JPH10316649A - ナフタレンスルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

ナフタレンスルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬

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JPH10316649A
JPH10316649A JP9129497A JP12949797A JPH10316649A JP H10316649 A JPH10316649 A JP H10316649A JP 9129497 A JP9129497 A JP 9129497A JP 12949797 A JP12949797 A JP 12949797A JP H10316649 A JPH10316649 A JP H10316649A
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naphthalenesulfonyl
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Hiroyoshi Hidaka
弘義 日▲高▼
Mitsuhiko Ikura
光彦 伊倉
Hiroshi Muramatsu
宏 村松
Tsutomu Inoue
勗 井上
Isao Umezawa
勲 梅沢
Tomomitsu Sasaki
智満 佐々木
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 で表わされるナフタレンスルホンアミド誘導体又はその
塩およびこれを有効成分とする医薬。 【効果】 優れたカルモジュリン活性阻害作用を有し、
抗血小板薬等の医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カルモジュリンの
活性を阻害することから循環器疾患用医薬として有用な
ナフタレンスルホンアミド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルモジュリンは、真核細胞に広く分布
しているタンパク質であり、カルシウムが結合すると構
造変化を起こし、これが不活性な酵素に結合し、活性化
をひき起こす。この結果、カルモジュリンは血小板凝集
−放出反応、平滑筋収縮、神経伝達物質の合成及び遊離
並びに環状ヌクレオチド代謝に関与する。
【０００３】従って、カルモジュリンの活性を阻害する
物質は、従来の薬剤の作用機構と異なる血小板凝集抑制
剤、降圧剤、血管拡張剤等の循環器疾患用剤となり得
る。
【０００４】従来、カルモジュリン阻害剤としては、特
開昭５２−２５７４２号公報に記載されている化合物が
挙げられる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この化
合物は、カルモジュリンとの親和性が低く、阻害濃度が
高いという欠点を有していた。従って本発明の目的は、
カルモジュリン阻害活性に優れた新たな化合物を提供す
ることにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は、鋭意研究を行った結果、下記一般式で表わされる
化合物が、優れたカルモジュリン阻害活性を有し、循環
器疾患予防治療剤等の医薬として有用であることを見出
し本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】で表わされるナフタレンスルホンアミド誘
導体又はその塩を提供するものである。また本発明は、
このナフタレンスルホンアミド誘導体又はその塩を有効
成分とする医薬、カルモジュリン活性阻害剤、循環器疾
患予防治療剤又は抗血小板薬を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（１）で表わされ
るナフタレンスルホンアミド誘導体（以下、「化合物
（１）」という）のＡで示される炭素数２〜８の２価の
炭化水素基としては、エチレン基、トリメチレン基、プ
ロピレン基、テトラメチレン基、ブチレン基、ペンタメ
チレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基及びオ
クタメチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基
並びにフェニレン基及びキシリレン基等の２価の芳香属
環を含む基が挙げられる。一般式（１）中、Ｒとして
は、-NH(CH2)l-NH-（ｌ＝２〜８）、ｐ−フェニレンジ
アミン、ｐ−キシレンジアミン、ピペラジンが好まし
い。
【００１１】またＸ1 及びＸ2 は酸素原子又は２個の水
素原子を示すが、これらは互いに同一でも異なっていて
もよい。Ｙで示されるハロゲン原子としては、例えば、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げら
れ、就中塩素原子が好ましい。またｎは２〜７の数を示
すが、４〜６が好ましい。
【００１２】本発明化合物（１）の塩としては、薬学的
に許容される塩であれば特に制限されないが、塩酸塩、
硫酸塩等の無機塩酸、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ
酸塩、酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、本発明
化合物（１）には、水和物等の溶媒和物も含まれる。
【００１３】本発明の化合物（１）は、例えば次の製造
法１〜３に従って製造することができる。
【００１４】
【化３】
【００１５】〔式中、Ｙ、Ａ、Ｘ1 、Ｘ2 及びｎは前記
と同じものを示し、Ｑ及びＨａｌはハロゲン原子を示
す〕
【００１６】ハロゲノナフタレンスルホニル化合物
（２）にアミノ脂肪酸（３）を適当な溶媒下反応させて
化合物（４）とし、この化合物（４）を塩化チオニル等
でハロゲン化して化合物（５）とし、これにジアミン
