наборы.
Композиции, содержащие полиморфы, предложенные в настоящее документе и приготовленные фармацевтически приемлемом носителе, могут быть получены, помещены в подходящую емкость и к ним может быть приложена этикетка, на которой обозначено их применение для лечения указанного состояния. Соответственно, в настоящее изобретение также включены продукты производства, такие как емкость, содержащая лекарственную форму одной или более полиморфных форм (3)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она и этикетку, содержащую инструкции по применению указанного соединения.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения продукт производства представляет собой емкость, содержащую лекарственную форму полиморфной формы I (3)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. В других вариантах реализации настоящего изобретения продукт производства представляет собой емкость, содержащую лекарственную форму полиморфной формы II (3)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. В других вариантах реализации настоящего изобретения продукт производства представляет собой емкость, содержащую лекарственную форму смеси полиморфной формы I и полиморфной формы II (3)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения продуктов производства, описанных в настоящем документе, лекарственная форма представляет собой таблетку.
Также настоящее изобретение включает наборы. Например, набор может содержать лекарственную форму фармацевтической композиции и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению
- 19 025407 композиции для лечения медицинского состояния. Данные инструкции по применению набора могут относиться к лечению расстройства, опосредованного И3К, включая, например, гемобластоз. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения инструкции по применению набора могут относиться к лечению лейкоза. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения инструкции по применению набора могут относиться к лечению неходжкинской лимфомы (НХЛ, МНЬ) или хронического лимфоцитарного лейкоза (АЬЬ, ХЛЛ). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения показания, указанные на этикетке, могут включать, например, лечение рака.
Примеры
Следующие примеры предназначены для дополнительной помощи в понимании вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем патенте, и предполагают понимание традиционных способов, хорошо известных средним специалистам в области, к которой относится данные примеры. Конкретные материалы и условия, описанные ниже, предназначены для иллюстрации конкретных аспектов вариантов реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе, и не должны рассматриваться как ограничивающие разумный объем настоящего изобретения.
Полиморфные формы (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она были охарактеризованы при помощи различных методов анализа, включая получение дифрактограмм рентгеновской порошковой дифракции (ΧΡΡΌ), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термографический анализ (ТГА) с применением методик, описанных ниже.
Порошковая рентгеновская дифракция.
Дифрактограммы порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΌ) снимали на дифрактометре ΡΑΝα1у11са1 Χ'ΡβΓί ΜΡΌ Ργο, выполненном с возможностью вращения на стадии отражения, диапазон сбора данных: 2-40° 2Θ, медный (Си) анод; излучение Κα1/Κα2; ток через трубку - 40 мА; напряжение на трубке - 45 кВ; автоматическая щель расходимости и антирассеивающая щель. Образцы для анализа готовили путем распределения твердого материала на силиконовом держателе тонким слоем. Каждый держатель устанавливали на стадии отражения/пропускания и вращали во время сбора данных.
Дифференциальная сканирующая калориметрия.
Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) проводили с применением прибора для ДСК ТА ПАгитсШх 02000. Образец помещали в алюминиевый тигель и записывали точную массу. Тигель закрывали крышкой, а затем либо завинчивали, либо герметично закрывали. Данную ячейку уравновешивали при 25°С и нагревали при продувке азотом со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 300°С. В качестве калибровочного стандарта использовали индий.
Термогравиметрический анализ.
Термогравиметрический анализ (ТГА) проводили с применением прибора для ТГА ТА ОАгитсШх 05000. Каждый образец помешали в алюминиевый тигель и помешали в печь для термогравиметрического анализа. В печи сначала проводили уравновешивание при 25°С, а затем нагревание при продувке азотом со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 300°С. Печь для ТГА калибровали с применением метода измерения температуры Кюри, отражающей температуру фазового перехода связанного с магнитной симметрией вещества.
Пример 1. Получение формы I.
20,6 г (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она суспендировали в смеси 164 мл метанола и 36 мл воды. Смесь нагревали до кипения (примерно 66°С) при перемешивании в течение примерно 1,5 ч. После полного растворения медленно добавляли воду. Позволяли раствору достичь температуры примерно 75°С. После добавления примерно 100 мл образовывалось твердое вещество и затем раствор медленно нагревали до примерно 30-35°С. Форму I выделяли путем вакуумфильтрования при примерно 35°С и сушили в вакууме при примерно 40°С. Высушенное твердое вещество анализировали посредством ΧΚΡΌ и ДСК. На фиг. 1А и 1В изображены дифрактограмма ΧΚΡΌ и термограмма ДСК для полиморфной формы I.
Пример 2. Получение формы II из формы I путем измельчения.
Форму I получали, как описано в примере 1. Твердое вещество формы I партиями измельчали на шаровой мельнице в течение 10 мин при 30 Гц. Образцы анализировали методом ΧΚΡΌ. В приведенной ниже табл. 1 приведено количество полиморфной формы II, полученное при превращении полиморфной формы I.
