JPH02255664A - ７―オキソシクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｃ式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、
低級アルケニルオキシ基、アルキル部分にカルざニル基
を有していてもよいアラルキルオキシ基、アリールオキ
シ基または脂肪族、芳香脂肪原着しくけ芳香族アシルオ
キシ基を示し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、水酸基、脂肪族若しくは芳香族アシルオキシ基、
トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、［１
アルカンスルホニル基、シアノ基、カル−キシル基また
は低級アルコキシカル本発明は抗５つ作用および脳機能
改善作用を表わす医薬として有用である新規な７−オキ
ツシクロペンタ（（１）ピリオゾン肪導体に関する。

本発明者等は、さきに一般式 ％式％） Ｃ式中、Ｒ’、＃′ｉ水素原子を除いて前述したＲ７と
同意義を有する基を示し、ｍは１ｔたは２を示しｓ　Ｒ
２＋　ＲｓおよびｎＦｉ前述したものと同意義を示す、
） ｔ−有するシクロペンタＩ’ｄ）ピリミジン誘導体を合
成し、優れた抗うつ作用を有することを見い出した。〔
化合物（■）：特開昭５７−２０３０７２号、化合物（
■）：特開昭６２−７０号〕 今回、前記化合物（ＩＩＩ）に含まれる７−オキシ誘導
体の実験動物に対する投与試験において、その代謝過程
に７−オキソ体（Ｉ＞の存在が推定されたので、その合
成を行なって薬理活性を検討した結果、優れた抗うつ作
用および脳機能改善作用を有することを認め、本発明を
完成するに至った。

発明の構成 本発明の７−オキシシクロペンタ（ｄ）ピリミジン誘導
体は で表わされる化合物およびその薬理上許容される塩であ
る。

上記式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基
、低級アルケニルオキシ基、アルキル部分にカルがニル
基を有していてもよいアラルキルオキシ基、アリールオ
キシ基または脂肪族、芳香脂肪族若しくは芳香族アシル
オキシ基を示し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基
を示し、Ｒ３Ｆｉ水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、水酸基、脂肪原着しくけ芳香族アシルオキシ
基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
低級アルカンスルホニル基、シアノ基、カルブキシル基
または低級アルコキシカルボニル基を示し、ｎけ１また
は２を示し、ｎが２である場合にＶｉＲ，は同一または
異なった上記の置換基を示すことができる。

前記一般式（１）において、好適にはＲ１は水素原子、
水酸基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシのような
炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のア
ルコキシ基、洞見にアリルオキシ、２−ブテニルオキシ
ノような炭素数３乃至４個を有するアルケニルオキシＡ
、ｆｌばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェナシ
ルオキシのようなアルキル部分にカルボニル基を有して
いてもよ一アラルキルオキシ基、例えばフェノキシ、ナ
フトキシのよう表アリールオキシ基または例えばアセト
キシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシのような炭
素数２乃至４個を有する脂肪族アシルオキシ基、例えば
フェニルアセトキシ、シンナモイルオキシのような芳香
脂肪族アシル基若しくは例えばベンゾイルオキシ、ナフ
トイルオキシのような芳香族アシルオキシ基等のアシル
オキシ基を示し、上記のアルコキシ基、アラルキルオキ
シ基、了り−ルオキシ基またはアシルオキシ基はさらに
置換基として例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルのような低級アルキル基（上記アルコキシ基
の場合は除く）、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシのような低級アルコキシ基、例
えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
のよ５な低級シクロアルキル基、例えばフッ素、塩素、
臭素、沃素のようなハロゲン原子、例えはジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノのようなジ低級アルキルアミノ基を
有していてもよい。Ｒ２は水素原子または例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数
１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル
基を示し、Ｒ，ｌ’ｉ水素原子、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ルのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分
枝鎖状のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルコキシ基、水酸基、例えばアセトキシ、
プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、インブチリ
ルオキシのような炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシ
ルオキシ基、例えばベンゾイルオキシ、ｐ−トルオイル
オキシ、９−アニソイルオキシのような芳香族アシルオ
キシ基、トリフルオロメチル基、例えばフッ素、塩素、
臭素、沃素の工うなハロゲン原子、ニトロＭ、例、ｔば
ｌタンスルホニル、エタンスルホニル、フロパンスルホ
ニルのような炭素数１　乃至３個を有するアルカンスル
ホニル基、シアノ基、カルブキシル基、または例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキ
シカルボニル、イソプロボキシカルゴニルのような炭素
数２乃至４個を有するアルコキシカルボニル基を示し、
ｎは１または２を示し、ｎが２である場合にはＲ５は同
一または異なった上記置換基を示すことができる。なお
置換基Ｒ３において、ｎが２である場合ＶｃＦｉメチレ
ンジオキシのような低級アルキレンジオキシ基を示して
もよい。