（６）を反応させることによって、本発明化合物（１−
１）を得ることができる。また、該化合物（１−１）を
接触還元又はボランメチルスルフィド錯体等の還元剤を
用いる還元により本発明化合物（１−２）を得ることが
できる。なお、式（１−２）中のＸ1 及びＸ2 の両者を
２個の水素原子とするには接触還元が好ましく、Ｘ1 及
びＸ2 の一方のみを２個の水素原子とするにはボランメ
チルスルフィド錯体等の還元剤を用いるのが好ましい。
【００１７】
【化４】
【００１８】〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じも
のを示し、Ｂはアミノ保護基を示し、Ｚは活性エステル
残基を示す〕 ベンジルオキシカルボニル基等でアミノ基を保護された
アミノ脂肪酸の活性エステル、例えばコハク酸イミドエ
ステル（７）を原料とし、これにジアミン（６）を反応
せしめて化合物（８）を得る。この化合物（８）のアミ
ノ基の保護基を脱離させて化合物（９）を得、化合物
（９）にハロゲノナフタレンスルホニル化合物（２）を
反応せしめれば、本発明化合物（１−１）を得ることが
できる。該化合物（１−１）は前記と同様にして化合物
（１−２）に変換できる。
【００１９】
【化５】
【００２０】〔式中、Ｂ、Ｈａｌ、Ｒ、ｎ、Ｑ及びＹは
前記と同じものを示す〕
【００２１】ｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基で保
護された化合物（１０）とピペラジン又はジアミン（１
１）を反応させて化合物（１２）を得、該化合物（１
２）のアミノ保護基を脱離させた後、これにハロゲノナ
フタレンスルホニル化合物（２）を反応させれば、本発
明化合物（１−３）が得られる。
【００２２】化合物（１）は常法に従って薬学的に許容
される担体とともに種々の剤型の医薬とすることができ
る。また投与形態も特に限定されず治療目的に応じて適
宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等のいずれ
でも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用
の製剤方法により製造できる。
【００２３】経口用固形製剤を調製する場合は、化合物
（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により
錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造す
ることができる。そのような添加剤としては、当該分野
で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤とし
ては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪
酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセル
ロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシ
ウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤と
しては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエ
チレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、ク
エン酸、酒石酸等を例示できる。
【００２４】経口用液体製剤を調製する場合は、化合物
（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて
常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製
造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙
げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウ
ム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、
ゼラチン等が挙げられる。
【００２５】注射剤を調製する場合は、化合物（１）に
pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等
を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤
を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝
剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン
酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜
硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳
酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイ
ン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤として
は、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。坐剤を
調製する場合は、化合物（１）に当業界において公知の
製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリ
ン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要
に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を
加えた後、常法により製造することができる。
【００２６】上記の各投与単位形態中に配合されるべき
