ES2685252T3 - Sal de idelalisib - Google Patents

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ES2685252T3 ES14196931.1T ES14196931T ES2685252T3 ES 2685252 T3 ES2685252 T3 ES 2685252T3 ES 14196931 T ES14196931 T ES 14196931T ES 2685252 T3 ES2685252 T3 ES 2685252T3
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    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
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Abstract

Sal del ácido maleico de idelalisib (5-fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino) propil] quinazolin-4(3H)-ona).

Description

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DESCRIPCIÓN
Sal de idelalisib
La presente invención se refiere a la sal del ácido maleico de idelalisib, polimorfos de esta sal, métodos para su preparación y a preparaciones farmacéuticas que comprenden esta sal.
Idelalisib es un conocido ingrediente farmacéutico activo que bloquea el efecto de una enzima llamada PI3K-delta. Esta enzima desempeña un papel en el crecimiento, la migración y la supervivencia de los glóbulos blancos, pero es hiperactiva en los cánceres de la sangre, donde permite la supervivencia de las células cancerosas. Al dirigirse a esta enzima y bloquear sus efectos, idelalisib causa la muerte de las células cancerosas, retrasando o deteniendo la progresión del cáncer.
El nombre químico de idelalisib es 5-fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino) propil] quinazolin-4(3H)-ona. Idelalisib tiene la siguiente estructura química:
imagen1
Idelalisib, su fabricación y uso se describe en el documento WO 2005/113556.
Las formas polimórficas de la base libre de idelalisib se describen en el documento WO 2013/134288.
Idelalisib es un sólido de blanco a blanquecino prácticamente insoluble en agua a pH 7 y soluble en agua a pH 1,2. La sustancia activa tiene un centro quiral asignado como 1S y se fabrica como el enantiómero puro. La baja solubilidad de idelalisib constituye un problema en la formulación de preparaciones farmacéuticas y en la biodisponibilidad del fármaco.
Por lo tanto, aún existe la necesidad de realizaciones adicionales de idelalisib que muestren una solubilidad y/o biodisponibilidad mejorada. Además, existe la necesidad de realizaciones de idelalisib que puedan fabricarse fácilmente y que sean estables en condiciones de procesamiento, tales como durante la fabricación de formulaciones farmacéuticas, y que sean estables en una formulación farmacéutica durante el almacenamiento.
Ahora se ha descubierto que los problemas anteriores y otros pueden resolverse mediante la conversión de la base libre de idelalisib en la sal del ácido maleico de idelalisib. Por lo tanto, la presente invención se refiere a la sal del ácido maleico de idelalisib.
Una ventaja de la presente invención es que la sal del ácido maleico de idelalisib muestra una solubilidad aumentada en comparación con la base libre de idelalisib.
Otra ventaja de la presente invención es que la sal del ácido maleico de idelalisib puede exhibir una alta estabilidad química y/o física tanto durante el procesamiento de esta sal como durante el almacenamiento. En este contexto, la estabilidad física incluye la estabilidad de una cierta forma polimórfica frente a la conversión en otra forma polimórfica.
Una ventaja adicional de la presente invención es que la sal de idelalisib puede mostrar una baja higroscopicidad que hace que dicha sal sea particularmente adecuada para la fabricación de formulaciones farmacéuticas.
La sal del ácido maleico de idelalisib según la invención puede ser cristalina, amorfa o parcialmente cristalina.
En una realización, la sal de idelalisib según la invención puede ser un solvato, tal como un solvato de etanol, tetrahidrofurano y/o acetona y/o un hidrato.
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En este caso, el número de moléculas de disolvente en la estructura cristalina de la sal no está limitado y puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 2 moles por mol de idelalisib. Por lo tanto, los solvatos que comprenden, por ejemplo, de 0,1 a 0,8 moléculas de disolvente por molécula de idelalisib están cubiertos por la presente invención.
