HU229003B1 - Izoindol-imid típusú vegyületek, az ezeket tartalmazó készítmények és eljárás ezek alkalmazására - Google Patents
Izoindol-imid típusú vegyületek, az ezeket tartalmazó készítmények és eljárás ezek alkalmazására Download PDFInfo
- Publication number
- HU229003B1 HU229003B1 HU0302578A HUP0302578A HU229003B1 HU 229003 B1 HU229003 B1 HU 229003B1 HU 0302578 A HU0302578 A HU 0302578A HU P0302578 A HUP0302578 A HU P0302578A HU 229003 B1 HU229003 B1 HU 229003B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dioxo
- formula
- methyl
- alkyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 212
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 305
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 58
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 29
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 27
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 230
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 206
- -1 clathrates Chemical class 0.000 claims description 154
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 70
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 36
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 31
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 claims description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 claims 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims 1
- OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(C)=O OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MONRWRVYLOHUFA-UHFFFAOYSA-N pentylurea Chemical compound CCCCCNC(N)=O MONRWRVYLOHUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N pyromucic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 26
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 400
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 259
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 165
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 136
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 93
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 93
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 92
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000047 product Substances 0.000 description 74
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 70
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 43
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 40
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 19
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 7
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 6
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 6
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 6
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 6
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 5
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 4
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 4
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015689 E-Selectin Human genes 0.000 description 3
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- AAXYWHUXZJBDEP-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(pentylamino)benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCNC1=CC=CC(C(=O)OC)=C1C(=O)OC AAXYWHUXZJBDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1F KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJGKVCKGUBYULR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C(O)=O BJGKVCKGUBYULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- WPLXTOVHRYJKSG-UHFFFAOYSA-N butanethioamide Chemical compound CCCC(N)=S WPLXTOVHRYJKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QXNCRJVBIMSYRT-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 QXNCRJVBIMSYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[[(2r,3s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC=C[C@H]1O HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZKHQNWPTOVATPF-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-6-oxohexyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NCCCCCC(Cl)=O ZKHQNWPTOVATPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMFXCRKRCRFAR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CCN1C(=O)CCCC1=O RBMFXCRKRCRFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIFBMJMXJMZZRG-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,6-pentamethyl-1,5-dihydropyrimidine Chemical compound CC1=NC(C)(C)NC(C)(C)C1 PIFBMJMXJMZZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminophenol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC1=CC=C(O)C([NH3+])=C1 VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(NCCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 2-Benzofurancarboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTTPQSUTBSWBFL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1C(O)=O QTTPQSUTBSWBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTVWKOSUCOODI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;octadecanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JOTVWKOSUCOODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOXZOHGABNNZAM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonyl-4-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C(O)=O)C=CC(C)=C1[N+]([O-])=O SOXZOHGABNNZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- DEOUZFWSQWEPGE-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptanamide Chemical compound CCCCCC(C)C(N)=O DEOUZFWSQWEPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPKVJQODFNHACL-UHFFFAOYSA-N 2-pentylpentanedioic acid Chemical class CCCCCC(C(O)=O)CCC(O)=O MPKVJQODFNHACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQSFMNHZZTVEQZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-3-ylisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCCNC1 BQSFMNHZZTVEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVBSKUVGPPODBM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyanilino)phthalic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O YVBSKUVGPPODBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZONJHBMFYWII-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chlorophenyl)methylamino]phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NCC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1C(O)=O AXZONJHBMFYWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAGYRHYZRMZHS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=2C(CN)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O COAGYRHYZRMZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJENAZQPOGVAEK-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]heptanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCC(O)=O HJENAZQPOGVAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100512734 Arabidopsis thaliana MEBL gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100290837 Bacillus subtilis (strain 168) metAA gene Proteins 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061698 Bladder injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- SHYZLXDXSVYTDR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=C(C(=O)O)C=C1)CBr)Br Chemical compound CC1=C(C(=C(C(=O)O)C=C1)CBr)Br SHYZLXDXSVYTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHGSJSBFNVLBJ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=C(C(C(=O)O)=C1)C(=O)O)NCC=1OC(=C(C1)C)C)C Chemical compound CC1=C(C(=C(C(C(=O)O)=C1)C(=O)O)NCC=1OC(=C(C1)C)C)C YOHGSJSBFNVLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- QOKFWIJMWILTIU-UHFFFAOYSA-N COCCNC1=C2C(NC(C2=CC=C1)=O)=O Chemical compound COCCNC1=C2C(NC(C2=CC=C1)=O)=O QOKFWIJMWILTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100080277 Caenorhabditis elegans ncr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- GPLGHMKXKUBFMN-UHFFFAOYSA-N Cl.COC(=O)C1=C(CN)C(C)=CC=C1C(O)=O Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(CN)C(C)=CC=C1C(O)=O GPLGHMKXKUBFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001503987 Clematis vitalba Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100456896 Drosophila melanogaster metl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWLTQZEVUXXSR-RROBTUQGSA-N Nebramine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N QBWLTQZEVUXXSR-RROBTUQGSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 101100402254 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mok12 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N Trichodonin Natural products C1C(O)C2C3(COC(=O)C)C(C=O)C(C)(C)CCC3OC(=O)C22C(=O)C(=C)C1C2 QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070517 Type 2 lepra reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(1s,2s)-2-chloro-1-[[(2s,4r)-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-4,5-dihydroxy-2-methylsulfanyloxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](SC)O1 UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N 0.000 description 1
- OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;[(9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate;[(8r,9 Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N 0.000 description 1
- AJSMFLLYPNSHIV-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-2,5-dimethylphenyl]methanamine Chemical compound CC1=CC(CN)=C(C)C=C1CN AJSMFLLYPNSHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMQIMRNLKRFFU-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1CCCC(=O)N1 Chemical compound [N].O=C1CCCC(=O)N1 HKMQIMRNLKRFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYXJVQIQTBQXGP-UHFFFAOYSA-N [Na]C1=CC=CC=C1[Na] Chemical compound [Na]C1=CC=CC=C1[Na] MYXJVQIQTBQXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 229960001931 ampicillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- SPHAWGSPLGYKBW-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-chloro-6-oxohexyl)carbamate Chemical compound ClC(=O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SPHAWGSPLGYKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002291 clindamycin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTNHWHUNNOSFAI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-aminocyclohexa-3,5-diene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)(C(=O)OC)C1 BTNHWHUNNOSFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHMTTFFYUTVQQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(1-benzofuran-2-ylmethylamino)benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NCC=2OC3=CC=CC=C3C=2)=C1C(=O)OC UZHMTTFFYUTVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKVFNDBTJICAY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(acetamidomethyl)benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CNC(C)=O)=C1C(=O)OC BPKVFNDBTJICAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJKSNHPNFHCLF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-aminobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1C(=O)OC VEJKSNHPNFHCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 230000019189 interleukin-1 beta production Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 101150003180 metB gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006525 methoxy ethyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CRZGFIMLHZTLGT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C CRZGFIMLHZTLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013066 thyroid gland cancer Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYGNJUGDXWJKII-UHFFFAOYSA-N trifluoromethylbenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 PYGNJUGDXWJKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
U-íí®2 Üüííkííís:.. Sisiiisssy ® US, Wskss: 4;U· XXü, XXx. 4+4850
77.146/SZE tzoindohlmid típusú vegyületek, az ezeket tartalmaz alkalmazására
egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés részbeni folytatása, az említett bejelentés
államokbeli ideiglenes szabadalmi bejelentés által biztosított előnyöket, e bejelentéseket utalásképpen kifejezetten belefoglaljuk a jelen bejelentésbe,
A jelen találmány oltalmi körébe új vegyületek, mégpedig izolndol-ímld szerkezeti elemet tartalmazó vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható söl, hídrátjai, szokatja!, kiabálja! (zárványvegyötetei), enantiomerjel, dlasztereomerjel, racemátjai vagy a sztereoizomerek keverékei tartoznak; a találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás az ezen vegyüteteknek és készítményeknek az alkalmazására emlősökön betegségek kezelésére vagy megelőzésére,
A jelen találmány tárgyát izoindoi-imid típusú vegyületek', ezek gyógyászatilag elfogadható sói, hidráfjal, szolvátja!, klatrátjai, enanfiomerjel, dlasztereomerjel, racemátjai vagy a sziereoizomerek keverékei; valamint az ezen izoindol-imíd típusú vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, továbbá eljárás emlősökön a eitokinek és ezek prekurzora! (előanyagai) szintjeinek csökkentésére, A jelen találmány tárgyához tartoznak különösen az olyan Izoindoi-imid típusú vegyületek, amelyek egy vagy többalábbi hatással rendelkeznek: a TWF-α (tumor nekrózis faktor-σ.) termelésének modulálása (módosítása); az ít-Ίβ (!nterieuk!n~1 β) termelésének modulálása; az IL-10 termelésének serkentése; és/vagy a T-sejtek termelésének serkentése.
Az Itt leírt Izoindoi-imid típusú vegyületeket emlősökön betegségek és rendellenességek, például a rák egyes fajtái, mint például a szolid tumorok (nem a íestfolyadékokból eredő daganatok) és a vérben képződő daganatos betegségek kezelésére vagy * 9 λ φ ♦ 9.
megelőzésére használhatjuk. A rák ©gyes. fajtáinak azon különös példái, amelyeket a jelen találmány szerinti vegyületekkei kezelni lehet vagy meg lehet előzni, például, de nem kizárólag: a bőrrák egyes formái, mint például a roefenőma (melanintarfalmú festékes a nyirokcsomórák; emlőrák; méhnyakrák.; máhrá'k; a gyomor- és bélrendszert érintő rák; tüdőrák; petefészekrák; prosztatarák; vastagbélrák; végfoéírák; szájüregi rák; agyrák; fej- és nyakrák; a torkot érintő rák; hererák;: veserák; hasnyálmirigyrák; csontrák; leprák; májrák; hólyagrák; gégerák; az orrjáratokat érintő rák; és az AlOS-szei (szerzett immunhiányos tünetegyüttessel) kapcsolatos rák. Különösen hasznosak e vegyületek a vér és a csontvelő rákos betegségei., például a kiterjedt mielóma (gerincvelő eredetű daganat), valamint a heveny és idült leukémia (fehérvérűség) egyes formái, például a limfobíasztos (antigén hatására aktiválódott llmfocita eredetű), mielogén (gerincvelő eredetű), limfocita (nyiroksejt) eredetű és a mielocita (a granufocita nevű fehérvérsejtek előzetes formája) eredetű leukémia kezelésében.
Használhatjuk a jelen találmány szerinti vegyüieteket egyes szívbetegségek, például a vértolulásos szívbaj, kardiomiopátla (szívizom-bántafom), tüdővizenyő, valamely endotoxín (bakteriális eredetű mérgező anyag) által kiváltott vérmérgezéses sokk, heveny vírusos szívizom-gyulladás, szív allograff (azonos faj más ©gyedéből származó átültetett szerv vagy szövet) kilökődése és a szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére íSs
Alkalmazhatjuk a jelen találmány szerinti vegyüieteket vírusos eredetű, genetikai eredetű, gyulladásos, allergiás és autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére is. Például használhatjuk e vegyüieteket olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, mint például, de nem kizárólag a HÍV (humán immunhiány vírus) betegség; májgyulladás; a felnőttek légzési elégteleoségi tünetegyüttese; csontfelszívódással kapcsolatos betegségek; a tüdő Idült gyulladásos betegségei; bőrgyulladás; clsztás fíbrózls (rostos elfajulás); vérmérgezéses sokk; szepszís (vérmérgezés); endotoxín által kiváltott sokk; hemodinámiás (vérkeringéssel kapcsolatos) sokk; szeptikus tűnetegyüttes; a vérellátási zavart követő reperfúzíős (az újrainduló keringésből eredő) károsodás; agyhártyagyulladás; pikkelysömör; rostos elfajulással járó betegség; kachexia (leromlás);
átültetetl szerv vagy szövet kilökődése, beleértve az átültetett szövet vagy szerv és a gazdaszervezet közötti kölcsönhatásból eredő betegséget; autoimmun betegség; reumás csigolyagyul ; ízületi gyulladással járó állapotok, mint például a reumás ízületi disdás és a csont- és ízületi gyulladás; csontritkulás; Crohn-belsgség; fekélyes vasi-gyulladás; gyulladásos bélbetegség;: szklerőzls multiplex (az idegrendszerben több helyen fellépő, az idegsejtek velőshüvelyének elvesztésével járó körfolyamat); szisztémás (az egész szervezetre kiterjedő) lupus en/fhematosus; ENL jelenség (erythema nodosum leprosum, bőrpirosodással és a bőrön apró csomók megjelenésével járó tünetegyüttes) a leprás betegeknél; sugárzás okozta károsodás; asztma; és a tüdöhólyagoeskák oxigénfeiesleggel kapcsolatos károsodása.
Használhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket olyan bakteriális fertőzéseknek vagy ezek tüneteinek a kezelésére vagy megelőzésére Is, mint például, de nem kizárólag a malária, mlkobaktérium okozta fertőzés vagy a HÍV
Kapcsolatos opportunista (csak adott körülmények között kórokozóvá váló mikroorganizmus által
A tumor nekrózis faktor-a (TNF-α) olyan citokin. amelyet elsődlegesen az egymagvű falósejtek bocsátanak ki, mégpedig az immunrendszert serkentő anyagokra adott válaszreakcióként. A TNF-α képes a legtöbb sejtes folyamatot, például a sejtdifferenciálódást, a sejtek adott Ingerre bekövetkező ősszerendeződését (recruitmenf), sejtburjánzást és a proteollfikus (fehérjehasifássaí járó) bomlást felerősíteni. Alacsony szinteken a TNF-α védelmet nyújt fertőző anyagokkal, daganatokkal és szövetkárosodásokkal· szemben, Viszont a TNF-a-nak szerepe van sok, betegségekkel kapcsolatos folyamatban is. Emlősöknek vagy embereknek beadva a TNF-α gyulladást, lázat, szív- és érrendszeri hatásokat, vérzést, véralvadást és/vagy a heveny fertőzéses és sokkos állapotokhoz hasonló heveny válaszreakciókat okoz, illetve súlyosbítja ezeket. A TNF-α fokozott vagy szabályozatlan termelését kapcsolatba hozták számos betegséggel és orvosi ellátási Igénylő állapottal, amilyenek például a rák egyes fajtái, mint például a szolid tumorok és a vérben képződő daganatok; egyes szívbetegségek, mint például a vértolulásos szívbal; valamint vírusos eredetű, genetikai eredetű, gyulladásos, allergiás és autoimmun betegségek.
Az interieuklnok a citokinek családjának egyik alcsoportját képezik, ezen anyagoknak széles spektrumú biológiai hatásaik vannak, ilyen például a sejtaktiválásban, sejtdifferenciálódásban, sejtburjánzásban és a sejtek közötti köfesőnhafásokhan betöltött szerepük. Az infedeukln-ΐβ (IL-Ιβ) és az intodeukin-lö (11.-10), más citekinekkel együtt központi szerepet játszanak a gyulladásos folyamatok közvetítő anyagaiként, és az ft-1 β bizonyos daganatos sejtekben növekedési faktor vagy akár a növekedést viszszaszorító anyag is lehet.
A T-sejtek a fehérvérsejtek olyan osztályát képezik, amelyek fontos szerepet játszanak az immunválaszban, és segítenek a szervezetet a vírusos és bakteriális fertőzésektől megvédeni. A csökkent T-sejt szintek nagymértékben hozzájárulnak ahhoz, hogy a HÍV fertőzött betegek nem képesek a fertőzéseket leküzdeni, és feltűnő, hogy a T-sejt szintek rendellenesen alacsonyak számos más immunhiányos tünetegyüttes; mint például a DiGeorge-tönetegyüttes esetében ss, valamint a rák bizonyos formái, például a T-sejtes limfőma (nyírokdaganat) esetében.
A rák különösen pusztító betegség, és a TNF-α vérsziníjének növekedése összefügg a rák kialakulásának a kockázatával és elterjedésével. Normális esetben, egészséges egyedekben a rákos sejtek nem képesek túlélni a keringési rendszerben, ennek az az egyik oka, hogy a véredények belső fala gátat képez a daganatsejteknek az érből való kijutásával szemben. Kimutatták azonban, hogy a megnövekedett cifokin szintek In vitro (az élő szervezeten kívül) lényegesen felerősítik a rákos sejteknek az endotél!ómhoz (az érfal belső felületét alkotó réteghez) való tapadását. E jelenség egyik magyarázata az, hogy a citokinek, például a TNF-cu serkentik az ELAM-1 jelzésű (endotheiiaí leukocyte adhesion molekula, a fehérvérsejteknek az endotéliumhoz való tapadását elősegítő molekula) sejtfelszíni receptorok bíoszíntézisét és expresszálását Az ELAM-1 jelzésű molekulák a LEC-CAM jelzésű, katelumfüggő sejttapadási receptorok egyik csoportjához tartoznak, a LEC-CAM jelzésű receptorok csoportját a LECAM-1 és a GMP-14G jelzésű anyagok alkotják. A gyulladásos válaszreakció során az endofeliális sejteken lévő ELAM-1 molekulák „befogadó receptor”-ként műkődnek a fehérvérsejtek •V X számára. A közelmúltban kimutatták, hogy az endoteliáíis sejteken lévő ELAM-1 molekulák közvetítik a vastagbékák sejteknek a cltokinekkel kezelt endoféiiumfeoz való fokozott tapadását [Rice és munkatársai,. Science 246, 1303-1306. (1939)1. Feltételezték, hogy a leukémia felest (aktivált) sejtekben az IL-1 β szabályozatlan szintézise vélhetően olyan faktorok termelését eredményezi, amelyek elősegítik ezen rosszindulatú daganatos sejteknek a burjánzását [Hestdal és munkatársai, Blood 80. 2486-2494. (1992)]. Ezenkívül úgy tűnik, hogy az IL-Ιβ, más cítokíoekkef együtt, serkenti a humán gyomorrák és pajzsmlrigyrák sejtjeinek növekedését flto és munkatársai, Caneer Research 53, 4102-4106. (1993)].
A gyulladásos betegségek, például az izületi gyulladás, az ezzel összefüggő, ízületi gyulladásos állapotok (például a csont- és ízületi gyulladás és a reumás izületi gyulladás), a gyulladásos bélbetegség, vérmérgezés, pikkelysömör és a tüdő Idült gyulladásos betegségei szintén gyakori és sok problémát okozó kórok. Mind a TNF-a-nak, mind az IL-íp-nak központi szerepe van a gyulladásos válaszreakcióban, és az ezen anyagok antagonistáinak adagolása a gyulladásos betegségek állatkísérletes modelljeiben gátolja az idült és heveny válaszreakciókat Ezzel szemben az IL-10 egy gyulladáscsökkentő citökin, ez felelős a gyulladásos válaszreakciók visszaszorításáért, és ezáltal gyulladáscsökkentő hatása van, beleértve a gyulladást elősegítő citokinek, például a'TNF-α és az
IL-1 β termelésének visszaszorítását is.
A szívbetegségek széles körben vezetnek halálhoz vagy legy eng ü léshez. A THF-α kapcsolatban áll sokféle, a szivet érintő kórélettani állapottal, például a vérmérgezéses sokkal, a heveny vírusos szívizom-gyulladással, a szív aílografí kilökődéssel, szívinfarktussal és a vértolulásos szívbajjal [lásd például Steadman és munkatársai, IEEE Trans. Biomed. Eng. 35, 264-272. (1988); Tracey és munkatársai, Science Wash. DC 234, 470-474. (1986); és a következő összefoglaló cikket: Ferrari, Cardiovascular Research 37, 554-449. (1998)]. Egy vizsgálatban azt találták, hogy az előrehaladott fokú vértolulásos szívbajban szenvedő betegek, szivében a védelmet nyújtó, TNF-a-t kötő fehérjék szintézise visszaszorult. A vizsgálat során azt találták, hogy a vizsgálatba bevont beteg szívek nagy százalékában a TMF-α szintje magas volt. A szerzők megjegyezték, * 4 «
». V Φ *φ hogy az eredmények alátámasztották azt a feltételezést, hogy a szív maga a TNF-a egyik célpontja, és hogy a TNF-α termelése a szívizomban egy olyan, az alkalmazkodóképességet rontó mechanizmus lehet., amely hozzájárul a szívbetegség kifejlődéséhez (Torre-Amíone és munkatársai, Clroulation 93, 704-711. (1996)]. Más vizsgálatokban in vitro és macskákon in vivő (az élő szervezetben) végzett kísérletekben azt mutatták ki, hogy a TNF-α a szívben, mégpedig a szívizomban endotoxtnnaí való serkentés hatására termelődik. E vizsgálatok meggyőző bizonyítékot szolgáltatlak arra nézve, hogy az endotoxin által közvetített vérmérgezéses sokk során a szívben a biológiailag aktív TNF-a koros szintje alakulhat ki. Továbbá arra is, hogy főképpen a TNF-α ilyen helyi koncentrációi vezethetnek a szisztémás (az egész szervezetet érintő) vérmérgezés során a szívizom működésének a csökkenéséhez [Kapadia és munkatársai, J. Cíín. fnvest 96. 1042-1052. (1895)j. így a TNF-α inhibitorai (gátló anyagai) meggátolhatják e vegyöletnek a szívre gyakorolt káros hatásait. Kimutatták például, hogy az oldható TNF-kőtö fehérjék in vitro körülmények kozott az elkülönített, ősszehúzodott állapotban lévő szívízomsejtekben módosítani képesek a TNF-α negatív inotrop (a szívizomerőt csökkentő) hatását [Kapadia és munkatársai, Ám. J. Physiol. 268, H517-H526. (1995)j.
A TNF-α fokozott vagy szabályozatlan termelését kapcsolatba hozták vírusos eredetű, genetikai eredetű, gyulladásos, allergiás és autoimmun betegségekkel, amilyenek például a HÍV betegség; májgyulladás; a felnőttek légzési elégtelenségí tünetegyüttese; csontfelszívódássaí kapcsolatos betegségek; a tüdő idült gyulladásos betegségei; börgyuiladás; oisztás fibrózis; vérmérgezéses sokk; szepszis; endotoxín által kiváltott vérmérgezéses sokk; hemodínámíás sokk; szeptikus tünetegyüttes; a vérellátási zavart követő reperfüziós károsodás; agyhártyagyulladás; pikkelysömör; rostos elfajulással járó betegség; kachexia; átültetett szerv vagy szövet kilökődése; autoimmun betegség; reumás csígolyagyulladás; ízületi gyulladással járó állapotok, mint például a reumás izületi gyulladás és a csont- és ízületi gyulladás; csontritkulás; Crohn-betegség; fekélyes vastagbél-gyulladás;. gyulladásos bélbetegség; szklerózís multiplex; szisztémás lupus erythematosus; ENL jelenség a leprás betegeknél; sugárzás okozta károsodás; asztma; és a tüdőhóiyagooskák oxígénfelesleggel kapcsolatos károsodása. Ezek tárgyalását lásd #♦ *♦· az alábbi közleményekben: Tracey és munkatársai, Natúré 330, 662-664. (1987); Hinshaw és munkatársai, Circ. Shock 30, 279-292. (1990) (endotoxm sokk); Dezube és munkatársai, Láncét 335, 662. (1990) (kachexia); Míllar és munkatársai, Láncét 2, 712-714. (1989) és Ferral-Salívlera és munkatárai, Arch. Surg. 124, 1400-1405. (1989) (felnőttek légzési elégtelenségí tünetegyüttese); Bertolinl és munkatársai, Natúré 319, 518-518. (1986); Johnson és munkatársai, Endechnolegy 124, 1424-1427. (1989); Hotíerés munkatársai, Blood 75, 1011-1016. (1990) és Grau és munkatársai, N. Eng. J. Med. 320, 1586-1591. (1989) (esontfeiszlvödással kapcsolatos betegségek); Pignet és munkatársai, Natúré 344, 245-247. (1990); Bissonnette és munkatársai, .ínflammafen 13, és Baughman és munkatársai, J. Láb. Cin... Med.. 115, 36-42. (1990) (a tüdő idült gyulladásos betegségei); Eliiot és munkatársat, Int. J. Pharmac. 17, 141-145. (1995) (reumás ízületi gyulladás); von öultemen és munkatársai, Gastroenteroiogy 109, 129-135, (1995) (Crohn-betegség): Düh és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci. 66, 5974-5978. (1989); Poll és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785. (1990); Nlonto és munkatársai, Blood 79, 2670. (1990); Clouse és munkatársai, J. Immunok 142, 431-438. (1939): Poll és munkatársai, AIDS Rés. Hűm. Reírovirus 191-197 (1S92); Poll és munkatársai, Proc. Nat Acad. Sci. 67, 762-784. (1990); Foiks es munkatársai, PNAS 86, 2385-2386. (1989) (HÍV fertőzés és az ebből eredő opportunista fertőzések).
Az olyan gyógyászati hatással rendelkező vegyületek, amelyek képesek bizonyos citokinek, például a TNF-α és az IL-1 β aktivitását gátolni vagy termelésüket megakadályozni, jótékony hatású gyógyászati hatóanyagok lehetnek. Számos klsmolekuiájú inhibitorról (gátló anyagról) kimutatták: ezek alkalmasak arra, hogy velük a TNF-a-val kapcsolatos gyulladásos betegségeket kezeljük vagy megelőzzük (összefoglaló cikk: lásd Lowe, Exp. Gpin. Ther. Patents 8, 1309-1332. (1998)]. Ezenkívül, az olyan gyógyászati hatással rendelkező vegyületek, amelyek képesek bizonyos citokinek, például az IL-10, valamint az immun válaszreakciót kiváltó faktorok, például a T-sejtek aktivitását serkenteni vagy termelésüket fokozni, jótékony hatású gyógyászati hatóanyagok lehetnek.
A talldomid egy egyre inkább előtérbe kerülő immungyógyászafl hatóanyag, és a különféle gyulladásos rendellenességek kezelésében megmutatkozó hasznosságán túls * * menően tervezik a rák egyes fajtáinak kezelésében való hasznosítását ís (lásd például és munkatársai, ímmunology Today 20, 637-540. (1999)]. Kimutatták,. hogy a talidomíd gátolja mind a TNF-α, mind az ίΐ~1β termelését, és ezzel egyidejűleg fokozza az IL-10 és a T-sejtek termelését; megvizsgálták e vegyüiet hatását különféle eutolmmun és gyulladásos betegségekkel szemben, lásd például Gutierrez-Rodriguez, Arth. and Rheum. 17, 1118. (1984); és The Physician’s Desk Reference (Az orvos asztali kézikönyve), 54. kiadás, 911-916., Medical Economics Company, 2000. Azonban a talidomld magzatkárosító hatása korlátozta alkalmazását és a mérsékeltebben toxikus és javított gyógyászati hatást mutató analógok és származékok felfedezésére ösztönzött. A talidomíd analógok és származékok tervezése során az a törekvés nyilvánul meg, hogy a hatás megmaradjon vagy felerősödjön, miközben a toxicifás lehetőleg csökkenjen ía taíídomiddaí szerkezeti rokonságban álló TNF-a inhibitorokkal kapcsolatos, közelmúltbeli eredmények tárgyalását lásd: Marriott, Exp. Opin. Invest. Drogs 8. 1105-11Ö8. (1997)]. Például az alábbi közlések ismertettek a talidomíd helyett használható, a TNF-a termelését gátló anyagokat; az 5,385,901 számú, az 5,635,517 számú és az 5,798,368 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; valamint a WO 98/54,170 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés. E közlések ellenére, továbbra is fennáll az igény nem-toxikus és erős hatású vegyületekre, amelyekkel a rákot, a gyulladásos betegségeket és az autoimmun betegségeket kezelni lehet.
Bármely irodalmi közlés idézése vagy megjelölése a jelen bejelentésben nem jelenti annak elismerését, hogy egy ilyen közlés a jelen találmány szempontjából előzménynek tekinthető.
A jelen találmány tárgyát új izoindol-imid típusú vegyületek és az ezeket tartalmazó készítmények képezik, amelyeket emlősökön, beleértve az embert Is, betegségek kezelésére vagy megelőzésére lehet használni. A találmány tárgya továbbá eljárás e vegyületek alkalmazására olyan betegségek és rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, mint például, de nem kizárólag a rák; a vírusos eredetű, genetikai eredetű, gyulladásos, allergiás és autoimmun betegségek; továbbá a bakteriális fertőzések. Különösen hasznosak a jelen találmány szerinti vegyületek olyan betegségek kezeié9 seben vagy megelőzésében, amelyeket a 7NF~a vagy az IL-1 β túl magas vagy szabályozatlan szintjei okoznak vagy súlyosbítanak; vagy amelyeket az lt-10 vagy a T-sejtek csökkent vagy szabályozatlan szintjei okoznak vagy súlyosbítanak.
A jelen találmány egyik megjelenési formájában a találmány tárgyát az (í) általános képlető vegyületek képezik, ahol az (!) általános képletben X és Y közül az egyiknek a jelentése karbonilcsoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése metiléncsoport vagy karbonilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkiicsoport 2-8 szénatomos aíkenílcsoport, 2-8 szénatomos alkinilesoport, benzilcsoport, arilcsoport, 1-8 szénatomos heterocikloalkílcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroadicsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, C(O)R3, C(8)R3 vagy C(O)OR4 általános képletű csoport, N(Rb)2 általános képlető csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiicsopert, OR5 általános képlető csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, C(O)ORS általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos afkilcsoport, C(O}HKR3, C(S)NHR3, C(O)NR'íR'i' vagy C{S)HR3R3 általános képletű csoport, vagy pedig O(CO)R5 általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
Rz jelentése hidrogénatom, fluoratom, benzilcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
2-8 szénatomos aíkenílcsoport vagy 2-8 szénatomos alkinilesoport;
R3 és íV jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkílcsoport, 2-8 szénatomos aíkenílcsoport, 2-8 szénatomos alkinilesoport, benzilcsoport, arilcsoport, 1-8 szénatomos beterocikloalkilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoportfai helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, N<Rb}2 általános képletű csoporttal helyettesített, Ö-8 szénatomos alkilcsoport, ÖR5 általános képlető csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport, C(0)OR5 általános képlető csoporttal helyettesített, 1 -8 szénatomos alkilcsoport, O(CO)RÖ általános képletű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport vagy C(O)OR° általános képletű csoport;
R4 jelentése 1-8 szénatomos alkiícsoport, 2-8 szénatomos aikenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, ORS általános képletö csoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkiícsoport, benzílcsoport, arlíesoport, 1-6 szénatomos heteroelkioaikHcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport, vagy 2-5 szénatomos hetefoartlcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport;
Ra jelentése 1 -8 szénatomos alkiícsoport, 2-8 szénatomos aikenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzílcsoport, arilcsoport vagy 2-5 szénatomos beteroanlR J jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkiícsoport, 2-8 szénatomos alkenücsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzílcsoport, arilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoport vagy C(ö)ORb általános képletü csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkiícsoport, vagy pedig az R°' csoportok együttesen heterocíkloa Ikilcsoportot képezhetnek;
n jelentése 0 vagy 1; és a csillag (*> az. (l) általános képletben és a jelen leírás további képleteiben egy kiráiis (aszimmetriás) szénatomos centrumot jelöl, n jelentése 8, akkor
R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A jelen találmány egy külön megjelenési formájában a találmány szerinti vegyületek olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol abban az esetben, ha n jelentése 0, akkor
R1 jelentése 3-7 szénatomos eikioalkiicsoport, 2-8 szénatomos aikenilcsoport,
2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzílcsoport, arilcsoport, 1-8 szénatomos heteroGíkioalkílcsöporrtal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport, C<O)Ra vagy C(G)ÖR4 általános képletü csoport, NCR^ általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiícsoport, GR5 általános képletü csoporttal helyettesített, ♦X φ, ·♦♦♦ «φ *
φ
1-8 szénatomos alkilcsoport, C(O)ÖE5 általános képtető csoporttal helyettesített,
1- 8 szénatomos alkilcsoport, C(S}NHR'J általános képletü csoport vagy Ö(CO)RS általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
2- 8 szénatomos alkenllcsoport, 2-8 szénatomos alkínilcsoport, benzllcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos heterocíkioalkílcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heferoarílcsoporttai helyettesített, Ö-4 szénatomos alkilcsoport, N(R6)2 általános képletü csoporttal helyettesített, 5-8 szénatomos alkiiosoporf, NH-C(O)O~R5 általános képietű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcsoport, OR5 általános képietű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, C(O)OR általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, O(CÖ)R3 általános képietű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport. vagy C(Ö)OR5 általános képletü csoport;
A jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek egy további csoportjában
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A jelen találmány szerinti (!) általános képietű vegyületek egy még további csoR5 jelentése 1 -8 szénatomos alkilcsoport vagy benzlcsoport.
A jelen találmány szerinti (!) általános képietű vegyületek egy még további csoportjában
R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, benzlícsoport, metoxi-metil-csoport, 2-metoxi~etíl~csoport vagy (aj képietű csoport.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek egy további csoporttaoan
R1 jelentése (a) vagy (b) képietű csoport, vagy pedig (c) általános képietű csoport, ahol
2* ♦ φ ο» »»♦ ** * X * φ
Q jelentése oxigénatom vagy kénatom , és
R7 jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen Felvett jelentésétől független ül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilesoport, 3-7 szénatomos eíkloalkiiesoport, 2-8 szénatomos alkenílcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benziicsoport, arilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomcs heferocikloaikíiosoporttaí helyettesített, 0-4 szénatornos alkilesoport, 2-5 szénatomos heteroarílesoportfal helyettesített, 0-4 szénatomos alkílcsoport, H(Rw):2 általános képletö csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcsoport, ORÖ általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkílcsoport, C{O)ORS általános képleté csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilesoport, O(CO)R5 általános képletö csoporttal helyettesített, 18 szénatornos alkílcsoport vagy C(O)ORS általános képletü csoport, vagy pedig az egymással szomszédos R' csoportok együttesen egy bieiklusos (két gyűrűt alkotó) cikioalkilgyűrüs vagy anlgyürűs csoportot képezhetnek.
A jelen találmány szerinti (I) általános képlető vegyüietek egy még további csoportjában i~L jelentése C(O)R3 vagy C(O)OR4 általános képletü csoport,
A jelen találmány szerinti (I) általános képlefü vegyüietek egy további csoportjában
R3 jelentése 2-5 szénatomos heteroarilcsopodíai helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkilesoport, arilcsoport vagy GR* általános képlető csoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilesoport,
A jelen taiáimány szerinti (I) általános képletö vegyüietek egy még további csoportjában a hetéroarilcsopört piridiicsoport, fu alcsoport vagy tienilcsoport.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletö vegyöletek egy további csoportjában a C(O}NHC(O) képletü szerkezeti elemben jelenlévő hidrogénatom helyén szerepelhet 1-4 szénatomos alkilesoport, arilcsoport vagy benziicsoport.
A jelen találmány egy másik megjelenési formájában a taiáimány tárgyát a (11) általános képletü vegyüietek képezik, ahol a (Ii) általános képletben
Fo jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cíkioalkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzíicsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos heterocikloalkilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkílesoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, C(Ö)R3, C{S)RX> vagy C(O)OR4 általános képletö csoport, N(Rfe)2 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkílesoport, OR5 általános képietü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilesöpört, C(Ö)OR5 általános képietü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkílesoport, C(O)NHRS, C(S)NHR3, C(O)NR3R3' vagy C(S)HR3R3' általános képletö csoport, vagy pedig Ö{CO)R& általános képietü csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport:
R.3 és R* jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos heterocikloalkilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, Q-4 szénatomos alkilcsoport, N(K0h általános képletö csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcsoport, ORS általános képletö csoporttal helyettesített,
-8 szénatomos alkilcsoport, C(O)OR° általános képletö csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport, O(CO)R0 általános képletö csoporttal helyettesített,
-8 szénatomos alkilcsoport vagy C(O)OR5 általános képietü csoport;
R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, OR5 általános képietü csoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkílesoport, benzilcsoport:, arilcsoport, í-S szénatomos heterccikioaikiicsoporttal helyettesített, Ö-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-5 szénatomos heteroarilosoporttal helyettesített, G-4 szénatomos alkilcsoport;
Rfe jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzilcsoport, arilcsoport vagy 2-5 szénatomos heteroarilesoport;
Rs jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, henzilesoport, arilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoport vagy C(G)GRb általános képletű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilosoport, vagy pedig az Rb csoportok együttesen beteraelklo-alkilcsoportot képezhetnek; és a csillag (*} egy királis szénatomos centrumot jelöl.
A jelen találmány szerinti (ll) általános képié© vegyületek egy további csoportjában
Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilosoport, metexi-metil-csoport, 2-mefoxi-etii-csoport vagy (a) képtetű csoport.
A jelen találmány szerinti (11) általános képtetű vegyületek egy még további csoportjában
R1 jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, vagy pedig (c) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
Rf jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos dkloalkilcsöport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzílcsopcrt, arilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos heteroeskloaSkilcsöporttai helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 1M(R% általános képletö csoporttal helyettesített, ö-S szénatomos alkllcsoport, ORb általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, €{O)0R& általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport,. Ö(CO)R& általános képletű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilosoport vagy C(G)ORb általános képletö csoport, vagy pedig az egymással szomszédos R' csoportok együttesen egy bleiklosos cíkloalkilgyörüs vagy arilgyűrös csoportot képezhetnek.
t
4»
A jelen találmány szerinti (II) általános képietű vegyületek egy még további csoportjában
R/ jelentése CíOjR^ vagy C(O)OR4 általános képietű csoport.
A jelen találmány egy további megjelenési formájában a találmány tárgyát a (III) általános képietű vegyületek képezik, ahol a (IH) általános képletben
R'! jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkiícsoport, 3-7 szénatomos clkícaikilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilesoport,. benzilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos heterocikloalkílosoportfal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport, 2-5 szénatomos heíeroanícsoporttaí helyettesített, ö~4 szénatomos alkiícsoport, C<O)R*, C(S)R3 vagy C(O)OR4 általános képíetü csoport, N(Rsh általános képietű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, ORÖ általános képietű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkílcsoport, C(O)ORÖ általános képíetö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3< vagy C(S)NR3R3' általános képíetö csoport, vagy pedig O(CO)R* általános képietű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkiícsoport;
Rz jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkiícsoport;
R3 és R* jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkiícsoport, 3-7 szénatomos cikioalkiicsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilesoport, benzílesoport, antesoport, 1-8 szénatomos heteroeikloalkilcsoporttaf helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport, 2-5 szénatomos heíeroariícsoporftaí helyettesített, 0-4 szénatomos alkílosoport, N(Rfo)2 általános képietű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkílosoport, OR* általános képietű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkiícsoport, G(O)OR5 általános képietű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkílosoport, O(CO)R3 általános képietű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkiícsoport vagy C(O)ORS' általános képietű csoport;
R4 jelentése 1-8 szénatomos alkiícsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilesoport, OR* általános képietű csoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkiícsoport, benzílesoport, arilcsoport, 1-8 szénatomos heteroclkloaikll • Φ NA j, « * * φ: χ » Φφ «
Φ * Φ Φ ♦ ** *κ« csoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alklicsoport, vagy 2-5 szénatomos· hete roantcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport;
R’ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkeniicsoport, 2-8 szénatomos alkinilesoport, benzicsoport, árucsoport vagy 2-5 szénatomos heteroarilosoport;
Rs jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alklicsoport, 2-8 szénatomos alkenltesoport, 2-8 szénatomos alkinilesoport, benzílcsoport, anlcsoport, 2-5 szénatomos heteroanlcsoport vagy C(O)OR5 általános képletö csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig az R* csoportok együttesen heterocikloaíkiiesöportof képezhetnek; és a csillag (*) egy királis szénatomos centromot jelöl.
A jelen találmány szenntí (Ili) általános képletö vegyüietek egy még további csoportjában
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénafomos alkilcsoport, metoxí-rnetíi-csoport, 2-metoxi-etii-csoport vagy (a) képletö csoport.
A jelen találmány szerinti (III) általános képletö vegyüietek egy további csoportjában
R1 jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, vagy pedig (c) általános képletö csoport, ahol
Q jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
R' jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-8 szénatomos alkeniicsoport, 2-8 szénatomos alklnil~ csoport benzílcsoport, anlcsoport, halogénatom, 1-8 szénatomos heterocíkloalkílcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, N<Rb)2 általános képletű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcsoport, ORÖ általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkil17 csoport. C(O)OR5 általános képletö csoporttá; helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, O(CÖ)R° általános képletö csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport vagy C(O)OR’ általános képletö csoport, vagy pedig az egymással szomszédos R' csoportok együttesen egy bieiklusos cikloaIkilgyöfős vagy arilgyürös csoportot képezhetnek.
A jelen találmány szerinti (III) általános képletö vegyületek egy még további cso* φ *♦·» « * iV jelentése C(O)R3 vagy C(O)OR4 általános képletü csoport.
A jelen találmány egy további megjelenési formájában a találmány tárgyát a (IV) általános képletö vegyületek képezik, ahol a (IV) általános képletben R; jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cíkloaíkilcsoport, 2-S szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzilcsoport, ariiesoport, 1-6 szénatomos heíerocikloalkíicsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos hetemarilcsoportta! helyettesített, ö~4 szénatomos alkilcsoport, C(Ö)R3, C(S)R-Í vagy C(0)0R4 általános képletö csoport, N(Rs)2 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport, OR5 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoFT port, C(O)OR5 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, CfOjNHR3, C(S)NHR3, 0{0>NR3R3 vagy CCSjNR’TV’ általános képletö csoport, vagy pedig O(CO)R5 általános képletö; csoporttal helyettesített, 1 -8 szénatomos alkilcsoport;
jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R~ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzilcsoport, ariiesoport, 1-6 szénatomos heterocikioalkilcsoportta! helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroahlesopörttal helyettesített, 0-4 szénatomos alklicsoport, N(Rb)2 általános képletö csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcsoport, OR’ általános képletö csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkiiesopoi
C(O)ÖR~ általános képletö csoporttal helyettesített, * * * X- ♦ '9 * * * «4 9 » ♦♦ 4 X 9 9 • 9 9. 9 9 X φ 9 ·* «« 9.9 9 99 9 9
1-8 szénatomos aikilcsoport, O(CO)RÖ általános képletű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos aikilcsoport vagy C(O)ORÖ általános képletö csoport;
R4 jelentése 1-8 szénatomos aikilcsoport, 2-8 szénatomos alkenifcsoport, 2-8 szénatomos aikiniiesoport, OR3 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos aikilcsoport, benzilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos heteroeikloaíkílcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos aikilcsoport, vagy 2-5 szénatomos· heteroarilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos aikilcsoport;
Rs jelentése 1-8 szénatomos aikilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos aikiniiesoport, benzilcsoport, arilcsoport vagy 2-5 szénatomos heteroarilcsoport;
Rs jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos aikilcsoport, 2.-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos aikiniiesoport, benzilcsoport, ariiosoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoport vagy C(O)OR5 általános képletö csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos aikilcsoport, vagy pedig az Rs csoportok együttesen heterocíkloatkílcsoportot képezhetnek; és a csillag (*) egy királis szénatomos centrumot jelöl.
A jelen találmány szerinti (IV) általános képletű vegyületek egy további csoportjában
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aikilcsoport, metoxi-metil-csöport, 2-metoxl-etií-csoport vagy (a) képletű csoport.
A jelen találmány szerinti (IV) általános képletű vegyületek egy még további csoportjában
R1 jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, vagy pedig (c) általános képletö csoport, ahol
Q jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
R ' jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos aikilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilesopört, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkiníX* Φ * ♦ » « φφ
csoport, benzilcsoport, árucsoport, haíogénatom, í-6 szénatomos hetemcikíoalkiíüsoporttaí helyettesített, 0-4 szénatomos alkílcsoport, 2-5 szénatcmos heteroantcsoporttaí helyettesített, 0-4 szénatomos alkílcsoport:, N(R°)2 áltaíános képletö csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkllosoport, ORS általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, C(Ö)OR5 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiicsoport, O(CO)Ra általános képletü csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkiicsoport vagy C(O)ORÖ általános képletö csoport, vagy pedig az egymással szomszédos R' csoportok együttesen egy biciklusos oiktoalkílgyürüs vagy arílgyürüs csoportot képezhetnek.
A. jelen találmány szerinti (IV) általános képletü vegyületek egy még további csoR! jelentése C(O)R3 vagy C(O)OR4 általános képletü csoport.
A jelen találmány egy további megjelenési formájában a találmány tárgyát az (V) általános képletü vegyületek képezik, ahol az (V) általános képletben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkílcsoport, 3-7 szénatomos cikloaikilcsoport, 2-8 szénatomos alkeniloscport, 2-8 szénatomos aíkimlosoport, benzllcsoport, arilcsoport, 1-8 szénatomos heíerocikloalkilcsopörttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiicsoport, 2-5 szénatomos heteroarilosoporttat helyettesített, 0-4 szénatomos alkiicsoport, C(O)R“', C(S)R4 vagy C(O)OR4 általános képletü csoport, N(Rq)2 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, OR5 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, €(Ö)OR5 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos a:lkilGSoport, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3‘ vagy CCS)NR3R3’ általános képletü csoport, vagy pedig O(CO)RÖ általános képletü csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkiicsoport;
R3 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkiicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2.-8 szénatomos aíkenilcsoporf, 2-8 szénatomos aikínílesoport, benzíiosoport, arilcsoport, 1-8 szénatomos heteroclkloalkíícsoporttal helyettesített, φφ «φ φ
Φ ΦΦΧ φ Φ Φ««ι
ΦΦΦ W« Φ
0-4 szénatomos alkiicsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcscpOrtfaí helyettesített, 0-4 szénatomos alkiicsoport,: H(RÖ)2 általános képletü csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkiicsoport, OR általános képletü csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkiicsoport, C(O)OR8' általános képletü csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkiicsoport, Ö(CO)R$ általános képlete csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkiicsoport vagy C(O)OR'' általános képletü csoport;
R4 jelentése 1-8 szénatomos alkiicsoport.. 2-8 szénatomos alkenilesoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, ORU általános képletü csoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkiicsoport, benzílcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos heteroclkloalkllcsoportíal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiicsoport, vagy 2-5 szénatomos heteroanlcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiicsoport;:
R® jelentése 1-8 szénatomos aíkilesoport, 2-8 szénatomos alkenilesoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzílcsoport, arilcsoport vagy 2-5 szénatomos heteroarilcsoport;
R6 jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkiicsoport, 2-8 szénatomos alkenilesoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzHcsoport, arilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoport vagy C(O)ÖR5 általános képletü csoporttal helyettesített. 0-8 szénatomos alkiicsoport, vagy pedig az R6 csoportok együttesen heterocikíoalkücsoporíoí képezhetnek; és a csillag (*) egy kírális szénatomos centrumot jelöl.
A jelen találmány szerinti (V) általános képtetű vegyületek egy külön csoportiában R1 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilesoport,
2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzHcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos heterocikloalkilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiicsoport, 2-5 szénatomos heteroarilesoporttai helyettesített, 8-4 szénatomos alkiicsoport, C(O)R° vagy C(0)0R4 általános képletü csoport, N(R®}2 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiicsoport, ORÖ általános képtetű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiicsoport, G(O)ÖRS általános képtető csoporttal he21
Φ* φ lyettesített, TS szénatomos alkilcsoport vagy O(Cö)RJ általános képletű csoporttal helyettesített, 1 -8 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloaikílcsoport,
2-8 szénatomos aíkenilcsoport, 2-8 szénatomos aikinilcsoport, benzilcsoport, árucsoport, 1-6 szénatomos beterocikioalkllcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttai helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, H(RÖ)2 általános képletű csoporttal helyettesített 5-8 szénatomos alkilcsoport, NH~C(Ö)Ö-R5 általános képletű csoporttal helyettesített, Ö-S szénatomos alkilcsoport, QR5 általános képletű csoporttal helyettesített, TS szénatomos alkilcsoport, C(O)ORS általános képletű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport, Ö(GÖ)R5 általános képletű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport vagy C(O>ÖR5 általános képletű csoport;
és a többi csoport jelentése a fent megadott.
A jelen találmány szerinti (V) általános képletű vegyületek egy további csoportjában
R5 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, meíoxi-meííl-csoport, 2-metoxi-elií-csoport vagy (a) képletű csoport.
A jelen találmány szerinti (V) általános képletű vegyületek egy további csoportR1 jelentése (a) vagy (b) képtetö csoport, vagy pedig (c) áltaiános képletű csoport, ahol jelentése oxigénatom vagy kén atom, és jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, Τ8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloaikílcsoport, 2-8 szénatomos aíkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinílcsoport, benzilcsoport, arilcsoport, halogénatom, Τ6 szénatomos beterocikloalkllcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttai helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, általános képletű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcso22 * φ
ΦΧΦ
Φ* Φ port, ORa általános képietű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, G(O)ÖRa általános képletü csoporttal' helyettesített, 1-8 szénatomos alkiiesoport, O(C0)R5 általános képletö csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkiiesoport vagy CCOjOR” általános képletü csoport, vagy pedig az egymással szomszédos Rz csoportok együttesen egy híclklosos clkloalkiígyűrös vagy arilgyűrűs csoportot képezhetnek,
A jelen találmány szerinti (V) általános képietű vegyületek egy még további csoportjában
R1 jelentése C(G)Ra vagy C(Ö)OR4 általános képietű csoport,
A jelen találmány szerinti (V) általános képietű vegyületek egy további csoportjában
R3 jelentése 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkiiesoport, árucsoport vagy GR5 általános képietű csoporttal helyettesített:, Ö-4 szénatomos alkiiesoport.
A jelen találmány szerinti (V) általános képietű vegyületek egy még további csoportjában a heteroarílcsoport plridílcsoport, furilcsoport vagy lienilesoport.
A jelen találmány egy további megjelenési formájában a találmány tárgyát a (VI) általános képietű vegyületek képezik, ahol a (VI) általános képletben R1 jelentése 1-8 szénatomos alkiiesoport, 3-7 szénatomos eikioalkilcsoport,
2-8 szénatornos alkenilesoport, 2-8 szénatornos alkinllosoport, benzllcsoport, arilcsoport, 1-8 szénatornos heteroclkloalkilesoportfal helyettesített, Ö-4 szénatomos alkiiesoport, 2-5 szénatomos heteroarilesoportia! helyettesített, 0-4 szénatomos alkiiesoport, C(G)R'> vagy G(Ö)OR4 általános képletö csoport, N<Rb)2 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatornos alkiiesoport, ORÖ általános képC(O)OR5 általános helyettesített, 1-8 szénatomos alkil képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatornos alkiiesoport, képletö csoport, vagy pedig 0{CÖ)R5 általános képietű csoporttá
F általános ütett,
1-8 szénatomos alkiiesoport;
jelentése 1-8 szénatomos alkiiesoport, 3-7 szénatomos eikioalkilcsoport,
0»
2-8 szénatomos aikenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzílcsoport, árucsoport 1-6 szénatomos heferooikloalkilosoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, 8-4 szénatomos alkiícsoport, N(RÖ>2 általános képíetü csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkiícsoport, ORÖ általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiícsoport, CfÖjÖR3 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiícsoport, G(CO)Ra: általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiícsoport vagy C(O)ORÖ általános képletö csoport:
R4 jelentése 1-8 szénatomos alkiícsoport, 2-8 szénatomos aikenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, OR5 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkiícsoport, benzílcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos heferocikloatkilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport, vagy 2-5 szénatomos heteroaolcsöporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport;
R5 jelentése 1-8 szénatomos alkiícsoport, 2-8 szénatomos aikenilcsoport, 2-8 szénatomos aíkínífcsoport, benzílcsoport, arilcsoport vagy 2-5 szénatomos heteroRe arilcsoport;
jelentése bármely előford ulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkiícsoport, 2-8 szénatomos aikení lesöpört, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benziícsoport, arilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoport vagy C(O)OR5 általános képíetü csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkiícsoport, vagy pedig az R55 csoportok együttesen heteroclkloalkilcsopOrtot képezhetnek; és a csiliag {*)· egy kiráiis szénatomos centrumot jelöl,
A jelen találmány szerinti (V!) általános képletö vegyületek egy külön csoportsában jelentése 3-7 szénatomos eikioalkiicsoport, 2-8 szénatomos aikenilcsoport,
2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzílcsoport, arilcsoport, 1-8 szénatomos heterocikíoalkilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkiícsoport, C(<
* * fcfc fc fcfc fc fcfc fc fcfc fcfc fc fc fcfc fc fcfc* * * » fc fc fcfcfc X fcfcfc fc 9* fcfcfc fcfc « fc
C(0)0R4 általános képletű csoport, N(Rch általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos aikilcsoport, GR0 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos aikilcsoport, C(G)OR3 általános képlete csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos aikilcsoport, C(S)NHR° általános képletű csoport vagy O(CO)R' általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos aikilcsoport;
R jelentése 1-8 szénatomos aikilcsoport, 3-7 szénatomos dkloalkilesoport,
2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzilcsoport, arücsoport, 1 -8 szénatomos heferodkioalkiiesoportfal helyettesített, 0-4 szénatomos aikilcsoport, 2-5 szénatomos heteroanlcscsporttal helyettesített, 0-4 szénatomos aikilcsoport, N(Rb>2 általános képletö csoporttal helyettesített, 5-8 szénatomos alkiícsoport, NH-CCOjO-R5 általános képletö csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos aikilosoport, OR5 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos aikilcsoport, CCOjQR5 általános képlefö csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos aikilcsoport, O(CO)R5 általános képletö csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos aikilcsoport' vagy C(O)ORÖ általános képletű csoport;
és a többi csoport jelentése a fent megadott.
A jelen találmány szerinti (VI) általános képletö vegyületek egy további csoportjába n
R1 jelentése 1 -8 szénatomos aikilcsoport, benzilcsoport, metoxí-metil-csoport, 2-metoxi-etil-csoport vagy (a) képletű csoport.
A jelen találmány szerinti (VI) általános képletű vegyületek egy további csoportjában
R1 jelentése (a) vagy (b) képletö csoport, vagy pedig (c) általános képlete csoport, ahol
Q jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
R/ jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos aikilosoport, 3-7 szénatomos cíkloalkilcsopört, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzilcsoport. arilcsoport, haiogénatom, 1-8 szénatomos betero25 *χφφ φφ cikloalkílcsaporltal helyettesített, 0-4 szénatomos aikílesoport, 2-5 szénáiémos heterearilosoporttal helyettesített, 8-4 szénatomos aikílesoport, N(Rb)2 általános képietű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkllcsoport, OR° általános képietű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 0(0)GRö általános képietű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos aikílesoport, 0(C0)R3 általános képlete csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos aikílesoport vagy C(O)OR5 általános képletö csoport, vagy pedig az egymással szomszédos R*' csoportok együttesen egy bicikiusos elkloaíkiigyürüs vagy arilgyűrös csoportot képezhetnek.
A jelen találmány szerinti (V!) általános képietű vegyöletek egy még további csoportjában
R1 jelentése C(O)R“' vagy C(O)OR4 általános képietű csoport.
A jelen találmány szerinti (VI) általános képletö vegyületek egy további csoporiR£< jelentése 2-5 szénatomos heteroartlcsöpörttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkil csoport, 1-8 szénatomos aikílesoport, arilcsoport vagy GR általános & csoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos aikílesoport.
A jelen találmány szerinti (VI) általános képietű vegyületek egy még további csoportjában a heferoanlcsoport piricllcsoport, furlfcsoport vagy tlenilcsoport, A jelen találmány szerinti (VI) általános képietű vegyöletek egy további csoportjában a C(Ö)NHC(Ö) képietű szerkezeti elemben jelenlévő hidrogénatom helyén szerepelhet 1-4 szénatomos alkiiesoport, arilcsoport vagy benzíicsoport,
A jelen találmány egy további megjelenési formájában a találmány tárgyát a (VII) általános képietű vegyöletek képezik, ahol a (VI!) általános képletben R1 jelentése 1-8 szénatomos aikílesoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
2-8 szénatomos alkénilcsoport, 2-8 szénatomos alklnllesoport, benzíicsoport, árucsoport, 1-8 szénatomos heterooikloalkilosoporttal helyettesített, ü-4 szénatomos aikílesoport, 2-5 szénatomos heteroarílcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos aikílesoport, C(O)R vagy C(O)GFT általános képietű csoport, N(R®)? általános etű
Φ φ
képletű csoporttal helyettesített,. 1-8 szénatomos alkilcsoport, OR& általános képlető csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport,. C(Q)OR5 általános képletű csoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport, C(S)NHR3 általános képlető csoport, vagy pedig O(CO)R& általános képtetü csoporttal helyettesített,
1- 8 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikioalkilcsoport,
2- 6 szénatomos alkenílcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, benzilcsoport, árucsoport, 1-8 szénatomos heterocikloalkilcsoporttal helyettesített, 8-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített,. 0-4 szénatomos •alkilcsoport, N(RÖ>2 általános képletű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcsoport, OR3 általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkllcsoport, C(O)OR3 általános képlető csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, O(CO)R° általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy C(ö)0R3 általános képletű csoport;
R· jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenílcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, OR3 általános képletű csoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, ariicsoport, 1-6 szénatomos heterocíkloaikll· csoporttal helyettesített, 8-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-5 szénatomos heteroahlosoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkllcsoport;
R5 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenílcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, benzilcsoport, ariicsoport vagy 2-5 szénatomos heteroaril· csoport;
R° jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szén atomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos aikenilesoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzilcsoport, ariicsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoport vagy C(O)OR6 általános képtetű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkllcsoport, vagy pedig az R* csoportok együttesen heteroctkloalkílesoportot képezhetnek; és csillag C) ki ralis szénato mos centrumot jelöl.
Φ* φ φ •χ φφφ φ *φ φ 4 ♦
ΦνΦ» J>* φφ *
Χ* X ♦ φ φφ φ φ φ
A jelen találmány szerinti (Vil) általános képletö vegyületek egy külön csoportR'
R~' jelentése 3-7 szénatomos cíkloalkítesoport, 2-8 szénatomos alkenllcsoport,
2-8 szénatomos aikiniicsoport, benzlícsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos hetemclkloalkilcsoporttal helyettesített, £M szénatomos alkifcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, ClOjFL vagy C(O)OR4 általános képletü csoport, N(Rsh általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, OR5 általános képietű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport, C(ö)ORb általános képletö csoporttal helyettesített,
1- 8 szénatomos alkilcsoport, C(S)NHR3 általános képietű csoport vagy O(CO)R5 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport; jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikioaíkilcsoport,
2- 8 szénatomos alkenllcsoport, 2-8 szénatomos aiklnifcsoport, foenziiosoport arilcsoport, 1-8 szénatomos heterocikloalklícsöpcrtta! helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, 8-4 szénatomos alkilcsoport, NCR^z általános képletö csoporttal helyettesített, 5-8 szénatomos alkilcsoport, NH-C(O)0-R° általános képietű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcsoport, ORS általános képletü csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport, C(O)OR5 általános képietű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport, O(CO)R5 általános képletü csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport vagy C(O)OR5 általános képletü csoport;
és a többi csoport jelentése a fent megadott.