化合物（１）の量は、これを適用すべき患者の症状によ
りあるいはその剤型等による一定ではないが、一般に投
与単位形態あたり経口剤では約１〜１０００mg、注射剤
では約１〜５００mg、坐剤では約１〜１０００mgとする
のが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日
あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等に
よって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あ
たり約５〜２０００mg、好ましくは約５〜１５００mgと
すれば良く、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて
投与するのが好ましい。
【００２７】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２８】参考例１ Ｎ−（４−クロロ−１−ナフタレンスルホニル）−６−
アミノ−ｎ−カプロン酸 ６−アミノ−ｎ−カプロン酸（２．３ｇ）とトリメチル
シリルイミダゾール（２．９４ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（４０ml）に加え、２時間還流攪拌した、冷後、トリ
エチルアミン（２．１３ｇ）、４−クロロ−１−ナフタ
レンスルホニルクロリド（４．５８ｇ）を加え、５時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し氷水を加えクエン酸
酸性とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水洗
浄後、硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下留去して結晶性
残渣を得た。ベンゼン−ヘキサン（６：４）の混合溶媒
を加え、攪拌し濾過して目的物を白色の結晶として得た
（４．０６ｇ、６５．０％）
【００２９】1H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.1-1.3(4
H,m), 1.3-1.6(8H,m), 2.2(4H,t,J=7.2Hz),2.91(4H,q,J
=7.2Hz), 4.83(2H,bt),7.64(2H,d,J=8.0Hz), 7.74(4H,
m),8.17(2H,d,J=8.0Hz), 8.43(2H,m), 8.68(2H,m)
【００３０】参考例２ Ｎ−（４−クロロ−１−ナフタレンスルホニル）−６−
アミノ−ｎ−カプロン酸クロリド Ｎ−（４−クロロ−１−ナフタレンスルホニル）−６−
アミノ−ｎ−カプロン酸（６．１ｇ）に塩化チオニル
（４０ml）を加え、２時間加熱還流した。減圧下塩化チ
オニルを留去し、ヘキサンを加え攪拌し、濾過して灰白
色の結晶を得た（６．２３ｇ、９７．１％）。
【００３１】実施例１ Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（４−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）−アミノ−１−ヘキサノイル〕−ｐ−キシレ
ンジアミン パラキシレンジアミン（９５．２mg）をピリジン（５m
l）に溶解し、氷浴攪拌下、Ｎ−４′−クロロ−１′−
ナフタレンスルホニル−６−アミノ−ｎ−カプロン酸ク
ロリド（５２３mg）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶
液を滴下し、室温で２日間攪拌した。減圧下に溶媒を留
去し、残渣に（１：１）水−酢酸エチル（１０ml）を加
え攪拌し、目的物を灰白色の結晶として得た（２９０m
g、５１．０％）。
【００３２】1H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.1-1.65
(12H,m), 2.1(4H,bt), 2.83(4H,bt), 4.35(4H,bs), 7.2
3(4H,bs),7.64(2H,d,J=7.9Hz), 7.65-7.8(4H,m), 8.12
(2H,d,J=7.9Hz),8.35-8.5(2H,m), 8.65-8.8(2H,m)
【００３３】実施例２ Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（４−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）−アミノ−１−ヘキシル〕−ｐ−キシレンジ
アミン Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（４−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）−アミノ−１−ヘキサノイル〕−ｐ−キシレ
ンジアミン（２９０mg）をテトラヒドロフラン（５ml）
溶解し、氷浴攪拌下、ボランメチルスルフィド（５４３
mg）を加え、室温下１夜攪拌した。氷浴攪拌下氷を加え
発泡が止んだ後炭酸水素ナトリウム（２００mg）を加え
４時間加熱還流した。冷後、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧
下留去して残渣を酢酸エチル−メタノール（１：１）を
展開溶媒とする分取ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ １０５７４
４）に付した。Ｒｆ値約０．２を示す部分を分取し、メ
タノールで溶出し、メタノール溶液を減圧下留去して得
た残渣に酢酸エチルを加え、可溶部を減圧下留去して目
的物を白色粉末として得た（６０．３mg、収率＝２０．
８％）。
【００３４】1H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.1-1.2(5
H,m), 1.2-1.4(11H,m), 2.5(4H,t,J=7.0Hz),2.87(4H,t,