前記一般式（１）における特に好適な化合物としてはＲ
，ｆｌ　５−位の水素原子、低級アルコキシ若しくは脂
肪族アシルオキシ基でＴｏｂ、Ｒ２が水素原子であシ、
Ｒ３が水素原子あるいは４−位置換のメチル基、エチル
基、イソゾロビル基、トリフルオロメチル基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、ニトロ基、メタン
スルホニル基、シアノ基、カルがキシル基、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカル？ニル基、または３゜４−位
ジ置換の塩素原子である化合物をあげることができる。

前記一般式においてＲ１が水素原子以外の置換基の場合
には不斉炭素原子が存在し光学異性体の混合物で得られ
る。この場合には常法に従って光学分割して、それぞれ
の異性体を得ることができる。前記一般式（１）を有す
る化合物においては光学異性体および光学異性体の混合
物がすべて単一の式で示されているが、これによシ本発
明の記載の範囲は限定されるものではない。

また前記一般式（１）を有する化合物は必要に応じて薬
理上許容される塩にすることができる。

そのような壇としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸
、硫酸のよ５な鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン醗のよ５なスルホン
酸の酸付加塩、あるいはシュウ駿、マレイン酸、フマル
酸、ｍ石酸、クエン酸のような有機酸の酸付加塩があげ
られる。

本発明の前記一般式（１）を有する新規化合物は、以下
に示す反応によって製造することができる。

上記式中、Ｒ１ｌ　Ｒ２１Ｒ５およびｎは前述したＲ１
．Ｒ２およびｎと同意義を有する置換基を示す。

本製造法の出発物質（ＩＶ）は４−アニリノ−６゜７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ（ｄ）ピリミジン肪導体
を四酢酸鉛を用いてアセトキシ化して後、加水分解して
得られる４−アニリノ−６，７−シとドロー７−ヒドロ
キシ−５）−１−シクロペンタ（ｄ）ピリミジン誘導体
を得る特開昭６２−７０号公報明細書に記載の方法を実
施することによって得ることができる。

反応に使用される酸化剤としては、活性二酸化マンガン
、ピリジニウムクロロクロメート、クロム酸−硫酸およ
びクロム酸−ピリジンなどのクロム駿類、過マンガン酸
カリウムなどの過マンガン酸塩、過酸化水素などの過酸
化物、蓚酸クロリｒ−ジメチルスルホキシＰなどを挙げ
ることができる。本酸化反応を実施するにあたっては、
溶媒としては酸化剤によって反応しない溶媒が選ばれる
。例えば、活性二酸化マンガンを酸化剤として使用する
場合にはジメチルホルムアｔｒ％ジメチルアセトアミド
、アセトン、エチルメチルケトン、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、
トルエン、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン力どが用い
られる。さらに、クロム酸酸化剤の溶媒としては、ジク
ロルメタン、四塩化炭素、水、ジメチルホルムアミド、
ピリジン、無水酢酸、硫酸、ベンゼンなどが用いられる
。酸化剤は原料化合物（ＩＶ）に対して１〜３０倍量が
使用され、反応状１［Ｋよシ増減することは可能である
０反応温度は０℃乃至使用する溶媒の沸点附近の温度で
行なってもよい０反応時間は３０分間乃至５０時間であ
る０反応終了後、必要に応じて得られた化合物を常法、
例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィー等によって
精製することができる。