A jelen találmány szerinti (VII) általános képietű vegyületek egy további csoportR1 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, benzlícsoport, metoxl-meill-esoport, 2-metoxl-efil-csoport vagy (a) képletö csoport.
A jelen találmány szerinti (VII) általános képietű vegyületek egy további esoportR' jelentése (a) vagy (b) képletö csoport, vagy pedig (o) általános )port, ** »
*4 ♦ ♦ *» ♦ V *φ * * ** * φ <· *
V * *Φφλ
Φ*<φ φ ahol
Q jelentése oxigénatom vagy kénatom·, és
R' jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatornos cikloalkilcsoport, 2-8 szénatomos aikenilcsoport 2-8 szénatomos alkinllcsoport, benzilcsoport. árucsoport, halogénatom, 1-8 szénatornos heteroclkloalkllcsoporttal helyettesített, 8-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarílcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatornos alkilcsoport, N(RS)2 általános képletű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcsoport, OR5 általános képletű: csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, C(O)OR5 általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, G(CQ)R5 általános képletű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport vagy C(G)OR3 általános képletű csoport, vagy pedig az egymással szomszédos R* csoportok együttesen egy bieiklusos cikfoalkilgyűrüs vagy arilgyűrűs csoportot képezhetnek.
A jelen találmány szerinti (VI1) általános képletű vegyüíetek egy még további csoportjába
R1 jelentése C(O)R° vagy C(Ö)OR4 általános képletű csoport,
A jelen találmány szerinti (VII) általános képletű vegyüíetek egy további csoportjában
R3 jelentése 2-5 szénatornos heteroarilcsoporttal helyettesített, Ö-4 szénatomos alkilcsoport, 1-S szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy ÖRb általános képletű csoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport.
A jelen találmány szerinti (VII) általános képletű vegyüíetek egy még további csoportjában a heteroarílcsoport piridilosoport, furlicsoport vagy tíenUcsoport.
A jelen leírásban a „jelen találmány szerinti vegyüíetek” kifejezés együttesen az (I), (ii), (Hl). (IV), (V), (Vl) és (VH) általános képietek körébe tartozó vegyületeket jelenti, és magában foglalja e vegyüíetek gyógyászatiiag elfogadható sóit, hldrátjaíf, szózatjait és klatráfjalf is.
* <f »4.
* » *
«» #4« * V «♦ φ β < ♦
A jelen találmány szerinti vegyöletek általában szilárd formában léteznek, önmagában ismert módszerekkel át lehet őket kristályosítani, és ez nagytiszíaságú, előnyösen 95%-osná! tisztább, és még előnyösebben 98%-osnái tisztább kristályos anyagokat eredményez. Az olvadáspont szűk tartománya a vegyüietek tisztaságára jellemző egyik adat. Így a jelen találmány szerinti vegyüietek olvadáspontjának tartománya általában 3-4 '’C-on belül, és még előnyösebben 2 °C-on belül van,
A jelen találmány szerinti vegyöletek egy vagy több királis centrumot és/vagy kettőskötést tartalmazhatnak, és ezért sztereöizomerek, például a kettőskötés szerinti (például geometriai) izomerek, enantiomerek vagy diasztereomerek formájában létezhetnek, A jelen találmány értelmében a jelen leíráshoz kapcsolódó kémiai szerkezeti képletek, és ezáltal a jelen találmány szerinti vegyüietek magukban foglalják az összes megfelelő enantlomert és sztereoizomert, vagyis mind a szfereoizoména tekintetében tiszta formákat (például a tiszta geometriai izomer formákat, a tiszta enantiomer formákat és a tiszta diasztereomer formákat), mind pedig az enantiomerek vagy sztereoizomerek keverékeit, például a racemátokat.
A jelen találmány szerinti valamely vegyületet egy adott királis centrum szempontjából akkor tekintünk optikailag aktívnak vagy tiszta enantiomernek (vagyis lényegében R-konfigurációjúnak vagy lényegében S-konfigurácíojának), ha a vegyület enantlomerfelesíege (enantiomerio excess, ee) körülbelül 9Ö% ee vagy ennél nagyobb, és előnyösen 95% ee vagy ennél nagyobb, az adott királis centrumra vonatkoztatva, A jelen találmány szerinti valamely vegyületet egy adott királis centrum szempontjából akkor tekintünk az egyik enantiomerben feldúsított formájúnak, ha a vegyület enanfiomerfeleslege nagyobb, mint körülbelül 1% ee, előnyösen nagyobb, mint körülbelül 5% ee, és még előnyösebben nagyobb, mint körülbelül tö% ee, az adott királis centrumra vonatkoztatva. A jelen leírásban a „racém keverék kifejezés körülbelül 50% egyik enantlomert és körülbelül 50% másik enantiomert jelent, a molekulában jelenlévő bármely királis centrumra vonatkoztatva, jgy a találmány oltalmi köre magában foglalja az (I), (II), (111), (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletü vegyüietek valamennyi tiszta enantiomer formáját, valamelyik enantiomerben feldúsított formáját és racém keverékeiket is.
X* i «
A jelen találmány szerinti vegyületek enantiomer keverékeit és sztereoizcmer keverékeit önmagában ismert módszerekkel szétválaszthatjuk a keverékeket összetevő tiszta enantíomerékré vagy szíereoizomerekre, ilyen módszerek például a királis oszlopot alkalmazó gáz-kromatográfia, a királis oszlopot alkalmazó nagyfelbontású folyadék-kromatográfia, a vegyölet királis só-komplexének kristályosítása vagy a vegyölet kristályositása egy királis oldószerből. A tiszta sztereolzomereket és enantlomereket előállíthatjuk tiszta enantiomer vagy sztereoízomer köztitermékek, reagensek vagy katalizátorok alkalmazásával, valamint önmagában Ismert aszimmethás szintézismódszerekkel is.
A jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak továbbá az (1), (Η), (1Π), (ÍV), (V), (VI) és (Vtl) általános képletö vegyöletek köréhez tartozó prodrugok is, A „prodmg kifejezés olyan vegyületekre utal, amelyek az emlősöknek való beadást követően in vivő hiotranszformáclő (az élő szervezetben lejátszódó átalakulás) révén az (i), (il), (111), (IV),. (V), (VI) és (VII) általános képletö vegyületekké alakulnak át. Az (1), (II),. (Ili), (ÍV), (V), (Vi) és (VII) általános képletö vegyületek köréhez tartozó prodrugokaí önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, ilyen módszereket ismertet például a „Burger's Medicinái Ühemisfry and Drug Chemistry” (Borger: Gyógyszerkémia és a hatóanyagok kémiája) című mű, 5. kiadás, 1. kötet, 172-178. és 949-982.. oldal (1995).
A jelen leírásban a találmány szerinti vegyületeket kémiai: szerkezeti képletük és/vagy kémiai nevük segítségével adjuk meg. Ha egy vegyüietnek szerepel mind a kémiai szerkezeti képlete, mind a kémiai neve, és a kémiai szerkezeti képlet és a kémiai név nincs összhangban, akkor a vegyüiet azonosítása szempontjából a kémiai szerkezeti képlet a döntő.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a jelen találmány szerinti egy vagy több vegyüietnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez vagy a megelőző hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, egy gyögyászsliiag elfogadható vivőanyag vagy hordozóanyag kíséretében, Egy gyógyászatilag: elfogadható vivőanyag vagy hordozóanyag lehet valamely töltőanyag, hígltószer vagy ezek keveréke. A .gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség” a jelen találmány szerinti vegyüiet olyan mennyiségét jelenti, amely az orvos ·>. **? Λίχ χ ” vagy állatorvos által kezelt emlősben kiváltja a biológiai vagy orvosi válaszreakciót. A .„megelőző hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség” a jelen találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét jelenti, amely megelőzi, vagy pedig meggátolja vagy enyhíti egy emlős szenvedését egy olyan, orvosi kezelést igénylő állapotban, amelyet egy állatorvos vagy orvos megpróbál megelőzni, gátolni vagy enyhíteni.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben a TNF-α termelésének modulálására vagy szintjének a csökkentésére, amely abban áll, hogy az említett emlősnek a jelen találmány szerinti valamely vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben az IL-Ιβ termelésének modulálására vagy szintjének a csökkentésére, amely abban áll, hogy az említett emlősnek a jelen találmány szennti valamely vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben az IL-1 ö termelésének modulálására vagy szintjének a növelésére, amely abban áll, hogy az említett emlősnek a jelen találmány szennti valamely vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben a T-sejtek termelésének modulálására vagy szintjüknek a növelésére, amely abban áll, hogy az említett emlősnek a jelen találmány szerinti valamely vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben a rák kezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy az említett emlősnek a jelen találmány szerinti valamely vegyü lelnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk. A jelen találmány szerinti vegyületeket használhatjuk a rák bármely fajtájának, például szolid tumoroknak vagy a rák vérben képződött fajtáinak a kezelésére vagy megelőzésére, A: rák egyes fajtáinak azon különös példái, amelyeket a jelen találmány szerinti vegyületekkel kezelni lehet vagy meg lehet előzni, például, de nem kizárólag; a bőrrák egyes formái, mint például a melanoma; a nylrokcsomórák; emlőrák; méhnyakrák; méhrák; a gyomor- és bélrendszert érintő rák; tüdőrák; petefészekrák; prosztatarák; vastagbélrák; véghélrák; szájüregi rák; agyrák; fej- és nyakrák; a torkot érintő rák; hererák; veserák; hasnyálmirigyrák: csontrák; leprák; májrák; hólyagrák; gégerák: az orrjáratokat érintő rák; és az AIDS-szel kapcsolatos rák. Különösen hasznosak e vegyületek a vér és a csontvelő rákos betegségei, például a kiterjedt míetöma, valamint a heveny és idült leukémia egyes formái, például a limfoblasztos, mielogén, limíoclta eredetű és a mielocita eredetű leukémia kezelésében. Használhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket mind az elsődleges, mind az áttételeződött daganatok kezelésére vagy megelőzésére.
Φ Φ <
* »«»«
Φ** φ
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben a rák kezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek a jelen találmány szerinti valamely vegynletnek és egy további rákellenes kemoterápiás szernek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben a gyulladásos rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy az említett emlősnek a jelen találmány szerinti valamely vegyülelnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk. Különösen hatékonyak a jelen találmány szerinti vegyületek a TNF-α. fokozott termelésével kapcsolatos gyulladásos rendellenességek kezelésében vagy megelőzésében, ilyen rendellenesség például, de nem kizárólag az Izületi gyullaal jaro ai iÁídául a reumás izületi gyulladás és a osont- és ízületi gyűl ladás; a csontritkulás; a reumás csigolyagyuíladás; a pikkelysömör; a vérellátási zavart, követő reperfúziős károsodás; a gyulladásos bél betegség; és a tüdő idült gyulladásos
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben a gyulladásos rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek a jelen találmány szerinti valamely vegyületnek és egy további gyulladáscsökkentő szernek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben szívbetegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy az említett emlősnek a jelen találmány szerinti valamely vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk. Használhatjuk a jelen találmány szerinti vegyüieteket például a vértolulásos szívbaj, kardlomlopátia, tüdővizenyő, valamely endoíoxin által kiváltott vérmérgezéses sokk, heveny vírusos szívizom-gyulladás, szív allografl kilökődése és a szívinfarktus ke33 zelésére vagy megelőzésére.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben a csontritkulás kezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy az említett emlősnek a jelen találmány szerinti valamely vegyöletnek a. gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben vírusos eredetű, genetikai eredetű, gyulladásos, allergiás és autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére. így például használhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket emlősökben olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, mint például, de nem kizárólag a HÍV betegség; májgyulladás; a felnőttek légzési eiégtelenségi tűnefegyüttese; csontfelszlvódással kapcsolatos betegségek; a tüdő idült gyulladásos betegségei; bőrgyulladás; cisztás fibrozis; vérmérgezéses sokk; szepszis; endoloxln által kiváltott sokk; hemodínámíás sokk; szeptikus tünetegyüttes; a vérellátási zavart követő reperfúziós károsodás; agyhártyagyulladás; pikkelysömör; rostos elfajulással járó betegség; kaohexla; átültetett szerv vagy szövet kilökődése; autoimmun betegség; reumás csigolyagyulladás; Crohn-betegség; fekélyes vastagbél-gyulladás; gyulladásos bélbetegség; szklerőzis multiplex; szisztémás lupus erythematosus; EHL jelenség a leprás betegeknél; sugárzás okozta károsodás; asztma; és a tüdohőlyagoeskák oxlgénfeíesleggel kapcsolatos károsodása, ahol az említett eljárás abban áll, hogy az említett emlősnek a jelen találmány szerinti valamely vegyöletnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben a malária, mikobaktérium okozta fertőzés vagy a RIV betegséggel kapcsolatos opportunista fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy az említeti, emlősnek a jelen találmány szerinti valamely vegyöletnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk,
Á jelen találmány tárgya továbbá eljárás az - egy vagy több, a jelen találmány szerinti vegyületekkei kezelhető állapotban szenvedő - emlősök kezelésére vagy a betegség megelőzésére.
* * * s *·<
A találmány tárgyának fenti változatait illetően előnyös, ha az adott emlős gyógyító vagy megelőző kezelésre szorul, vagy az emlős ténylegesen valamely olyan, orvosi kezelést igénylő állapotban szenved vagy ki van téve valamely olyan, orvosi kezelést igénylő állapot veszélyének, amelynek kezelésére vagy megelőzésére a jelén találmány szerinti vegyüietek használhatók. Adagolhatjuk azonban a jelen találmány szerinti vegyöleteket olyan kísérleti állatoknak is, amelyeket nem szükségszerűen keli ilyen gyógyító vagy megelőző kezelésbe bevonni.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökből származó sejtekben vagy szövetekben a TNF-α termelésének modulálására vagy szintjének a csökkentésére, amely abban áll, hogy az emlősökből származó említett sejteket vagy szöveteket érintkezésbe hozzuk a jelen találmány szerinti valamely vegyület hatékony mennyiségével.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökből származó sejtekben vagy szövetekben az IL-18 termelésének modulálására vagy színijének a csökkentésére, amely abban áll, hogy az emlősökből származó említett sejteket vagy szöveteket érintkezésbe hozzuk a jelen találmány szerinti valamely vegyület hatékony mennyiségével.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökből származó sejtekben vagy szövetekben az 1L-10 termelésének modulálására vagy szintjének a csökkentésére, amely abban áll, hogy az emlősökből származó említett sejteket vagy szöveteket érintkezésbe hozzuk a jelen találmány szerinti valamely vegyület hatékony mennyiségével.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökből származó sejtekben vagy szövetekben a T-sejtek termelésének modulálására vagy szintjének a csökkentésére, amely abban áll, hogy az emlősökből származó említett sejteket vagy szöveteket érintkezésbe hozzuk a jelen találmány szerinti valamely vegyület hatékony mennyiségével.
A jelen találmány tárgyának fenti változataiban a „hatékony mennyiség kifejezés a vegyület olyan mennyiségét jelenti, amely kiváltja a kutató, állatorvos, kezelőorvos vagy klinikus által kívánt biológiai válaszreakciót. A fentieket ügy keli értenünk, hogy egy sejt jelen lehet egy ín vítro sejttenyészetben vagy szövettenyészetben, vagy pedig in vivő egy szervezetben, például egy emberben.
A jelen találmány érthetővé válik a részletes ieírásből és a példákból, amelyek
X 9
9 9 * »»( * szándékaink szerint nem korlátozó módon szemléltetik a találmány tárgyát,
A jelen leírásban a „gyógyászatilag elfogadható ső(fc)” kifejezés például, de nem kizárólag a találmány szerinti vegyűlefekben adott esetben jelenlévő savas vagy bázíkus csoportok sóit jelenti. A jelen találmány szerinti azon vegyületek, amelyek bázíkus jellegűek, képesek különféle szervetlen és szerves savakkal igen sokféle sót képezni. Azon savak, amelyeket az ilyen bázíkus vegyüieíekkel képzett, gyógyászatilag elfogadható sók előállításához használhatunk, olyan savak lehetnek, amelyek farmakolőgiailag elfogadható anionokat tartalmazó sókat képeznek. Ilyen anionok például, de nem kizárólag az acetát, henzolszulfonát, benzoát, hidrogén-karbonát, hidrogén-tártáról, bromid, kaícíum-edetát (etiién-diamin-tetraecetsav-kalcíumsó), kamzilát (kámforszulfonáí), karbonát, klorid, bromid, jodid, cifrát, dihidroklorid, edetát (etlJén-diarnln-teíraeoelsavas só), edizilát (1,2-etándiszuííonáí), eszfoláf (propionát-iauritszulfál}, ezilát (etánszulfönát), fémárát, gbceptát (glükohepíonát), glükonát, glutamát, glkcílii-arzanilát, hexil-rezorcinái, hidrahamin-só (N.N-biszfdehidroabietiő-etílén-dlamin só)|, hidroxi-naftoát, izetionát (2-bidroxi-elánszuifonáiX laktál, laktobionát, malát, rnaleát, mandeláf, mezilát (metánszulfonát), metil-szulfát, muszkát, napziláf (naffaíinszulfonát), nitrát, paototenát, foszfát/tíifoszfát, poligalakturonát, szallcilát, sztearát, szukoinát, szulfát, tannál, tartarát, teoklát {8-klór-teoWinát), trietijodid és a pampát [vagyis 1,r-metílén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)]. A jelen találmány szerinti, aminoesoportet tartalmazó vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek a fentiekben említett anionokat szolgáltató savakon kívül különféle aminosavakkal is. A jelen találmány szerinti azon vegyületek, amelyek savas jellegűek, képesek bázisokkal olyan addiciős sókat képezni, amelyek farmakológlailag elfogadható kationokat tartalmaznak. Ilyen sók például az alkálifémekkel vagy alkáli földfémekkel képzett sók, és különösen a kalciummal, magnéziummal, nátriummal, lítiummal, cinkkel, káliummal és a vassal képzett sók.
A jelen leírásban a „szóivá! kifejezés a találmány szerinti valamely olyan vegyületet vagy ennek sóját jelenti, amely tartalmazza továbbá egy oldószernek sztöchiometrikus vagy nem-sztöchlometrlkus mennyiségét is, mégpedig nem kovalens jellegű Intermoiekuíárls (molekulák közötti) erők által kötött formában. Előnyös oldó az Ilié38 kony, nem-toxikus és/vagy az embereknek nyomnyí mennyiségben beadható oldószerek,
A jelen leírásban a „hidrát” kifejezés a találmány szerinti valamely olyan vegyül©tét vagy ennek sóját jelenti, amely tartalmazza továbbá víznek a sztőchiomefrikus vagy nem-sztőchlomefrikus mennyiségét is, mégpedig nem: kovalens jellegű intermolekuláris erők által kötött formában.
A jelen leírásban a „klatrát” kifejezés a találmány szerinti valamely vegyületnek vagy sójának bizonyos tormáját jelenti, amely a kristályrácsában olyan üregeket (például csatornákat) tartalmaz, amelyek zárványként egy vendégmolekulát (például oldószert vagy vizet) tartalmaznak.
A jelen· leírásban az „aikilcsoport” kifejezés telített, egyértékü, nem elágazó- vagy elágazó szénláncú szén-hidrogén-csoportot jelent. Ilyen alkilcsoportok például, de nem kizárólag az 1 -8 szénatomos alkllcsoportok, mint például a metilesoport, etiícsoport, propilcsoport, izoprop!lesöpört, 2-metíM -propil-csoport, 2“metih2-propíl~csoport, 2-metiH -butil-csoport, 3-metiM -butil-csoport, 2-metli~3~butil~esopo:rt< 2,2~dlmefíl~1 -propil-osoport,
2-mefil~1-peníil-csopork 3~metiM-pentí:l~csopört, 4-meriM-pentíí-csoport, 2-mefil-2-pen~ tíl-csoport, 3~metíi:-2-pentií-csoport, A-metii-S-pentil-csoport, 2,2-dímetiM -butil-csoport,
3,3-dimetiM-butll-esö:port, 2-etil-1-butil-csopcrt, butilesoport, izobutllcsoport, tercier-butil-csoport, peníiiesoport, izopentílcsoport, neopeníiJcsoport, hexilcsoport, hepfilcsoport és az oktiiosoport. Az aikilcsoport lehet helyettesttetlen vagy egy vagy két alkalmas csőAz „alkenilcsoport kifejezés olyan egyértékü, nem elágazó vagy elágazó szénláncú szén-hídrogén-csoportot jelent, amely a láncban egy vagy több kettőskötést tartalmaz. Egy alkenllosoportban lévő kettőskötés egy másik telítetlen kötéshez viszonyítva lehet könjugáll vagy nem konjugáit helyzetben. Alkalmas alkenilcsoportok például, de nem kizárólag a 2-8 szénatomos alkenilosoportok, mint például a vinlícsoporL alliícscpert butenilcsoport, pentenlícsoport, bexsnilcsoport, butád lenílcsoport, penfadienlicscport, hexadíenilcsoport, 2-etíl-hexenil-csopört, 2-propil-2~butenii~csoporl és a 4-(2-metll-3-butenil)-pentenil-csoport. Az alkenilcsoport lehet helyetfesitetlen vagy egy vagy két alkalmas csoporttal helyettesített.
Az „alktellesöpört kifejezés olyan egyértékü, nem elágazó vagy elágazó széniáncú szén-hidrogén-csoportot jelent, amely a láncban egy vagy több hármas kötést tartalmaz. Egy aiksnllcsoportban lévő hármas kötés egy másik telítetlen kötéshez viszonyítva lehet konjugált vagy nem konjugált helyzetben. Alkaimas alklnllcsoportck például, de nem kizárólag a 2-8 szénatomos aikinilcsoportok, mint például az etlnilesoport, prcpínlesöpört, butínilcscport, pentlnllcsoport, hexinlícsoport, metll-proplnil-esoporl, 4-metil~1-butinikosoport, 4-propíl~2-pentinil-csoport és a 4~bufil-2-hexlnil-csoport. Az alkinilcsoport lehet helyettesitetten vagy egv vagy két alkalmas csoporttal helyettesített
Az „árucsoport” kifejezés monociklusos (egyetlen gyűrűt tartalmazó) vagy políciklusos (több gyűrűt tartalmazó), szénatomokból és hidrogénatomokból álló aromás gyűrűs csoportot jelent. Alkalmas árucsoportok például, de nem kizárólag a fenilcsoport, tolllcsoport, aníraceniíesopori, fluorenilcsoport, indenilcsopcrt, azuieniiesoport és a naffilcsoporí, valamint a benzoigyürűvel kondenzált karbocíklusos csoportok,, mint például az SB.TB-tefrahidro-naftlI-csoport. Az árucsoport lehet helyeftesltetien vagy egy vagy két alkalmas csoporttal helyettesített Az arilcsoport előnyösen olyan monociklusos gyűrűs csoport, ahol a gyűrű hat szénatomot tartalmaz, az ilyen csoportot a jelen leírásban „6 szénatomos arilesoport”-kénl említjük.
Á „heteroarilcsoport” kifejezés monociklusos vagy polieikíuscs aromás gyűrűs csoportot jelent, amely szénatomokat és egy vagy több beteroafomof, előnyösen 1.-3 hefématomot, mégpedig egymástól függetlenül megválasztott nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz. Előnyös heteroaríicsoportot tartalmazó gyűrűrendszerek például az 5-8-tagú monociklusos, a 8-11-tagú hiciklusos (két gyűrűt tartalmazó) és a 11-15-tagú trioiklusos (három gyűrűt tartalmazó) gyűrűrendszerek. Amint ez a szakemberek előtt ismeretes, a heteroanigyűrök aromás jellege kisebb, mint a tisztán szénatomokból álló hasonló gyűrűké. így, a találmány céljait tekintve, a heteroarilgyürűnek csak bizonyos fokú aromás jellegének kell lennie. A heteroartlcsoportok szemléltetésére szolgáló, ilyen csoportok például, de nem kizárólag a plridinllesoport, píridazinilesopori, pirimidilcsoport, pirazilcsopcrt, triazínllcsopcrt, pírról!lesöpört, plrazolilcsoport, χ* χ imídazohícsoport, 1,2,3-tnazQÍíí-csopört, l^^rtnazolii-csöport, pfraziniícsoport, pinmídimícsoport, tefrazoiiícsöport, íunicsoped, lieniícsoport, izoxazolílcsoport, tiazolilcsoport, tienilcsöport és az oxazoHíesopöd. A heteroarífcsoport tehet helyettesítetlen vagy egy vagy Rét alkalmas csoporttal helyettesített. A heteroariiesoport előnyösen egy 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűs csoport, amely a gyűrűben 2-5 szénatomot és 1-3 heteroatomot tartalmaz, - a jelen leírásban az ilyen csoportokat „2-5 szénatomos heteroanicsoport”~kénf említjük; - egy ilyen csoport adott esetben egy vagy több árucsoporttal, ciktoalkitcsoporttal, heieroarücsoportta! vagy heterociklusos györűrendszerrei kondenzált formában lehet, és így 7-10-tagü bieiklusos vagy 10-15-tagú triciklusos györűrendszert
A „cikloalkilcsoport kifejezés nem-aromás, monocíklusos vagy policlklüsos gyűrűs csoportot jelent, amely szénatomokból és hidrogénatomokból áll. A cikloalkilcsoport a gyűrűben tartalmazhat egy vagy több szén-szén kettőskötést, feltéve, hogy ezek jelenléte révén a gyűrű nem lesz aromás, ilyen cikloalkílcsoportok példád, de nem kizárólag a 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoportök, mint például a cíklopropilcsoport, ciklobutilcseport, ciklopentilcsoport, cíklohexiicsoport és a cikíoheptiicsoport, továbbá a telített gyűrűs és bieiklusos törpének és a 3-8 szénatomos cikloalkeníicsoportok, mint például a ciklopropeniicsoport, cíklobutenilcsoport, clklopenteniicsoport, ciklohexeniícsoport és a cíklohepteníícsoport, valamint a telítetlen gyűrűs és bieiklusos törpének, A cikloalkilcsoport lehet helyettesítetlen vagy egy vagy két alkalmas csoporttal helyettesített. A cikloalki lesöpört előnyösen valamely monociklusos vagy bieiklusos gyűrűs csoport.
A „heteroGíkíoaíklícsoport kifejezés nem-aromás,, monociklusos vagy policlklüsos gyűrűs csoportot jelent, amely szénatomokat és legalább egy heteroatomot, előnyösen
1-4 heteroatomot, mégpedig egymástól függetlenül megválasztott nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz. Előnyös heterociklusos gyűrörendszerek például a 3~8~tagú monocíklusos, a 8-11-tagú bieiklusos és a 11-15-tagú triciklusos gyürűrendszerek, A heferoeíkíoalkilcsoport a gyűrűben tartalmazhat egy vagy több szén-szén kettőskötést vagy szén-heteroatom kettőskötést, feltéve, hogy ezek jelenléte révén a gyűrű nem lesz aromás. Ilyen heterocíkioaíkilcsoportok például, de nem kizárólag *·Χ ««# « az. aziridinilcsoport, pirroildiniiosoport, pírroiidinöcsoport, piperidlnilcsoport, pipendinocsoport, plperazinilcsopori, piperazínocsoport, morfoiíniicsopörí, morfoiínoesoporf, tíomerfotinilcsopod, tíőmorfolínocsopod, tetrahldröfuranilosoport, tetrahidmffemfcsapod, tefrahídropíranifcsoport és a piraniicsopört. A heterocikloaikílcsopod lehet helyettesítetlen vagy egy vagy két alkalmas csoporttal helyettesített. A heterocíkloalkílcsoport előnyösen valamely monocikíosos vagy biciklusos gyűrűs csoport, még előnyösebben egy
3-7-tagú monociklusos gyűrűs csoport, ahol a gyűrű 1-6 szénatomot és 1-3 hetematomot tartalmaz, - a jelen leírásban az ilyen csoportokat iSí~8 szénatomos heterocikloalkílcsoporf-kéni említjük; - egy ilyen csoport adott esetben egy vagy több anlcsopodtal, clkloalkilcsoporttaí, heteröarilcsoporttal vagy heterociklusos gyűrűrendszerreí kondenzált tormában lehet, és igy 7-10-tagű biciklusos vagy íÖ-15-tagú triclkíosos gyűrörendszert
Az „alkoxiesoport” kifejezés (-ö-aikil) képlettel jellemezhető csoportot jelent, ahol az alkilcsoport jelentése a fent megadott. Az alkoxiesoport lehet helyettesltetlen vagy egy vagy két alkalmas csoporttal helyettesített Előnyösen az alkoxlcsoportban jelenlévő alkíllánc 1-8 szénatom hosszúságú, a jelen leírásban az ilyen csoportokat „1-8 szénatomos alkoxícsopoff-ként említjük,
Az „artloxícsoport kifejezés (~O-ahí) képlettel jellemezhető csoportot jelent, ahol az arilcsoport jelentése a fent megadott. Az ahioxiesoport lehet helyettesítetlen vagy egy vagy két alkalmas csoporttal helyettesített. Előnyösen a ariloxlcsoportban jelenlévő ariigyörüs csoport egy monociklusos, a gyűrűben 6 szénatomot tartalmazó csoport, a jelen leírásban az ilyen csoportokat „8 szénatomos aríloxicsoport”~ként említjük.
A „benzilcsoport” kifejezés (CHa-fenil) képlettel jellemezhető csoportot jelent, A benzilcsoport lehet helyettesltetlen vagy egy vagy két alkalmas csoporttal helyettesített.
A „fenilcsoport” kifejezés yCAHA képletű csoportot jelent. A fenilcsoport lehet helyettesítetlen vagy egy vagy két alkalmas csoporttal helyettesített.
A „karbonlicsoport” kifejezés (-0(0)-} képletű, kétértékű csoportot jelent.
Az „alköxi-karhoníí-csoporf kifejezés (C(O)-alkoxij képlettel jellemezhető, egyértákö csoportot jelent. Az alkoxi-karbonil-csoportban jelenlévő szén-hidrogén-iánc
ΦΦ fi X ♦ ♦ Φ X φ .
hossza előnyösen 1-8 szénatomos, a jelen leírásban az Ilyen csoportokat „rövldszénláncö alkoxr-kart)on:i-csoport'-ként említjük,
A jelen leírásban a „halogénatom55 kifejezés fluoratomot, klóratomok bromatomot vagy jódatomot jelent. Ennek megfelelően a „haló” kifejezés fluoratomot, klóratomot, bróm atomot vagy jód atomot foglal magában.
A jelen leírásban az „alkalmas helyettesítő” kifejezés olyan, csoportot jelent, amely nem semmisíti meg a jelen találmány szerinti vegyületeknek vagy az előállításukhoz használható köztitermékeknek a szintetikus vagy gyógyászati hasznosságát. Alkalmas helyettesítők például, de nem kizárólag a kővetkezők: 1-8 szénatomos alkiicsoport:
1-8 szénatomos alkenilesoport: 1-8 szénatomos alkíníícsoport, arilcsoport; 2-5 szénatomos heteroarilcsoport; 1-5 szénatomos heíerocikloalkílesopod; 3-7 szénatomos cikíoaikiiesoport; 1-8 szénatomos alkoxicsoport; 1-8 szénatomos aikeníioxicsoport; 1-8 szénatomos alkíníioxicsoport; ariioxiesoport; cianocsoport; hidroxílesoport; oxocsoport; haiogénatom; karboxiíesoport; (CO-halogén) képletü csoport; (O(CO)haíogén] képletü csoport; trifluor-mefil-csoport; azldocsoport; nltrocsoport; aminocsoport; 1-8 szénatomos aikíl-a mino-csoport; di(1-8 szénatomos alkil)-amíno-csoport; anl-amíno-csoport; diartiamino-csoport; karbamoilcsopcrt; N-(1-S szénatomos alkilj-karbamoil-csoport; N,H-dí(1-8 szénatomos alkíh-karbamoH-csoport; N-anl-karbamoll-csoport; N,N-dlaril-kar~ hamoil-csoport; karbamoiloxicsopört; N-hidroxí-amino-csoport; N-(1 -8 szénatomos alkil}-N-hídroxí-amíno-csoport; H-aríl-H-hídroxí-amlno-csoport; N-(1-8 szénatomos a!kí!}~kap bamolloxí-csoport; N,N-d 1(1-8 szénatomos aikllj-karbamoiioxi-csopcrt; N-aril-karbamoiloxl-csoporí; Ν,Μ-diaríl-karbamoiloxí-osoport; formílesopert; (1-8 szénatomos aÍkil)-karboníl-csoport; aríl-karbonll-csoport: (1-8 szénatomos alkoző-karhonii-esoport; ariloxikarbonil-csoport; (1-8 szénatomos aikib-karbonlioxi-csopört; adl-karbonlloxi-csoport: (1-8 szénatomos aikoxíj-karboníloxi-osoport; aníoxí-karboníioxi-csoport; 1-8 szénatomos alkítszeiíanílcsopört; 2-8 szénatomos alkeniiszulfanilosoport; 2-8 szénatomos alklnllszulfanlícsoport; és az adíszulfanllcsoport. Egy szakember könnyen meg tud választani egy alkalmas helyettesítőt a jelen találmány szerinti vegyüiet stabilitása, továbbá farmakologiai hatása vagy szintetikus hasznossága alapján.
*·φ
A jelen találmány egyik megjelenési formájában a találmány tárgyát az (1) általános képletö vegyületek, valamint ezek győgyászatílag elfogadható sói, hídrátjal, szóivá!· jal, klatrátjai, enantíomegei, diaszfereomerjei, racemátjai és sztereolzomeneinek keverékei képezik, ahol az (1) általános képletben
X és Y közöl az egyiknek a jelentése karbonílosoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése mefiiéncsoport vagy karbonílosoport;
R’ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkiiesoport, 3-7 szénatornos clkloaikllcsoport, 2-8 szénatomos alkenilesoport, 2-8 szénatomos alkinllosoport, benzllcsoport, arilcsoporí, 1-8 szénafomos heterocikloalkllosoporttal helyettesített, Ö-4 szénatomos alkiiesoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénafomos alkiiesoport, Ü(Ö)R·/ C(S)R° vagy C.(0)OR4 általános képietű csoport, N(Rb)2 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénaíomos alkllosoport, OR6 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, C(O)OR5 általános képietű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR2R3> vagy C(S}MR3R3' általános képletü csoport, vagy pedig O(CO)R& általános képietű csoporttal helyettesített,
-8 szénatomos alkiiesoport;
R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, benzllcsoport, 1-8 szénafomos alkiiesoport,
2-8 szénatomos alkenilesoport vagy 2-8 szénatomos alkínílosoport;
R3 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatornos alkiiesoport, 3-7 szénatomos eikioalkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilesoport, 2-8 szénatomos alklniicsoport, benzllcsoport, aritesopert, 1-8 szénatomos heterocíkloalkílosoporttal helyettesített, Q-4 szénatomos alkiiesoport, 2-5 szénatomos heteroanicsoporttai helyettesített, 0-4 szénatomos alkiiesoport, N(R®)2 általános képletü csoporttal helyettesített,. 0-8 szénatomos alkiiesoport, OR5 általános képletü csoporttal helyettesített, 1 -8 szénafomos alkiiesoport, C(O)ORa általános képletö csoporttal helyettesített, 1 -8 szénatomos alkiiesoport, O/COjR0 általános képletü csoporttal helyettesített,
1-8 szénatornos alkiiesoport vagy C(O)ORfe általános képletü csoport;
R4 jelentése 1-8 szénatomos alkiiesoport, 2-8 szénatomos alkenilesoport, 2-8 szén42 atomos alkinilcsoport, OR® általános képletö csoporttal helyettesített., 1-4 szénatomos alkílcsoport, benzilcsoport, arilcsoport, 1-8 szénatomos heterooikloalkilcsoporttaf helyettesített, 0-4 szénatomos alkiicsoport, vagy 2-5 szénatomos heteroanlcsoporttal helyettesített, 8-4 szénatomos alkílcsoport;
R5 jelentése 1-8 szénatomos alkiicsoport, 2-8 szénatomos alkenílcsoport,. 2-8 szénatomos aikínílesoport, benzíiosoport, arilcsoport vagy 2-5 szénatomos heteroarílcsoport;
Rfe jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkílcsoport, 2-8 szénatomos alkeniicsoport, 2-8 szénatomos alklniícsöport, benzíiosoport, arilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoport vagy C(O)ORS általános képletü csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkílcsoport, vagy pedig az R® csoportok együttesen heterooíkloalkilcsoportot képezhetnek;
n jelentése 0 vagy 1; és a csillag (Hegy királís szénatomos centrumot jelöl, azzal a megkötéssel, hogy ha n
R1 n
A
R! jelentése 8, akkor jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Az (I) általános képletü vegyületek egy külön csoportjában, abban az esetben, ha jelentése 0. akkor jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenílosoport,
2-8 szénatomos aíkiniícscport, benzilcsoport, arilcsoport, 1-5 szénatomos heterocíkloaíkilcsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkílcsoport, 2-5 szénatomos heteroariicsoporttal helyettesített, 0-4 szénatomos alkílcsoport. €<G)R® vagy
C(G)ÖR4 általános képletü csoport, N(Rb)2 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiicsoport, OR* áltaíános képletü csoporttal helyettesített.
1-8 szénatomos alkiicsoport, C(Oj'O'Rö általános képletü csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkílcsoport vagy O(CÖ)R5 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiicsoport;
FT jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
jelentése 1-8 szénatomos alkilosoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport: benzílcsoport, aril· csoport,. 1-6 szénatomos heterocíkloalkilcsoporttai helyettesített, 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos beteroanlcsoportfai helyettesített, 8-4 szénatomos alkilcsoport, MfR*)?. általános képletű csoporttal helyettesített, 5-8 szénatomos alkilcsoport, NH-CCOjO-R általános képletű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos alkilcsoport, OR5 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénaíomos alkilcsoport, C(0)OR3 általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, O(CÖ)Ra általános képletű csoporttal helyettesített,
1-8 szénatomos alkilcsoport vagy C(O)ÖR5 általános képletö csoport;
és a többi csoport jelentése a fent megadott. Továbbá, a fentiekben leírt (il), (III), (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletek körébe tartozó vegyületek szintén beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
Az alábbi 1. táblázatban szemléltetésképpen, és a találmány oltalmi körét nem korlátozva megadjuk a találmány szerinti vegyületek néhány példáját.
1, táblázat: Példák a jelen találmány szerinti vegyületekre
| [ Képlet száma | A vegyület neve |
| (M) | ^^^^Dloxo-plpendin-S-iO-l^-dioxo-S.S-dihidro-l HdzoindoM-ít-ni.eWJ- -karbaminsav-tercier-butll-észter |
| ! (1-2) | 4~(Amlno~metil)-2“(2,8~dloxo-(3-plperidll))-lzoindolin-1,3-dÍon |
| (1-3) | N-t2-(2,8-Dioxo-p5peddin-3-ll)-1,8-dioxo~2,3~dihldro-1H-izoindoi-4-il-me- íilj-acetamld |
| (1-4) | N-{(2-(2,8-Dioxo-(3-piperidll))-1,3-dioxo-izolndolin-4-i1j-metii}-dklopro- pán-karbonsav-amid |
| (1-3) | (2-{2,:6-Dioxo-píperírtín-3-íl)-1,3~dioxo-2,,3-dibidro-1H-izoíndol:-4-il-rnetil]- -kartsarninsav-etíhészter |
| (ΐ-δ) | (2~(2,e-Dioxo-pípefidín-3-ií}:“1,.3-dfoxo-2>3-dihldro-1H-izoíndoM-íl-metíQ:- -kart>amínsav-benz8-észter |
| () | 2-Klőr~H-{[2-(2I8-dloxo-(3-pipendil)61:3-dioxo-lzöindokn-4~dLmebl)- -aeetamid |
| (1-8) | 2-(Dimeti6amíno)-M-{(2-(2;5-díoxo-(3“piparidii))~1>3~dioxo-izoíndokn~4- -iÍ}~metH}-acetamid |
| (69) | N-Terc^r-butf6H-[2-(2r6-d1oxo-píperÍdm-3-fl5-1!3-dioxo-2<3-díb5drö-1H- -izosndol-446metílFkarbamid |
| 1 (610) | Ν-{[2~(:2,6-θ!θχο-(3-ρίρβπ<1ΐί))~1>3~8!θχο-ίζθ!η0ο1ίη~44φ!Τί©βΙ}~3>3~<1ΐΓηβ- tíi-vajsav-amid |
| (611) | N-(2-(2>8-DíOxo-(3-pipendii))~1!3-dioxo~izoindotín~4-il}-pirídin~3-karbon- sav-amid |
| 1 (612) | 3-[1-öxo-4-(benzk~amino)-lzoindokn-2~íl]-pipeddin~2>5-dion |
| I (613) | 2-(2!8-D3Oxo-(3-pipefídil))-4-(benzH~amlnoH2oindoHn-1,3~dion j |
| (614) | N-n2-(2!8-DíGxo-(3-píperídO))~1í3~d{oxo4zoindolln-4-íl]-metil}~pfopíonsav-amid j |
| I (615) | N-(|2-(2,6~Díoxo-(3-piperidil))~1,3-dioxG-izoindolin-4~n}~nieW)~pindin-3~ -karbonsav-amid 1 |
| | (618) | N-02-(2!8-Dioxö~(3-piperídil))-1!3-dioxO“izoindolin-4-í0~metíl}-heptán- sav-amid I |
| (617) | N-{[2~(2,6~Dioxö-(3-piperidi!}}-1[3-dlöXö4zölrteölin~4-id~metil}-íuFán-2~ -karbonsav-amid j |
| I (1-18) | 2-Azído-N42-(2;8-dioxo-piperidin-34l)-1!3-diQxo-2,3-dibidro-1H-ízoindo6 ~4-íl-metil6acstamid j |
| (H9) | 2-Amino-N-{í2~(2;6~dloxo-(3-pípendil))-1,3-dioxo~ízolndolín-4-í0-mefil}- I -acetanild | |
| (620) ί | 5-(H-|2-(2>8-Díoxo-(3-pípendk))~1,3~dioxo-izoindoiin-4-in~metil}-karbamoiO-hexánsav-eiíkészíer | |
*♦
| 45 ♦♦ ,; : ί „ „ * » « < XAWV XX ♦ X *·**·* *'· »ν. ί» | |
| 1 0-21} | 3-[(Tercier~butoxí}~karbonikan8no-N-f2~(2,8-dioxo-(3~píperidH))-1!3~dí- i oxo-izcíndokn-4-i0-mefil}-propionsav-amid |
| (1-22) | 3-Amíno-N-{[2-(2t8-díoxo-(3-piperldlb)-1,3-díoxo-izoindolin-4-ill~metil}- | -propícnsav-arníd J |
| 0-23} | N-{[2-<2(6^D!Oxo-(3-p.ipertdil))~1,3-dioxo-ízoípdo0n-4-í0-raeíil}-tbfén-2^ -karbonsav-amid j |
| (1-24) | N-{[2-(2;5-Dioxö-(3-píperidH)}-1,3-dioxo-izoindolin-4-8}-me81}-2-metcxi- -acetamid j |
| (1-25) | (N-{[2~(2!8-Dicxo~(3-pipendd))-1í3-díoxo-izoindaHn-4-ii]-metii}-karbamoil)-metH~acetát j |
| 0-28) | 2-«N4Í2-(2'(8-Dtoxö-<3-piper!d0))-1,3-dtoxo-izoi'ndoh'n-4-il]-raeO^karfoa- rao^-arainoj-ecetsav-ettl-észter |
| 0-27) | N-(i2-(.2,6-Dloxo-(3-pipendii))-1,3-díoxo-izoindofin“4-iii-me0l|-hl’-ettí-:kar- bamid |
| (1-28) | 2-(2,8-Díoxo-(3-pipeddd))-44(furán-2-ikmettl)-amino)-izoiodokn-í,3-dion |
| 0-29) | N-(2-(2>6-Dioxo-(3~plpendil))-1,3-dícxo-izoindclin-4-il}~2-meíoxi- acél- araid |
| 0-38} | N-(2-(2>8-Dioxo-(3-píperidil))-1,3-diOxo-izoindöíin-4-s!j-beptánsav-amld |
| (1-31) | {N-{2-(2,8”Dioxo-(3-piperidil))~1,3-dioxo~ízoindolin-4-iO-karbamoH}-metik -acetát |
| I (1-32) | N-[2~(2,8-DioxQ-(3-piperldli)}-1,3-díOxo~lzoindokn-4-Íll-pentánsav-amid |
| (Ι-33) | Ν-|.2-(2(8-Οίθχο-(3-ρίρ@ηάΟ})-1 ,3-dÍoxo-lzolndolÍn-4-ilH^fén-2-karbors- sav-amid |
| Π-34) | {N-(2-(2,8-Dioxo-(3-pspeddii))-1,3-dioxo-izoindonn-4-dj-karbamoíl}-han- gy asav-raetí i-észter |
| 0-35} | N~[2-(2(8-Dioxo-(3-pipendil})-1,3-dbxo-izoindokn-4“l!)-furán-2-karbon- sav-amid |
| | (Ι-38) ; Ν-[2-(2,8“Οίοχο-(3-ρίρβπ8ΙΙ))-1;3-0ίοχο-Ιζο1πάοΙΙη-4-ϋ0ό©ηζ3^Ιο |
| 1 0-37) | N-(2-f 2,8-D ioxo-íS-plpeddH))- 1,3-dloxo-lzolndolm-4-il]-pfopionsav-amid |
| (1-38) | 3-{N-[2-(2 ;8-Díoxo-(3-pipendü))- í ,3-díoxo-ízolndohn-4-il]-karbarnoll}- i -proplonsav-metíl-észter | |
| ¢1-39) | N~[2-(2í8-Dloxo-(3~plpendii))~1I3~dioxo-lzoindölto~4-H]-2-fenll-acetamld | |
| (1-40) | N-[2-(2,S-Dloxo-(3~plperldll)5-1:3-dlöxo-izcílndölin-4-ií}-p!ddin~2-karbon- sav-amid | |
| (Ml) | i N~(2-(2,6-D!Oxo-(3-píperidii))-1t3-diGxo4zoindolin-44Í]r2-klór~acetamid |
| (1-42) | 2-Azldo-N-(2-(2!8-dloxo-(3-pípandll))-1!3-dloxo-szoindolln~4-íl}-acetamíd |
| I (1-43) | 2-Amlnö-N-[2-(2;8-dfexo-(3-piperldil))~113-dloxo-izolndolin-4-il]-acaíam!d |
| | (1-44) | N-(2-(2(6-Dioxo-(3-piperidH))~1-oxo-izoíndolln-4-Hj~2-kíőF-acefamld [ |
| I (1-45) | 2-Azido-N-(2-(2>8~dloxo-(3-plperldil))-1-öxo~lzoÍndohn-4-in~acatamid |
| (1-48) | 2~Amlno~N-(2-(2!8-dloxo-(3-pipeddll))-1-oxo4zoíndoün-4-llj-acefamld |
| | (1-47) | 3-{4-[(Furán-2-ll-metsl)~amíno)-1-oxo~izoíndolln-2-il}-pípeddin-2í8-d1on |
| (1-48) | 3-(1-Oxo-4-(pentil-amino)-ízoihdö1Ín-2~}l]-pipefíd!n~258-dJon· |
| (1-49) | 2-(2., 8-Dsoxo-plperíd1n~3-ll)-4-(2-metöxl-etll-amlno)-ízolndol-1,3-dion |
| (1-50) | 2-Banzltoxi-N-(2-(2!8-dloxo-pípeí1d1n-3-Íl}-lí3-dioxo-2,3-dlhídrö-1H4zo- indöM4l}~aceíamid |
| (1-51) | 2”(2,S’Dioxo-pipendin-34l)-4-(pentií-ammoHzoin}dol-1!3-díon |
| (1-52) | 3-Klór-N42-(2!6-diöXi3-plpeRdín-3~íl)~1)3~dloxo-2,3-díhidro-1H-lzolndol~ -44|~benzamld |
| (1-53) | N42-(2:8-dÍoxo-pipeddin-3-1l)-l:3-dloxö-2s3-díhídro-1H-!ZOfado1~441)-2- -fenoxi-acetamid |
| (1-54} | 4~(2~8epzllox!-eti|-amino)-2-(2,6-dloxo-pípendín-3-il)“lzoindol-1t3-dlon |
| (1-55) | N-í2-(2,:6-Ofoxo-píperidM-i!)-1 ,3-dloxo-2s 3-díhíd ra-1 H~izoindoM4ll-3~ -fluor-benzamid |
| (1-56} | N-(2-(2;8- Dloxo-plpersdín-3-il}-1 ,.3-dioxö-2,3-dihid ro-1 B-izoindoM-íl j-3- -metií-benzamid |
·ΧΊί·
| ί (1 -£> Ζ ) | N-(2~(2t8-DioxO“pipeddin-3-íl)-1,3~c -metoxbbenzamid | foxo-2,3~dlhidro~1 H-izolndol~44l}-3~ j |
| (1-58) | N-[2-(2!6-Dloxo-pipendln-3-!|)-1)3-díoxo-2)3-dihídro-1H-lzofndoM-iO-3- ΐ -triOuof-metíltoenzamld j | |
| (1-59) (580) | N-(2-(2,6-üioxo-pipendin-34l)-1 ;,3-dioxo-2,3~dihkJro-1H-izoindöM-0]-3- -nitro-benzamid j N-f2-(2,8-Dioxo-pipeddin-3ll)-1,3»dioxo~2!3-dihidro-1H-lzoindoi44l}- -vajsav-amíd j | |
| (1-61) ! | N~{2-(2,6-Dioxo-pipeddín-3-is)-1,3-c -(metll-aminoj-acetamld | ioxo-2,3-dlhidro-1 H~ízoindol-4~ii]~2- |
| (1-62) | 2~(2,6-Diöxo~piperidio-3-il)~4-(heptl | -amino)-izoindoi-1,3-díon [ |
| (1-63) | 4~K!Őr-N-[2-(2!6~dioxo-piperidin~3-il -4-iÍ]-benzamid | )~1,3-410X0-2, :3-d»hidro-1 H-lzoindol- J |
| ! (1-64) | Ciklopröpán-karbonsav-N-(2-(2(5-d hidro-1 H~ízoíndöl-4-il]~amid | ioxo-piperldín~3-H)~1,3-αϊοχο~2,3~61- ( |
| (1-65) | N -[2 -(2,6-Oloxo-piparídln~3-i I)-1,3-d -fluor-benzamld | iöxo-2,3-d;hldro~1 H-izoindol-4-il}-4- Ϊ |
| (1-66) | N-(2-(2,6-Diöxo-pipendin-3-il)-1,3-d -trifiuor-metii-benzaroid | ioxo-2,3-d ih ídro-1 H-lzolndöí-44l]-4~ |
| (1-67) | N-(2-(2 ;6~DÍQXö~pipebdin-3~íl}-1 , 3~d -meíll-bsnzamid | loxo-2,3-di h id ro-1Η» Izoi ndoM~H]-4~ |
| (1-68) | N-(2~(2s6-Dioxo-pípendin~3-ií)-1,3-d -nhro-benzaroid | ioxo-2,3-dlhidro-1 H~ízoindol-4~ií]-4- |
| (1-89) | N-[2-(2,6-Dioxo-pipsridín-3-il)-1,3-d -etoxi-acetarmd | ioxo-2,S-dlhidro-l H-izGintíol-4-íl}-2- |
| (1-70) | N-[2~(2,6-Dioxo-pípeddin~3-ll)-1,3-d -mebbzuifanH-aoetamid | ioxo~2,3-dihidro-1H~ízoiodol-4~H]-2- |
*♦
| (1-71) | N~(2-(2:8-Dioxo~piperídin-3-il)-1,3-dioxo-2l3-díhídro~1H-izoíndoM~n)-2- -rnetoxl-benzamld |
| 0-72) | N-í2-(2f8-Dioxo-pípeddin-3-is)-1 ;3-díoxo~2,3~dibídro~1H~ízolndol-4-ílj-2- -íluor-benzamid |
| (1-73) | 2-Amíno-N-{(2-(2>3-dloxo~(3-pípeddíl))-1!3-dioxo~ízoíndohn-4-iO-metíl}- -baptánsav-amid ΐ |
| 0-74) (1-75) | N ~{[2-(2,8- Dloxo-(3-piperid 11))-1,3-d íoxo- ízoíndoh n-4-B]-meiií}-vajsav- j -amid j |
| N-{(2-(2(8-Díoxo-(3~piperidii))-1<3-díoxo~ízoíndolln~4-lí]-metlí}-benzamld j | |
| (1-76) | N4[2-(2:,8-Díoxo-(3-pípefrdíl))~1,3-díoX'0-aoíndölln-4-ií]-metii}-feniI-acet- amid j |
| (1-77) | N-{(2-(2.8-Díoxo-(3-píperídíl))-1:,3-dioxo-izoindolin-4-iy-metil}-píridin-2- -karbonsav-amid |
| 0-78) | N-f^^^-Dioxa-CS-pipeddiOj-l/S-díoxo-ízoíndolínÁ-iipmeíiQ-undekán- sav-amid |
| 0-78) | lM-{(2-(2)6~Dioxö-(3-piperidil))-1!3-dloxo-Ízoindolin-4-ilJ-metil)-2-metl1- -propíonsav-amid |
| (1-80) | N-{[2-(2i8-Oíoxo-(3-plporidil))-1,3-dioxo-izoindolln-4-ilI-metíl}-clklopen- tán-karbonsav-amid |
| (1-81) | N-{{2-(2!8-Oíoxo-(3-pipeddíl))~1J3~dioxo-izoiodolln-4~il]-metii}“Ciktohe~ xán-karfeonsav-amid |
| (1-82) | N-{[2-(2(8-Díoxo-(3-piperídíl))-1,3-díoxo-izoindc1ln-4-líj-met1l}-N,-fenil- -karbarníd |
| (1-83) | N-{í2-(2!8-Dloxo~(3-piperidil))-1,3-dioxo~ÍZöindölín-4-1l}-met5Í}-lM,-botii- -karbamid |
| (1-84) | N-{[2-(2!8-Dioxo-(3~plperidil))-1<3-dioxo~ízoíndolin-4-íiJ-meti1)-H’-propn- karbarníd |
ΦΦ ΦΦ ~ X * * * χ s Ζ - * * φ φ φ. χ * * * ««»♦ ” ,4« «»*♦ | N-{[2-(2>e-Dioxo~(3-pipendii))-1.3-díOXOHzoindoiin-44l|“metH}-N'-dkldΙ hexil-karbamid ί N-fP-^A-Dioxo-íS-pipendlIii-Le-dioxo-lzoIndolin-A-iíl-metiíj-N-izopu i pll-karbamid_ ί N-^S-tSA-DioxodS-pípendiOi-LS-dioxo-izoíndolin-d-sIJ-metill-M'-oktil0-87}
| | i -karbamid | ||
| ¢,-88) | | N-{í2-(2!6-DioxQ~(3-pípe { -karbamid | ddll})-1,3-dioxo-izoindolln-4-il]~metil}-N'-Penzii- j |
| (1-89) | Ι Ν-{(2-(218-ΟΙοχο-(3-ρ1ρ@ | propii-karbamid | 'idi!})-1,3-dioxo-ízoi.ndolin-4-ii}-metil}-N:’-cikto>- i |
| 0-90} | | 2-Klór-N-[2-(2!8~dloxo~pi j -4-il]~foanzamid | peridin-3-il}-l ;3-dloxo~2,3-dihidro-1 R-izoindol- j |
| 0-91) | | [2-(2,64Öjoxo-pípendin-3 i baminsav-benzil-észíer | -! I)-1,3-d ioxo-2,3-d ih id ro-1H-izo indoi-4-i i)-kar~ |
| (1-92) | | N~(2~(2t8~öioxo-piperidir j i -acetamid | -3-ii}-1,3-d ioxo-2,3-di hidro-1 H-feoindoM-HJ- |
| (1-93) | | Peníánsav-N-{2-(2(6-dío i ~4~ilj~amid | xö-piperidin-3-íl)-1 -oxo-2,3-dibidro-1 R-izoindol- |
| (1-94) | f N-[2-(2,6-Dloxo-pipondir J pionsav-amid | -3~il)-1 -oxo-2,3-d Ih id ro-IH-izoínd oM-i l]-p ro~ |
| (1-95) | | N-[2-(218-Dioxo~piperidir | sav-amid | -3~ii}-1~oxo-2:3-dihídro-1H~izoindol-4~ill~nlkotm- |
| (1-96) | 2-(2,6-Dioxo-pipe rid i n-3| -1: 3-tílon | il)-4-{{(forán-2~ii-metil)-amino]~metil}-lzoindoi- ; |
| (1-97} | N-|2~(2,8-DIöxg~piparid in 1 amid | -3-ii)-1-oxo-2!3-dihidrö-1R-izoindol-4~il]-benz- |
| (1-98} | i 2-(Dimefil-amlríOi-N~[2-(2,6-dioxo-piperídín-3-ll}-1;3-dioxo-2l3-dibidroj -1 H-izoindol-4-ilj-aceiamid |
♦·.* »* s X ÁH-
| 0-93} | N-[2~(2!6-Dioxo-pipendin-3-il}“1,3-díoxo-2,3-dihldrc-1H-izoindoM-íl]~2- -meíTbenzamid |
| 1 (ΐ-WO) | Heptánsav-N~í2-(2t8-dlo.xo~pípendin-3-ll)-1-oxo-2;3-dihidro-1H-lzoíndob > -4-10-amíd |
| (1-101) | N-(2-(2,8-Díoxo-pípendía-3-il)-1,3-dioxo-2(.3-díbíd.ro-1 H-lzo1ndoM-il|- -3,3-d fmetil-vajsa v-am íd |
| 0-102) | N-[2-(2I.6-Díöxo;-pip©rí<ttn-3~i1}“1,3-dioxo-2>3-dl.hldro-1H“izoíndol^4-il}-izo- vajsav-amid |
| ! 0-103) | N-[2-(2,8~Dioxo-plpendin-3-lí}-1!3-díoxo-2)3-dlbldro-1H-izoíndol-4-i0~3- i -fenis-propionsav-amid j |
| 0-104} | N-[2~(2!6~DiöXQ-pípendio-3-lí}-1, 3-dhxo~2,3~dibidrö~1 H-ízolndol~4-slj-4- -metaxébenzamld |
| (í-105) | N-{2-(2,δ-Díoxo-piperíd ín-3-H)~ 1,3~díoxo-2,3-d íhid ro-1 H-izo indol -4 -ilj-2- -dlfluor-metíl-benzamld j |
| (1-106) | N42-(216-Dtexo-pipendln-3-il)”1!3-dloxo-213-díhídro~1H-lzolndol-4-iT 1 -mafonamidsav-metil-észter | |
| (1-107) | N-[2~(2,6-Dioxo-pipendln-3~1l}-1f3-dioxo-2,3-dibidro-1H-izöíndol-4-l0-3-metoxl-propíonsa v-arn id | |
| 0-108) | N-[2-(2,6-Dioxo-pípebdin-3-il}-1;3~dlGXO~2,3-dibidro-1H-lzoíndol~4-il)-2- i -bidroxí-acetamíd |
| 0-109} | 4-{0Farán~2-il-metll}~amsnG]-2-(1-rnetil~2;8~dioxo-pipehdÍn~3-IÍ}-izoindol- ~1,3-dlon |
| (1-110) | N-t2-(2,6-DiGxo-piperidin-3-íl)-1, .3-dioxo-2}3-dfhidro-1 H-izoíndol-4-il-me- t4]-izon ikotinsav-amid |
| (1-111) | N-[2-(2!6-Dioxo-pípaddin-3-H}-1!3-dioxo~2!3-dibidro-1H-izoindol~4-il-me- } b0-acetamiö |
| 0-112} | {5-{2-(2,8-Dloxo-pípabdln-3-ll}-1,3-diGXO-2;3-dibidrö-1H-ízolndol-4-ii-kar- ( bamoiíj-pentib-karbamlnsav-benzil-észter |
| (1-113) | Ν -{[2~(2 ,δ~ ΟΙοχο~(3- piperídll))-1,3-d ioxo-lzoindol in -4~sO~melll)~N ‘-ciklo- bexii-íiökarbamld |
| ÍM 14) | N-{(2-(2)8~Dloxo-(3-pipendil))-1,3-dÍoxo-tzojndohn-4-i]-metif)-N'’-etil-tlo~· karbamid |
| (1-115) | N-{(2-(2!8-Dioxo-(3-pipendll))-1!3-dloxo-izolndolin~44l)-mobl}-Mt-propll- -tiokarbamid |
| (1-118) | N-[2~(2,6~Dioxo-(3-piperidi!))-1,3“dfoxo4zoíndoltn-4-Hjt2-klór-benzíí-amin |
| (1-117) | {5-[2-(2, 8~Dloxo-plperidln-3-il)-1,3-d ioxo-2,3-d Ib Id ro-1 H-lzoindol-4~ii-kar-- bamoíl}-pentíl}-karbamlnsav-benzll-észter |
| (1-118) (1-119) | 2-Motoxi-N-[2-(3-mgtl1-2,8-dloxo-piperldín-34l)-1,3-dioxo-2,3-d t híd ro- -1 H-izoindol-4-íl)-aoetamid Peníánsav-N-[2-(3-meíH-2;6-díoxo-plperldm-3-í'l)-1,3-díoxo~2)3-d!hídro- -1 H-izöindoM-Hj-amid |
| (1-128} | Heptánsav-hi~f 2-{3~rneh!~2,8~d ioxo-pípe rid in-341)-1; 3-dlöxo-2,3-dihíd ro- -1 H-izoindoM-llj-amid |
| (1-121) | 3-Klór-N42-(3-matil-2,8-dioxö-pipendín-3-!l)-1,3-dioxo-2,3-dibidro-1H- 4zoindol-4-ll)~bonzamld |
| (1--122) | N-f2-(3~Meíll-2,8-diöxo-pipendln~3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro~1 H-izolndol- -4-ílJ-propionsav-amíd |
| (1-123) | Tiofén~2-karbonsav-N-f2-(3-metll-2:8~dloxo-piperidin-3-ll)-1:3-dioxo-2,3-; -díh íd ro-1 H4zoindol-4~íl]-a mid |
| (1-124) | 2-(2!8-Dloxo-pípendín-3-íl)-4-{(5-met5Í-furán-2-H-motil)-ammo)4zoindoi~ -1,3-díon |
| (1-125) | 2-(2;6-Dioxo-pípendin-3~íl)-4~{(5-hídröxi-metíl-furán~2-íl-matil)-amino)- -szoindoM ,3-dion |
| (1-128) | 242,8-Dioxo-pípend i n-341) -4-[(tiofén ~2- il-metí 1) -ami no)~lzos nd ol-1,3-d Io n |
| (1-127) | 4-(3-Klór-benzH-asnino)-2-(2;8~dioxo-pípendín~3-i1)-ízoíndol-t:3-dion |
| (1-128) | 2~(2,8-Díoxo-piperidin-3-íl)-4-[(plridln-8-il~mebi)~amino)-lzoindol-1;3-díon |
OZ •dk
| | (1-129) | 5~((2'-(2l8-D!Ox.o^-iperfdm-3“il)4í3-díoxO“2;í3-djh}dro~1H-i2oindol-4-i- -amíno]~metil}-fufán~2~karbonsav i |
| I (1-130) | 4-f(4f5~Dime8]-fufán~2~H~mebl)-3mínoj-2-(2,6-dioxo-pipendín-34l)4zoindol-tS-díon | |
| 1 0-131) | 4~[(Benzofurán~2>ioetil)-arT5jno]-2-(2,6-djoxG-píperfc3in-3-8)-izoindol-1,3-dion | |
| I 0-132) | 4-(3-ΚΙ0Γ-όβη2ίΙ-3Γη5ηο)-2-(3-ΓηβΐΗ-2ί6-0ίοχο-ρφΘ0^η~3-ΐΙ)4ζοίηάοΙ~1,3~ | -dión | |
| (1-133) | 344-(3-Klór-benzH-amino}-1 -oxo-1,3-díbidro-izGmdoi-2-ü]~pipeddin-2,6~ -dión |
| 0-134} | N-02-(2,8~DÍoxo-(3~pipendi1})-1,3-dioxG~ízoíndolin-4-l0-metí1}-N’-dk1o- penik-karbamid |
| 0-135) | ;N4(2-(2,6-Oioxó-(3-p^eíidi!))-1,3-dioxo-ko{ndoOn-4-íí]-meW}-Nf-(3-pÍn- dil)-karbamld-bldrokbrid |
| 0-136) | N-{(2-(2, 8-Dioxö-(3-pipebdii))~1,3-dioxö-izoindGfm~4-in-metk}-pípend in- -1 -karbonsav-amid |
| (1-137) | 4-(N-{(2-(2!6~Dioxo-(3-pipendH))-1!3-d.Íoxo-ízomdolin-44l]-metil}-karba- moil)-piperazin~1-karbGnsav~tercíer-butí1~észfer |
| 0-133) | N-02-(2,6-Díoxo-(3-pípendk})~1,3~dioxo-izorndolln-44lj-metk}-N,,Nf-díeb1- -karbamid |
| | 0-139) | CikiopFopán-karbonsav-N-{{2-(3-metíl-2,8-dÍoxo~(3-pspendil))-1:3-dioxo- -izGhdGHn44;]-mebi>amid |
| 1 0-149) | Cíklopropán-karbonsav~N-{[2-(2,6-díoxo-(3-piperídíl))~1-oxo4zoindOiin- -441j~metíQ-amid |
| (1-141) | M-{[2~(2t8~Dioxo~(3~piperid4)}-1~oxo-izoindokn-4-ilJ-metk)-N!-etk-kar- bamid |
| 0-142) | Piperazín-1 -karbonsav-H-[2-(2,8-díoxo-3-píperídin-3-il} )-1,3-610X0-2,3- -dihídro-1 H4zosndoi-4-ii-meííil-am!d |
na
1.J 1^.'