J=7.0Hz), 3.73(4H,s), 7.24(4H,d,J=5.3Hz),7.63(2H,
d,J=8.0Hz), 7.65-7.8(4H,m), 8.16(2H,d,J=8.0Hz),8.3
5-8.45(2H,m), 8.65-8.8(2H,m)
【００３５】参考例３ Ｎ，Ｎ′−ビス（６−アミノ−１−ヘキサノイル）エチ
レンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（６−アミノ−１−ヘキ
サノイル）−１，４−ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ′−ビス
（６−アミノ−１−ヘキサノイル）−１，６−ジアミノ
ヘキサン、Ｎ，Ｎ′−ビス（６−アミノ−１−ヘキサノ
イル）−ｐ−キシレンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（６−
アミノ−１−ヘキサノイル）−ｐ−フェニレンジアミン
の合成 ６−アミノ−ｎ−カプロン酸をＮ−ベンジルオキシカル
ボニル化（９１％）し、次に１，４−ジオキサン中、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドとＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドで定量的にカルボン酸のコハク酸イミドエステ
ルとし、クロロホルム中種々のジアミンと反応させるこ
とにより、収率２０〜６０％で対応するＮ，Ｎ′−ビス
（６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヘキ
サノイル）体を得た。次いで、１気圧の水素ガス雰囲気
下室温にてメタノール中２０％水酸化パラジウム触媒を
用い、接触還元反応に付すことにより、それぞれを無色
の粉末として定量的に得た。
【００３６】実施例３ Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキサノイル）〕エチレンジア
ミン、Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタ
レンスルホニル）アミノ−１−ヘキサノイル）〕−１，
４−ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロ
ロ−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−１−ヘキサノ
イル）〕−１，６−ジアミノヘキサン、Ｎ，Ｎ′−ビス
〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンスルホニル）アミ
ノ−１−ヘキサノイル〕−ｐ−キシレンジアミン、Ｎ，
Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンスルホ
ニル）アミノ−１−ヘキサノイル）〕−ｐ−フェニレン
ジアミンの合成 参考例３で合成した種々のＮ，Ｎ′−ビス（６−アミノ
−１−ヘキサノイル）体にピリジンを加えて室温攪拌下
２当量の５−クロロ−１−ナフタレンスルホニルクロリ
ド及びトリエチルアミン２．９mlを順次加えて３０分間
攪拌し、反応液を１０倍量のクロロホルムで希釈した。
水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
乾燥後、溶媒を減圧下留去し得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノー
ル（１００：３）で溶出するＲｆ値約０．３〜０．６
（Ｍｅｒｃｋ １．０５７１５，展開溶媒＝クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）を示す画分を分取した。こ
れをメタノールから再結晶することにより、目的物をほ
ぼ無色の結晶として得た。以下に各々の化合物の収率と
物性を記す。
【００３７】（ａ）Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ
−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−１−ヘキサノイ
ル）〕エチレンジアミン（C34H40Cl2N4O6S2,MW.735.75) 収率１１％1 H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.27-1.38(4H,m), 1.45
-1.60(8H,m), 2.21(4H,t,J=7.3Hz),2.92(4H,q,J=6Hz),
3.48(4H,br), 6.17(2H,brt), 6.52(2H,br),7.53(2H,t,J
=8.5Hz), 7.65(2H,t,J=8.5Hz), 7.67(2H,d,J=8.5Hz),8.
31(2H,dd,J=8.5,1Hz), 8.57(2H,d,J=8.5Hz), 8.71(2H,
d,J=8.5Hz)
【００３８】（ｂ）Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ
−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−１−ヘキサノイ
ル）〕−１，４−ジアミノブタン（C36H44Cl2N4O6S2,M
W.763.81) 収率１２％1 H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.20-1.35(4H,m), 1.35
-1.50(4H,m), 1.50-1.65(8H,m),2.10(4H,t,J=7Hz), 2.9
0(4H,q,J=6Hz), 3.28(4H,br),5.85(2H,brt,J=6Hz), 6.1
3(2H,brt,J=6Hz), 7.52(2H,t,J=8.5Hz),7.64(2H,t,J=8.
5Hz), 7.67(2H,d,J=8.5Hz), 8.29(2H,dd,J=8.5,1Hz),8.