- 20 025407
Таблица 1
Эксперименты с измельчением в шаровой мельнице
Масштаб (г) Растворители Температура (»С) Режим перемешивания Время (дни) Продукт формы II (г)
10 20 об. ацетон 28 магнитная мешалка 6 6,9
10 20 об. ацетон 28 магнитная мешалка 5 5
10 20 об, ацетон + 20 об МТБЭ 28 магнитная мешалка 7 6,5
10 ацетон 10/28 магнитное 5 6
37 14 об, ацетон + 14 об. МТБЭ 10/28 мешалка с лопастями в виде полумесяцами + магнитная мешалка 7 31,3
Результаты, представленные в табл. 1, показали, что форма I была успешно превращена в форму II с применением способа измельчения в шаровой мельнице.
Кроме того, 10 г формы I измельчали в шаровой мельнице при 30 Гц в течение 10 мин и перемешивали в 300 мл ацетона при 28°С. Как видно на фиг. 3, по истечении 18 ч наблюдалось примерно 50% превращения формы I в форму II, а по истечении 40 ч наблюдалось примерно 90% превращения.
Пример 3. Сравнение сухого и мокрого измельчения при превращении формы I в форму II.
Форму I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она предварительно обрабатывали с применением различных способов измельчения, после чего получали суспензию либо в ацетоне, либо в ТГФ и осуществляли перемешивание либо при комнатной температуре, либо при 22°С, либо при 30°С. В приведенной ниже табл. 2 приведены условия и результат эксперимента. В данном примере термин обогащенный описывает образец, который содержит существенно больше формы II, чем формы I.
Таблица 2
Эксперименты с сухим и мокрым измельчением
Масштаб (г) Предварительная обработка Растворитель для суспензии Темп. (°С) Условие перемешивания Содержание формы II
0,2 Сухое/мокрое измельчение ацетон К.Т. магнитная мешалка Обогащена через 1 день Сильно обогащена через 2 дня
1 Сухое/мокрое измельчение ацетон к.т. магнитная мешалка Следовые количества через 1 неделю
20 Сухое измельчение ацетон 30 подвесная мешалка Недетектируемое через 3 дня
5 Мельница мокрого помола с высоким усилием сдвига ацетон 30 подвесная мешалка Недетектируемое через 3 дня
1 Миксер с высоким усилием сдвига (сухой) ацетон к.т. магнитная мешалка Следовые количества через 1 день
1 Миксер с высоким усилием сдвига (сухой) ТГФ к.т. магнитная мешалка Следовые количества через 1 день
1 Измельчение в вихревой мельнице ацетон 22 магнитная мешалка Небольшое количество через 1 день Обогащена через 4 дня
к.т.=комнатная температура.
Результаты, приведенные выше в табл. 2, показывают, что некоторое количество формы I было преобразовано в форму II при малом масштабе с использованием сухого измельчения с помощью ступки и пестика. Кроме того, форма I была преобразована в форму II при измельчении в вихревой мельнице по истечении нескольких дней. Также на фиг. 4 представлено сравнение методом ΧΚΡΌ полиморфных форм в течение периода 8 дней, где твердое вещество формы I были суспендированы в ацетоне после мокрого измельчения.
- 21 025407
Пример 4. Получение формы II из формы I путем сжатия.
Форму I (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она подвергали действию высокого давления в гидравлическом таблеточном прессе (гидравлическом прессе ЕМЕКРАС, модель Р142; #9166 с 0,275-дюймовым пуансоном), как показано в приведенной ниже табл. 3. Время релаксации представляет собой время между сжатиями. Образец сжатого твердого вещества анализировали посредством ΧΚΡΌ и ДСК. На фиг. 2А и 2В изображены дифрактограмма ΧΚΡΌ и термограмма ДСК для полиморфной формы II.
Таблица 3
Условия сжатия и наблюдения
(5)-2-(1-(9Н-пурин-6- иламино)проп[(л)-5- фтор-3- фенилхинаюлин4(ЗН)-она (мг) Давление (МПа) Продолжи- тельность (мин.) Время релаксации (часы) ХКРП
ΝΑ атм - - Форма I и меньшее количество формы II
-150 атм. - - Формы I и II (избыток I)
-160 31,0(4500 ρδί) <0,5 - Формы I и II (избыток I)
-150 6.89 (1000 ρδί) <0,5 24 Формы I и II (избыток I)
163 13,8 (2000 ρβί) 5 72 I и П (-1:1)
167 13,8 (2000 ρβί) 10 72 I и П (-1:1)
164 20,7 (3000 ρβί) 5 2 I и П (-1:1)
168 20,7 (3000 ρβί) 10 2 I и П (-1:1)
171 20,7 (3000 ρβί) 60 72 1иП (избыток II)
Результаты, приведенные в табл. 3, показали, что форма I была частично превращена в форму II в процессе превращения при масштабе 100-200 мг. На фиг. 5А и 5В приведены дифрактограммы ΧΚΡΌ для двух партий твердого вещества формы I до и после сжатия при различных давлениях соответственно. На фиг. 5С приведена дифрактограмма ΧΚΡΌ твердого вещества формы I, сжатой при давлении примерно 20,7 МПа (3000 ρδί) в течение 60 мин. Как видно из данной фигуры, при данных условиях наблюдалась конверсия формы I в форму II более 50%.