Αζ 1. táblázatban szereplő, egyes kiválasztott vegyületeket az alábbiakban leírt in vitro tesztekben vizsgálva azt találtok, hogy e vegyületek hatásosan modulálják a TNF-a termelését.
A jelen találmány szerinti, optikailag vagy enantteméría tekintetében tiszta sztereoizomerek néhány példáját az alábbi 2. táblázatban mutatják be.
2. táblázat: A jelen találmány szerinti sztereoizomerek néhány példája
A jelen találmány szerinti vegyületek előállítása
A jelen találmány szerinti vegyületeket a szokásos, önmagában ismert szintetikus módszerekkel állíthatjuk elő, néhány alkalmas módszert az A-H-reakcióvázlatokkal szemléltetünk. A jelen találmány szerinti vegyületek, valamint ezek köztltermékei előállításához használható kiindulási anyagokat vagy be lehet szerezni a kereskedelemben, vagy önmagában ismert szintetikus módszerek és reagensek alkalmazásával a kereskedelemben beszerezhető anyagokból elő lehet őket állítani. Ilyen kiindulási anyagok például. de nem kizárólag a 2-(meföxi~karbonií)-3-nitro~benzoesav-metil-észter, a 3-(amino~
-mefi1)-2-(metoxi-karbonlí)-benzoesav-metíl-észter; a helyettesített vagy helyettesítetíen amlno-glutárimld-hidrokferkl; a di(tercie.^butií)-díkarbonát; és a cíklop.ropán4tartx>nsavklorid.
Az A-reakcíóvázlat a 4-(amino-metíl)-2-(2,5-díoxo-(3-plperldll))-ízoíndolín~1,3~dion [vagyis azon (!) általános képletü vegyület, ahol R* jelentése hidrogénatom, és n jelentése 11 előállításának az egyik, a (10) képletü vegyületböl kiinduló előállítását mutatja be. Az első lépésben a kereskedelemben kapható (10) képletü vegyüietet például csontszenes palládium katalizátor és 3,5.ÍÖS Pa nyomású hidrogén segítségével redukáljuk, majd a szokásos elkülönítési és tisztítási műveletek elvégzése után a (11 > képletü ahl-amint kapjuk, A (11) képletü ahl-amint úgy alakítjuk át a (12) képletü nitrillé, hogy nátríum-nitrittel diazóniumsót készítünk, majd a nitrogénatomokat a klasszikus Sandmeyer-eljárással cianocsopartra cseréljük. A (12) képletü nitril redukciója például esontszenes palládium katalizátor jelenlétében, metanol és vizes sósav eiegyében, hidrogén atmoszférában, a (13) képletü vegyület hidroklondsóját adja. A (13) képletü vegyüietet tnetil-amlnnal kezelve a szabad bázist kapjuk, amely viszont a kereskedelemben (például az Aldríoh Chemical Co, cégtől. Milwaukee, Wi) beszerezhető dí(lercier-bufíi)-dikarbonáttal való reakcióban a (15) képletü karhamátot szolgáltatja. A (15) képletü karbaroátot a (16) tető . a általános R2 jelentése a fenti, vegyülettei és egy bázissal, például dílzopropil-etil-aminnal reagáltatva a (17) képletü vegyü felhez jutunk, amely a szokásos, önmagában ismert körülmények között, például vizes sósav és dioxán elegyéve! végzett hidrolízis utján az (I) általános képletü, ahol R? jelentése hidrogénatom, és n jelentése 1, vegyüietet eredményezi. A (16) általános képletü vegyületeket a megfelelően helyettesített, és az amínoesoporton védett glufamínbö! önmagában ismert módszerekkel állíthatelő (lásd például a WO 98/54,170 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejeíen55 *
test, amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe).
A B~reakeiővázlal egy alkalmas módszert mutat be a 4-amino~2-(2,6-dioxo-plpe~ rídin-34í)4zöíndöM,3~dionnak, vagyis azon (I) általános képietü vegyüietnek, ahol R' jelentése hidrogénatom, és n jelentése 0, a (18) képietü 4-nitro-ftáisav~anhidridből kiinduló előállítására. Az első lépésben a (18) képlető vegyüiet és egy (16} általános képlető vegyüiet elegyét savas közegben (például náthum-acetát és eoetsav eíegyében) körülbelül 60 cC és körülbelül 150 ~C közötti hőmérsékleten körülbelül 1 óra és körülbelül 24 óra közötti Ideig, mindaddig melegítjük, míg a reakció lényegében le nem játszódik. A vizes feldolgozás után a (19) általános képietü vegyüíetet a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különítjük el és jellemezzök (lásd például az 5,635,517 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe). Egy másik módszer szerint elvégezhetjük a reakciót más oldószerekben, például piridinben is, A (19) általános képietü vegyüietnek az (!) általános képietü, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, és π jelentése 0, vegyületté való átalakítását a szokásos, önmagában ismert, hidrogénnel végzett redukció útján hajtjuk végre, például csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 3,5.105 Pa és 1,4.105 Pa közötti hidrogén nyomáson, körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten (lásd például az 5,835,517 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban említett eljárást).
A C-reakciővázlat egy alkalmas szintetikus módszert szemléltet azon (1) általános képietü vegyületek előállítására, ahol
R! jelentése C(O)R3 vagy 0(0)ÖR4 általános képlet 0 csoport.
Az első lépésben az A-reakcióvázlaton bemutatott módon előállított (13) képietü vegyületet - attól függően, hogy R j ientése C7 vagy C(O)OR4 általános képietü csoport (20) vagy (21) általános képietü vegyülettei reagáltatjuk, és igy (22) általános képletei vegyűlethez jutunk. A C-reakcióvázlatban szereplő (20) és (21) általános képletekben * *
E jelentése egy alkalmas lehasadó csoport, például· de nem .kizárólag halogénatom, például kióratom, brómatom vagy jódatom; azidocsoport, arltezulfonlloxícsoport vagy alkánszulfonlloxícsoport (például p-toiuotezuffonlloxl-csoport vagy metánszulfomioxí'csoport); fenilcsoport; aíkoxicsoport; vagy oxí-karbonil-csoport.
E jelentése előnyösen kióratom.
A (20) általános képíetö vegyületek előnyösen savklcndok, amilyenek például az aceisl-klohd és a eiklapropán-kafbonsav-klond, a (21) általános képietű vegyületek pedig klór-hangyasav-észterek., amilyenek például a klór-hangyasav-etil-észter és a klór-hangyasav-benzll-észfer. A reakciót a szokásos, önmagában ismert módszerekkel hajtjuk végre, lásd például J. March “Advanced Organíc Cbemistry; Reactions, Meehanisms and Struoture (Szerves kémia felsőfokon; reakciók, mechanizmusok és szerkezetek) című müvének 4, kiadását, 1992, 417-419. oldal· amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe. A (22) általános képietű vegyületet az A-reakclővázlat ismertetésénél bemutatottal azonos módon egy (18) általános képíetü vegyüíettel reagáltafva az (f) általános képietű, ahol
R' jelentése C(O)R3 vagy C(O)OR4 általános képietű csoport, vegyületeket kapjuk.
A D-reakciovázlaton az (I) általános képíetü, ahol R1 jelentése C(O)R3 vagy C(0)OR4 általános képietű csoport, vegyületek előállításának egy másik módszerét, valamint az (I) általános képíetü, ahol Rs jelentése CH'2R3 általános képíetö csoport, vegyületek előállításának egy alkalmas módszerét mutatjuk be. Az első lépésben az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket, - amelyeket η ~ 1 esetben az A-reakeiőváziattaJ szemléltetett módon, n = 0 esetben pedig a S-reakcióvázlattal szemléltetett módon állítunk eló, - attól függően, hogy az R' helyén C(O)R3, C(O)OR4 vagy CH2R* általános képietű csoportot tartalmazó vegyületet kívánunk készíteni, valamely (20), (21) vagy (23) általános képíetü vegyüíettel reagáltatjuk, és így olyan (í) általános képíetü vegyületekbez jutunk, ahol
R' jelentése C(Ö)RŐ C(O)OR4 vagy CH2R3 általános képíetü csoport.
Φ 4» ónt ezt a C-reakcióvázlattal kapcsolatban megadtok,
E jelentése, egy alkalmas Iehasadó csoport.
E jelentése előnyösen halogénatom, és még előnyösebben klóratom.
A (2.0) általános képletű vegyü letek előnyösen savklondok, amilyenek példá ul a klór-acetll-kiorid és a tercíer-hutil-acetil-klond. A (23) általános képletű aldehidek a kereskedelemben könnyen hozzáférhetők vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatők, A (28) vagy (21) általános képletű vegyületeknek az R! helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietekkel lejátszódó reakcióját a nukleofil helyettesítési reakciók szokásos, jól ismert módszereivel hajtjuk végre, lásd például 2. March Advanced Organlc Chemlstry; Reactlons, Mechanísms and Strueture” című művének 4. kiadását,
1092,. 417-419, oldal. A (23) általános képletű vegyületeknek az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (!) általános képletö vegyüietekkel lejátszódé reakcióját az aldehidek és primer aminek között lejátszódó reduktív amsnálásí eljárás szokásos, jól ismert módszereivel hajtjuk végre, lásd például J, Marod Advanced Organlc Chemlstry; Reactlons, Mechanlsms and Structure című müvének 4. kiadását, 1992, 898-902. oldal, amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe.
Az E-reafcclőváziat az (I) általános képletű, ahol R ’ jelentése 0{ö}CH2N(Ro}2 általános képletű csoport, vegyületek előállításának egyik módszerét mutatja be. Eszerint valamely (I) általános képletű, ahol
R5 jelentése C(Ö)R3 általános képletö csoport, ahol
R“' jelentése (ChólE általános képletű csoport, ahol
E jelentése a C-reakcióvázlattal kapcsolatban meghatározott, alkalmas iehasadó csoport, vegyöietet egy (24) általános képletű smlnnal reagáltatok, és Így a kívánt (!) általános képletű, ahol
R- jelentése C(O)CH2N(RG)2 általános képletö csoport, vegyüietet kapjuk. Előnyösen
E jelentése klóratom, és
Rs jelentése 1 -8 szénatomos alkiiesoport, például metilcsoport,
A reakciót a szokásos, jólismert módszerekkel hajtjuk végre, lásd például J. Marod Advanced örganic Chemistry; Reactlons, Meohanisms and Structure” című művének 4. kiadását, 1982, 411 -413. cidal, amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe.
Az F-reakciőváziaf az (Ij általános képietű, ahol R' jelentése C(O)NHR5 általános képletü csoport, vegyületek előállításának egyik módszerét mutatja be. Eszerint valamely (!) általános képletö:, ahol
R1 jelentése hidrogénatom.
vegyöletet a szokásos körülmények között egy (25) általános képletö Izodanáttal reagáítatunk, és Igy (1) általános képletü, ahol R1 jelentése C(O)NHR° általános képietű csoport, vegyületet kapunk. A reakciót a szokásos, jólismert eljárásokkal hajtjuk végre, lásd például J, March Advanced örganic Chemistry; Reactlons, Mechanisms and Structure című müvének 4. kiadását, 1892, 983. oldal, amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe.
A G-reakcióvázlat az (I) általános képietű, ahol R2 jelentése fluoratom, vegyületek előállításának egyik módszerét mutatja be. Hasonló módszert Ismertet az 5,874,448 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe. Az első lépésben az (I) általános képietű vegyületeket, ahol:
R' és R2 jelentése hidrogénatom, az amine-metil-csoport és a glutárimid nitrogénafomjaln alkalmas PGf, PG\ illetve PG3 védőcsoportokkal megvédjük, így a (26) általános képletü vegyüleíekhsz jutunk, A jelen leírásban a nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoport kifejezés olyan csoportot jelent, amely visszafordítható módon kapcsolódik a nitrogénatomhoz, és ezáltal e nitrogénatomot tartalmazó csoport reakcióképességét a következő reakciőiépés(ek) idejére megszünteti, majd e csoportot szelektív módon le lehet hasítani, és ezáltal a nitrogénatomoí
X « * * tartalmazó csoport eredeti állapotát vissza lehet állítani, mihelyt a csoport betöltötte védő szerepét. Az alkalmas védőcsoportok példáit megtaláljuk T. VY, Greene Trotecttve Groups In Organic Synthesis” (Védőcsoportok a szintetikus szerves kémiában) című művének 3. kiadásában, 494-654. oldal (1999), amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe, valamint az 5,874,448 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Előnyös, ha a nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoport bázikus reakcióközegben stabil, de savval le lehet hasítani. Előnyösen a PG'. PG2 és PG3 védőcsoportok jelentése egyaránt tercler-bufoxi-karbonil-csoport, amelyeket úgy építünk be a molekulába, hogy az (I) általános képletü vegyületeket, ahol
Pe és R2 jelentése hidrogénatom.
az 5,874,448 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon 3 egyenértéknél nagyobb feleslegben alkalmazott di(fercier-butil)-dikarbonáttal reagálfatjuk. A (27) általános képletö vegyülefekhez vezető fluorozásl reakciót részletesen ismerteti az 5,874,448 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; ezt úgy végezhetjük, hogy a deprotonálf (28) általános képletö vegyületet különféle reagensekkel, például R-fluor-benzolszulfonimiddel, perklórsav-fíuoriddal vagy N-fluor-benzoldiszulfonimidde! kezeljük. A deprofonált (28) általános képletü vegyületet úgy készíthetjük el, hogy a (26) általános képletü vegyületet egy erős bázissal, például n-butil-iitiummai, náfrium-blsz(trlmetil-szílll)~amiddal, nátríum-hidriddel vagy Hfium-dilzopropil-amiddal kezeljük. A (27) általános képletü vegyületekröl a védőcsoportok íehasitását, amely az (I) általános képletü, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése fluoratom, vegyülefekhez vezet, a szokásos, önmagában ismert módszerekkel végezzük, például a T. W. Greene Protecfive Groups in Organic Synthesis” (Védőcsoportok a szintetikus szerves kémiában) című művének 3. kiadásában, 494-654. oldal (1999), valamint az 5 874,443 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módA H-reakcióvázlat általános szintetikus módszert mutat be olyan (!) általános kép80
ΧΦ φ tetű vegyületek előállítására, ahol
X és Y közül az egyiknek a jelentése karbonílosoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése metiléncsoport, vagyis az (ÍA) és (1B) általános képleté vegyületek előállítására. Az (IA) általános képletű vegyüíetekben az izoíndoiingyűrű karbonilcsoportja clsz-férbelyzetben van az amino-metil-csoportboz (n ~ 1), Illetve az amínocsoporthoz (n ~ 0) viszonyítva,, míg az (IB) általános képleté vegyüíetekben az izoindolingyürü karbonilcsoportja transz-térhelyzetü. Az egyik alkalmas módszer szerint az (IÁ) és (IB)· általános képletű vegyületeket a (28), illetve (29) általános képletű kiindulási vegyületekből állíthatjuk elő, például a WO 98/54,178 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon, e bejelentést utalásképpen belefoglaljuk a jelen bejelentésbe. A (2-3) és (29) általános képletű vegyületeket a kereskedelemben be lehet szerezni, vagy egyszerűen hozzáférhetők Jólismert szintetikus módszerek révén. így például a 2-metíl-3-nifro~benzoesav-meíll-észter [vagyis azon (29) általános képletű vegyüiet, amelyben aikiiesoportként metilcsoport
Áílwaukee, VVI) beszerezszerepelj a kereskedelemben az Aldrioh Chemical Co. cégtől befő. A (28) és (29) általános képletű vegyületeket először az aktivált benzii-helyzetben valamely brőmozószerrei, például N-bróm-szukcinlmiddel fény vagy más gyökős snieláior (a reakciót beindító szer) behatása mellett megbrómozzuk, így a (30) általános képletű brám-metií-vegyületekhez jutunk. A brómozási eljárások példáit J. Marod az Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Síructure című művének 4. kiadásában (1992, 894-897. oldal) tekintette át, amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe. Ezután a (38) általános képletű vegyületeket a (31) vagy (32) általános képletű vegyüíetekké, majd az (IA) vagy (18) általános képletű vegyüíetekké alakítjuk, a fenti A-£-reakcióváziatokon bemutatott szintetikus módszerek alkalmazásával, beleértve a (13) általános képletű vegyületekkel lefolytatott, önmagában ismert gyűrözárásl reakciókat is.
Az l-reakcióváziat egy módszert mutat be az olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése C(S)NHR“' általános képletű csoport.
φ * φφ φ * φ *
Eszerint valamely (1) általános képtetű vegyületet, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, a szokásos reakciókörülmények között egy (33) általános képletö izotiocíanáttal reagáltatunk, és igy olyan (I) általános képtetű vegyületet kapunk, ahol R* jelentése C(S)NHR3 általános képletü csoport.
A reakciót a szokásos, jólismert körülmények között hajtjuk végre, lásd például d, Marod Advanced Organic Gbemistry; Reacííons, Mechanisms and Structure” című müvének
4. kiadását, 1992, 903, oldal, amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe.
A jelen találmány szerinti vegyöletek gyógyászati alkalmazásai
A jelen találmány érteimében egy emlősnek, és előnyösen egy embernek, aki valamely betegségben vagy orvosi kezelést igénylő állapotban,, például a rák egy fajtájában szenved, például szolid tumora vagy vérben képződött daganata van, vagy ki van téve egy ilyen betegség vagy orvosi kezelést igénylő állapot veszélyének, a jelen találmány szerinti valamely vegyületet vagy készítményt adagoljuk. A rák egyes fajtáinak azon különös példái, amelyeket a jelen találmány szerinti vegyületek adagolásával kezelni lehet vagy meg lehet előzni, például, de nem kizárólag: a bőrrák egyes formái, mint például a melanóma; a nyirokcsomőrák; emlőrák; méhnyakrák; méhrák; a gyomor- és bélrendszert érintő rák; tüdőrák; petefészekrák; prosztatarák; vastagbélrák; végbélrák; szájüregi rák; agyrák: fej- és nyakrák; a torkot érintő rák; hererák; veserák; hasnyálmirígyrák; csontrák; léprák; májrák; hólyagrák; gégerák; az őrjáratokat érintő rák; és az AIDS-szel kapcsolatos rák. Különösen hasznosak e vegyületek a vér és a csontvelő rákos betegségei, például a kiterjedt mielóma, valamint a heveny és idült leukémia egyes formái, például a iimfobíaszfos, mielogén, limfocita eredetű és a mlelocita eredetű leukémia kezelésében.
a jelen találmány szerinti vegyületeket egyes szívbetegségek, például a vérfolulásos szívbaj, kardiomiopátla, tüdővizenyő, valamely endotoxín által kiváltott vérmérgezéses sokk, heveny vírusos szívizom-gyulladás, szív ailograft kilökődése és a szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére is.
φ V Φ φ * Χφφ •V Φ »
Alkalmazhatjuk a jelen találmány szerinti vegyüieteket vírusos eredetű, genetikai eredetű, gyulladásos, allergiás- és autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére is. Például használhatjuk e vegyüieteket olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, mint például, de nem kizárólag a HÍV betegség: májgyulladás; a felnőttek légzési eíégleleríségí tünetegyüttese; esontteiszivódással kapcsolatos betegségek; a tüdő idült gyulladásos betegségei; bőrgyuiiadás: cisztás fibrózís; vérmérgezéses sokk; szepszis; endotoxin által kiváltott sokk; hemodinámiás sokk; szeptikus tünetegyüttes; a vérellátási zavart követő reperfúzlós károsodás; agyhártyagyulladás; pikkelysömör; rostos elfajulással járó betegség; kacbexia; átültetett szerv vagy szövet kilökődése; autoimmun betegség; reumás csigolyagyulladás; ízületi gyulladással járó állapotok, mint például a reumás ízületi gyulladás és a csont- és izületi gyulladás; csontritkulás; Crohn-öeíegség; fekélyes vastagbél-gyulladás; gyulladásos bélbetegség; szklerőzls multiplex; szisztémás lupus erytbematosus; ENI jelenség a leprás betegeknél; sugárzás okozta károsodás; asztma; és a tüdőhoíyagocskák oxigénfelesieggel kapcsolatos károsodása.
Használhatjuk a jelen találmány szerinti vegyüieteket olyan bakteriális fertőzéseknek a kezelésére vagy megelőzésére, mint például, de nem kizárólag a malária, mikobaktérium okozta fertőzés vagy a HÍV betegséggel kapcsolatos opportunista fertőzés.
A jelen találmány egyik kivitelezési változatában a kezelés és a kezelni kifejezések egy betegségnek vagy rendellenességnek, vagy legalább egy megfigyelhető tünetének enyhítésére utal. A jelen találmány egy másik kivitelezési változatában a kezelés és a kezelni kifejezések legalább egy mérhető, de az emlős által nem feltétlenül észlelhető fizikai adat előnyösebbé tételét jelenti, A jelen találmány egy még további kivitelezési változatában a kezelés és a kezelni kifejezések egy betegség vagy rendellenesség előrehaladásának a gátlását jelenti mégpedig vagy fizikai értelemben, például egy észlelhető tünet stabilizálása útján, vagy pedig éiettaniiag, például egy fizikai adat stabilizálása útján, vagy akár mindkét módon.
A jelen találmány bizonyos kivitelezési változatában a jelen találmány szerinti vegyöleteket vagy készítményeket megelőző jelleggel adagoljuk egy emlősnek, előnyösen
X * *
X ** *‘ * * φ 0 *9 9*
9 **» 9 embernek; A Jeten leírásban a megelőzés és a megelőzni” kifejezések azt jelentik, hogy csökkentjük annak veszélyét, hogy valaki egy adott betegséget megkapjon vagy egy rendellenesség fellépjen nála. A jelen találmány egy előnyös kivitelezési változatában a jelen találmány szerinti vegyőleteket vagy készítményeket megelőző intézkedésként adagoljuk egy emlősnek, és előnyösen embernek, akinek genetikai vagy nem-genetikai eredetű hajlama van arra, hogy nála valamely orvosi kezelést igénylő állapot, például a rák valamely fajtája, mint például egy szolid tumor vagy vérben képződött daganat fellépjen. A rák egyes fajtáinak azon különös példái, amelyeket a jelen találmány szerinti vegyületek adagolásával meg lehet előzni, például, de nem kizárólag: a bőrrák egyes formái, mint például a meianóma; a nyirokcsomórák; emlőrák; méhnyakrák; méhrák; a gyomor- és bélrendszert érintő rák; tüdőrák; petefészekrák; prosztatarák; vastagbélrák; végbéirák; szájüregi rák; agyrák; fej- és nyakrak; a torkot érintő rák; hererák; veserák; hasnyálmirigyrák; csontrák; leprák; májrák; hölyagrák; gégerák; az orrjáratokat érintő rák; és az AlOS-szei kapcsolatos rák. Különösen hasznosak e vegyületek a vér és a csontvelő rákos betegségei, például a kiterjedt mielóma, valamint a heveny és idült leukémia egyes formái, például a llmfoblaszfos, mielogén, limfocita eredetű és a mielocita eredetű leukémia kezelésében .
Használhatjuk a jelen találmány szerinti vegyüieteket egyes szívbetegségek, például a vértolulásos szívbaj, kardiomiopátla, tüdővizenyő, valamely endotoxín által kiváltóit vérmérgezéses sokk, heveny vírusos szívizom-gyulladás, szív alfograft kilökődése és a szívinfarktus meqelőzésére is.
Alkalmazhatjuk a jelen találmány szerinti vegyüieteket vírusos etcucsw, y eredetű, gyulladásos, allergiás és autoimmun betegségek megelőzésére Is, Például használhatjuk e vegyőleteket olyan betegségek megelőzésére, mint például, de nem kizárólag a HÍV betegség; májgyulladás; a felnőttek légzési elégtelenségi íünelegyütíese; csontfeíszívődással kapcsolatos betegségek; a tüdő idült gyulladásos betegségei; bőrgyulladás; clsztás fíbrózls; vérmérgezéses sokk; szepszís; endotoxín által kiváltott sokk; hemodinámiás sokk; szeptikus tűnetegyüttes; a vérellátási zavart követő reperfúzíős károsodás; agyhártyagyulladás; pikkelysömör; rostos elfajulással járó betegség; kachexia;
♦ ♦ *
♦. Φ « χ * X X
Χ»Χ χ átültetett szerv vagy szövet kilökődése; autoimmun betegség; reumás osigolyagyuHadás; izületi gyulladással járó állapotok, mint például a reumás ízületi gyulladás és a csont- és izületi gyulladás; csontritkulás; Crohn-befegség; íekéíyes vastagbél-gyulladás; gyulladásos bélbetegség;; szklerózis multiplex; szisztémás lupus erytbematosus; EMI jelenség a leprás betegeknél; sugárzás okozta károsodás; asztma; és a tüdőhólyagocskák oxígénfetesleggel kapcsolatos károsodása.
Használhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket olyan bakteriális fertőzéseknek vagy ezek tüneteinek a megelőzésére, mint például, de nem kizárólag a malária, mlkobakténum okozta fertőzés vagy a HÍV betegséggel kapcsolatos opportunista fertőzés.
A jelen találmány szerinti vegyületek és készítmények gyógyító célú vagy megelőző adagolása, valamint a jelen találmány szerinti készítmények
A jelen találmány szerinti vegyületeket és készítményeket, hatásaik révén az állatgyógyászatban és az embergyógyászatban használhatjuk. így a jelen találmány tárgya továbbá eljárás gyógyító célú vagy megelőző kezelésre, amely abban áll, hogy egy emlősnek, és előnyösen embernek a találmány szerinti vegyüleínek vagy készítménynek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, A jelen leírásban az emlős” kifejezés bármely emlőst jelentheti. Előnyös, ha az emlősnek szüksége van ilyen gyógyító célú vagy megelőző kezelésre. Emlősök például, de nem kizárólag a tehenek, lovak, birkák, sertések, macskák, kutyák, egerek, patkányok, nyulak, tengeri malacok, majmok, és más, hasonlók, és még előnyösebben az emberek.
A jelen találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk szisztémásán vagy helyileg. A legtöbb esetben, ha a jelen találmány szerinti valamely anyagot egy emlősnek adagolunk, akkor ennek eredményeképpen e vegyület felszabadul, és belekerül a szervezetbe (vagyis a véráramba). Módja szerint az adagolás lehet például enterálls (a gyomor- és bélrendszerbe), mint például orális (szájon át), bukkális (a szájüregbe), szublinguáiis (a nyelv alá) vagy reklális (a végbélbe); továbbá helyi, például transzdermáiis (bőrön át) vagy íntradermáils (a bőrbe); valamint parenterális (a gyomor- és bélrendszer
ΦΦ «Φ 4>·ν * * * * ν φ* ♦ * * φ χ* ♦ X Φ * ΦΦΦ »»*φ Φ* »*Φ Φ* Φ ♦ megkerülésével). Alkalmas parenterális módok például a bőr alá Illesztett tűvel beadott injekciók vagy a katéteres adagolás is, de parenterális adagolás például az intravénás (vénába adott), intramuszkuiáris (Izomba adott), szubkután (bőr alá adott), iníradermális (a bőrbe adott), intrapentoneális (a hasüregbe adott), intraartériális (a verőérbe adott), Intraventnculáns (a szivkamrába adott), intraiekáiis (a szívburokba adott) és az intrakamerális (az agykamrába adott) injekciók, valamint a nem-injekciós módok, mint például az intravaglnáiis (a hüvelybe való), rektáiis (a végbélbe való) és a nazális (az orrba való) adagolási módok. A jelen találmány szerinti vegyületeket és készítményeket előnyösen orálisan adagoljuk. A találmány szerinti eljárás különös kivitelezési változataiban kívánatos lehet, hogy a találmány szerinti egy vagy több vegyüietet egy ilyen kezelést Igénylő területen helyileg adagoljunk. Ezt például az alábbi módszerekkel érhetjük el; sebészeti műtét közben helyi infúzióval, helyi alkalmazással, például egy sebészeti műtét után a sebkezelés során, injekció útján, katéter segítségével, kúp alkalmazásával vagy egy impiantátum (beültetett gyógyszerforma) segítségével, ahol az említett implantátum készülhet valamely lyukacsos vagy nem-lyukacsos, vagy pedig zselatlnszerü anyagból, lehet például egy membrán, mint például egy nyálkás vagy rostos anyagból készült membrán.
Adagolhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket jellemző, valamint a szokásostól eltérő adagoló rendszerekkel is, például kapszulázott formában, mint például llposzóméba, mikrorészecskékbe, mikrokapszulákba vagy kapszulákba és más, hasonlókba foglalva. így például bevihetjük a jelen találmány szerinti vegyületeket és készítményeket a szervezetbe kis hóiyagoeskákba, és különösen iiposzömákba foglalt formában [lásd Langer, Science 249, 1527-1533. (1990); Treaf és munkatársai, a Lopez-Beresteln és Fidler által szerkesztett Therapy of Iníeetious Dlsease and Cancer (A fertőző betegségek és a rák gyógykezelése) című mű (üss, New York, 1989) Liposomes (Llposzórnák) című fejezetében, 353-385. oldal; valamint Lopez-Beresteln ugyanott, 317-327. oldal; általában lásd ugyanott). Egy másik példa szerint adagolhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket és készítményeket egy szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító rendszerrel is. Az egyik ilyen megvalósítási formában használhatunk egy pumpát < Φ * * * * **** ** Φ * [lásd Langer fent idézett közleményét; Sefton, CRC Crít Ref. Biomed. Eng, 14, 201. (1987); Buchwald és munkatársai,. Surgery 88, 507. (1980); Saudek és munkatársat, N. Engl. 3, Med. 321, 574, (íS89}J. Egy további példa szerint használhatunk polimer anyagokat is (lásd: Medlcal Applications of Controlled Release (A szabályozott hatőanyag-felszabadulás orvosi alkalmazásai), szerkesztette: Langer és Wise, CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drog Btoavailabrllty, Drog Produot Design and Performanoe (Gyógyszerek szabályozott biológiai hozzáférhetősége, gyógyszertermékek tervezése és ezek teljesítőképessége), szerkesztette; Smoien és Ball, Wiley, New York (1984); Ranger és Peppas, 3. Maeromo!. ScL Rév. Macromoí. Chem. 23, 81. (1983); lásd még Levy és munkatársai, Science 228, 190. (1985); During és munkatársai,. Ann. Neurol. 25, 351. (1989); Howard és munkatársai, J. Meurosargery 71, 105.. (1989)]. Egy még további példa szerint elhelyezhetjük a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító rendszert a kezelni kívánt célterület, például a máj közeiébe, ebben az esetben a szisztémás dózisnak csak egy töredékére van szükség [lásd például Godson közleményéi a. fent idézett Medlcal Applications of Controlled Release” című mü 2. kötetében, 115-138. oldal (1984)]. Használhatunk a tanger összefoglaló cikkében fSolenoe 249, 1527-1533. (1998)] tárgyalt, szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító egyéb rendszereket is.
Ha a jelen találmány szerinti valamely vegyületet készítmény formájában kívánunk adagolni, akkor a vegyületet egy gyógyászatiiag elfogadható vivöanyag vagy hordozóanyag alkalmas, olyan mennyiségével formázzuk, amely biztosiba az emlősnek való megfelelő adagolásra alkalmas formát. A gyógyászatiiag elfogadható kifejezés azt jelenti, hogy az adott anyagot az Amerikai Egyesült Államok vagy egy szövetségi állam kormányának engedélyezési hivatala emlősöknek, és még különösebben embereknek, való beadásra jóváhagyta, vagy hogy az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve vagy más, általános elfogadott gyógyszerkönyv ilyen listája tartalmazza a szóban forgó anyagot. A vivöanyag kifejezés olyan higífószert, adalékanyagot, töltőanyagot vagy hordozóanyagot jelent, amelynek segítségével a jelen találmány szerinti vegyületet emlősöknek beadható készítménnyé formázzuk. Az ilyen gyógyászati vivöanyagok le87 *φ φφ *· ♦ Φ *1 ί
»»*
Φ «
♦ ·#* Φ beinek például folyadékok, mint például a víz és az olajok, például a kőolajból leszármaztatható olajok, az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, például a földimogyoró-olaj, szójaolaj, az ásványi olajok, szezámolaj és más, hasonlók. Gyógyászati vivőanyagként szolgálhat a fiziológiás só-(Ö,9 tömeg%-os vizes nátnuro-kiorídj-oldat, a gumíarábikum, zselatin, keményítőpaszta, talkum, keratin, kolloid szílíoium-dioxid, karbamíd, és más, hasonlók. Ezenkívül használhatunk segédanyagokat, stabilízálőszereket, sűrítöszereket, csúsztatószereket és színező anyagokat is. Ha emlősöknek kívánjuk adagolni, akkor a jelen találmány szerinti vegyületek és készítmények, valamint a gyógyászatitag elfogadható vivőanyagok, töltőanyagok és hígilószerek előnyösen sterilek (csiramenfesek). Abban az esetben, ha a jelen találmány szerinti vegyüietet intravénásán adagoljuk, akkor az előnyös vivőanyag egy vizes közeg, például viz, különféle nátnurruklorid-öldatök, továbbá vizes dextrőz-oldatok vagy glicerin-oldatok.
A jelen találmány szerinti készítmények formájukat tekintve lehetnek kapszulák, kerek vagy szögletes tabletták, pirulák, pelletek (szemcsés anyagok), porok, granulátumok, szirupok, elixírek (édesített, alkoholtartalmú folyadékok), oldatok, szuszpenziók, emulziók, kúpok vagy ezek elnyújtott hatóanyag-felszabadulást biztosító változatai, vagy pedig bármely más, emlősöknek való adagolásra alkalmas forma. A jelen találmány egyik előnyös kivitelezési változatában a jelen találmány szerinti vegyületeket és készítményeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel formázzuk olyan gyógyászati készítményekké, amelyek embereknek orálisan vagy intravénásán beadható gyögyszerformák. Az egyik megjelenési formában a gyogyászatilag elfogadható vivőanyag a kemény zselatin kapszula. Alkalmas gyógyászati vivőanyagokat és a formázásra szolgáló eljárásokat ismertet a Reroington: The Science and Practíce of Pharmacy (Reroington: A gyógyszerészet tudománya és gyakorlata) című mö (szerkesztette: Alfonso R. Gennaro, Mack Fublíshing Co., Easton, PA, 19. kiadás, 1995) 88., 87., 88., 91. és 92. fejezete, amelyeket utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe.
A jelen találmány szerinti vegyületek és készítmények orális adagolás céljára formázott változatainak formája előnyösen kapszula, tabletta, pirula vagy bármely más, préseléssel készült győgyszerforroa. Ezenkívül, ha e forma tabletta vagy pirula, akkor a vegyületeket és készítményeket elláthatjuk egy bevonattal, amely a gyomor- és bélrendszerben késlelteti a készítmény szétesését és a hatóanyag felszívódását, és ezáltal elnyújtott hatást biztosít egy hosszabb időszakon át. Egy ozmotikusán aktív hordozóanyagot körülvevő, szelektíven áteresztő membrán szintén alkalmas a jelen találmány szerinti., orálisan adagolni kívánt vegyületek és készítmények formázására. Ez utóbbi felületen át a hordozóanyag folyadékot szív magába a kapszulát körülvevő környezetből és megduzzad, és ezáltal a hatóanyagot vagy a hatóanyagot tartalmazó készítményt egy nyíláson át kiszorítja. Ezekkel a hatóanyagot célhajuttató rendszerekkel lényegében nulladrendü célbaj uttatásí folyamatokat valósíthatunk meg, szemben a lökésszerű vagy azonnali hatóanyag-felszabadulást eredményező rendszerekkel. Használhatunk egy időbeli késleltetést elősegítő anyagot, például glíeenn-monosztearátot vagy glicerln-sztearáfot is. Az orális készítmények tartalmazhatnak szokásos, önmagában ismert vivőanyagokat, töltőanyagokat és higítőszereket, például magnézlum-szlearáfot, szacharin-nátriumsőt, cellulózt, magnézium-karbonátot, tejcukrot, dextrózt szaoharőzt, szorbitót, mannitot, keményítőt, gumíaráhikumoi, kalcium-sziiíkátot, rnikrokrísfályos cellulózt, poiívinihpirrolidinönf, vizet, szirupot és meííl-oeílulózi, továbbá a készítmények tartalmazhatnak ezenkívül csúsztatőszereket, például tálkámét, magnézíum-sztearátot, ásványi olajat, nedvesítőszereket, emuígeáloszereket és szuszpendálószereket, konzerválószereket, például hidroxí-benzoesav-metíl-észtert vagy hldroxí-benzoesav-propil-észtert Is. Az ilyen vívőanyagok előnyösen gyógyszerészeti minőségűek. A jelen találmány szerinti, orálisan adagolt vegyületek és készítmények adott esetben tartalmazhatnak egy vagy több édesítőszert, például gyümölcscukrot, aszpartámot vagy szacharint; egy vagy főbb ízesitoanyagot, például mentolt, gauitéria-oiajat vagy cseresznyearomát; vagy egy vagy több színezőanyagot, hogy ezek által jobb ízű gyógyászati készítményt kapjunk.
A valamely adott rendellenesség vagy állapot kezeléséhez szükséges, a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges dózis és ennek adagolási rendje az adott rendellenesség vagy állapot jellegétől és súlyosságától függ, és ezt a kezelést végző orvos megítélése alapján, a szokásos klinikai módszerekkel lehet meghatározni. Ezenkívül az optimális dózis meghatározása érdekében elvégezhetünk in vitro vagy in vivő meghatároX*
X ♦ ♦ «* * ·«'* ♦ ♦ »* zásokat Is. A jelen találmány szerinti valamely vegyöletnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyisége természetesen az adagolás módjától is függ. Orális adagolás esetében a jelen taiálmány szennti vegyületek alkalmas dózisai naponta és a testtömeg 1 kg-jára számítva általában körülbelül 0,081 mg és körülbelül 20 mg közé, előnyösen körülbelül 0,7 mg és körülbelül 6 mg közé, és még előnyösebben körülbelül
1,5 mg és körülbelül 4,5 mg közé esnek, A találmány szerinti kezelési eljárás egyik előnyös kivitelezési változatában egy emlősnek, előnyösen embernek orálisan naponta általában a jelen taiálmány szerinti vegyület körülbelül 0,01 mg és körülbelül 1008 mg közötti, még eiönyösebben körülbelül 0,1 mg és körülbelül 300 mg közötti, vagy körülbelül 1 mg és körülbelül 250 mg közötti mennyiségét adjuk be, egyszeri vagy több részre osztott dózis formájában. A dózisok itt leírt mennyiségei a teljes beadott mennyiségre vonatkoznak; vagyis, ha a jelen találmány szerinti, egynél több vegyüietet adagolunk, akkor az előnyös dózisok a jelen taiálmány szerinti vegyületek összes beadott mennyiségének felelnek meg. Az orális készítmények előnyösen teljes tömegük 10-95%-ának megfelelő mennyiségben tartalmazzák a jelen taiálmány szerinti vegyüietet, Az egységnyi dózist tartalmazó előnyös gyógyszerformék például a pirulák, tabletták és a kapszulák, még előnyösebbek a kapszulák. Az Ilyen egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformák a jelen találmány szerinti vegyületek 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg vagy 500 mg tömegű mennyiségeit tartalmazzák 1-1 dózisegységben.
A találmány szerinti eljárás egy másik kivitelezési változatában a jelen találmány szerinti vegyületeket és készítményeket adagolhatjuk parenterálisan (például intramuszkalárisán, infratekáiísan, Intravénásán vagy intraarteriálisan), és előnyösen intravénásán. A jelen találmány szerinti, intravénás adagolásra szánt vegyületek és készítmények jellemzően steril, izotóniás (a vérrel azonos ozmőzisnyomásü) vizes vivőanyagofckaí, például vízzel, fiziológiás só-oldattal, Rlnger-oldafíaí vagy dextróz-oldatiaí készült oldatok. Ahol szükséges, e készítmények tartalmazhatnak egy szolubílízálószert (oldásközvetítő anyagot) is. Az Intravénás adagolásra szánt készítmények az injekció helyén fellépő fájdalom enyhítésére adott esetben tartalmazhatnak egy helyi érzéstelenítő szert, «« •χ« ♦ ♦ ♦ -φ X· * ♦Φ' ,'φτ * „ * * *
Μ Φ ΦΧ**
ΚΧ !φφ>φ <
például lignekaint is. El lehet készíteni az intravénás adagolásra szánt készítményeket egy légmentesen lezárt tartályba, például ampullába vagy tasakba csomagolt, steril, száraz, fagyasztva szárított por vagy vízmentes koncentrátum (tömény oldat) formájában is, ahol a tartályon feltüntetjük a hatóanyag: mennyiségét. Egy ilyen port vagy koncentrátumot azután közvetlenül az intravénás beadás előtt a megfelelő vizes közeggel bígítjuk. A porhoz vagy koncenírátumhöz mellékelhetünk egy ampuílányí steril vizet, fiziológiás só-oldatot vagy más, alkalmas vizes közeget a beadás előtti hígítás céljára. Vagy eljárhatunk úgy is, hogy a készítményt előre összekevert, beadásra kész formában készítjük el. Ha a jelen találmány szerinti vegyületet vagy készítményt intravénás infúzió formájában kell alkalmaznunk, akkor ezt például egy steril, gyógyszerészeti tisztaságú vizet, fiziológiás só-oldatot vagy más, alkalmas közeget tartalmazó infúziós palackból adagolhatjuk.
Rektálís adagolást kúpokkal végezhetünk, amelyeket a szokásos vivőanyagokkal, például kakaővajjal, módosítóit növényi olajokkal és más zsíros alapanyagokkal készíthetünk el, A kúpokat a jólismert módszerekkel,, a jőlísmert formákban állíthatjuk elő, lásd a Remington: The Science and Practic of Pharmacy című művet (szerkesztette: Alfonso R, Gennaro, Mack Publishing Co., Eastcn, Pa, 19. kiadás, 1995, 1591-1597, oldal), amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe.
A helyileg alkalmazott gyógyszerformák alkalmazásához és formázásához használhatjuk a fölismert transzdermálís és intradermális eszközöket, például lottókat krémeket, kenőcsöket, valamint a transzdermálís célbajutfatást biztosító eszközöket, például a tapaszokat ΓΤ. K. Ghosh, W. R. Pflster, S. 1, Vem, Transdermal and Topical Drug Dellvery Systems” (Transzdermálís és helyileg alkalmazható hatóanyag-céíhaiuttató rendszerek), Inferpharm Press, Inc., 249-297. oldal, amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe], Például egy raktár (reservolr) típusú tapasz tartalmazhat egy tapadóréteggel bevont alapréteget és egy raktárként szolgáló részt, ez tartalmazza a jelen találmány szerinti vegyüíetet vagy készítményt, ezt a részt egy féligáteresztő membrán választja el a bőrtől (lásd a 4,815,899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, amelyet utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe), A tapadóréteggel be71 fcfc » fc fcfc fcfc* vont alapréteg túlnyúlik a raktárként szolgáló rész határán, körkörösen a bőrhöz rögzíti a. tapaszt, és így tartja a raktárrészt a bor közelében.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyszerészeti csomagok vagy kitek (eszközök és anyagok együttesei) amelyek a jelen találmány szerinti egy vagy több vegyüietet tartalmazó, egy vagy több tartályból állnak. Az Ilyen tartáíy(ok) mellett adott esetben lehet egy, a gyógyszerészeti vagy biológiai termékek gyártását, felhasználását és forgalmazását szabályozó kormányhivatal által írott közlemény, amely jelzi, hogy a hivatal jóváhagyta az emberi felhasználás céljából való gyártást, felhasználást és forgalmazást. Az egyik megjelenési formában egy Ilyen kit tartalmazhat a jelen találmány szerinti, egynél több vegyüietet Is. Egy másik megjelenési formában a kit tartalmazza a jelen találmány szerinti egyik vegyüietet, valamint egy biológiai hatással rendelkező másik anyagot.
Az embereken való alkalmazás előtt előnyösen in vitro és ín vívó vizsgálatokban határozzuk meg a jelen találmány szerinti vegyületek kívánt gyógyító és megelőző hatásainak mértékét. így például végezhetünk in vitro vizsgálatokat annak megállapítására, hogy előnyös-e a jelen találmány szerinti valamely adott vegyületnek vagy inkább az Ilyen vegyületek kombinációjának az adagolása. Állatkísérletes modellekkel azt is kimutathatjuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek és készítmények hatékonyak-e és biztonságosak-e. A szakemberek előtt ismeretesek más módszerek is, ezek szintén beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
Kombinációs kezelés
A találmány egyes kivifelezési változataiban a jelen találmány szerinti vegyüietet egy vagy több más, biológiai hatással rendelkező hatóanyaggal egyidejűleg, vagy pedig a jelen találmány szerinti, egy vagy több további vegyülettel együtt adagoljuk egy emlősnek, előnyösen embernek. Az egyidejűleg’’ kifejezés azt jelenti, hogy a jelen találmány szerinti vegyüietet és a másik hatóanyagot olyan sorrendben, és olyan időtartamon belül adagoljuk az emlősnek, hogy a jelen találmány szerinti vegyűlet és a másik hatóanyag együtt legyen képes a hatását kifejteni, és így erősebb vagy szinergísta (egymás hatását ♦
« X ****
X
X
-ί felerősítő) hatást gyakorolnak, mintha másképp adagoltuk volna őket. Beadhatjuk például mindkét vagy több összetevőt ugyanakkor vagy tetszés szerinti sorrendben egymás után, különböző időpontokban; azonban ha nem ugyanakkor adagoljuk őket, akkor időben kellően közel keli alkalmaznunk őket,, hogy így elérjük a kezelés kívánt hatását. Előnyösen valamennyi összetevőt egyszerre adagoljuk, vagy ha nem egyszerre,, akkor minden összetevőt körülbelül 8 órányi és körülbelül 12 órányi közötti különbséggel adunk be.
Ha a jelen találmány szerinti vegyületeket más hatóanyagokkal kombinálva használjuk, akkor a találmány szerinti vegyületek és az egyéb hatóanyagok hatása összeadódhat, vagy még előnyösebb, ha szinergista hatásúak, A jelen találmány egyik kivitelezési változatában a találmány szerinti vegyületet vagy készítményt és a másik hatóanyagot egyidejűleg és ugyanabban a gyógyászati készítményben adjuk be, A jelen találmány egy másik kivitelezési változatában a találmány szerinti vegyületet vagy készítményt és a másik hatóanyagot egyidejűleg, de különböző gyógyászati készítményekben adjuk be, A jelen találmány egy még további kivitelezési változatában a találmány szerinti vegyületet vagy készítményt a másik hatóanyag beadása előtt vagy utána adagoljuk. Miután számos olyan rendellenesség, amelynek a kezelésére a jelen találmány szerinti vegyületeket és készítményeket felhasználhatjuk, idült rendellenesség, a jelen találmány egyik kivitelezési változatában a kombinációs kezelés során felváltva adagoljuk a jelen találmány szerinti vegyületet vagy készítményt és a másik hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményt, például azéd, hogy ezáltal a lehető legkisebbre csökkentsük egy adott gyógyszerrel kapcsolatos toxicitást. A jelen találmány bizonyos kivitelezési változataiban, ha a találmány szerinti készítményt egy olyan másik hatóanyaggal egyidejűleg adagoljuk, amely esetleg nem-kívánt mellékhatásokat, például, de nem kizárólag toxikus tüneteket okoz, akkor a kombináció révén a másik hatóanyagot célszerűen olyan dózisban alkalmazhatjuk, amely már a nem-kívánt mellékhatást előidéző dózisszinf alá esik.
Adagolhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket és készítményeket hormonhatású és szteroid szerkezetű gyulladáscsökkentő szerekkel, például öszfradiollal, konΦ
Φ* «ί φ 4 » Φ »Φ* φ
»*%>« jogéit ősztrogénekkel (például Rremarin-nal, Prempro-val és Premphase-zaí), 17p-öszíradíoHal, lazac-kalcitonlnnal, levotiroxinnai, dexametazonnai, medroxi-progeszteronnal, predntzonna.1, kortízonnal, flunizoílddal és hidrokortizonnal együtt; nem-sztemid szerkezetű gyulladáscsökkentő anyagokkal, például tramadolial, fentaniilal, metamlzollal, ketoprofénnel, naproxénnel, nabumetonnal, ketoralakkal, tromeíamlnnal, loxoprofénneí, ibuprofénnel, aszpirinnel és acefaroinofénnel együtt; anfi-THF-a. antitestekkel, például ínfliximabbai (Remícade™) és etanarcepflel (Enbrel™) együtt; AIDS-ellenes és AIDS-szei kapcsolatos betegségek ellen használatos hatóanyagokkal, például lamivudinnal. zídovudlnnal, indinavir-szulfáííal és sztavudinnal együtt; kemoterápiás és a rák kezelésével kapcsolatos hatóanyagokkal, például angiogenezis (érképződés)~gáílékkal, topolzomeráz gátlókkal, alkilezőszerekkel, nitrogénmustárokkal, anübiotíkumokkai, mint például doxorubicinnel, továbbá pakiltaxeliél, ciszplatinnal, tamoxífénnei, docetaxellel, irinotekánnal, temozolomiddai, laiidomlddal, amino-taiidomiddai, amin-EM~12-vel, epirubícínnel, leuproliddai, blkaiutamlddal, gozereiin implantálummai, gemcitabinnal, szargramosztin rákellenes antitestekkel, mint például Rlíuxánnal, továbbá rákellenes vakcinákkal, mint például Theratope-pal és a HSPPC-98 jelzésű anyaggal együtt; antibiotikumokkal, mint például amoxicillinnel, ampicillin-nátrlummal, oefaklőrral és ciprofloxacínnal együtt; bőrgyógyászati hatóanyagokkal, például izotretinoinnal, klindamicin-foszfátíal együtt helyileg; ízületi gyulladás ellen használható hatóanyagokkal, például dikloíenak-nátriummal, nabumetonnal, mízoprosztoilaí és rofrekoxibbai együtt; az immunrendszer innal, jelzésű anyagműködését visszaszorító hatóanyagokkal, például cll gal, mikofenoiáttal, mofetilíel és metil-prednizoionnal együtt; a szklerőzis multiplex kezelésére használatos hatóanyagokkal, például Interferon béta-la-val, interferon béía-1b-vai és glaíiramerrel együtt; csontritkulás elleni hatóanyagokkal, például K2~vlíamionaí együtt; a clszlás fibrózis elleni hatóanyagokkal, például dornáz-alfával és tobramíoinnei együtt; valamint az Alzheimer-kór elleni hatóanyagokkal, például dctaszetron-meziláttal és donepezíl-hidrokloríddai együtt.
A jelen találmány egyik kivitelezési változatában használhatjuk a találmány szerinti vegyületeket nem csak a rendellenesség közvetlen: kezelésére, hanem valamely Α» más kemoterápiás hatóanyag dózisának vagy toxícftásának csökkentésére is. .Igy például adagolhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket egy íopolzomeráz inhibitor, például az Innofekán alkalmazásával összefüggő gyomor- és bélrendszeri toxiciíás céliából.
A biológiai hatások vizsgálata
A jelen találmány szerinti vegyületek TNF-a-termelés moduláló hatásának a mértékét önmagában jöíismert módszerekkel határozhatjuk meg, lásd például Corral és munkatársai, J, Immun, 163, 380-386. (1999); és Muiler és munkatársai, J. Med. Chem,
39., 3238. (1996) (a TNF~a~terme!és gátlásának meghatározása), továbbá Muiler és munkatársai, Bloorg. Med, Chem. Lett, 8, 2869. (1998),, mindhárom közleményt utalásképpen belefoglaljuk a jelen bejelentésbe.