56(2H,d,J=8.5Hz), 8.66(2H,d,J=8.5Hz)
【００３９】（ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ
−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−１−ヘキサノイ
ル）〕−１，６−ジアミノヘキサン（C38H48Cl2N4O6S2,
MW.791.86) 収率：１４％1 H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.16-1.34(8H,m), 1.34
-1.50(12H,m), 2.06(4H,t,J=7Hz),2.88(4H,dt,J=6.4H
z), 3.19(4H,q,J=6.5Hz), 5.95(2H,t,J=6Hz),6.09(2H,b
rt,J=6Hz), 7.59(2H,dt,J=8.5,1Hz),7.62(2H,dt,J=7.2,
1Hz), 7.65(2H,dd,J=7.2,1Hz),8.28(2H,dd,J=7.2,1Hz),
8.54(2H,d,J=8.5Hz), 8.65(2H,d,J=8.5Hz)
【００４０】（ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ
−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−１−ヘキサノイ
ル）〕−ｐ−キシレンジアミン（C40H44Cl2N4O6S2,MW.8
11.85) 収率：１５％1 H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.14-1.26(4H,m), 1.27
-1.40(4H,m), 1.42-1.54(4H,m),2.08(4H,t,J=7Hz), 2.8
4(4H,q,J=6Hz), 4.38(4H,d,J=6Hz),5.29(2H,t,J=6Hz),
6.17(2H,brt,J=6Hz), 7.24(4H,s),7.50(2H,dt,J=8.5,1H
z), 7.63(2H,dt,J=7.5,1Hz),7.67(2H,d,J=7.5Hz), 8.28
(2H,dd,J=7.5,1Hz), 8.55(2H,dd,J=8.5,1Hz),8.59(2H,d
d,J=8.5,1Hz)
【００４１】（ｅ）Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ
−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−１−ヘキサノイ
ル）〕−ｐ−フェニレンジアミン（C38H40Cl2N4O6S2,M
W.783.80) 収率：２３％1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6, δppm)：1.11-1.22(4H,m), 1.
27-1.45(8H,m), 2.13(4H,t,J=7Hz),2.79(4H,q,J=6Hz),
7.45(4H,s), 7.70(2H,dt,J=8.5,1Hz),7.82(2H,dt,J=7.
5,1Hz), 7.86(2H,d,J=7.5Hz),8.06(2H,t,J=6Hz), 8.23
(2H,dd,J=7.5,1Hz),8.50(2H,d,J=8.5Hz), 8.68(2H,d,J=
8.5Hz), 9.71(2H,s)
【００４２】参考例４ Ｎ，Ｎ′−ビス（６−アミノ−ｎ−ヘキシル）ピペラジ
ン ４−ＨＣｌ（１０） １−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ブロモ−
ｎ−ヘキサン（５．１１ｇ、１８．２５mM）にトルエン
（５０ml）を加えて溶解し、ピペラジン（８．６０ｇ、
１００mM）を加え、室温にて３０分間攪拌後１０分間加
熱還流した。冷後酢酸エチル（２００ml）に希釈し、
水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１で溶出してＮ，Ｎ′−ビス（６−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−ｎ−ヘキシル）ピペラジンを無色
アモルファスとして得た（４．８４ｇ、定量的）。続い
てこの全量を酢酸エチル（３０ml）に溶解し、室温攪拌
下４Ｎ−塩酸−酢酸エチル（２５ml）を加え、生じた塩
を濾取し、酢酸エチル洗浄後、減圧下乾燥させることに
より、目的物を無色粉末として得た（４．３ｇ、定量
的）。
【００４３】実施例４ Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（４−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−ｎ−ヘキシル〕ピペラジン Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−アミノ−ｎ−ヘキシル）ピペラジ
ン ４−ＨＣｌ（０．７０ｇ、１．６３mM）にピリジン
（２０ml）を加えて室温攪拌下、４−クロロ−１−ナフ
タレンスルホニルクロリド（０．８５ｇ、３．２５mM）
及びトリエチルアミン（２ml）を順次加えて３０分間攪
拌した。反応液をクロロホルム（１５０ml）で希釈し、
水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ム乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノ
ール（１００：３）で溶出するＲｆ値約０．４（Ｍｅｒ
ｃｋ １．０５７１５、展開溶媒＝クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）を示す画分を結晶として分取した。
これをメタノールから再結晶することにより、目的物を
ほぼ無色の結晶として得た（０．４１ｇ、収率３４
％）。
【００４４】（C36H46Cl2N4O4S2,MW.733.83)：1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6, δppm)：0.90-1.00(8H,m), 1.