En otra realización, la sal de idelalisib puede estar desolvatada.
La sal de idelalisib según la invención es la sal del ácido maleico de idelalisib. Esta sal se puede obtener en forma cristalina a partir de etanol por evaporación y posterior dispersión del residuo oleoso en etanol/éter dietílico.
La sal cristalina del ácido maleico de idelalisib puede estar en forma de solvato, tal como un hidrato, un solvato de éter dietílico y/o un solvato de etanol.
La presente invención se refiere además a una forma polimórfica de la sal cristalina del ácido maleico de idelalisib
que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 11,7 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 24,0
± 0,2 y 24,6 ± 0,2 grados 2-theta, preferiblemente a 10,3 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,5 ± 0,2,
26,7 ± 0,2, 27,8 ± 0,2, 28,1 ± 0,2, 28,4 ± 0,2 y 30,7 ± 0,2 grados 2-theta.
En una realización, la forma polimórfica de la sal cristalina del ácido maleico de idelalisib tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de la sal de idelalisib según la invención se midió en geometría de Bragg-Brentano usando un BrukerAXS Advance-D8 con parámetros de medición como se muestra en la tabla 1.
Tabla 1: Las condiciones de medición fueron las siguientes
en el goniómetro vertical
Diámetro del círculo de medición de 435 mm reflexión, theta/2-theta,
en la etapa de muestra de 9 posiciones
con rotación de muestra 30 rpm
Ángulo de inicio: 2° Ángulo final: 55°
Tiempo de medición:
11 min. Tamaño del paso 0,016° 2- theta
Radiación:
Con Ka1 (1,5406A)/ Tubo (Siemens FLCu2K),
potencia 34kV/40mA
Monocromador:
Ninguno
Detector:
posición sensible VANTEC-1 Ángulo de captura de 3° (2- theta)
Ranura anti-dispersión 6,17 mm
Ranura del detector 10,39 mm
parada del haz primario (<2° 2-theta)
Ranura soller de 4°,
Segundo filtro p Filtro de Ni 0,1 mm (0,5 %)
Software
DiffracPlus EVA (Bruker-AXS, Karlsruhe) Lanzado en 2007
La invención se refiere además a una formulación farmacéutica que comprende una sal de idelalisib como se ha descrito anteriormente. Dicha formulación farmacéutica puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos por la persona experta. La formulación farmacéutica puede ser para su administración oral, tal como comprimido o cápsula.
La presente invención se refiere además a la sal de idelalisib descrita anteriormente para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización, el cáncer es una neoplasia maligna hematológica. El cáncer se puede seleccionar del grupo que consiste en leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), leucemia mieloide crónica (LMC), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin (iNHL), iNHL refractario, linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B y linfoma de células B grandes y difusas (DLBCL).
La Figura 1 anexa muestra el patrón de XRPD de la sal cristalina del ácido maleico de idelalisib.
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La invención se explicará ahora con más detalle mediante los siguientes ejemplos que no se limitantes.
Ejemplo de referencia 1
Un tubo de muestra con tapón de rosca, equipado con una barra agitadora magnética, se cargó 2-((1S)-1-((9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-il) amino) propil)-quinazolin-4(3H)-ona (2,06 g, absoluto (2,23 g, 2,82 ml, 0,0483 mol) y agua (1,41 ml, 0,0782 mol). Se añadió ácido clorhídrico porciones con una pipeta Pasteur (1,07 g, 0,91 ml, 0,0101 mol).
La mezcla de clara a ligeramente turbia se agitó durante la noche a aproximadamente 21 °C, pero no se obtuvo una suspensión de clorhidrato sólido por el procedimiento. La mezcla permaneció ligeramente turbia. Se añadió etanol absoluto adicional (3,95 g, 5,00 ml, 0,0858 moles) y la muestra se agitó durante el fin de semana. Se añadió una cantidad total de EtOH, 10,82 ml, 8,58 g, pero la pequeña cantidad de capa oleosa semisólida, que se asentó después de la adición de etanol, no cristalizó y por lo tanto no pudo filtrarse.
Finalmente, la cantidad de etanol seco se incrementó en 5,00 ml adicionales y la agitación durante 72 h completó la cristalización en una suspensión filtrable. El sólido húmedo filtrado (2,02 g) se secó al aire a peso constante después de 6 h (1,603 g, 66 %).