A jelen találmány szerinti vegyületek ΤΝΓ-rx-fermeiés modulálé hatásának mérése
Normális humán donoroktól Rcoll-Hypaque sűrűség-gradiens (Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, Nd) centrifugálással perifériás vérből származó egymagvú sejteket (RBMC, pehpberal blood mononuclear cells) nyerünk. A sejteket (körülbelül 2.10^-10® sejt/ml koncentrációban) a kereskedelemben kapható (például Biocell, Rancho Dominguez, CA) 1ΌΑΒ+ szérummal, körülbelül 2 mmól L-glutaminnal, körülbelül 109 egység/ml penicillinnel és körülbelül 108 pg/ml sztreptomicinnel (például Gibco Laboratories, Grand Island, NY) kiegészített, a kereskedelemben kapható RPMI közegben (Gibco) tenyésztjük, A vizsgáit vegyületeket 20 mg/ml koncentrációban dimetil-szulfoxldban oldjuk, a további hígításokhoz a tenyésztés közegét használhatjuk. A dimetil-szulfoxid végső koncentrációjának minden mintában, beleértve a kontrolimintákat is, körülbelül 0,25 tőmeg%-nak kell lennie. A vizsgált vegyületeket 1 órával a llpopoliszacharid hozzáadása előtt adjuk a sejtekhez. A PBMC sejteket 3-3 párhuzamos mintában Salmonella mlnnesota R595 törzsből származó, 1 p.g/ml koncentrációban alkalmazott lipopollszachahddal (List Riological Labs, Campbell, CA) stimuláljuk (serkentjük), és a TNF-α termelés beindítása céljából 98 mélyedést tartalmazó, laposfenekü, poliszíírolhói készült, Costar-féle szövettenyésztő mlkrotltráiö lemezekben (Corning, Corning, NY), 5% szén?'£s » ?***
-dioxidot tartalmazó atmoszférában körülbelül 18 óra és körülbelül 20 óra közötti ideig 37 °C hőmérsékleten Inkubáljuk. A sejteket egyrészt a jelen találmány szerinti vegyülelekkel, másrészt ezek nélkül (negatív kontroll) inkubáljuk. Ezután a felülúszőkat a citokinek szintjének ELISA (Endogén, Cambridge, MA) módszerrel való meghatározásához elkülönítjük. A százalékos gátlást a
100 x |1 - (TNF-aKteÉMEW TNF-aKOMTRÖU)j képletből számítjuk kí A meghatározásokat az ehhez használt kitek gyártójának útmutatásával összhangban affínlfásí módszerrel tisztított nyúl antl-THF-a antitesttel (0,5 pg/mí 12-16 óra, 4 °C) bevont, és 2 órán át szobahőmérsékleten 0,05% Tween 20 felületaktív anyagot (és 5 mg/ml szarvasmarha szérum albumint) tartalmazó, foszfáttal pufféról! fiziológiás só-oldatlal (Sigma Chemical Co., St. Louís, Mo.) gátolt, 96 mélyedést tartalmazó mikrotltráló lemezekben (Nunc immunoplates, Roskilde, Dánia) végezzük. Kimosás után a mélyedésekbe bemérjük a TNF-α összehasonlító oldatokat, a vizsgálati mintákat és a kontrollmintákat (lÖO-lOÖ pl), és a lemezeket 24 órán át 4 ®C hőmérsékleten inkubáljuk. Az Inkubálás után a mélyedéseket kimossuk, és a mélyedésekbe egy másik antitestet, mégpedig Tween 20 felületaktív anyagot és szarvasmarha szérum albumint tartalmaző, foszfáttal pufferolt fiziológiás só-oldattal 1:2000 arányban meghígítoft, torma peroxídáz enzimmel konjugált egér monoklonális anb-TNF~a-t adagolunk, majd a lemezeket további 2 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk. A színreakciót az o-fenílén~disz* ammos
Irattal hívjuk elő [0,4 mg/ml koncentrációjú o-fenilén-diamln (Sigma Chemical Co.) oldat, amely 24 mmől citromsavat, 54 mmól nátriumfát-cifráf puffer-oldat pH~S,ö], továbbá 0,012% hidrogén-peroxldot (Físher Soíenliílc Co., Pittsburgh, PA) tartalmaz], és az ahszorbanciát (fényelnyelést) egy automatizált ELISA leolvasó berendezéssel (Dynateeb Laboratories, Inc., Alexandria, VA) 492 nm hullámhosszon olvassuk te.
A T-sejtek serkentésének és az 1L-2 serkentésének meghatározása: FBMC serkentés anfi-CD3 antitesttel
P8MC sejteket (1.10° sejt) ~ a T-sejt antigén receptorok immobillzált (hordozóhoz kötött) monoklonális egér anti-humán CO3 (Orthodone OKT'3) antitesttel való komplexé-
láss révén - stimulálunk, ahogyan ezt Hastett és munkatársai fd. Exp. Med. 187, 1885. (1998)] leírták, e közleményt utalásképpen belefoglaljuk a jelen bejelentésbe. Az anti CD3 antitestet 10' ug/mi koncentrációra hígítjuk 100 μΙ foszfáttal pufféról!. fiziológiás só-oldatban, és éjszakán át 4 °C hőmérsékleten végzett inkubálás útján ezzel vonjuk be 48 mélyedést tartalmazó, Iaposfenekö, polisztirolból készült, Falcon-féle szövettenyész·· tő mikrotitráló lemezek (Becton Díckinson, Franklyn Lakos, NJ) mélyedéseit. A sejttenyésztés kezdetén beadagoljuk a jelen találmány szerint? vegyületek megfelelő higítású oldatait. 24, 43 és 72 órás inkubálás után a felülúszökból mintákat veszünk, és meghatározzuk bennük a TNF-a-szinteket. 48 órás inkubálás után sejteket különítünk el a CD4Ö jelzésű ligandum, valamint a CD3 antitest felületi expresszálasának - két színt alkalmazó áramlásé® citometriás módszerrel való - meghatározása céljából (az antiCD4ÖL forrása; PharMlngen, San Diego, CA; az antl-CDS forrása: Becton Díckinson, San Jose, CA).
Az IL-13 és az lt-10 termelés modulálásának meghatározása
Ezt a meghatározást a Mutter és munkatársai által leírt eljárással [d. immunoi.
176, 389. (1999)] végezzük, e közleményt utalásképpen kifejezetten belefoglaljuk a jelen bejelentésbe} végezhetjük el. 2.1 ö5' FBMC sejtet 96 mélyedést tartalmazó, laposfenekű, polisztirolból készült Costar-féle szövettenyésztő mikrotitráló lemezekben (Corning, Corning, NY) iokubálunk, és az IL-ίβ és az IL-10 termelésének beindítása céljából Salmonelia minnesota R595 törzsből származó, 1 mg/ml koncentrációban alkalmazott lipopoiiszaebaridda! (List Bíological Labs, Campbell, CA) stimuláljuk őket. A sejteket talidomiddai vagy analógjaival, illetve ezek nélkül 29 órán át: Inkubáijuk, majd a felülúszőkat elkülönítjük, és -78 hőmérsékleten azonnal lefagyasztjuk. A mintákat a három vagy két párhuzamos mintában végzett mérésig ezen a hőmérsékleten tároljuk. Az 1L-1:S és az IL-10 szinteket ELISA módszerrel mérjük (Endogén, Cambridge, MA), a kiteket előállító cég leírása szerint.
A jelen találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
A* A& Φ * $ .-φ < * 9
.. - Ar Κ» Φ *0Γ ΦΑ Sflí »£*< #&$ '*4 *
1. példa
23,8 g (99,51 mmól) 2-(metoxi-karböniÍ)-3-nitro-benzoesav-metil~észter 200 ml efH-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 1,8 g 10 %-os csontszenes palládium katalizátort. Az elegyet 3 órán át egy Parr-típusú rázókészülékben 3,5 . 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy cefít-rétegen kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledeszillláljuk, így olajat kapónk. A nyers terméket flash-kromatográíiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét használjuk. Ily módon barna színű olaj formájában 18,1 g (hozam; 87 %) terméket kapunk.
M-RMR-spektrum (CDCb), 5: 7,22 (t, J ~ 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J ~ 7,2 Hz, (d, J = 8.7 Hz), 5,07 (b, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
>,79
17,0 g (81 mmól) 3~amíno-3~(metoxi-karbonii)-benzoesav-metii-észter 44 mi tömény sósav és 440 ml víz elegyével készült, 4ÖC hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához keverés közben, 4-5öC hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 8,73 g (97 mmól) nátríum-nitrit 25 mi vízzel készült oldatát. Az elegyet 30 pertág 4°C hőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-karbonát-oldattaí óvatosan pH ·= 8-ra semlegesítjük. 9,48 g (105 mmól) réz(l)-oíanid és 8,38 g (105 mmól) kálium-cianid 150 ml vízzel készült oldatát keverés közben 8ÖÜC hőmérsékletre melegítjük. Ehhez az oldathoz erélyes keverés közben, kis részletekben hozzáadjuk a diazónlumsó lehűtött és semlegesített oldatát, ezután az elegyet 1 órán át 6ö°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűljük. Az elegyet négyszer 150 mi díklór-metánnal kírázzuk, az egyesített diklőr-metános részeket kétszer 100 ml vízzel, majd löö ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson led esztí Háljuk és a terméket kromatografálva tisztítjuk, eluensként dikíór-mefánt használunk. Ily módon világossárga színű szilárd anyag formájában 12,38 g (hozam: 85 %) terméket ka78
I φ «X 1H-NMR-spekírum (CDCbK 8: 8,19 (< d = 7,9, 1H), 7,89 (d,. d = 7,4 Hz, ÍH), 7,64 (t d 8,0 Hz, IH), 4,03 (s, 3H), 3,94 (s, 3.H).
3-(Amlno-metO)-2-(metoxl·
12,3 g (57 mmói) 3-dano-2-(metoxi-karbonH)-benzoesav-metíl“észfer 250 ml metanollal és 40 ml 4 normál sósav-oldattal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g 10 %-os csontszenes palládium katalizátort. Az elegyet 17 órán át egy Parr-típusú rázókészülékben 3,5.105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy colit-rétegen kiszűrjük, és a szörtetről az oldószert csökkentett nyomáson ledeszölláljek. A maradékról további kétszer 25 ml etanolt, majd 25 ml toluolt desztillálunk le, és a maradékot csökkentett nyomáson megszárítjuk. A kapott szilárd anyagot 1 órán át 50 ml dletit-éterrei keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 13,45 g (hozam; 90 %) terméket kapunk. Ή-NMR-spektrum (DMSO-dg), 8: 8,79 (b, 2H), 7,94 (d, d = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, d - 7,7 Hz, 1H). 7,72 (t, d - 7,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,35 (s, 3H).
VlMMR-spektrum (DMSO-d6), 6; 167.58, 166,12, 133,41, 133,18, 132,28, 130,62,
129,49, 52,99, 52,92, 39,25.
4,0 g (15 mmol) S-amlno-metil^-fmetoxí-karbonilj-benzoesav-mefil-észter-hidroklorld 1ÖÖ ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 3,89 g (38 mmói) trletil-amlnt. Utána az elegyet jeges fürdőben 8°C hőmérsékletre hötjük, és ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,7 g (18 mmói) dl-tercien-butíl-dikarbonát 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. A beadagolás befejezése után a lehűtött elegyet további 30 percig keverjük, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Az elegyet kétszer 40 ml vízzel, majd 40 ml telített vizes nátrium-klorítí-oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson le79 desztilláljuk, és a terméket kromatögrafálva tisztít) arányú elegyét használjak. Ily módon olaj formáját kapunk.
'H-HMR-spektrum (CDCh), 5; 7.67 (d, d 7,4 Hz, d - 7.8 Hz, 1H), 5,16 (b, IH), 4,30 (d, J ~ 6,1 Hz, í (s, 9H).
eluensként hexán és acetát 7:3 4,66 g (hozam: 93 %) terméket
7,62 (d, d = 7,4 Hz, IH), 7,46 (t, , 3,93 (s, 3H), 3,89 (5, 3H), 1,42
o.
C-NMR-spektrum (C0Ci3), δ: 169,41, 168,18, 155,57, 137,09, 134,04, 133,32,
129,76,128,95, 128,64, 79,52, 52,72, 52,50, 42,23.
mmsavAercief-budi-észter KM) képlefű vegyüiet!
8,00 g (25 mmól) 3-((tercier-butoxi-karbonil-amino)-metí^~2-(metoxi-kartx>níl)-henzGesav-metíl-észter és 4,07 g (25 mmól) amlno-glutánmid-hidroklond 60 ml dimetil-formamiddal készölt szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 3,20 g (25 mmól) díizopropil-efll-amint, az elegyet 24 órán át 12Ö°C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűljük. A reakclóetegyet 300 ml hideg vízre öntjük, és négyszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített elll-aceíátos részeket kétszer 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorld-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként díklőr-metán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon 4,66 g kiindulási anyagot nyerünk vissza, és fehér színű, szilárd anyag formájában 3,31 g (hozam: 82 %) terméket kapunk, op.: Í8Ö-182°C. 'H-HMR-spektrum (CDCI2), 6: 8,51 (s, IH), 7,81-7,67 (rn, 3H), 5,54 (h, IH), 5,03-4.98 (dd, d = 5,2 és 11,2 Hz, 1H), 4,86 (d, d 8,8 Hz, 2H>, 2,95-2,74 (m, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
13C-NMR-spekfrum (CDCl3), S: 170,99, 188,08, 187,95, 187,07, 155,86, 139,17, 135,00, 134,61, 132,15, 128,22, 122,82, 79,81, 49,21, 40,53, 31,33, 28,32, 22,58.
Analízis a Ο-;8Η25Ν3Οδ képlet alapján:
számított: 0:58,91, H:5,46, M: 10,85;
talált: C; 59,08, H; 5,51, N: 10,69.
6, példa »*
4-(Amino^metiíb2~(2>6-dioxo-(3“PlpangliÍ)|4zoindolm~1 »3<0on-hidroki*
3,3 g (8,5 mmól) 00ΓθΙβη-5ο!οχί)-Ν“{[2“(2,8-ό5οχο~(3“ρίρ©π011))~1,3-0ΐοχθ“1ζοΙηdoíln-4~líj~metíl}-kartx)xamld 50 ml diktör-metánnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 10 ml 4 normát dioxános sósav-oldatot, és az elegye! éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenzíőból a szilárd anyagot kiszűrjük és megszántjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 2,4 g (hozam: 87 %) terméket kapunk, op.: 291-293*0.
Ή-NMR-spetórum (DMSO-d6), 3: 11,18 (s, 1H), 8,77 (b, 2H), 8,06-7,93 (m, 3H), 5,22-5,15 (dd, 3 = 5,1 és 12,6 Hz, IH), 4,49 (s, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,85-2,51 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H).
'3C-NMR-spektrum (DMSÖ-ds), 3: 172,86, 189,76, 167,35, 186,71, 135,62, 134,98, 132,80, 131,48, 128,62, 123,57, 49,00, 37,00, 30,95, 22,07.
Analízis a Ci,43uCiNs04 * 0,22 K2O képlet alapján: számított: C: 51,31, H: 4,44, N: 12,82, Cl: 10,82;
talált: C: 51,08, H: 4,38, N: 12,47, 01:10,61.
3-(Ácetil-amino-roetll)-ftálsav-dimetíhészter ((34) képletű vegyület]
2,0 g (8 mmól) 3-(amino-metíí)-2-(mefoxi-karbonll)~benzoes3V-meöl-észter-hídroklorid 30 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadunk 1,87 g (18 mmól) trietil-amint. A kapott elegye! jeges fürdőben 4°C hőmérsékletre hűtjük, majd olyan sebességgel csepegtetünk hozzá 0,73 g (9 mmólj acetil-klorldoí, hogy az elegy hőmérséklete 4-7öC maradjon. A beadagolás befejezése után· az elegye! további 30 percig jeges fürdőben keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és Itt tartjuk 2 órán át. Ezután az eiegyet kétszer 30 ml vízzel.
majd 30 mi telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárltjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiHáljuk, és a terméket kromatografálva tisztítjuk, eluensként dsklőr-metán és etil-acetát 6:4 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 1,6-5 g (hozam: 80 %) terméket kapunk, ’H-NMR-spekírum (CDCbX §: 7,86 (d, d = 7,7 Hz,. 1H), 7,62 (d, 3 = 7,6 Hz), 7,46 (t, J = 7,7 Hz), 6,29 (b, 1H), 4,39 (d, d ~ 6,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 <s„ 3H), 1,96 (s, 3H).
1,61 g (6,0 mmól) 3-(acetil-amino-metil)~ftálsav-dimetil-észter és 1.0 g (6,0 mmól) amino-glutánmid-hidroklorid 15 ml dímetil-formamiddat készült szuszpenzikeverés közben nozzácsepegetünk 0,93 g (6 mmól) 1,8-diazaikío[5.4.öjundec-7-ént Az eiegyet 24 órán át 120X hőmérsékleten melegítjük, majd ük, az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztiliáijuk, és a maradékot 25 ml vízzel és 20 ml diklór-metánnai keverjük. A kapott szuszpenzlóbóí a szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon szürke szinü szilárd anyag formájában 0,45 g (hozam: 22 %) terméket kapunk. Ezt az anyagot metanolból átkristályosítva fehér színű, szilárd anyaghoz jutunk, op.: 177-179’C, 'H-NMR-spektrum (DMSO-ds), 3: 11,02 (s, 1H), 8,36 (t J = 5,8 Hz, 1H), 7,74-7,55 (m, 3-H), 5,05-4,98 (dd, J = 5,3 és 12,5 Hz,. IH), 4,57 90, d = 5,9 Hz, 2H), 2,84-2,70 (m, IH), 2,51-2,34 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, IH), 1,79 (s, 3H).
^‘C-NMR-spektrum (OMSO-ds), 8: 172,85, 169,89,
134,83, 133.35, 131,58, 127,14, 121,94, 48,91, 37,84, <
Analízis a ΟΐδΗι5Ν3θ5 * 0,96 H2Ö képlet alapján: számított: 0:55,45, W:4,92, N: 12,12;
talált: C: 55,27, H: 4,82, N: 12,00.
81, 187,56. 167,05, 139,3
22,54, 22,05.
2,0 g (7 mmól) 3-(amino-metH)-2-(rnetoxi-karbon:il)-benzoesav-metii-észter-hidroklorid 40 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 1.87 g (18 mmól) thetíl-amint. Az elegyet jeges fürdőben 4°C hőmérsékletre hötjük, majd lassan 4-8°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,99 g (9 mmól) dklopropán-karbonsav-kforidot. A beadagolás után az elegyet 30 percig jeges fürdőben keverjük, majd 2 órányi időre szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet kétszer 30 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátrium-klond-oldattal mossuk, és megszárltjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledeszflHáljuk, és a terméket flashkromatog ráfiás módszerrel tisztítjuk, eiuensként dikiör-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 2,1 g (hozam: 93 %) terméket kapunk.
'H-NMR-spekírum (CDCI3), 6: 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 Hj, 7,63 (d, J - 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t. J - 7,77 Hz, IH), 6,31 (m, 1H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,36-1,29 (m, IH), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,76-0,69 (m, 2H).
-karbonsav-amid [(1-4) képi
2,08 g (7 mmól) 3~[(ciklopropií-karbönli~amíno}-metli}-2-(metoxi-karhönH}~ -benzoesav-mefil-észter és 1,17 g (7 mmól) amino-glutádmid-hídroklorid 15 ml dimetii-formamlddal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,92 g (7 mmöl) diizopropll-etil-amínt. Az elegyet 24 órán át 12CTC hőmérsékleten melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 40 ml vízzel és 15 ml etil-acetáttai keverjük. A kapott szuszpeozióhői a szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon szürke színű, szilárd anyag formájában 0,7 g (hozam: 27 %) terméket kapunk. Ezt az anyagot metanolból átkristályosítva fehér színű, szilárd anyaghoz jutunk, op.: 240-242^0.
(DMSO-ds), δ: 11,06 (s, 1 Η), 8,62 & J - 5,8 Hz, 1Η), 7,79-7,70 (m, ·, 7,60 <d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,09-5,02 (dd, J = 5,3 és 12,5 Hz, IH), 4,85 (d, J ~ 5,8 Hz, 2H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,54-2,41 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, IH), 1,57 (m, 1H),
0,62-0,50 (m, 4H).
í3C-NMR~spektrum (DMSG-dg), δ; 173,21, 172,85, 189,90, 167,52, 187,01, 139,44, 134,85, 133,37, 131,57, 127,13, 121,94, 48,89, 37,82, 30,97, 22,03,13,58, 6,52. Analízis a C^HtzNsOg képlet alapján:
számított: C; 60,84, H: 4,82, N: 11,82;
talált: C: 80,46, H: 4,84, N: 11,85.
2,0 g (8 mmól) 3~(amlno-metH)~2~(metoxí-karboníl)-benzcesav-metil~észter-bidraklodd 30 ml diklór-metánnai készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk 1,57 g (15,5 mmői) íhetll-amlnt Az elegyet jeges fürdőben 4*C hőmérsékletre hötjük, és lassan hozzáadunk 1,0 g (9 mmól) klór-hangyasav-etil-észtert, és eközben az elegy hőmérsékletét 4-©°0-οη tartjuk, A beadagolás befejezése után a reakcióéiegyet 30 percig jeges fürdőben keverjük, majd 2 órányi időre szoba hőmérsékletté melegítjük, Utána kétszer 30 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldőszert csökkentett nyomáson ledesztííláljuk, és a maradékot ílash-kromafográfiás módszerrel tisztítjuk, eleunsként diklör-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 1,59 g (hozam: 70 %) terméket kapunk.
'H-NMR-spektrum (CDCb), §: 7,87 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,38 (d, d - 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, IH), 5,30 (b, 1H), 4,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,12 (g, 3 = 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1,22 (t, 4 7,2 Hz. 3H).
minsav-etll-észter [{
1,54 g (5 mmól) S-yetoxí-karboníl-aminoj-metoj-S-jmetoxí-karböníij-benzoesavid 15 ml
-metil-észíer és 0,88 g (5 mmól) amino-g készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,8 g (5 mmól) 1,8-díazabieiklQ[5AQjundec~7~ént Az elegyet 24 órán át 12Ö*C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük és 150 ml vízre öntjük. Utána az elegyet háromszor 30 ml etíl-acetstlai kirázzuk, az eui-acstátos oldatot 30 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes náthum-kiortd-oldattal mossuk, és megszáííijuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiHáljuk, és a maradékot fiash-kromaiográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként dikiör-metán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,84 g (hozam; 45 %) terméket kapunk, op.: 187~189ÜC. rH-MMR-spektrum (DMSO-00, δ; 11,03 (s, IH), 7,76-7,58 (m, 4H), 5,08-4,99 (dd. d =
5,4 és 12,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 (q, d = 7,0 Hz, 2H), 2,79-2.70 (m, ÍH), 2,51-2,38 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,08 (t, 3 * 7,0 Hz, 3Η).
í3C-NMR~spektrum (DM8O~ds), δ: 172,89, 169,93, 167,55, 187,05, 158,72, 139,89, 134,91. 132,90, 131,58, 127,04, 121,97, 80,15, 48,90, 39,34, 30,98, 22,04, 14,69. Analízis a CizH^N-jOs képlet alapján; <.·>
számított; C; 56,82, H; 4,77, N; 11,69;
talált: C: 56,94, H:4,31, N: 11,37.
-karbohtlHhenzoesav-meOl-észtef
2,0 g (8 mmól) 3-(amino-mefíl)-2-(metoxbkarbonH)~benzoesav-metíl-észter-hídrokíorid 30 ml diklőr-metánnai készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 1,37 g (18,5 mmól) trieíll-amínt. Az elegyet jeges fürdőben 4’C hőmérsékletre hűljük, és lassan hozzáadunk 1,68 g (10 mmól) klór-hangyasav-benzii-észtert, és eközben az elegy hőmérsékletét 4~7°C-on farijuk. A beadagolás befejezése után a leXX hűtött reakeióelegyet további 30 percig keverjük, majd 4 órányi időre szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az eiegyet kétszer 30 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátríum-klorid-oldattaí mossuk, és megszánjuk. .Az oldószert ledesztílláljuk, és a maradékot kromatografáíva tisztítjuk, eluenskent diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét használjuk, ily módon szilárd anyag formájában 2,1 g (hozam: 78 %) terméket kapunk.
WlMMR-spektrum <CDCí3), δ: 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J * 7,6 Hz, 3 ~ 7,7 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 5,41 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,36 (d, J = 3,91 is, 3H), 3,88 is, 3H).
I H), 7,48 (t, 6,3 Hz, 2.H),
2,07 g (6 mmól) 3-[(benzlloxl-karbonil~amlno)-metil}-2”(metoxi-karbonil)~benzoesav-rnetll-észter és 0,95 g (8 mmól) amino-glutárímid-hidrokiorid 15 ml dimetil-formamlddal készült szuszpenziójáboz keverés közben hozzáadunk 0,88 g (8 mmól) 1,8-diazabieiklö[5AÖjundec~?~ént. A reakeióelegyet 24 órán át 120’C hőmérsékleten
egyet háromszor 30 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített etil-acetátos részeket kétszer 30 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátrium-kiohd-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson íedesztllláljuk, és a maradékot kromatografáíva tisztítjuk, ebensként diklór-metán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,58 g (hozam: 24 %) terméket kapunk, op.: 188-168°C.
Ή-NMR-spektrum (QMSO-g), δ: 11,15 (s, IH), 7,99-7.71 (m, 4H), 7,37 (m, 5,19-5,12 (dd, 3 = 5,1 és 17,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,70 (d, 3 = 5,7 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, IH), 2,64-2,51 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, IH).
!3C~NMR~spektrum (DMSO~ds), δ: 172,85, 169,89, 187,51, 167,01, 156,55, 139,48,
137,02, 134,87, 132,89, 131,57, 128,44, 127,92, 127,83, 127,06. 121,99, 85,89, 48,89,
30,97, 22,02.
Analízis a Ο^ΗΐδΝδΟδ képlet alapján:
számított 0: 62,70, H::4,54, M: 9,97;
talált: C: 82,53, H: 4,57, N: 9,89.
X *
X χ * * w ** χ * * χ *««χ **♦ *
* * *
0,8 g (2,8 mmól) 4“(amíno-raetíl)-2-(2,6-dioxo-(3-pipehdil))-!zoíndolln-1,3-dion-hídroklorid 70 ml tetrahidíöíuránnal készült szuszpenziőjáboz keverés közben hozzáadunk 0,8 g (8 mmól) tríetií-smint. Az eiegyet 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,34 g (3 mmól) kfór-acelH-klonbot, és a kapott eiegyet 3 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson iedesztíüáíjuk, a maradékot feloldjuk 70 ml diklór•melánhan, és az oldatot 20 ml vízzel, utána 30 ml 7 normál sósav-oldattal, ezután kétszer 30 ml vízzel, és végül 30 mi telített vizes nátriurn-kiond-öldattal mossuk, és megszárffjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláijuk, és a kapott szilárd anyagot 10 ml diklőr-metánnal és 10 ml dietit-éterrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve 0,78 g (hozam: 84 %) terméket kapunk.
1H-NMR~spektrum (DMSO-ds), δ: 11,15 (s, IH), 8,87 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,88-7,88 (m, 3H), 5,19-5,12 (dd, 3 ~ 5,3 és 12,6 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,98-2,83 .(ra, 1H), 2,65-2,51 (ra, 2H), 2,11-2,04 (ra, IH).
13C~NMR-spektrum (DMSO~d$), δ: 172,88, 169,90, 167,53, 187,01, 168,87, 138,46, 134,90, 133,22, 131,83, 127,28, 122,14, 48,94, 42,61, 38,27, 30,99, 22,05.
-H4f2-(2,S-dioxoá4zoradolín-44l1«m
1,2 g (3,3 mmól) 2-klór“IM-{[2~(2,6-dioxo-(3-plperidli))-1,3-dioxo-izoindolin-4-il-meílQ-acetamld 120 mi acetonitnlíe! készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 5 mi (10 mmól) 2 mólos fetrahidroíurános dimefli-amin-oldatot. Az eiegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 75 ml diklör-metánban, az oldatot 39 mi vízzel, ’ΛΛ «*·* majd 30 ml telheti vizes nátríum-ktodd-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledeszfiiíáíjuk, és a maradékot flash-kromatográflás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Ily módon szabad bázis formájában 0,96 g (hozam; 78 %) terméket kapunk. Ezt a szabad bázist feloldjuk 20 ml etil-acetátban, és az oldatot 5 ml 1 normál sósav-oldattal kezeljük. Ily módon 9,9 g (hozam: 88 %·) hldroklorídsőt kapunk, op.: 185-187*0. Ή-NMR-spektmm (DMSO-ds), δ: 11,15 (s, 1H), 19,05 (b, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 5,14 (m, 1H), 4,81 <s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,65-2-52 (m, 3H), 2,09 (m, I H).
13C-NMR-spekírum (DMSO-ds), Ö; 172,81, 189,82, 167,40, 186,89, 164,77, 137,91,
134,38, 133,53, 131,55, 127,2.5, 122,23, 57,21,48,88, 43,20, 37,91, 30,93, 21,89. Analízis a C!ÖH?MíbhOs* 0,65 K2O képlet alapján:
számított: C: 51,41, H: 5,34, N: 13,32, Cl: 8,43;
talált: C:51,12, H; 5,20, N: 12,87, 01:8,45.
^butiikM'-C^-íSxe-dtoxo-pipendin-S-ih-IxS-dioxo^S-dihidro-l
-ii-metill-karbamid QI-9) képletű vegyüfetl
0,6 g (1,9 mmól) 4-(amíno~metíi)“2~(2,6-dloxo-(2-plperídÍl))-izoindoiín-1,3-dlon-hidroklodd 50 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,28 g (1,9 mmól) 1,S-díazablclkic[5.4.ÖJundee-7-ént. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,21 g (2 mmól) tercíer-butíl-ízocíanátot, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklór-metánban. Az oldatot 20 ml Ö, 1 normál sósav-oldattal, utána 20 ml vízzel, és végül 20 ml telített vizes nátnum-klorld-oidattai mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, és a kapott szilárd anyagot etanoi és diízopropii-éter elegyéből átknsiályosltjuk. Ily módon 0,36 g (hozam: 51 %) terméket kapunk, op.; 186-188^0.
χ- φ *·>
♦* ‘ ϊ fc, « χ Φ <
«« φφφ '** 'H-RMR-spektrum (DMSO-d6), δ; 11,04 (s, 1 Η), 7,77-7,59 (m, 3Η), 6,17 (t, J * 8,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,08-5,01 (dd, J ~ 5,4 és 12,4 Hz, IH), 4,49 (d, 3 ~ 8,0 Hz, 2H), 2,32-2,73 (m, IH), 2,54,2,40 (m, 2H), 1,98-1,94 (m, IH), 1,12 (s, 9H).
13C-NMR~spektrum (DMSO-dg), δ: 172,33, 169,39, 167,11, 168,59, 156,85, 140,72, 134,20, 132,99, 131,06, 128,54, 121,20, 48,69, 48,37, 37,89, 30,46, 28,88, 21,53. Analízis a 0,2' H2Ö képlet alapján;
számított: C: 58,51, H: 5,79, N: 14,37;
talált C; 58,86, H; 8,15, N; 14,24.
-1,3-dÍoxo-izomdoi
0,8 g (1,9 mmól) 4~(am!no-metíl)-2-(2,6“diöxo-(3-plpendil)-lzoindo0n-1,3-díon-hidroklorid 50 ml eceionitriHel készült szuszpenztójához keverés közben -hozzáadunk 0,62 g (4 mmól) 1,8-díazabicikiö[5.4.G]undec~7~ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,25 g (1,9 mmól) tercier-butii-acefil-kloridot, és a reakciéeiegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson iedesz.tittálj'uk, és a maradékot (eloldjuk 90 ml díklór-metánban. Az oldatot 30 ml 0,1 normál sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátrium-kíorid-oldatfal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztll· háljuk, és a szilárd maradékot 10 ml etanollal felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve 0,55 g (hozam; 77 %) terméket kapunk, op.; 145-147X.
'H-HMR-spektrum (DMSÖ-ds), δ: 11,4 (s, 1H), 8,39 (t, = 5,7 Hz, 1Η), 7,87-7,68 (m, 3H), 5,19-5,12 (dd, 3 = 5,3 és 1.2,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92-2,83 (m,
H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 2,03-2,04 (m. IH), 0,97 (s, nO-NMR-spektrum ( •de), §: 172,69, 171,35, 169,74, 167,51, 166,96, 139,61, 1,86, 48,62, 37,53, 30,93, 30,52, 29,71,
134,69, 133,41, 131,52, 127,11, 121,87, 22.00.
Analízis a. + 0,28 Η2Ο képlet al számított: C: 61,52, H: 6,08, N: 10,76;
talált 6:81,23, H: 6,13, M: 10,57.
1,09 g (4,0 romól) 4-amino-2-(256-dloxO“(3-pipipendil))-izoindolin-1!3~dfon és 1,42 g (8,0 romól) nikotinsav-klörid-hidrokloríd 60 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 22 órán át keverve forraljuk. Utána a szuszpenzióból a szilárd részeket kiszűrjük, 20 ml fetrahidrofuránnaí és 10 ml dietil-éterrel mossuk. így fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet 40 ml pH ~ 7 puffer-oídafhan és 30 ml dietil-éterben szuszpendálva 1 órán át keverünk- A szuszpenzíóbói a szilárd anyagot kiszűrjük, 20 ml vízzel és 20 ml dietil-éterrel mossuk, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,2 g (hozam: 79 %) N~[2~(2,8~dioxo-(3-pipendil))-t,3-díexo-izoindolin~4~ilj~pirldin~3-karbonsav-amidot kapunk, opz 175-178C·.
1H-NMR-spektrum <DMSO-ds), S: 2,08-2,10 (m. TH, CHH), 2,49-2,55 (m, 2H, GH2),
2,83-2,97 (m, 1H, 6HH), 5,18 (dd, d = 5,3, 12,5 Hz, IH, NCH), 7,64 (dd, J 4,9, 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,92 (f, J = 7,8 Hz, TH, Ar), 3,29-8,34 (m, IH, Ar), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,83 (dd, J = 1,2, 4,3 Hz, IH, Ar), 9,15 (d, 3 ~ 1,7 Hz, 1H, Ar), 10,55 (s, IH, NH), 11,17 (s, IH, NH).
13C-N:MR-spektrum <DMS0-d6), 3: 21,99, 30,93, 49,00, 119,08, 119,34, 123,91, 127,36, 129,17, 131,55, 135,24, 135,94, 138,20, 148,47, 152,95, 163,85, 186,59,
187,54, 189,89, 172,72.
Analízis a CtsHuhbOs + 0,13 H2O képlet alapján:
számított: C: 59,95, H: 3,78, N: 14,72, H2O: 0,82:
talált: C: 59,83, H: 3,66, N: 14,68, H2O: 0,64.
518 mg (2,0 mmöl) 3-(4-ammo-1-oxO“ízolndojln-2-ií:)-plperidin-2,6-díon és 0,21 ml (2,0 mmól) benzaldehid 20 ml metanollal készült elegyét 5 órán át keverve forraljuk Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így szilárd anyagot kapunk, Ezt a szilárd anyagot 20 ml etll-acetátban újra feloldjuk, az oldatot 1 órán át keverve forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezt követően az oldathoz keverés közben hozzáadunk 90 mg (2,3 mmól) nátrium-bőr-hidridet, és az elegyet további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A kapott szuszpenzióból a szilárd részeket kiszűrjük, 10 ml ecetsavval és 20 ml dietil-éterrel mossuk, ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 420 mg (hozam: 60 %) 3~{1~oxö-4-{benzil~amino]~ ~lzöindölin-2-ií}-piperidin-2,8~diöni kapunk, op.: 257-259°C.
M-NMR-spektrum (DMSO-ds), 8: 2,01-2,07 (m, IH, CHH), 2,23-2,30 (m, 1H, CHH), 2,49-2,65 (m, 1Η, CHH), 2,85-3,00 (rn, 1H, CHH), 4,19 (d, d = 17 Hz, 1H, CHH), 4,31 (d, J = 17 Hz, IH, CHH), 4,39 (d, J * 5,7 Hz, 2H, CH2), 5,12 (dd, d = 5,1, 13 Hz, IH, NCH), 5,37 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, IH, Ar), 6,91 (d, J - 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,19-7,40 (m, SH, Ar), 11,02 (s, IH, NH).
nC-NMR~spektrum (f.)MSO-d6), 5: 22,79, 31,25, 45,79, 48,09, 51,58, 110,32, 112,34, 128,72, 127,05, 128,32, 129,07, 132,08, 139,72, 143,33, 138,82, 171,22, 172,90. Analízis a C2GH !9N3O3 képlet alapján:
számított: C: 68,75, H: 5,48, N: 12,03;
talált: C: 88,73, H: 5,41, N: 12,04.
1,0 g (3,7 mmól) 4-amino-(2,8-dioxo-(3-piperidil))-izoindolin-1!3-dion és 9,4 ml (3,9 mmól) benzaldehid 20 ml ecetsawal készült elegyét 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, keverés »» Φ < Φ -# közben hozzáadunk 140 mg (3,7 mmól) nátrium-bör-hidndeL és az elegye! 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakelóelegyet 2 órán át forraljuk, forralás közben hozzáadunk további 0,4 ml (3,9 mmól). öenzaldehidet, és további 30 perces forralás után hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni. Ezt követően hozzáadunk 180 mg (4,8 mmol) nátrium-bór-hldrldet, és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt kővetően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztHíáljuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat 90 ml etil-acetáttal és 100 mi telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, kétszer 100 ml telített vizes nátnum-hidrogén-karbonát-oidatfal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klondi-oldartaí mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot egy szlllkagéllei töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluenskent etil-acetát és diklőr-meíán 50:50 arányú elegyét használjuk. így sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet KP-C18-HS töltetű oszlopon kromatografálva tovább tisztítunk, eluenskent aeetonitril és 0,1 %-os vizes módon 210 mg (hozam:
trifluor-eoetsav-oldat 35:65 arányú elegyét h 18 %) 2-í2,6”díoxo-(3~pipendíl)H“{l5enzil“aminoHzoindolín-1,3~díont kapunk, op.: 209-21 re.
M-NIVIR-spektrum (DMSO-ds), S: 2,02-2,08 (m, 1H, CHH), 2,48-2,63 (m, 2H, CW2), 2,82-2,97 (m, 1Η, CHH), 4,58 (d, d ~ 8,2, 2H, CW2>, 5,07 (dd, J ~ 5,3, 12,4 Hz, 1H, f), 8,98 (d, 3 = 3,8 Hz, 1H, Ar), 7,02 (d, J « 7,0 Hz, IH, Ar), 7,19-7,40 (m, 6H, Ar, ), 7,51 (dd, 3 = 7,5, 8.4 Hz, IH, Ar), 11,11 (s, 1H, NH).
T3C-NMR~spekfrum (DMSO-d6), ö: 22,15, 30,99, 45,44, 48,59, 109,58, 110,74, 117,83, 128,95, 128,99, 123,53, 132,21, 136,03, 138,95, 146,09, 167,27, 168,78, 170,07, 172,79.
Analízis a képlet alapján:
számított: €: 68,11, H: 4,72, N: 11,58;
talált: 0:65,98, H: 4,60. N: 11,49.
0,8 g (1,85 mmól) 4-(amíno-metíi)~2~(2,8-díoxo~(3-píperidii))-izoíndölin-1,3~díon~ -hidroklorid 50 mi acefonítnllel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,65 g (4,25 mmól) 1,8-diazabícíklo(5,4.0]undec-7-ént. Az elegyel 20 percig keverjük, majd' hozzáadunk 0,2 g (2,13 mmol) propíonsav-kloridot, és az eíegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson tedesztíiláljuk, és a maradékot feloldjuk 60 ml diklőr-metánban. Az oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, majd 30 ml vízzel, és végül 30 mt telített vizes nátrium-kiohd-oidadal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert íedesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot 10 ml forró etanolban szuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve fehér színű, szilárd anyag formájában 0.41 g (hozam; 84 %) N-{[2-(2,8-dioxo-(3-pipendíi))-1,3~dioxo~ízoindofin-4-ilj-metil}-propionsav-amldot kapunk, op.; 219-221 °C, 1H“NMR“Spektrum (DMSO-d6)f S: 11,15 (s, IH) 8,42 (t, 3 ~ 5,8 Hz, IH), 7,87-7,6? (m,
3H), 5,19-5,12 (dd, J = 5,3 és 12,5 , 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98-2, tm,
I), 2,65-2,48 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, IH), 1,05 (t, J ~ 7,8 Hz, 3H). nC-NMR-spekfrum (DMSö-dö), 8: 173,52, 172,81, 169,79, 187,53, 167,01, 139,52, 134,79, 133,20, 131,55, 127,10, 121,86, 48,89, 37,89, 30,95, 28,43, 22,03, 9,90Analízls a Cr?HnN3Q5 * 0,19 H2O képlet alapján;
számított; C: 58,88, H: 5,05, N; 12,12;
tatáit; C; 58,77, H; 4,97, N; 12,12,
23. példa
-meflil-píridm-3-karbonsav0,8 g (1,85 mmól) 4-(amino-metil)-2-(2,8-dioxo~(3-píperídil))-izoindolin-1,3-díon-hldrokiond 50 ml acetonifhllel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk
0,98 g (8,48 mmól) 1,8-díazabicikloj5,4.0jundec-7-ént. Az eíegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,41 g (2,22 mmól) níkotinsav-klorídot, és a reakcióelegyet 17 órán * * Φ* * φ*
Φ * «φ Φ * Φ * χ φ«»Φ β*«Γ * át szobahőmérsékleten keverjük. Utána sz ofdószert csökkentett nyomáson ledesztlliákuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklór-metánban. A diklór-metános oldatot 30 mi vízzel, majd 30 ml telített vizes nátnum-klond-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson íedeszáBáljuk, és a maradékot flash-kromatográflás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklör-metán és metanol 97/5:2,5 arányú eiegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,47 g (hozam: 64 %) N-f2-í2t6-dioxo-(3~gíperidíi})-l ,3-dloxo~izoíndohn-4-Üj-metií}~pindin-3-karbonsav-am1dof kapunk, op.: 148-151 °C.
Ή-NMR-spektrum (ΟΜ3Ο-όδ), δ: 11,18 (s, IH), 9,36 (t, 3 = 5,6 Hz, 1H), 9,09 (d, 3 = 1,25 Hz, IH), 8,75-8,73 (m, IH), 8,25 (d, 3 = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 3H), 7,57-7,52 (m, 1H), 5,22-5,15 (dd, 3 = 5,4 és 12,7 Hz, IH), 4,96 (d, J 5,8 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 1H). 2,85-2,50 (m, 2H), 2,11-2,06 (m, 1H).
'3C-NMR-spektrum (DMSÖ~d6), & 172,72, 169,88, 187,51, 188,94, 185,23, 152,02, 148,44, 138,88, 135,10, 134,83, 133,20, 131,55, 129,48, 127,20, 123,49, 121,95,
48,89, 38,33, 30,93, 21,98.
Analízis a θ20Η1δΝ4Οδ + 0,28 H2Ö képlet alapján: számított: C: 80,45, H: 4,20, N: 14,10;
talált: C: 60,29, H: 4,28. N: 13,82.
0,8 g (1,85 mmói) 4-(amíno~metlÍ)-2~(2í8-dioxo-(3~piperidíl))-izoíndoiín~1,3-dlon-hidroklorid 50 ml aeetoniíritlel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,65 g (2,22 mmél) 1,8-díazabidklo(5.4.Öjundec-7~ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,33 g (2,22 mmói) heptánsav-kíoridoí, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten: keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztliláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklór-metánban. A díklór-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátríum-klorld-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökken4.
* * Φ *
Φ
ΦΦ
Φ »
ΦΦ * Φ
ΦΦ
ΦΦ «
*
ΦχΦ
Φ Φ *φ Φ φ Φ * $ «ΦΦΦ φφ-·Χ >
tett nyomáson ledeszillláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét használjuk. Hy módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,49 g (hozam: 66 %) N~{p-(2!6-dioxo~(3-píperídH))“ -1,3-dfoxo-izoindolín~4~íl|-meíil)-heptánsav-amidot kapunk, op.: 130-132*0. 'Ή-RMR-spéktrum (DMSO-ds), 3: 11,14 (s, 1H>, 8,44 (t, J = 5,7 Hz, IH), 7,86-7,78 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, IH), 5,19-5,12 (dd, d = 5,2 és 12,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98-2,83 <m, IH), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,18 (t, 3 « 7,3 Hz, 2H), 2,08-2,04 (m, 1Ή),
1,53 (t 3 = 8,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 8H), 0,85 (t, J = 5,9 Hz, 3H).
13C~N MR-spektrum (DMSO-cM, 8:172,73, 172,68, 189,79, 167,47, 168,93, 139,54, 134,68, 133,13, 131,50, 127,06, 121,80, 54,88, 48,85, 37,57, 35,23, 30,98, 28,31,
25,16, 21,97, 13,87.
Analízis a * 0,3 K2O képlet alapján;
számított: 0:62,30, H: 6,37, N: 10,38;
talált; 0:62,07, H; 8,29, H: 10,23.
-amid Í(H7) képletö wgyüietl
0,800 g (1,85 mmól) 4-(amíno-metíl}~2~(2,6-dioxo-(3~pípendíl))-ízomdöhn-1,3-dfon-hidíoklond 50 ml acetonitrilíel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,650 g (2,22 mmól) 1,8-diazabícíklo(5.4.0jundec-7-ént. Az elegyef 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,290 g (2,22 mmól) 2-foroii-kiandot, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük:. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 mi diklór-metánban. A díklór-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 mi vízzel, és végül 30 ml vizes nátrium-kiond-öldatfal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az. oldószert csökkentett nyomáson tedesztílíáijuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,51 g (hozam: 73 %) N-((2~(2,8~dioxo-(3-píperidil))-1>3-díoxo-izoíndolin-4-il)~metil}-furán-2-karbonsav-amldot kapunk, op.: 121-123X.
χ* κ * * x» * * *
χ. φ χ Φ φ χ*κ·5>£ ♦ Φ·κ * !H-IWR~spekfrum (DMSO~ds), δ: 11,13 (s, 1Η), 9,01 (t, J ~ 5,7 Hz, 1H), 7,88-7,88 (m, 4H), 7,18 (d, J ” 3,3 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,20-5,13 (dd, J = 5,4 és 12,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,97-2,84 (m, IH), 2,55-2,49 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H). '3C-NMR-spe ktrum (DMSO-dg), 8: 172,73, 169,80, 187,52, 166,94, 158,09, 147,49, 145,27, 1:39,06, 134,80, 132,98, 131,52, 127,09, 121,88, 113,86, 111,91, 48,86, 37,84,
30,92, 21,97.
Analízis a CísH-^NsOg * 0,18 H2O képlet alapján;
számított: C: 59,34, H: 4,03, N: 10,93;
talált C: 59,47, H;4,16, N: 10,49.
[2-(2,6-3-íh-1,3“dioxo-2,3dlhidm-1 Hazoindol-4-il tető vegyület!
1,3 g (3,57 mmől) 2-klór-N-([2-(2,6-dioxo-(3-piperidH))-1t3-dtoxo-ízolndoÍm~4-ll]4-.aceta.mídt 0,3 g (4,65 mmól) nátrium-azíd és 0,54- g (3,57 mmól) nátrium-jodld ml acetonnai készült elegyét 17 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson iedesztiiíáljuk, és a maradékot feloldjuk 80 ml etií-acetátban. Az etil-aoetáfos oldatot 30 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátríum-kloríd-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárífjuk. Áz oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, Ily módon fehér színű, szilárd anyag: formájában 1,2 g (hozam; 90 %) 2-azido-N-{í2-(2,8-dioxo~(3~píperídil))-1,3~dloxo-ízoindolín~4~íi]-metíl)~acetamídot kapunk. H-NMR-spektrum (DMSO-dg), 8: 8,48 (s, 1H), 7,84-7,68 (m, 3H), 7,51 (t, d ~ 6,3 Hz, 1H), 5,04-4,9? (dd, 0 = 4,7 és 11,8 Hz, 1:H), 4,80 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,95-2,74 (m, 3H), 2,20-2,15 (m, 1:H), í(i-19) képletu vegyületl hidrekl sosavttal és mi metanollá t elegyét egy susu razokeszu
1,2 g (3,24 mmól) 2-azído-N~([2~(2,6-dioxo-(3-piperidil))-1,3-díoxo-lzo:indolin-4-ilj:il}-acetamíd, és 0,15 g 10 %-os csontszenes palládium katalizátor 20 ml 4 normál * *· fi fi fi fi *
*·**>
φ· φ
S*
5C *
v'fi órán át 3,5.10δ Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy cellt-rétegen kiszűrjük, és a szőriéiről az oldószert ledesztílláijuk, így szilárd maradékot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 20 ml etanolban feiszuszpendáíjuk, és a szuszpenzlőból a szilárd részeket kiszűrjük, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,86 g (hozam: 84 %) 2~amino-H-{[2~(2,6-dioxo-(3-pipiehdii))~1,3-díoxorízolndohn~4~ilj-metíl}-acetamid-hldroklöddot kapunk, op..: 27Ö~272*C.
M-NMR-spektruni (DMSO~d6), S: 11,16 (s, 1H), 9,28 (t, J - 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 3H), 7,83 (s, 3H), 5,20-5,13 (dd, J ~ 5,3 és 12,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, IH).
53C-NMR-spektrum (DMSO-d&), 8: 172,76, 189,80, 167,44, 186,91, 168,52, 138,2.4, 134,74, 133,53, 131,51, 127,17, 122,08, 48,39, 37,89, 30,94, 21,99.
Analízis a CtSHnClN4O5 képlet alapján:
számított: C: 50,47, H: 4,50, N: 14,71, Cí: 9,31;
talált: C: 50,39, H:4,61, N: 14,42, Cl: 9,25,
28. példa
0,6 g (1,85 mmől) 4-(aminO“mefil)~2-(2:,6-dioxo-(3-piperldil))~ízoindohn~1,3-dk -hidrokíorid 50 ml acetonltnílel készült szuszpenzíőjához keverés közben hozzáadunk 0,65 g (4,28 mmól) 1,6-diazabidklo[5.4.Öjundec-7-éní, Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,48 g (2,22 mmól) 8~(klór4ormil)-bexánsav~etil-észtert, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláijuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml dikíőr-metánban. A díklör-metános oldatot 30 mi 1 normál sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel és végül 30 ml telített vizes nátíium-kíond-oldattal mossuk es magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláijuk, és a maradékot szílikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,43 g (hozam: 50 %) 8~(N-{j2M2,8~dio>
.*3 ft * < V X 9 ->· »* *
X- Λ $ ζ
w* *
-{3-píperidH:)>1,3-dlöxo--izoindOíín-4-il}rmetil}-kad>amoíl)-hexánsav-etH-észtert op.: 82-84X.
'H-NMR-spektrum (DMSG-ds), δ: 11,11 (s, IH), 8,41 (t J = 8,6 Hz, 1H), 7,68-7,85 (m, 3Hj, 5,18-8,11 (dd, 3 = 5,4 és 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,97-2,83 <m, 1H), 2,64-2,48 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 4H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,58-1,47 (ni, 4H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
t3C-NMR-speklrum (DMSO-de), δ: 172,80, 172,71, 172,52, 169,77, 187,45, 166,92,
139,49, 134,67, 133,13, 131,49, 127,04, 121,78, 59,60, 48,84, 37,57, 35,02, 33,36, 30,91,28,08, 24,83, 24,18, 21,96, 14,09.
Analízis a C23H27N3O7 képlet alapján:
számított C: 60,39, H: 5,95, N: 9,18;
talált C: 80,10, H :5,82, N: 8,82.
idíftM.3-dioxo«
0,6 g (1,85 mmöl) 4-{ámino-metil)-2-(2,8-dioxo-(3-piperidii))-izöindol1n-1,3~dk dd 50 ml acetonitríllel készült szuszpenzíojához keverés közben hozzáadunk
0,7 g (4,62 mmól) 1,8-díazaóiciklo(5.4.Öjundec-7-ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,3 g (2,22 mmól) l-hidroxi-benzotnazolt, 0,42 g (2,22 mól) N-(ferGier-bufoxi-karbonilj-B-alanínt és 0,53 g (2,78 mmól) 1-[3~(dímefll-amíno)~propíij-3~ -etii-karbodiimld-hídrokbridot, és az. elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklór-metánban. A diklór-metános oldatot 30 ml 1 normál citromsav-oldattak utána kétszer 30 ml vízzel és végül 30 ml telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáhtjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk, és a maradékot sziiikagéien kromatografálva tisztítjuk, eiuensként diklőr-metán és metanol 100:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 0,57 g (hozam: 87 %) 3-j(tercieebutex!)~karbenií-amlnoj-N~{[2~(2,8-dioxo-(3-píperidil))-1 !3-dioxo~izoíndoiln~4-ilj-meill}-propionsav-amidot kapunk, op.; 96-98^0.
*
«β1
Ή-NMR-spekkum {DMSG-dg}, 8: 11,14 (s, IH), 8,50 (í, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82-7,67 (m, 3H), 6,81 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,19-5,11 (dd, 2 = 5,4 és 12,4 Hz, IH), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,21-3,13 (dd, J = 6,8 és 13,1 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, IH), 2,64-2,33 (m, 4H): 2,03-2,04 (m, IH), 1,37 (s, 9H).
!3C-NMR~spektrum (DMSO-dg), δ: 172,71, 170,87, 189,77, 167,46, 188,93, 155,45, 139,27, 134,87, 133,17, 131,47, 127,03, 121,80, 77,57, 48,84, 37,63, 38,89, 35,62, 30,91,23,21, 21,96.
Analízis a 022Η2δΝ4θ7 + 0,28 H2O képlet alapján: számított G: 57,01, H: 5,78, N: 12,09;
talált; C: 56,99, H: 6,69, N: 11,79.
sav-amid (1-22) képletö vegyület! hidroklerld
0,5 g (1,09 mmól) 3-[(tercier-hutoxi)-karóönil-amíno)-N-{j2-(2,8-dioxo-(3~piperidíl))~1,3-dloxo-izoindolinj-metll}-propionsav-amld 15 ml diklór-metánnai készült oldatához keverés közben hozzáadunk 1 ml 4 normál, dloxános sósav-oldatot, és az ©legyet 17 órán át keverjük. A kapott szuszpenzlóbóí a szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon fehér szinü, szilárd anyag formájában 0,34 g (hozam: 79 %) 3-amíno-H-{[2-(2,6-díoxo-(3~pipersdíi))-l!3-dloxo-izoíndoiin-4-!l]-metil^propionsav-amíd-hídrokiondot kapunk, op.: 161-163:'C.
WNMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 11,15 (s, IH), 8,88 (t J = 5,8 Hz, IH), 8,06 (b, 3H), 7,87-7,79 (m, 3H), 5,19-5,12 (dd, J = 5,3 és 12,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J 5,8 Hz, 2H), 3,03-2,84 (m, 3H), 2,67-2,47 (m, 4H), 2,08-2,04 (m, IH).
13e-NMR-spekírum (DMSO-ds), §; 172,74, 169,88, 189,30, 187,45, 186,92, 138,92, 134,74, 133,46, 131,48, 127,09, 121,82, 48,86. 37,69, 35,11, 32,03, 30,92, 21,97. Analízis a Ct7HÍS€IN4O5 + 0,13 CH2CI2 + 0,57 H2O képlet alapján;
számított: C: 49,44, H: 4,94, H: 13,46, Cl: 10,73;
talált: C: 49,22, H: 4,83, H: 13,08, Cl; 10,95.
φ» »ϊ *
-amid ((1-23) képletö vegyütetl
0,600 g (1,85 mmól)· 4-(amtno-metíl)-2-(2,6-dtoxo-<3-piperidH))-feoíndolin-1,3-dlon-hidroklohd 59 ml acetonltríltel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,620 g (4,07 mmóí) 1,8-díazabíclklo(5.4.0}undec-7»ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,3 g (2,03 mmól) 2-tiofén-karbonsav-klondot, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 mi diklór-metánban, A diklór-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 mi vízzel, és végül 30 mí telített vizes nátrium-klorid-oidattai mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk, Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatögrafálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 6:4 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,35 g (hozam: 47 %} N-{[2-(2,6-díoxo-(3-plperidí!))-1,3~dioxo-ízoindolln~4~ílj-metll)-2-tiofén-2~karbonsav-amídot kapunk, op.: 192-194°C.
WNMR-spektrum (OMSO-d6). §: 11,16 (s, 1H), 9,18 <t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88-7,72 (rn, 5H), 7,20-7,17 (dd, J = 3,9 és 4,7 Hz, 1H), 5,22-5,15 (dd, 3 = 5,5 és 12,7 Hz, IH), 4,94 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98-2,85 (m, IH), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,11-2,06 (ni, 1H). ;3C-NMR-spektrum (DM30-ds), δ: 172,72, 169,80, 167,51, 166,93, 181,52, 139,26, 139,14, 134,83, 133,14, 131,53, 131,11, 128,51, 127,98,127,12, 121,93, 48,89, 38,09,
30,93, 21,99
Analízis a C;sHt5M3Q5S képlet alapján:
számstott: C: 57,42, H: 3,80, N: 10,57, S: 8,07; talált: C: 57,80, H: 3,93, N: 10,22, S: 7,99.
$
Ή# » «·. ;w*
0,600 g (1,85 mmól) 4-(amínQ-metll)~2-(2,6-dioxo-(3-plperidil))~lzolndolln-1,3-díon-hidroklodd 50 ml acetonitriltel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,62 g (4,07 mmól) 1,8-dlazablcíklo[5.4.ÖJundec~7-ént. Az elegye! 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,22 g (2,03 mmól) meíoxl-acetil-kíöridot, és az elegye! 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklór-metánban. A dlklőr-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 ml vizzel, és végül 30 ml telített vizes nátrium-klohd-oidattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, és a maradékot szíiikagéíen kromatografálva tisztítjuk, eíuensként diklór-metán és metanol 100:2,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,44 g (hozam: 66 %) N-{{2~(2,6~dioxo-(3-pipehdll))-1,3~dioxG-lzoindGÍÍn-4-ll}-mefil)~2-metoxí-acetamldot kapunk, op.:
-spektrum (DMSO-ds), 3: 11,14 (s, IH), 8,49 (t, J ~ 6,1 Hz, IH), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,68-7,85 (m, 1H), 5,19-5/12 (dd, J = 5,3 és 12,5 Hz, IH), 4,77 (d, 3 ~6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 2'H), 3,36 (s, 3H), 2,96-2,83 (m, IH), 2,84-2,49 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H).
^C-NMR-spekfrum (DMSO-ds), δ: 172,71, 169,78, 189,58, 167,52, 168,94, 139,09, 134,70, 133,00, 131,51, 127,08, 121,82, 71,46, 58,70, 43,86, 37,47, 30,91, 21,95. Analízis a Cs7Ht7N3Q& képlet alapján:
számított: C: 58,82, H: 4,77, N: 11,69;
talált: C: 57,02, H: 4,37, N: 11,36.
Μ·*·
0,600 g (1,85 mmól) 4-(amino-mety>2-(2,6-dioxo-(3-pipendll))-lzolndol:ín-1,3»díon~hídrokioríd Sö ml acelonítrilíel készült szuszpenzíőjához keverés közben hozzáadunk 0,62 g (4,06 mmól) 1,e-diazabidklö(5.4.0jundec-7-ént Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,28 g (2,03 mmól) acetoxí-aceíü-kiorídot, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert, csökkentett nyomáson ^desztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 mi diklór-metánban. A diklór-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 mi vízzel» és végül 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szllikagélen kromatografálva tisztítjuk, eíuensként diklőr-metán és metanol 100:2,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,54 g (hozam: 75 %) (N-{[2-(2,6~dloxo-(3~piperidfl))-1,3-dtoxo-izoíndolln-4-ílj-metil}-karhamoil)-metil-acetáfot kapunk, op.: 108-1 IG’C.
