JP4284071B2 - イソインドール−イミド化合物、組成物、およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、イソインドール-イミド部分、製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはそれらの立体異性体の混合物を有する化合物を含む新規化合物、これらの化合物の医薬組成物、ならびに疾患の治療または予防のために哺乳動物においてこれらの化合物および組成物を使用する方法を包含する。
本発明は、イソインドール-イミド化合物、および製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはそれらの立体異性体の混合物;これらのイソインドール-イミド化合物を含む医薬組成物;ならびに哺乳動物においてサイトカインおよびそれらの前駆体のレベルを低下させる方法に関する。特に、本発明は、以下の活性を1つ以上有するイソインドール-イミド化合物を含む:すなわち、TNF-α産生のモジュレーション;IL-1β産生のモジュレーション;IL-10産生の刺激;またはT細胞産生の刺激。
腫瘍壊死因子α(TNF-α)は、免疫刺激剤(immunostimulator)に応答して、単核食細胞により主に放出されるサイトカインである。TNF-αは、分化、補充(recruitment)、増殖およびタンパク質分解等のほとんどの細胞プロセスを増強することが可能である。低いレベルにおいて、TNF-αは、感染剤、腫瘍および組織損害に対する保護を与える。しかし、TNF-αはまた、多くの疾患プロセスにおいて役割を有する。哺乳動物またはヒトに投与されると、TNF-αは、炎症、熱、心血管影響、出血、凝固、ならびに急性感染およびショック状態で認められるものに類似した急性期反応を生じたり、悪化させたりする。増強または非調節TNF-α産生は、例えば、癌(固形腫瘍および血液系の腫瘍等);心臓疾患(うっ血性心不全等);ならびにウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患等の多数の疾患および病状において関係してきた。
本発明は、哺乳動物(ヒトを含む)において疾患を治療または予防するのに有用な、新規イソインドール-イミド化合物およびその組成物を包含する。本発明はさらに、これらの化合物を、疾患または障害(癌;ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患;ならびに細菌感染が挙げられるがこれらに限定されない)を治療または予防するために使用することを包含する。
X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oである;
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、または(C2-C8)アルキニル;
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール;
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、若しくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる;
nは、0または1;ならびに
*は、式Iおよび以下の本発明の式において、キラル炭素中心(chiral-carbon center)を示す;ただし、nがOである場合、R1はHではない。]
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Iの化合物を含み、ここで、nがOの場合、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;
R2は、Hまたは(C1-C8)アルキル;ならびに
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2;(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5;(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;および他の記号(variables)は上記の通りである。
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;
R2は、H、または(C1-C8)アルキル;
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール;
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる;および
*は、キラル炭素中心を示す。]
式IIの化合物の別の実施形態では、R1は、H、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;
R2は、H、または(C1-C8)アルキル;
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール;
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる;および
*は、キラル炭素中心を示す。]
式IIIの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、H、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;
R2は、H、または(C1-C8)アルキル;
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール;
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる;および
*は、キラル炭素中心を示す。]
式IVの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、H、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール;
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる;および
*は、キラル炭素中心を示す。]
式Vの化合物の別の実施形態では、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;および
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2;(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5;(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;および他の記号は上記の定義を有する。
R1は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール;
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる;および
*は、キラル炭素中心を示す。]
式VIの化合物の別の実施形態では、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;ならびに
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2;(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5;(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;および他の記号は上記の定義を有する。
R1は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール;
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる;および
*は、キラル炭素中心を示す。]
式VIIの化合物の別の実施形態では、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;ならびに
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2;(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5;(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;および他の記号は上記の定義を有する。