00-1.15(4H,m), 1.15-1.25(4H,m),2.02(4H,t,J=7Hz),
2.20(4H,br), 2.78(4H,q,J=6Hz), 7.82-7.86(4H,m),7.8
7(2H,t,J=9Hz), 8.06(2H,t,J=6Hz), 8.09(2H,d,J=9Hz),
8.35(2H,dd,J=6.6,3.3Hz), 8.74(2H,dd,J=6.6,3.3Hz)
【００４５】実施例５ Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−ｎ−ヘキシル）〕ピペラジン Ｎ，Ｎ′−ビス（６−アミノ−ｎ−ヘキシル）ピペラジ
ン ４−ＨＣｌ（２．１５ｇ、５．００mM）にピリジン
（２５ml）を加えて室温攪拌下、５−クロロ−１−ナフ
タレンスルホニルクロリド（２．６１ｇ、１０．０mM）
及びトリエチルアミン（２．９ml）を順次加えて３０分
間攪拌した。反応液をクロロホルム（２００ml）で希釈
し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネ
シウム乾燥後、溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：
メタノール（１００：３）で溶出するＲｆ値約０．４
（Ｍｅｒｃｋ １．０５７１５、展開溶媒＝クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）を示す画分を結晶として分
取した。これをメタノールから再結晶することにより、
目的物をほぼ無色の結晶として得た（１．２８ｇ、収率
３５％）。
【００４６】（C36H46Cl2N4O4S2,MW.733.83)：1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6, δppm)：0.95-1.05(8H,m), 1.
05-1.15(4H,m), 1.15-1.25(4H,m), 2.02(4H,t,J=7Hz),
2.21(4H,br), 2.79(4H,q,J=6Hz), 7.71(2H,t,J=7.3Hz),
7.86(2H,dd,J=8.9,8.5Hz), 7.87(2H,d,J=7.3Hz), 8.05
(2H,t,J=6Hz),8.23(2H,d,J=7.3Hz), 8.50(2H,d,J=8.5,1
Hz), 8.68(2H,d,J=8.9Hz)
【００４７】実施例６ Ｎ−〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンスルホニル）
アミノ−１−ヘキサノイル）〕−Ｎ′−〔６−（５−ク
ロロ−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−１−ヘキシ
ル）〕−１，４−ジアミノブタン Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキサノイル）〕−１，４−ジ
アミノブタン（０．１２ｇ、０．１５７mM）にテトラヒ
ドロフラン（５ml）及びボランメチルスルフィド錯体
０．３ml（３．０mmol）を順次加え、室温下２時間攪拌
した。反応液に少量づつメタノールを滴下し、発泡が止
んだ後、クロロホルム１００mlに希釈して、水洗し、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去して得た残渣をクロロホルム：メタノ
ール＝１０：１を展開溶媒とする分取ＴＬＣに付しＲｆ
値約０．３を示す画分を分取した。これをメタノールか
ら結晶化することにより、目的物をほぼ無色の結晶性粉
末として得た（２５mg、収率２１％）。
【００４８】（C36H46Cl2N4O5S2,MW.749.83)：1 H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.22-1.85(18H,m), 2.0
5(2H,brt,J=6Hz), 2.24(2H,brt,J=6Hz),2.80-3.10(6H,
m), 3.35(2H,brq,J=6Hz), 6.33(1H,brt,J=6Hz),6.91(1
H,brt,J=6Hz), 7.14(1H,brt,J=6Hz), 7.61(1H,t,J=8H
z),7.63(1H,t,J=8Hz), 7.66-7.70(4H,m), 8.13(1H,d,J=
8Hz),8.14(1H,d,J=8Hz), 8.37(1H,t,J=8Hz), 8.38(1H,
t,J=8Hz),8.80-8.84(2H,m), 8.82(1H,br)
【００４９】実施例７ Ｎ−〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンスルホニル）
アミノ−１−ヘキサノイル）〕−Ｎ′−〔６−（５−ク
ロロ−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−１−ヘキシ