H-NMR-spektrum (DMSO-de), S: 11,14 (s, IH), 8,68 (t, 3 ~ 6,0 Hz, 1H), 7,87-7,79 (m, 2HK 7,71-7,65 (m, 1H>, 5,19-5,12 (dd, J ~ 5,3 és 12,4 Hz, IH), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,83-2,47 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, IH).
OMMR (DMSO-ds), 3: 172,66, 189,96, 169,72, 167,46, 167,37, 166,38, 138,80, 134,66, 133,01, 132,47, 127,04, 121,87, 62,.36, 48,84, 37,46, 30,38, 21,93, 20,49. Analízis a C^H^N-sö? + 0,15 H2O képlet alapján:
számított: C: 55,43, H: 4,47, H: 10,77;
talált:
C: 55,43, H: 4,54, R: 10,4 .4
102 * *
-amlnol-ecetsav-etil-észter ((1-28) képíetö vegyület]
0,6 g (1,85 mmól) 4-(amÍno-metH)-2-(2,8~dloxo~(3~plpendíl))-izolndoiln-1Í3-dlon-hidrokfond 50 rol acetonítrilíei készült szuszpenziójáboz keverés közben hozzáadunk 0,29 g (1,9 mmól) 1,8-dlazabiciklo(5.4.Öjundec-7-éot. Az eiegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,29 g (2,22 mmői) Izocíanáto-ecetsav-eiíl-észtert, és az eiegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson íedesztllláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklór-metánban. A diklőr-metános oldatot 30 ml 1 normái sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátnum-klorid-oldaftai mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson íedesztllláljuk, és a maradékot szílikagélen kromatografáíva tisztítjuk, eluenskent diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,30 g (hozam: 39 %). 2-((NI~{[2-(2,8-dioxo~(3-plpendil))-1,3“dioxo-lzolndolin~4~íl]-mefll}-karbamoll)-amino]-ecefsav-etil~ -észtert kapunk, op.: 187~189':'C.
'H-HMR-spektrum (DMSO~d6), δ: 11,14 (s, 1H), 7,88-7,70 (m, 3H), 6,83 (t, 3 - 8,1 Hz, 1H), 6,53 (t, 3 = 6,0 Hz, 1Η), 5,18-5,11 (dd, 3 = 5,4 és 12,5 Hz, IH), 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (q, J 7,2 Hz, 2H), 3,79 (d, 3 = 8,0 Hz, 2H), 2,98-2,83 (m, IH), 2,64-2,48 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,18 (f, J = 7,2 Hz, 3H).
13C-HMR-spektrum (DMSÖ~ds), 8: 172,72, 171,01, 189,78, 187,54, 167,00, 158,00, 140,78, 134,57, 133,25, 131,48, 126,95, 121,86, 80,17, 48,83, 41,58, 38,72, 30,91,
21.97. 14.06.
Analízis a C13H20N4Ö? képlet alapján: számított: C: 54,81, R: 4,84, N: 13,46;
talált: C: 54,73, H: 4,77, R: 13,35.
0,60 g (1,85 mmői) 4-(amíno-metii)-2-(2,6-dioxo-(3-pípendil))-lzokndolin~1,3-díon-hídroklond 50 ml acetomtrillel' készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk 0,29 g (1,90 mmól) 1,8^dl'azab-iclklö[5.4.Ö]undec-7-ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk -0,:16 g (2,22 mmól) etíi-izocianátot, és ez elegyet 17 érán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztíítáljuk, és a maradékot feloldjuk 70 mi dikiör-metánban, A dikiór-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátrium-kiorid-oltíattaf mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson iedesztllláíjuk, és a maradékot szilíkagéien kromatografáfva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és acetonitril 6:4 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,2 g (hozam: 30 %) N-{[2-(2,6-dloxo-(3-^pertdil))-1,3-dioxo~izoindoiin-4-iO-metil}-N’-eO-kari5amidot kapunk, op.: 173-175°C.
WiMklR-spekíFum (DMSO-d$), S: 11,13 (s, 1H), 7,86-7,59 (m, 3H), 6,44 (t, d = 5,1 Hz, IH), 5,11 (1, J ~ 5,55 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J 5,4 és 12,6 Hz, 1H), 4,53 (d, 3 =
6,1 Hz, 2H), 3,07-2,83 (m, 3H), 2,54-2,49 (m, 2H>, 2,08-2,94 (m, IH), 0,99 (t, J 7,1 Hz, 3H).
nC~NMR-spektrum (DMSO-dg), ó: 172,73, 169,80, 167,58, 187,03, 157,93,
134,61,133,37, 131,49, 126,95, 121,61, 48,83, 38,71, 34,17, 30,92, 21,98, 15,58 Analízis a * 0,14 K2O képiét alapján:
számított; €:56,58, H:5,11, N: 15,53:
41,10, talált:
C: 56,56, H: 5,05, H: 15,28.
i * * > ♦» χ9 χ
X ♦* Φ * Φ Λ * * * Φ Φ
ΦΦΦ ** ΧΛΦ «Φ « Φ
0,55 g (2 mmól) 4-amino-2-{.2,6~dioxo43>plper1dí!)>teo’ndalin-1,3-dk5n 20 ml ecetsavval készölt szuszpenziójához hozzáadunk 0,20 g (2,05 mmól) íurán~2-karboxal~ dehldet, az elegye! 5 órán át forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Utána hozzáadunk 80 mg (2 mmól) nátnum-bór-hidddet, és a reakeiőelegyet 24 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilléfjuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml etB-acetátban. Az oldatot háromszor 100 ml vízzel, utána kétszer 100 ml telített vizes náfríum-hidrogén-karbonát-oldattal és végül egyszer 100 ml telített vizes nátrium-kloud-oldaital mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztiíiáljuk, és a maradékot kromafografáíva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,25 g (hozam: 35 %) terméket kapunk, op.: 171-17333.
^-NMR-spektrum (DMS0-ds), 3: 11,10 (s, 1H), 7,58 (t, 3 = 7,1 Hz, 2H), 7,18 (d, 3 =
8,6 Hz, IH), 7,08-6,97 (m, 2H), 8,39-6,38 (m, 2H), 5,08 (dd, 3 = 5,2 és 12,4 Hz, 1H),
4,57 (d, 3 == 6,0 Hz, 2H), 2,96-2,82 (m, IH), 2,63-2,46 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 1H). '3C~lMMR~speklrum (DMSO-ds), δ: 172,78, 170,01, 188,75, 167,21, 151,97, 145,81, 142,42, 136,05, 132,09, 117,60, 111,04, 110,42, 109,73, 107,38, 48,57, 30,95, 22,10.
Analízis a C^H^N^Os képlet alapján: számított: C: 61,19, H: 4,28, N: 11,89;
talált: C: 61,02, Hí 4,24, N: 11,81
0,55 g (2,0 mmól) 4-amino-2-(2,6~dioxo~(3-piperidií))-izoindoiln-1,3~dlön 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,43 g (4,0 mmól) 2~metoxi~
-acetü-klorídot, és az elegyet 18 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel fel# X# X · * ♦ * * * *φ» χ * «X « X szuszpendáíjuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,89 g (hozam: 100 %) terméket kapunk, op.: 246-248öC.
^H-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 11,15 (s, I H), 10,30 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (t, d 7,8 Hz, IH), 7,63 (d, d = 7,3 Hz, 1H), 5,17 (dd, d * 5,2 és 12,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,66-2,47 <m, 2H), 2,12-2,07 (m, 1H). !3C-NMR-spektrum (DMSG-dg), §: 172,67, 189,68, 169,02, 168,25, 186,61, 138,48, 135,91, 131,24, 124,35,118,31, 116,04, 71,40, 59,10, 48,98, 30,91, 21,94.
Analízis a C^H^N-A képlet alapján:
számított C: 55,85, H:4,38, N: 12,17;
talált; C: 55,58, H; 4,40, N: 12,08.
0,55 g (2,0 mmől) 4~arníno-2~{2,6~dloxo~(3~pipeddlí)Hzoíndölín~1s3-dfon 30 ml tetrahidroforánnal készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk 0,59 g (4,0 mmől) beptánsav-klorídot, és az eiegyet 18 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkenteti nyomáson ledesztílláijuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietíl-éierrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű szilárd anyag formájában 0,61 g (hozam: 79 %) terméket kapunk, op.: 280-202*0.
’H-NMR-spektrum (DMSO~d6), δ: 11,16 (s, 1H), 9,85 (s, IH), 8,48 (d, J ~ 8,3 Hz, IH), 7,81 (t, d = 7,7 Hz, IH), 7,58 (d, d = 7,2 Hz, IH), 5,15 (dd, d = 4,8 és 12,2 Hz, IH), 2,97-2,87 (m, IH), 2,65-2,43 (m, 4H), 2,10-2,06 (m, 1H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,28 (bs, 6H), 0,85 (bs, 3H).
í3C-NMR-spektrum (DMSO~d6), δ; 172,67, 171,96, 169,69, 167,78, 186,61, 138,82, 136,04, 131,36, 125,97, 118,13, 116,87, 48,93, 38,56, 30,95, 28,18, 24,69, 21,94, 13,84.
Analízis a képlet alapján;
számított: 0:62,33, H: 6,02, N: 10,90;
talált: C: 62,14, H: 8,65, N: 10,72.
106 ·» #
0,55 g (2,0 mmól) 4-amíno~2~(2,6~dioxo-(3-plperldíl))4zoindollm1(3~dion 30 ml tetrahidrofurannal készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk 0,55 g (4,0 mmól) (klór-karbonH^metlI-acetáíot, és az elegyet 13 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledeszfilláijuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietil· -éterrel feSszuszpendáijuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,56 g (hozam; 75 %) terméket kapunk, op.: 234~236°C. 1H-HMR-spektrum (DMSO-ds), 5; 11,15 (s, IH), 10,06 (s, IH), 8,55 (d, d 8,3 Hz,
7,87 (t, d ~ 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, d = 7,2 Hz, 1H), 5,17 (dd, d « 5,0 és 12,4 Hz,
4,78 (s, 2H), 2,99-2,35 (m, IH), 2,65-2,52 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,11-2,07 (m, 1H). nC~NMR~spektrum (DMSO-ds), Ö: 172,70, 163,69, 139,50, 167,99, 166,57, 136,40, 135,59, 131,35, 125,34, 118,72, 116,96, 62,60, 43,93, 30,90, 21,01,20,41.
Analízis a CvH35N3O7 képlet alapján:
számított: C: 54,89, H: 4,05, N; 11,28;
talált: C; 54,43, H: 4,05, N; 10,97.
-IZ0indolín»44S1~pentánsav-amíd
0,55 g (2,0 mmól) 4-amlno-2-(2,6~dloxO“(3“piperidll)4zGíndolin-1,3-dion 30 ml tefrahidrofuránnal készült szuszpenziöjához keverés közben hozzáadunk 0,43 g (4,0 mmól) pentánsav-klondot, és az elegyet 13 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson íedesztiiláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietil· -éterrel felszeszpendáljuk, A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű szilárd anyag formájában 0,61 g (hozam: 85 %) terméket kapunk, op.: 1?8~179°C. 'H-NMR-spektrum (DMSO-ds), 6: 11,17 (s, 1H), 9,85 (s, IH), 8,50 (d, d = 8,3 Hz, 1H),
7,82 (1, d = 7,5 Hz, IH), 7,59 (d, d - 7,2 Hz, IH), 5,13 (dd, d ~ 5,0 és 12,4 Hz, IH),
107 *♦ ** Φ «· « < * * » Φ» *« ψ * * * * ΦΦΧ φ* φ Φ
2,89-2,89 (m, 1Η), 2,68-2,45 (m, 4Η), 2,13-2,09 (m, 1Η), 1,69-1,5? (ra, 2H), 1,44-1,30 (m, 2H), 0,92(1, 4 = 7,2 Hz, 3H).
nC-NMR~spektrum (DMSO-dg), δ; 172,72, 171,99, 169,73, 157,33, 188,64, 136,64, 138,07, 131,38, 125,96, 113,15, 116,83, 46,97, 38,32, 30,97, 28,63, 22,03, 21,70, 13,64
Analízis a Ci3H;§N3O5 képlet alapján:
számított: G: 60,50, H: 5,36, N: 11,76:
talált: C: 60,10, H; 5,37, N: 11,58.
0,55 g (2,0 mmőt) 4-aralno~2~(2!6-dioxo-(3-pipendH))-ízoindolin-1,3-dlon 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,59 g (4,0 mmöl) tíofén-2-karbonsav-kloridot, és az elegyet 18 órán át forraljuk, Utána a reakcióelegyhez további 0,30 g (2 mmól) tlofén-2-karponsav~ktoddot adunk, és a reakcíóelegyet további 8 érán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztlltáljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietii-éterrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű, szilárd anyagot: kapunk, amelyet eeetsavbői átkrlsfályosítunk. Ily módon 0,50 g (hozam: 85 %) terméket kapunk, op.: 284-286*0. 'H-NMR-spektrum (DMSO~ds), 6: 11,19 (s, 1H), 10,34 (s, IH), 8,47 (d, 3 = 8,3 Hz, 1H),
7,98-7,88 (ra, 3H>, 7,68 (d, J - 7,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J 4,0 és 4,8 Hz, 1H), 5,19 (dd, d = 5,4 és 12,6 Hz, 1H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,67-2,49 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, IH). nC~NMR-spekírum (DMSO~d3), 5: 172,72, 169,69, 187,98, 166,80, 159,67, 188,02, 136,26, 136,19, 1.33,26,131,42, 123,91, 128,58, 128,42, 118,82, 117,94, 49,00, 30,93, 22,00.
Analízis a Ci8HríN3O5S + 0,2 AcOH + 8,05 H2O képlet alapján:
számított; C: 55,77, H: 3,54, N: 10,80:
talált; C: 55,67, H: 3,36, N: 10,42.
108 » * ♦ ·» κ *
0,55 g (2,0 mmól) 4-amíno-2-(2,6-dioxo-(3-pipendií)>4zoindolfn~1.,3>dion 30 ml tetrahidröfuránnal készült szuszpenzlőjához keverés közben hozzáadunk 0,49 g (4,0 mmól)· (klör~kaíhöoB)-hangyasav~metii-észtert és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledeszfilláljük, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel fels-zuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,55 g (hozam: 78 %) terméket kapunk, op.; 247-249’C. Ή-NMR-spektrum (DMSÖ-d6), δ: 11,17 (s, 1 H>, 10,81 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,92 (t, d = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (d, d = 7,3 Hz, IH), 5,19 (dd, d = 5,0 és 12,5 Hz,1H), 3,91 (s, 3H), 2,98-2,85 (rn, IH), 2,68-2,50 (m, 2H), 2,1-4-2,09 (m, 1H).
!3C-NMR-spektrum <DMSO-ds), δ; 172,70, 189,83, 168,03, 166,45, 159,81, 154,57,
136,85, 134,93, 131,36, 124,67,119,34, 117,17, 53,80, 49,06, 30,92, 21,94.
Analízis a képlet alapján:
számított; C: 53,49, Hí 3,85, N: 11,70;
talált: C: 53,53, H: 3,86, N; 11,52.
43. példa
0,55 g (2,0 mmól) 4-arnino-2-(2!6-dioxo-(3-piperidi1))4zolndolin~1,3-dfon 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzlőjához keverés közben hozzáadunk 0,52 g (4,0 mmól) forán-2-karfeönsav-klohdot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk további 0,26 g (2 mmól) furán-2-karbonsav-kloridot, és a reakcióelegyet további 8 órán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel felszuszpendaljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű szilárd anyag tormájában 0,65 g (hozam: 88 %) terméket kapunk, op.: 299-301CC.
109 «« * * > 9 » * * * « » « « « *** *
Ή-HMR-spektrum (DMSO~ds), δ: 11,19 (s, 1Η), 10,37 (s, IH), 8,63 (dd, d = 1,4 és 8,4 Hz, 1H), 8,08 (s, IH), 7,90 (t. d = 8,1 Hz, IH), 7,85 (d, d = 7,3 Hz, IH), 7,39 (d, d - 3,5 Hz, 1Ή), 8,79 (dd, d 1,5 és 3,2 Hz, IH), 5,19 (dd, d = 5,1 és 12,5 Hz, IH), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,87-2,49 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, IH).
nC-NMR-spektrum (DMSO~ds), §: 172,66, 169,62, 168,44, 188,59, 155,71, 148,80, 148,34,136,55, 136,2.3, 138,12,131,30, 124,88, 118,54,118,84, 113,08, 48,98, 30,90,
22,
Analízis a C^HÍ3N3OS képlet alapján: számított C: 58,86, H; 3,57, N: 11,44; talált: C: 58,69, H: 3,54, N: 11,41.
0,55 g (2,0 mmól) 4~amlno~2-(2,8-dioxc-(3~piperidil))-izoíndolin-1t3-dion 30 ml tetrahídrpfuránnal készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk 0,58 g (4,0 mmól) benzcil-klorldöt, és az elegye! 18 órán át forraljuk. Utána további 0,28 g (2,0 mmól) henzoil-klohdot adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 8 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson íedesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 mi dietil-éterrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelyet ecetsavból átkristályosítunk. ily módon 0,49 g (hozam: 85 %} terméket kapunk, op.: 268-270*0.
M-NMR-spektrum (DMSO-ds), 8: 11,18 (s, IH), 10,43 (s, 1H), 8,84-8,59 (m, IH), 8,007,89 (m, 3H), 7,72-7,60 (m, 4H), 5,19 (dd, 3 = 5,2 és 12,5 Hz, 1H), 2,98-2,84 (m, IH), 2,66-2,50 <m, 2H), 2,12-2,07 (m, IH).
nC•spektrum
-d6), S: 172,62, 189,59, 168,16, 188,64,
136,38, 133,23, 132,87, 131,36, 129,08, 127,24, 128,00, 118,74, 117,74, 48,98, 30,89, 21,88.
Analízis a 02οΗ^Ν·2Οδ + 0,11 AcOH + 0,08 H.2O képlet alapján:
számított: C: 63,02, H: 4,08, N: 10,90;
110 φφ φ φφφ φ talált; C: 63,05, Η: 4,06, ·Ν: 10,69.
Ö;,55 g (2,0 mmöl) 4-amino-2-(2,6-dloxo-(3~p?pendi)>-izoindolín~1,3-dicsn 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,37 g (4,0 mmól) proplonsav-kloridot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson Sedesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietíl-éterrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,58 g (hozam; 88 %) terméket kapunk, op.: 221~223*C.
Μ-NMR-spektrum (DMSO-ds), 6; 11,15 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,83 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,60 (d, 5 = 7,2 Hz, IH), 5,16 (dd, J = 5,2 és 12,6 Hz, 1H),
2,99-2,85 (m, 1H), 2,66-2,45 (m, 4H), 2,11-2,07 (m, 1H), 1,14 (t, d = 7,5 Hz, 3H). í3C-NMR-spektrum (DMSO-dg), 8: 172,69, 172,65, 169,71, 167,79, 166,62, 136,65, 136,09, 131,35, 125,93, 118,12, 116,66, 48,91, 30,91, 29,73, 21,97, 9,13.
Analízis a Ο;δΗ!5Ν3Ο5 képlet alapján:
számított; C: 58,36, H: 4,59, N: 12,78;
ta
H: 4,45,
12,61.
-metileszter [(1-38) képletű vegyület!
0,55 g (2,0 mmél) 4-amlno~2-(2,8-dloxo-(3pipehdíi))-izoindolin~1,2-dion 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,83 g (4,0 mmól) S-Ckiór-karbonnj-propionsav-metíl-észtert, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,75 g (hozam: 97 %) terméket kapunk, op.: 224~226CG.
111 ^H-NMR-spektrum <0Μ80~άδ}, δ: 1113 (s, IH), 9,73 (s, IH), 8,43 íd, 3 = 3,4 Hz, IH),
7,33 (t, J 7,8 Hz, 1HK 7.62 (d, d = 7,3 Hz, IH), 5,16 (dd, J = 5,2 és 12,8 Hz, 1H),
3,61 (s, 3H), 2,99-2,48 (m, 7H), 2,11-2,08 (m, IH).
,3C-NMR-spekínjm (DMSO-d5), 8: 172,84, 172,66, 170,94, 189,76, 167,61, 166,70,
138,39, 138,15, 131,52, 126,39, 118,43, 117,04, 51,51, 48,95, 31,22, 30,96, 28,39, 22,03
Analízis a Cig.H ^NOO? képlet alapján:
számított: C: 55,82, H: 4,42, N: 10,85;
talált: C: 55,88. H: 4,41, N: 10,81.
4ζοΙηόο0η-4-ίΙ1-2-ί©ηΙΙ-3θ©ΐ3ΓηΙ<1
6,55 g (2,9 mmól) 4-am1no-2-(2,6-dioxo-(3-piperídil))-lzolndolin-1,3~dion 30 ml tetrahldrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,62 g (4,0 mmól) 2-íeníl~aceíil~klondöt, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietii-éterrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,72 g (hozam: 92 %) termék kapunk, op.: 217-218°C.
Μ-NMR-spektrum (OMSO-d&), 6: 11,15 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 3,49 (d, 3 = 8,4 Hz, 1H),
7,82 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (t, 3 7,3 Hz, 1 H),: 7,41-7,27 (m, 5H), 5,13 (dd, J = 5,1 és
12,7 Hz, IH), 3,85 (s, 2H), 2,98-2,83 (m, IH), 2,64-2,44 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H). nC-RMR~spektrum (DMSO-ds), 8: 172,71, 170,07, 189,74, 167,60, 166,61, 138,38, 136,10, 134,70, 131,41, 129,41, 128,58, 126,97, 125,96, 118,39, 116,90, 48,89, 43,47, 30,90, 21,91.
Analízis a képlet alapján:
számított: C: 64,45, H: 4,38, N: 10,74;
talált: C: 64,23, H: 4,34, N: 10,53.
.*·* * 99 * Φ
X* X X φ «
Φ Φφ <φ 'Φ*·* Φ
0,55 g (2,0 mmói) 4-amino~2-(2,8-dioxo~(3-plperidil))-izoíndolin~1,3-dlon 30 ml tetrahídrofuránnal készült szuszpenziojához keverés közben hozzáadunk 0,71 g (4,0 mmói) pihdin-2-karbonsav~klond~hidrokloddot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiHáljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietií-éter és 20 ml 20 %-os arnmőnium-hidroxid-oldat kétfázisú elegyében felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű szilárd kapunk. Ezt a szilárd anyagot 20 mi metanolban ismét felszuszpendáiva, majd a s: anyagot kiszűrve 0,30 g (hozam: 40 %) terméket kapunk, op.: 338-338*G. 1H-NMR-spektrum (ÖMSÖ-ds), δ: 11,83 (s, 1H), 11,20 (s, IH), 8,92 (d, 8 « 8,4 Hz,
8,81 (d, J ~ 3,8 Hz, 1H), 8,22 (d, 3 = 7,7 Hz, 1H), 8,15 (t, 8 - 7,4 Hz, 1H>, 7,92 (t, 8 =
7,7 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,85 (d, 8 = 7,2 Hz, 1H), 5,22 (dd, 8 = 5,2 és 12,5 Hz, 1H), 3,00-2,86 (m, 1H), 2,69-2,52 (m, 2H), 2,15-2,11 (m, 1H).
3C~NMR~spektrum (DMSO-ö§), δ: 172,67, 169,67, 168,20, 166.61, 162,69, 148,83, 148,19, 136,45, 136,50, 136,16, 131,30, 127,72, 124,23, 122,48, 118,29, 116,32, 48,96, 30.91, 21,98.
Analízis a Ο^Η^Ν^θδ képlet alapján: számított: C: 60,32, H: 3,73, M; 14,81; talált: C: 60,05, H: 3,57, M 14,45.
49. példa
1,37 g (5,00 mmói) 4-amino-2-(2,8-dioxo~(3”pipendil)-izoíndolin-1,3-dfon 30 mi tetrahidroforánnal készült szuszpenziojához keverés közben hozzáadunk 0,62 g (5,5 mmói) kiór-aeetll-klorídot, és az elegyet 30 percig forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietlí-éterrei
113
Φ <
*Φ φ * Φ * φ φφι»* φ*·φ * feiszuszpendáíjuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű szilárd anyag formájában 1,67 g (hozam: 96 %) terméket kapónk.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-ds), <5: 11,18 (s, 1H)S 10,31 (s, IH), 8,54 (d, J ~ 8,4 Hz, 1H),
7,88 (t, J - 7,7 Hz, IH), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, ÍH), 5,17 (dd, J = 5,2 és 12,7 Hz, IH),
4,54 (s, 2H), 2,90-2,85 (m, TH), 2,85-2,51 (m, 2H), 2,10-2,06 (m, 1H).
1,53 g: (4,4 mmól) H-[2-(2,8-dioxo-(3-pipehdii))~1,3-dioxO“izoindolin~4~il}-2~klór-acetamid 30 ml acetonnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,43 g (6,6 mmől) nátrlurn-azídot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk, Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 1,49 g (hozam: 96 %) terméket kapunk.
M-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ: 11,19 (s, 1H), 10,20 (s, IH), 8,49 (d, J = 8,3 Hz, TH), 7,38 (t, 3 = 7,7 Hz, IH), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,17 (dd, J 5,1 és 12,7 Hz, IH),
4,34 (s, 2H), 2,99-2,84 (m, IH), 2,65-2,47 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, IH).
1,49 g (4,2 mmói) 2-azido-N-j2~(2,6”dioxo-(3-pipehdil))-1,3-dioxo-izoindolin-4-il]“acetamid 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,1 g 10 %-os csontszenes palládium katalizátort. Az elegyet egy Parr-fípusű rázókészülékben 3,5 . IC·5 Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük, ekkor szuszpenziót kapunk. A szilárd részeket kiszűrve szürke színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet 50 mi vízzel kikeverünk. A vizes elegy pH-ját 3 normál sósav-oldat hozzáadásával 4-re állítjuk. Ezután a vizes elegyet a katalizátor eltávolítása céljából egy celit-rétegen átszűrjük, és a szürietet 3 órán át 50 ml etil-acetáttal keverjük. Utána a vizes részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláijuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetáttal felszuszpen** Λ/f χ.
» Φ « φΧ ν Φφ Φ « * Φ Φ
Φ«Φ *» )ΦΛ
Φ Φ Λ Φ ΦΦΦ **« Φ dáljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon majdnem fehér színű szilárd anyag formájában 0,72 g (hozam: 45 %) terméket kapunk, op.: 305-307’C.
^H-NMR-speklrum (DMSO-ds), 8: 11,17 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,44 (bs, 3H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz/IH), 7,90 (t 8 8,0 Hz, IH), 7,71 (d. J = 7,2 Hz, IH), 5,18 (dd, 3 5/1 és
12,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,99-2,84 (m, IH), 2,85-2,48 (rn, 2H), 2,10-2,08 (m, 1H). n€~RMR~spektrum (DMSO-d6), 8: 172,81, 189,80, 188,75, 188,56, 186,19, 138,19, 134,91. 131,89, 127,82, 119,47, 118,68, 48,96.41,13, 30,94, 22,00.
Analízis a CisHrgCIN^Os *- 0,21 H2O képlet alapján;
számított C; 48,82, H:4,19, N: 15,12;
talált: C: 48,68, H:4,18, N: 15,05.
N~Í2«(2,S-oxo-u
4in-4402-kiór-acetamíd [(!
3,89 g (15,0 mmól) 3-(4~amÍno-1-oxo-ízoindolin-2-il)-piperldin~2,8-díon 50 ml tetrahidrofuránnai készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 1,86 g (18,5 mmól) klőr-aoetli-kloridot, és az elegyet 45 percig tornaijuk,. Utána további 0,15 g (0,13 mmól) klőr-acetll-klondot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet további 30 percig forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű szilárd anyag tormájában 4,64 g (hozam: 92 %) terméket kapunk. 'H-HMR-spektrum (DMSO-ds), 5: 11,04 (s, IH), 10,22 (s, IH), 7,82 (dd, 3 ~ 1,8 és 7,2 Hz, IH), 7,59-7,50 (m, 2H), 5,16 (dd, d 5,1 és 13,2 Hz, IH), 4,48-4,30 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, ÍH), 2,85-2,58 (m, IH), 2,44-2,28 (m, 1Ή), 2,08-2,01 (m, 1H).
4,84 g (13,8 mmól) N-{2-(2,8-dtoxo-(3piper!díl))-1-oxo~lzoindolin-4-ll]-2-klór-acetamíd 80 ml acetönnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk ** φφ f * * * « φ
Φ ·♦' A ♦ * * i φφφ φφ φφφ ♦ * r Φ * # «. X ί **.* •φ φ *
1,35 g (20,7 mmól) nátdum-azidot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. A 18 óra elteltével: az eiegyhez 2,05 g (13,8 mmól) náthum-jodldot és további 0,90 g (13,8 mmól) nátrlum-azidot adónk, és a reakcióelegyet további 18 órán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott majdnem fehér színű, szilárd anyagot 50 ml diklór-metánnal és 50 ml vízzel feiszuszpendáíjuk. A szuszpenzlóból a szilárd anyagot kiszűrve 4,39 g (hozam: 93 %) terméket kapunk.
'H-NMR~spektrum (DMSO-tí§), Ö: 11,50-9,52 (bs, 2H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 5,17 (dd, d = 5,0 és 13,1 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 17,8 Hz, IH), 4,34 (d, d = 17,8 Hz, IH). 4,13 (s, 2H), 3,00-2,86 (m, TH), 2,85-2,59 (m, IK), 2,44-2,29 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, TH}.
54. példa
1,49 g (4,20 mmól) 2-azido-N-(2-(2J6~diQxo~(3-pipendil))-1-oxoázoi:ndolln-4-i1)-acetamid 50 ml metanol és 6 ml 3 normál sósav-oldat elegyével készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,1 g 10 %-os csontszenes palládium katalizátort. Az elegyet egy Parr-típusű rázőkészülékben 3,5 , 105 Pa nyomáson 24 órán át hidrogénezzük, így szuszpenziót kapunk. Az elegyet megszűrve szürke színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet 100 ml vízzel kikeverünk. A vizes elegyet a katalizátor eltávolítása céljából egy celil-rétegen átszűrjük. Ezután a vizes és metanolos szürletet egyesítjük, és az oldószert: csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, Így fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 20 ml etil-acetáttal feiszuszpendáíjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, ezt 20 ml metanollal ismét íeíszuszpendáhuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon 2,35 g (hozam: 48 %) terméket, kapunk, op.: 293-295*0.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ: 11,08 (s, IH), 10,86 (s, 1H), 8,45 (bs, 2H), 7,90 (d, J = 6,3 Hz, IH), 7,59-7,51 (m, 2H), 5,17 (dd, d = 4,9 és 13,0 Hz, IH), 4,54 (d, J - 17,8
Hz, 1H), 4,39 (d, d 17,8 Hz, IH), 3,91 (s, 2H), 3,02-2,88 (m, IH), 2,88-2,61 (m, IH),
2,37-2,23 <m. TH), 2,09-2,05 (m, 1H).
116 * φ
Φ·5ί * * Φ_ Φ 4« XX φ *''.**„ * * Φ X
Φ Φ <* > λ * Α * **Φ* Π, «οφφ ’# 13€-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 172,94, 171,07, 167,74, 165,24, 133,73, 132,86, 128,95, 125,01, 119,65, 51,59, 46,74,40,90, 31,22, 22,82.
Analízis a C55HÍ7QN4G4 + 0,25 Η?Ο képlet alapján: számított: C: 50,43, H:4,94, N: 15,88;
talált; €:50,08, H: 4,92, N: 15,53.
»24IVamlnol1 -oxo-h “2x6~dion
0,52 g (2,0 mmól) 3-{4-aminc-1-oxo-izoindolin-2-ii)-piperidin~2,6-d?on 50 ml metanollal készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk 0,200 g (2,05 mmól) furán~2~karhoxaídehidet. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztllláíjuk, és a maradékot feloldjuk 28 ml ecetsavban. Hozzáadunk 0,450 g (2,05 mrnól) nátrlum-triacefoxi-bór-hidrídet, és az elegyet 24 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztifláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml etíl-acetátban. Az oldatot háromszor 100 ml vízzel, utána kétszer 100 ml telített vizes náthum-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül egyszer 106 mi telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáríljuk, Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztíliáijuk, és a maradékot kromalografálva részlegesen megtisztítjuk, eluensként tiszta efll-acetátot használunk. így majdnem fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelyet elánéiból átkristályosftunk. ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,20 g terméket kapunk, op.: 248-250*0.
sH-NfMK-spek!rum (DMSÖ-d6), δ: 11,02 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,27 (t, j 7,6 Hz, IH), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 6,22 (t, d =
5,4 Hz, 1Ή), 5,12 (dd, 3 ~ 4,9 és 13,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J 5,5 Hz, 2H), 4,27 (d, 3 17,2 Hz, 1H), 4,14 (d, 3 ~ 17,2 Hz, IH), 3,00-2,86 (m, IH), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,372,23 (m, IH), 2,08-1,99 (m, IH).
Í3C-spektrum
-d5)t 0: 172,83, 171,16, 168,70, 152,62, 143,06, 142,00,
132,09, 129,02, 128,76, 112,35,110,63,110,33, 107,08, 51,50, 45,73, 31,20, 22,75.
Analízis a C13H;7H3O4 képlet alapján:
117 χ ν
X * X számított: C: 63,71, Η: 5,05, Ν: 12,38;
talált: C: 63,41, Η: 5,03, Μ: 11,98.
-X φ
*
Χχ· βφ #ςφφ
0,52 g <2,0 mmól) 3-(4-atniho-1-oxo-i20índoln-2-ÍÍ)~piperidín-2, ml dimetíMormamiddaí készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,26 g (3,0 mmól) pentanalt, 0,24 g (4,0 mmöl) ecetsavat és 0,85 g (4,0 mmól) nátrium-tríacetoxi-bór-hidnöet, és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban. Az oldatot háromszor 100 ml vízzel, majd egyszer 100 ml telített vizes nálrium-klödd-Gldatíal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárltjuk. Az oldószert ledesztílláljuk, és a maradékot kromatografálva részlegesen megtisztítjuk, eíuensként etii-acetát és hexán 75:25 arányú elegyét használjuk. így majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetáttal felszuszpendálunk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájába 0,14 g (hozam: 21 %) terméket kapunk, op.: 244-246*0.
M-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 11,00 (s, IH), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J ~
7.3 Hz, 1Ή), 6,73 (d, d = 8,0 Hz, IH), 5,54 (í, J = 5,3 Hz, IH), 5,12 (dd, J = 5,1 és 13,2 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 17,2 Hz, IH), 4,13 (d, J = 17,2 Hz, IH), 3,15-3,07 (m, 2H), 3,002,86 (m, 1.H), 2,65-2,59 (m, IH), 2,39-2,23 (m, IH), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,61-1,57 (m, 2H), 1,41-1,32 (rn, 4H), 0,89 (t, d 6,8 Hz, 3H).
•3C-HMR-spektrum {DMSO-ds}, δ: 172,83. 171,19, 168,86, 143,74, 132,00, 129,15, 126,42, 111,66, 109,88, 51,48, 45,69,42,68, 31,20, 28,80, 28,21, 22,79, 21,96, 13,89. Analízis a CisH^NsOs képlet alapján;
számított: 0:85,63, H: 7,04, N: 12,76;
talált: 0: 65,69, H: 7,22, N: 12,55.
118
ΦΦ Λ
Κ * φ »“* 004 >75 ml (20 mmól} oxaltl-klond 20 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában ~78*C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáesepegtetjük 1,42 ml (20 mmól} dimetil-szulfoxid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát Az elegyet 5 percig keverjük, majd 5 pere alatt hozzácsepegtefjük 1,58 ml (20 mmól) 2-metoxí-etanoi 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután az eiegyet 20 percig keverjük, majd 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 8,36 ml (60 mmól) triefíl-amínt. A kapott szuszpenziót 30 percig -78°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően a reakclóelegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, és keverés közben hozzáadunk 2,09 g (10 mmól} 3-amino~ftálsav-dlmetil-észert és 4,60 ml (80 mmól) ecetsavat. Az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 5 percig keverjük, majd 4,24 g (2ö mmól) náfrlum-friacetoxi-bór-hídridet adunk hozzá. A reakciőeiegyet 3 órán át keverjük, majd 50 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot háromszor löö ml vízzel, utána kétszer 100 ml telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül 1ÖÖ ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eiuensként etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 2,24 g (hozam: 84 %} terméket kapunk. 1H-MMR~spektrum (DMSO-ds), & 7,32 (t, J ~ 8,0 Hz, 1H), 8,88-8,79 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3Hj, 3,82 (t, 3 = 5,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,35 (q, 3 = 5,2 Hz, 2H).
3-(2-Metoxí~etii
2, ,24 g (8,38 mmól) 3-(2-mefoxi~etíl-andno)4íálsav~dímetíl-észler 50 ml metanollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 10 mi 5 normál kálium-hidroxíd-oldatot, és az eiegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml vízben. A vizes oldatot kétszer 75 ml dietihéterrel mossuk, majd a vizes részt jeges fürdőben lehűtjük, és pH-ját tömény sósav hoZzácsepegtetésével 2-3-ra állítjuk. Ezután a vizes oldatot
119 háromszor 75 ml etll-acetáttal kirázzuk, az egyesített etil-acefátos részeket 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oidattai mossuk, és magnézium-szulfáton megszárífjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a dikarbonsav és a monometil-észterek keverékét tartalmazó maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
8,38 mmól 3-(2-metöxi-etH~amlno}~ftálsav 40 ml piridlnnel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 1,39 g (8,42 mmól) 3-am!no~pipendin-2,8-dion-hidroklondot, és a reakcióelegyet 5 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 125 ml diklór-metánban. A. diklór-metános elegyet 2 g aktívszénnel kezeljük, kétszer 180 ml vízzel, utána egyszer 100 ml 0,1 normál sósav-oldattal, és végül egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oidattai mossuk, és magnézium-szulfáton: megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot a szükséges legkisebb mennyiségű etanolból kristályosítjuk. Az így kapott sárga színű, szilárd anyagot preparatlv nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítva sárga színű, szilárd anyag formájában 1,71 g (hozam:
%) terméket kapunk, op.: 182~184°C.
'H-NMR-spektrum (DMSO-ds), o: 11,12 (s, 1H), 7,58 (I, 3 = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, 3 =
8,5 Hz, IH), 7,04 (d, 3 6,9 Hz, IH), 6,59 (bs, 1H), 5,07 (dd, 3 ~ 4,7 és 12,1 Hz, 1H),
3,54-3,30 (m, 7H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,54-2,52 (m, 2M), 2,07-2,02 (m, IH). í3C~NMR-spektrum (DMSO-d6), 8: 172,79, 170,08, 168,98, 187,27, 146,38, 136,21, 132,07, 117,33, 110,57, 109,24, 70,39, 58,12, 48,58,41,50, 30,99, 22,15.
Analízis a CtsHiyN-A képlet alapján:
számított: 0:58.00, Η: δ,17, N: 12,68; talált: C: 58,06, H: 5,12, N: 12,78.
120
1,10 g (4 mmól) 4-amíno~2-(2,6-d:ioxO“(3-0períd{O)-izdmdoln-1,3-dlon 30 ml tetrahldrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,28 ml (8 mmól) benzHoxi-acetil-klohdeí. Az eiegyet 18 órán át forraljak,, majd szobahőmérsékletre bütjük, hozzáadunk 2 ml metanolt, és az eiegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztiliáijuk, és a maradékot 30 ml dietíl-éterrel felszeszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szükséges legkisebb mennyiségű ecetsavból áíkristályosítjuk, majd 15 mi etil-aeetáttal ismét telsz;
c es a szik
Ily módon 1,35 g (hozam; 80 %) terméket kapunk, op: 204-2.06*0.
Μ-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 11,20 (s. IH), 10,40 (s, IH), 8,71 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,86 (t, 3 = 7,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J - 7,2 Hz, 1H), 7,50-7,28 (m, 5H), 5,17 (dd, d - 5,0 és 12,5 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,67-2,51 (m, 2H), 2,122,08 (m, 1H).
13C-NMR-spekfrum (DMSO-ds), δ: 172,78, 169,78, 189,01, 188,27, 168,67, 137,04, 136,52, 135,93, 131,29, 128,38, 127,82, 124,40, 118,38, 116,08, 72,78, 69,23, 48,97, 30,92, 21,98.
Analízis a Ο&Η,ΛΟδ képlet alapján:
számított: C: 62,70, H: 4,54, N: 9,97 :
talált: C; 82,77, H: 4,54, IM: 9,82.
3,14 g (15 mmól) S-amino-ftálsav-dlmetil-észter 50 ml diklór-metánnai készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2,0 ml (18,75 mmól) valeraldehidet és 5,18 rnl (90 mmól) ecetsavat. Az eiegyet 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 8.,36 g (30 mmól) náírium-inacetoxi-hór-hidridet A reakcióelegyet 39 percig keverjük, majd 50 ml diklór-metánnai hígítjuk. Az oldatot kétszer 100 ml vízzel, utána kétszer löö ml telített vizes nátnum-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül 1Ö0 mi
121
telített vizes nátnum-kloríd-oldaffal mossuk,, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztiiíáljuk, így 4,19 g (hozam: 1ÖÖ '%) terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Μ-NMR (DMSO-dsK δ: 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81-8,75 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H>, 3,15 (bs, 2H), 1,68-1,89 (m, 2H), 1,45-1,32 (m, 4.H), 0,89 (t, d = 8,9 Hz, 3H).
4,19 g (15 mmól) 3~penfll~amlno-ftálsav-dlmetll-észtert ugyanúgy kezelünk, ahogyan ezt a 3-(2-metöxi~efil-amino)-ítáfeav előállítására a fentiekben leírtuk. A reakció termékét, amely a dlkarbonsavat és a monometll-észtereket tartalmazza, további tisztítás nélkül használjuk fel.
2,51 g (10 mmól) 3-penfil-amino~ftálsav 50 mi ecetsavval készült oldatához keverés közben hozzáadunk 1,81 g (11 mmól) 3-amlno-píperltíln-2,8-dlon-hldrckloridot, és a reakclőelegyet éjszakán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson iedesztiiíáljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban. Az etíl-acefátos elegyet kétszer 1ÖÖ ml vízzel, utána kétszer ÍÖO ml telített vizes nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül egyszer 100 ml telített vizes nátríum-klorld-oldatfal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárltjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot kromatoqrafálva tisztítjuk, eluensként etíl-acetát és hexán .25:75 arányú elegyét használjuk, ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,82 g (hozam: 53 %) terméket kapunk, op.: 141~T43°C.
’H-NMR-spektrum (DMSO~d6), §: 11,09 <s,1H>, 7,68 (t, J = 8,3 Hz, IH), 7,08 (d, J = 8,8
Hz, IH), 7,02 (d, 3 = 7,0 Hz, TH), 6,519 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,08 (dd, d = 5,3 és 12,4
Hz, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,97-2,82 (m, TH), 2,62-2,46 (rn, 2H), 2,06-2,01 (m, TH},
1,61-1,55 (m, 2H), 1,35-1,32 (m, 4H), 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
122 * **1 ** ♦ X XM :jC-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 172,72, 170,01, 168,92, 167,25, 146,39, 136,21, 132,14, 117,08, 110,31, 108,99, 48,52, 41,77, 30,94, 28,46, 28,33, 22,12, 21,82,
13,85.
Analízis a C<sH2íN3CD< képlet alapján:
számított: C: 62,96, H: 6,16, N: 12,24;
talált C: 62,92, H: 8,17, N. 12,15.
2,3~dlhldro~1 H-izoindol
0,55 g (2 mmól) 4-amino-2-(2f6-dioxö-(3-piperidil))-izoindolin-1,3~díon 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziőjához hozzáadunk 0,51 ml (4 mmól) 3-klór-benzoií-kloridot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 2 mi metanolt, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot 20 ml dietil-éterrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,82 g (hozam: 1ÖÖ %) terméket kapunk, op.: 257-259X.
H-NMR-spektrum (DMSÖ-dX 8: 11,08 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,50 (d, 3 = 8,4 Hz, 1H),
7,99-7,88 (m, 3H). 7,75-7,61 (m, 3H), 5,17 (dd, J - 5,5 és 12,7 Hz, 1H), 2,99-2,84 (m, 1H), 2,67-2,49 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, IH).
13/
C-NMR-spektrnm (PMSO-deX 6: 172,38, 169,78, 169,36, 167,59, 166,39,
57,
135,99, 135,31, 133,89, 132,11, 131,33, 130,73, 127,07,
118,55, 48,91,30,77, 21,85.
Analízis a Ο20Η«ΟΙΙΜ3Οδ képlet alapján: számított: C: 58,33, H: 3,43, N: 10,20: talált: C: 58,38, H: 3,23, N: 9,95.
k 118,93,
0,55 g (2 mmól) 4-amino-2-(2.,6~díoxo-(3-pipe.ndtl))4zoindolín.-1,3-dton 30 ml tetrahidrofuránnal készölt szuszpenziójáboz hozzáadunk 0,55 ml (4 mmól) fenoxi-aeeíH-kloddot, és az eiegyet 18 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hötjük, hozzáadunk 2: ml metanolt, és az eiegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csöknyomáson íedesztllláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml szuszpendáljuk. Á szilárd anyagot kíszöwe majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,78 g (hozam: 93 %} terméket kapunk, op.: 238-238^0.
'H-RMR-speídrurn (DM8O~ds), δ: 11,19 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,73 <d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (t J « 7,8 Hz, 2R), 7,14-7,01 (m, 3H), 5,21 (dd, J = 5,3 és 12,8 Hz, IH), 4,81 (s, 2H), 3,00-2,86 (m, 1H), 2,67-2,51 (m, 2H), 2,13-2,09 (m, IH).
i3C-NMR-spektrum (DMSO-ds), 8: 172,77, 169,77, 168,37, 167,59, 186,87, 156,85,
138,58, 135,84, 131,28, 129,74, 124,45, 121,91, 118,50, 116,28, 114,86, 87,03, 49,02,
30,96,21,93.
Analízis a Ο^Ηι^Οδ képlet alapján:
számított: C: 61,92, H:4,21, N: 10,31;
talált: C: 61,87, H: 4,27, N: 10,25.
3-<2-Benzllexí-etiS-amlno)-ftálsa¥“dimetíl-észter ((42) kéj
5,27 ml (37,5 mmól) benziloxi-acefaldehidef ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3^enW^mino4tálsav-dÍmeW-észter előállítására leírtuk. A maradék olajat kromatografáíva tisztítjuk, ebensként diklór-metán, hexán és etil-acetát 8:3:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 7,98 g (hozam: 78 %) sárga színű olajat kapunk.
WNMR-spektrum (DMSO-d,s), Ö: 7,33-7,26 (m, 5H), 8,39-6,77 (m, 3H), 4,57 (s, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (t, d ~ 5,5 Hz, 2H), 3,38 (q, d = 5,4 Hz, 2
124
3M2-Bemii
2,50 g (7,28 mmól) 3-.(2~ben2íloxi-etfl-aroíno>ftá!sa:V’dimetíl-észtert' módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3-(2~metoxi~etil-amínö}~ftáisav el leírtuk. A reakció termékét, amely a dlkarbonsav és a monometil-észterek tartalmazza, további tisztítás nélkül használjuk fel.
yan állítására képletű vegyűlet!
1,73 g (5,65 mmól) 3“(2-0©ηζΗοχί“©1Ι^3ίΤ5ΐηοΗβ3ΐδ3ν3ΐ ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 2~(2,8-díöxra-pipendin-3-il)~4-(2~metoxi-etíl-amino)~lzoindol~1,3~dion előáll kására leírtuk. A szilárd, sárga színű maradékot a szükséges legkisebb mennyiségű etanolból átkristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 1,32 g (hozam: 57 %) terméket kapunk, op,: 158-180°C.
’H-UMR-spektrum (DMSO-ds}, δ: 11,11 (s, 1H), 7,57 (t, d = 7,3 Hz, 1H), 7,37-7,24 (m, 5H), 7,14 (d, d 8,6 Hz, IH), 7,04 (d, d ·- 7,0 Hz, IH), 6,67 (t, J = 5,7 Hz, IH), 5,07 (dd, 3 5,4 és 12,5 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,88-3,62 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 2,972,82 (m, 1H), 2,83-2,45 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 1H).
í3C-MMR~spekirum (DMSO~de), 8: 172,81, 170,08, 163,96, 167,28, 146,40, 138,23,
136,16, 132,06, 128,22, 127,42, 117,47, 110,69, 109,30, 71,90, 88,09, 48,54, 41,68,
30,97, 22,13.
Analízis a C22H21N305 képlet alapján:
számított: C: 64,88, H: 5,20, N: 10,31:
talált: G: 64.95, H: 5,03, N: 10,27.
-2i3~dihidronH4zoindoM4i1-3-fiuc>r-benzamSd ((1-56) képletű vegyűlet!
0,55 g (2 mmól) 4-amíno~2~(2,8~dioxo-(3-piperidil))4zolndoiin-1,3-dion 30 ml tetrahidrofurannal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,49 ml (4 mmól) 3-fluor-
-henzoil-klohdot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hozzáadunk 2 ml metanolt, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk, és a maradék szilárd anyagot 20 mí dietil-éterrel felszuszpendáijuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon majdnem fehér színű szilárd anyag formájában 0,69 g (hozam: 96 %) terméket kapunk, op.: 28Ö-282°C. M-NMR-spektrum (DMSÖ-d6), δ: 11,00 (s, IH), 10,39 (s, 1H), 8,53 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,94-7,50 (m, 6H), 5,15 (dd, 3 = 5,6 és 12,7 Hz, IH), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,68-2,49 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, IH).
13C-NMR~spektrum (DMSO-dg), S: 172.36, 169,36, 167,66, 166,39, 183,62, 136,03,
131.31, '131,12, 130,99, 126,60, 123,19, 123,15, 119,44, 119,11, 118,89, 118,42,
114.31, 113,94, 48,91, 30,77, 21,33.
Analízis a CssHuENjOg képlet alapján:
számított: C: 60,78, H: 3,57, N: 10,63:
talált: C: 60,83, H: 3,38, N: 10,51.
70« példa im-3-íh-1,3-dioxo-2,5-dÍhídro-1
0,55 g (2 mmól) 4-amino~2-(2,6-dloxo-(3-piperidil))-izoindoÍín-1,3-dion 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,53 ml (4 mmól) m-ioluil-klorldot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hötjük, hozzáadunk 2 mí metanolt, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson iedeszíiiláijuk, és a maradék szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, 20 ml etil-acetáttal ismét felszuszpendaljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,89 g (hozam; 88 %) terméket kapunk, op.: 234~236*G.
'R-RMR-spektrum (DMSO-ds), δ; 10,97 (s, 1H)S 10,31 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,92-7,47 (m, 6H), 5,18 (dd, J = 5,5 és 12,7 Hz, 1H), 2,97-2,64 (m, IH), 2,68-2,43 (rn,
5H), 2,14-2,09 (m. IH).
126 * * iSC-NIVIR-spektrum (DMSO-d6), δ: 172,13, 189,15, 168,03, 166,30, 164,80, 138,18, 136,54, 135,95, 133,14, 132,87, 131,09, 128,57, 127,45, 126,64, 123,95, 118,23, 117,33, 48,88, 30,87, 21,78, 20,62.
Analízis a C^KoNA képiét alapján;
számított.' C: 64,45, H; 4,38, N: 10,74;
talált C: 64,23, H: 4,18, N: 10.58.
Í44f1“3“metoxl·
0,55 g (2 mmől) 4-amínö~2~(2,8~díoxo~(3-piperídií})~ízoindolin-1,3~díon 30 mi tetrahidroforánnal készült szuszpenziőjához hozzáadunk 0,56 ml (4 mmől) m-anlzoll· -kloridoi, és az eiegyet 18 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hötjök, hozzáadunk 2 ml metanolt, és az eiegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláfuk, és a maradék szilárd anyagot 20 ml dletii-éterrel felszuszpendáfjuk, A szilárd anyagot kiszűrjük, majd 20 ml etil-aceiáttal Ismét felszuszpendál, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt az anyagot a szükséges legkisebb mennyiségű ecetsavbói átkristáiyosítva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,51 g (hozam; 63 %) terméket kapunk, op.: 240~242°C.
'H-NMR~spektrum (DMSO-ds), 6; 11,15 (s, 1H), 10,38 (s, IH), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 1H), 5,19 (dd, d = 5,3 és 12,5 Hz, IH), 3,86 (s, 3H), 2,99-2,84 (m. 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, I H).
nC-NMR~spektrurn (DMSO-d6), Ő; 172,02, 189,71, 168,12, 186,84, 164,70, 159,56, 136,52,. 136,31, 134,73, 131.36, 130,26, 128,18, 119,19, 118,78, 118,26, 117,92, 112,74, 55,41, 48,87, 30,93, 21,99.
Analízis a C2tH ;?N A + 0,75 AcOH képlet alapján:
számított: C: 59,73, H: 4,48, N: 9,29;
talált: C: 59,37, H: 4,34, N: 9,10.
12/ >χ
Φ X Φ φ »«.«· φφ» *
H-fZ^^-Dioxo-pIpendih-S^h-i^-dioxo-S^-dShidro-IH^izoIndol^ilM-trífluor-metü-benzamíd f(l~58) képletű vegyület]
0,55 g (2 mmöl) 4-amíno-2-{2,6-dioxO-(3-piperidil5)-izoíndoiín-1,3~dlon 30 mi tetrahidrofuránnaí készült szuszpenziójához: hozzáadunk 0,80 ml (4 mmól) 3~fhíluor-metll-benzoll-kloridot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre höljük, hozzáadunk 2 ml metanolt, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, és a szilárd maradékot 20 mi dietii-éterrel felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű szilárd anyag májában 0,41 g (hozam: 46 %) terméket kapunk, op.: 257-259^0.
^H-NMR-spektrum (DMSO-ds), §: 10,86 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 3,50 (d, d = 8,5 Hz, 8,24-8,25 (m, 2H), 8,02-7,82 (m, 3H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,14 (dd, J 5,7 és
12,3 Hz, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 1,67-2,48 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 1H). '3C-NMR-spektrum (DMSO-dg), 5: 171,75, 188,80, 167,31. 188,06, 163,43, 135,80, 135,60, 134,28, 131,16, 130,71, 129,75, 128,35, 123,29, 126,63, 123,59, 123,52, 118,65, 118,55, 48,84, 30,51, 21,63.
Analízis a C2iHuF3HA képlet alapján: számított: C: 58,64, H:3,17, N: 9,44;
talált: 0:56,48, H: 3,15, N:9,41.
amid «1-59) képletű vegyület]
1,10 g (4 mmól) 4-amíno-2-(2,6-dioxö-(3~pipendil))~ízoindolin~l,3-dion 30 mi tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,48 g (8 mmól) 3-nítro-benzoíi-klorídot és az elegye! 18 órán átforraljuk. Utána szobahőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 2 ml metanolt, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, és a szilárd maradékot 30 ml dietll-eterreí felszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 1,80 g (hozam: 95 %) termeket kapunk, op.: 245-247aC.
Ή-HMR-spektrum (GIMSO-d6), δ: 10,35 (s, 1H)S 10,53 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,50-8,37 (m, 3H), 7,95-7,87 <m, 2H), 7,70 (d, 3 = 7,4 Hz, 1H), 5,14 (dd, 3 = 5,7 és 12,7 Hz, 1H), 3,02-2,83 (m, IH), 2,67-2,47 (m, 2H), 2,15-2,07 <m, IH).
C-NMR-spektrum (DMSO-ds), 3: 171,73, 158,79, 187,19, 188,04, 182,88, 147,84, 135,80, 134,79, 132,92, 131,21, 130,19, 126,87, 128,20, 1.21,69, 118,83, 48,86, 30,51, 21,63.
Anah'zis a C^H-^hbö? képlet alapján:
számított: C: 56,88, H : 3,34, H: 13,27;
talált: C: 56,87, H, 3,33, N: 13,05.
-amid
0,55 g (2 mmói) 4-amino~2~(2,8-dioxo-(3-pipendil))~lzolndolín-1,3~dion 30 ml tetrahídrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,42 ml (4 mmói) vajsav-kiorídot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hötjük, hozzáadunk 2 ml metanolt, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk, és a szilárd maradékot 20 ml dletil-éíerrei lelszuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrve majdnem fehér színű szilárd anyag formájában 0,55 g (hozam; 80 %) terméket kapunk, op.; 171~173°C.
R-HMR-spektrum (DMSO~ds), 8: 11,14 (s, 1H), 9,88 (s, IH), 8,48 (d, 3 = 8,3 Hz, 1H),
7,83 (t, 3 = 7,5 Hz, IH), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, 3 = 5,2 és 12,8 Hz, 1H), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,85-2,42 (m, 4H), 2,11-2,06 (m, ÍR), 1,73-1,58 (m, 2H), 0,95 (t, 3 =
7,4 Hz, 3H), 13C-NMR-spektrum (DMSO~d6), 8: 172,70, 171,84, 169,72, 167,70, 186,83, 138,54, 136,07, 131,41, 126,17, 118,23, 116,89, 48,90, 30,91, 21,96, 18,25, 13,38.
Analízis a CWHvhROs képlet alapján:
számított: C: 59,47, H: 4,99, H: 12,24;
talált: C:59,45, H, 4,82, H: 12,15,
-amlno^acetamid (0-61) képletö vegyü
0,95 g (2,72 mmol) Ν-[2-{2,6-(Ιΐοχο-(3-ρίρβηάϋ)>1,3~€ΐίοχο~ΙζοΙη€ΐοΙιπ-44Ι1-2~Μ0Γ~ “acetamid 30 tetrahidrofuránnal készült szuszpenziőjához hozzáadunk 0,41' g (2,72 mmól) nátnum-jodídot és 4,08 ml (8,15 mmól) 2 mólos, tetrahidrofurános metil· -amin-oldatot és az ©legyet 5 órán szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson íedesztilláljuk, így fehér színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 200 ml etil-aoetáttal feíszuszpendáiva 2 órán át keverjük. Ezt kővetően a szuszpenzíőt háromszor 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson tedeszti!látva maradékként majdnem fehér színű, szilárd anyagot .kapunk. E szilárd anyagot feloldjuk 20 ml acetonitrilben és a kapott oldathoz 2 mi 2 mólos, díetií-éteres sósav-oldatot adunk. Az eíegyet 1 órán át keverjük, és az oldószert csökkentett nyomáson Íedesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal felszuszpendálva 3 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, így majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot feloldjuk 40 ml vízben, az oldatot kétszer 50 ml etíhacetáttaí mossuk, majd a vizes részt pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-eldat hozzácsepegtetése útján 11~12~re állítjuk. A vizes eíegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal tórázzuk, az egyesített etil-aeetátos részeket 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattaí mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson íedesztíllálva fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot feloldjuk 15 ml acetonitrilben, és az oldathoz hozzáadunk 2 ml 2 mólos, diefíl-éteres sósav-oldatot. Az eíegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így fehér színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel felszuszpendáljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 0,18 g (hozam: 17 %) terméket kapunk, op.: 228~230“C.