Пример 5. Влияние температуры на конверсию формы в суспензии в ацетоне.
Форму (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она суспендировали в ацетоне в концентрации 50 мг/мл и перемешивали на магнитной мешалке в течение периода 5-6 дней. Проводили четыре эксперимента при различных температурах.
В табл. 4 приведены условия реакции и количество полиморфных форм, наблюдаемое в каждом из четырех экспериментов. В данном примере термин обогащенная II формой относится к образцу, который содержит существенно больше формы II, чем формы I.
Таблица 4
Суспензии формы I в ацетоне при температуре от 27 до 37°С
(5)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор3-фенилхиназолин-4(3й)она (мг/мл) Темп. ГО Время выдерживания суспензии (дни)
5 6
52 37 — Форма I
52 33 — Форма I
50 30 Обогащенная формой П ____
51 27 Обогащенная формой П ....
Результаты, приведенные выше в табл. 4, неожиданно показали, что скорость превращения формы I в форму II при 27 и 30°С была выше, чем скорость превращения при 33 и 37°С.
Пример 6. Влияния температуры на форму превращения твердого вещества.
Данные ДСК показали, что каждый из полиморфов имеет близкие температуры плавления и примерно при 115°С форма II подвержена переходу твердое-твердое с получением формы I. Для подтверждения данного факта 200-500 г формы I (§)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3- 22 025407 фенилхиназолин-4(3Н)-она нагревали в аппарате ПекЬиу в течение 22 ч при температуре рубашки, составляющей 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 и 120°С. Образцы анализировали с получением дифрактограмм рентгеновской порошковой дифракции, которые показаны на фиг. 6.
Как видно из данной фигуры, конверсию формы I в форму II наблюдали примерно при 90°С.
Пример 7. Скрининг гидратов.
Примерно 50 мг формы I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)она суспендировали либо в (А) 1 мл смеси изопропилового спирта ОРА) и воды, либо в (В) 1 мл смеси этанола и воды в течение нескольких дней при комнатной температуре. Результаты скрининга гидратов ЬРА/вода и этанол/вода приведены в табл. 5 и 6 соответственно. В данном случае водная активность (ате) жидкой фазы соответствует относительной влажности атмосферы. Например, 0,5 ате эквивалентны относительной влажности 50%.
Таблица 5
Результаты скрининга гидратов в системе !РА/вода
(5)-2-(1-(9Н- пурин-6- илямино)- пропил)-5- фтор-3- фенилхи- назолин- 4(ЗЯ)-он (мг) 1РА/вода а„ (1 мл) 1ΡΛ (мл) Вода (мл) Растворимость через 48 часов ΧΚΡΙ) через 48 часов Растворимость на 15-16 день ΧΚΡΙ) на 15-16 день
86 0,2 0,16 9.84 24 Формы I и П 20 Формы I и II
93 0,3 0.27 9,73 19 Формы I и П 19 Формы I и II
85 0,4 0,4 9.60 18 Формы I и П 20 Формы I и II
113 0,5 0,56 9,44 23 Формы I и П 20 Формы I и II
88 0,6 0,76 9,24 23 Формы I и П 24 Формы I и II
125 0,7 1,05 8.95 9.8 Форма ΠΙ 8,7 Форма Ш
138 0,8 1,59 8.41 11 Форма ΠΙ 9,5 Форма Ш
121 0,9 6,62 3,38 1 Форма ΠΙ 1 Форма Ш
Таблица 6
Результаты скрининга гидратов в системе этанол/вода
(5)-2-(1-(9Н- пурин-6- иламино)пропил )5-фтор-Зфенилхиназолин4(ЗН)-он (мг) Этанол/вода (а») Форма Потеря массы при ТГА при 125 % воды (КР) % этанола (СС) % этанола (ЯМР) % этанола (5СХС)
246 0,7 VII 16,41 14.2 ТВЭ 4.9 ΤΒϋ
281 0,8 VII 16,45 17,8 твэ 4,0 ΝΑ
295 0,9 1и VII ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Результаты, приведенные в табл. 5, показывают, что, когда водная активность в системе ЬРА/вода была ниже 0,7, наблюдалось медленное превращение формы I в форму II. Также, когда водная активность в системе ЬРА/вода составляла от 0,7 до 0,9, наблюдалась новая кристаллическая форма III. Форма III (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она представляет собой смешанный сольват/гидрат.
В системе этанол/вода, когда водная активность составляла от 0,2 до 0,4, форма I медленно превращалась в форму II (данные не представлены в приведенной выше табл. 6). Кроме того, когда водная активность составляла 0,5 и 0,6, превращение не наблюдалось (данные не представлены в приведенной выше табл. 6). В табл. 6 показано, что, когда водная активность составляла 0,7 и 0,8, наблюдалась новая кристаллическая форма VII. Форма VII (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она представляла собой смешанный водноспиртовой сольват.
Пример 8. Анализ кристаллической структуры.
Полиморфные формы I, III, IV и V (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она анализировали методом рентгеноструктурного анализа монокристаллов. Полиморфную форму II анализировали методом капиллярной ХКРЭ. В табл. 7 приведены данные кристаллической структуры данных пяти полиморфов (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-она.