ル）〕−１，６−ジアミノヘキサン Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキサノイル）〕−１，６−ジ
アミノブタン０．２６ｇ（０．３２８mM）、ボランメチ
ルスルフィド錯体０．５ml（５．０mmol）を用い実施例
６と同様に処理し、目的物をほぼ無色の結晶性粉末とし
て得た（２８mg、１１％）。
【００５０】（C38H50Cl2N4O5S2,MW.777.88)：1 H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.20-1.58(10H,m), 1.7
3-1.85(2H,m), 1.85-1.95(2H,m),2.15(2H,t,J=6.5Hz),
2.80-3.02(8H,m), 3.23(1H,brq,J=6.5Hz),6.41(1H,t,J=
6.5Hz), 6.49(1H,t,J=6.5Hz), 6.51(1H,t,J=6.5Hz),7.5
1(2H,t,J=9Hz), 7.61(2H,d,J=7.3Hz), 7.63(2H,t,J=7.3
Hz),8.27(2H,dd,J=7.3,1Hz), 8.53(2H,d,J=9Hz), 8.68
(2H,d,J=9Hz)
【００５１】実施例８ Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキシル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキサノイル）〕−エチレンジ
アミン０．２９ｇ（０．３９４mM）、ボランメチルスル
フィド錯体０．５ml（５．０mmol）を用い、反応時間を
室温下２日間行い実施例６と同様に処理し、目的物をほ
ぼ無色の結晶性粉末として得た（６５mg、２３％）。
【００５２】（C34H44Cl2N4O4S2,MW.707.79)：1 H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.30-1.45(4H,m), 1.45
-1.65(12H,m), 2.24(2H,t,J=8Hz),2.92(4H,q,J=6Hz),
3.49(4H,br), 6.62(2H,brt), 6.76(2H,br),7.57(2H,t,J
=7.5Hz), 7.66(2H,t,J=9Hz), 7.67(2H,dd,J=7.5,1Hz),
8.31(2H,dd,J=7.5,1Hz), 8.58(2H,d,J=9Hz), 8.77(2H,
d,J=9Hz)
【００５３】実施例９ Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキシル）〕−１，４−ジアミ
ノブタン Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキサノイル）〕−１，４−ジ
アミノブタン０．１２ｇ（０．１５７mM）、ボランメチ
ルフルフィド錯体０．５ml（５．０mmol）を用い実施例
８と同様に処理して目的物をほぼ無色の結晶性粉末とし
て得た（１５mg、１３％）。
【００５４】（C36H48Cl2N4O4S2,MW.735.84)：1 H-NMR(270MHz,CDCl3：CD3OD=3:1, δppm)： 1.13-1.35(8H,m), 1.35-1.50(4H,m), 1.50-1.70(4H,m),
1.70-1.90(4H,m),2.55-2.75(4H,m), 2.80-2.95(8H,m),
7.58(2H,t,J=8.5Hz),7.60(2H,t,J=8Hz), 7.69(2H,d,J=
8Hz), 7.70(2H,t,J=8.5Hz),8.58(2H,d,J=8.5Hz), 8.66
(2H,d,J=8.5Hz)
【００５５】実施例１０ Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキシル）〕−１，６−ジアミ
ノヘキサン Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキサノイル）〕−１，６−ジ
アミノヘキサン０．２８ｇ（０．３５４mM）、ボランメ
チルスルフィド錯体０．５ml（５．０mmol）を用い実施
例８と同様に処理して目的物をほぼ無色の結晶性粉末と
して得た（３１mg、１１％）。
【００５６】（C38H52Cl2N4O4S2,MW.763.90)：1 H-NMR(270MHz,CDCl3：CD3OD=5:1, δppm)：1.15-1.85
(24H,m), 2.60-2.75(4H,m), 2.80-2.95(8H,m),7.58(2H,
t,J=7.2Hz), 7.68(2H,t,J=8.5Hz), 7.70(2H,d,J=7.2H
z),8.29(2H,dd,J=7.2,3Hz), 8.56(2H,d,J=8.5Hz), 8.66
(2H,d,J=8.5Hz)
【００５７】実施例１１ Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキシル）〕−ｐ−キシレンジ