Ejemplo 2
La sal de sulfato de hidrógeno de idelalisib (no de acuerdo con la invención), la sal del ácido nítrico de idelalisib (no de acuerdo con la invención), el bromhidrato de idelalisib (no de acuerdo con la invención), la sal del ácido fosfórico de idelalisib (no de acuerdo con la invención), la sal del ácido cítrico de idelalisib (no de acuerdo con la invención), la sal del ácido maleico de idelalisib, el mesilato de idelalisib (no de acuerdo con la invención), el tosilato de idelalisib (no de acuerdo con la invención) y el besilato de idelalisib (no de acuerdo con la invención) y sus solvatos se prepararon de forma similar al método descrito en el ejemplo 1 y en la descripción anterior.
Ejemplo 3
Se midieron las solubilidades de diversas sales de idelalisib en tampones y medios seleccionados. Los resultados se resumen en las siguientes tablas:
pretende que sean
con 5-fl u o ro-3-fe n il- 0,0050 mol), etanol 10 N (HCl 32 %) en
Base Cloruro Bromuro Sulfato de hidrógeno
Agua desmin. (dep. pH)
15 min. 0,098 7,632 8,648 8,820
60 min.
0,081 17,065 12,102 8,772
NaOAc 20 mM pH 4,5
15 min. 0,092 0,399 0,423 5,867
60 min.
0,100 3,274 1,094 5,982
HCl 0,01 mM pH ~2,2
15 min. 0,947 17,855 12,460 9,945
60 min.
1,051 31,904 13,837 9,814
KH2PO4 50 mM pH 6,8
15 min. 0,086 0,353 0,339 4,961
60 min.
0,088 1,605 1,484 5,292
0,1 % de TPGS (FaSSIF) *
15 min. 0,141 0,715 1,633 6,082
60 min.
0,107 3,812 3,481 6,268
2,0 % de TPGS (FeSSIF) *
15 min. 1,056 10,284 9,623 11,400
60 min.
1,172 14,036 11,168 11,612
Solubilidades observadas para formas de sales orgánicas seleccionadas en tampones y medios seleccionados:
Base Mesilato Tosilato Maleato
Agua desmin. (dep. pH)
15 min. 0,098 63,941 4,051 1,934
60 min.
0,081 62,606 8,607 2,095
NaOAc 20 mM pH 4,5
15 min. 0,092 37,700 1,088 0,411
60 min.
0,100 40,065 2,889 0,475
HCl 0,01 mM pH ~2,2
15 min. 0,947 62,096 4,998 2,445
60 min.
1,051 63,513 10,301 2,655
KH2PO4 50 mM pH 6,8
15 min. 0,086 27,524 1,560 0,355
60 min.
0,088 22,953 3,457 0,393
0,1 % de TPGS (FaSSIF) *
15 min. 0,141 33,818 2,503 0,662
60 min.
0,107 25,815 5,729 1,121
2,0 % de TPGS (FeSSIF) *
15 min. 1,056 41,337 7,625 6,798
60 min.
1,172 29,433 15,719 6,984
TPGS: d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinato FaSSIF Fluido intestinal simulado en estado en ayunas FeSSIF Fluido intestinal simulado en estado de alimentación

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Sal del ácido maleico de idelalisib (5-fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino) propil] quinazolin-4(3H)-ona).
    5 2. Sal según la reivindicación 1 que es cristalina.
  2. 3. Sal según la reivindicación 1 que es amorfa.
  3. 4. Sal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es un solvato.
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  4. 5. Sal según la reivindicación 4, en la que el solvato es un etanol, un tetrahidrofurano, un éter dietílico o un solvato de acetona, cada uno de los anteriores opcionalmente en combinación con agua o un hidrato.
  5. 6. Sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es cristalina y tiene un patrón de difracción de rayos X en 15 polvo que comprende picos a 11,7 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2 y 24,6 ± 0,2 grados 2-theta.
  6. 7. Sal según la reivindicación 6, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
    20 8. Formulación farmacéutica que comprende una sal de idelalisib según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  7. 9. Sal de idelalisib según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento del cáncer.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3322708A1 (en) * 2015-07-13 2018-05-23 Synthon BV Method for purifying idelalisib
CN106632337B (zh) * 2016-10-18 2018-11-20 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 艾代拉里斯的晶型、药物组合物、制备方法和用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP3083623A1 (en) * 2013-12-20 2016-10-26 Gilead Calistoga LLC Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one

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