- 23 025407
Таблица 7
Параметры элементарной ячейки кристаллов
Форма Плот- НОСТЬ г/см3 Размеры элементарной ячейки
Длина оси (А) Угол оси (’)
а Ь С а Р 7
I безводная 1,297 12.6971 (7) 11,3577 (8) 15.2065 (Ю) 90,00 104,112 90,00
П безводная 1,299 9,1183 (3) 11,3299 (3) 20.7936 (5) 90,00 98,498 90,00
III 1РА/вода 1,323 8,6133 (4) 11,0763 (5) 14.3996 (7) 99,457 93,897 107,275
IV ДМФА 1,382 7.9394 (5) 16.9606 (И) 17,4405 (13) 90,00 90,00 90,00
V ДМСО 1.350 9.2354 (3) 9,7692 (4) 35,4252 (12) 90,00 90,00 90,00
Пример 9. Контроль превращения формы.
Превращение формы I в форму II (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин4(3Н)-она контролировали с применением трех методик:
(1) методика с зондом Ьакейес для измерения коэффициента отражения сфокусированного луча (РВКМ), (2) микроскопия и (3) ΧΚΡΌ.
Твердое вещество формы I (1 г и 10 г) сначала измельчали на шаровой мельнице в течение 10 мин, а затем суспендировали в 20 объемах ацетона при 28°С.
РВКМ-зонд.
Превращение формы I в форму II контролировали с применением РВКМ-зонда ЬакеШес. РВКМ контролирует количество частиц и их размер во время анализа. На фиг. 7 представлены отдельные области, представленными тремя указателями.
Область 1: твердые вещества после измельчения в шаровой мельнице, разделенные и частично растворенные.
Область 2: образование зародышей кристаллов формы I (потенциально также формы II).
Область 3: превращение формы I в форму II.
На фиг. 7 представлена тенденция распределения длины хорды (связанной с размером частиц) в процессе превращения измельченной в шаровой мельнице формы I в форму II.
Микроскопия.
После измельчения в шаровой мельнице, было обнаружено, что твердое вещество содержит значительное количество аморфного материала помимо формы I и, возможно, зародышей формы II. При суспендировании в ацетоне аморфный материал растворился и выпал в осадок в виде формы I (в большинстве) и формы II. На последнем этапе форма I превращается в форму II, хотя некоторые кристаллы формы I остаются.
ΧΚΡΌ.
Превращение формы I в форму II также контролировали методом ΧΚΡΌ. ΧΚΡΌ-анализ суспензии в ацетоне показал, что сначала превращение происходило быстро, а затем постепенно замедлялось. На фиг. 8 представлены количественные изменения твердой формы в зависимости от времени, которые противоположны изменениям для типичных систем, в которых превращение начинается медленно и ускоряется до конца процесса.
Пример 10. Безводные формы и переходы полиморфов твердое-твердое.
Графики ТГА представлены на фиг. 1В и 2В для полиморфной формы I и полиморфной формы II, соответственно, подтверждая то, что они являются безводными твердыми веществами. Данные графики показывают незначительную потерю массы при температуре менее чем примерно 125°С.
Пример 11. Гигроскопичность формы I и формы II.
На фиг. 9А и 9В показаны графики адсорбции и десорбции для полиморфной формы I и полиморфной формы II, соответственно, при постоянной температуре в зависимости от влажности. На обоих графиках показано, что полиморфы впитывают менее 1 мас.% влаги при относительной влажности 90% при 25°С. Данный пример подтверждает негигроскопическую природу полиморфной формы I и полиморфной формы II.
Пример 12. Выделение формы I из реакционной смеси.
В реакционный сосуд помещали 5-фтор-3-фенил-2-((18)-1-((9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин-6-ил)амино)пропил)хиназолин-4(3Н)-он (35,1 г), абсолютный этанол (48 мл), воду (24 мл) и 12н. соляную кислоты (НС1) (5 мл). Смесь перемешивали примерно при 21°С и добавляли дополнительное количество 12н. НС1 маленькими порциями с получением раствора. В ходе реакции из раствора кристаллизовалась гидрохлоридная соль (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин4(3Н)-она с образованием суспензии. Приблизительно через 2 ч полученную кислотную реакционную суспензию объединяли с 50 мл этанола.
- 24 025407
Суспензию нейтрализовали водным раствором карбоната натрия (5,5 г в 50 мл воды), которые добавляли медленно до достижения значения рН примерно 7,5. Объем использованного основания составлял примерно 35-40 мл. К реакционной смеси добавляли затравку (8)-2-(1-(9Н-пурин-6иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она (187 мг). Смесь перемешивали и нагревали примерно до 50°С. Затем добавляли воду (300 мл) до достижения этанольной фракции количества, составляющего примерно 21% (об./об.). Твердое вещество формы I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она выделяли путем фильтрования без охлаждения, промывали водой и сушили при пониженном давлении примерно при 40°С. Выход высушенного твердого вещества формы I составил 16,4 г.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Полиморф (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, где указанный полиморф представляет собой форму I, характеризующуюся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей характеристические пики при 17,7±0,2° 2θ и 24,9±0,2° 2θ.