1H-N?MR-spektrum (BMSÖ-d6), δ; 11,13 (s, 1Η), 10,50 (s, IH), 9,35 (bs, 2H), 8,28-8,21 (m, IH), 7,93-7,83 (m, 2H), 5,15 (dd, J =* 5,1 és 12,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,03-2,85 (m, IH), 2,63-2,47 (m, 5H), 2,10-2,05 (m, IH).
13C~HMR-spekfrum (DMSÖ~ds), δ: 171,99, 189,03, 188,35, 186,07, 184,75, 135,63,
134,48, 131,58, 127,45, 119,14. 118,85, 49.56, 48,82, 32,49, 30,59, 21,89.
Analízis a C^HrzCIHyOs * 0,84 H2O képlet alapján:
számított: C: 48,99, H: 4,70, N: 14,28;
talált; C: 48,82, H; 4,72, N: 14,02.
78, példa ih“4-heptí1-amino-izoindeí-1,3-dion ((1-62) képíetű veφφ
ΦΧ
2-(2,6
1,1 g (4,8 mmól) 4-amino-2-(2,8~dioxo~(3~píperidíl))~izoindoÍln-1,3-dion és 3,4 ml (24 mmól) bepíanal 2 ml ecetsavval és 20 ml dímefil-formamiddal készült elegyét a szilárd részek teljes feloldódásáig melegítjük. Utána hozzáadunk 805 mg (18 mmól) nátnum-bőr-hidndet, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Utána 150 mg (3,9 mmól) nátrium-bór-hldrídef adunk hozzá és az elegyet 1 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután 200 ml etil-acetáttal és 100 ml vízzel kirázzuk. A szerves részt 100 ml vízzel mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláijuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat egy sziiikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklőr-meíán 33:67 arányú elegyét használjuk, ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 610 mg (hozam: 41 %) 2-(2,8-diöxo-piperidin-3~íl)-4-heptil-amino-izölndol-1,3-diont kapunk, op,: 107-109*0.
'H-NMR~spektrum <DMSQ~ds), §· 0,82-0,87 (m, 3H CHS), 1,24-1,29 (m, SH, 4 CHa), 2,00-2,04 (m, TH, CHH), 2,43-2,62 (m, 2H, CHZ), 2,82-2,96 (m, 1H, CHH), 3,23-3,31 (m, 2H, CH2), 5,08 (dd, J 5,3, 12,4 Hz, 1H, NCH), 6,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 7,01 (d, J = 7,0 Hz, IH, Ar), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, IH, Ar), 7,57 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, TH,
11,10 (s, 1H, NH).
131 !Χ~
spektrum (DM8ö-d6), δ: 13,91, 22,03, 22,17, 26,28, 28,42, 28,83, 30, , 117,13, 132,18, 136,24, 146,43, 167,29,
31,22, 34,84, 48,55, 109,03, 110,36 170,05, 172,77.
Analízis a C20H25N3O4 képlet alapján: számított: C: 64,67, H: 6,78, N: 11,31;
tatáit: C: 64,62, H: 6,76, N: 11,13.
1,2 g (4,5 mmól) 4-aminO“2“(2,6-diexo-(3-piperidii))-lzölndohn~1,3-d1on és 1,1 ml (8,8 mmól) 4-kiór-foenzolHkíond 40 ml tetrahidrofuránnal készült eiegyét 15 órán át forraljuk. Utána 5 ml metanolt adunk hozzá, így szuszpenziót kapunk. A szuszpenzióból a szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 10 ml dietil-éterrel, majd 5 ml metanollal mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,5 g (hozam: 81 %) 4-klór-N~[2-(2,6~díoxo~piperidln~34l)-1,3-dioxo-2,3~dlhidro-1 H-izoindol-4-ilJ-benzamldot kapunk, op.: 261-263°C.
H-HMR-spektrum (DMSO-ds), 0: 2,05-2,09 (m, IH, CHH), 2,49-2,65 (m, 2H, CH->), 2,83-2,98 (m, IH, CHH). 5,18 (dd, d = 5,5, 12,8 Hz, 1H, NCH), 7,68-7,72 (m, 3H, Ar), 7,89-8,01 (m, 3H, Ar), 8,52 (d, J ~ 8,2 Hz, 1Hf Ar), 10,47 (s, IH, NH), 11,16 (s, 1H, 13C~NMR-speklrum (DMSO-dg), 8; 21,99, 30,92, 48,98, 118,48, 129,10, 129,29, 131,46, 132,13, 136,28, 137,47, 164,08, 166,60, 172,72.
Analízis a G^H^CMsOs + 0,2 H2O képlet alapján:
számított: G: 57,83, H: 3,49, N: 10,12, Cl: 8,53, H2O: 0,87 ;
119,06, 128,76, 167,86, 169,67, talált:
G: 57,88, H: 3,33, N: 9,93, Cl: 8,53, H2O: 0,73.
132
0,60 g (2,2 mmői) 4-aminor2-(23~dioxo-(3“pipeddil))“izoindolln-l,3^lioní és 0,4 ml (4,4 mmól) eiklopropán-karhonsav-klorid 20 ml tetrahldrofuránnal készült elegyét 15 órán átforraljuk. Utána hozzáadunk 5 ml metanolt, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 30 ml diefil-éterrel felszuszpentíálva 1 órán át keverjük. Utána a szuszpenzíóből a szilárd anyagot mg
I n~3~í I)~ 1,3~d I oxo-2,3-d lkiszűrjük, és 30 ml dletil-éferrel mossuk. Ily módon szik (hozam: 84 %) cÍklopropán-karbonsav-N“[2-(2.6-dloxo-: hidro-1 H-izoindol~4~ilj-amidot kapunk, op.: 237-239 C.
M-NMR-spektrum (DMSÖ~ds), 8; 0,87-0,90 (m, 4H, 2GH2). 1,93-2,09 (m, 2H, CH
CHH), 2,49-2,65 (m, 2H, CH2), 2,64-2,96 (m, NCH), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,82 ((, J
Ar), 9,99 (s, 1H, NH), 11,16 (s, 1H, wC-NMR~spektrum (DMSO~ds), §:
IH, CHH), 5,15 (dd, J 5,2, 12,6 Hz, IH, = 7,7 Hz, IH, Ar), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, IH,
118,30,
126,69, 131,49, 135,97, 136,43, 186,67, 167,57, 169,77, 172,55, 172,74. Analízis a G17H15N3O5 képlet alapján: számított C: 59,82, H: 4,43, N: 12,31; talált: 0:.59,50, H: 4,39, N: 12,04.
79, példa
1,1 g (4,0 mmól) 4-amlno-2-(2,6-dioxo-(3-píperidii))-ízoindolin-1,3-dlon és
8,95 ml (8,0 mmól) 4-fluor-benzoíl-klorid 40 ml tetrahldrofuránnal készült elegyét 15 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk 5 ml metanolt, Igy szuszpenziót kapunk, A szuszpenzióból a szilárd anyagot kiszűrjük és kétszer 10 ml dietil-éterrei, majd 5 ml metanollal mossuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,2 g (hozam: 77 %)
133
φ '*
Φ χ
XX* píperidin-3~il)~1,3~dioxo“2,3^díhidro-1 H-izoíndoi-4-il]-4-ftoorkapunk. op.: 283-.285:Ό.
Μ-NMR-spektrum (DMSO-ds)t §: .2,06-2,10 (m, 1H, CHH), 2,48-2,65 <m, 2W, CH®),
2,83-2,9? (m, 1H, CHH), 5,18 (dd, 3 - 5,4, 12,6 Hz, 1H, NCH)S 7,42-7,49 (m, 2H, Ar),
7,69 (d, 3 = 7,2 Hz, IH, Ar), 7,91 (t 3 = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,03-8,08 <m, 2H, Ar), 8,54 (d, 3 = 3,3 Hz, 1H, Ar), 10,41 (s, 1H, NH), 11,15 (s, IH, NH).
'3C-NMR-spekfrum (DMSO-d®),. δ: 22,10, 30,98, 49,29, 115,98 (d, 3c.f = 22 Hz), 118,03, 118,67, 128,09 (d, JC.F = 235 Hz), 130,12, 131,49, 136,18, 136,75, 182,70, 154,08, 186,56, 163,22, 189,20, 172,27.
Analízis a C20H.MFN.3Q5 + 0,2 H2O képlet alapján;
számított: C: 60.21, H: 3,64, N; 10,53, F: 4,76, H3O: 0,90:
tatáit; C: 60,17, H: 3,55, Ni 10,47, F; 4,90, H2O: 0,95.
80. példa (2.(2t6-Dioxo-piperid?n-3-ll)-1,3-dioxo-2,3“
0,6 g (2,2 mmöl) 4-amino-2~(2,6-díöxo-(3-piperidll))~ízoindolin~1,3-dion és 1 g (4,8 mmól) 4-(trífluor~mefil)-benzoii-klorid 20 ml fetrahidrefuránnal készült elegyét 15 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 20 ml metanollal felszuszpendálva 2 órán át keverjük. A szuszpenzióból a szilárd anyagot kiszűrjük és 15 mi díetíl-éterrel, majd 15 mi metanollal mossuk, ily módon fehér színű, szilárd anyag tormájában 750 mg (hozam: 77 %) N-j2-(2,6-dioxo-pipendín-3-il)-1,3-diöXö~2,8-dihídro-1 H~izoíndoi-4-ll]-4-thfluor-metil-benzamídot kapunk, op.: 213~215eC.
M-NMR-spektrum (DMSO-d®), δ; 2,05-2,10 (m, IH, OHH), 2,49-2,65 (m, 2H, CH;),
2,83-2,98 (m, IH, CHH), 5,18 (dd, 3 = 5,2, 12,5 Hz, IH, NCR), 7,72 (d, 3 = 7,2 Hz, IH, Ar), 7,90-8,02 (m, 3H, Ar), 8,16-8,19 (m, 2H, Ar), 8,49 (d, 3 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,58 (s,
1H, NH), 11,17 (s, IH, NH).
nC-NMR~speklrum (DMSO-ds), δ: 21,99, 30,92, 43,99, 118,88, 119,36, 119,32, 123,76 (q, Jg-f = 271 Hz), 125,39 (q, JC-f = 3,6 Hz), 127,10, 128,37, 131,54, 132,18 (q, JC-f 55
Hz). 136,00, 136,28,137,21, 164,05, 186,59, 187,85, 169,88, 172,73.
Analízis a CaiHuFshHOs képlet alapján:
számított: C: 56,64, H: 3,17, N: 9,44, F: 12,80;
talált: C: 56,25, H; 3,05, N: 9,32, F: 12,69.
χ-χ
in»34IM,3~
1,1 g (4,0 mmól) 4~amino-2-(2,6-dlöxo-(3-pipendtl))~izolndoíin-1,3-dion és 1,1 g (8,0 mmól) 4~metll~benzaíi~kiond 40 ml tetrahídrofuránnaí készült ©legyét 36 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk 5 mt metanolt, így szuszpenziöt kapunk. A szuszpenziőból a szilárd anyagot kiszűrjük, és 15 ml metanollal mossuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,3 g (hozam: 83 %) N-(2-;(2,6-dioxo-pipendin-3-llF1,3-diöxo-2!3-d1hid;FO-1HHzoindoM~iS]~4-^tH-benzamidot kapunk, op.: 322~324°C.
'H-NMR-spektrum (DMSO-ds), & 2,06-2,10 (m, 1H, CHH), 2,41 (s, 3H, CHs), 2,50-2,85 (m, 2H, CH2), 2,83-2,97 (m, IH, CHH), 5,19 (dd, d - 5,3, 12,6 Hz, IH, HCH), 7,42 (d, d = 8,1 Hz, 2H, Ar), 7,67 (d, d = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,86-7,93 (m, 3H, Ar), 8,82 (d, J = 8,4 Hz, IH, Ar), 10,37 (s, 1H, NH), 11,18 (s, 1H, NH).
nC-MMR~spektrum (DMSO-ds), S: 21,07, 21,92, 30,93, 48,99, 117,57, 118,58, 125,94, 127,28, 129,58, 130,44, 131,33, 138,34, 136,77, 142,98, 184,80, 166,85, 168,29, 180,89, 172,72.
Analízis a Ο21Η1?Ν3Ο5 képlet alapján:
számított: C: 64,45, H: 4,38, N: 10,74;
talált: C: 64,85, H: 4,17, N: 10,70.
φ φ φ φφφφ *φ φφ « φ φφφ*
2,2 g (8,0 mmól) 4-amino-2-(2,8-diDxo-(3-pípendll))-ízolndolln-1í3~díon és 3,0 g (16,8 mmól) 4-nltro-benzoíl-klond: 80 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 15 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk 20 ml metanolt, így szuszpenziót kapunk. A szuszpenzióból a szilárd anyagot kiszűrjük, és 20 m metanollal mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 2,5 g (hozam: 73 %) N~[2~{2,8-diöXö~pipehdln~3» -11)-1,3~dioxo-2,3~dlhídro~ÍH-lzoindol-4-ll]-4-nitro-benzamidot kapunk, op.: 29S-3ÖQ°C. 1H-NMR-spektrum (DMSO-ds), 8: 2,06-2,10 (m, IH, CHH), 2,49-2,65 (m, 2H, CH2),
2,83-2,98 (m, IH, CHH), 5,18 (dd, 4 ~ 5,2, 12,8 Hz, 1H, HCH), 7,73 (d, 4 = 7,2 Hz, IH, Ar), 7,93 (t, 4 = 8,0 Hz, ÍH, Ar), 8,19-8,22 (m, 2H, Ar), 8,42-8,47 (m, 3H, Ar), 10,65 (s, IH. NH), 11,18 (s, IH, MH).
nC-NMR~spektrum (DMSG-ds), δ: 21,99, 30,92, 48,99, 119,30, 119,58, 124,06,
127,49, 129,01, 131,58, 135,77, 136,23, 138,98, 149,69, 163,65, 166,57, 167,48, 169,68, 172,72.
Analízis a C20H54N4O7 képlet alapján:
számított: C: 58,88, H: 3,34, H: 13,27:
talált: C: 57,15, H: 3,02, N: 13,22.
83. példa
-391)-1,
-2.3-dibldro«1 H9zofndol«4
-acetamid f(l-69) képietű vegyüiet!
0,8 ml (8,5 mmól) etoxi-ecetsav és 0,7 ml (8,0 mmól) oxalil-klorid 5 ml dieill-éterrel készölt oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,03 mi dimetil-formamldot 3 óra múlva az eiegyhez 1,1 g (4,0 mmól) 4-amlno-2-(2,8-díoxo-(3-plperldi!))-ízoindolln~1,3-diont és 40 ml tetrahidrofuránt adunk. Ezután az elegyet 15 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 10 ml metanolt, így szuszpenziőt kapunk. A szuszpenzióhól a szilárd anyagot kiszűrjük és 10 ml metanollal mossuk. Ily módon fe~
136 hér színű, szilárd anyag formájában 1,.3- g (hozam: 87 %) N-[2-(2,6-díoxo-pipehdin~3-11)-1,3-diöxO”2,3-díhídro~1 H-lzoindo!-4~íl]-2-etoxi-acefamídot -kapunk, op.: 253-255*0. rH-NMR-spekfrum (DMSO-ds), S: 1,27 ft, 3 -7,0 Hz, 3H, CH3), 2,06-2,10 (m, 1H, CHH), 2,46-2,64 (m, 2H, CH2), 2,84-2,98 <m, IH, CHH), 3,86 (q, J = 7,0 Hz, 2.Η, CH2), 4,14 (s, 2H, CH2), 5,17 (dd, J = 5,2, 12,7 Hz, 1H, MOH), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,87 (t, J = 8,2 Hz, IH, Ar), 8,75 (d, 3 8,4 Hz, IH, Ar), 10,39 (s, IH, NH), 11,16 (s,
SiS, !Vf 13C-NMR-spektmm (DMSO-ds), S; 14,88, 21,93, 118,28, 124,25, 131,31, 135.99, 138,53, 168,69, Analízis a C-s zH !?N3OS képlet alapján: számíiotf: 0:56,82, H: 4,77, N: 11,69; tatáit; 0:58,82, H:4,71, N: 11,60.
,92, 48,98, 86,89, ( ,31, 169,49, 169,73, ,49, 118,00, 71.
0,77 ml (8,9 mmöl) (mefil-szufeníO-ecetsav és 0,7 mi (8,0 mmól) oxaiü-ktond 5 ml dieíil-éierrel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,02 mi dlmetil-formamídot. 3 éra múlva az elegyhez 1,1 g (4,0 mmól) 4-amino-2“(2,8-díoxo-{3-piperidíi))-ÍzoindoHn-1,3-dlont és 40 ml tetrahidrofurán! adunk. Ezután az eiegyet 15 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 10 ml metanolt, így szuszpenziőt kapunk. A szuszpenzióből a szilárd anyagot kiszűrjük, és 10 ml metanollal mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,0 g (hozam; 69 %) N~í2~(2,6-diaxo-piperidln~ -3-í!)-1,3-diöXö~2,3~dihídrö-1 H-ízoíndoi-4-il]-2-metil-szulfanil-acetamidot kapunk, op.: 228-230°C.
WNMR-spektrum (DMSO-d6), §: 2,05-2,10 (m, 1H, CHH), 2,18 (s, 3H, CH3), 2,46-2,85 (m, 2H, CH2), 2,82-2,95 (m, 1H, CHH), 3,53 (s, 2H, CW2), 5,17 (dd, 3 = 5,2, 12,6 Hz,
1H, NCH), 7,83 (d, 3 - 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,88 (f, J = 7,5 Hz, 1H, Ár), 8,81 (d, 3 8,4 Hz,
IH, Ar), 10,39 (s, 1H, NH), 11,18 (s, 1H,
137 13C-NMR-$pektrum (DMSO-ds), δ: 15,82, 21,98, 30,93, 37,99, 48,94, 118,69, 113,46, 125,28, 131,44, 136,31, 168,67, 187,88,188,63, 169,78,172,75.
Analízis a C^HssNsOsS képlet alapján:
számított: €:53,18, H: 4,18, IM: 11,63;
talált: C: 53,26, H: 4,17, N: 11,52.
ddin-3~0)-1(3~tík
1-4-01-2-metoxí-benzaroid «1-71) képletö vegyület!
680 mg (2,4 mól) 4-amino-2-(2[8~dioxo-(3-pÍpendíl))-izoindolin-1,3“dion és 0,7 ml (4,7 mmól) 2-metQxí“beHZöíl~klodd 20 ml tetrahidrofuránnai készült elegyét 15 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk 5 ml metanolt, így szuszpenziót kapunk. A szuszpenzióbói a szilárd anyagot kiszűrjük, és 20 ml metanollal mossuk. Ily módon fehér szinti, szilárd anyag formájában 780 mg (hozam: 78 %) N-[2-(2,6-dioxo-piperidln-3-il)~1,3-dioxo-2,3-dihidro~1H~ízoindol~4~ll]~2~meíoxi-benzamldot kapunk, op.: 286-287X.
!H-NMR-spektrum (DMSO-ds) (340 K* hőmérsékleten), §: 2,89-2,14 (rn, IH, CHH), 2,55-2,66 (m, 2H, CW2), 2,85-2,98 (m, 1H, CHH), 4,14 (s, 3H, OCH3), 5,19 (dd, J = 5,5, 12,9 Hz, 1H, N€H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,30 (d, 3 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,617,88 (m, 2H, Ar), 7,89 (t, J = 7,7 Hz, IH, Ar), 8,12 (dd, J = 1,8, 7,9 Hz, 1H, Ar), 9,03 (d, 3 ~ 8,5 Hz, 1H, Ar), 11,17 (s, 1H, NH), 11,64 (s, IH, NH).
°C-NMR~spektrum (DMSO-ds) (340 K* hőmérsékleten), δ: 22,09, 31,02, 49,29, 56,19, 112,65, 116,31, 117,93, 120,66, 121,14, 125,52, 131,59, 131,75, 134,34, 136,22, 137,00, 157,64, 163,82, 166,69, 168,15, 169,43, 172,32.
Analízis a C^HitNsÖs képlet alapján:
számított: €:81,92, H:4,21, H; 10,31;
talált:
C: 62,05, H :4,10, N: 10,38.
* » φ * **' φ· φ« ♦ X * φ *» ,1, **Γ amid [0-721 képi
1,1 g (4,0 mmól) 4-amino-2~(2,6-dioxo-(3~pipehdil))-izoíndolín-1,3-dlon és 1,0 ml (8,4 mmól) 2-íluor~benzoil-klond 40 mi tetrahidrofuránnal készült elegyét 15 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk 1 ö mi metanolt, így szuszpenziót kapunk, A szuszpenziő» bői a szilárd anyagot kiszűrjük és 28 ml metanollal mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,5 g (hozam: 93 %) N-(2-(2,8~dioxo-pípendin~3~
-if M ,3-dioxö-2,3-dihidro-1 H-izoindöM-in-2-fiuor-benzamidot kapunk, op.: 3Ö0-382*C.
1H-NMR-spektrum (DM8O-de), 8: 2,05-2,12 (m, IH, CHH), 2,45-2,85 (m, 2R, CH2),
2,83-2,97 (m, IH, CHH), 5,18 (dd, d = 5,5, 12,9 Hz, 1Η, NCH), 7,40-7,49 (m, 2H, Ar), 7,67-7,76 (m, 2H, Ar), 7,88-7,98 (m, IH, Ar), 8,01-8,05 (m, IH, Ar), 8,76 (rí, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,56 (d, = 10 Hz, 1Ή, NH), 11,67 (s, 1H, NH).
nC~NMR-spektrum (DMSO-ds), 8: 21,96, 30,92, 48,97, 116,48, 116,97 (d, JC.F ~ 14 Hz), 118.82, 120,87 (d, JC-f - 12 Hz), 125,32 (d, JG..F = 1,5 Hz), 125,74, 131,32,
131,39, 134,88 (tí, JC-f = 9 Hz), 136,22, 138,48, 159,75 (d. dc.F 252 Hz), 181,76 (d, Je·? = 7 Hz), 166,58, 168,04, 189,70, 172,71.
Analízis a Ο20Η14ΡΝ3Ο5 képlet alapján:
számított: 0:60,76, H: 3,57, N: 10,83, Fi 4,81;
talált C: 60,70, H: 3,64, N: 10,84, F:4,91.
9,6 g (1,85 mmól) 4~(amino-metil)~2~(2,8-dioxo-(3~pipendil))-izoíndoíin~1>3-dionhídroklorid 50 ml acetonítrilíel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,7 g (4,82 mmól) 1,8~diazabicikÍo(5.4.Ö]undec-7-ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,3 g (2,22 mmól) 1 -hidroxi-benzothazolí, 0,54· g (2,22 mmól) N-(tercíer-butoxi-karbonli)-7-amino-heptánsavat és 0,53 g (2,78 mmól) Μ3'dlmefíl139 *χ ♦ι. **r
-amlnoj-propiij-S-etlI-karbodlimld-hldroklorldot, és a reakeioelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkenteti nyomáson Iedesztiiíáljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml dlklór-metánban. A diklór-metános oldatot 30 ml 1 normál citromsav-oldattal, utána kétszer 30 mi vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátríumklorld-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztiiíáljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklórmetán és etil-aoetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0.74 g (hozam: 77 %} 7-j(tercier-butoxi)-karbonil-aminoj-H-([2-(258-dIoxo-(3-pipendíl))~Í,3-diexo-iZQÍndölin-4-ilj-metil}-heptánsav-amidot
Ή-NMR-spektrum {CDCU 8: 11,4 (s, IH), 8,44 (t, 3 = 5,7 Hz, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,88-7,65 (m, IH), 6,77 (t, 3 = 5,1 Hz, 1H), 5,19-5,11 (dd, 3 = 5,4 és 12,4 Hz, 1H), 4,71 (d, 3 = 5,8 Hz, 2H), 2,93-2,84 (m, 3H), 2,63-2,49 (m, 2.H), 2,21-2,05 (m, IH), 1,55-1,49 ί, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,38-1,20 (m, 8H). epés:
0,72 g (1,40 mmól) 7-[(terder-butoxl)-karbonil-amino]-N~{(2-(2,8-dioxo-(3~pípendíl))~1f3-dioxo-ízöindoIln-4-íO-metiO~beptánsav-amíd 25 ml dlklór-metánnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 1,5 ml 4 normái, dioxános sósav-oldatot, és az elegyet 17 órán át keverjük. A kapott szuszpenzióból a szilárd anyagot kiszűrne fehér színű, szilárd anyag formájában 0,26 g (hozam: 41 %) 7~amíno-N-{[2~(2,8~diöxo-(3~pipeháit)}-1,3-dlGXO~izoindolin~4~ilj~metil}-heptánsav~arnid-hidíökiorldöt kapunk, op.: 167-189ÖC.
M-NMR-spekfrum (DMSO-d.«), 6: 11,12 (s, 1H), 8,52 (t, 3 = 5,7 Hz, 1H), 7,93 (b, 3H), 7,88-7,67 (m, 3H), 5,18-5,11 (dd, d = 5,3 és 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,91-2,50 (rn, 5H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08-2,04 (m, IH), 1,57-1,52 (m, 4H1 1,311,29 (m,4H).
!3C-HMR-spektrum (DMSÖ-dal 6: 172,70, 172,55, 169,77, 167,44, 166,90, 139,54,
134,68, 133,08, 131,47, 127,01, 121,77, 48,82, 38,64, 37,53, 35,00, 30,90, 28,05,
28,73, 25,50, 24,89, 21,95.
140 . λ Λ ,ί 99 «'* &
* * * * * * ♦ * * » * 5 **$* .»$« «* *·*-♦ ♦♦'· *
Analízis a CziH^CIN^Os + 0,64 Η2Ο· képlet alapján: számított: C: 54,95, H: 6,13, N: 12,21, 0:7,72; talált; C: 54,56, K:S,10, N: 11,96, Cl: 8,04 képietű vegyület!
0,6 g (1,85 mmól) 4-(amino~metíi)-2-(2,8-dioxo-(3-pipendil))~izoindolin-1,3~dion-hldroklorid 50 ml acetonitnilel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,82 g (4,08 mmól) l,8-diazabioiklo[5.4.0jundec-7-ént. Az eiegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,24 g (2,22 mmól) vajsav-kloridol, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálluk. és a maradékot fe < 70 ml díklór-metánban. A diklór-metános oldatot 30 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkenteti nyomáson iedesztiliáijuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk, fiy módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,41 g (hozam: 62 %) N-{(2~(2,8-díoxo-(3-pipendil))“1,3~dioxo-i20índolln-4-íil-metíl)-vajsav-amidet kapunk, op.: 12l-123eC.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), 6: 11,14 (s, 1H), 8,44 (t, d = 5,55 Hz, IH), 7,87-7,66 (m, 3H), 5,19-5,12 (dd, J 5,1 és 12,4 Hz, IH), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,96-2,85 (m, ÍR), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H>, 1,63-1,51 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
^C-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ: 172,71, 172,47, 169,77, 167,46, 186,92, 139,53, 134,88, 133,11, 131,49, 127,94, 121,77, 48,84, 37,55, 37,16, 30,91, 21,96, 18,60, 13,63.
Analízis a CisHisN3ö5 képlet alapján;
számított; C: 60,50. H: 5,36, N: 11,76;
talált: C: 60,46, H: 5,36, N; 11,59.
φ *
NHP-(2,8«Dioxo~(3-piperidiíH ,3-dloxo4zoindohb-44n-mehll-benzamíd 1(1-75)
WlMö^aiüM
0,6 g (1,85 mmól) 4~(amino-metií>-2-(2,8~dioxo~(3~píperidíl))-szoindölin-1,3-dion~ -hidrokiorid 50 ml acetonlMHel készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk 0,62 g (4,08 mmél) 1,6-díazablciklo{5.4.ö]undec-7-ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,31 g (2,22 mmői) benzoH-kíoridot, és a reakcióelegyet 17 érán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláliuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml díklőr-metánban. A dikiór-metános oldatot 30 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldőszert Iedesztllláíjuk, és a maradékot szílikagélen kromalografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 8:4 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,55 g (hozam: 76 %) N-((2-(2,8-dioxo~(3-píperidil))-1,3~dloxo~izoindolin-4~ílj-metíl}-benzamidot kapunk, op.: 227-229°C.
HNMR-spekírum (DMSO-ds), 5: 11,16 (s, 1H), 9,16 (t, 3 = 5,7 Hz, 1H), 7,95-7,72 (m, 5H), 7,60-7,46 (m, 3H), 5,22-5,12 (dd, J ~ 5,4 és 12,8 Hz, 1H), 4,98 (d, J =· 5,7 Hz, 2H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2.65-2,50 (m, 2H), 2,11-2,05 (m, 1H).
nC-NMR~speklrum (DMSO-d.s), 8: 172J2, 189,80, 167,54, 166,96, 166,60, 139,34, 134,77, 133,92, 133,02, 131,52, 131,42, 128,34, 127,28, 127,12, 121,33, 48,86, 38,32,
30,93, 21,33.
Analízis a képlet alapján;
számítolt: C: 64,45, H: 4,38, N: 10,74; talált: C: 64,47, H: 4,50, N: 10,34.
11))-1,3-dtoxo-fzetndolln-4-ll
0,80 g (1,85 mmól) 4-(amino-metii)~2-(2,8-díoxo-(3-píperídiij)-ízoindoiin-1,3-dion-hidrokiorid 50 mi acetonitríliel készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk
142 ^4· 9 * χ 9 « Φ ** ** *
Α,ν Λ x*‘«*
0,65 g (4,28 mmól) 1,8-di^zabiciklo[5.4.Ö}undec-7-ént Az eiegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,35 g (2,22 mmól) fenil-acetil-kloridot, és a reakeióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilía
Ό ml diklór-metánban. A diklőr-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végűi 30 ml telített vizes nátnum-klobdoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson íedeszlílláijuk, és a maradékot szílikagélen kromatografáíva tisztítjuk, eluenskent diklór-metán és etil-acetát 6:4 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,41 g (hozam: 55 %) R-(j'2“(2,6~tík il))-1,3~dioxo~izoindolln-4-il]~metll}-fénii-acefamidof kapunk, op.: 128-130°C. ’H-MMR-spekímm (DMSO-ds), 3: 11,14 (s, 1H), 8,67 (t, d ~ 5,5 Hz, 1H), 7,80-7,61 (r , 7.29 is,
-5,12 (dd, d = 5,1 és 12,4 Hz, IH), 4,71 (d, d = 5,5 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,03-2,50 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1Ή).
13C-NMR-spektrum (DMSO~d6), 8: 172,77, 170,05, 189,82, 167,45, 166,93, 139,19, 136,15, 134,68, 133,18,131,53, 129,05, 128,25, 127,13, 128,43, 121,90, 48,85, 42,24, 37,85, 30,93, 21,98.
Analízis a C^HtghisOs képlet alapján:
számított: C: 85,18, H: 4,72, N: 10,38;
talált: C; 65,16, H: 4,75, R: 10,11.
0,60 g (1,85 mmól) 4~(amino-metil)-2-(2,8-dioxo~(3-pipehdii))~izoiondofin-1,3-díon-hidroklorid 50 ml acetonitrillel készült szuszpenziöjához keverés közben hozzáadunk 0,93 g (8,48 mmöl) 1,8~diazabidklo(5.4,Ö}undec-7-ént. Az eiegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,41 g (2,22 mmól) plkolinsav-klörid-hldrokiohdot, és a reakolóelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk, ás a maradékot feloldjuk 70 mi diklór-metánban. A diklőr-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml te143 * * «»♦ *** * líteft vizes nátrium-kbnd-otdattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszánjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson iedesztiOáljuk, és a maradékot sziükagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként díklór-metán és metanol 97,5:2,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,40 g (hozam; SS %) N-((2-(2,8-dioxo-(3~pÍpendíí))-1,3-dioxo-izoindolín-4-ílj-metil}-pÍrídín-2-karbonsav-amidol kapunk, op,: 155-157’C.
!H-NMR-spektrum (DM8O-d6), 3: 11,15 (s, IH), 9,50 (t, 3 = 6.2 Hz, ÍH), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, IH), 8,08-7,98 (m, 2H), 7,82-7,62 (m, 4H), 5,21-5,14 (dd, J = 5,4 és 12,6 Hz, 1H), 4,97 (d, 3 8,3 Hz, 2H), 2,99-2,84 (m, IH), 2,85-2,50 (m, 2H), 2,10-2,06 (m, 1H)„ í3C~NMR~spektrum (DMSO-ds), §: 172,77, 169,85, 167,59, 168,99, 184,38, 149,59, 148,58, 139,02, 137,87, 134,79, 132,95, 131,57, 127,18, 126,78, 122,05, 121,87, 48,87, 38,37, 30,94, 21,97.
Analízis a Ο20Η;6Ν4θδ + 0,08 H2O képlet alapján:
számított: C: 61,08, H: 4,13, N: 14,25;
talált: C: 61,48, H: 4,22, N; 13.87.
0,60 g (1,85 mmól) 4-(amino-metil)~2~(2,6-dioxo~(3-piperldiS))-izoíndolln-1,3~dion~ -hidroklorid 50 ml acefonítnllel készüli szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk 0,82 g (4,08 mmól) 1,8-diazabiclkSo[5.4Ojundec.-7~ént. Az eíegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,45 g (2,22 mmól) undekánsav-kloridet, és a reakoióeiegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert íedesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 mi diklőr-metánban. Á diklór-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátrium-kíorid-oídattaí mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson íedesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként dlktor-metán és etil-acetát 6:4 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd
144 χ χ anyag formájában 0,53 g (hozam: 63 %) N-{[2-(2,6-diöxo-(3-pipendil))~1,3-dloxo-ízoindolin-4-ílj-metíl}-undekánsav-amidot kapunk, op.: 138-139°C.
Ή-HMR-spektrum (DMSO-dfí), 3: 11,12 (s, 1H), 8,42 (t, 8 = 5,9 Hz, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, IH), 5,18-5,11 (dd, J ~ 5,4 és 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, d = 5,9 Hz, 2H), 2,98-2,83 (m, IH), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,24 <s, 14H), 0,85 (t, J ~ 6,1 Hz, talált:
13O-NMR-spektrurn (DMSO<), S: 172,74, 172,83, 169,80, 167,47, 188,93, 139,55, 134,65, 133,10, 131,50,, 127,04, 121,79, 48,83, 37,55, 35,21, 31,28, 30,92, 28,94, 28,74, 28,67, 25,20, 22,98, 21,97, 13,94.
Analízis a C25H33N3Ö5 képlet alapján: számított: C: 85,91, H: 7,30, N; 9,23;
C: 86,08, H: 7,13, N: 9,23.
0,60 g (1,85 mmől) 4-(amino-met§l)-2-(2,6-dioxo-(3-pipendil))-ízoindolín-l,3-dií -hídroklorid 50 ml aceioníirííleí készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 9,82 g (4,08 mmól) 1,8-dlazabicíklQ[5.4.0jundee-7-énf. Az eiegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,24 g (2,22 mmol) izovajsav-kíorídot, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáíjuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklör-metánban. A diklór-metános oldatot 30 mi 1 normál sósav-oldattal, majd utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátrium-kiohd-oídattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledeszMáljuk, és a kapott szilárd anyagot 10 ml dietil-éter és 10 ml hexán felhasználásával tisztítjuk, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,48 g (hozam: 73 %) N-{|2-(2,8~dloxo~(3~piperldiÍ))-1,3-dioxo-izoindolin-4-il}-metil}~2~metíl-proplonsav-amidot kapunk, op.: 218-220*0.
145 ** ** fc fc **· ** &
Ή-NMR-spektrum (DMSO-ds), & 11,13 (s, 1H), ^,39 <b J = 5,8 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m,
2H), 7,86-7,83 (m, IH), 5,19-5,12 (dd, d * 6,9 és 12,5 Hz, IH), 4,71 (d, 4 = 5,8 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, IH), 2,63-2,43 (m, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,07 (d, d ~ 6,9 Hz, 6H). '3C~NMR-spektrum (DMSO-d6), 5: 176,52, 172,75, 169,32, 187,49, 166,95, 139,54, 134,77, 132,85, 131,50, 127,02, 121,77, 48,83, 37,48, 33,98, 30,92, 21,96, 19,53. Analízis a képlet alapján:
számított: C: 80,50, H: 5,36, N: 11,76;
talált C: 60,48, H: 5,33, N: 11,64.
lm-4411-metíb-cikiopentán-karbonsav-amld [(1-80) képletű vegyölet]
0,60 g (1,85 mmól) 4-(amíno-mefíl)-2~(2,8-dioxo-{3-plperldll})-lzoindolon-1,3~ -dión-híd roklorid 50 ml acetonítrlile! készült szuszpenzíójához keverés közben hozzáadunk 0,82 g (4,08 mmól) 1,8-díazaboklo(5.4.0jundec-7-ént, Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,29 g (2,22 mmól) ciklopentán-karbonsav-kloridot, és a reakcióé legyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson tedeszblláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml dikiór-metánban. A díklórmeíános oldatot 30 ml 1 normái-sősav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátnum-klorid-oídattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel keverjük, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,59 g (hozam: 83 %) N-{(2-(2,8-dioxo-(3-piperidil))-1,3~dioxo~izoindolin-4-ii]-metil}-ciklopentán~karbonsav-amldot kapunk, op.: 175-177°C.
’H-NMR-spektrum (DMSO-ds), 8:11,13 (s, 1H), 8,41 (t, d = 5,7 Hz, 1H>, 7,87-7,78 (m, 2H), 7,88-7,83 (m, 1H), 5,19-5,12 (dd, d = 5,3 és 12,5 Hz, IH), 4,72 (d, d 5,8 Hz, 2H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,73-2,51 (m, 3H), 2,08-2,04 (m, IH), 1,81-1,51 (m, 8H). 13C-HMR~spektrom (DMSO-d6), δ: 175,71, 172,75, 169,82, 167,49, 166,95, 139,88, 134,76, 132,91, 131,50, 127,01, 121,77, 48,84, 44,20, 37,60, 30,93, 29,98, 25,60,
21,97.
Analízis a Ο20Η2<Ν3θδ képlet alapján.:
számított: C: 62,85, H: 5,52, N: 10,98;
talált: 0:82,52, H; 5,55, N: 10,81.
Υ» ·*Χ » ί 1 «Φ
4*$« *
N-ff2~í2,8-0iGxe~(3-j;
il-ciktohexán0,60 g (1,85 mmól) 4-(amino~mefíl)-2-(2,8~dloxo-(3~piperidii))-ízoíndölin-1,3~díon~ -hidroklond 50 ml acetonifnlleí készült szuszpenzlőjához keverés közben hozzáadunk 0,62 g (4,08 mmól) 1,8“dlazahlcíklo(5.4.0]undec-7-énf. .Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,33 g (2,22 mmól) ciklohexán-karbonsav-kloridot, ős a reakciöelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklör-metánban. A diklőr-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 mi vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oídatta! mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert Iedesztilláiuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva^ tisztítjuk, eluensként díklőrmetán és etíl-acetát 8:4 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 0,53 g (hozam: 72 %) N-{{2-(2,8-dioxo~(3~pipertdll))-1,3~díoxo-izoíndolin-4-il]-mefíl}-cíklohexán-karbonsav-amidot kapunk, op.; 142-144*0.
Ή-NMR-soektrum (DMSO-d3), Ö; 11,13 (s, 1H), 8,38 (t, 3 5,8 Hz, 1H), 7,88-7,77 (m,
2H), 7,64-7,61 (m, 1H), 5,18-5,11 (dd, J * 5,3 és 12,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,28-2,1? (m, IH), 2,08-2,03 (m, 1H),: 1,791,81 (m, 5H), 1,43-1,12 (m, SH).
nC-HMR-spektrum (DMSO-ds), §: 175,58, 172,75, 169,82, 187,49, 168,98, 139,68, 134,75, 132,78, 131,49, 128,93, 121,73, 48,33, 43,90, 37,43, 30,92, 29,20, 25,43, 25,24, 21,98.
Analízis a C^HajhPOg képlet alapján:
számított: 0:83,47, H: 5,83, N: 10,57:
talált: 0:83,12, H: 5,68, N: 10,41.
147
0,6 g (1,85 mmól) 4-(amíno-metíl)-2~(2,6-díoxo-(3-pípehdil))-izoindolin-1;3-dion-hidroklohd 50 ml aoetoniihlíeí készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,29 g (1,90 mmól) l,8-diazabiciklo[5.4.Gjundec-7-ént Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,33 g (2,77 mmól) feníMzoclanátot, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáijuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklór-metánban. A diklór-melános oldatot 30 ml 1 normái sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátnum-kiorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, és a maradékot szillkagéien kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét használjuk, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,.23 g (hozam: 31 %) N-{[2~(2,6-dioxo-(3-pipendii))~ -1,3-dioxo-izoindolin-4-i|~metíl}-N’-feníl-karbarnidot kapunk, op.; 212-214°C. 'H-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 11,15 (s, IH), 8,78 (s, IH), 7,88-7,78 (m, 3H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,21 (t, d = 7,7 Hz, 2H), 6,89 fi, J = 7,3 Hz, IH), 8,76 (t, 3 5,9 Hz,
IH), 5,20-5,13 (dd, J ~ 5,3 és 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97-2,84 (m, IH), 2,65-2,49 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, 1H).
nC-NMR-spektrum (DMSO~d6), 6: 172,72, 169,79, 187,58, 166,99, 155,22, 140,25, 134,89, 133,63, 131,59, 128,60, 127,18, 121,83, 121,18, 117,70, 48,88, 38,71, 30,92, 21,97.
Analízis a C;mH5SN4O5 képlet alapján: számított: C; 62,07, H: 4,46, N: 13,79; talált:
0:62,14, :4,49, N: 13,49.
0,6 g (1,85 mmói) 4-(amino-mebl )-2-(2,8~dloxo~(3~píperídit))-izoíndolin~1,3-dion-hídroklohd 56 ml acetonítrillel készült szuszpanziójához keverés közben hozzáadunk 0,29 g (1,90 mmói) 1,8-diazabioiklö(5.4.Öjundec-7-ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,27 g (2,77 mmói) n-butil-izocianátot, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklór-metánban. A diklór-mefános oldatot 30 mi 1 normái sósav-oldattal utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátnum-klondoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson iedesztílláijuk, és a. maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eJeunsként diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegyéthasználjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,44 g (hozam: 81 %) N-((2-(2,8-diöxo-CŰ-pIpendlIjj-O-díoxcAzoínáoiln^-iíj-metHj-R'-butH-karhamídot kapunk, op.: 172-174^(3.
H-IMMR-spektrum (DMSO-d§), 6: 11/13 (s, 1H), 7,88-7,68 (m, 3H), 8,42 (t, 3 - 5,9 Hz, 1H), 6,12 (t, 3 ~ 5,4 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J = 5,2 és 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, 3 = 5,9 Hz, IH), 3,03-2,83 (m, 3H), 2,84-2,51 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, IH), 1,37-1,22 (m, 4H), 0,86 (t, 3 ~ 7,0 Hz, 3H).
?3C-NMR-spektrum (DMSO-ds), 8; 172,70, 169,77, 187,54, 187,00, 157,98, 141,14, 134,58, 133,33, 131,47, 126,94, 121,58, 48,80, 38,98, 38,70, 32,01, 30,90, 21,95, 19,48, 13,64.
Analízis a Cí§H22N,íO5 képlet alapján:
számított: C: 59,06, H::5,74, N: 14,50;
talált:
C: 59,24, H: 5,53,
N; 14.37.
149
X « φ * V φ ΦΦΧ * φφ φ *
98, példa
N»(f2-(2,8»Dioxe-(3-piperídíl))-1,3“díoxo-izeindelm“44n-metn}“N?-propi1-karóam!ld 1(1-84) képletű vegyület
0,6 g (1,85 mmól) 4~(amino~metil)-2-(2,6-díoxo-(3~píperldil))-izoindoiín-1,3-dion~ -hidroktorid 50 ml acetonhriltel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,29 g (1,90 mmól) 1,8-dÍazabicikíoj5.4.Ö]undec-7-ént Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,24 g (2,77 mmól) propll-izocianátot, és a reakcióelegyet 17 órán szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml díklór-metánban. A diklor-mefános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátnum-kíond-oldaftal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklor-metán és metanol 100:3 arányú eiegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,13 g (hozam: 20 %) N-{[2-(2,6-oioxo-(3-pipendH))~1,3-dioxö-iZQ-indoiín~4~i|-metti}~H~propíl~karbamidoí kapunk, op.:
H-NMR-spektrum (DMSO-d6), ö; 11,14 (s, 1H), 7,86-7,89 (m, 3H), 6,44 (t, 3 - 5,9 Hz, IH), 6,16 (t, 3 = IH), 5,18-5,11 (dd, 3 - 5,3 és 12,4 Hz, IH), 4,63 (d, 3 = 5,9 Hz, 2H), 99-2,83 (m, 3H), 2,84-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, IH), 1,42-1,32 (m, 2H), 0,83 (t, 3 =
7,3 13C~NMiR~spekfrum (DMSO-ds), 6: 172,78, 189,84, 167,59, 167,05, 158,03, 141,16, 134,62, 133,34, 131,51, 126,98, 121,63, 48,82, 41,18, 30,94, 23,15, 21,99, 11,33. Analízis a C;8H2ö5UOg képlet alapján:
számított: C: 58,08, H:5,41, N: 15,05;
talált: 0:57,94, H: 5,31, N: 14,90.
150 φ φ V « >
ί X * Φ Φ*
0,δ g (1,85 mmól) 4-(amino-mebl>-2-(2,8~dioxo-<3~pípehdil))-ízdndolin-1,3~díón-hidroklorid 50 ml acetonltnllet készölt. szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk. 0,29 g (1,90 mmői) 1,8-diazabiaklo[5.4.0jundec-7-ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0.35 g (2,77 mmól) ciklohexil-izocíanátot, és a reakcióelegyet 17 órán szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 mi diklór-metánban. A diklór-metános oldatot 30 ml 1 normái sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 mii telített vizes nátrium-kloríd-oldatta! mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szllikagélen kromatografálva tisztítjuk, eíuensként diklőr-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk, ily módion fehér színű, szilárd anyag formájában 0,37 g (hozam; 49 %) N-{[2-(2,6-dioxO-(3“plpehdil))-1,3-dioxo-lzolndoiln-4-ill-metil}~IM'-clklohexii-karbamldoi kapunk, op.:
'H-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 11,13 (s, 1H), 7,86-7,68 (m, 3H), 6,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,04 (t, 3 7,9 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, 3 = 5,3 és 12,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,8
I). 3,37 (m, IH), 2,96-2,83 (m, IH), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,03-2,04 (m, 1H), 1,7613
C-l trum (DMSO~d6), S: 172,78, 169,84, 187,59, 187,04, 157,28, 141,13,
134,84, 133,42, 131,51, 126,98, 121,64, 48,82, 47,91, 38,68, 33,23, 30,94, 25,27, 24,47, 21,99.
Analízis a C21H24N4O3 képlet alapján:
számított: C: 61,16, H: 5,87, N: 13,58;
talált: C: 61,21, R: 5,79, N: 13,63.
151 φφ φχ »* β * φ * φ♦φ »*'
0,6 g (1,85 mmói) 4~(amino-metil)-2-(2,6-dloxo~(3-piperidil))dzoindolin-1,3-dion-hidrokiohd 50 ml acetonithtlel készült szyszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,29 g (1,90 mmói) 1,8-diazablc;kloí5.4.0jundec-7-ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,24 g (2,77 mmói) IzópropH-izöcianáíet, és a reakcióelegyet 17 órán szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml dikiór-metánóan. A diklór-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 mi vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátrium-klodd-oldattat mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláijuk, és a maradékot szílikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97,5:2,5 arányú elegyét használjuk. Ily mádon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,25 g (hozam: 36 %) N-{{2-(2,8~dioxo-(3-píperidli))~1,3-dloxo-izoindoiin~4-il]-metii)-IM’-izopropil-karbamidot kapunk, op.: 180-182°C.
1H-NMR~speklrum (DMSO-ds), 3: 11,19 (s, 1H), 7,87-7,68 (m, 3H), 6,33 (t, J = 5,9 Hz, 1Η), 8,02 (t, 3 -· 7,5 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J = 5,2 és 12,4 Hz, 1H), 4,62 (d, d = 5,9 Hz, 2H), 3,73-3,35 (m, IH), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,83-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,04 (d, J -6,5 Hz, 6H).
1sC-NMR~spektrum (OMSO-ds), 5: 172,78, 189,85, 167,59, 167,05, 157,38, 141,18, 134,65, 133,39, 131,52, 128,98, 121,84, 48,82, 41,03, 38,64,30,94, 23,18, 21,99. Analízis a CjsHsqN.sOs képlet alapján:
számított: 0:58,06, H: 5,41, N: 15,05:
talált: C: 58,20, H: 5,44, N: 14,95.
(2,6-Díexe-(3r^O-dioxo-szolndoiin-A-ill-metiO-N'-okti képtető vegyüiet
0,8 g (1,85 mmól) 4-(amlno-mefil)~2~(2,6-dioxo-(3-plpendíl))-izoíndoÍÍn~1,3-dionorid 50 ml acetonítnllel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk
152 ♦ ♦ >** φ'
0,29 g -(.1,90 mmól) 1,8diazabicíklo|5.4,Ö}undec-7-ént Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,44 g (2,77 mmól) oktiMzocianátot, és a reakcióelegyet 17 órán * szobahőmérsékleten keverjük, A szuszpenzióhól a szilárd anyagot kiszűrjük, majd metanolból átkristáiyosítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,46 g. (hozam: 58 %) N-(|2~(2,6-dioxO“(3-piperídii))-1,3-dloxO“izolndolín-4-íij~:mefil)-H’~oktil-karbamidot kapunk, op,: 160-162*0.
’H-NOR-spektrum (DMSO-ds), δ: 11,14 (s, 1H), 7,88-7,88 (m, 3H), 8,43 <t. J = 6,0 Hz, IH), 8,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J ~ 5,3 és 12,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 8,0
Hz, 2H), 3,02-2,83 (m, 3H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,36-1,24 (m, 12H). 0,85 (t, J = 6,2 Hz, 3H).
nC-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 172,75, 189,82, 167,57, 167,03, 157,99, 141,19, 134,57, 133,33, 131,50, 128,95, 121,81, 48,82, 39,32, 38,83, 31,21, 30,93, 29,92,
28,73, 28,83, 26,37, 22,07, 21,98,13,93, Analízis a 023Η3οΝ4Οδ képlet alapján: számított: C: 62,43, H: 6,83, N: 12,68; talált: C: 62,27, H: 6,94, N: 12,54.
példa
0,6 g (1,85 mmöl) 4-(amino~mefíl}-2’(2,6-dioxo-(3-plperidÍl})-iZOindoHn-1,3-dion-hldroklorid 50 ml acetonltrlllei készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,29 g (1,90 mmól) 1,8~diazabicíklQ[5.4.öjundec-7~ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,32 g (2,41 mmól) benzll-izocianátot, és a reakcióelegyet 17 órán szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklór-metánban. A diklór-metános oldatot 30 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 30 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oidattai mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatögrafálva tisztítjuk, eluensként diklör-metán és metanol 96:4 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd
1-53 anyag formájában 0,42 g (hozam: 54 %) N~{[2-(2,6-dtoxo-(3>píperid?{)>1,3-dioxO“izoindolin-4-ilj-metil}-H'-benzii-karbamidot kapunk, op.: 192-194^0.
HNMR-spektrum (DMSO-d6), δ; 11,13 (s, 1H), 7,86-7,69 (ro, 3H), 7,34-7,19 (m, SH),
6.67 (í, d = 5,8 Hz, IH), 6,60 (t, d = 5,9 Hz, IH), 5,18-5,11 (dd, d « 5,3 és 12,6 Hz, 1H),
4.67 (d, d = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (d, d = 5,8 Hz, 2H), 2,97-2,83 (ro, 1H), 2,63-2,50 (ro, 2H), 2,07-2,03 (m, IH).
nC-NMIR-spektrum (DMSO-ds), 8; 175,63, 172,75, 167,56, 167,03, 153,05, 141,01, 140,70, 134,61, 133,31, 131,52, 128,19, 126,98, 126,55, 121,68, 48,83, 42,99, 30,93, 21,98.
Analízis a képlet alapján:
számított: 0:82,85, H; 4,79, N: 13,33;
talált: C: 62,78, H: 4,53, N: 13,18.
0,8 g (1,85 mmól) 4-(amino-metil)-2~(2,6~dioxo~(3-plperldll))-izoíndolin-1,3-di< -hidroklorid 50 ml acetonitriilel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,58 g (3,81 mmól) 1,8-dlazabieíkio(5.4.ö]undec-7-énf. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,41 g (1,85 romól) N-clklopropil-karbamlnsav~(4“nltro-fenH)észtert, és a reakelóelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilárd részeket kiszűrjük, majd metanolból áikhstályositjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,53 g (hozam: 77 %) N-{[2~(2,8~dioxo-(3-pipendil))“1,3-dloxo-ízoindolin-4-il]-metii}-N’-cikiopropíi-kabamidöt kapunk, op,: 245~247°C,
M-HMR-spekírum (OMSO~de), <5: 11,14 (s, 1H), 7,37-7,69 (m, 3H), 6,53 (t, d = 5,7 Hz, 1H), 8,45 (d, d = 2,2 Hz, IH), 5,19-5,11 (dd, d = 5,4 és 12,5 Hz, IH), 4,85 (d, J ~ 8,1 Hz, 2H), 2,96-2,33 (m, 1H), 2,84-2,40 (m, 3H), 2,08-2,04 (ro, 1H), 0,82-0,55 (m, 2H), 0,40-0,34 (m, 2H).
nC-NMR-spektrum (DMSO-ds), 6: 172,75, 169,82, 167,83, 167,04, 158,69, 141,11, 134,81, 133.26, 131,49, 126,94, 121,60, 48,83, 30,93, 22,37, 21,97, 6,59.
154
Analízis a 0<8Ηϊ3Ν40δ képlet alapján:
számított; 0:58,37, H;4,9Ö, N: 15,13;
talált: C: 58,26, H: 4,82, N; 14,85.
104. példa
0,6 g (1,85 mmól) 4-(amlno-metíl)~2-{2,6~diOXo~(3-píperídii))4zoindöÍin-1,3-díon-bldrökloríd 59 ml acetonátrifel készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk 0,29 g (1,90 mmól) 1,8-diazabicíkio(5.4.0lundec-7-énf. Az eiegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,2 g (2,22 mmól) etíHzotiooíanátot, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml diklör-metánban. A diklór-metános oldatot 30 ml 2 normál sósav-oldattal, utána 39 ml vízzel, és végül 39 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztiliáljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként díklór-metán és etil-acetát 6:4 arányú elegyét használjuk, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,33 g (hozam: 48 %) H-f2~(2,8~dioxo~(3~pipendil))-1,3~dioxo~ízo~ índolln-4-il]-metilj~IM'-etil-flokarbamidot kapunk, op.: 154-156''C, ’H-HMR-spektrum (DMSQ-dg), 8: 11,14 (s, IH), 7,86-7,68 (m, 5H), 5,19-5,09 (m, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,98-2,83 (m, IH), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,03-2,04 (m, IH), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
C•spektrum (DMSO<), 8: 172,78, 189,85,
187,
167,02, 139,84, 134,53,
133,22, 131,54, 12.7,06, 121,76, 48,85, 42,74, 30,84, 22,80. 21,99, 14,32.
Analízis a Ct/H^NAS képlet alapján:
számított: C: 54,53, H: 4,85, N: 14,96, S: 8,56; talált: 0:54,89, H: 4,82, N: 14,72, 3:8,51.
χ χ Φ Φ * φ > φ X φ φ Φ Φ X »
ΦΦ * **# *
HH4zoíndoM4Hkarbamol1R “karbaminsav-benzil-észter ff
2,65 g (10 mmól) 6~henziloxl~karbonil~amino-hexánsaxf 15 mi fionil-klodddal készült oldatát 1 órán át forraljuk. Utána hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni., és az oldószert csökkentett nyomáson ledeszillláljuk. így világosbarna színű olaj tormájában (5~klőr~karbonii-pentil)~karbamínsav-benz4-észtert kapunk. Ezt az olajat további tisztítás nélkül használjuk fel,. Az (5-klör-karbonil-pentil)-karbamínsav-benzil-észíert feloldjuk 50 ml tetrahídrofuránban. A kapott oldathoz hozzáadunk 1,37 g (5 mmól) 4“amínO“2-(2,6“dioxo~(3~piperidH))-izölndolln~1i3-diont, és a kapott szuszpenziót 4 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot fi asó-kromatográfiás módszerrel részlegesen megtisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 6ö:40 arányú elegyét használjuk. így világossárga színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet a szükséges legkisebb mennyiségű etil-acetátból átkrlstályosítva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 1,24 g (hozam: 43 %) terméket kapunk, op.: 122-125°C·.
'H-NMR-spekfrum (DMSO-d6), §: 11,18 (s, IH), 9,70 (s, IH), 3,49 (d, 3 ~ 8,4 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,34-7,24 (m, 6H), 5,16 (dd, d = 5,1 és 12,6 Hz, IH), 5,00 (s, 2H), 3,02-2,84 (m, 3H), 2,65-2,43 (m, 4H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,85-1,15 (m, 8H), nC-NMR-spektrum (DMSO-ds), 8: 172,75, 171,95, 188,77, 167,72, 166,67, 156,08, 137,29, 138,57, 136,09,131,43, 128,32, 127,70, 126,21, 118,25, 116,90, 65,08, 48,92, 38,47, 30,94, 30,67, 29,14, 25,77, 24,47, 21,99.
Analízis a CztIWW? képlet alapján:
számított: C: 62,30, H: 5,42, N: 10,76;
talált: C: 62,40, H: 5,31, N: 10,48.
»φ φ φ* :♦ χ· Φ ** Φ
X* V « X Φ * χχ-«Φ β** φ *
0,10 g (0,35 mmól) A-amin^-CS-meti-S.e-dloxo-^pehdin-S-öH^ndoMjS-dípn 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziöjához hozzáadunk 0,08 g (0,70 mmól) metoxi-acetil-kiortdot, és az eiegyet 6 órán át forraljuk. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hüíhí, és az oldathoz 2 ml metanolt adunk, A reakeióelegyet további 15 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml dietil-éterrel felszuszpendáljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag tormájában 0,11 g (hozam: 87 %)· terméket kaH-NMR-spektrum (DMSO-d6), & 11,07 (s, 1H), 10,26 (s, IH), 8,68 (d, J 8,3 Hz,
7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,77-2,51 ?, 3H), 2,09-2,04 (m, IH), 1,90 (s, 3H).