発明の効果 本発明の前記一般式（１）を有する７−オキツシクロペ
ンタ（ｄ）ピリミジン誘導体は、抗５つ作用および脳機
能改善作用を目的とする薬理試験において有意な薬効を
表わし、毒性試験において、毒性の低い化合物である。

以下に試験について具体的に説明する。

試験方法二雄性ｄｄｙ系マウス（３５〜４０ｔ）を断頭
して脳を取シ出した。全脳を０．３２　Ｍｓｕｃｒｏｓ
ｅ含有１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）中でホモジ
エナイズし、二面の遠沈でミトコンドリア両分を採取し
、５０ｍｕ＋）ン酸緩衝液（ｐＨ７，４）によシそのタ
ンパク質濃度をｌ　ｑ／ｙｎｌＫなるように調整して一
８０℃のフリーザーに保存する。

測定日にミトコンドリア画分を解凍し、次のよ５に測定
を行なう。試験管［３０μｔのミトコンドリア画分、２
１０μｔの５０　ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）、お
よび３０μｔの被検化合物液を加え、３８℃で２０分間
ブレインキュベーションを行なった。その後、３０　ｐ
Ｌの１　ｍＭ　”Ｏ−５−ＨＴ　（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ
ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ　）を加えて反応を開始した。

３８℃で２０分間反応させた後、２００μｔの２ＮＨＣ
１を加えて反応を停止した。１４０でラベルされた酵素
反応による代謝物を有機溶媒で抽出し、０、６　憾ｂｕ
ｔｙｌ−ＰＢＤ　（２−（４−ｔ−Ｂｕｔｙｌｐｈｅｎ
ｙｌ）−５−（４−ｂｉｐｈｅｎｙｌｙｌ）　−１，３
，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ　）　　）ルエン溶液をシ
ンチレータ−として液体シンチレーシロンカウンターで
放射活性を測定した。被検化合物は１０　慢ＤＭＳＯに
溶解した。

試験結果：被検化合物である７−オキンー４−（４−シ
アノアニリノ）　−６，７−ジヒＰロー５Ｈ−シクロペ
ンタ（ｄ）ピリミジン（実施例１　　　試験結果：実施
例１の化合物は、３０１１Ｆ／に７以の化合物）Ｆｉ・
　１０−’　Ｍ濃度のし４ルで有意な　　上を経口投与
した群（各群４〜５匹を使用）にＡｆｆｉモノア２ン酸
化酵素阻害作用を示した。　　　おいて、有意な、型、
７アオ、酸イヒ酵素阻害作試験方法：雄性（ｌｄＹ系マ
ウス（３０〜４０ｆ）を使用した。被検化合物を０．３
１０ＭＯ溶液ｉＩｃ懸濁し、３０岬／ｋＦまたは１００
ＭＩＩＡを会口投与した。

対照群には０．３憾ＯＭＯ溶液を投与した。なお、体重
ｌＯｔ当ＪＭ）投与量が０．１１１Ｌｊになるように調
整した。投与１時間後または４時間後Ｋ１１ｙｌｌして
すみやかに全脳を取シ出し、ドライアイスの上で凍結し
た後、−８０℃のフリーザーに保存した。測定日に脳を
１００ｗＩ当υ１ｖの０．３２Ｍ５ｕｃｒｏｓｅ含有１
０ｍｈｊリン酸緩衝液中でホモジエナイズした。次のよ
５に測定を行なった。試験管に３０μｔのホモジエネー
トおよび２４０μｔ。

５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）を加え、３８℃で
ｘＯ分１ｓｆｌプレインキエベーシ目ンを行なった。

用を示した。

雄性ウィスター系ラットの両側総頚動脈を結紮して１時
間脳を不完全虚血にすると、頚動脈から採血した血液の
粘度は有意に増加するが、実施例１の化合物１００ル勺
を経口投与した群ではこの増加が有意に抑制された。

高血圧自然発症・脳卒中易発生うツ）（ｓＨＢ・ｓｐ）
の両側総頚動脈を結紮して生ずる神経症状のうち、特に
痙筆発症潜時ならびに生存時間を測定した。なお、被検
化合物は、脳虚血の９０分前に経口投与した。実施例１
の化合物１０４〜以上を予め投与することによって、痙
輩発症潜時ならびに生存時間は、いずれも有意に延長さ
れた。