  2. 2. Полиморф по п.1, отличающийся тем, что его дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции также содержит характеристические пики при 14,3±0,2° 2Θ, 17,2±0,2° 2Θ, 20,9±0,2° 2Θ и 23,9±0,2° 2θ.
  3. 3. Полиморф по п.1 или 2, где дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции, по существу, является такой, как показана на фиг. 1А.
  4. 4. Полиморф по любому из пп.1-3, где указанный полиморф представляет собой форму I, элементарная ячейка кристалла которой, по данным рентгеноструктурного анализа, имеет следующие размеры: а=12,6971(7) А; Ь=11,3577(8) А; с=15,2065(10) Α; α=90,00°; β=104,112° и γ=90,00°.
  5. 5. Полиморф по любому из пп.1-4, полученный путем:
    a) объединения (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она с растворителем с получением смеси;
    b) нагревания полученной смеси с получением раствора;
    c) охлаждения полученного нагретого раствора с получением полиморфа по любому из пп.1-4.
  6. 6. Полиморф по п.5, отличающийся тем, что смесь нагревают до температуры по меньшей мере
    50°С.
  7. 7. Полиморф по п.5 или 6, отличающийся тем, что нагретый раствор охлаждают до температуры по меньшей мере примерно 30°С.
  8. 8. Полиморф по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что растворитель включает воду, органический растворитель или их смесь.
  9. 9. Полиморф по любому из пп.1-8, где указанный полиморф является безводным.
  10. 10. Композиция для лечения расстройства, опосредованного РКК, содержащая полиморф по любому из пп.1-9, где:
    (ί) указанная композиция, по существу, не содержит полиморфов, отличных от полиморфной формы I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она, или (ίί) указанная композиция содержит менее 30 мас.% примесей, или комбинацию (ί) и (ίί).
  11. 11. Композицию по п.10, где указанная композиция имеет менее 5 мас.% полиморфов, отличных от полиморфной формы I (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она.
  12. 12. Способ получения полиморфа по любому из пп.1-4, включающий:
    a) объединение (8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она с растворителем с получением смеси;
    b) нагревание полученной смеси с получением раствора;
    c) охлаждение указанного нагретого раствора с получением полиморфа по любому из пп.1-4.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что смесь нагревают до температуры по меньшей мере примерно 50°С.
  14. 14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что раствор охлаждают до температуры по меньшей мере примерно 30°С.
  15. 15. Способ по любому из пп.12-14, дополнительно включающий выделение полиморфа в виде твердого вещества; промывку указанного выделенного твердого вещества; сушку указанного промытого выделенного твердого вещества.
  16. 16. Способ по любому из пп.12-15, отличающийся тем, что указанный растворитель включает воду, органический растворитель или их смесь.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, опосредованного РКК, содержащая полиморф по любому из пп.1-9 и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
    - 25 025407
  19. 19. Набор, содержащий полиморф по любому из пп.1-9 и упаковку.
    Интенсивность (отсчеты)
EA201491473A 2012-03-05 2013-03-05 Полиморфная форма i (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она EA025407B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261606870P 2012-03-05 2012-03-05
PCT/US2013/029157 WO2013134288A1 (en) 2012-03-05 2013-03-05 Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491473A1 EA201491473A1 (ru) 2015-03-31
EA025407B1 true EA025407B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=49117265

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491473A EA025407B1 (ru) 2012-03-05 2013-03-05 Полиморфная форма i (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она
EA201691327A EA201691327A1 (ru) 2012-03-05 2013-03-05 Полиморфные формы (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она
EA201690461A EA201690461A1 (ru) 2012-03-05 2013-03-05 Полиморфные формы (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691327A EA201691327A1 (ru) 2012-03-05 2013-03-05 Полиморфные формы (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она
EA201690461A EA201690461A1 (ru) 2012-03-05 2013-03-05 Полиморфные формы (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она

Country Status (32)

Country Link
US (3) US8865730B2 (ru)
EP (1) EP2834241B1 (ru)
JP (2) JP2015509537A (ru)
KR (1) KR20140133590A (ru)
CN (2) CN104334560A (ru)
AP (1) AP2014007875A0 (ru)
AR (1) AR090253A1 (ru)
AU (1) AU2013203620B2 (ru)
BR (1) BR112014021935A2 (ru)
CA (1) CA2864305C (ru)
CL (1) CL2014002358A1 (ru)
CO (1) CO7071131A2 (ru)
CR (1) CR20140460A (ru)
EA (3) EA025407B1 (ru)
EC (1) ECSP14020478A (ru)
ES (1) ES2848273T3 (ru)
HK (1) HK1206345A1 (ru)
IN (1) IN2014DN07105A (ru)
MA (1) MA37379A1 (ru)
MD (1) MD20140100A2 (ru)
MX (1) MX2014010656A (ru)
NZ (1) NZ629684A (ru)
PE (1) PE20141792A1 (ru)
PH (1) PH12014501920A1 (ru)
PL (1) PL2834241T3 (ru)
PT (1) PT2834241T (ru)
SG (1) SG11201405446PA (ru)
SI (1) SI2834241T1 (ru)
TW (1) TW201350486A (ru)
UY (1) UY34656A (ru)
WO (1) WO2013134288A1 (ru)
ZA (1) ZA201405870B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
DK1761540T3 (en) 2004-05-13 2016-11-21 Icos Corp Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase DELTA
KR20140133590A (ko) 2012-03-05 2014-11-19 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 (s)-2-(1-(9h-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3h)-온의 다형체 형태
CN104870017B (zh) 2012-11-08 2020-08-14 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
CN104736538B (zh) * 2013-08-01 2016-09-21 杭州普晒医药科技有限公司 一种抑制剂的晶型及其制备方法和用途