アミン Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキサノイル）〕−ｐ−キシレ
ンジアミン０．１０ｇ（０．１２３mM）、ボランメチル
スルフィド錯体１．０mg（１０mM）を用い実施例８と同
様に処理して目的物をほぼ無色のアモルファスとして得
た（３０．１mg、３１％）。
【００５８】（C40H48Cl2N4O4S2,MW.783.89)：1 H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.06-1.20(4H,m), 1.20
-1.40(8H,m), 1.40-1.70(4H,m), 2.51(4H,t,J=7Hz),2.8
9(4H,t,J=7Hz), 3.73(4H,s), 4.60-5.00(2H,br), 7.24
(4H,s),7.55(2H,t,J=8.5Hz), 7.65(2H,t,J=7.5Hz), 7.6
9(2H,dd,J=7.5,1Hz),8.30(2H,dd,J=7.3,1Hz), 8.57(2H,
d,J=8.5Hz), 8.62(2H,d,J=8.5Hz)
【００５９】実施例１２ Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキシル）〕−ｐ−フェニレン
ジアミン Ｎ，Ｎ′−ビス〔６−（５−クロロ−１−ナフタレンス
ルホニル）アミノ−１−ヘキサノイル）〕−ｐ−フェニ
レンジアミン０．３５ｇ（０．４４７mM）、ボランメチ
ルスルフィド錯体０．５ml（５mM）を用い実施例８と同
様に処理して目的物をほぼ無色のアモルファスとして得
た（１４．０mg、４１％）。
【００６０】（C38H44Cl2N4O4S2,MW.755.83)：1 H-NMR(270MHz,CDCl3, δppm)：1.10-1.25(8H,m), 1.30
-1.45(8H,m), 2.87-3.01(8H,m), 6.53(4H,s),7.53(2H,
t,J=7.5Hz), 7.66(2H,d,J=7.5Hz), 7.68(2H,t,J=8.5H
z),8.34(2H,d,J=7.5Hz), 8.58(2H,d,J=8.5Hz), 8.62(2
H,d,J=8.5Hz)
【００６１】試験例１ ＣａＭキナーゼＩ活性測定 ＣａＭキナーゼＩ活性は、種々濃度の実施例化合物を加
えた５０μｌの反応混液（３５mM ＨＥＰＥＳ（pH７．
５）、１０mM ＭｇＣｌ2 、１mMジチオスレイトール、
０．０１％（ｖ／ｖ）ツウイーン２０、５０μＭシンタ
イド−２、１００μＭ〔γ−33Ｐ〕ＡＴＰ（２００cpm
／pmol）、６２０ng ＣａＭキナーゼＩ、０．５mMＣａ
Ｃｌ3及び１００nMカルモジュリン、又は１mM ＥＧＴ
Ａ）で３０℃で１０分間測定した。反応はＡＴＰを添加
することで開始し、反応液をＰ−８１濾紙（ワットマン
社）に２５μｌスポットすることで停止させた。この濾
紙を７６mMリン酸溶液で洗浄し、乾燥させた後、放射活
性をカウントした。酵素活性はＣａＣｌ2・カルモジュ
リン存在下でのカウントからＥＧＴＡ存在下でのカウン
トを差し引くことにより求め、実施例化合物のＩＣ
50は、酵素活性を５０％阻害する濃度として計算した。
結果を表１に示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
【発明の効果】本発明のナフタレンスルホンアミド誘導
体又はその塩は、優れたカルモジュリン活性阻害作用を
有することから、血小板凝集抑制剤、降圧剤、血管拡張
剤等の循環器疾患用医薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 勗 千葉県船橋市二和西１丁目８番２号棟− 201号 (72)発明者 梅沢 勲 東京都北区赤羽西２−21−16 (72)発明者 佐々木 智満 埼玉県上尾市中妻３−20−１ ヴァンビラ ージュ中妻106号室

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 で表わされるナフタレンスルホンアミド誘導体又はその
    塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載のナフタレンスルホンアミ
    ド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
  3. 【請求項３】 請求項１記載のナフタレンスルホンアミ
    ド誘導体又はその塩を有効成分とするカルモジュリン活
    性阻害剤。
  4. 【請求項４】 請求項１記載のナフタレンスルホンアミ
    ド誘導体又はその塩を有効成分とする循環器疾患予防治
    療剤。
  5. 【請求項５】 請求項１記載のナフタレンスルホンアミ
    ド誘導体又はその塩を有効成分とする抗血小板薬。
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