本明細書で使用する「製薬上許容される塩」という語句は、本発明の化合物において存在し得る酸性または塩基性基の塩を含むが、これらに限定されない。本質的に塩基性である本発明の化合物は、多様な無機および有機酸と幅広い種類の塩を形成できる。このような塩基性化合物の製薬上許容される塩を調製するのに使用され得る酸は、製薬上許容される陰イオンを含む塩を形成するもので、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシル酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、ヒドロキシナフトエ酸塩(hydroxynaphthoate)、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムスケート(muscate)、ナプシル酸、硝酸塩、パントテン酸塩(panthothenate)、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオダイド、およびパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩))が挙げられるがこれらに限定されない。上記酸に加えて、アミノ部分を含む本発明の化合物も、様々なアミノ酸と製薬上許容される塩を形成できる。本質的に酸性である本発明の化合物は、様々な製薬上許容される陽イオンと塩基性塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、および、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が挙げられる。
一実施形態では、本発明は式:
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oである;
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5;
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、または(C2-C8)アルキニル;
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール;
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる。
*は、キラル炭素中心を示す;
ただし、nがOである場合、R1はHではない。
R2は、Hまたは(C1-C8)アルキル;ならびに
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2;(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5;(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5;および他の記号は同じ定義を有する。さらに、上記記載した式II、III、IV、V、VIおよびVIIにより包含される化合物も、本発明に含まれる。
本発明の化合物は、標準的な合成方法論により得ることができる。いくつかの都合の良い方法をスキーム1〜8に例示する。本発明の化合物を調製するのに有用な出発物質およびそのための中間体は、市販されているか、または市販されている物質から公知の合成方法および試薬を用いて調製できる。このような出発物質としては、メチル-2-(メトキシカルボニル)-3-ニトロ安息香酸塩;メチル-3-アミノメチル-2-(メトキシカルボニル)安息香酸塩;置換および非置換塩酸アミノグルタルイミド;ジ-t-ブチル二炭酸塩;および塩化シクロプロピルカルボニルが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明によれば、本発明の化合物または組成物は、例えば、癌(固形腫瘍および血液系の腫瘍等)等の疾患または病状の危険性を有する哺乳動物(好ましくはヒト)に投与される。本発明の化合物を投与することで治療可能または予防可能な癌の例としては、皮膚癌(黒色腫等);リンパ節癌;乳癌;頸癌;子宮癌;胃腸管癌;肺癌;卵巣癌;前立腺癌;結腸癌;直腸癌;口腔癌;脳の癌;頭頸癌;咽喉癌;精巣癌;腎臓癌;膵臓癌;骨癌;脾臓癌;肝癌;膀胱癌;喉頭癌;鼻腔癌;およびAIDS関連癌が挙げられるがこれらに限定されない。化合物は、多発性骨髄腫、ならびに急性および慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、および骨髄球性白血病等等の血液および骨髄の癌を治療するのに特に有用である。
本発明の化合物および組成物の活性により、これらは、家畜およびヒト医薬において有用である。本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物または組成物を、哺乳動物(好ましくはヒト)に投与することによる治療および予防の方法を提供する。本明細書で使用する「哺乳動物」という用語は、あらゆる哺乳動物を含む。哺乳動物は、このような治療または予防を必要とするものであることが好ましい。哺乳動物の例としていは、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル等、より好ましくはヒトが挙げられるがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、1つ以上の他の生物学的に活性な剤と、もしくは1つ以上の本発明の他の化合物と、または両方と、同時に哺乳動物(好ましくはヒト)に投与される。「同時に」というのは、本発明の化合物および他の剤が、本発明の化合物が、他の剤と共に作用して、共に投与されなかった場合よりも高いかまたは相乗的な効果を提供するような順番および時間間隔で、哺乳動物に投与されることを意味する。例えば、各成分は、同時にまたは任意の順番で異なる時点で逐次投与されてもよい;しかし、同時に投与するのでなければ、所望の治療効果を提供するのに十分に近い時点で投与されるべきである。全ての成分は、同時に投与されることが好ましく、同時に投与されない場合には、互いと約6時間〜約12時間の間隔をあけられて全て投与されることが好ましい。
本発明の化合物について、当分野で周知の方法、たとえば、Corralら、1999, J. Immun. 163:380-386およびMullerら、1996, J. Med. Chem. 39:3238(TNF-αの生産の阻害のアッセイ)およびMullerら、1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:2669(これら3つの引用文献のすべてを参照により本明細書に組み入れる)に記載された方法により、そのTNF-αの生産をモジュレートする能力をアッセイすることができる。
PBMC細胞 - 正常なヒトドナー - をFicoll-Hypaque密度遠心分離(Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ)により得た。細胞(約2×105から106細胞/ml)を、10AB+血清(たとえば、Biocell, Rancho Dominguez, CAより購入可能)、約2mMのL-グルタミン、約100U/mlのペニシリン、および約100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco Laboratories, Grand Island, NY)を補足したRPMI(たとえば、Gibcoより購入可能)により培養する。試験化合物を20mg/mlでDMSOに溶かし、これを培養液によりさらに希釈する。対照を含むすべてのサンプル中の最終DMSO濃度を、約0.25重量%とする。試験化合物を、LPSの添加の1時間前に細胞に加えた。3倍にしたPBMC細胞を1μg/mlのSalmonella Minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) から得たLPSにより刺激し、96-ウェル平底ポリスチレンCostar組織培養プレート(Corning, Corning, NY)中で37℃(5% CO2)で約18から約20時間インキュベートしてTNF-αを誘導する。細胞を本発明の化合物を加えて、または加えずにインキュベートする(ネガティブコントロール)。上清を集めてELISA (Endogen, Cambridge, MA) によりサイトカインレベルを定量する。100×[1−(TNF-α実験値/TNF-α対照値)]により阻害のパーセンテージを決定することができる。アッセイは、アッセイキットの製造者の指示に従って、アフィニティー精製されたウサギ抗-TNF-α抗体(0.5μg/ml;12-16時間;4℃)によりコーティングされた96-ウェルプレート(Nunc Immunoplates, Roskilde, Denmark)中で実施し、5mg/mlのBSAを含むPBS/0.05% Tween 20 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) により、室温で2時間遮断する。洗浄後、100μlのTNF-α標準品、サンプルおよび対照をウェルに適用し、プレートを12~24時間4℃でインキュベートする。インキュベーションの後、プレートを洗浄し、第2の抗体、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)をコンジュゲートしたマウスモノクローナル抗-TNF-αをPBS/BSA/Tweenで1:2,000に希釈したものをウェルに適用し、その後、これらを室温で2時間インキュベートする。OPD基質(0.012%の過酸化水素(Fisher Scientific Co., Pittsburgh, PA)を含む24mM クエン酸、51mM燐酸ナトリウム、pH5.0(燐酸-クエン酸緩衝液、Sigma Chemical Co.)に0.4mg/mlのo-フェニレンジアミン(Sigma Chemical Co.)を加えたもの)を加えて発色反応をおこない、492nmの吸収を自動ELISAリーダー(Dynatech Laboratories, Inc., Alexandria, Va)により測定する。