US20160244452A1 (en) * 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015092810A2 (en) 2013-11-20 2015-06-25 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of idelalisib
AU2014364414A1 (en) * 2013-12-20 2016-06-30 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (S) -2-(1-(9H-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3H) -one
NZ736970A (en) 2013-12-20 2018-11-30 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP2979692A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Sandoz Ag Dosage form comprising a pressure sensitive solid form of an active pharmaceutical ingredient
ES2685252T3 (es) 2014-12-09 2018-10-08 Ratiopharm Gmbh Sal de idelalisib
EP3048104A1 (en) 2015-01-20 2016-07-27 Sandoz AG Amorphous and crystalline forms of idelalisib and process for forming the same
WO2016097314A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Sandoz Ag Amorphous and crystalline forms of idelalisib and process for forming the same
US20180064714A1 (en) * 2015-03-13 2018-03-08 Mylan Laboratories Ltd Process for the Preparation of Amorphous Idelalisib and its Premix
CN106146501A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 江苏豪森药业集团有限公司 一种无定型激酶抑制剂的制备方法
CN106146500A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 江苏豪森药业集团有限公司 5-氟-3-苯基-2-[(1s)-1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3h)-喹唑啉酮晶型及其制备方法
WO2016157136A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Mylan Laboratories Ltd Crystalline forms of idelalisib
CN108033961A (zh) * 2015-04-15 2018-05-15 上海方楠生物科技有限公司 一种艾德力布的无定型物及其制备方法
CN106146503A (zh) * 2015-04-16 2016-11-23 上海医药工业研究院 一种Idelalisib的制备方法
CZ2015347A3 (cs) 2015-05-22 2016-11-30 Zentiva, K.S. Pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu a jejich příprava
CN106279171A (zh) * 2015-06-09 2017-01-04 南京安源生物医药科技有限公司 一种Idelalisib的制备方法
WO2017001658A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
CN107873032B (zh) 2015-07-02 2020-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
WO2017009333A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 Synthon B.V. Method for purifying idelalisib
EP3954388A1 (en) 2015-08-21 2022-02-16 MorphoSys AG Combinations and uses thereof
CZ2015575A3 (cs) * 2015-08-26 2017-03-08 Zentiva, K.S. Soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a jejich příprava
CN106565716B (zh) * 2015-10-10 2021-06-15 上海创诺制药有限公司 一种Idelalisib晶型A及其制备方法
HU231016B1 (hu) * 2015-11-30 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Idelalisib új polimorf és szolvát formája
WO2017175184A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 Laurus Labs Limited Process for preparation of amorphous form of idelalisib
EP3272348A1 (en) 2016-07-21 2018-01-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising idelalisib
CN106632337B (zh) * 2016-10-18 2018-11-20 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 艾代拉里斯的晶型、药物组合物、制备方法和用途
US10870650B2 (en) 2017-04-24 2020-12-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of amorphous idelalisib
CN107573345B (zh) * 2017-09-12 2020-01-10 浙江乐普药业股份有限公司 一种艾代拉利司及其中间体的制备方法
CN109575027A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 宁波爱诺医药科技有限公司 一种抗肿瘤药物艾德力布的一水合物及其制备方法
WO2019178596A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Johnson Matthey Public Limited Company Pyridine or n,n-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
GB202109006D0 (en) * 2021-06-23 2021-08-04 Anglo American Minerio De Ferro Brasil S/A Method of and system for operating a grinding mill

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100202963A1 (en) * 2008-11-13 2010-08-12 Gallatin W Michael Therapies for hematologic malignancies
US7932260B2 (en) * 2004-05-13 2011-04-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2011156759A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Calistoga Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hematological disorders with quinazolinone compounds in selected patients

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1249281B (ru) 1963-05-18
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
DE2027645A1 (de) 1970-06-05 1971-12-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fa bnk GmbH, 7750 Konstanz Piperazinylalkyl chinazolon (4) den vate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US3897432A (en) 1971-04-21 1975-07-29 Merck & Co Inc Substituted benzimidazole derivatives
NL7204972A (ru) 1971-04-21 1972-10-24
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
DE2644265C2 (de) 1976-09-30 1983-02-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinazoline
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4183931A (en) 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
DE2812635A1 (de) 1978-03-22 1979-09-27 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen
JPS55118918A (en) 1979-03-06 1980-09-12 Mitsubishi Electric Corp Production of quinazolone ring-containing epoxy resin
JPS55118917A (en) 1979-03-06 1980-09-12 Mitsubishi Electric Corp Production of quinazolone ring-containing epoxy resin
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6017375B2 (ja) 1979-06-20 1985-05-02 三菱電機株式会社 ポリアミド樹脂の製造方法
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
CH671155A5 (ru) 1986-08-18 1989-08-15 Clinical Technologies Ass
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US6696250B1 (en) 1986-12-03 2004-02-24 Competitive Technologies, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
US5225347A (en) 1989-09-25 1993-07-06 Innovir Laboratories, Inc. Therapeutic ribozyme compositions and expression vectors
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
FR2675803B1 (fr) 1991-04-25 1996-09-06 Genset Sa Oligonucleotides fermes, antisens et sens et leurs applications.