５、急性毒性 ５匹の雄性ａａｙ系マウスに実施例１の化合物５００　
ｑ／ｋｒを経口投与して５日間観察を行った結果、行動
上特記すべき変化を生ずることなく動物は金側生存した
。

以上説明したように本発明の化合物（１）およびその薬
理上許容される塩は、Ａ型モノアミン酸化酵素を阻害す
ると同時に脳虚血によって上昇した血液粘度ならびに神
経症状を改善することから、うつ病および脳障害患者に
おける精神症状、と９わけ意欲、自発性低下障害、感情
障害及び問題行動に効力を有すると考えられ、しかも低
毒性であることから、うつ病および脳障害における精神
症状の改善治療剤として有用である。

その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、散剤、シロップ剤などによる経口投与法あるいは皮下
注射、静脈内注射、全開などによる非鮭口投与法があげ
られる。これらの各梅製剤は常法に従って、目的に応じ
て生薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶
解補助剤、懸濁化剤などの製剤技術分野において通常使
用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。その
薬用量は症状、年令、体重等および投与方法、投与回数
によって異なるが、通常は成人に対して１日約２０′Ｉ
Ｉｇ乃至５００■であシ、１回または数回に分けて投与
することができる。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

〔実施例１〕 の合成 ７−ヒドロキシ−４−（４−シアノアニリノ）−６，７
−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ（ｄ）ピリミジン　３
．Ｏｆ　（１２ｍｍｏｌ　）にジクロルメタン３００Ｖ
を加え、懸濁液とし、室温でピリジニウムクロロクロメ
−）　１０．３　ｆを加え、２９時間攪拌した。反応液
にメタノール５０ｄを加えて均一溶液とし、そのままシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ジクロル
メタン：メタノール＝９３：３）に付し、淡褐色結晶を
得た。

このものをメタノールと１０憾塩酸の混液に溶解し、脱
色炭処理後、アンモニア水でアルカリ性にし、メタノー
ルを減圧で留去すると、結晶が析出した。結晶をろ取し
水洗後、乾燥し、目的化合物の淡黄色結晶８００ｑが得
られた。

融点２３０℃以上 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　ａｍ−’　：　３３００　
、２３０５　。

１７１７．１６１１．１５８５ マススペクトルｍ／ｚ　：　２５０　（Ｍ”）　、　２
４９　、２２１　。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭ８０−（１６）δ１’Ｔ’ｍ　
：　２．７０　（２Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝４．９Ｈ２）、３．０６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
ｇ４．９Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ
）、８．１４（２Ｈ，ａ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．８０（ＩＨ，ｓ）、９．７６（
ＩＨ，５１）〔実施例２〕 ７−ヒドロキシ−４−（４−シアノアニリノ）−６，７
−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ（ｄ）ピリミジンλ５
２９をジメチルホルムアミドに溶解し、活性二醗化マン
ガン８．７ｔを加えて５０℃で２時間攪拌後、さらに酸
化剤１７４ｔを追加し、７０℃で３時間攪拌した。反応
液をセライトろ過し、減圧濃縮し実施例１と同様に精製
することによシ、目的化合物２３０１ＩＰを得た。スペ
クトルデーターは実施例１で得られた化合物とすべて一
致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基
   、低級アルケニルオキシ基、アルキル部分にカルボニル
   基を有していてもよいアラルキルオキシ基、アリールオ
   キシ基または脂肪族、芳香脂肪族若しくは芳香族アシル
   オキシ基を示し、Ｒ＿２は水素原子または低級アルキル
   基を示し、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基、水酸基、脂肪族若しくは芳香族アシルオキ
   シ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基
   、低級アルカンスルホニル基、シアノ基、カルボキシル
   基または低級アルコキシカルボニル基を示し、ｎは１ま
   たは２を示し、ｎが２である場合にはＲ＿３は同一また
   は異なつた上記の置換基を示すことができる。） を有する７−オキソシクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導
   体およびその薬理上許容される塩。