PBMC(1×106細胞)を、Haslettら、1998、J. Exp. Med. 187:1885(参照により本明細書に組み入れる)に記載されるような、固定化モノクローナルマウス抗ヒトCD3(Orthoclone OKT3)によるTCRの架橋により刺激する。抗-CD3 Abを100μlのPBSに10μg/mlに希釈し、4℃で一晩インキュベートすることにより48-ウェル平底ポリスチレンFalcon組織培養プレート(Becton Dickinson, Franklyn Lakes, NJ)上にコーティングする。本発明の化合物を適当に希釈して細胞培養の開始時に加える。24、43および72時間後に上清を収集してTNF-αレベルをアッセイする。細胞を48時間後に収集して、二色フローサイトメトリーによりCD40リガンド(CD40L)3およびCD3表面発現を測定する(抗-CD40L、PharMingen, San Diego, CA; 抗-CD3、Becton Dickinson, San Jose, CA)。
このアッセイは、Mullerら、1999, J. Immunol. 176, 380(参照により本明細書に組み入れる)に概要が記載される方法により実施することができる。96-ウェル平底ポリスチレンCostar組織培養プレート(Corning, Corning, NY)中でインキュベートされたPMBC(2×105細胞)を、Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) から得た1mg/mlのLPSにより刺激してIL-1βおよびIL-10を誘導した。細胞を、サリドマイドまたは類似体を加えてまたは加えずに20時間インキュベートし、培養液の上清を収集して、直ちに−70℃で凍結し、使用時に解凍して3回または2回アッセイした。IL-1βおよびIL-10のレベルをELISA (Endogen, Cambridge, MA) により、製造者の指示通りに測定した。
以下の実施例により、本発明の化合物および中間体を合成する方法をさらに説明する。 本発明は下記の実施例の特定の細部に限定されないことが理解されるべきである。
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン I-2、塩酸塩
3-(アセチルアミノ-メチル)フタル酸ジメチルエステル
3-[(シクロプロピルカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル
3-[(エトキシカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル
3-[(ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル
2-クロロ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}アセトアミド I-7
1-tert-ブチル-3-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]尿素 I-9
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-3,3-ジメチルブタンアミド I-10
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-3-ピリジルカルボキシアミド I-11
3-{1-オキソ-4-[ベンジルアミノ]イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン I-12
2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-4-[ベンジルアミノ]イソインドリン-1,3-ジオン I-13
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド I-14
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-3-ピリジルカルボキシアミド I-15
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド I-16
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-フリルカルボキシアミド I-17
2-アジド-N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]アセトアミド I-18
6-(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルバモイル)ヘキサン酸エチル I-20
3-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド I-21
3-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド I-22塩酸塩
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-チエニルカルボキシアミド I-23
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-メトキシアセトアミド I-24
(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルバモイル)酢酸メチル I-25
2-[(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]酢酸エチル I-26
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(エチルアミノ)カルボキシアミド I-27
2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-4-[(2-フリルメチル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン I-28
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-メトキシアセトアミド I-29
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]ヘプタンアミド I-30
酢酸{N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]カルバモイル}メチル I-31
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]ペンタンアミド I-32
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-チエニルカルボキシアミド I-33
{N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]カルバモイル}蟻酸メチルI-34
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-フリルカルボキシアミド I-35
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]ベンズアミド I-36
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]プロパンアミドI-37
3-{N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]カルバモイル}プロピオン酸メチルI-38
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-フェニルアセトアミド I-39
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-ピリジルカルボキシアミドI-40
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-クロロアセトアミド I-41
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]-2-クロロアセトアミド I-44
3-{4-[(2-フリルメチル)アミノ]-1-オキソイソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン I-47
3-[1-オキソ-4-(ペンチルアミノ)イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン I-48
3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸ジメチルエステル
2-ベンジルオキシ-N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド I-50
3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステル
3-クロロ-N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]ベンズアミドI-52
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-フェノキシアセトアミド I-53
3-(2-ベンジルオキシ-エチルアミノ)フタル酸ジメチルエステル
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-フルオロベンズアミド I-55