SG43072A1 (en) 1991-06-18 1997-10-17 American Home Prod Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma
ATE156158T1 (de) 1992-04-14 1997-08-15 Cornell Res Foundation Inc Makromoleküle auf basis von dendritischen polymeren und verfahren zur herstellung
US5658780A (en) 1992-12-07 1997-08-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Rel a targeted ribozymes
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5378725A (en) 1993-07-19 1995-01-03 The Arizona Board Of Regents Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with wortmannin and analogs thereof
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
FI951367A (fi) 1994-03-28 1995-09-29 Japan Energy Corp Puriinijohdannaiset ja tulehdustautien tukahduttajat (suppressantit)
US5480906A (en) 1994-07-01 1996-01-02 Eli Lilly And Company Stereochemical Wortmannin derivatives
RU2203669C2 (ru) 1994-08-12 2003-05-10 Про-Нейрон Инк. Способы лечения сепсиса и воспалений с помощью оксипуриновых нуклеозидов
US5561138A (en) 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
US6043062A (en) 1995-02-17 2000-03-28 The Regents Of The University Of California Constitutively active phosphatidylinositol 3-kinase and uses thereof
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
US5948664A (en) 1996-02-29 1999-09-07 The Regents Of The University Of California PI 3-kinase polypeptides
DE69731289D1 (de) 1996-03-18 2004-11-25 Univ Texas Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten
KR100375155B1 (ko) 1996-05-15 2003-08-19 화이자 인코포레이티드 신규한2,3-이치환된-4(3에이치)-퀴나졸리논
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
JP4339402B2 (ja) 1996-12-31 2009-10-07 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 新規なヘテロ環化合物、これらの製造方法及びこれらを含有する薬学的組成物、並びに糖尿病及び関連疾患の治療におけるこれらの使用
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
CN1248248A (zh) 1997-02-28 2000-03-22 辉瑞产品公司 3－芳基－4(3h)－喹唑啉酮化合物的阻转异构体及其作为ampa－受体拮抗剂的应用
ATE303997T1 (de) 1997-06-09 2005-09-15 Pfizer Prod Inc Chinazolin-4-on ampa antagonisten
WO1999001139A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Thomas Jefferson University An improved method for design and selection of efficacious antisense oligonucleotides
IL125950A0 (en) 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
JP2002500188A (ja) 1998-01-08 2002-01-08 ザ・ユニバーシティ・オブ・バージニア・パテント・ファウンデーション Ａ２ａアデノシンレセプター作動因子
WO1999008501A2 (en) 1998-04-23 1999-02-25 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6048970A (en) 1998-05-22 2000-04-11 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Prostate growth-associated membrane proteins
US6100090A (en) 1999-06-25 2000-08-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of PI3K p85 expression
US6046049A (en) 1999-07-19 2000-04-04 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of PI3 kinase p110 delta expression
DE60028227T2 (de) 1999-10-27 2007-03-29 Cytokinetics, Inc., South San Francisco Chinazolinone benutzende verfahren und zusammenstellungen
WO2001051919A2 (en) * 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
EP1857443B1 (en) 2000-01-24 2012-03-28 AstraZeneca AB Therapeutic morpholino-substituted compounds
WO2001057034A1 (en) 2000-02-07 2001-08-09 Bristol-Myers Squibb Co. 3-aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
SI2223922T1 (sl) 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
AU2003247483A1 (en) 2002-05-30 2003-12-31 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
CN1681811B (zh) 2002-07-10 2010-05-26 默克雪兰诺有限公司 唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物
GB0217777D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US20040023390A1 (en) 2002-08-05 2004-02-05 Davidson Beverly L. SiRNA-mediated gene silencing with viral vectors
CA2400254A1 (en) 2002-09-19 2004-03-19 University Health Network Compositions and methods for treating heart disease
ES2312843T3 (es) 2002-09-30 2009-03-01 Bayer Healthcare Ag Derivados de azolpirimidina condensados.
WO2004052373A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
AU2003303231A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
WO2004089925A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Semafore Pharmaceuticals, Inc. Pi-3 kinase inhibitor prodrugs
MXPA05012953A (es) 2003-06-05 2006-02-13 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos 3-arilsulfanil y 3-heteroarilsulfanil sustituidos como agentes terapeuticos.
JP2006526606A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 治療薬としてのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換されるベンゾチオフェン
US20040259926A1 (en) 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
MXPA05013210A (es) 2003-06-05 2006-03-09 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos cicloalquilsulfanil-sustituidos como agentes terapeuticos.
JP2006526608A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｐｉ３ｋ活性を有する治療薬としてのテトラゾールベンゾフランカルボキシアミド
EP1644360A1 (en) 2003-06-05 2006-04-12 Warner-Lambert Company LLC 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US20050239809A1 (en) 2004-01-08 2005-10-27 Watts Stephanie W Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
CA2730540A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
EP1755609A1 (en) 2004-05-25 2007-02-28 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
JP2008501707A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 アイコス、コーポレーション マスト細胞障害を処置するための方法
WO2006089106A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US20090131512A1 (en) 2007-10-31 2009-05-21 Dynavax Technologies Corp. Inhibition of type I in IFN production
AU2009322187B2 (en) 2008-12-04 2015-02-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of CNS disorders
EP2379510B1 (en) 2008-12-24 2016-10-26 Prana Biotechnology Ltd Quinazolinone compounds
BRPI1012333A2 (pt) 2009-03-24 2016-03-29 Gilead Calistoga Llc atropisômeros de derivados de 2-purinil-3-tolil-quinazolinonas e métodos de uso
ES2548253T3 (es) 2009-04-20 2015-10-15 Gilead Calistoga Llc Métodos para el tratamiento de tumores sólidos
WO2011032277A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazolinone derivatives as viral polymerase inhibitors
US20130143902A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a proliferative disease with a quinazolinone derivative
KR20140133590A (ko) 2012-03-05 2014-11-19 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 (s)-2-(1-(9h-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3h)-온의 다형체 형태
AU2014364414A1 (en) 2013-12-20 2016-06-30 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (S) -2-(1-(9H-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3H) -one

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7932260B2 (en) * 2004-05-13 2011-04-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US20100202963A1 (en) * 2008-11-13 2010-08-12 Gallatin W Michael Therapies for hematologic malignancies
WO2011156759A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Calistoga Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hematological disorders with quinazolinone compounds in selected patients

Also Published As

Publication number Publication date
US9469643B2 (en) 2016-10-18
US20150080572A1 (en) 2015-03-19
CO7071131A2 (es) 2014-09-30
AR090253A1 (es) 2014-10-29
BR112014021935A2 (pt) 2019-09-24
PE20141792A1 (es) 2014-12-07
SI2834241T1 (sl) 2021-06-30
IN2014DN07105A (ru) 2015-04-24
ES2848273T3 (es) 2021-08-06
CN106146506A (zh) 2016-11-23
WO2013134288A1 (en) 2013-09-12
MD20140100A2 (ru) 2015-01-31
EA201491473A1 (ru) 2015-03-31
SG11201405446PA (en) 2014-10-30
PL2834241T3 (pl) 2021-07-12
UY34656A (es) 2013-10-31
MA37379A1 (fr) 2016-11-30
ZA201405870B (en) 2015-11-25
US8865730B2 (en) 2014-10-21
EA201690461A1 (ru) 2016-11-30
CL2014002358A1 (es) 2015-04-24
EP2834241A1 (en) 2015-02-11
NZ629684A (en) 2016-10-28
CA2864305C (en) 2021-02-16
US10730879B2 (en) 2020-08-04
AP2014007875A0 (en) 2014-08-31
CR20140460A (es) 2014-11-24
JP2016104823A (ja) 2016-06-09
PT2834241T (pt) 2021-02-05
EP2834241B1 (en) 2020-11-18
CA2864305A1 (en) 2013-09-12
MX2014010656A (es) 2015-03-03
WO2013134288A9 (en) 2014-08-28
ECSP14020478A (es) 2015-12-31
TW201350486A (zh) 2013-12-16
JP2015509537A (ja) 2015-03-30
US20160376274A1 (en) 2016-12-29
US20130252976A1 (en) 2013-09-26
EA201691327A1 (ru) 2017-03-31
AU2013203620B2 (en) 2015-11-19
KR20140133590A (ko) 2014-11-19
CN104334560A (zh) 2015-02-04
EP2834241A4 (en) 2015-11-11
PH12014501920A1 (en) 2014-11-24
HK1206345A1 (en) 2016-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025407B1 (ru) Полиморфная форма i (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она
TW202115059A (zh) Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
JP5766614B2 (ja) 神経新生促進化合物
EP3578549A1 (en) Heterocyclic compound
KR20170033684A (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
CN101863901B (zh) 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途
CN1085668C (zh) 6－[三唑基[3－(三氟甲基)苯基]甲基]－2－喹啉酮和喹啉硫酮
US20220251091A1 (en) Amorphous umbralisib monotosylate
CN107474043A (zh) 烟酸衍生物及其制备方法与用途
AU2019200160B2 (en) Polymorphic forms of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one
TWI529174B (zh) 埃克替尼的晶型及其應用
CN109721557A (zh) 来曲唑晶ii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途
WO2022247885A9 (zh) 三并杂环类化合物的结晶和盐及其应用
OA17123A (en) Polymorphic forms of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin4(3H)-one
EP3008070B9 (en) Polymorph forms of icotinib maleate and uses thereof
CN109721558A (zh) 来曲唑晶iii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途