53,
C-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 172,12, 171,99, 169,15, 168,99, 167,38, 138,22,
135,68, 131,68, 124,25, 117,90,115,91, 71,43, 59, Analízis á CsyHrrNsOe + 0,12 H2Ö képlet alapján: számi főtt: C; 56,48, H: 4.,81,. N: 11,62;
talált 0: 56,10, H: 4,55. N: 11,39.
1,01,2
20,92.
Pentánsav-N-íS-O-metn^S-dluxo-pipendln-S-íh-l^-dioxo^S-díhidro-IH-izoindöl-AHil-amid [(Ml9) képietű vegyület!
0,10 g (0,35 mmól) 4-amíno-2-(3-m:etil-2,6-dJoxo-piperidírb34IHzoindo:l-1,3-dlon 15 mi tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,08 g (0,70 mmól) valenánsav-kloridof, és az eiegyet 18 órán át forraljuk. Utána hagyjuk lehűlni, és az oldathoz 2 mi metanolt adunk. A reakeióelegyet további 15 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson íedesztllláljuk. A kapott szilárd anyagot 20 mi dietil-éterrel felszuszpendáljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon majdnem
157
X * »» * tf X « * * * a, ** Φ φ « * Φ <>4k V *. ΦΦ Φ«Φ » Φ mí * » » Φ χ ΦΦΦΦ
1*5 Φ fehér színű, .szilárd anyag formájában 0,11 g (hozam; 81 %) terméket kapunk, op. 10-192*0.
^H-NMR-spektrum (DMSO-d6), §: 11,04 (s, IH), 9,65 (s, 1H), 8,50 (d, 3 = 8,4 Hz, IH),
7,79 (t, 3 * 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d· 3 7,2 Hz, IH), 2,74-2,44 <m, 5H), 2,10-2,93 (m, 1H),
1,90 (s, 3H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 2H), 0,91 (í, 3 = 7,3 Hz 3W). t3C-NMR~spektrum (DMSO-d®), δ: 172,13, 172,03, 168,75, 167,36, 138,42, 135,81,
131,20, 125,68, 117,71, 116,29, 56,81, 38,25, 29, 13,64.
Analízis a C^HsiNsOs + 0.02 K20 képlet alapján: htott; 0:81,39, H: 5,70, N: 11,30;
C: 61,03, H: 5,51, M: 11,13.
1,54, 26,83, 21,85, 20,1 tata
>N42“{3~metil-2,8-dioxo-r
40-1,3~dioxo~23-.»,,,~,~-».
képletű vegyüiet]
0,10 g (0,35 mmól) 4~amíno-2-(3-mefíl~2,8-dioxe~piperídín-3-H)-ízoindol-1,3~díon 15 ml tetrabidrofuránnal készült szuszpenziójáhez hozzáadunk 0,10 g (0,70 mmól) heptánsav-klondot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána hagyjuk lehűlni, és az oldathoz 2 ml metanolt adunk. A reakoíóelegyet további 15 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml dlefll-éterben felszuszpendáljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon majdnem fehér színű szilárd anyag formájában 0,10 g (hozam: 74 %) terméket kapunk, op.: 172-174öO.
'!H~NMR-spektrum (DMSO-ds), §: 11,05 (s, I H), 9,65 (s, 1H), 8,50 (d, 3 = 8,3 Hz, 1Hj,
7,79 (t, 3 = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, 3 = 7,2 Hz, IH), 2,77-2,43 (m, 5H), 2,08-2,03 (m, 1H),
1,90 (s, 3H), 1,61 (t, 3 = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (bs, 8H), 0,87 (t, 3 = 6,3 Hz, 3H). 13C-NMR-spektrum (DMSO-d®)t δ: 172,12, 172,02, 168,74, 167,36, 136,41, 135,90, 131,20, 125,70, 117,71, 118,31, 56,81, 36,51, 30,93, 29,07, 28,54. 28,12, 24,69, 21,94, 20,98, 13,36.
Analízis a C21H25N3O5.* 0,50 H2O képlet alapján:
számított: C; 62,83, Η: 6,33, Μ: 10,47;
tatáit 0:62,45, Η: 6,18, Η: 10,24.
*· A ΦΦ A φ A χ φ ΦφίΧΧ φ* φ φ
0,10 g (0,35 mmól) 4-amino-2-(3-meííl-256-dioxo-|Xpentíjn-3-HH^ndQl-1,3-djon 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,12 g (0,70 mmól) 3-kiőr-benzolí-kíondot, és az eíegyet 18 órán át forraljuk. Utána hagyjuk lehűlni, és az oldalhoz 2 ml metanolt adunk. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml dietíi-éterrel felszuszpendáljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,11 g (hozam: 73 %) terméket kapunk, op.: 283-285°C.
'H-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 11,06 (s, 1H), 10,43 (s, IH), 8,48 (d, d = 8,3 Hz, IH), 7,98-7,81 (m, 6H), 2,80-2,51 (m, 3H), 2,11-2,01 (m, IH). 1,92 (s, 3H), 1,61 (t, J = 6,4 Hz, 2.H), 1,29 (bs, 6H), 0,87 (f, 3 = 8,3 Hz. 3H).
í3C-NMR-spektrum {DMSO-ds), δ: 171,72, 171,84, 168,53, 167,11, 163.55, 135,81, 135,75, 135,35, 133,59, 132,07, 131,03, 130,73, 127,03, 126,37, 125,58, 118,43, 118,06, 58,80, 28,90, 28,37, 20,84.
Analízis a C2iH |gCIH3O5 képlet alapján:
számított: C: 59,23, H: 3,79, N: 9,87;
talált: C: 59,00, H: 3,80, N: 9,70.
I η -341)-1,3^10X0-2,3“
0,10 g (0,35 mmól) 4-amino-2-(3-metil~2,8-díoxo-píperídín~3-Íij4zoindol~1,3-dion ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,07 g (0,70 mmól) propionsav-kiorldot, és az eíegyet 18 órán át forraljuk. Utána hagyjuk lehűlni, és az oldathoz 2 ml méta nőit adunk. A rea koióeiegyet további 15 percig keverjük, majd az
159
Φ *
φ φ
φχφ
XX *
oldószert csökkentett nyomáson lédesztiliáljuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml díetíi-éterrel íelszuszpendáijuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,07 g (hozam: 63 %) terméket kapunk, op.: 222-224Χ.
’H-NMR-spéktrum (DMSO-d6), 8; 11,03 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 0,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,79 (t, J - 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,76-2,45 (m, 5H), 2,10-2,03 (m, 1H),
1,90 (s, 3H>, 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
nC-NMR-spekfrum <DMSO-d6), §: 172,70, 172,14, 172,03, 168,80, 167,37, 136,48, 135,34, 131,20, 125,59, 117,67, 116,21, 58,81, 29,71, 29,07, 28,53, 20,97, 14,74, 9,18.
Analízis a C-irH^NjOs képlet alapján: számított: C: 59,47, H; 4,99, N: 12,24; talált: C; 59,24, H; 5,06, N: 11,97.
111, példa ,3-dihidro-1 H4zoindoM4l1~amid KM23) képietű vagy ü let]
0,10 g (0,35 mmól) 4~amÍno~2~(3~metíl-2,8~dioxo-piperldin-3-il)~izoindoÍ~1,3-dion ml tetrahídrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk. 0,10 g (0,70 mmól) 2-tioíén-karbonsav-klerídot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána hagyjuk lehűlni, és az oldathoz 2 ml metanolt adunk. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot 10 ml etil-acetáttal íelszuszpendáijuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. így 0,13 g világossárga színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonitritböi átkristályositva majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,10 g (hozam; 72 %) terméket kapunk, op.: 288-290*0.
Ή-HMR-spekfrum (DMSO-ds), 8:11,07 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,49 (d, 3 = 8,4 Hz, 1H),
7,98 (d, 3 = 4,8 Hz, IH), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 4,1 Hz,
1H), 2,80-2,51 (m, 3H), 2,12-2,01 (m, IH), 1,92 (s, 3H).
160
33, 159,60, 137,99,
1,29, 117,43, 58,93, BC-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 172,10, 171,99, 169,00, 138,95, 136,03, 133,26, 131,13, 129,82, 123,60, 125,91,
29,04, 28,55, 20,95.
Analízis a Cí^HigNsOsS + 0,1 H2O képlet alapján:
számított: C: 57,17, H:: 3,84, N: 10,53;
talált: C: 56,91, H: 3,48, N: 10,55.
112, példa
3-((5-Μβ1ΙΙ4οΓάη“2-Ι1-8Τ8Β00-3ΐπΙηρ1·-^άΐ83ν-άΐΡΐ©Ιίί··ό®ζί6Γ ((44) képletü vepyüiefl
1,05 g (5 mmól) 3-amlno-ftáisav-dímefíi~észtert ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a S-penfil-amino-ftáísav-dimetií-észter előállítására leírtuk. A reakció termékét további tisztítás nélkül használjuk fel.
mmól 3-[(5-metil-furán~2~ll~metil)-amino]-í1álsav-dimetll~észtert ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3~{2-mefoxi-etil-amino)-ftálsay előállítására leírtuk. A reakció termékét, amely a dlkarbonsav és a monometll-észterek keverékét tartalmazza, további tisztítás nélkül használjuk fel.
mmól S-fiö-metii-furán^-il-meíili-amlnoj-ftálsavat ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 2-(2,6-dioxo-plpendin~3~il)~4-(2-metoxi-efil-amino)~ -ΙζοΙηάοΙ-Ι,β-άΙοη előállítására leírtuk. A maradékot preparatív nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, Symmetry oszlopon, Izokrotíkus (állandó összetételű) eluensként acetonítril és víz 35:65 arányú elegyét használva, ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,31 g (hozam: 20 %) terméket kapunk, op.: 305-30723.
’H-NMR-spektrum (DMSO-ds), 3: 11,10 (s, IH), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J
3,6 Hz, 1H), 7,06 (d, 3 = 7,1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
161
5,98 (d, J = 1,9 Hz, ÍR), 5,07 (dd, J - 5,3 és 12,5 Hz, IH), 4,49 (d, J ~ 8,0 Hz, 2H),
2,97-2,82 (m, 1H), 2,62-2,44 (m, 2H), 2,22 <s, 3H), 2,06-1,99 (m, IH).
53C-NMR~spektrum (DMSO~d.s), δ: 172,77, 170,02, 168,77, 167,21, 151,04, 150,02,
145,80, 136,04, 132,08, 117,57, 110,98, 109,63, 108,27, 106,34, 48,55, 38,94, 30,95,
22,10, 13,24.
Analízis a CígH-^MsÖs képiét alapján:
számított: C: 62,12, H: 4,68, N: 11,44; talált: C: 61,75, H:4,71, N: 11,15.
0,95 ml (7,5 mmól) 5-hidroxi-meíiHurán-2-karboxaidéhídet ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3-penfii-amino-ftálsav-dimefíl~észter előállítására leírtok. Az olajos maradékot szílikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil· -acetát és hexán (Izomerkeverék) 40:60 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,97 g (hozam: 76 %) sárga színű olajat kapunk.
WNMR-spekírum (CDCl3), 8: 7,35-7,27 (m, IH), 7,05 (bs, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,21 (d. J - 3,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,2 Hz, 1 H): 4,57 (s. 2H), 4,38 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,98 (bs, IH).
S-KS-Hidroxi-meUI-furán^-ll-metiO-ammel-ftálsav |(47) képletö vegyület!
0,97 g (3,04 mmól) 3“((5-hidroxl·metíl·furán-2-il-metH)-amínoHtálsav-dimetil-észtert ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a S^-meioxI-etlI-amino}-ftáísav előállítására leírtuk. A. reakció termékét, amely a díkarbonsav és a monometíl·
-észterek keverékét tartalmazza, további tisztítás nélkül használjuk fel.
♦ ♦ ΧΦ ♦ Φ ♦
3,04 mmol) 3~{{5~bidroxi-metii-furán~2-il-metíl)>-aminojáálsavat ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 2~(2,6~dioxo-pipendin-3-il)-4-(2-mefoxi~etíl~ -aminoj-ízoindoi-YS-dion előállítására leírtuk. A sárga színű, szilárd maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-aoetát és hexán (izomerkeverék) 60:40 arányú elegyét használjuk, Így 0,40 g szilárd anyagot kapunk, amelyet feloldunk 70 mi: d i klór-metán bán, az oldatot kétszer 100 ml tel ített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd: egyszer 100 ml telített vizes nátríum-klorid-oldattai mossuk, magnézium-szulfáton megszárífjuk, és a szárítószert kiszűrjük. Az oldószert ledesztlllálva maradékként sárga színű, szilárd anyag formájában 0,32 g (hozam: 27 %) terméket kapunk., op.: 172-174°C.
1H~NM:R-spekirum (OMSO~d5), δ: 11,11 (s, 1H), 7,53 (t, 3 = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, 3
8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, 3 = 7,0 Hz, IH), 6,99 (t, 3 = 6,0 Hz, 1H), 8,27 (d, 3 2,9 Hz, 1H),
8,20 (d, 3 = 2,9 Hz, IH), 5,18 (1, J = 5,7 Hz, 1H), 5,07 (dd, 3 = 5,2 és 12,5 Hz, 1H), 4,54 (d, 3 = 5,9 Hz, 2H), 4,33 (d, 3 ~ 5,7 Hz, 2H), 2,96-2,32 <m, 1H), 2,63-2,46 <m, 2H), 2,06-1,99 (m, IH).
13C-NiyiR~spe.ktrum (DMSO-ds), δ: 172,80, 170,07, 188,80, 167,24, 155,00, 1:51,10, 145,79, 138,08, 132,12, 117,57, 111,04, 109,71, 108,06, 1:07,60, 55,83, 48,80, 39,05, 30,96, 22,13.
Analízis a C^HtrNsOs képlet alapján:
számított: C: 59,53, H: 4,47, N: 10,98;
talált: C: 59,30, H: 4,54, N: 10,70.
3-ί(ΤίοΙέη-2-ίΙ~ηιοΙϊΙ)-ΒηιΙηο1-Μ1&ον-<
1,12 g (10 mmól) 2-tíöfén-karhoxaidehidet ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben 3-penfil-amíno~ftálsav~dimetíl-észfer előállítására leírtuk. Az olajos maradékot preparatív nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztit ♦* φφ φ # φ φ φ* *♦ «·.»·* * * φ φ φ * $
Φ«·φ« ΧΦ **'* ΦΦ·Χ •Symmetry C18 oszlopon, Izokratlkus eíuensként acetonitrll és víz 45:55 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,88 g (hozam: 58 %) sárga színű olajat kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDCfe), 8: 7,38-7,15 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 2H), 8,67-6,82 (m, 2H), 4,58 (d, d - 5,3 Hz, 2W), 3,88 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).
8,68 g (2,68 mmól) 3~((tíoten-2-il-metil)-aminoj~ffáÍsav-dimetíl~észtert ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3-(2-metoxi-e^l-ammo)-ftáteav előállítására leírtuk. A reakció termékét, amely a dikarbonsav és a monomeíil-észterek keverékét tartalmazza, további tisztítás nélkül használjuk fel.
2-(2,6-Οίοχο-ι
-3-11)-4-128)
2,88 mmól 3-[(tiofén-2-il-mefil}-amino}-ffálsavat ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 2-{2,6~diöxö”píperidin-3-ll)-4-(2~metoxi-etil-amíno)-Ízoindol-1,3-dlon előáll kására leírtuk. A sárga színű, szilárd maradékot preparaiív nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, Symmetry C18 oszlopon, izokratlkus eíuensként aeeíonitrií és víz 35:65 arányú elegyét használva. Hy módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,31 g: (hozam: 29 %.) terméket kapunk, op.: 223~225°C. •H-NMR-spektrum {DMSÖ-d8), S: 11,12 (s, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,39 (d, 3 =
4,6 Hz, 1H), 7,23-8,98 (m, 5H), 5,07 (dd, J = 5,3 és 12,4 Hz, IH), 4,75 (d, J - 6,0 Hz, H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,63-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m. IH).
VtWR-spekírum (DMSO-ds), 6: 172,77, 170,03, 188,87, 167,20, 145,60, 142,51, 138,04 132,15, 128,86, 125,40, 125,00, 117,87, 111,05, 109,80, 48,58, 40,88, 30,98,
22,10.
Analízis a C1SH ;5Ν5Ο43 képlet alapján:
számított 0:53,53, H: 4,09, N: 11,38:
talált: C: 56,20, H: 3,98, N: 10,99.
184
1,14 mi (10 mmól) 3-klör-benzaldehidet ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt fittekben a S-penfíl-amíno-ftálsav-dirnetil-észter előállítására leírtuk. Az olajos maszlikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán omerkeverék) 15:85 arányú elegyét használjuk. Hy módon 1,61 g (hozam; 98 %) (h sárga színű olajat ka
Ή-NMR-spektrum (CDCb), §: 7,35-7,18 (m, 6H), 6,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,65 (d, 3
8,5 Hz, IH), 4,39 (d, 3 = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
122, példa
1,61 g (4,8 mmól) 3~{3-kfór-hanzíl~aminö)~ftáísav~dimetíl-észterí ugyanolyan mó dón kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3-(2-metoxi~efil-amino)~ftálsav előállítására le irtok. A reakció termékét, amely a dikarhonsav és a monometli-észterek keveré tartalmazza, további tisztítás nélkül használjuk fel.
123. példa ór-benzll”amme)-2n2,8-d§oxo-píperidín-3-i
4,8 mmól 3“(3-klőr-benzil-amino)-ftálsavat ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben 2~(2,6-dloxo-píperidin-3-ii)~4~(2-metcxi-etil-amino)~izoindoi-1,3-dion előállítására leírtuk. A sárga színű, szilárd maradékot 30 ml dietil-éterrei feíszuszpendálva 18 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,42 g (hozam: 89 %) terméket kapunk, op.: 2Ö7~2O9ÖC. 'H-NMR-spektrum (DMSO-ds), §: 11,11 (s, 1Ή), 7,55-7,28 (m, 8H), 7,03 (t, d ~ 7,0 Hz, ÍH), 8,95 (d, 3 = 8,6 Hz, IH), 5,08 (dd, 3 5,4 és 12,4 Hz, 1H), 4,58 (d, 3 = 6,3 Hz,
2H), 2,98-2,83 (m, IH), 2,84-2,48 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, IH).
'3C-NMR-spektrum (DMSO-d6), 5: 172,56, 189,84, 168,59, 187,11, 145,78, 141,88,
136,01, 133,10, 132,16, 130,25, 126,83, 126,88, 125,48, 177,46, 110,81, 109,74,
48,54, 41,54, 44,80, 30,87, 22,05.
165
Analízis a Ο^Η^ΟΙΝ^Ο^ képlet alapién:
számított: C: 60,38; H: 4,05, N: 10,56;
talált: C: 60,22, H: 4,05, N: 10,38.
X Φ *φ
0,94 ml (10 mmól) 3-pirídín-karboxaldehidet ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a S-pentíl-amino-ffálsav-dimetíl-észfer előállítására leírtuk. A pirídin ledesztiíláíása után a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, az oldatot kétszer 100 mi vízzel, utána kétszer 100 ml telített vizes náfnum-hidrogén-karbonáí-oldattal, és égül egyszer 100 mi telített vizes nátrium-klorid-oidattai mossuk.
-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson iedeszíílíáiva olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 100 ml dletil-éterben, és az oldatot kétszer 100 ml 0,1 normál sósav-oldattal kirázzuk. Az egyesített vízes-sősavas részeket kétszer 100 ml dietihéterrel mossuk, majd pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldal hozzáesepegtetéséveí 10-re állítjuk. A terméket háromszor 100 ml dietil-éterrei kírázzuk, az egyesített dietil-éteres részeket egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oltíattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva vílágossárga színű olaj formájában
0,91 g (hozam: 61 %) terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
H-NMR-spektrum (CDCI3), δ: 8,61 (d, d = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 1,1 Hz és 4,8 Hz,
IH), 7,65 (d, d 7,9 Hz, IH), 7,31-7,21 (m, 3H), 6,85 (d, J 7,3 Hz, IH), 8,69 (d, d =
8,5 Hz, IH), 4,45 (d, d - 5,7 Hz, 2H), 3,87 <s, 3H), 3,35 (s, 3H).
-ftálsav [(53) képietű
0,91 g (3,83 mmöl) 3-[(pindin-3-il-metll)~aminoj-ftálsav-dimetll~észtert ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3~(2~metoxí-etií~amíno)~ffáisav előállítására leírtuk, azzal az eltéréssel, hogy a nyers reakcíőelegy pH-ját tömény sósav hozzácsepegtetesévei 2-3-ra állítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilφφ φφΓ Χ φ * * φ*
Φ X
Φφ φφφ •X
Φ* ’Τ láljuk, így egy száraz sókeveréket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fék
3,03 mmói 3“[(pindín-3-H-metit)-amino}4tálsavat ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 2-(2Í6--dioxo-pipeddÍn~3-íi)-4”(2-metoxí-etÍI~amino)-ízoindol~ -1,3-díon előállítására leírtuk. A sárga színű, szilárd maradékot metanol és etil-acetát 50:50 arányú elegyével (20 ml) felszuszpendáiva 18 órán át keverjük. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,50 g (hozam: 46 %) terméket kapunk, op.:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d8), 3: 11,14 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,78 (d, 3 =
7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,03 (t, 3 = 8,6 Hz, 2H), 5,09
1, 3 » 5,2 és 12,4 Hz, IH), 4,81 (d, 3 == 8,0 Hz, 2H), 2,97-2,84 (m, IH), 2,84-2,48 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, IH).
13€~NMR~spektrum (DMSO-ds), δ: 172,78, 170,05, 168,65, 167,22, 148,66, 148,27, 145,75, 138,14, 134,79, 134,54, 132,25, 123,58, 117,50, 110,92, 109,82, 48,57, 42,99,
30,98, 22,12.
Analízis a CtsHteNA képlet alapján: számított: C; 63,63, H: 4,43, N: 15,38:
talált:
C: 82,30,
2'
7, N: 15,30.
g (7,14 mmói) S-formli-furán^-karbonsavat ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a S-pentli-amíno-ftálsav-dimetil-észfer előállítására leírtuk, azzal az eltéréssel, hogy az egyesített vizes nátrium-hídrogén-karbonátos oldatokat egyszer 70 ml diklór-metánnal mossuk, majd pH-ját tömény sósav hozzácsepegtetéséveí 2-3-ra állítjuk. Ezután az elegyet háromszor 75 ml etii-acetáttal kirázzuk, az egyesített etíl-acetátos részeket egyszer 100 ml telített vizes nátnum-klond-oldattal mossuk, magnó♦ ni- Κ· •X-S»' ·♦
zíum-szulfáfon megszárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztíUálva majdnem fehér színű, szilárd anyag tormájában 0,90 g terrné!H-NMR-spektrum <CDCI3), δ: 7,42-7,36 (m, 1H>, 7,16 (d, 3 = 3,5 Hz, 1H), 7,03-8,9? (m, 2H), 8,90 (dd, J « 1,0 és 7,3 Hz, IH), 8,48 (d, d « 3,5 Hz, IH), 4,80 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
0,90 g (2,70 mmol) 3~((5~Ι<0ί0οχΗίΐίΓόη-2-ΙΙ-Γη©<)-8:?πΙηο1-ίΐ3ΐ83ν-0ΐίη©ΙΙ1-6δζΙβΓΐ ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a S^-metoxi-etíl-arninoj-ftáteav előállítására leírtuk. A reakció termékét, amely a díkarbonsav és a monometíl-észterek keveréke, további tisztítás nélkül használjuk fel.
1,78 g (5,65 mmól) 3-[(5-karboxi~furán-2-il-metii)~amino}-ftálsavat ugyanolyan módon kezelünk, amint azt a fentiekben a 2-(2,8~dloxo~plperldín-3-il)-4-(2-metoxi~efli~ -amino)-izosndoí-1,3-dion előállítására leírtuk. A sárga színű, szilárd maradékot preparatív nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, Symmetry, C53 oszlopon, izokratikus eluensként acetonitril és víz 30:70 arányú elegyét használva. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,39 g (hozam: 38 %) terméket kaM-NMR-spektrum (DMSO-d6), S: 13,01 (bs, 1H), 11,11 (s, 1H), 7,58 (t, J « 7,8 Hz, 1H), 7,17-7,07 (m, 4H), 6,51 (d, ,1 = 3,2 Hz, TH), 5,08 (dd, 3 = 5,2 és 12,4 Hz, 1H), 4,65 (d,
J xs 5,9 Hz, 2H), 2,97-2,83 ím, 1H), 2,83-2,47 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 1H).
i3C-NMR-spektrum (DMSO-ds), S: 172,78, 170,02, 188,65, 167,20, 159,13, 158,81,
145,53, 144,19, 138,13, 132,17, 118,59, 117,52, 111,24, 109,97, 109,55, 48,59, 30,96,
22.11.
Analízis a C-5SH>5N3O7 + 1,18 H?O képlet alapján:
számított: C: 56,76, H: 3,89, N: 10,54;
talált: C: 56,53, H: 4,16, N: 10,24.
* fc fcfc fc fc fc .·> * fcfcfc fc* fc fc “g-H-mefíO-ammol-ftálsav-dimedl
0,93 ml (8 mmól) 4,5-dlmetrl4urán-2-karbQxaldehideí ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3-pentii-aminG~ftáisav-dímeíil~észter előállítására leírtuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű olaj formájában 0,95 g (hozam: 75 %) terméket kapunk.
'H-HMR-spektrum (CDCl3), S: 7,32 (t d ~ 8,2 Hz, TH), 6,97 (bs, IH), 6,88-8,83 (m, 2H), 5,99 (s, IH), 4,28 (d, d = 5,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
131. példa
3-((4,S-Pimetn-furán-^-il-metiinammol-ffálsav f(57) képletű vegyűlet]
0,95 g (3 mmól) 3-((4,5-dimetíl-furán-2-il-mefll)~amínoj~ffálsav-dimetil-észtert ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3~(2~metoxí-etH~amino)~ftálsav előállítására leírtuk. A reakció termékét, amely a dlkarbonsav és a monometil-észterek keverékét tartalmazza, további tisztítás nélkül használjuk fel.
132. példa
-2-II-metii>aminol-2-(2,6-dloxo-ptpendln-3-in-lzoíndol-1,3ietű vegyűlet mvmwMVKVQeoeeodműeomeoaewow, mmól 3~[(4,8-dlmetíl~furán-24l-metll)-amínoj-ftálsavat ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 2-(2,6-dioxo-plperidín~3-il)-4-(2-metoxí-etíl-amino)“ -ízolndol-1,3-díon előállítására leírtuk. A sárga színű, szilárd maradékot preparatív nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, Symmetry Ct8 oszlopon, izokrafikus eluensként aeetonitril és víz 40:80 arányúé elegyét használva. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,25 g (hozam: 22 %) terméket kapunk, op.: 127-129°C.
φφ
Φφ »'ν
HNMR-speklrum (DMSO-d.«), 8: 1110 <s, 1Η), 7,58 (dd, 3 = 7,4 és 8,4 Hz, IH), 7,17 (d, 8 = 8,6 Hz, IH), 7,06 (d, 8 = 7,1 Hz, IH), 8,91 (t, 8 = 6,1 Hz, 1Η), 5,11 (s, IH), 5,06 (dd, 3 = 5,4 és 12,5 Hz, IHj, 4,45 (d, 3 - 6,0 Hz, 2H), 2,97-2,82 (m, IH), 2,63-2,44 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, IH), 1,85 (s, 3H).
í3C-NMR-spektrum (DMSO-ds), 8: 172,75, 170,02, 168,77, 187,21, 148,75, 146,18, 145,82, 138,05, 132,07, 117,57, 114,18, 110,94, 110,55, 109,51, 48,56, 38,94, 30,95, 22,10, 11,08, 9,50.
Analízis a C2oH-í§N3Oö képlet alapján:
számított: C; 62,99, H: 5,02, N: 11,02;
talált; C: 62,75, H; 4,97, N: 10,72,
S-ítBenzofurán-g-il-metiD-aminel-ftáleav-dimetii-észter f(5S) képletű vegyület!
1,17 ml (8 mmól) benzofurán-2-karboxaidehídet ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3-pentil~amino~ftáisav-dimetil~észter előállítására leírtuk. Az. olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és hexán 50:50 arányú eiegyét használjuk. Ily módon sárga színe olaj formájában 112 g (hozam: 83 %) terméket kapunk, 1H-NMR-spektrum (CDCI3), δ: 7,50-7,43 (m, 2H), 7,33-7,18 (m, 3H), 8,88-8,84 (m, 2H),
8,58 (s, 1H), 4,54 (d, 8 = 8,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3K).
-amínol-ffáisav ((59) képletű
1,12 g (3,3 mmol) 3-[(benzofurán-2-ll-metil)-aminoj“ftálsav-dimetíl-észtert ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 3~(2-metoxi~elií-amíno)-ftá1sav előállítására leírtuk. A reakció termékét, amely a dlkarbonsav és a monometihészterek keverékét tartalmazza, további tisztítás nélkül használjuk fel.
170
3,3 mmól 3-[(be.nzofyrán“2-i-metS)-amínoj-ftálsavat ugyanolyan módon kezelünk, amint ezt a fentiekben a 2-(2,8-diexo-pipendín-3-ll)~4~(2~metoxi-etll-amino)-lzelndol-1,3-díon előállítására leírtuk. A sárga színű, szilárd maradékot 20 ml díklór-metánnal felszuszpendálva 13 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,59 g (hozam: 37 %) terméket kapunk, op.: 199-201 °C.
M-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ; 11,14 (s, IH), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,29-7,18 (m, 4H), 7,08 (d, d = 7,0 Hz, IH), 6,30 (s, ÍH), 5,10 (dd, J ~ 5,4 és 12,5 Hz, 1H), 4,77 (d, 3 = 6,1 Hz, 2H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,64-2,46 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 1R).
13C~NMR-spektrum (DMSO-d8), δ: 172,78, 170,02, 188,71, 167,20, 155,33, 154,33, 154,22, 145,71, 138,09, 132,15, 127,93, 123,96, 122,31, 120,83, 117,64, 111,19,
110,93, 109,96, 103,35, 48,59, 30,96, 22,12.
Analízis a C22HÍ7M3O5 képlet alapján:
számított: C; 65,60, H: 4,25, N: 10,42;
talált: 0:65,35, H:4,12, N: 10,34.
közben mmől 3-(3-klór-benzii~amíno)-ftálsav 50 ml piridinnel készült oldatához keverés zzáadunk 0,71 g (4 mmél) 3-amíno-3-metíl-piperidin-2,6~dlon~hldroklondot, és a reakcióelegyet 18 órán átforraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledeszüiláljuk, és a maradékot feloldjuk 150 ml díklór-meíánban. A diklór-metános elegyet kétszer 100 ml vízzel, utána kétszer 100 ml 0,1 normál sósav-oldattal, és végül egyszer 100 mi telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és a száritészerí kiszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk, így sárga színű félszilárd anyagot kapunk. A maradékot preparatív nagyfel171 *«· « φ X ** X ί!
bontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk Symmetry C<s oszlopon, Izokratikus eluensként acetonitrll és víz 50:50 arányú elegyét használva. Ily módon sárga színű, szilárd anyag Formájában 0,87 g (hozam: 41 %) terméket kapunk, op.: 199-201*0.
^H-MMR-spektrum (DMSO-d§), S: 10,99 (s, 1H), 7,52-7,28 (m, 6H), 6,97-6,59 (m, 2H),
4,54 (d, d 6,1 Hz, 1H), 2,78-2,59 (m, 3H), 2,08-1,98 (m, IH), 1,89 (s, 3H). 13C~NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 172,42, 172,19, 169,62, 167,92, 145,59, 141,82, 136,02. 133,14, 132,06, 130,35, 126,91, 126,78, 125,60, 117,23, 110,42, 109,49, 58,37, 44,74, 29,27, 28,62, 21,02.
Analízise G^HtsCIRaCb képlet alapján:
számított: C: 61,24, H:4,41, N: 10,20;
talált: C: 61,30, H: 4,28, N:9,97.
3~f4~f 3~Klór~benzi l·
-1 -oxo-Ι ,3“dihidro-izoindol-2-il1
1,04 g (4 mmöl) 3-(4-8ί'ηίηθ“1“θχο~1,3-όΙόΙό^4ζοίη6οΙ~2-ΙΙ)-ρ1ρθπ0ίη~2,8< melegítés közben feloldunk 7 ml ecetsavhan. Az ©legyet kissé lehűtjük, lassan hozzáadunk 50 ml diklór-metánt, majd 0,91 ml (8 mmól) 3-klér-benzaldehidet, és 2,54 g (12 mmól) náfrium-thacetoxi-bór-hidndef. A reakcióelegyet 2 érán át szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük, majd 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot kétszer 100 ml vízzel, utána kétszer 100 ml telített vizes nátrlum-hidrogén-karbonátoldatfal, és végül 100 mi telített vizes nátrium-kiorid-oidattal mossuk, magnézium-szulfátén megszáritjuk, és a száritőszert kiszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva fehér színű, szilárd anyagot kapunk.. A szilárd anyagot diklór-metán és metanol eiegyéből átkristályositva fehér színű, szilárd anyag formájában 0,48 g (hozam; 31 %) terméket kapunk, op.: 253~255°C.
Ή-NMR-spektrum (DMSÖ-dg), n: 11,05 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37-7,19 (m, 4H), 6,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 5,9 Hz, IH), 5,14 (dd, d = 5,1
172 *
*
és 13,1 Hz, 1 Η), 4,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 17,3 Hz, IH), 4,20 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,01-2,87 (m, IH), 2,66-2,60 (m, IH), 2,42-2,25 (m, IH), 2,08-2.04 (m, 1H). uC-HMR~spekírum (DMSG-d6), 3: 172,90, 171,24, 188,74, 143,03, 142,59, 133,08, 132,16, 130,19, 129,12, 128,80, 128,70, 125,73, 112,.27, 110,55, 51,54, 45,73, 45,47, 31,25, 22,79.
Analízis a CíqH-sCINA képlet alapján:
számított: C: 82,58, H: 4,73, N: 10,95;
talált: C: 62,32, H: 4,81, N: 10,80.
0,8 g {1,85 mmól) 4-{amíno-metíÍ)-2-(2,6~díoxo-(3-pípendÍi))-ízoindolin-1,3-díon“ -hídroklorid 50 ml acetoniínllel készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadunk 0,29 g (1,9 mmől) 1,8~tíiazabicikio(5.4/Ö)undee-7-ént Az eiegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,44 g (1,85 mmól) N~cikíopenfii-karbam1nsav-(4-nítro-feníl)-észtert, és a reakcióelegyet 17 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 8,2 g (hozam: 27 %) N-{[2-(S^-díoxo-iS-piperidíljj-l^-dioxo-ízolndolin-é-iíl-mefilj-H’-cíkiopentil-karbamidot kapunk, op.: 151-153*0.
’H-HMR-spektrum (DMSO-ds), & 11,13 (s, 1H), 7,86-7.68 (m, 3H), 6,31 (t, IH), 6,17 (d, J = 6,3 Hz, TH), 5,18-5,11 (dd, J = 4,6 és 12,3 Hz, IH), 4,62 (d, 3 - 5,4 Hz, 2H),
3.8
8,4 Hz, 2H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,84-2,50 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, TH), 1,70,29 (m , '33,
-spektrum (DMSO-ds), δ: 172,77, 189,83, 187,53, 167,04, 157,63, 141,12,
134,84, 133,43, 131,52, 128,99, 121,64, 51,09, 48,33, 38,70, 32,91, 80,94, 23,18, 21,99.
Analízis a CaoHsaHíös képlet alapján:
számított: C: 60,29, H: 5,57, H: 14,06;
C: 80,09, H: 5,66, N: 14,15.
ϊ ί ο
Λ φ
139. példa
ö;6 g (1,85 mmól) 4-(aroíno-metil)~2-(2,6-d30xo-(3-píperidH))-{zo!ndolín~1f1 -hldroklorid 5Q ml acetonílhileí készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,29 g (1,9 mmól) 1 ,6-díazabicíkio(5.4.0jundec-7-ént. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,44 g (1,85 mmól) (2t5-dioxo-pirrolidiniloxí)~N-(3-pírldil)~ -karboxamidot, és a reakclóetegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az etegyből a szilárd anyagot kiszűrjük és 25 ml metanolból átkristályosítjuk. így 0,23 g (hozam: 30 %) N-{(2-(2!6-dioxo-(3--pipendí1)}“1 )3-'tíiöxo-izoindolm-4-il]-metil}-N’-(3-pindílj-karbamídot kapunk. 0,23 g N-{[2-{2,6-dioxo-(3dPtperídO))-1,3-dj'oxo-izolndöHn-4-ilj-metii}-H’-(3-pindil)-karbamid 5 ml metanollal és 10 ml etil-acetáttal készült oldatához 2 normál, dletll-éteres sósav-oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután a terméket kiszűrjük, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,2 g N-([2-(2,6-dloxo~(3-pÍpehdil))-1,3-dioxo-izoindoiin-4-il]-metil)-N’-(3-pindil)-karbamíd-hÍd~ rokíoridot kapunk, op,: 263-265°C.
’H-NMR-spektrum (DMSÖ~d5), δ: 11,17 (s, 1H), 10,43 (s, ÍH), 9,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,4Hz, IH), 8,33-8,29 (dtí, J = 1,2 és 8,5 Hz, 1H), 7,93-7,78 (m, 4H), 7,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,21-5,14 (dd, J = 5.a és 12,5 Hz, IH), 4,80 (d, J = 5,9 Hz,
97-2
2,84 (m, 1H), 2,85-2,50 (m, 2H), 2,10-2,06 (ro, IH).
13C-NMR~spektrum (DMSO~de), δ: 172,78, 169,83, 167,54, 186,96, 154,78, 139,97, 139,51, 134,80, 134,37, 133,35, 132,34, 131,60, 130,43, 127/17, 127,10, 121,99, 48,88, 38,68, 30,94, 21,99.
Analízis a C2öHwCíNsO5 képlet alapján:
számított: C: 54,12, H: 4,09, N: 15,78, Cl: 7,99;
talált: C: 54,11, H: 4,10, N: 15,44, Ci: 7,81.
174 »« «
sav1,0 g (3,09 mmól)· 4-(amino-metií)-2-(2,6-dfOxo-(3-pípertd0))4zojndotin-1,3dionkloríd 50 ml acefonífriílet készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,88 g (8,79 mmól) dilzoprepii-eíil-amlnt Az elegye! 20 percig keverjük, majd lassan, 30 perc alatt hozzáadjuk 0,34 g (1,14 mmól) trlfeszgén 15 ml acetonítnllel készült, kevert oldatához. Az eiegyet további 10 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,28 g (3,09 mmól) piperídin és 0,48 g (3,71 mmól) diízepropii-etil-amin 10 ml acefonitrillel készült oldatát. Ezt kővetően; a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 80 ml diklór-metánban. A diklór-metános oldatot 38 ml 10 %-os kálium-hidro-gén-szulfátoldattal, utána kétszer 38 ml vízzel, és végül 30 ml telített vizes nátrium-klorld-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97,5:2,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,68 g (hozam: 53 %) H-{[2-(2,8-dloxo-(3-piperid!l))“1,3-dioxo-izöí:ndolínj-metll)-pipe~ -karboxamidet ik, op.: 158-158*0.
M-NMR-spektrum (DMSO-dg), Ö: 11,14 (s, IH), 7,86-7,75 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, ÍH), 7,12 (t J = 5,8 Hz, 1H), 5,16-5,11 (dd, J = 5,3 és 12,5 Hz, IH), 4,69 (d, 3 = 5,5 Hz, 2H), 3,42-3,32 (m, 4H), 2,96-2,83 (m, IH), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 6H).
'2C-NMR~spektrum (DMSO-ds), §: 172,74, 169,83, 187,60, 157,26, 141,46, 134,58, 132,82, 131,38, 126,74, 121,43, 48,82, 44,37, 30,93, 25,37, 24,12,21,98.
Analízis a C20H22H4O5 * 0,22 H2O képlet alapján:
számított: 0: 59,70, H: 5,62, N: 13,92;
talált: C: 60,14, H: 5,59, N: 1347.
175
X «
-piperazin-1 -Η3^οη&3ν4&ΓθΐΒΡΡυ1ίΗ65ΖΙβΓ ί(Μ 37) képfetö vegyöfetl «avMmnwnwMmwMnnwmnxTOiemwmowMmmwwwwMMAwivwswwMwvvwmKii^^
1,2 g (3,71 mmól) 4-(amino-metil)-2-(2,6-dioxO“(3~piperidií)}-izoindolln-1f3-dlon-hidroklorid szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 1,05 g (8,16 mmöl) dlizopropli-etil-amínt, Áz elegyet 20 percig keverjük, majd lassan, 30 perc alatt hozzáadjuk 0,41 g (1,37 mmól) trifoszgén 20 ml acetonitrilíel készült, kevert oldatához. További 10 perc keverés után az elegyhez egyszerre hozzáadjuk 0,69 g (3,71 mmól) píperiazin-l-karbonsav-teráer-butil-észter, és 0,58 g (4,45 mmól) dilzoproplí-etíl-amin 10 ml acetonitrilíel készült oldatát, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert íetíesztOláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 mi diklór-metánban, A díklór-metános oldatot kétszer 40 ml vízzel, majd 40 ml telített vizes náirium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárifjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol
97,5:2,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,98 g (hozam: 52 %) 4-(N~([2~(2,8-dioxo-(3-piperidil))“1,3-dioxo-izoíndolin-4-ilj-metil}-{karbamól 1 )-píperazin~ 1 -karbonsav-tercier-butil-észfért kapunk, op.: 158-1690C, M-NMR-spekfrum (DM8ö~d5), 8: 11,14 (s, 1H), 7,86-7,89 (m, 3Η), 7,27 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J - 5,4 és 12,5 Hz, 1H), 4,71 (d, d = 5,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 8R), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,63-2,49 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1Ή), 1,41 (s, 9H>.
í3C-NMR~spektrum (DMSO~ds), 8: 172,74, 170,04, 169,83, 187,58, 167,03, 157,30, 153,86, 140,99, 136,52, 134,64, 132,94, 131,39, 126,80, 12.1,53, 111,33, 79,03, 74,43, 48,82, 43,22, 30,92, 28,03, 21,98.
Analízis a O24H2SN5O7 * 0,13 H2O képlet alapján: számított: C: 57,44, H: 5,88, .N: 13,95;
íalált
0:57,83, H: 6,09, N: 13,45.
1,0 g (3,09 mmol) 4~(amino-mefil)~2~(2,6-dioxo-(3~piperídll))-izoindelln~1,3-dion-hidroklond 50 ml acetonítrilíel készült szuszpenziőjához keverés közben hozzáadjuk 0,88 g (6,80 mmól) diízopropll-etíl-amint Az elegyet 20 percig keverjük, majd lassan, 20 perc alatt hozzáadjuk 0,34 g (1,14 mmól) trífoszgén 20 ml acetonítrilíel készült, kevert oldatához. További 10 perc keverés után egyszerre hozzáadjuk 0,23 g (3,09 mmöl) dietil-amín és 0,48 g (3,71 mmöl) düzopropil-etií-amin 10 ml acefonitnllel készült oldatát, és a reakcíóelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána· az oldószert ledesztiíiáljuk, és a maradékot feloldjuk 80 ml diklór-metánban. A diklór-metános oldatot 40 ml 1 normál sósav-oldattal, utána kétszer 40 ml vízzel, és végül 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztiíiáljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklőr-metán és metanol 97,5:2,5 arányú elegyét használjuk. Hy módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,8 g (hozam: 67 %) N-{[2-(2,8-dioxo-{3-piperidil))“1,3-dioxO“ izoindo-lin-é-iíj-mefílj-NülM -diefil-karbamidot kapunk, op.: 142~144°C.
WlMMR-spektrum (DMSö-ds), δ: 11,14 (s, IH), 7,86-7,86 (m, 3H), 8,01 (t J ~ 5,7 Hz, 1H), 5,19-5,12 (dd, J = 5,4 és 12,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (q, J = 8,9 , 4H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,84-2,49 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,08 (t, 3 = 7,0 Hz, í3C-NMR-spoktrum (DMSO-ds), 3: 172,73, 169,81, 167,63, 1671 132,80, 131,38, 126,72, 121,38, 43,82, 40,24, 30,92,21,97, 13,90. Analízis a ChsHshbös képlet alapján:
számított: C: 59,06, H: 5,74, N: 14,50;
talált: 0:58,71, H: 5,76, N: 14,10.
158,74, 134,54,
CiRIopropán-karbonsav^NHí2“(3-m^til-2>6-dloxo43-plpenclih)-1<3-dsoxo4zolndoiin-44f1“metil>amicl ί<Η39Ι Reptető vegyület!
0,6 g (1,78 mmól) 4-(amino-rneí«{)-2-(3-metll-2s6-tííoxo-(3”plperidrl)>-feoindoH:n-1 s3-dion~hidrökiond 50 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,68 g (4,44 mmól) 1,8-díazabíciklo[5.4,0]undec-7~ént, Az eiegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,22 g (2,14 mmól) ciklopropán-karbonsav-kloridot, és a reakeióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilárd anyagot kiszűrjük, és 10 ml acetonitrillel mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,49 g (hozam: 74 %) N~{(2-(3~metii-2,8-dioxO“(3-piperídil))-1,3-dioxo-Í2oindolin“ -4-il]-metil}-cikiopropán-karbonsav-amidot kapunk, op.: 243~245ΛΟ.
H-NMR-spektrum (DMSO-ds), ö: 11,04 (s, 1H), 8,68 (t, J ~ 5,8 Hz, 1H), 7,34-7,63 (m, 3M), 5,78 (s, 1H), 4,70 (d, J ~ 5,8 Hz, 2H), 2,71-2,54 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, I H), 1,90 (s, 3H), 1,88-1,63 (,1H), 0,71-0,68 (m, 4H).
í3C-NMR-spekfrum (OMSÖ-ds), §: 173,07, 172,20, 172,15, 188,29, 187,68, 139,01,
134,61, 133,19, 181,40, 126,78, 121,50, 58,71, 54,88, 37,72, 29,
1,57, 21,00, ,51,8,42.
Analízis a C^H^NsOs képlet alapján; számított: C: 81,78, H: 5,16, N: 11,38:
talált: C: 61,53, H: 5,20, N: 11,39.
144. példa
3-Bróm-2-metH-benzoesav-mefO“észter g (74,4 mmól) 3-brőm-2~mefl!-óenzoesav, 12,5 g (148,8 mmól) nátríum-bidrogén-karbonát és 21,2 g (148,8 mmól) metil-jodid 180 ml dimetil-formamlddal készült elegyét 2 órán át 60’C hőmérsékleten melegítjük. Utána szobahőmérsékletre hötjük és 400 mi jeges vízre öntjük. Az eiegyet négyszer 109 ml etil-acetáttal kirázzuk, az etil-aeetátos oldatot háromszor 100 mi vízzel, majd 100 ml telített vizes náthom-kiohd~oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva olaj formájában 17,8 g (hozam: 100 %) 3-bróm-2~metil-benzoesav-mefii~észtert kapunk.
178 ·» «
WNMR-spektrum (CDCI3), δ 3H), 2,87 (s, 3H).
(t,
2HI,
7,08 (t, 3
7,9 Hz
IH), 3,90 (s,
17,0 g (74,22 mmól) 8-hrőm-2-metil-benzoesav-metil-észter és 18,85 g (89,08 mmól) N-foróm^szukcinimid 200 ml acetonitriilel készült elegyét 17 órán át enyhén forraljuk, és eközben az elegyet egy 200 W teljesítményű villanykörtével 2 cm távolságból megvilágítjuk. Utána a reakelóelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk- A maradékot feloldjuk 200 ml efil-acetátban, az oldatot háromszor 80 ml vízzel és 80 ml telített vizes nátrium-klorid-oidattaí mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 24,5 g 3-bróm~2-(brőm~metít)-benzoesav-metil-észterf kapunk, amelynek tisztasága a nagyfelbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint 97 %.
’H-HMR-spketrum (CDCt3), Ő: 7,90-7,88 (dd, J ~ 1,0 és 7,9 Hz, IH), 7,78-7,74 (dd, 3 =
1,2 és 8,2 Hz, 1H),7,22 (t, d = 7,9 Ηζ,ΙΗ), 5,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
2-(4-Bröm-1-oxo-szoíndoím-24l|-4-karb¾m¾íl·va1sav4ercier-bu¾il-é¾zter
8,45 g (20,95 mmól) 3-bröm-2-{hróni-metil)-benzoesav-metii-észfer és 5,0 g (20.95 mmól) t-glutamin-teroier-bufil-észter-hidroklorid 1ÖÖ ml tetrahídrofuránnaí készült szuszpenzlőjáhöz keverés közben hozzáadunk 4,86 g (46,09 mmól) thetil-amint, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 mi diklór-metánban, az oldatot kétszer 80 ml vízzel, majd 80 ml telített vizes nátrium-klohd-olóattaí mossuk, és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert íedesztiífáljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluenskent diklór-metán és metanol 97,5:2,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3,97 g (hozam: 48 %) 2-(4-bröm-1-oxo-izoíndolín-2-H)~4~karbamoíl~vajsav-tercíer-butíl-észtert kapunk.
»*♦»
HNMR-spektrum (CDCI3), & 7/4 (d, J « 7,1 Hz, 1Ή), 7,65 (d, d = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (t, j = 7,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,77 (s, IH), 5,02-4,98 (m, 1H), 4,58 (d, J - 17,4 Hz, IH), 4,34 (d, 3 = 17,4 Hz, 1H), 2,45-2,10 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
'3C-MMR~spektrum (COCI3), 3: 173,83, 169,42, 188,74, 142,28, 134,70, 133,65, 129,80, 122,70, 117,75, 82,86, 54,29, 47,80, 32,27, 27,95, 25,54.
ín-2-U)«4>
1,2 g (3,02 mmól) 2-(4-brőm-1-oxO“izöindolin-2-il)-4~fe^^b9nioll~vajsav-terder-butll-észter, 0,21 g (1,81 mmól) dnk-danid, 0,08 g (Ö,Ö8 mmól) trisz(dibenzilidén-acetön>dípailádbm és 0,087 g (0,12 mmól) 1, r-bisz(difenií-foszfino)-ferrocén 15 ml oxlgénmentesítet dímetll-formamíddal készölt elegyét 6 órán ét 120*0 hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában melegítjük. Utána szobahőmérsékletre hötjük, és 100 ml efíl-acetát és 40 ml telített vizes nátnum-hídrogén-karbonát-oldat kétfázisú elegyére öntjük. Az etil-aeeíátos oldatot kétszer 40 ml vízzel, majd 40 ml telített vizes nátriumklorid-oidattat mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromaíografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97,5:2,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,77 g (hozam: 74 %) 2-(4~cia«o~1-oxo~izöíndölin-2~il)-4~karhamoíí~vajsav-ísrcier~hytíl-észtert kapunk.
WNMR-spektrem <CDCI3), δ: 3,07-8,03 (dd, J ~ 0,7 és 7,4 Hz, IH), 7,88-7,83 (dd, J = 1,0 és 7,9 Hz., 1H), 7,61 (t, 0 = 7,8 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,03-4,98 (m, IH), 4,85 (d, d = 17,9 Hz, IH), 4,82 (d, 3 = 17,9 Hz, 1H), 2,48-2,41 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
t3C-NMR-spektrum (CDCb), 3: 173,58, 189,21, 187,70, 145,23, 134,94, 133,11, 128,93, 128,21, 115,85,107,88, 82,98, 63,68, 54,47, 46,55, 32,34, 27,95, 25,48.
1,0 g (2,91 mmői) 2-(4“dano-1-oxo-ízointíolin~2~ll)~4-karbamoíl-vajsav~terclerészter és 5 ml trifluor-eoetsav elegyét 2 órán át keverjük. Utána az oldószert léáljuk, és a maradékot 15 mi diefil-éterből kristályosítjuk. Hy módon fehér színű.
szilárd anyag formájában 0,74 g (hozam: 89 %) 2-(4-olano-1-oxo-lzoindoiin-2-ll)-4-karbamoil-vajsavat kapunk.
'H-NMR-spektrum (DMSO-ds), 8: 13,12 (b, 1H), 8,12 (d, 3 - 7,8 Hz, 1H), 8,03 (d, 3
7,8 Hz, 1H), 7,73 (t, d = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,78 <s, 1H}, 4,80-4,82 (m, 3H), 2,322,09 (m, 4H).
Sin-4-karbonsav^Ítnl Π
0,6 g (2,09 mmól) 2~(4~eiano~1~oxö4zöíndolín»24f}-4-karbarnoH-vajsaY és 0,44 g (2,72 mmól) 1,1-karbon!l-diimidazol 20 ml acetonitrillel készült elegyét 2 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Hy módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,44 g (hozam: 83 %) 2~(2,6~dioxo~(3~píperídíl)-1-oxo-izoindolin~4~karboosav-nítrHf kapunk, op.: 312-344^0.
'H-NMR-spektrum (DMSO-ds), 8; 11,04 (s, IH), 8,16 (d, 3 = 7,0 Hz, IH), 8,08 (d,
- 7,1 Hz, IH), 7,74 (t, 3 7,7 Hz, ÍR), 5,20-5,13 (dd, 3 ~ 5,2 és 13,2 Hz, i H), 4,69 (d, 3 = 18,1 Hz, IH), 4,57 (d, 3 = 18,1 Hz, IH), 2,97-2,85 (m, IH), 2,84-2,45 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, IH).
'* 3C-NMR~spektrum (DMSO-ds), S; 172,81, 170,89, 188,49, 145,38, 135,37, 132,85, 129,38, 127,91, 118,01, 107,09, 51,77, 46,72, 31,14, 22,22.
Analízis a CuHiíN3O3 képlet alapján;
számított: C; 62,45, H; 4,12, N; 15,81;
talált; C: 62,28, H; 4,10, N; 15,51.
1,0 g (3,71 mmól) 2-(2,8~dioxo-(3-pipendÍI))-1-oxo-Ízoindoiin-4-karbonsav-nitril és 0,2 g 10 %-os csontszenes palládium katalizátor 20 mi 4 normál sósav-oldalfal és
800 ml metanollal készült elegyét 17 órán át 3,5 . 10° Pa nyomáson hidrogénezzük.
Utána az elegyet egy celit-réfegen átszűrjük, és a szőriéiről az oldószert ledesztilláijuk.
A maradékot 30 ml dietil-éterrei kikeverve fehér színű, szilárd anyag formájában 1,1 g
181 (hozam: 99 %) 3~(4~(amino~metil)-1-öxo~ízolndolín-2-IO-pipendin-2,8~díon~hidrQfelondot
WlMMR-spektrum (DMSO-ds), ő: 11,06 (s, IH), 8,64 (s, 3H), 7,79 (d, d - 7,5 Hz, IH), 7,74 (d, d = 7,4 Hz, 1H), 7,59 «, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21-5,14 (dd, d - 5,0 és 13,2 Hz, 1H), 4,69 (d, d = 17,4 Hz, IH), 4,51 (d, d = 17,4 Hz, 1H), 4,09 (d, d = 4,9 Hz, 2H), 3,002,87 (m, IH), 2,86-2,35 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 1Ή).
nC-NMR-spektrum (DMSO-ds), δ: 172,87, 170,92, 187,77, 141,58, 132,50, 131,88,
129,39, 128,48, 123,25, 51,52, 46,19, 38,39, 31,17, 22,69.
151. pél
0,65 g (2,10 mmói) 3-(4-(amino~metíl)-1-oxO”izoíndolín-2-ilj-pípendin-dlon-hídroklorid 50 ml acetonítrillel készült szuszpenzíójához keverés közben hozzáadunk 0,7 g (4,52 mmói) 1,8~diazabiciklö[5.4.G]undee-?-ént Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,24 g (2,31 mmöl) ciklopropán-karbonsav-klorídot, és a reakcióelegyet 17 érán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilárd anyagot kiszűrjük, és 100 mi Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,38 g (hozam: 50 %) dklopropán~karbonsav-H-{(2-(2,6-díoxo-(3-píperidil))~1~oxo~ízolndolln~441j~metB}~amidot kapunk, op.: 262-264^0.
WNMR-spektrarn (DMSO-d6), δ: 11,02 (s, 1H), 8,63 (t, d 5,7 Hz, 1H), 7,85-7,47 (m, 3H), 5,18-5,11 (dd, d = 5,0 és 13,2 Hz, IH), 4,46 (d, d - 17,3 Hz, 1H), 4,38-4,31 (m, 3H), 3,00-2,85 (m, IH), 2,85-2,30 (m, 2H>, 2,04-1,99 (m, IH), 1,64-1,54 (m, 1H), 0,89-0,85 (m, 4H).
13C-HMR-spektrbm (DMSO-ds), S; 172,82, 172,89, 170,96, 188,03, 140,08, 134,78, 131,86, 130,70, 128,30, 121,64, 51,54,48,15, 31,16, 22,59, 13,47, 6,27.
Analízis a CKvH ;sN3O4 képlet alapján:
számított: 0:63,33, H:5,61, N: 12,31;
talált: C: 62,97, H: 5,55, N: 12,33.
0,6 g (1,94 mmól) 3-[4-(amlno-metll)-1-oxo-feoíndoiin-2~ll]~píperidin-2,.6-dk -hidroklorid 50 ml aoetonttriliei készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,44 g (2,91 mmól) 1.8-dlazabiciklo(5.4.Ö]undec~7-ént. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,2:1 g (2,91 mmól) etiMzocianátot, és a reakciőelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztiliáljuk, és a maradékot 70 ml diklór-metánnal kikeverjük. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,28 g (hozam: 42 %) N-([2-(2,8~díoxo~(3~pípehdil))~1 ~oxo-izolndolin~4~il]-metiij-N’-etil-karba~ midet kapunk, op.: 341-343*0.
!H~NMR-spektrum (QMSO~ds), S: 11,02 (s, IH), 7,62-7,47 (m, 3H), 6,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,95 (t, J = 5,6 Hz, IH), 5,18-5,10 (dd, d = 5,3 és 13,3 Hz, IH), 4,52-4,30 (dd, 3 =
17,3 és 37,7 Hz, 2H), 4,28 (d, 3 ~ 5,9 Hz, 2H), 3,04 (q, 3 = 7,2 Hz, 2H), 3,01-2,86 (m, IH), 2,65-2,34 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, IH), 0,98 (t, 3 = 7,2 Hz, 3H).
nC-NMR-spektrum (DívlSO-ds), δ: 172,82, 170,97, 168,10, 157,86, 139,78, 136,24,
131,55, 130,25, 128,16,121,32,51,51, 46,13, 34,14, 31,16, 22,59, 15,67.