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-メチルベンズアミド I-56
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-メトキシベンズアミド I-57
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンズアミド I-58
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-ニトロベンズアミド I-59
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]ブチルアミド I-60
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メチルアミノアセトアミド塩酸塩 I-61
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-ヘプチルアミノイソインドール-1,3-ジオン I-62
4-クロロ-N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]ベンズアミド I-63
シクロプロパンカルボン酸[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アミド I-64
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-フルオロベンズアミド I-65
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド I-66
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-メチルベンズアミド I-67
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-ニトロベンズアミド I-68
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-エトキシアセトアミド I-69
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メトキシベンズアミド I-70
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メトキシベンズアミド I-71
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-フルオロベンズアミド I-72
7-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド塩酸塩 I-73
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ブタンアミド I-74
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ベンズアミド I-75
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}フェニルアセトアミド I-76
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-ピリジルカルボキシアミド I-77
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ウンデカアミド I-78
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-メチルプロパンアミド I-79
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロペンチルカルボキシアミド I-80
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロヘキシルカルボキシアミド I-81
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-(フェニルアミノ)カルボキシアミド I-82
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキシアミド I-83
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(プロピルアミノ)カルボキシアミド I-84
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロヘキシルアミノ)カルボキシアミド I-85
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}[(メチルエチルアミノ)]カルボキシアミド I-86
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキシアミド I-87
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキシアミド I-88
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロプロピルアミノ)カルボキシアミド I-89
2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-({[(エチルアミノ)チオキソメチル]アミノ}メチル)イソインドリン-1,3-ジオン I-114
{5-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバモイル]ペンチル}カルバミン酸ベンジルエステル I-117
2-メトキシ-N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド I-118
ペンタン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アミド I-119
ヘプタン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アミド I-120
3-クロロ-N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]ベンズアミド I-121
N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]プロピオンアミド I-122
チオフェン-2-カルボン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アミド I-123
3-[(5-メチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
3-[(5-ヒドロキシメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
3-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
3-(3-クロロベンジルアミノ)フタル酸ジメチルエステル
3-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
3-[(5-カルボキシフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
3-[(4,5-ジメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
3-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
4-(3-クロロベンジルアミノ)-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン I-132
3-[4-(3-クロロベンジルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン I-133
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロペンチルアミノ)カルボキシアミド I-134
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(3-ピリジルアミノ)カルボキシアミド塩酸塩 I-135
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ピペリジルカルボキシアミド I-136
4-(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(カルバモイル)ピペラジンカルボン酸tert-ブチル I-137
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ジエチルアミノ)カルボキシアミド I-138
シクロプロピル-N-{[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルボキシアミド I-139
3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル
3-ブロモ-2-メチル安息香酸(16g、74.4mmol)、炭酸水素ナトリウム(12.5g、148.8mmol)およびヨードメタン(21.2g、148.8mmol)のDMF (160ml)中の混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却して氷水(400ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(4×100ml)により抽出した。EtOAc溶液を、水(3×100ml)、食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(17.6g、100%)をオイルとして得た。
3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(17.0g、74.22mmol)およびN-ブロモコハク酸イミド(15.85g、89.06mmol)のアセトニトリル(200ml)中の混合物を、反応フラスコの上の2cm離れた所に設置した200W白熱灯を照らしながら、静かに還流するように17時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(200ml)に溶かして、水(3×80ml)、食塩水(80ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して3-ブロモ-2-ブロモメチル安息香酸メチル(24.5g、97% 、HPLCによる)を得た。
3-ブロモ-2-ブロモメチル安息香酸メチル(6.45g、20.95mmol)およびL-グルタミンt-ブチルエステル塩酸塩(5.0g、20.95mmol)のTHF (100ml)中への懸濁液を攪拌し、そこにトリエチルアミン(4.66g、46.09mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン(100ml)に溶かして、水(2×80ml)、食塩水(80ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5)により精製して、2-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸tert-ブチル(3.97g、48%)を得た。
脱酸素したDMF (15ml)中に、2-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸tert-ブチル(1.2g、3.02mmol)、シアン化亜鉛(0.21g、1.81mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.06g、0.06mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.067g、0.12mmol)を混合し、窒素雰囲気下で6時間120℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc (100ml)および飽和NaHCO3 (40ml)に注いだ。EtOAc溶液を、水(2×40ml)、食塩水(40ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5)により精製して、2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸tert-ブチルを(0.77g、74%)を得た。
2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸tert-ブチルおよびトリフルオロ酢酸(5ml)の混合物を2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル(15ml)から結晶化して2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸(0.74g、89%)を白色の固体として得た。
3-[4-(アミノメチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩
2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-カルボニトリル(1.0g、3.71mmol)および10% Pd/C (0.2g)の、4N HCl (20ml)およびメタノール(600ml)中の混合物を50psiで17時間水素化した。混合物をセライトで濾過して濾液を濃縮した。残渣にエーテル(30ml)を加えて攪拌して、3-[4-(アミノメチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(1.1g、99%)を白色の固体として得た。
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]メチル}(エチルアミノ)カルボキシアミド I-141
Claims (13)
- 以下の式を有する化合物。
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R2はHまたは(C1-C8)アルキルであり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
*はキラル炭素中心を示す。] - R1がH、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
- R1がC(O)R3である、請求項1記載の化合物。
- R1がC(O)OR4である、請求項1記載の化合物。
- 以下の式を有する化合物。
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R2はHまたは(C1-C8)アルキルであり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
*はキラル炭素中心を示す。] - R1がH、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
- R1がC(O)R3である、請求項5記載の化合物。
- R1がC(O)OR4である、請求項5記載の化合物。
- 以下の式を有する化合物。
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R2はHまたは(C1-C8)アルキルであり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
*はキラル炭素中心を示す。] - R1がH、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
- R1がC(O)R3である、請求項9記載の化合物。
- R1がC(O)OR4である、請求項9記載の化合物。
- N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-アセトアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロプロピル-カルボキシアミド;
1-tert-ブチル-3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-尿素;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-3,3-ジメチルブタンアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-3-ピリジルカルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-フリルカルボキシアミド;
2-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-チエニルカルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(エチルアミノ)カルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ブタンアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-ピリジルカルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-メチルプロパンアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロペンチルカルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロヘキシルカルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(プロピルアミノ)カルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロヘキシルアミノ)カルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}[(メチルエチルアミノ)]カルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロプロピルアミノ)カルボキシアミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ジエチルアミノ)カルボキシアミド;
シクロプロピル-N-{2-(3-メチル-2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチルカルボキシアミド;
である請求項1記載の化合物。
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