Analízis a C;-H20N4O,5 képlet alapján:
számított: C: 59,29, H: 5,85, N: 16/27;
talált: 0:58,98, H: 5,85, N: 18,89,
A jelen találmány oltalmi körét nem lehet a példákban közölt különös megjelenési formáira korlátozni, e megjelenési formákat csak a találmány néhány jellemzőjének szemléltetése céljából mutatjuk be, és bármely más, a gyakorlat szempontjából egyenértékű megjelenési forma szintén beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. A szakemberek számára nyilvánvalóak a találmánynak a jelen leírásban bemutatott és leírt változatain kívül különféle további módosítások, amelyek szándékaink szerint szintén beletartoznak az alábbi igénypontok oltalmi körébe.
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (l> általános képletű vegyületek, valamint ezek győgyászatílag elfogadható sói. hidrátjai, szolvátjaí, klatrátjai, enantiomerjei, diasztereomerjel, racemátjai vagy ezek keverékei, aholX és Y közöl az egyiknek a jelentése karboníicsoport, és ugyanekkor a másiknak a jelentése metlléncsüport vagy karboníicsoport;R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkiicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport 2-8 szénatomos aikeníicsoport, 2-8 szénatomos aikinilcsoport, benzücsoport, anlcsoport, 1-6 szénatomos heierocíklöalklicsöporttai helyettesített 0-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos heteroaélcsoporttal helyettesített, Ö-4 szénatomos alkiicsoport, C(G)R3, C(S)R3 vagy C(G)GR4 általános képletü csoport.NIR’^h általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénafomos alkiicsoport, OR5 általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, C(G)ORS általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, C(Ö)NHRT 3 ^(OjNRW vagy G(S)NR3R3' általános .képtető csoport, vagy pedig ’ általános képletű csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport; öntése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,R3 és R3> jelentése egymástói függetlenül 1-8 szénatomos alkiicsoport, 3-7 szénatomos cikioalkíicsoport, 2-8 szénatomos aikeníicsoport, 2-8 szénatomos alkínllcsoport, benzücsoport, arilesoport, 1-8 szénatomos hetemcikloalkiicsoporttal helyettesített 0-4 szénatomos aikiiesoport, 2-5 szénafomos beteroarilcsoporttal helyettesített 0-4 szénatomos alkiicsoport, M(R3)2 általános képletü csoporttal helyettesitett 0-8 szénatomos alkilcsoport, ORS általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkiicsoport, C(O)ORa általános képletű csoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport O(CO}R° általános képletü csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos aikiiesoport vagy C(Ö)OR5 általános képletü csoport;R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos aikeniicooport, 2-6 szénatomos aikinilcsoport, OR° általános képletü csoporttal helyettesített, 1 -4 szénatomos aikiiesoport, henzilcsoport, arilesoport, 1-6 szénafomos beterociklosikiicsoporttaí helyettesített 0-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-5 szénatomos hete184 fcfc ««fcfc roarilcsoporttal helyetteshett:. 0-4 szénatomos aikilcsoport;Rs jelentése 1-8 szénatomos aikilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkini lesepert, benzilcsoport, arilcsoport vagy 2-5 szénatomos heteroarilcsoport;Rö jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos aikilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, benzilcsoport, arilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilesopori vagy C(G)ÖRb általános képletű csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos aikilcsoport, vagy pedig az R° csoportok együttesen heteroclkioalkilcsoportot képezhetnek; és a csillag (*) egy királís szénatomos centrumot jelöl.
- 2. Az 1. Igénypont szerinti (!) általános képletű vegyületek, aholR1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aikilcsoport, metoxi-metil-csoport, 2~meiöxi~etil~csoport, (a) vagy (fe) képletű csoport, vagy pedig (c) általános képletö csoport, aholQ jelentése oxigénatom vagy kénatom, ésR? jelentése bármely előfordulási helyén, és a többi helyen felvett jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos aikilcsoport, 3-7 szénatomos cíkloalkilcsopört, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos •alkinilcsoport, benzilcsoport, arilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos heteroeikloalkilcsoportíal helyettesített Ö-4 szénatomos aikilcsoport, 2-5 szénatomos heteroarilcsoporttal helyettesített 0-4 szénatomos aikilcsoport, N(R6>2 általános képletö csoporttal helyettesített, 0-8 szénatomos aikilcsoport, OR5 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos aikilcsoport, C(O)GR5 általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkllesoport, G(CO:)Rft általános képletö csoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos aikilcsoport vagy C(O)ORS általános képletö csoport, vagy pedig az egymással szomszédos R? csoportok együttesen egy blciklusos cikloalkilgyűrűs vagy arligyörűs csoportot képezhetnek.* φ φφ185Φ φ * ♦ » φ φ χφφ φ«
- 3. Αζ 1. igénypont szerinti (1) általános képietű vegyületek, aholR: jelentése C(O)R3 általános képietű csoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képietű vegyületek, ahol R1 jelentése C(O)OR4 általános képietű csoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti, alábbi vegyületek:az (1-1) képletö i242)6-dioxo-pipendín“3-il)-1,3-dioxo-2f3-dlhidro-1 H-izoindol-44l-metílj-karbamínsav-teroier-bütii-észter;az (1-2) képietű az (1-3) képletü az (1-4) képletüi)-izoindolin-1 ,3-dion;4-(amino-meti1)-2-(218-dioxo-(3~pi? N-(2-(2,8-dioxO“plpendin-3-il)-1,3“dioxo-2,3~dihldro-1H4zoindol-44l-metil]-acetamid:N~{[2-(2,6-d1oxo-(3-pipendll))-1,3~d1oxo~izoindolin-4~iij-metil}~cikloproaz (1-5) képletü az (1-8) képletü az (1-7) letű [2~(2,6~dioxo-pipendín~3-il)”1,3-dloxo-2,3-dihidro~1H-izolndok4-li~metiö-karbaminsav-etil-észter;(2-(2,6-dioxo-pipendin~3-ll)-1,3~dioxc~2,3~dihidro-1H~lzoindöi-4~il-metil^karhaminsav-benzii-észter;2-kiór-N-((2-(2,8-d ioxo-(3-pi perié 11))-1,3-d idxo-izo indolin-4-1l>metí 1}~ -aoetamld;az (1-8) képletü az (1-9) képietű az (1-1 ö) képletü az (1-11) képietű2-(dimetii-amino)-IM~([2-(2,8-dioxo~(3-píperldll))-10-díoxo-lzolndolln-44l]-metil)-acetarnid;N^(tercíer-butll)~N-(2-(2:8-díoxo-píperidin~3-íl)-1,3-dioxo~2,3-dihldro-1H-izcindol~4~il-metlg~karbamid;N-{[2-(2,8~dioxo-(3~pipendil))~1!3-dioxo4zoindolín-4~il)-metil)-3,3-dlmetil-vajsav-amíd;N-(2~(2,8’dioxo-(3-piperÍdil))-1(3“d}OXO-lzoindolin~4~il]-p1ndin~3-karbonsav-amld:az (1-12) képietű az (1-13) képletü az (1-14) képietű3~[1-οχο-4-(Ροηζ11~θΓηΙηο)-ίζοϊη8οϋη-2-1ΙΗρΙρβπ01η~2,8-8Ιοη: 2-(2,8-dic3XO-(3-plpendil))-4“(benzil-amino)-izolndolín-1,3“ N~{|2-(2,8-dloxo-(3-pipendil))-1,3-dioxö~izoindolin-4-il]-metíl}~proplon186 »* az (Μ 5) képlető az 0-1 δ) képletű az 0-17) képletű az 0-18) képlető az (1-19) képtetö az 0-20) képtetö az (i-21) képlető az (1-22) képlető az 0-23) képtetű az 0-24) képletű az (1-25) képtetű az 0-26) képletű az (1-27) képtetű az (1-28) képletű az (1-29) képletű sav-amid:N-{(2-(2f8~dloxö~(3-pipeddii))-1s3~dioxo-izoindOlin-4-il]-metk}-plddln-3-karbonsav-amld:N-{[2-(2l6~dioxo-{3~pipendil))~1J3~dtexö-izoindolln-4-íi]-metíl)“bepténsav-amid;N-{(2~(2:6-dioxo-(3-pípendli))-1,3-dtexo-?zotedoyn-4-sl)-metli}-furán-2-karbonsav-amid:2-azldö-N-(2~(2 !6-dtexo-pipendln-3-il)-1,3-díoxo-2,3-d I bid ro~1 R-izoI ndo 1-4-I l-meti Ι-acetamld:2-amino~N~{(2-(2,6-dioxo-(3’pipeddil))~1>3-dtexo-izoindolin~4-il^mefil}-scetsmid;
- 6-(N-{i2-(2(6-dioxo~(3-plpendH))-1!3-dioxo-ízoindohn-44l)-metil)~kae feamoll)-hexánsav-eti!-észter;3-((temler-butoxi>karbonil-amino-N-{(2-(2!6~dioxo-(3-pipeddll))-1I3-dioxo-izotedolin-4~il)-metil}-propionsav-amld;3-aroteo-N-{(2-(2,6-dtexo-(3-pipedd4))~1s3-dtexo-izQÍndolin~4-il]-m8tilpprepionsav-amid;N~{|2-(2!6-dloxo-(3-pipeddÍl))~1,3~dloxo~izolndolin~4~ilj-metli)-dofén~2-karbonsav-amid;H-{{2~(2J8-dioxo-(3“piperidil))~1l3-diöxo-izolndolln-4-il)-metí toxi- acetamld;-z-me(N-{(2~(2,6-dioxo-(3-pipeddtl))-1.3~d1oxo-izotedoün-4-il]~metil)-karbamoil)-metil-acetét;2<N-{(2-(2(6-dioxo-(3-p5pendh))-1s3-dioxo-izoindolio-4~ii)-metil}~kae bsmoli)-amino)-ecetsav~etil~észtepN-{(2~(2>8~dioxo-(3-pipeudii))-1(3~dtoxo-lzotedolin-4-il)-metil}-N‘-etn~-karbamid;2-(256-dioxo-(3-piperidii))-4-[(furáo-2~H~metil)-amteoj-izolodolte-1<3N-(2~(2,6-dioxo-(3-plpendli))-1!3-dÍGXo-izoindolln-4-il)-2“metoxi-aoetamid;9 99 9 9XX > * & ♦ ♦ ♦ * ♦ ♦ «*
* az (I-3Ö) képietü R-[2~(2[6-dioxe-(3-piperidil))-1!3-diexo-izomdolín-4-ll)-heptánsav- az (1-31) képleté “‘CSí f í í {N-(2-(2:8-dioxe-(3~pipeddil))-113-dioxo-izolndoiin-44l)-karbamoil}- -metil-acetát; az (4-32) képietü N-[2-(2!8-dioxo-(3-pipeddll))-1 ,3-dioxo4zoindohn-44l:]~pentánsav- -amld; az (1-33) képietü R-(2-(2,5-d iexö-(3-pí peddil))-1,3-d ioxo-lzoindoii n~4-ii)~tiofén~2-kar~ honsav-amid; az (1-34) képietü {H-(2-(2!5~diöxo43-pipendil))-1,3-dioxo-izoíndoiin-4-H]~karbamoii}- -hangyasav-metO-észtef; az (1-35) képietü R-(2~(2s8-díexo~(3-pipeddil))-1,3“diexo~lzoíndolin-4-il)~tarán-2-karbon- sav-amid; az (1-35) képietü R-[2-(2I8~dioxo~(3-pÍpendii))“1,3~diöxo~lzoíndoiin-4-il)~benzamld; az (1-37) képietü N42-(2,5-diexO“(3-plpendH))-1[3-dioxo-izoindoiín~4~il)-propíonsav~ az (1-38) képietü az (1-39) képietü az (1-40) az (1-42) képletö az (1-43) képietü az (1-44) képietü az (1-45) képietü az (1-46) képietü az (1-47) képietü3-{N~[2-(2<6diGxe“(3~pipeddíl))-1.3~dioxo-izoíndolin-4-il}~karbameíl}-pröpionsav-metíl-észter;N-[2-(2!8~dloxo~(3-pípeddn))-1!3-dioxo-izeíndolin-4-ll]-2-fenil-acetamid;N~[2-(2,6~diQxO“(3”plpendH))“1s3-djoxO“ízoíndolin-4“íl]-pindln-2-karbonsav-amid;N ~[2~( 2,8~d íoxöR 3-pipendí l))~ 1,3~d ioxo-ízoi ndol in-4-il]-2-ktör-acetamid;2-azlde-N-(2-(2J8~dioxo-(3“plpendíi))-l13-dlaxe-izoindolin-4~ll)-aoetamid;2-amíno-N~|2-(2!6~dioxo-(3-piperidil))-lÍ3-dloxo-izoindotiR-44l]-acetamid;N-[2-(2!S-dbxO“(3-piperldll))-1-oxo-lzelndolin~4~il]-2-klór-acetamld;2“azldo-N~(2-(2.8~dioxo~(3~pipeddil))»í~oxo-izolndolin~4-il)-acetamid;2- amino~N-[2-(2;6-dloxö-(3-pIpeddll))~1-oxö-izolndolin-4-ll)~acetamid;3- (4~[(furán-2-il-metil)-amino)-l~exo-ízolndolin~2-ll}-plperidin-2!6~dion;138 φφ φφ κ φ * φΛ φ Φ * X * az (1-50) képletö az (1-51) képletü az (1-52) képletö3-n-öxo-4~(pentil-amíno)-lzolndoliG-2-iO-plpendiG-2,5-dlen: 2-(2!6-άΙοχο-ρ1ρβη0Ιη-341)~4-(2-ΓΠβ1οχΙ-©5Ι-3ίη1ηοΜζοίηΡοΙ~1ϊ3~01οη; 2-benziloxl-N-(2-( 2,8-dioxe-píperidln~3-il)-1,3-d foxo-2, 3-dlbld ro~ 1 H~ 4zoindel~4-íl>acetamíd;2- (2;6-dioxo-p©erídin~341>4-(peatH-a?eino)ÜZGindoí“1<3-dlon;3- klér-N“[2-(256-dioxe»plpendln-3-ll)-1i3-dloxe-2i3-dlbldrG-1H-izo~ az 0-53) képletü indoM-Ol-henzamtó;N-(2-(2,6-d1oxo-p!pendín-3-il>1,3-dlöxo-2,3-dth1drO“1H4zolndoM4l}az 0-54} képletü4-(2-benziloxéetíl-amino)-2-(2,e-dioxo-pipendln-3-iI)-izo!ndol-1,3-dión;az (i-55) képletüN-{2~(258-dioxo~pipeddir5«3-li)~1, 3-d ioxo-2,3-d Ib id ro-1H-lzGlnd o l-4-il}-3-f! uo r-benzamíd;az h-:az (1-57) képletüH~(2~(2!8~dioxö-piperldln“3-ll)~1,3-dbxö-2,3-dibídro-1H-izoindel-4-lO-3-metil-benzamid;N~(2~(2,8-dÍGxe-pi perldin-3~ll)~ 1,3-díöxo-23-dih id re-1 H-lzölndel-4-H]-3-metoxí-Penzamid;N-[2-(2,6-dloxo-plpend ln-3-il)-1,3-dloxo-2,3-dihid re-1 H-izoindoMdi} -3-tnfluor-medl-benzamld:az 0-59) képletüN~[2-(2,( -3-nítro-benzamld;HézoindoM-h}az (1-60) képletü az (1-61) képlete az (1-52) képletü a2 (1-83) képletü az 0-64) képletü az.0~65) képletüΝ“{2~(2,8-<ΙΙοχο-ρΙρβΓΐ5Ιη-3~1Ι)-1!3-0Ιοχο~2,3~51ΗΐΡΓΌ-1Η-1ζο1ηΡο1-4-1Ι}-vajsav-amíd;N-(2-(2l6-dioxo-pipendln~3-H)-1,3-dioxo-2l3-dibidro-1H-lzoindGi-4-H|-2~( mellt-amino)-aeetamld;2-(2!6-dloxo-pipendin-3-il)~4-(beptH-ammo)“ízoindol-1!3-dlon;4~kiór-N-(2“(2,6-dloxo-plpeddln~3-il)-1t3-díoxo-2í3-dihÍdro-1H-izoíndol-4~10-benzamid;eiktoprGpán-karbonaav-N-(2~(2Í8-diexö~pipendin~3-ll)-1I3-diöxe-2i3~ -díhídro-1 H-izoindol~4-ii^amid;Ν-(2~(2!8-0Ιοχο~ρίρΘΓΐΡΙπ-3~11)~1!3-5Ιοχο-2ϊ3~5ΙΡΐ0Γθ-'ΙΗ-1ζο1η0οΙ-4-Η}L899 * * $ 5» w * * * * β<« * 1 φ Φ * y es X φ 9 « »» * * ¢, φ φ Φ x * *í »-4-ftuar-benzamid;az (1-88) képletű sz (1-87) képletű az (1-88) képletű az (1-89) képletű az (1-70) képletű az (1-71) képletű az (I-72) képletű az (i-73) képletű az (1-74) képletű az (1-75) képletű az (1-78) képletű az (1-77) képletű az (1-73) képletű az (1-79) képletű az (1-80) képletűN-[2~( 2,6-dtoxo-plperid ia-3-ll)-1,3-d ioxo~2,3~díbtd re-1 H-izeindol~4-i|~-4-tnfluor-metll-benzamíd;N-(2-(2!8-dioxe~piperidin-34l)-1J3-diaxo-2!3-dibidre-1H-ízolndol-4-il]-4-metH-benzamid;N-(2~(2;8-díoxo-piperidin-3-i1)-13“dlox.G-2>3~dthidro~1H4zotndPM40:-4-nitro-benzamld;N-PHZe-dioxo-pipendln-S-ib-l (3-diexo-2s3~dihidFO~1H~lzoindo1~4-in~ -2~etoxi~acetamid;N-(2-(2(8”diexG~piperidin~3-il)-1!3-diexo~2,3~dibldre-1 H-izoindol~4-ll]~ -2~metilszulfanil-aeeíamid;N-(2-(2, S-dioxo-pipe rid ln-3~ll)~ 1,3-díoxo-2,3-d Ibidre-1 H-ízoIndoM-il]-2-metoxi-berszamid;N-[2-(2,8-díoxe-pi pehd in-341 >1 -2 -f luer-benza mid;»3-d iexo-2; 3-d Ibid ro-1H-izo1ndol-42-amino-N-{(2-(2s8~dloxo~(3-piperidil))-l(3~dioxo-lzaindolm-44|-metli}~heptsnsav~s mid;N-{[2-(2l8-diöxo~(3-piperidil))-1i3~dioxQ-izoipdoHn-4~ll)-met1l)-vajsav-amid:N-{[2-(2;8-dlöxo-(3-pipendil))»1:3-diexo~izoindolin~4-H)~metH}-benzamid;N-{(2-{2.6-dioxe-(3~plperidil))-1;3-dioxo-izeindelin-4-il}~mefil}4enil-acetamid;N-{p-(2,8-dioxe-(3~pi perid il))-1.3-d loxe-izeinde I in-4-l l]~metil)-pirid I n-2-karbonsav-amid;N~((2-(2i8-diexo-(3-piperidii))-1(3-dlexo-izelndolin-4~ll)-metíl)-unde~ káneav-amid;N{[2-(258-dioxo-(3-piperidii))~1,3-dioxo~izolndotio~4-i1)~metil)-2-metil-proplenssv-amid;N-{[2-(2;8-dioxe-(3-piperitíil))-1I3-diöxe-izoindolin~4-ii]~metil}-dklopenién-karbonsav-amid;1909 4X«« 99 ♦Φ» ♦ * x « * « x x » * v X *♦» x* » « «» « « * * * * ♦ xx x « « «. * «»» x«« «« x az (1-81) képietű az (I-82) képietű;az (1-83) képletö az (1-84) képletö az (1-85} képletö az (1-86) képletü az (1-87) képletü az (1-88) képletü az (1-89) képletü az: (1-90) képietű az (1-91) képletö az (I-92) képletö az (1-93) képletö az (1-94) képletü az (1-95) képletü az (1-98) képietűN-<2-(2í8-diexo-(3-piperldil}}-1!3-diexG-tzeindolin-4-il]-metil)~ciklehexán-karbonsav-amtd;N-f 2-(2,6-dfoxoR3-pípendH})-1 )3-diGxo-izoindoiin-4~il)-metll)-N>’teniiN-{[2”(2!6-d:ioxö-(3-piperídil))-1!3-dioxo-izoindolin-4~iO-meíÍi)-Ni-butil~-karbamid:N-f^^^^-dioxo-íS-pipendiOkkS-dioxo-izoindolin-é-iO-metilj-N'-propl I-karba mid;H4(2-(2,6-d'íoxo-(3“Plpendil))-1,3-d1oxo-lzolnd<>lín-4-ii-meöl|~N’'“Ciklo·N-((2-(2s8-dioxo-(3-pipendii)}-1I3-dioxo-izoindelin-4-il]~metli)-N-izoprapll-karfeamid;N-{(2-(2!8-dioxo~(3-pipendil))-1!3-dioxo~izoindolin-4-il]-metil)“M,-ektil~-karbamid;N-{[2-(2>8-dloxo~(3-pipeddil)}-1!3~dioxo~izGÍndolin-4-ilj-metii}~M-bem zll-karbamid;bk{[2~(2,6-d iGxo-(3~piperidil))-15 3-d ioxo-izaindöiin-é-i IRmeí il)-N ’-ci kiopropil-karbamid;2-kléeN~(2-(2,6~dlexo~pipedd I π-3-l I)-1,3~d ioxo-2,3-di hidra-1 H-lzoindöl-4~il]-berizamid:(2-(2,8-diöXö-plpend in-3-11)-1,3-d ioxo-2,3-d ibldra-1 H-izoindol-4-i I]-karbami nsav-benzil-észier;H-{2-(2<8-diexo~piperidin-3dl)-1!3-dioxo-2;3-dihidra~1H-izoindol~4-iij-aeetamid;pentánsav-IM-[2~(2,8-dbxe-piperid in-3~il}~ 1 -oxo-2,3-d í hidra-1 H-izoH-{2~(2;8~dioxe~pipendin-3-il)-1 -oxo-2(3-dihidra-1H-izoindol-4-íl)~propíonsav-amid;N-(2~(2t6-dipxo-pipendin~3-ii)-1~oxo-2I3-dihidra-1H~izolndol-44l)-niko~ tinsav-amid;2-(2!6“dioxe~pipaddln-3~il)~4-{((furán-2-il~metil>amino]-metil}~izeindol~191 «V Φ « * Φ «Φ « * φΦ « φ φ X « ΦΦ Φ » * * « ♦ Φ < χ Φ A ««*»ΜΦΦ ΦΦ Κφ V ΦΦΦ *« * az (1-97) képletü az (1-98) képletü az (1-99) képletü az (t-100) képletü az(l~101) képletü az (M 02) képletü az (1-103) képletü az (1-104) képletü az (1-105) képletü az (MOS) képletü az (1-10?) képletü az (1-103) képletü az (i-109) képletü az (1-110) képletü az (1-111) képletüN-[2-(2, 8-d ioxo-pipehd in-3-l I)-1 -oxo-2,3-d ih idro-1 HuzolndoM-ll]-henzamid;2-(dtmefíJ-amjno>N-(2-(2>.6-dioxo-pfperidtn>3-{|)-1,3-dloxo-2<3-dihfdfO-1 H4zoindoM4í)~acetamkkN-{2-(2,6»d iexo-pipedd in~3~il>-1,3-dioxo-2,3-d ih id ro-1 H-izelndoM-il]-2-metil-benzamid;heptánsav-N-ig-t^.G-diexe-pIpehdln-S-íh-l-exo-S^-dihidro-IH-izolndol-4-ll]~amld;14-(2-(2,8-dtoxo-piperid in-3- ii)-1,3-dioxe-2,3-d ih id re-1 H-izoindoi~4-íi]-3,3-dlmeíi l-vajsav-amid;N~(2-(2,8-dinxo-pipendin-3-ii)-1l3-dioxe-2<3-dihidro-1H-izoindQl-4-í|>-szovajeav-amid;N42~(2!8-diexo-plpendin-3~ÍÍ)-1!3-dioxO2!3~dlhldrO”1H~izoindoi-4-in-3-fenli-propionsav-amid;N-{2~(2, 6-d iexo-piperidin-3-il )-1,3-dioxo-2,3-d ih id ro-1 H-izoindo l-4-i? ]-4-metoxhbenzarrsid;N-[2~(2,6~dloxo-pipendin-3-il)-1,3~dtoxo~2,3~dihidro~1H-izoindoi-4-iO-2~thfiuer-metll-henzaffiid;H-(2-(2(6-dioxo-pipendin»3-il)-1t3-dioxo-2f3-dihidrp-1H~lzoindol-4-lil-malonamídsav-mel-észter;N-(2-(2)6-diexo-pipehdin-3-IÍ)-1!3-dioxo-2I3-dihidrö-1H-lzöindo1-4~llj~ -3-roetoxi-propionsav-a mid;N-(2~(2,8-dioxo~piperidin~3dl>1,3-dbxo-2s3-dihidro-1H-lzoindol-4~in-2-hidroxi-acetamid;4-{((fürán~2-ii>metil)-amlnop2~(1-metil~2N6~dioxö-pipehdin-3-ll)-izoindol-1, 3-d ion ;N’(2“(2,6-dioxo-plpendin-3~il)~1>3-dioxo~2,3-dihidro-1H4zo?ndoi-4-H-metiO-izonikotinsav-amldjN-(2-(2,6-dioxo-pipehdín-3-il)“1,3-dloxö-2!3-dihidro-1H~izölndol~4-il·-metilj-acetamid;192 *ΧΧΧ * ·* * χ χ » x χ X' «X » X «« » *4 X' * « X x X X* az (1-112) képletö az (1-113) képtetű (5-(2-(2,8-dloxö-plpendte-3-il)-1,3-dloxo-2,3-dlhidro~1H-lzotedol~4-te “karbamoilj-peoflQ-karfciamlnsav-benzil-észter; N-{[2~(2,e~dtoxQ-{3-pipeddil}}~1,3~dlQxo~ízöíndöiln~4~ílj-metil}~N-eiktobexil-ttekarbamid;az (I letöN-{(2~(2!6-dioxo-(3-plpendil))-1,3~dloxo~izotedo1ln~4-ll]-metil}-N'-etil-ttekarbamld;az (1-115) képletű az (1-118) képletöN-((2-(2,8-dloxo-(3-piperldll))-Tt3-dloxo-lzolndolin-4-l!]-metll}-Ns-pr8pil-ttekarbamld;N-(2~(2,8~dloxo-(3~plpendH))-1,3“dloxo-izoíndolin-4~ii]~2-klóebenz!l~-amin;az (1-117) képletö az (1-118) képletű íS-jS-íS^-dioxo-pipeddte-S-iO-AS-dioxo^^-dihldre-íH-lzoindol-é-ll-karbamoH}-penfil)-katbaminsav~benzil-észter;2-metoxl-N~[2-(3-metil-2,6-dtexo-pipendln-3~i1)-1,3~dioxo-2,3-díhidrosz (1-119) képletű az { tetű az (1-121) képletö az (1-122) képletű az (1-123) képtetű az (1-124) képtetű peotánsa v-N-f2~C3-roeti!~2,8-d loxo-piperld ln-3-il)-1,3-d loxo-2,3-d 1 hidra- 1 H-izoindol-4-il)-amid;beptánsa v-N-(2-(3-medl-2,8-d loxo-piperld l η-3-ii)~1,3-d loxo~2,3~dibld ro-1 R4zöindöi-44t]-amid;3-klór-N-[2-(3-meti1~2,6~dioxo~plpeddte~3-il)-1; ,3-djoxo-2,3-dlhidro1 H-Izölndöl-é-llpbenzamid;H42-(3”metll-2!8-d1exo-plpendm~3-ii)-1,3-dioxo-2,3-dthld ro-1 H-izoindol-4~ll]-propionsav-am1d;ttefén-2~karbonsav-H-(2~(3-metll-2,8-dloxo~plperldin-3-ll)-1,3~dioxo-Z.S-dlhldro-IH-tzoíndol-é-ilj-amld;2-(2., 8-dloxo-plpendte-3-ll)-4~((S-metil-forén-2-i!-mefil)-am1no)-izo?ndol-1,3-d ion;az (2-(2>6-dloxo-plpend1n-341)~4-(í5-hldröxl-mafiMurán-2-ii-metil)-amlno)-izotedol-1,3-dion;az {1-127)4-(3-klór~benzll-am1ao)-2-(2,8-dloxo-plpeddin-3~l1)~izoíndol~1l3-dion;(1-128) képtetű 2-(2,8-díoxo-pipeddln-3-ll)-4-((tlotéo~2-li-metil)~amteöj-izotedol-1,193 az (1-128) képletü az (1-129) képletü az (1-130) képletü az (1-131) képletö az (1-132) képletö az (1-133) képletö az (1-134) képletö az (1-135) képletö az (1-138) képletü az (1-137) képletü az (1-133) képletö az (1-139) képletö az (1-140) képletö az (1-141) képletö »* X * Φ ·> Φ >. » * * * it * * ♦♦ ♦ * ♦ * · W X * * Jfr Φ <♦** «#» »K «« »411 »» «2~(2,8~d loxo-pl perld Ιπ-3-ll )-4-(( plríd ίη-3-ll-metll )~a m ino j-ízolndo I-1, 3-dlon;5“{[2-(2,6-dioxo-plpeddin-3~il)~1!3~dioxo~2!3“dlhidrc!-1H~izolndel-4~li~amlno]-rneíll}-furan~2-karbonsav;4-[(4,5-dlmetil-furán-29l-metll)-amlnö)-2-(2}8-dioxo~pipendln-3-i!)~izoIndoi-1,3-dlom4-((benzofurén-2~il-metll)-amlno]-2-(2!6-dioxo~pipendin~3-ll)-ízG!ndol-1,3-dlon;4-(3~kiér~benzll-amlno)-2-(3-metil~2,8~dlöxo~piperidln-3-it)-lzolodoi-1,3-dlon;3- (4-(3~klör~benzll-aminG)-1-oxG-153-dibidro-lzolndol-2-)11-plpendin~-2,8-dlon;N-{(2-(2;6“dloxo-(3-plperldll))-1 J3-dioxo-lzolndC!Íin-4-ll)-metll)-N,-clkio~ pentil-karbamid;14-((2-(2,3-díoxo-(3-plperldll))~1!3-dÍoxö-lzolndol5n-4-llJ-metil}-N‘-(3-pl~ ndlO-karbamld-bidroklond:N-{(2-(256-dloxo-(3-p!pendll))-1,3-dioxo-izelndolin-4-Hj-metll}-plpeddl n. -· 1 -ka rbon sav-amid;4- (N-{(2-(2,6-diGxo-(3~piperidíl))-1 ;3rtdfoxo4zolndolin-441|~metil}-kar~· bamoll)”piperazin-1-karPonsav-terder-butll-észter; N-f2~(2>8~diGxo~(3-piperidil))-1í3~dioxo~izoindoiin~4-il]~metii}-N,!Nt~diefli-karbamld;cMo:propán-karbonsav”N-([2-(3-me^-2,6‘dfoxo-{:3-pipeddlt))-1,3~dioxo-izoindolln-4~li}-metil)-amld;ciklopropán-karbonsav-N-{(2-(2!8-dÍöxo~(3~píperidil))-1-oxo-izolndolin-4-llj-metll}~amld;N-{[2-(2;6-diöxo-(3~pipendil))~1-oxo4zolndolln-4-il]-mefil}-N!~etH~kae bamídi és piperazln-1-karbonsav-N~[2~(2,6-dloxo-3-pipendln-3~il))~1!3~díoxO2,3-dlhidro-l H-izoindoi-4-il~metll]-amid,194 fc fc fcfc* « <t « fc » fc X fc * fc * fcfc * * fc fcfc6, Az 1-5. igénypontok bármelyike szerint» vegyületek, ahol (a) a vegyűlet az R-enantiomer vagy az R-enantíomer a *-gal jelölt királís centrumra vonatkoztatva 90 %-os vagy ennél nagyobb enanílomer-felesleghen van jelen;(b) a vegyölet az S-enantíomer vagy az S-enantiomer a *~gal jelölt királís centrumra vonatkoztatva 90 %-os vagy ennél nagyobb enantiomer-feleslegben van (c) a vegyölet egy racém keverék; vagy (d) az enentiomer-telesleg 99%-os vagy ennél nag; - 7. Gyógyászati készítmény, amely az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyüietet és egy gyógyászatllag elfogadható vivőanyagot vagy hordozót tartalmaz.
- 8, Az 1-6. Igény alkalmazásra.szenntt ezerként történő
- 9, Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek emlősök vagy emlős sejtek vagy szövetek TNF~a~. IL-1 β-, 1L-1Ö- vagy T-sejl-termelésének modulálására.19, Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek rák, gyulladásos betegség vagy szívrendellenesség kezelésére.
- 11, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása emlősök vagy emlős sejtek vagy szövetek TNF-o.-, IL-1 β-, IL-1Ö- vagy T-sejl-termelésének modulálására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására,
- 12, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása rák kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 13, A 12, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rák valamely szolid tumor vagy egy vérben képződött daganat, vagy bőrrák, a vér rákos betegsége, nyirokcsomórák,195 « «««* » »* emlőrák, méhnyakrák, méhrák, a gyomor- és bélrendszert érintő rák, tüdőrák, petefészekrák, prosztatarák, szájüregi rák, agyrák, fejrák, nyakrák, a torkot érintő rák, vastagbélrák, végbélrák, hererák, veserák, hasnyálmingyrák, csontrák, leprák, májrák, hólyagrák, gégerák vagy az onjáratokat érintő rák vagy meianóma, kiterjedt mlelóma vagy leukémia.
- 14. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és egy további kemoterápiás szer alkalmazása rák kezelésére szolgáló, egyidejű, elkülönült vagy egymást követő beadásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a további kemoterápiás szer a pakütaxel, ciszplatin, tamoxifén, docetaxel, epirubicín, doxorubicin, tnnotekán, leuprokd, bikaiutamid, gozerelin ímplantátum, gemdtabin vagy a szargramosztlm vagy egy rákellenes vakcina.18. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 17 A 16. igénypont szerinti alkalmazás, a gyulladásos betegség izületi gyulladás, reumás csigoiyagyuUadás, pikkelysömör, gyulladásos bélbetegség, a vérellátási, zavart követő reperfóziós károsodás vagy a tüdő idült gyulladásos betegsége, reumás izületi gyulladás vagy csont- és Izületi gyulladás.
- 18. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása szívbetegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 19. in vitro eljárás emlősök vegy emlős sejtek vagy szövetek TNF-α-, ÍL-Ιβ-, Illő- vagy 'T-sejt-fermelésének modulálására, amelynek során az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületeket in vitro körülmények között az említett emlős sejttel vagy szövettel hozzuk érintkezésbe.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25837200P | 2000-12-27 | 2000-12-27 | |
| US09/972,487 US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2001-10-05 | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| PCT/US2001/050401 WO2002059106A1 (en) | 2000-12-27 | 2001-12-21 | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302578A2 HUP0302578A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HUP0302578A3 HUP0302578A3 (en) | 2007-08-28 |
| HU229003B1 true HU229003B1 (hu) | 2013-07-29 |
Family
ID=26946597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302578A HU229003B1 (hu) | 2000-12-27 | 2001-12-21 | Izoindol-imid típusú vegyületek, az ezeket tartalmazó készítmények és eljárás ezek alkalmazására |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030045552A1 (hu) |
| EP (3) | EP1767533A1 (hu) |
| JP (3) | JP4284071B2 (hu) |
| KR (4) | KR100802713B1 (hu) |
| AT (1) | ATE352548T1 (hu) |
| AU (3) | AU2002248252B2 (hu) |
| CA (1) | CA2433021C (hu) |
| CY (1) | CY1106423T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20032041A3 (hu) |
| DE (1) | DE60126344T2 (hu) |
| DK (1) | DK1363900T3 (hu) |
| ES (1) | ES2275758T3 (hu) |
| HK (1) | HK1061396A1 (hu) |
| HU (1) | HU229003B1 (hu) |
| IL (2) | IL156646A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03005786A (hu) |
| NZ (1) | NZ526893A (hu) |
| PT (1) | PT1363900E (hu) |
| WO (1) | WO2002059106A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200305759B (hu) |
Families Citing this family (227)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6429221B1 (en) | 1994-12-30 | 2002-08-06 | Celgene Corporation | Substituted imides |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| DE60130799T2 (de) * | 2000-11-30 | 2008-07-17 | Children's Medical Center Corp., Boston | Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren |
| US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| DE10137163A1 (de) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Bayer Ag | Substituierte Isoindole und ihre Verwendung |
| AU2002323063B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-11-08 | Entremed, Inc. | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
| US7682803B2 (en) | 2005-10-13 | 2010-03-23 | Anthrogenesis Corporation | Immunomodulation using placental stem cells |
| EP2317307B1 (en) * | 2002-02-14 | 2013-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of analyzing amino- and/or imino-functional compounds, and analytical reagent |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| WO2003086373A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Celgene Corporation | Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds |
| AU2006202316B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-04-10 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| EP1505973B1 (en) | 2002-05-17 | 2010-03-03 | Celgene Corporation | Combinations for treating multiple myeloma |
| US7393862B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| EP1900369A1 (en) | 2002-10-15 | 2008-03-19 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| CN101108185A (zh) * | 2002-10-24 | 2008-01-23 | 细胞基因公司 | 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物 |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| KR20050086780A (ko) * | 2002-11-26 | 2005-08-30 | 안트로제네시스 코포레이션 | 세포요법제, 세포요법제 단위 및 이를 이용한 치료방법 |
| KR20050100615A (ko) * | 2003-01-14 | 2005-10-19 | 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 | 화합물, 조성물 및 방법 |
| EP1601248A4 (en) * | 2003-02-13 | 2010-01-27 | Anthrogenesis Corp | USE OF UMBILICAL CORD BLOOD FOR TREATING INDIVIDUALS WITH DISEASE, DISORDER OR PATHOLOGY |
| US7320992B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| CA2808646C (en) | 2003-09-17 | 2016-08-23 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators |
| US7612096B2 (en) * | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| OA13284A (en) * | 2003-11-06 | 2007-01-31 | Corporation Celgene | Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other dis eases. |
| EP1694328A4 (en) * | 2003-12-02 | 2010-02-17 | Celgene Corp | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF HEMOGLOBINOPATHY AND ANEMIA |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| NZ550026A (en) * | 2004-03-22 | 2009-10-30 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| US20080199422A1 (en) * | 2004-04-14 | 2008-08-21 | Celgene Corporation | Method for the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using 1-Oxo-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-Yl-)-4-Methylisoindoline |
| CA2563810A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension |
| JP2005336157A (ja) * | 2004-04-30 | 2005-12-08 | Arigen Inc | 光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法 |
| CA2565447A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-12-01 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| MXPA06014495A (es) * | 2004-06-17 | 2007-03-01 | Cytokinetics Inc | Compuestos, composiciones y metodos. |
| US7176222B2 (en) | 2004-07-27 | 2007-02-13 | Cytokinetics, Inc. | Syntheses of ureas |
| CA2579291C (en) * | 2004-09-03 | 2011-11-29 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
| BRPI0518062A (pt) * | 2004-10-28 | 2008-10-28 | Celgene Corp | uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica |
| WO2006053160A2 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of parasitic diseases |
| CA2588597A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury |
| US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
| KR20080026198A (ko) * | 2005-06-30 | 2008-03-24 | 안트로제네시스 코포레이션 | 태반 유도된 콜라겐 바이오패브릭을 사용한 고막의 복원 |
| JP5366544B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2013-12-11 | セルジーン コーポレイション | ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法 |
| EP1919500A2 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
| WO2007009061A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
| US7538223B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| ES2434946T3 (es) * | 2005-08-31 | 2013-12-18 | Celgene Corporation | Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo |
| US8715677B2 (en) * | 2005-09-01 | 2014-05-06 | Celgene Corporation | Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy |
| US20070066512A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
| CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 |
| US20070161617A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-07-12 | Morgan Bradley P | Certain chemical entities, compositions and methods |
| US20070197505A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-08-23 | Morgan Bradley P | Certain chemical entities, compositions and methods |
| US7825120B2 (en) * | 2005-12-15 | 2010-11-02 | Cytokinetics, Inc. | Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas |
| US20070208000A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-09-06 | Morgan Bradley P | Certain chemical entities, compositions and methods |
| WO2007078815A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-12 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| WO2007078839A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-12 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| CN101395266B (zh) | 2005-12-29 | 2018-06-15 | 人类起源公司 | 胎盘干细胞群 |
| CA2633980A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Anthrogenesis Corporation | Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition |
| WO2007092569A1 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Battelle Memorial Institute | Esters of 5 -hydroxymethylfurfural and methods for their preparation |
| WO2007136640A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| TW200806625A (en) * | 2006-05-26 | 2008-02-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
| US8435970B2 (en) * | 2006-06-29 | 2013-05-07 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea |
| CL2007002218A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
| US7993918B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-08-09 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using placental stem cells |
| WO2008021391A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
| ES2426350T3 (es) * | 2006-08-30 | 2013-10-22 | Celgene Corporation | Compuestos de isoindolina sustituidos en 5 |
| RU2448101C2 (ru) * | 2006-08-30 | 2012-04-20 | Селджин Корпорейшн | 5-замещенные изоиндолиновые соединения |
| US8877780B2 (en) * | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| TW200819435A (en) * | 2006-09-15 | 2008-05-01 | Celgene Corp | N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same |
| WO2008042441A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
| US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
| JP5769925B2 (ja) | 2006-10-06 | 2015-08-26 | アントフロゲネシス コーポレーション | ヒト胎盤コラーゲン組成物、並びにそれらの製造方法及び使用方法 |
| EP2630959A1 (en) | 2007-02-12 | 2013-08-28 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
| WO2008100497A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Anthrogenesis Corporation | Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations |
| WO2008115516A2 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Celgene Corporation | 4'-o-substituted isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| US20100172830A1 (en) * | 2007-03-29 | 2010-07-08 | Cellx Inc. | Extraembryonic Tissue cells and method of use thereof |
| US7893045B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
| RU2010116271A (ru) * | 2007-09-26 | 2011-11-10 | Селджин Селльюлар Терапьютикс (Us) | Ангиогенные клетки из плацентарного перфузата человека |
| CN104211684A (zh) | 2007-09-26 | 2014-12-17 | 细胞基因公司 | 6-、7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的组合物及其使用方法 |
| KR20210127819A (ko) | 2007-09-28 | 2021-10-22 | 안트로제네시스 코포레이션 | 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법 |
| KR20220098055A (ko) * | 2007-11-07 | 2022-07-08 | 셀룰래리티 인코포레이티드 | 조산 합병증의 치료에 있어서의 제대혈의 용도 |
| AU2008325140A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Celgene Corporation | Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction |
| WO2009073146A2 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-11 | Celgene Corporation | Use of immunomodulatory compounds for the treatment of transverse myelitis, multiple sclerosis, and other disorders |
| US7964354B2 (en) | 2007-12-20 | 2011-06-21 | Celgene Corporation | Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
| CA2712724A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Celgene Corporation | Use of lenalidomide or pomalidomide for treating a disease associated with cd59 deficiency |
| WO2009105256A2 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Celgene Corporation | Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand |
| KR20210010648A (ko) * | 2008-08-20 | 2021-01-27 | 안트로제네시스 코포레이션 | 개선된 세포 조성물 및 그의 제조 방법 |
| RU2558778C2 (ru) * | 2008-08-20 | 2015-08-10 | Антродженезис Корпорейшн | Лечение инсульта с использованием изолированных плацентарных клеток |
| EP2331109B1 (en) * | 2008-08-22 | 2013-05-29 | Anthrogenesis Corporation | Methods and compositions for treatment of bone defects with placental cell populations |
| NZ592425A (en) * | 2008-10-29 | 2013-04-26 | Celgene Corp | Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer |
| EP2367932B1 (en) | 2008-11-19 | 2019-06-12 | Celularity, Inc. | Amnion derived adherent cells |
| NZ592839A (en) * | 2008-11-21 | 2012-10-26 | Anthrogenesis Corp | Treatment of diseases, disorders or conditions of the lung using placental cells |
| CA2746221A1 (en) * | 2008-12-08 | 2010-07-08 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Isoindolinone and related analogs as sirtuin modulators |
| AU2010229711B2 (en) | 2009-03-25 | 2015-06-04 | Celularity Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
| CN102448472A (zh) | 2009-05-25 | 2012-05-09 | 国立大学法人东京工业大学 | 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物 |
| CN101580501B (zh) * | 2009-06-01 | 2011-03-09 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体 |
| MX337566B (es) | 2010-01-05 | 2016-03-10 | Celgene Corp | Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer. |
| WO2011094181A1 (en) * | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of bone-related cancers using placental stem cells |
| RS58523B1 (sr) | 2010-02-11 | 2019-04-30 | Celgene Corp | Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe |
| CN107699541A (zh) | 2010-04-07 | 2018-02-16 | 人类起源公司 | 使用胎盘干细胞的血管生成 |
| US9408831B2 (en) | 2010-04-07 | 2016-08-09 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| MX2012011543A (es) | 2010-04-08 | 2013-05-06 | Anthrogenesis Corp | Tratamiento de sarcoidosis empleando celulas madre placentarias. |
| KR20200077613A (ko) | 2010-07-13 | 2020-06-30 | 안트로제네시스 코포레이션 | 천연 킬러 세포의 생성 방법 |
| US20140031325A1 (en) | 2010-12-06 | 2014-01-30 | Celgene Corporation | Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma |
| WO2012092485A1 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Anthrogenesis Corporation | Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules |
| TWI601722B (zh) | 2011-03-11 | 2017-10-11 | 西建公司 | ３-（５-胺基-２-甲基-４-氧基-４ｈ-喹唑啉-３-基）-六氫吡啶-２，６-二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途 |
| AU2012236655B2 (en) | 2011-03-28 | 2016-09-22 | Deuterx, Llc, | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
| WO2012145309A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Celgene Corporation | Biomarkers for the treatment of multiple myeloma |
| US9365640B2 (en) | 2011-04-29 | 2016-06-14 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor |
| ES2707579T3 (es) | 2011-06-01 | 2019-04-04 | Celularity Inc | Tratamiento del dolor usando citoblastos placentarios |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
| US10335482B2 (en) | 2012-06-06 | 2019-07-02 | Bionor Immuno As | Method of inducing an anti-HIV-1 immune response comprising administering a C5/TM-GP41 peptide dimer |
| JP6318152B2 (ja) | 2012-06-29 | 2018-04-25 | セルジーン コーポレイション | セレブロン関連タンパク質を利用して薬物効能を決定する方法 |
| US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
| AU2013204922B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-05-14 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors |
| AU2014205043B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-10-04 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| JP2016506968A (ja) | 2013-02-05 | 2016-03-07 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤由来のナチュラルキラー細胞 |
| CA2941560A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| EP2970372B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-09-30 | Celgene Corporation | Modified t lymphocytes |
| WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
| CN103396397A (zh) * | 2013-08-14 | 2013-11-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 来那度胺衍生物及其作为药物的用途 |
| CN103421061A (zh) * | 2013-08-14 | 2013-12-04 | 中国药科大学 | 来那度胺衍生物、其制法及其医药用途 |
| WO2015097121A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Norgine B.V. | Compounds useful as ccr9 modulators |
| KR20220101015A (ko) * | 2014-04-14 | 2022-07-18 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법 |
| ES2843973T3 (es) | 2014-06-27 | 2021-07-21 | Celgene Corp | Composiciones y métodos para inducir cambios conformacionales en cereblon y otras ubiquitina ligasas E3 |
| JP2017523166A (ja) | 2014-07-11 | 2017-08-17 | ビオノール イミュノ エーエスＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓ | ヒト免疫不全ウイルスｉ（ｈｉｖ）の病理学的影響を減少及び／若しくは遅延させるか又は後天性免疫不全症候群（ａｉｄｓ）を発症するリスクを低減させる方法 |
| HUE061382T2 (hu) | 2014-08-22 | 2023-06-28 | Celgene Corp | Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva |
| PL3214081T3 (pl) * | 2014-10-30 | 2021-04-06 | Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. | Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie |
| CN107257800B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-30 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法 |
| US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| US20170327469A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-11-16 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| BR112017015497A2 (pt) | 2015-01-20 | 2018-01-30 | Arvinas, Inc. | composto, e, composição |
| WO2016177833A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Bionor Immuno As | Dosage regimen for hiv vaccine |
| EP3302482A4 (en) | 2015-06-05 | 2018-12-19 | Arvinas, Inc. | Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use |
| EP3313818B1 (en) | 2015-06-26 | 2023-11-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers |
| US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
| US10772962B2 (en) | 2015-08-19 | 2020-09-15 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
| DK3357513T3 (da) * | 2015-09-29 | 2023-11-27 | Kangpu Biopharmaceuticals Inc | Farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf |
| US10830762B2 (en) | 2015-12-28 | 2020-11-10 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases |
| CA3020281A1 (en) * | 2016-04-06 | 2017-10-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation |
| US11192898B2 (en) * | 2016-04-06 | 2021-12-07 | The Regents Of The University Of Michigan | MDM2 protein degraders |
| RU2752677C2 (ru) * | 2016-04-12 | 2021-07-29 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган | Деструкторы белка вет |
| EP3455219A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS |
| WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
| EP3454856B1 (en) | 2016-05-10 | 2024-09-11 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
| EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
| WO2018071606A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| US11458123B2 (en) | 2016-11-01 | 2022-10-04 | Arvinas Operations, Inc. | Tau-protein targeting PROTACs and associated methods of use |
| EP3689868B1 (en) | 2016-12-01 | 2023-09-27 | Arvinas Operations, Inc. | Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders |
| JP7227131B2 (ja) | 2016-12-03 | 2023-02-21 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｃａｒ－ｔ細胞の投薬を決定するための方法 |
| CA3045508A1 (en) | 2016-12-03 | 2018-06-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of car-t cells |
| PL3527210T3 (pl) * | 2016-12-16 | 2021-11-29 | Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. | Kombinacja skojarzona zawierająca związek benzoheterocykliczny i modulator szlaku receptora androgenowego oraz jej zastosowania |
| EP3559006A4 (en) | 2016-12-23 | 2021-03-03 | Arvinas Operations, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES |
| BR112019012682A2 (pt) | 2016-12-23 | 2019-12-17 | Arvinas Operations Inc | moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso |
| CA3047784A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides |
| US11191741B2 (en) | 2016-12-24 | 2021-12-07 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide |
| KR20230140606A (ko) | 2017-01-26 | 2023-10-06 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법 |
| KR102125661B1 (ko) * | 2017-02-13 | 2020-06-22 | 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 | 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법 |
| EP4327878A3 (en) | 2017-05-01 | 2024-05-01 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound |
| US10093647B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof |
| BR112019025403A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-08-18 | Juno Therapeutics Inc | artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva |
| WO2018237026A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | C4 Therapeutics, Inc. | N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS |
| JP2020526194A (ja) | 2017-06-29 | 2020-08-31 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル |
| CN109422751B (zh) * | 2017-09-03 | 2022-04-22 | 上海美志医药科技有限公司 | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 |
| EP3679026A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Glutarimide |
| WO2019043208A1 (en) | 2017-09-04 | 2019-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | DIHYDROQUINOLINONES |
| EP3679027A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Dihydrobenzimidazolones |
| US10093648B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof |
| US10093649B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof |
| US20200246393A1 (en) | 2017-09-28 | 2020-08-06 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
| WO2019089969A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
| US12031975B2 (en) | 2017-11-01 | 2024-07-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
| EP3710002A4 (en) | 2017-11-16 | 2021-07-07 | C4 Therapeutics, Inc. | DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
| US11065231B2 (en) | 2017-11-17 | 2021-07-20 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides |
| WO2019109053A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for dosing and for modulation of genetically engineered cells |
| MA51184A (fr) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Juno Therapeutics Inc | Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés |
| US11299485B2 (en) | 2018-01-25 | 2022-04-12 | Fujimoto Co., Ltd. | Thiophene derivative and use thereof |
| US11220515B2 (en) | 2018-01-26 | 2022-01-11 | Yale University | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
| SG11202007495SA (en) | 2018-02-21 | 2020-09-29 | Celgene Corp | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
| WO2019191112A1 (en) | 2018-03-26 | 2019-10-03 | C4 Therapeutics, Inc. | Cereblon binders for the degradation of ikaros |
| CN112218859A (zh) | 2018-04-04 | 2021-01-12 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | 蛋白水解调节剂及相关使用方法 |
| CN112312904A (zh) | 2018-04-16 | 2021-02-02 | C4医药公司 | 螺环化合物 |
| JP7458324B2 (ja) * | 2018-04-23 | 2024-03-29 | セルジーン コーポレイション | 置換された４－アミノイソインドリン－１，３－ジオン化合物、及びリンパ腫の治療のためのそれらの使用 |
| EP3578561A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiro compounds |
| KR20210025061A (ko) * | 2018-06-29 | 2021-03-08 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 세레블론(crbn)에 대한 리간드 |
| WO2020051235A1 (en) * | 2018-09-04 | 2020-03-12 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 |
| EP3876958A1 (en) | 2018-11-08 | 2021-09-15 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and combinations for treatment and t cell modulation |
| WO2020102195A1 (en) * | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
| US20220008465A1 (en) | 2018-11-16 | 2022-01-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies |
| SG11202105502RA (en) | 2018-11-30 | 2021-06-29 | Juno Therapeutics Inc | Methods for treatment using adoptive cell therapy |
| CN109293631B (zh) * | 2018-11-30 | 2020-05-08 | 常州制药厂有限公司 | 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法 |
| PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
| US20230248696A1 (en) * | 2019-05-03 | 2023-08-10 | Dynamic Biologics Inc. | Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma |
| SG11202112355VA (en) | 2019-05-24 | 2021-12-30 | Biotheryx Inc | Compounds targeting proteins and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications |
| MX2021014350A (es) | 2019-05-31 | 2022-02-21 | Celgene Corp | Compuestos de 1-oxo-isoindolin-5-carboxamida sustituida, composiciones de los mismos y metodos de tratamiento con los mismos. |
| JP2022551185A (ja) * | 2019-10-09 | 2022-12-07 | モンテ ローザ セラピューティクス アーゲー | イソインドリノン化合物 |
| IL293027A (en) | 2019-11-19 | 2022-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Compounds useful as inhibitors of Helios protein |
| US11883393B2 (en) | 2019-12-19 | 2024-01-30 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| WO2021231174A1 (en) | 2020-05-09 | 2021-11-18 | Arvinas Operations, Inc. | Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same |
| WO2022152821A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| CN112876414B (zh) * | 2021-01-29 | 2022-09-09 | 河南大学 | 一种基于多胺修饰的萘酰亚胺缀合物、其制备方法及应用 |
| WO2022200857A1 (en) * | 2021-03-22 | 2022-09-29 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Pharmaceutical compositions for use in the prevention and treatment of a disease or disorder caused by or associated with one or more premature termination codons |
| WO2022216644A1 (en) | 2021-04-06 | 2022-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds |
| WO2022236339A1 (en) * | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Kymera Therapeutics, Inc. | Deuterated irak degraders and uses thereof |
| CN115504963A (zh) * | 2021-06-22 | 2022-12-23 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种c-Myc蛋白降解剂 |
| WO2023081224A1 (en) * | 2021-11-03 | 2023-05-11 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Substituted n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4- yl)methyl)benzamide analogs as modulators of cereblon protein |
| AU2023214044A1 (en) | 2022-01-31 | 2024-08-08 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
| CN114656374A (zh) * | 2022-02-22 | 2022-06-24 | 营口兴福化工有限公司 | 2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸合成方法 |
| WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
| KR20240001072A (ko) * | 2022-06-24 | 2024-01-03 | 주식회사 아이비스바이오 | 신규한 포말리도마이드 유도체 및 이의 제조방법 |
| WO2024054591A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Arvinas Operations, Inc. | Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use |
| WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
| KR20240066904A (ko) * | 2022-11-08 | 2024-05-16 | 주식회사 온코드바이오 | 아릴시클로알킬아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992014455A1 (en) | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
| EP0925294B3 (en) * | 1996-07-24 | 2018-07-04 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
| US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
-
2001
- 2001-10-05 US US09/972,487 patent/US20030045552A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 EP EP06017608A patent/EP1767533A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-21 JP JP2002559408A patent/JP4284071B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 CA CA2433021A patent/CA2433021C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 KR KR1020067001053A patent/KR100802713B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 PT PT01997133T patent/PT1363900E/pt unknown
- 2001-12-21 EP EP10151016A patent/EP2168958A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-21 DK DK01997133T patent/DK1363900T3/da active
- 2001-12-21 MX MXPA03005786A patent/MXPA03005786A/es active IP Right Grant
- 2001-12-21 HU HU0302578A patent/HU229003B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 CZ CZ20032041A patent/CZ20032041A3/cs unknown
- 2001-12-21 KR KR1020077003140A patent/KR20070026879A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 EP EP01997133A patent/EP1363900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 AT AT01997133T patent/ATE352548T1/de active
- 2001-12-21 ES ES01997133T patent/ES2275758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 KR KR1020077018941A patent/KR100889116B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 IL IL15664601A patent/IL156646A0/xx unknown
- 2001-12-21 KR KR1020037008812A patent/KR100747436B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 DE DE60126344T patent/DE60126344T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 AU AU2002248252A patent/AU2002248252B2/en not_active Ceased
- 2001-12-21 WO PCT/US2001/050401 patent/WO2002059106A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-21 NZ NZ526893A patent/NZ526893A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-25 IL IL156646A patent/IL156646A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 ZA ZA2003/05759A patent/ZA200305759B/en unknown
-
2004
- 2004-04-20 HK HK04102764A patent/HK1061396A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-04 JP JP2005321049A patent/JP4648822B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-21 AU AU2006200717A patent/AU2006200717B8/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-03-29 CY CY20071100444T patent/CY1106423T1/el unknown
-
2009
- 2009-06-23 AU AU2009202509A patent/AU2009202509B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-05-12 JP JP2010110388A patent/JP2010195824A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229003B1 (hu) | Izoindol-imid típusú vegyületek, az ezeket tartalmazó készítmények és eljárás ezek alkalmazására | |
| US7576104B2 (en) | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof | |
| JP4676676B2 (ja) | カスパーゼ阻害剤としての複素環ジカルバミド | |
| TWI295925B (en) | Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing tnf-alpha levels | |
| US20070099938A1 (en) | Antistress drug and medical use thereof | |
| AU2002248252A1 (en) | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof | |
| WO2006001463A1 (ja) | Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途 | |
| WO2006064757A1 (ja) | アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途 | |
| SK1192002A3 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
| US20080249154A1 (en) | Preventive and/or Therapeutic Agent For Disease In Which Mitochondrial Benzodiazephine Receptor Participates | |
| WO2004002530A1 (ja) | 慢性疾患治療剤 | |
| JP5068913B2 (ja) | 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体 | |
| EP3412664A1 (en) | Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same | |
| JP2011088826A (ja) | 芳香族カルボン酸化合物 | |
| US7176199B2 (en) | Aryl-substituted alicyclic compound and medical composition comprising the same | |
| JP2011519955A (ja) | Ａ１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサー | |
| JPH10316649A (ja) | ナフタレンスルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |