JP2022551185A - イソインドリノン化合物 - Google Patents

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Abstract

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩又は立体異性体が、本明細書において開示されており、式中、Ｘ１はアルキル、シクロアルキル、－アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールであり、Ｘ１は無置換であるか又はハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アルキルアミノ等のうちの１つ又は複数により置換されており、Ｘ２は水素、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－（ヘテロアリール）、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－アルキル－ヘテロシクロアルキル又はアリールオキシであり、Ｘ２は無置換であるか又はアルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２又はヘテロシクロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されており、ｎは、０、１又は２である。

Description

開示分野
本開示は、セレブロンのモジュレーターとしての新規化合物に関する。本開示はまた、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む組成物、および哺乳動物、とりわけヒトにおける異常な細胞成長の処置にそれらを使用する方法に関する。
背景、先行技術
ユビキチンプロテアソームシステムは、目的とする特定のタンパク質の、標的化された分解の引き金となる様々な低分子を用いて操作することができる。低分子分解剤を使用する病原性タンパク質の、標的化された分解を促進することが、疾患の処置における新しいモダリティとして知られるようになってきている。このようなモダリティの１つは、分子糊と呼ばれてきた低分子量化合物（Tan et al. Nature 2007, 446, 640-645 and Sheard et al. Nature 2010, 468, 400-405）を使用して、セレブロンなどのＥ３リガーゼの活性の矛先を変えて（Ｅ３リプログラミングとして知られている現象）、ポリ－ユビキチン化、最終的には、疾患の発症に関与する新規タンパク質基質のプロテアソーム分解を促進させることに依存する。分子糊は、Ｅ３リガーゼと標的タンパク質の両方に結合し、これによって、リガーゼ表面の変化を媒介して、この標的タンパク質との相互作用を可能にする。Ｅ３リガーゼセレブロンに対する具体的に関連する化合物は、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドを含むＩＭｉＤ（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｉｍｉｄｅ ｄｒｕｇ：免疫調節イミド薬）である。これらのＩＭｉＤは、血液学的がんにおける使用のためにＦＤＡによって承認されている。しかし、他の疾患、特に他のタイプのがんを効率よく標的とする化合物が、依然として必要とされている。
Tan et al. Nature 2007, 446, 640-645 and Sheard et al. Nature 2010, 468, 400-405
開示の概要
したがって、本開示の目的は、セレブロンモジュレーターの現状技術を進歩させること、および好ましくは様々な疾患、特に様々ながんにおいて新規に使用するためのモジュレーターを提供することである。
有利な実施形態では、非ｃ－Ｍｙｃ依存細胞よりもｃ－Ｍｙｃ依存細胞を効果的に標的とする化合物が提供される。
一部の有利な実施形態では、固形腫瘍の治療に使用するため、特に乳がんの治療に使用するための化合物が提供される。
本開示は、第１の態様では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする：
Figure 2022551185000002
 （式中、
Ｘ１は直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、
Ｘ２は水素、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、
ｎは、０、１または２である）。
ある実施形態では、Ｘ１は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６アリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｘ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ｎは、０、１または２である。
一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。
より詳細には、本開示は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000003
 （式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１、２、３、４、５、６であり、
Ｙ１は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、ただし、ｐが０である場合、Ｙ１は水素ではないことを条件とし、
Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ、水素および直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキルから、好ましくは水素およびメチルから独立して選択される）。
式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、ｎは１である。
より詳細には、本開示は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000004
 （式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの１つは、ＣおよびＮから選択され、ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの他の２つはＣであり、
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７のうちの１つまたは２つは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＭｅ、ＮＨまたはＳから選択される一方、ｗ４、ｗ５、ｗ６およびｗ７のうちの２つまたは３つは、Ｃであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、
Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、
Ｚは、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、またはＣ３～６シクロアルキルまたはＣ１～４アルコキシであり、Ｚは無置換であるか、またはＣ１～４アルキルにより置換されている）。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、ｎは１である。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体のある実施形態では、ｐは０または１である。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体のある実施形態では、ｐは０である。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の他の実施形態では、ｐは１である。
式ＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の通り定義されており、Ｒ４は、芳香環が水素ではない４つまたは５つの置換基を含有する水素である。
式ＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は上記の通り定義されており、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、芳香環が水素ではない３つまたは４つの置換基を含有する水素である。
より詳細には、本開示は、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000005
 （式中、
Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、
Figure 2022551185000006
Figure 2022551185000007
 から独立して選択される）。
第２の態様では、本開示は、本明細書に記載されている実施形態のいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を含む組成物を対象とする。
一部の実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
さらにさらなる実施形態では、本組成物は、第２の治療活性剤をさらに含む。
第３の態様では、本開示は、治療に使用するための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる組成物を対象とする。
第４の態様では、ある実施形態は、ＧＳＰＴ１に関連するまたはこれによって引き起こされる疾患の処置、特に、神経膠腫、甲状腺がん、肺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、卵巣がん、黒色腫および多発性骨髄腫などのＧＳＰＴ１に関連するがんの処置に使用するための、本明細書に記載されている式Ｉ～ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体、医薬として許容されるその塩もしくは組成物を含む。
一部の実施形態は、乳がんの処置に使用するための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物または組成物を含む。
第５の態様では、本開示は、対象に治療有効量の組成物を投与するステップを含む、セレブロンに結合させるための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物または組成物の使用を対象とする。
一部の実施形態は、がん、特に乳がんを処置するための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物または組成物の使用を含む。ある実施形態は、神経膠腫、甲状腺がん、肺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、卵巣がん、黒色腫および多発性骨髄腫などの、ＧＳＰＴ１に関連するがんを処置するための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる組成物の使用を含む。
第６の態様では、本開示は、対象におけるがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかの化合物または組成物を投与するステップを含む、方法を対象とする。
一部の実施形態では、本方法は、セレブロンに結合する、本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を含む。
記載なし。 記載なし。
本開示の詳細な説明
特に指定しない限り、以下の一般定義が、本記載による本開示のすべての化合物に該当する。
用語「本開示の化合物」とは、本明細書で使用する場合、式Ｉ～ＩＶによって表される化合物、および本明細書において開示されている具体例のいずれかを指す。
「互いに独立して」は、ある基がいずれかの化合物中に、１回を超えて現れる場合、出現毎にその定義が、任意の他の出現と独立することが理解される。
破線（または、結合を横切る波線）は、残基（すなわち、部分式）の結合部位を図示することがさらに理解される。
略称「Ｃ」および「Ｎ］は、可能なすべての飽和の程度を表し、この飽和は、通常、ラジカル、ナイトレンまたはカルベン生じない、すなわちＮは、－ＮＨ－および－Ｎ＝を含み、Ｃは、－ＣＨ２－および＝ＣＨ－を含むことがさらに理解される。さらに、任意の好適な位置に置換基Ｒｘを有する芳香環または芳香族複素環中の原子としての「Ｃ」は、＝ＣＨ－および＝ＣＲｘ－を含む。
用語「Ｃ６～１０アリール」とは、６、７、８、９、１０個の環原子を有する、完全なまたは部分的な芳香環系を指し、単環および縮合二環を含む。Ｃ６～１０アリールの例には、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチルが含まれる。
用語「５～１０員のヘテロアリール」とは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳ、好ましくはＣ、ＮまたはＯ、より好ましくはＣ、Ｎから選択される、５、６、７、８、９、１０個の環原子を有する完全なまたは部分的な芳香環系を指し、Ｎ原子の数は、好ましくは、０、１、２または３個であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれ、０、１または２個である。用語「５～１０員のヘテロアリール」は、単環および縮合二環を含む。完全な芳香環系は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳ、好ましくはＣ、ＮまたはＯ、より好ましくはＣ、Ｎから選択される、５個または６個の環原子を有する、好ましくは単環であり、Ｎ原子の数は、好ましくは、０、１、２または３個であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれ、０、１または２個である。部分的な芳香環系は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳ、好ましくはＣ、ＮまたはＯ、より好ましくはＣ、Ｏから選択される、８個または９個の環原子を有する、好ましくは縮合二環である。「５～１０員のヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、インドリル、キナゾリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、インダゾリニル、イソチアゾリル、１，３－ベンゾジオキソリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」の好ましい例には、ピリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、プロリル、イソオキサゾリニルおよび１，３－ベンゾジオキソリルが挙げられる。
用語「Ｃ３～６シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有する、飽和アルキル環系を指す。
用語「４～８員のヘテロシクロアルキル」とは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳ、好ましくはＣ、ＮまたはＯから選択される、４、５、６、７または８個の環原子を有する環系を指し、Ｎ原子の数は、０個、１個、２個であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれ、０個、１個、２個である。用語「４～８員のヘテロシクロアルキル」は、完全に飽和の単環、縮合二環、架橋二環またはスピロ二環を好ましくは含む。５～６員のヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキサニル、１，４－オキサチアニル １，４－ジチアニル、１，３－ジオキサン、１，３－ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニルなどが含まれる。好ましい４～８員のヘテロシクロアルキルには、ピロリジニルなどの１個または２個のＮ－原子を有する５員のヘテロシクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニルなどのＮおよびＯ－原子を有する６員のヘテロシクロアルキル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル、３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルなどの、１個のＮ－原子および１個のＯ－原子などのＮ－原子およびＯ－原子を有する７員のヘテロシクロアルキル、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルなどの、１個のＮ－原子および１個のＯ－原子などのＮ－原子およびＯ－原子を有する８員のヘテロシクロアルキルが含まれる。用語「Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル」とは、上記で定義した４～８員のヘテロシクロアルキルに結合した、１～４個の炭素原子を有する、以下に定義するアルキルを指す。好ましくは、Ｃ１～４アルキルは、－（ＣＨ２）－（４～８員のヘテロシクロアルキル）を生じるＣ１、または－（ＣＨ２）２－（４～８員のヘテロシクロアルキル）を生じるＣ２または－（ＣＨ２）３－（４～８員のヘテロシクロアルキル）を生じるＣ３とすることができる。例には、－（ＣＨ２）－モルホリニル、－（ＣＨ２）２－モルホリニル、－（ＣＨ２）３－モルホリニル、－（ＣＨ２）４－モルホリニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、－（ＣＨ２）２－Ｎ－メチル－ピペラジニル、－（ＣＨ２）３－ピペラジニルまたは－（ＣＨ２）４－ピペラジニルが挙げられる。用語「Ｃ１～４アルコキシ４～８員のヘテロシクロアルキル」とは、Ｃ１～４アルコキシ基を介してその隣接基に連結している、上記の４～７員のヘテロシクロアルキルを指す。好ましくは、Ｃ１～４アルコキシは、－（Ｏ－ＣＨ２）－（４～８員のヘテロシクロアルキル）を生じるＣ１、または－（Ｏ－ＣＨ２）２－（４～８員のヘテロシクロアルキル）を生じるＣ２または－（Ｏ－ＣＨ２）３－（４～８員のヘテロシクロアルキル）を生じるＣ３とすることができる。例には、－（Ｏ－ＣＨ２）－（Ｎ－モルホリニル）、－（Ｏ－ＣＨ２）２－（Ｎ－モルホリニル）が挙げられる。用語「－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）」とは、－Ｏ－基を介してその隣接基に連結している、上記の４～８員のヘテロシクロアルキルを指す。例には、－Ｏ－モルホリニル、－Ｏ－ピペラジニル、－Ｏ－ピロリジニルなどが挙げられる。用語「－Ｏ（ＣＯ）－Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル」とは、－Ｏ（ＣＯ）－Ｃ１～４アルキル基を介してその隣接基に連結している、上記の４～８員のヘテロシクロアルキルを指す。好ましくは、「－Ｏ（ＣＯ）－Ｃ１～４アルキル」は、－（Ｏ（ＣＯ）－ＣＨ２）－（４～８員のヘテロシクロアルキル）を生じるＣ１、または－（Ｏ（ＣＯ）－ＣＨ２）２－（４～８員のヘテロシクロアルキル）を生じるＣ２、または－（Ｏ（ＣＯ）－ＣＨ２）３－（４～８員のヘテロシクロアルキル）を生じるＣ３とすることができる。例には、－（Ｏ（ＣＯ）－ＣＨ２）－（Ｎ－モルホリニル）または－（Ｏ（ＣＯ）－ＣＨ２－ＣＨ２）－（Ｎ－モルホリニル）が挙げられる。用語「ハロゲン」または「ｈａｌ」は、本明細書で使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモ、より好ましくはフルオロまたはクロロとすることができる。
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、完全に飽和な分枝鎖状または非分枝鎖状炭化水素部分を指す。用語「Ｃ１～４アルキル」および「Ｃ１～６アルキル」とは、それぞれ、１、２、３または４個、および１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、完全に飽和な分枝鎖状または非分枝鎖状炭化水素部分を指す。アルキルの代表例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシルまたはネオヘキシルが含まれる。
用語「Ｃ１～４アルコキシ」とは、酸素原子を介して、分子の残部に連結されている、無置換または置換アルキル鎖、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシおよびｔ－ブトキシを指す。
用語「Ｃ１～４アルキル－Ｃ１～４アルコキシ」とは、例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）４－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＣＨ３、およびそれらの分枝鎖状異性体などの、Ｃ１～４アルコキシ基により官能基化されているＣ１～４アルキル基を指す。
用語「Ｃ１～６ヘテロアルキル」とは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、少なくとも１個または少なくとも２個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、好ましくはＮ、Ｏなどのヘテロ原子により置換されている、以下に定義するアルキルを指す。ヘテロ原子は、１つまたは２つのＣ１～６アルキルによりさらに置換されていてもよいことが理解される。当業者は、用語「置換されている」には、ヘテロ原子により１個または複数のＣ－原子（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－）において置換（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ（Ｈｅｔ）－）、および／またはアルキル鎖内の１個または複数のＣ－原子（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）の置換（例えば、－ＣＨ２－Ｈｅｔ－ＣＨ２－が得られる）が含まれることも、認識している。例には、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｍｅ、－（ＣＨ２）３－Ｏ－Ｍｅ、－（ＣＨ）（ＯＭｅ）（ＣＨ３）、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２Ｍｅ、－（ＣＨ２）２－ＮＭｅ２、－（ＣＨ２）－ＮＭｅ２、－（ＣＨ２）２－ＮＥｔ２、－（ＣＨ２）－ＮＥｔ２、－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＭｅ２などが挙げられる。
用語「Ｃ１～４アルキルアミノ」とは、少なくとも１つ、好ましくは１つだけのアミノ基、アルキルアミノ基またはＮＨ２、ＨＮ（Ｃ１～４アルキル）またはＮ（Ｃ１～４アルキル）２などのジアルキルアミノ基により置換されている、完全に飽和な分枝鎖状または非分枝鎖状Ｃ１～４アルキルを指す。したがって、Ｃ１～４アルキルアミノとは、Ｃ１～４アルキルアミノ、Ｃ１～４アルキル－（Ｃ１～４アルキル）アミノ、Ｃ１～４アルキル－（Ｃ１～４ジアルキル）アミノを指す。例には、以下に限定されないが、ジメチルアミノ、メチルアミノメチル、ジメチルアモニメチル（dimethylamonimethyl）、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ｎ－プロピルアミノ、イソ－プロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、イソ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノが挙げられる。
本出願全体を通して与えられている定義に基づいて、当業者は、どの組合せが合成的に実現可能で現実的であるか、例えば、通常、互いに直接連結しているヘテロ原子をもたらす基の組合せは企図されないことを認識している。
第１の態様では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする：
Figure 2022551185000008
 （式中、
Ｘ１は直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、
Ｘ２は水素、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、
ｎは、０、１または２である）。
式Ｉの化合物の好ましい実施形態では、ｎは、１または２である。
式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、ｎは１である。
式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、ｎは２である。
式Ｉの化合物のさらに特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｘ２は水素、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ｎは、０、１または２である。
式Ｉの化合物のより特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６アリールであり、Ｘ１は無置換であるか、またはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｘ２は水素、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）または－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ｎは、０、１または２である。
式Ｉの化合物のさらに特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６アリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｘ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ｎは、０、１または２である。
式Ｉの化合物のより特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６アリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｘ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）または－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ｎは、０、１または２である。
式Ｉの化合物のさらに特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｘ２は水素、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ｎは１である。
式Ｉの化合物のより特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６アリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｘ２は水素、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）または－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ｎは１である。
式Ｉの化合物のさらに特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６アリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｘ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ｎは１である。
式Ｉの化合物のより特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６アリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｘ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）または－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ｎは１である。
さらにより特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ’の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である：
Figure 2022551185000009
 （式中、
Ｘは直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルアリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘは無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６ヘテロアルキル、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルヒドロキシまたはＣ６アリールオキシのうちの１つまたは複数により置換されており、
ｎは、０、１または２である）。
式Ｉ’の化合物の好ましい実施形態では、ｎは１または２であり、より好ましくは、ｎは１である。
式Ｉ’の化合物のさらなる実施形態では、ｎは１である。
式Ｉ’の化合物のさらに特定の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリールであり、Ｘは、無置換であるか、あるいはハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキルヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６ヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されている。
式Ｉ’の化合物のさらに特定の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリールであり、Ｘは、無置換であるか、あるいはハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルコキシのうちの１つまたは複数により置換されている。
式Ｉ’の化合物のさらなる実施形態では、ｎは１であり、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリールであり、Ｘは、無置換であるか、あるいはハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキルヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシのうちの１つまたは複数により置換されている。
式Ｉ’の化合物のさらなる実施形態では、ｎは１であり、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリールであり、Ｘは、無置換であるか、あるいはハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルコキシのうちの１つまたは複数により置換されている。
式Ｉ’の化合物のさらに特定の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルアリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘは、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシのうちの１つまたは複数により必要に応じて置換されており、ｎは、０、１または２である。
式Ｉ’の化合物のさらに特定の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルアリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘは、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシのうちの１つまたは複数により必要に応じて置換されており、ｎは０、１または２である。
式Ｉ’の化合物のさらに特定の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルアリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘは、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシのうちの１つまたは複数により必要に応じて置換されており、ｎは、０、１または２である。
式Ｉ’の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルアリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘは、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシのうちの１つまたは複数により必要に応じて置換されており、ｎは１である。
式Ｉ’の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルアリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘは、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシのうちの１つまたは複数により必要に応じて置換されており、ｎは１である。
式Ｉ’の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルアリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘは、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシのうちの１つまたは複数により必要に応じて置換されており、ｎは１である。
式Ｉ’の化合物の他の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリールであり、Ｘは、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ６アリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシのうちの１つまたは複数により必要に応じて置換されており、ｎは１である。
式Ｉ’の化合物の他の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリールであり、Ｘは、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ６アリール、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシのうちの１つまたは複数により必要に応じて置換されており、ｎは１である。
式Ｉ’の化合物の他の実施形態では、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリールであり、Ｘは、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ６アリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシのうちの１つまたは複数により必要に応じて置換されており、ｎは１である。
より詳細には、本開示は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000010
 （式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１、２、３、４、５、６であり、
Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、ただし、ｐが０である場合、Ｙ１は水素ではないことを条件とし、
Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ、水素および直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキルから、好ましくは水素またはメチルから独立して選択される）。
式ＩＩの化合物の場合、Ｙ１が水素である場合、Ｙ２は存在しないことが理解される。
式ＩＩの化合物の一部の特定の実施形態では、ｎは１である。
式ＩＩの化合物のさらに特定の実施形態では、ｐは０、１または２である。
式ＩＩの化合物の一部の特定の実施形態では、ｐは０または１である。
式ＩＩの化合物の他の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１または２である。
式ＩＩの化合物の一部の特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１である。
式ＩＩの化合物のさらに特定の実施形態では、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は、水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｐは０、１または２であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｐは０、１、２であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は、水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｐは０または１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１または２であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１、２であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩの化合物の一部の他の特定の実施形態では、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態では、１つのＲａおよび１つのＲｂだけが、Ｃ１～４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、他のすべてのＲａおよびＲｂは水素である。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｐは０、１、２であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｐは０、１、２であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｐは０または１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｐは０または１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１、２であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１、２であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩの化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１であり、Ｙ１は水素であり、Ｃ６アリール、５～１０員ヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、Ｙ２は水素 Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
より特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩ’の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000011
 （式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１、２、３、４、５、６であり、
Ｙは水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒのうちの１つまたは複数により置換されており、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ、水素および直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキルから、好ましくは水素およびメチルから独立して選択される）。
式ＩＩ’の化合物の一部の特定の実施形態では、ｎは１である。
式ＩＩ’の化合物のさらに特定の実施形態では、ｐは０、１または２である。
式ＩＩ’の化合物の一部の特定の実施形態では、ｐは０または１である。
式ＩＩ’の化合物の他の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１または２である。
式ＩＩ’の化合物の一部の特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１である。
式ＩＩ’の化合物の一部の特定の実施形態では、Ｙは水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物の一部の特定の実施形態では、Ｙは水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらに他の特定の実施形態では、Ｙは水素、Ｃ６アリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらに他の特定の実施形態では、Ｙは水素、Ｃ６アリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらに他の特定の実施形態では、Ｙは水素、Ｃ６アリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｙは水素、Ｃ６アリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｙは水素、Ｃ６アリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、ｐは０、１または２であり、Ｙは水素、Ｃ６アリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、ｐは０、１または２であり、Ｙは水素、Ｃ６アリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、ｐは０または１であり、Ｙは水素、Ｃ６アリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、ｐは０または１であり、Ｙは水素、Ｃ６アリールまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらにより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１または２であり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらにより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１または２であり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらにより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１であり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物のさらにより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１であり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩ’の化合物の一部の他の特定の実施形態では、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチル、好ましくは水素およびメチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物の一部の実施形態では、１つのＲａおよび１つのＲｂだけが、Ｃ１～４アルキル、好ましくはメチルであり、他のすべてのＲａおよびＲｂは水素である。
式ＩＩ’の化合物のさらに他の特定の実施形態では、Ｙは水素、Ｃ６アリール、Ｃ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のさらに他の特定の実施形態では、Ｙは水素、Ｃ６アリール、Ｃ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｙは水素、Ｃ６アリール、Ｃ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のより特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｙは水素、Ｃ６アリール、Ｃ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、ｐは０、１または２であり、Ｙは水素、Ｃ６アリール、Ｃ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、ｐは０、１または２であり、Ｙは水素、Ｃ６アリール、Ｃ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、ｐは０または１であり、Ｙは水素、Ｃ６アリール、Ｃ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、ｐは０または１であり、Ｙは水素、Ｃ６アリール、Ｃ３～５シクロアルキルであり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のさらにより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１または２であり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のさらにより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１または２であり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のさらにより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１であり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～６員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＩ’の化合物のさらにより特定の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１であり、Ｙは無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌのうちの１つまたは複数により置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。
より詳細には、本開示は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000012
 （式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの１つは、ＣおよびＮから選択され、ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの他の２つはＣであり、
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７のうちの１つまたは２つは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＭｅ、ＮＨまたはＳから選択される一方、ｗ４、ｗ５、ｗ６およびｗ７のうちの２つまたは３つは、Ｃであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、
Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、
Ｚは、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、またはＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４アルキル－Ｃ１～４アルコキシであり、Ｚは無置換であるか、またはＣ１～４アルキルにより置換されている）。
より詳細には、本開示は、式ＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000013
 （式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの１つは、ＣおよびＮから選択され、ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの他の２つはＣであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、
Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている）。
より詳細には、本開示は、式ＩＩＩｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000014
 （式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｚは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、またはＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４アルキル－Ｃ１～４アルコキシであり、Ｚは無置換であるか、またはＣ１～４アルキルにより置換されている）。
より詳細には、本開示は式ＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000015
 （式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの１つは、ＣおよびＮから選択され、ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの他の２つはＣであり、
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７のうちの１つまたは２つは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＭｅ、ＮＨまたはＳから選択される一方、ｗ４、ｗ５、ｗ６およびｗ７のうちの２つまたは３つは、Ｃであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、
Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、
Ｚは、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、またはＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４アルキル－Ｃ１～４アルコキシであり、Ｚは無置換であるか、またはＣ１～４アルキルにより置換されている）。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、ｎは１である。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体のある実施形態では、ｐは０または１である。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体のある実施形態では、ｐは０である。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の他の実施形態では、ｐは１である。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１である。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部実施形態では、ｎは１であり、ｐは０である。
式ＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の通り定義されており、Ｒ４は、芳香環が水素ではない４つまたは５つの置換基を含有する水素である。
式ＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は上記の通り定義されており、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、芳香環が水素ではない３つまたは４つの置換基を含有する水素である。
ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの具体的な化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの化合物の一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの具体的な化合物では、ｎは１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの化合物の一部の実施形態では、ｐは０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの具体的な化合物では、ｐは０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの化合物の一部の実施形態では、ｐは０または１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの具体的な化合物では、ｐは０または１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの化合物の一部の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの具体的な化合物では、ｎは１であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの化合物の一部の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの具体的な化合物では、ｎは１であり、ｐは０または１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択され、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｃ１～６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシルおよびネオヘキシルから選択される。
式ＩＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
式ＩＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｃ１～４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシおよびｔ－ブトキシから選択される。
式ＩＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、「Ｃ１～４アルキル－Ｃ１～４アルコキシ」は、メチル－メトキシ、メチル－エトキシ、メチル－ｎ－プロポキシ、メチル－イソ－プロポキシ、メチル－ｎ－ブトキシ、メチル－イソ－ブトキシ、メチル－ｔ－ブトキシ、エチル－メトキシ、エチル－エトキシ、エチル－ｎ－プロポキシ、エチル－イソ－プロポキシ、エチル－ｎ－ブトキシ、エチル－イソ－ブトキシ、エチル－ｔ－ブトキシ、プロピル－メトキシ、プロピル－エトキシ、プロピル－ｎ－プロポキシ、プロピル－イソ－プロポキシ、プロピル－ｎ－ブトキシ、プロピル－イソ－ブトキシおよびプロピル－ｔ－ブトキシから選択される。
式ＩＩＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルにより置換されている。
式ＩＩＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシである。
式ＩＩＩｂの化合物のより特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルにより置換されており、ｎは１である。
式ＩＩＩｂの化合物の特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、ｎは１である。
式ＩＩＩｂの化合物のさらに特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルにより置換されており、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩｂの化合物のさらに特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルにより置換されており、ｐは０または１である。
式ＩＩＩｂの化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルにより置換されており、ｎは１であり、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩｂの化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルにより置換されており、ｎは１であり、ｐは０または１である。
より特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩａ－１の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000016
 （式中、
ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの１つは、ＣおよびＮから選択され、ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの他の２つはＣであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、
Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている）。
ＩＩＩａ－１の具体的な化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩＩａ－１の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の通り定義されており、Ｒ４は、芳香環が水素ではない４つまたは５つの置換基を含有する水素である。
式ＩＩＩａ－１の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は上記の通り定義されており、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、芳香環が水素ではない３つまたは４つの置換基を含有する水素である。
より特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩａ－２、ＩＩＩａ－３、ＩＩＩａ－４もしくはＩＩＩａ－５の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000017
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、
Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている）。
式ＩＩＩａ－２、ＩＩＩａ－３、ＩＩＩａ－４またはＩＩＩａ－５の具体的な化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩＩａ－２のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、一方、式ＩＩＩａ－３、ＩＩＩａ－４またはＩＩＩａ－５の化合物では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキルおよびハロゲン、好ましくはＣｌから独立して選択され、その一方、Ｒ３およびＲ４は水素である。
より特定の実施形態では、式ＩＩＩａ、ＩＩＩａ－１、ＩＩＩａ－２、ＩＩＩａ－３、ＩＩＩａ－４またはＩＩＩａ－５の化合物は、式ＩＩＩａ－２ａ、ＩＩＩａ－２ｂ、ＩＩＩａ－２ｃ、ＩＩＩａ－３ａ、ＩＩＩａ－４ａもしくはＩＩＩａ－５ａの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体によって与えられる
Figure 2022551185000018
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、
Ｘ３は水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている）。
式ＩＩＩａ－２ａ、ＩＩＩａ－２ｂ、ＩＩＩａ－２ｃ、ＩＩＩａ－３ａ、ＩＩＩａ－４ａまたはＩＩＩａ－５ａの具体的な化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩＩａ－２ａ、ＩＩＩａ－２ｂ、ＩＩＩａ－２ｃのさらにさらなる特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｘ３は、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、その一方、式ＩＩＩａ－３ａ、ＩＩＩａ－４ａまたはＩＩＩａの化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つはそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキルおよびハロゲン、好ましくはＣｌから独立して選択され、一方、Ｒ３およびＲ４は水素である；その一方、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの他の２つは水素である。
式ＩＩＩａ－２ａ、ＩＩＩａ－２ｂ、ＩＩＩａ－２ｃ、ＩＩＩａ－３ａ、ＩＩＩａ－４ａまたはＩＩＩａ－５ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの３つはそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、その一方、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの１つは、水素であり、Ｘ３は、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
式ＩＩＩａ－２ａ、ＩＩＩａ－２ｂ、ＩＩＩａ－２ｃ、ＩＩＩａ－３ａ、ＩＩＩａ－４ａまたはＩＩＩａ－５ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの３つは、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、その一方、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、水素であり、Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されている。
一部の実施形態では、式ＩＩＩｂの化合物は、式ＩＩＩｂ－１を有する
Figure 2022551185000019
 （式中、
ｐは０、１または２であり、
Ｚは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、またはＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４アルキル－Ｃ１～４アルコキシであり、Ｚは無置換であるか、またはＣ１～４アルキルにより置換されている）。
式ＩＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｃ１～６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシルおよびネオヘキシルから選択される。
式ＩＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
式ＩＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｃ１～４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシおよびｔ－ブトキシから選択される。
式ＩＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、「Ｃ１～４アルキル－Ｃ１～４アルコキシ」は、メチル－メトキシ、メチル－エトキシ、メチル－ｎ－プロポキシ、メチル－イソ－プロポキシ、メチル－ｎ－ブトキシ、メチル－イソ－ブトキシ、メチル－ｔ－ブトキシ、エチル－メトキシ、エチル－エトキシ、エチル－ｎ－プロポキシ、エチル－イソ－プロポキシ、エチル－ｎ－ブトキシ、エチル－イソ－ブトキシ、エチル－ｔ－ブトキシ、プロピル－メトキシ、プロピル－エトキシ、プロピル－ｎ－プロポキシ、プロピル－イソ－プロポキシ、プロピル－ｎ－ブトキシ、プロピル－イソ－ブトキシおよびプロピル－ｔ－ブトキシから選択される。
式ＩＩＩｂ－１の化合物のさらに特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルにより置換されており、ｐは０である。
式ＩＩＩｂの化合物のさらに特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルにより置換されており、ｐは１である。
式ＩＩＩｂの化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルにより置換されており、ｐは２である。
一部の実施形態では、式ＩＩＩｃの化合物は、式ＩＩＩｃ－１である
Figure 2022551185000020
 （式中、
ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７のうちの１つまたは２つは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＭｅ、ＮＨまたはＳから選択される一方、ｗ４、ｗ５、ｗ６およびｗ７のうちの２つまたは３つは、Ｃであり、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される）。
式ＩＩＩｃ－１の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体のさらに特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、メチル、エチルおよびＣＦ３から独立して選択される。
式ＩＩＩｃ－１の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、ｗ５はＮであり、ｗ７はＮＭｅであり、ｗ６およびｗ４はＣである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＳであり、ｗ６およびｗ４はＣである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＮＭｅであり、ｗ６はＮであり、ｗ４はＣである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＳである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＮであり、ｗ４はＮである；またはｗ５はＯであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＳである；またはｗ５はＮＨであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＣである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＳであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＮである；またはｗ５はＮＨであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＮである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＮであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＳである；またはｗ５はＮＨであり、ｗ７はＮであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＣである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＮＭｅであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＣである；またはｗ５はＮであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＳである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＳであり、ｗ４はＮである。
式ＩＩＩｃ－１の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、メチル、エチルおよびＣＦ３から独立して選択され、ｗ５はＮであり、ｗ７はＮＭｅであり、ｗ６およびｗ４はＣである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＳであり、ｗ６およびｗ４はＣである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＮＭｅであり、ｗ６はＮであり、ｗ４はＣである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＣおよびｗ４はＳである；またはｗ５はＣであり、ｗ７は、Ｃであり、ｗ６はＮであり、ｗ４はＮである；またはｗ５はＯであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＳである；またはｗ５はＮＨであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＣである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＳであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＮである；またはｗ５はＮＨであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＮである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＮであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＳである；またはｗ５はＮＨであり、ｗ７はＮであり、ｗ６はＣおよびｗ４はＣである；またはｗ５はＣであり、ｗ７はＮＭｅであり、ｗ６はＣであり、ｗ４はＣである；またはｗ５はＮであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＣであり、ｗ４は、Ｓである；またはｗ５は、Ｃであり、ｗ７はＣであり、ｗ６はＳであり、ｗ４はＮである。
より特定の実施形態では、本開示、特に式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物は、式ＩＩＩａ’またはＩＩＩｂ’の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000021
 （式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、ＣＦ３、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌおよびＣ６アリールから独立して選択され、好ましくはフェニル直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ１～４アルコキシであり、
Ｚは無置換であるか、またはＣ１～４アルキルもしくはＣ６アリールにより置換されている）。
式ＩＩＩａ’またはＩＩＩｂ’の化合物の一部の特定の実施形態では、ｎは１である。
式ＩＩＩａ’またはＩＩＩｂ’の化合物のさらに特定の実施形態では、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩａ’またはＩＩＩｂ’の化合物の他の実施形態では、ｐは０または１である。
式ＩＩＩａ’またはＩＩＩｂ’の化合物のさらに他の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩａ’またはＩＩＩｂ’の化合物のある他の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０または１である。
式ＩＩＩａ’の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の通り定義されており、Ｒ４は、芳香環が水素ではない４つの置換基を含有する水素である。
式ＩＩＩａ’の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は上記の通り定義されており、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、芳香環が水素ではない３つの置換基を含有する水素である。
式ＩＩＩａ’の化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択される。
式ＩＩＩａ’の化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択される。
式ＩＩＩａ’の化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択される。
式ＩＩＩａ’の化合物のより特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｎは１である。
式ＩＩＩａ’の化合物のより特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｎは１である。
式ＩＩＩａ’の化合物のより特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｎは１である。
式ＩＩＩａ’の化合物の一部の他の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩａ’の化合物の一部の他の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩａ’の化合物の一部の他の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩａ’の化合物の一部の他の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｐは０または１である。
式ＩＩＩａ’の化合物の一部の他の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｐは０または１である。
式ＩＩＩａ’の化合物の一部の他の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｐは０または１である。
式ＩＩＩａ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｎは１であり、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩａ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｎは１であり、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩａ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｎは１であり、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩａ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｎは１であり、ｐは０または１である。
式ＩＩＩａ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、モルホリニル、－（ＣＨ２）－モルホリニル、ピペラジニル、－（ＣＨ２）－ピペラジニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｎは１であり、ｐは０または１である。
式ＩＩＩａ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから独立して選択され、ｎは１であり、ｐは０または１である。
式ＩＩＩｂ’の化合物の特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルもしくはＣ６アリールにより置換されている。
式ＩＩＩｂ’の化合物のより特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルもしくはＣ６アリールにより置換されており、ｎは１である。
式ＩＩＩｂ’の化合物のさらに特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルもしくはＣ６アリールにより置換されており、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩｂ’の化合物のさらに特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルもしくはＣ６アリールにより置換されており、ｐは０または１である。
式ＩＩＩｂ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルもしくはＣ６アリールにより置換されており、ｎは１であり、ｐは０、１または２である。
式ＩＩＩｂ’の化合物のさらにさらなる特定の実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル、ネオヘキシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシであり、Ｚは無置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルもしくはＣ６アリールにより置換されており、ｎは１であり、ｐは０または１である。
より特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩａ’－１の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000022
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌおよびＣ６アリール、好ましくはフェニルから独立して選択される）。
式ＩＩＩａ’－１の化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはフェニルから、好ましくは水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌおよびフェニルから、より好ましくは水素、ＣＦ３、メチル、エチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌおよびフェニルから独立して選択される。
式ＩＩＩａ’－１の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の通り定義されており、Ｒ４は、芳香環が水素ではない４つの置換基を含有する水素である。
式ＩＩＩａ’－１の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は上記の通り定義されており、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、芳香環が水素ではない３つの置換基を含有する水素である。
一部の実施形態では、式ＩＩＩａ’－１の化合物は、式ＩＩＩａ’－１ａ、ＩＩＩａ’－１ｂ、ＩＩＩａ’－１ｃまたはＩＩＩａ’－１ｄによって定義される
Figure 2022551185000023
 （式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌおよびＣ６アリール、好ましくはフェニルから独立して選択される）。
式ＩＩＩａ’－１ａ、ＩＩＩａ’－１ｂ、ＩＩＩａ’－１ｃまたはＩＩＩａ’－１ｄの化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから、好ましくは水素、ＣＦ３、メチル、エチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌまたはフェニルから独立して選択される。
式ＩＩＩａ’－１ａ、ＩＩＩａ’－１ｂ、ＩＩＩａ’－１ｃまたはＩＩＩａ’－１ｄの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから、好ましくは水素、ＣＦ３、メチル、エチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌまたはフェニルから独立して選択される。
一部の実施形態では、式ＩＩＩａ’－１の化合物は、式ＩＩＩａ’－１ｅ、ＩＩＩａ’－１ｆ、ＩＩＩａ’－１ｇ、ＩＩＩａ’－１ｈ、ＩＩＩａ’－１ｉまたはＩＩＩａ’－１ｊによって、特に式ＩＩＩａ’－１ｈまたはＩＩＩａ’－１ｇによって定義される
Figure 2022551185000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌまたはＣ６アリール、好ましくはフェニルから独立して選択される）。
式ＩＩＩａ’－１ｅ、ＩＩＩａ’－１ｆ、ＩＩＩａ’－１ｇ、ＩＩＩａ’－１ｈ、ＩＩＩａ’－１ｉまたはＩＩＩａ’－１ｊの化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから、好ましくは水素、ＣＦ３、メチル、エチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌおよびフェニルから独立して選択される
式ＩＩＩａ’－１ｅ、ＩＩＩａ’－１ｆ、ＩＩＩａ’－１ｇ、ＩＩＩａ’－１ｈ、ＩＩＩａ’－１ｉまたはＩＩＩａ’－１ｊの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから、好ましくは水素、ＣＦ３、メチル、エチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌおよびフェニルから独立して選択される。
一部の実施形態では、式ＩＩＩａ’－１の化合物は、式ＩＩＩａ’－１ｌ、ＩＩＩａ’－１ｍまたはＩＩＩａ’－１ｎによって定義される
Figure 2022551185000025
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌおよびＣ６アリール、好ましくはフェニルから独立して選択される）。
式ＩＩＩａ’－１ｌ、ＩＩＩａ’－１ｍまたはＩＩＩａ’－１ｎの化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから、好ましくは水素、ＣＦ３、メチル、エチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌおよびフェニルから独立して選択される。
式ＩＩＩａ’－１ｌ、ＩＩＩａ’－１ｍまたはＩＩＩａ’－１ｎの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＣＮ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびフェニルから、好ましくは水素、ＣＦ３、メチル、エチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌおよびフェニルから独立して選択される。
より特定の実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000026
 （式中、
Ｗは
Figure 2022551185000027
Figure 2022551185000028
 から選択される）。
式ＩＶの化合物の特定の実施形態では、Ｗは
Figure 2022551185000029
Figure 2022551185000030
 である。
より特定の実施形態では、本開示は、式ＩＶ’の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000031
 （式中、
Ｗ’は、
Figure 2022551185000032
 から選択される）。
式ＩＶ’の化合物の特定の実施形態では、Ｗ’は
Figure 2022551185000033
 である。
より特定の実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000034
 （式中
Ｗ１は、
Figure 2022551185000035
Figure 2022551185000036
 から選択される）。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｗ１は
Figure 2022551185000037
Figure 2022551185000038
 から選択される。
より特定の実施形態では、本開示は、式ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000039
 （式中、
Ｗ２は
Figure 2022551185000040
Figure 2022551185000041
 から選択される）。
式ＶＩの化合物のより特定の実施形態では、Ｗ２は、以下：
Figure 2022551185000042
Figure 2022551185000043
 から選択される。
より特定の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を対象とする
Figure 2022551185000044
 （式中、
Ｗ３は、
Figure 2022551185000045
Figure 2022551185000046
 から選択される）。
式ＶＩＩの化合物のより特定の実施形態では、Ｗ３は、以下：
Figure 2022551185000047
Figure 2022551185000048
 から選択される。
さらに特定の実施形態では、本開示は、表１に開示されている具体例を対象とする。
一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ～ＶＩＩのいずれかの化合物の（Ｓ）鏡像異性体を対象とする。
一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ～ＶＩＩのいずれかの化合物の（Ｒ）鏡像異性体を対象とする。
一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ～ＶＩＩのいずれかの化合物のラセミ体を対象とする。
さらなる態様では、本開示は、一般手順Ａによる、式Ｉ～ＶＩＩのいずれかの化合物を生成する方法を対象とする。
本開示の化合物は、分子中に１個または複数の不斉中心を含むことができる。立体化学の表示のない化合物は、純粋な形態または実質的に純粋な形態にある光学異性体（例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体など）、およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物または鏡像異性体に富む混合物）のすべてを含むことを理解すべきである。このような光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶化技法によるラセミ体の分割、光学的に活性な出発原料からの合成による、キラル合成による、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離、および他の方法による）は、当分野で周知である。
本化合物は、同位体標識化合物、例えば水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の様々な同位体を含めた化合物とすることができる。開示化合物は、互変異性体および混合物で存在することがあり、別々の個々の互変異性体が企図される。さらに、一部の化合物は多形を示すことがある。
本開示の化合物は、遊離形態、ならびに薬学的に許容されるその塩および立体異性体を含む。薬学的に許容される塩は、典型的な薬学的に許容される塩のすべて含む。本化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する本開示の化合物から慣用的な化学方法によって合成することができ、例えば、Berge et al, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. ScL, 1977:66:1-19を参照されたい。さらに、本開示の化合物はまた、遊離形態の凍結乾燥形態および多形を含む。
例えば、塩基性化合物に対する慣用的な薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ－安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。酸性化合物に対する慣用的な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含めた、無機塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、天然置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含めた、一級、二級および三級アミンの塩が含まれる。
本開示の化合物は、固体で、すなわち結晶形態または非結晶形態（必要に応じて、溶媒和物として）または液体形態で存在し得る。固体状態では、本開示の化合物は、その混合物で、または混合物として存在し得る。結晶性溶媒和物では、溶媒分子は、結晶化の間に結晶格子に組み込まれる。溶媒和物の形成は、以下に限定されないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンもしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒、または水などの水性溶媒（「水和物」とも呼ばれる）を含むことができる。結晶形態（およびその溶媒和物）は、多形を示すことがあり、すなわち、「多形」として知られている、同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何学的配列および結晶性固体状態の他の分類的特性の異なる、異なる結晶構造で存在することがある。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶出特性などの異なる物理特性を有することがあり、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示すことがあり、これらは、同定に使用することができる。例えば、本開示の化合物の調製の間に、反応条件もしくは試薬を変更または調節することによって、このような様々な多形が生成することがある。
さらなる態様では、本開示はまた、本開示の化合物の調製方法を提供する。通常、それらは、実験項目に示されている合成に準拠して調製される。
さらに別の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物のうちの１つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤（希釈剤とも称される）を含む医薬組成物をさらに提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合可能である、およびそのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で許容される。用語「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合、ある所望の治療効果を生じるために有効な本開示の化合物（そのままで、または医薬組成物の形態）の量を指す。
医薬組成物は、単位用量あたりの本開示の化合物の所定量を含有する、単位用量形態にあることができる。このような単位は、治療有効用量の本開示の化合物もしくはその塩、または治療有効用量の画分を含有し、その結果、多回単位剤形を、所与の時間に投与して、所望の治療有効用量を実現することができる。好ましい単位投与製剤は、本開示の化合物またはその塩の１日あたりの用量もしくは部分用量、またはそれらの適切な画分を含有するものである。
本開示の化合物は、（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水溶液剤または非水溶液剤または懸濁液剤）、錠剤、例えば口内、舌下および全身吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤、（２）例えば無菌溶液剤もしくは懸濁液剤として、例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射することによる非経口投与、あるいは持続放出製剤、（３）例えば、皮膚に塗布されるクリーム剤、軟膏剤もしくは放出制御パッチ剤、または噴霧剤としての局所施用、（４）例えば、ペッサリー剤、クリーム剤またはフォーム剤として経膣または経直腸；（５）舌下、（６）眼、（７）経皮、（８）鼻腔、（９）肺または（１０）鞘内を含めた、固体形態または液体形態にある任意の許容される手段によって投与することができる。
本明細書で使用する場合、言い回し「薬学的に許容される担体」は、１つの臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部まで対象化合物を運搬または輸送することに関与する、薬学的に許容される物質、組成物、または液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸（steric acid））などのビヒクル、または溶媒封入物質を意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性がある、および患者に有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、以下：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物、ならびに（２２）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
このような組成物は、医薬調製物において慣用的なさらなる構成成分、例えば、湿潤剤、乳化剤およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香料および芳香剤、保存剤および抗酸化剤、ｐＨ改質剤、増量剤、ならびにさらなる活性剤を含有することができる。薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重炭酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤などが挙げられる。
このような組成物は、例えば、活性成分を１種もしくは複数の担体および／または賦形剤と一緒にすることによって、当分野において公知の任意の方法によって調製することができる。様々な組成物、ならびに担体および／または賦形剤の例は、当業者に周知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Pharmaceutical Press, 2013; Rowe, Sheskey, Quinn: Handbook of Pharmaceutical Excipients.Pharmaceutical Press, 2009に記載されている。医薬組成物の調製に使用することができる賦形剤には、緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、および最適な投与に好適な組成物をもたらすための他の公知の添加物のうちの１種または複数を含むことができる。
上に示される通り、本開示の化合物は、固体形態または液状形態にあってもよく、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルション剤、パッチ剤などで様々な経路によって投与することができる。
経口投与向けの本開示の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤（trouch）など）では、化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数の薬学的に許容される担体、および／または以下：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ならびにポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、（７）例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールおよび非イオン性界面活性剤などの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸およびそれらの混合物などの滑沢剤、（１０）着色剤、ならびに（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの制御放出剤のいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、本医薬組成物はまた、緩衝化剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質シェル型および硬質シェル型ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤は、必要に応じて、１種または複数の副成分と共に圧縮または成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調整することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製され得る。錠剤、ならびにドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの本開示の医薬組成物の他の固形剤形は、必要に応じて、割線が入れられてもよく、または医薬調剤分野で周知の腸溶コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製されてもよい。それらはまた、例えば、様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分の遅延放出または制御放出を実現するよう製剤化され、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフィアをもたらすことができる。それらは、迅速放出されるよう製剤化する、例えば凍結乾燥させてもよい。それらは、例えば、細菌保定フィルターにろ過することによって、または使用直前に滅菌水もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、乳白剤を必要に応じて含有していてもよく、それらが、胃腸管のある部分で、必要に応じて遅延して、活性成分のみを、またはこれを優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる組成物を埋め込む例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合、上記の１種または複数の賦形剤を含む、マイクロカプセル化形態とすることもできる。
本開示の化合物の経口投与用の液状剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液状剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当分野において一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。経口組成物はまた、湿潤剤、エマルション剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、風味剤および保存剤などのアジュバントを含むことができる。
懸濁液剤の形態では、化合物は、懸濁化剤を、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物として含有してもよい。
本開示の化合物の直腸または膣投与向け剤形には、坐剤が含まれ、坐剤は、１つまたは複数の本開示の化合物と、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチレートを含む１種または複数の好適な無刺激性賦形剤または担体とを混合することによって調製することができ、かつ上記の坐剤は、室温では固体であるが、体温では液状となり、したがって、直腸または膣空洞の中で融解して活性化合物を放出する。他の好適な形態には、当分野において適切であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧製剤が含まれる。
本開示の化合物の局所投与または経皮投与向け剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物を、薬学的に許容される担体と、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と無菌条件下で混合することができる。このような軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本開示の化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
本開示の化合物を投与するための散剤および噴霧剤などの剤形は、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してもよい。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性無置換炭化水素などの慣用的な噴射剤をさらに含有することができる。
本開示の化合物を投与するための経皮パッチ剤などの剤形は、皮膚通過する本化合物のフラックスを増大または低下させるための、吸収促進剤または遅延剤を含むことができる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を設けること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることのどちらか一方によって制御することができる。企図される他の剤形は、眼科用製剤、眼用軟膏剤、散剤、溶液剤などを含む。企図される組成物はすべて、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならないことが理解される。
本開示の医薬組成物中の本開示の化合物の投与レベルは、患者に対して有害となることなく、特定の患者、組成物および投与様式に関して、所望の治療的応答を達成するのに効果的な量の本開示の化合物を得るために調節されてもよい。最適投与量は、使用される本開示の特定の化合物の性質、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収の速度および程度、処置期間、特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／もしくは物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および既往歴、ならびに医療技術において周知の類似因子を含めた、様々な要因に依存するであろう。当分野における通常の技量を有する医療医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定して、処方することができる。
通常、本開示の化合物の好適な１日あたりの用量は、治療作用を生じるのに有効な最低用量となる化合物の量となろう。このような有効用量は、一般に、上記の要因に依存するであろう。一般に、患者に対する本開示の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下向け用量は、示されている鎮痛作用のために使用する場合、１日あたりのレシピエント（患者、哺乳動物）の体重のキログラムあたり、約０．０００１～約１００ｍｇ、より通常には０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲となろう。許容される１日あたりの投与量は、約１～約１０００ｍｇ／日、および例えば、約１～約１００ｍｇ／日となり得る。
本開示の化合物の有効用量は、指定期間全体にわたり（１日あたり、または１週間あたり、または１か月あたり）、必要な場合、単位剤形で、適切な間隔で個別に投与される、２分割、３分割、４分割、５分割、６分割またはさらに多くの分割用量として投与されてもよい。好ましい投与はまた、上で示した要因、例えば、投与にも依存し、医薬技術または調剤技術における当業者によって容易に到達することができる。
本開示の化合物は、セレブロンの活性をモジュレートする。したがって、本開示の化合物および組成物は、医薬として、すなわち治療における、より詳細には以下に詳述されているがんの処置のための医薬として有用となり得る。したがって、さらなる態様では、本開示は、以下に詳述されているがんに罹患している哺乳動物、例えばヒトを処置する方法を提供する。用語「処置」は、予防、治療および治癒を包含することが意図されている。このような処置は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩（または、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩を含有する医薬組成物）を前記哺乳動物に、例えばヒトに投与するステップを含む。
したがって、本開示は、哺乳動物、例えばヒトにおける、ＧＳＰＴ１に関連するまたはこれにより引き起こされる疾患、特に、以下に詳述されるがんの処置のための、本開示の化合物、または薬学的許容されるその塩もしくは立体異性体、あるいはそれらの医薬組成物の使用を対象とする。
特定の実施形態は、本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体、あるいはその医薬組成物は、神経膠腫、甲状腺がん、肺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、卵巣がん、黒色腫および多発性骨髄腫などの、ＧＳＰＴ１に関連するがんを処置するために使用される。
対象のこのような使用（または処置の方法）は、セレブロンを標的とすることによる、このような処置を必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの医薬組成物を投与するステップを含む。
本開示は、本開示の化合物を単独で、または以下などの他のチロシンキナーゼ阻害剤の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせた投与を企図する：エルロチニブ塩酸塩（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＲｏｃｈｅによるＴａｒｃｅｖａ（登録商標））、リニファニブ（または、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＡＢＴ８６９）、スニチニブリンゴ酸塩（例えば、ＰｆｉｚｅｒによるＳｕｔｅｎｔ（登録商標））、ボスチニブ（またはＵＳ６，７８０，９９６に記載されているＳＫＩ－６０６）、ダサチニブ（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂによるＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、アルマラ（例えば、パゾパニブ、例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＶｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、イマチニブおよびイマチニブメシル酸塩（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＧｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧ）受容体阻害剤（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＲｏｃｈｅによるベバシズマブまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（またはＷＯ０１／００２３６９に記載されているＡＧ０１３７３６）、ブリバニブアラニネート（または、ＢＭＳ－５８２６６４）、モテサニブ（または、ＰＣＴ ＷＯ０２／０６６４７０に記載されているＡＭＧ－７０６）、パシレオチド（例えば、ＷＯ０２／０１０１９２に記載されているＳＯＭ２３０）、ソラフェニブ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＲｏｃｈｅによるＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ネラチニブ（またはＷＯ０５／０２８４４３に記載されているＨＫＩ－２７２）、ラパチニブまたはラパチニブ二トシル酸塩（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＴｙｋｅｒｂ（登録商標））；ＣＤ２０抗体：リツキシマブ（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＲｏｃｈｅによるＲｉｕｘａｎ（登録商標）およびＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））、トシツモマブ（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＢｅｘｘａｒ（登録商標））、オファツムマブ（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＡｒｚｅｒｒａ（登録商標））；Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤：ニロチニブ塩酸塩（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＴａｓｉｇｎａ（登録商標））；ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（例えば、ＲｏｃｈｅによるＸｅｌｏｄａ（登録商標））、ゲムシタビン塩酸塩（例えば、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ ＣｏｍｐａｎｙによるＧｅｍｚａｒ（登録商標））、ネララビン（またはＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＡｒｒａｎｏｎ（登録商標）およびＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標））；抗腫瘍剤：オキサリプラチン（例えば、ＵＳ４，１６９，８４６に記載されている、Ｓａｎｏｆｉ－ＡｖｅｎｔｉｓによるＥｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ（または、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、アファチニブ（またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍによるＴｏｖｏｋ（登録商標））、セツキシマブ（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂによるＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（例えばＡｍｇｅｎによるＶｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；ＨＥＲ二量化阻害剤：ペルツズマブ（例えば、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＯｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））；ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）モジュレーター：フィルグラスチム（例えば、ＡｍｇｅｎによるＮｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；免疫調節剤：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）による）、ペグフィルグラスチム（例えば、ＡｍｇｅｎによるＮｅｕｌａｓｔ（登録商標））、レナリドミド（例えば、ＣＣ－５０１３、例えば、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（例えば、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））；（ｍ）ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（例えば、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ＩｎｃによるＳＧＮ－４０またはｈｕＳ２Ｃ６）；アポトーシス誘導性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン（例えば、Ａｍｇｅｎ／ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＡＭＧ－９５１）；ヘッジホッグアンタゴニスト：ビスモデギブ（またはＷＯ０６／０２８９５８に記載されているＧＤＣ－０４４９）；ＰＩ３Ｋ阻害剤：ピクチリシブ（またはＷＯ０９／０３６０８２およびＷＯ０９／０５５７３０に記載されているＧＤＣ－０９４１）、ダクトリシブ（またはＷＯ０６／１２２８０６に記載されているＢＥＺ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ２３５）；ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（例えば、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標））；ＢＣＬ－２阻害剤：ナビトクラックス（またはＷＯ０９／１５５３８６に記載されているＡＢＴ－２６３）；分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８（Ｃａｓ番号１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．による）；アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（例えば、ＰｆｉｚｅｒによるＡｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＦｅｍａｒａ（登録商標））、アナストロゾール（例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（例えば、ＰｆｉｚｅｒによるＣａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、トポテカン塩酸塩（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＨｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（例えば、ＶＰ－１６およびリン酸エトポシド、例えば、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、テニポシド（例えば、ＶＭ－２６、例えば、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（例えば、ＰｆｉｚｅｒによるＴｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、リダフォロリムス（以前はデフェロリムスとして知られていた（または、ＷＯ０３／０６４３８３に記載されているＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９）、エベロリムス（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＡｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））；破骨細胞骨吸収阻害剤：ゾレドロン酸（または、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＺｏｍｅｔａ（登録商標））；ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ／ＷｙｅｔｈによるＭｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ－５４４およびＷＡＹ－２０７２９４とも称される、Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｓａｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．による）；ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン（例えば、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；ソマトスタチン（somatostain）アナログ：オクトレオチド（例えば、酢酸オクトレオチド、例えばＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標））；合成インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）：オプレルベキン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ／ＷｙｅｔｈによるＮｅｕｍｅｇａ（登録商標））；合成エリスロポエチン：ダルベエポエチンアルファ（例えば、ＡｍｇｅｎによるＡｒａｎｅｓｐ（登録商標））；核内因子カッパＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）阻害剤：デノスマブ（例えば、ＡｍｇｅｎによるＰｒｏｌｉａ（登録商標））；トロンボポエチンミメティックペプチボディ：ロミプロスチム（例えば、ＡｍｇｅｎによるＮｐｌａｔｅ（登録商標）；細胞増殖刺激剤：パリフェルミン（例えば、ＡｍｇｅｎによるＫｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；抗インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（例えば、ＡＣＣ ＣｏｒｐによるＣＰ－７５１，８７１）、ロバツムマブ（ＣＡＳ番号９３４２３５－４４－６）；抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６－００－３）；ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（例えば、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；ＣＴＬＡ－４阻害剤：トレメリムマブ（ＰｆｉｚｅｒによるＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６として知られていた）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４抗体、例えばＭＤＸ－０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２－００－９）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（例えば、ＭｅｒｃｋによるＺｏｌｉｎｚａ（登録商標））；アルキル化剤：テモゾロミド（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ／ＭｅｒｃｋによるＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））、ダクチノマイシン（例えば、アクチノマイシン－Ｄおよび例えば、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、メルファラン（例えば、Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタード、例えば、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、アルトレタミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、例えば、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、カルムスチン（例えば、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ベンダムスチン（例えば、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））、ブスルファン（例えば、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルボプラチン（例えば、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、ロムスチン（例えば、ＣＣＮＵ、例えば、ＣｅｅＮＵ（登録商標））、シスプラチン（例えば、ＣＤＤＰ、例えば、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）－ＡＱ）、クロラムブシル（例えば、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（例えば、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標））、ダカルバジン（例えば、ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミド、例えば、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、アルトレタミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）例えば、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、イフォスファミド（例えば、Ｉｆｅｘ（登録商標））、プロカルバジン（例えば、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、メクロレタミン（例えば、ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロロエタミン塩酸塩、例えば、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、ストレプトゾシン（例えば、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、チオテパ（例えば、チオホスホアミド（thiophosphoamide）、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡ、例えば、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）；生体応答調節剤：ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌｍｅｔｔｅ－ｇｕｅｒｉｎ（例えば、ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）およびＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ）、デニロイキンジフチトクス（例えば、Ｏｎｔａｋ（登録商標））；抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン（例えば、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン（例えば、ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ダウノルビシン（例えば、ダウルビシン塩酸塩、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩、例えば、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーマル（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、例えば、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、ミトキサントロン（例えば、ＤＨＡＤ、例えば、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、エピルビシン（例えば、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））、イダルビシン（例えば、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））、マイトマイシンＣ（例えば、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；抗微小管剤：エストラムスチン（例えば、Ｅｍｃｙｌ（登録商標））；カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ（または、ＷＯ０３／０７５８３６に記載されている、Ｌａｎｚｈｏｕ Ｃｈｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．，およびＣｈｅｍｉｅＴｅｋによるＭＫ－０８２２）；エポチロンＢアナログ：イキサベピロン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂによるＬｘｅｍｐｒａ（登録商標））；熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、例えば、ＵＳ４，２６１，９８９に記載されている、ＳＩＧＭＡによるＫＯＳ－９５３および１７－ＡＡＧ）；ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＰｒｏｍａｃｔａ（登録商標）およびＲｅｖ

ｏｌａｄｅ（登録商標））；抗有糸分裂剤：ドセタキセル（例えば、Ｓａｎｏｆｉ－ＡｖｅｎｔｉｓによるＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（例えば、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標））；抗アンドロゲン薬：ニルタミド（例えば、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）およびＡｎａｎｄｒｏｎ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）という商標名で販売されている）、フルタミド（例えば、Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標））；アンドロゲン：フルオキシメステロン（例えば、ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標））；プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ＣＤＫ１阻害剤：アルボシジブ（例えば、ＵＳ５，６２１，００２に記載されているフロボピリドールまたはＨＭＲ－１２７５）；性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：リュープロリドまたはリュープロリド酢酸塩（例えば、Ｂａｙｅｒ ＡＧによるＶｉａｄｕｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－ＡｖｅｎｔｉｓによるＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）およびＡｂｂｏｔｔ ＬａｂによるＬｕｐｒｏｎ（登録商標））；タキサン抗新生物剤：カバジタキセル、ラロタキセル；５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（またはＵＳ５，２６６，５７３に記載されているＳＲ５７７４６）；ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売されているＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋにより販売されているＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）；鉄キレート剤：デフェラシロクス（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＥｘｊａｄｅ（登録商標））；抗代謝産物：クラリビン（２－クロロデオキシアデノシン、例えばｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、５－フルオロウラシル（例えば、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、６－チオグアニン（例えば、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、ペメトレキセド（例えば、Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、シタラビン（例えば、アラビノシルシトシン（Ａｒａ－Ｃ）、例えばＣｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（例えば、リポソーマルＡｒａ－Ｃ、例えばＤｅｐｏＣｙｔ（商標））、デシタビン（例えば、Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（例えば、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標））、フルダラビン（例えば、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フロクスウリジン（例えば、ＦＵＤＲ（登録商標））、クラドリビン（例えば、２－クロロデオキシアデノシン（２－ＣｄＡ）、例えばＬｅｕｓｔａｔｉｎ（商標））、メトトレキセート（例えば、アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）、例えば、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標））、ペントスタチン（例えば、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ビスホスホネート：パミドロネート（例えば、Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ゾレドロン酸（例えば、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））；脱メチル化剤：５－アザシチジン（例えば、Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、デシタビン（例えば、Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））；植物アルカロイド：パクリタキセルタンパク質結合型（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ビンブラスチン（例えば、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢ、例えばＡｌｋａｂａｎ－ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸塩、ＬＣＲおよびＶＣＲ、例えばＯｎｃｏｖｉｎ（登録商標）およびＶｉｎｃａｓａｒ Ｐｆｓ（登録商標））、ビノレルビン（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（例えば、ＴａｘｏｌおよびＯｎｘａｌ（商標））；レチノイド：アリトレチノイン（例えば、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン（全トランス型レチノイン酸、例えば、ＡＴＲＡ、例えばＶｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、イソトレチノイン（１３－ｃｉｓ－レチノイン酸、例えばＡｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標））、ベキサロテン（例えば、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；グルココルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（例えば、コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、および例えば、Ａｌａ－Ｃｏｒｔ（登録商標）、ヒドロコルチゾンリン酸塩、Ｓｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標））、デキサメタゾン、プレドニゾロン（例えば、Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標））、プレドニゾン（例えば、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（例えば、６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、例えば、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））；サイトカイン：インターロイキン－２（例えば、アルデスロイキンおよびＩＬ－２、例えばＰｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、インターロイキン－１１（例えば、オプレベルキン、例えば、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、アルファインターフェロンアルファ（例えば、ＩＦＮ－アルファ、例えば、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）ＡおよびＲｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（例えば、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；プロゲステロン：メゲストロール（例えば、酢酸メゲストロール、例えばＭｅｇａｃｅ（登録商標））；様々な細胞毒性剤：三酸化ひ素（例えば、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ、Ｅｒｗｉｎｉａ Ｌ－アスパラギナーゼ、例えば、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標））；抗吐き気薬：ＮＫ－１受容体アンタゴニスト：カソピタント（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＲｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））；および細胞保護剤：アミホスチン（例えば、Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、ロイコボリン（例えば、ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子およびフォリン酸）。
一般手順Ａ：
Figure 2022551185000049
ＩＩ：５－ブロモ－２－メチル－安息香酸（１００ｇ、４６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（７００ｍＬ）溶液に、０℃で硫酸（３１．３ｇ、３１３ｍｍｏｌ、０．６７２当量）を滴下して加えた。この混合物を２５℃で１時間、撹拌し、次に７０℃まで１２時間、加熱した。この混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残留物を氷－水（２００ｍＬ）に注ぎ入れて、固体の炭酸ナトリウムを用いてｐＨ＝８へと塩基性にした。水相を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空で濃縮して、メチル５－ブロモ－２－メチル－ベンゾエートＩＩ（１１３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。この生成物を精製することなく、次の工程に持ち越した。
ＩＩＩ：メチル５－ブロモ－２－メチル－ベンゾエートＩＩ（１１３ｇ、４９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（６６．３ｇ、１．５０当量）を加えた。この混合物を１５０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を氷によってゆっくりとクエンチし、次に酢酸エチル（２×５００ｍＬ）により抽出した。水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１００／１）によって精製し、メチル５－シアノ－２－メチル－ベンゾエートＩＩＩ（６１．０ｇ、３４８ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
ＩＶ：メチル５－シアノ－２－メチル－ベンゾエートＩＩＩ（６１．０ｇ、３４８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－ブロモスクシンイミド（７５．８ｇ、３８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の四塩化炭素（６５０ｍＬ）溶液に、過酸化ベンゾイル（８．４３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。この混合物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、水（５００ｍＬ）中で懸濁させて、次に酢酸エチル（２×５００ｍＬ）により抽出した。水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～５／１）によって精製し、メチル２－（ブロモメチル）－５－シアノ－ベンゾエートＩＶ（８０．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
Ｖ：メチル２－（ブロモメチル）－５－シアノ－ベンゾエートＩＶ（４０ｇ、１５７ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２５．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６５．７ｍＬ、３．００当量）を加えた。この混合物を１００℃で２時間、撹拌した。粗生成物を水（３００ｍＬ）により摩砕した。この混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮し、次に、固体をメタノール（３０．０ｍＬ）により摩砕した。残留物をろ過し、ろ液を真空で濃縮し、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－カルボニトリルＶ（２１．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ、４９％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.01 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.03 (dtd, J = 2.0, 5.2, 12.5 Hz, 1H).
ＶＩ：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－カルボニトリルＶ（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩酸（１２Ｍ、５．００ｍＬ、３．２３当量）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、酸化白金（ＩＶ）（１．０５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、０．２５０当量）を加えた。この懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回、パージした。この混合物を、水素下（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物をろ過して、ろ液を真空で濃縮した。粗生成物をエチルアルコール（１０．０ｍＬ）により摩砕し、この混合物をろ過し、ろ液を真空で乾燥して、３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（５．３０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、９２％収率、塩酸）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.30 (m, 2H), 4.14 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.0, 5.2, 12.5 Hz, 1H).
ＶＩＩ：
変形ｉ）：３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（３．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１５Ｍ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のイソシアネートＲ－ＮＣＯ（１当量）（０．５Ｍ）を加えた。この混合物を室温において４５分間、撹拌した。ポリマー支持したトリスアミン（２．０当量）を加え、３０分間、撹拌した。この混合物をろ過し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドにより洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ｕｌｔｒａ、ジクロロメタン中の０～１５％メタノール）によって精製し、最終ウレア－化合物ＶＩＩを固体として得た。
変形ｉｉ）：３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（１．１０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）溶液に、０℃でイソシアネートＲ－ＮＣＯ（１．１０当量）を加えた。この混合物を２５℃で１時間、撹拌した。メタノールを添加することによってこの混合物をクエンチし、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）によって精製して凍結乾燥し、最終ウレア－化合物ＶＩＩを固体として得た。
変形ｉｉｉ）：３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（０．８～１．３当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（１．２～２０当量）の極性非プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン、０．０３～０．７１Ｍ）溶液に、Ｏ－フェニルカルバメートＲ－Ｎ（ＣＯ）Ｏ－Ｐｈ（０．８～２当量）を加えた。この反応物を２０～６０℃の温度範囲で１～２４時間、撹拌した。反応物を抽出（この混合物を水により希釈して酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮する）するか、または反応物を直接、減圧下で濃縮（ＤＭＳＯによる事前希釈ありもしくはなし、および／またはろ過）し、残留物を得た。別段の指定がない限り、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって、または摩砕によって精製した（酢酸エチルを加え、この混合物を５分間、１５℃まで冷却した；この沈殿物をろ過して乾燥した）。精製した化合物を凍結乾燥し、最終ウレア化合物ＶＩＩを固体として得た。
変形ｉｖ）：３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（１．１０～３．００当量）の極性非プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン、０．０９～０．３３Ｍ）溶液に、０℃または２０℃でイソシアネートＲ－ＮＣＯ（１．００～５．００当量、無溶媒でまたはジクロロメタン中の溶液として滴下）を加えた。この反応物を２０～３０℃の温度範囲で１～１２時間、撹拌した。別段の指定がない限り、この反応物を減圧下で濃縮し（ＤＭＳＯによる事前希釈ありもしくはなし、および／またはろ過）、残留物を得た。別段の指定がない限り、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した化合物を凍結乾燥し、最終ウレア化合物ＶＩＩを固体として得た。
表1: 具体例
Figure 2022551185000050
Figure 2022551185000051
Figure 2022551185000052
Figure 2022551185000053
Figure 2022551185000054
Figure 2022551185000055
Figure 2022551185000056
Figure 2022551185000057
Figure 2022551185000058
Figure 2022551185000059
Figure 2022551185000060
Figure 2022551185000061
Figure 2022551185000062
Figure 2022551185000063
化合物１：その調製に変形ｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから７５％の収率であった。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 － 7.53 (m, 2H), 7.43 － 7.37 (m, 2H), 7.25 － 7.18 (m, 2H), 6.93 － 6.86 (m, 1H), 6.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.96 － 2.86 (m, 1H), 2.64 － 2.56 (m, 1H), 2.45 － 2.33 (m, 1H), 2.04 － 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２：その調製に変形ｉ）による一般手順Ａを使用し、４－クロロ－フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから６５％の収率であった。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 － 7.54 (m, 2H), 7.47 － 7.41 (m, 2H), 7.29 － 7.22 (m, 2H), 6.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.96 － 2.85 (m, 1H), 2.64 － 2.55 (m, 1H), 2.45 － 2.33 (m, 1H), 2.04 － 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ３５］＋
化合物３：その調製に変形ｉ）による一般手順Ａを使用し、３－クロロ－フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから６２％の収率であった。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.68 － 7.67 (m, 1H), 7.67 － 7.66 (m, 1H), 7.58 － 7.54 (m, 2H), 7.26 － 7.19 (m, 2H), 6.95 － 6.93 (m, 1H), 6.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.96 － 2.86 (m, 1H), 2.64 － 2.56 (m, 1H), 2.45 － 2.34 (m, 1H), 2.04 － 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ３５］＋
化合物４：その調製に変形ｉ）による一般手順Ａを使用し、２－クロロ－フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから７１％の収率であった。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.19 － 8.13 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 － 7.54 (m, 3H), 7.44 － 7.38 (m, 1H), 7.28 － 7.21 (m, 1H), 7.00 － 6.93 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 － 4.42 (m, 3H), 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.97 － 2.87 (m, 1H), 2.65 － 2.57 (m, 1H), 2.46 － 2.35 (m, 1H), 2.05 － 1.97 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ３５］＋
化合物５：その調製に変形ｉ）による一般手順Ａを使用し、４－メトキシ－フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから７３％の収率であった。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.68 － 7.64 (m, 1H), 7.58 － 7.54 (m, 2H), 7.35 － 7.27 (m, 2H), 6.86 － 6.78 (m, 2H), 6.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.96 － 2.86 (m, 1H), 2.64 － 2.56 (m, 1H), 2.45 － 2.34 (m, 1H), 2.04 － 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６：その調製に変形ｉ）による一般手順Ａを使用し、３－メトキシ－フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから７９％の収率であった。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.68 － 7.64 (m, 1H), 7.58 － 7.54 (m, 2H), 7.18 － 7.08 (m, 2H), 6.92 － 6.86 (m, 1H), 6.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.51 － 6.45 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.96 － 2.86 (m, 1H), 2.64 － 2.56 (m, 1H), 2.45 － 2.33 (m, 1H), 2.04 － 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７：その調製に変形ｉ）による一般手順Ａを使用し、２－メトキシ－フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから８２％の収率であった。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.11 － 8.07 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 － 7.64 (m, 1H), 7.58 － 7.54 (m, 2H), 7.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.98 － 6.95 (m, 1H), 6.90 － 6.86 (m, 1H), 6.85 － 6.81 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.95 － 2.85 (m, 1H), 2.64 － 2.56 (m, 1H), 2.44 － 2.35 (m, 1H), 2.03 － 1.97 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物８：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－クロロ－３－メチル－フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.82 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 3H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (br dd, J = 2.0, 15.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物９：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－ブロモ－３－メチル－フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５１％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 3H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (td, J = 1.9, 15.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.24 (s, 9H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１０：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４５％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.20 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.27 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.23 (s, 9H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１１：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４６％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (br t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.3, 13.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１２：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、イソ－プロピル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２７％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 6.29 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.5, 13.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１３：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、ｎ－ヘキシル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５１％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 6.38 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 3H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.5, 13.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.24 (br s, 6H), 0.88 - 0.83 (m, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１４：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、ｎ－プロピル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５１％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 6.40 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.98 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.5, 13.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１５：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、エチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.41 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 3H), 3.03 (dq, J = 5.7, 7.1 Hz, 2H), 2.91 (ddd, J = 5.4, 13.7, 17.5 Hz, 1H), 2.60 (br dd, J = 2.2, 15.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１６：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－エトキシ－フェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３１％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.64 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 3H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.94 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.59 (td, J = 2.0, 15.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１７：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－メトキシ－５－メチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５９％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.40 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.3, 13.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１８：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－エチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから１１％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 3H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.39 (br dd, J = 4.4, 13.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１９：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－クロロ－２－メチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから１０％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 5.12 (br dd, J = 4.5, 13.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２０：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３，５－ジメチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２６％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.69 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.59 (br dd, J = 2.1, 15.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２１：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－メチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２２：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－エトキシフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４９％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 5.07 (br dd, J = 4.5, 13.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２３：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－メトキシ－２－メチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４７％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.65 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.47 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 5.11 (br dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２４：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、ベンジル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 6.57 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.51 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 3H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２５：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２，６－ジメチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５１％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 6.65 (br s, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (br dd, J = 2.1, 15.3 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.06 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２６：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、メチルシクロプロピル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから１７％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.43 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.04 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 2.90 (br t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.60 (br d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.3, 13.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.13 (br d, J = 4.6 Hz, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２７：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－フェニルエチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから８％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.50 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.99 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 3H), 3.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.60 (br d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２８：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、シクロペンチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２７％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 6.27 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２９：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、シクロヘキシル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４５％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.30 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.04 (m, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３０：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、５－クロロ－２－メトキシフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４６％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.22 (br d, J = 15.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 3H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３１：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－エチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４３％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 5.11 (br dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 3H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３２：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－クロロ－２－メチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから６７％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３３：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－クロロ－２－フロウロフェニル（Flourophenyl）－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２１％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.23 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 3H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.3, 13.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３４：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－フロウロフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２２％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.45 (td, J = 2.3, 12.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.59 (br dd, J = 2.1, 15.5 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.4, 13.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３５：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２，５－ジクロロフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから１４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.2, 13.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３６：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－エチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４６％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 7.76 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.94 (dt, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３７：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－メチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４２％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 6.88 (dt, J = 0.9, 7.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 3H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３８：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３，５－ジクロロフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３０％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.07 (br d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 3H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３９：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３．４－ジフロウロフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２９％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 2.6, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 3H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４０：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、１，２，３，４－テトラヒドロナフト－１－イル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから６９％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.41 - 6.29 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 4.6, 13.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.64 (m, 4H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４１：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－トリフロウロメチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから１６％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.26 - 9.05 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.61 - 7.54 (m, 4H), 7.00 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 3H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 5.4, 13.6, 17.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４２：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－クロロ－４－フルオロフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２６％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４３：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－メチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４２％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４４：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２，３－ジメチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５３％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 3H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４５：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２，４－ジクロロフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２９％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 3H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４６：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３，４－ジクロロフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４２％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４７：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－トリフルオロメチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３２％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.54 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.5, 13.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４８：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－フルオロフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２０％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 3H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４９：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－トリフロウロメチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから１４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 3H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５０：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２，３－ジクロロフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４１％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 3H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (br dd, J = 2.1, 15.5 Hz, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.5, 13.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５１：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－（４－メトキシフェニル）－エチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３５％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.11 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.49 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.96 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.39 (br dd, J = 4.3, 13.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５２：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－メトキシフェニルメチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３５％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 3H), 4.16 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５３：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－メトキシフェニルメチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３５％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 3H), 6.58 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.50 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 3H), 4.21 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５４：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、（Ｒ）－１－フェニルエチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３６％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.20 (dt, J = 2.6, 5.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.41 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.76 (quin, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.5, 13.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５５：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、（Ｓ）－１－フェニルエチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 4H), 7.20 (dt, J = 2.7, 5.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.76 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５６：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３５％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 3H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (td, J = 1.9, 15.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.24 (s, 9H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５７：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－イソ－プロピルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから７４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 3H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５８：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、シクロヘキシルメチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから７５％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 6.36 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 5H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 3H), 0.91 - 0.78 (m, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５９：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－クロロ－４－メトキシフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２３％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 8.73 - 8.59 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 3H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.2, 13.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６０：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－メトキシフェニルメチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから９％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 3H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６１：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－クロロ－３－メチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから７２％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 3H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (br dd, J = 1.6, 17.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６２：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、５－フルオロ－２－メチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから６４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.31 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 2.8, 8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 3H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.02 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６３：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－メチルフェニルメチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５６％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 3H), 6.56 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.48 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 3H), 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (br dd, J = 1.6, 17.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６４：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－（４－クロロフェニル）－エチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから６７％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 3.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６５：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－トリフルオロメトイルフェニルメチル（Trifluoromethoylphenylmethyl）－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから４４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74 - 6.60 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 5H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６６：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－ビフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから７２％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.5, 13.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６７：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－フルオロ－５－メチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５１％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 11.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 3H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (dq, J = 5.0, 13.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６８：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３，４－ジメチルフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３８％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６９：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２，５－ジフルオロフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから１８％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.02 (ddd, J = 3.2, 6.6, 11.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 6.83 - 6.67 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 3H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７０：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、３－フェニル－ｎ－プロピル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから３６％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.44 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 3.02 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.67 (quin, J = 7.3 Hz, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７１：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、４－ビフェニル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから２３％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 8H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.82 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 3H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７２：その調製に変形ｉｉ）による一般手順Ａを使用し、２－メトキシエチル－イソシアネートを用いて化合物ＶＩから５８％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 6.52 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.05 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.11 (br dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 3.32 - 3.31 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７３：その調製に変形ｉｉ）による一般手順を使用し、３－イソシアナトベンゾニトリルを用いて化合物ＶＩから４０％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.04 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７４：その調製に変形ｉｉ）による一般手順を使用し、４－イソシアナトベンゾニトリルを用いて化合物ＶＩから４４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 7.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.25 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７５：その調製に変形ｉｉ）による一般手順を使用し、１－（３－クロロ－５－イソシアナト－２－メチルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンを用いて化合物ＶＩから５％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 4H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.05 - 1.95 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－クロロ－５－イソシアナト－２－メチルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンの調製に関するスキーム：
Figure 2022551185000064
工程１：３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ安息香酸。３－クロロ－２－メチル安息香酸（１０．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（５０．０ｍＬ）溶液に、－１０℃で硝酸（４．１９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ、２．９９ｍＬ、１．１０当量）を滴下して加えた。次に、この混合物を－１０℃で１時間、撹拌した。この反応混合物を氷水（約２００ｍｌ）に注ぎ入れて撹拌し、沈殿した固体をろ過により採集して水により洗浄した。白色固体としての３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ安息香酸（１６．０ｇ、粗製）を次の工程に精製することなく使用した。
工程２：（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール。３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ安息香酸（１４．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（１０．０Ｍ、１３．０ｍＬ、２．００当量）を加えた。次に、この混合物を２５℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物を０℃でメタノール（１５．０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次に、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（１２．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、９２％収率）を黄色固体として得た。
工程３：１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン。（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（２．００ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（５．９０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、５．００当量）を加えた。次に、この混合物を２５℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（２．２０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
工程４：１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン。１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（２．１８ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（２．５１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ、２．５０当量）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１．０１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。次に、この混合物を２５℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．４５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２０％収率）を黄色油状物として得た。
工程５：３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－メチルアニリン。エチルアルコール（６．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中の１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．４５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（１０５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（５４９ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を９０℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をろ過し、次に、ろ液を酢酸エチル（３×２５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－メチルアニリン（０．４００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。
工程６：１－（３－クロロ－５－イソシアナト－２－メチルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン。トルエン（５．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－メチルアニリン（０．３５０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリホスゲン（２６１ｍｇ、８８１ｕｍｏｌ、０．５０当量）の混合物を１１０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（３－クロロ－５－イソシアナト－２－メチルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．４５０ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
化合物７６：その調製に変形ｉｉ）による一般手順を使用し、１－クロロ－５－イソシアナト－４－メトキシ－２－メチルベンゼンを用いて化合物ＶＩから６３％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (br dd, J = 4.5, 12.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－クロロ－５－イソシアナト－４－メトキシ－２－メチルベンゼンの調製に関するスキーム：
Figure 2022551185000065
工程１：１－クロロ－４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロベンゼン。４－クロロ－５－メチル－２－ニトロフェノール（４．６０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）溶液に、ジメチル硫酸（３．７１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ、１．２０当量）および炭酸カリウム（６．７８ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を水（５０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空で濃縮して、１－クロロ－４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（４．９０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、９９％収率）を白色油状物として得た。
工程２：５－クロロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン。エタノール（３０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中の１－クロロ－４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、鉄粉（４．１５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ、３．００当量）および塩化アンモニウム（６．６３ｇ、１２４ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で１２時間、撹拌した。反応混合物をろ過して真空で濃縮した。この残留物を水（５０．０ｍＬ）中に懸濁させて、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空で濃縮して、５－クロロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン（３．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固体として得た。
工程３：１－クロロ－５－イソシアナト－４－メトキシ－２－メチルベンゼン。５－クロロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン（１．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１．７３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、１－クロロ－５－イソシアナト－４－メトキシ－２－メチルベンゼン（１．１５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油状物（ＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液）として得て、これを次の工程に直接、使用した。
化合物７７：その調製に変形ｉｉ）による一般手順を使用し、１－イソシアナト－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて化合物ＶＩから５４％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７８：その調製に変形ｉｉ）による一般手順を使用し、１，４－ジクロロ－２－イソシアナト－５－メチルベンゼンを用いて化合物ＶＩから３２％の収率であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 3H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (br dd, J = 7.9, 12.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１，４－ジクロロ－２－イソシアナト－５－メチルベンゼンの調製に関するスキーム：
Figure 2022551185000066
工程１：２，５－ジクロロ－４－メチル－安息香酸（１．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（５２３ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、７２０ｕＬ、１．０６当量）のトルエン（５０．０ｍＬ）溶液に、２０℃でアジドリン酸ジフェニル（１．３７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１．０２当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。この残留物をジクロロメタン（４．００ｍＬ）中で懸濁させると、１，４－ジクロロ－２－イソシアナト－５－メチルベンゼン（９８５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、９９．９６％収率）を黄色油状物として得、これ（ジクロロメタン（４．００ｍＬ）中）を次の工程に使用した。
化合物７９：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、４－イソシアナト－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンを用いて化合物ＶＩから２２％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 7.72 - 7.46 (m, 7H), 5.06 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 4H), 3.10 (s, 6H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (dq, J = 4.3, 13.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４－イソシアナト－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000067
工程１：４－（ジメチルアミノ）安息香酸（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ、１．０６当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．３４ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えた。この反応物を２０℃で０．５時間、次に１２０℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。ジクロロメタン（４．００ｍＬ）をこの残留物に加え、４－イソシアナト－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（９８２ｍｇ、粗製）を赤色油状物として得た。
化合物８０：化合物８０の調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000068
工程１：３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（２５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０６当量）およびアジドリン酸ジフェニル（０．４７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えた。この反応物を２０℃で０．５時間、次に１２０℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－（３－イソシアナトフェニル）カルバメート（４９０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（１．００当量、塩酸塩）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（３－イソシアナトフェニル）カルバメート（１８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーによって精製、凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ウレイド）フェニル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５２％収率）を白色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ウレイド）フェニル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１．００ｍＬ）溶液に、メタノール（１．００ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を加えた。この反応物を２０℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製、凍結乾燥して、化合物８０（７７．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５９％収率）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 3H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.59 (td, J = 2.0, 15.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物８１：化合物８１の調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000069
工程１：３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（１．００当量、塩酸塩）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．０９ｍｌ、６４５μｍｏｌ、１．００当量）および１－イソシアナト－４－ニトロ－ベンゼン（１０６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］－３－（４－ニトロフェニル）ウレア（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、７１％収率）を黒色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］－３－（４－ニトロフェニル）ウレア（１５０ｍｇ、３４３μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液に、１０．０％重量のＣ担持Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）および４Ｍ塩酸（８．５７μＬ、０．１０当量）を加えた。この反応物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、２０℃で２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製、凍結乾燥して、化合物８１（２０．０ｍｇ、４３．８μｍｏｌ、１３％収率）を黒色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (s, 1H), 10.52 - 9.67 (b, 3H), 9.24 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (br s, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 4H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物８２：化合物８２の調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000070
工程１：（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（２．００ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．６０ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロ－ベンゼン（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（３．４８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（１．１４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、４－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）モルホリン（０．５１０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１９％収率）を黄色固体として得た。
工程３：エタノール（８．００ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の混合物に、４－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）モルホリン（０．５００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（９８．８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（５１６ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を９０℃で１０時間、撹拌した。この混合物をろ過して、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を酢酸エチル（３×２５．０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－メチル－５－（モルホリノメチル）アニリン（０．４５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程４：３－クロロ－４－メチル－５－（モルホリノメチル）アニリン（０．１００ｇ、０．４１ｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（７４．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この混合物を２５℃で２時間、撹拌し、次に、３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（１２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を添加することによって、この混合物をｐＨ＝５に調節し、次に、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物８２（１６．２６ｍｇ、２９．８μｍｏｌ、７％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 4H), 3.54 (br s, 4H), 3.38 (br s, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.35 (br s, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物８３：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、４－イソシアナト－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールを用いて化合物ＶＩから６％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４－イソシアナト－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000071
工程１：トルエン（５．００ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、１．２５当量）の混合物に、２０℃でジフェニルホスホリルアジド（０．８３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を１回で加えた。この混合物を窒素下、１０５℃で３時間、撹拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、次に、減圧下で濃縮して、４－イソシアナト－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．８０ｇ、粗製）を黒色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
化合物８４：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、３－イソシアナトチオフェンを用いて化合物ＶＩから３７％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.2, 3.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 4H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
３－イソシアナトチオフェンの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000072
工程１：乾燥トルエン（５．００ｍＬ）中のチオフェン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（４０７μＬ、２．９３ｍｍｏｌ、１．２５当量）の懸濁液に、窒素下、２５℃でジフェニルホスホリルアジド（６０９μＬ、２．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で３０分間、撹拌し、次に１００℃まで２時間、加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、３－イソシアナトチオフェン（３００ｍｇ、粗製）を白色固体として得て、これを次の工程に直接、使用した。
化合物８５：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、１－クロロ－５－イソシアナト－２，４－ジメチルベンゼンを使用して化合物ＶＩから５９％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.24 (m, 4H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.01 (ddd, J = 2.4, 5.3, 10.0 Hz, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－クロロ－５－イソシアナト－２，４－ジメチルベンゼンの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000073
工程１：２，４－ジメチル－５－ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の濃塩酸（９．００ｍＬ）溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（２０８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の水溶液（０．６０ｍＬ）を加えた。この反応物を０℃で１時間、撹拌し、次に、塩化第一銅（４７７ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．６０当量）を０℃で加えた。この反応物を２０℃で１１時間、撹拌した。水（５０．０ｍＬ）、次いでｐＨ＝７になるまで、炭酸カリウムを加えた。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、１－クロロ－２，４－ジメチル－５－ニトロベンゼン（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色固体として得た。
工程２：エタノール（１２．０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中の１－クロロ－２，４－ジメチル－５－ニトロベンゼン（３５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、鉄粉（３１５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（５０４ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、５－クロロ－２，４－ジメチルアニリン（２９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、９９．０％収率）を白色固体として得た。
工程３：５－クロロ－２，４－ジメチルアニリン（２７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（５１５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、１－クロロ－５－イソシアナト－２，４－ジメチルベンゼン（３１５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、９９．０％収率）を黄色油状物として得た。
化合物８６：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、２－クロロ－４－イソシアナト－３－メトキシ－１－メチルベンゼンを用いて化合物ＶＩから４１％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.9 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.44 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 3H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－クロロ－４－イソシアナト－３－メトキシ－１－メチルベンゼンの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000074
工程１：３－クロロ－２－メトキシ－４－メチル安息香酸（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０６当量）およびアジドリン酸ジフェニル（０．３３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えた。この反応物を２０℃で０．５時間、次に１２０℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。ジクロロメタン（４．００ｍＬ）を加えると、２－クロロ－４－イソシアナト－３－メトキシ－１－メチルベンゼン（２９６ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
化合物８７：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、２，３－ジクロロ－１－イソシアナト－４－メチルベンゼンを用いて化合物ＶＩから４１％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.9 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 3H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.5, 13.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２，３－ジクロロ－１－イソシアナト－４－メチルベンゼンの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000075
工程１：３－クロロ－４－メチルアニリン（５．００ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、０℃でジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（５．００ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．０６当量）を滴下して加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。水（５０．０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）によって精製し、２，３－ジクロロ－４－メチルアニリン（２．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、４０．０％収率）を黒色油状物として得た。
化合物８８：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから４１％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000076
工程１：１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５．００ｍＬ）溶液に、２５℃でアジドリン酸ジフェニル（０．８６ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で３０分間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルアジド（６００ｍｇ、粗製）を黒色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：フェノール（２．９６ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、１１．３当量）のトルエン（２２．０ｍＬ）溶液に、１００℃で１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルアジド（４５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で３時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～３／１）によって精製し、フェニル（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２２％収率）を赤色固体として得た。
化合物８９：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、３－イソシアナト－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンを用いて化合物ＶＩから７％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.00 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.88 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.65 (m, 2H), 6.30 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 4H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.60 (td, J = 1.9, 15.4 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.5, 13.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－イソシアナト－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000077
工程１：３－（ジメチルアミノ）安息香酸（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ、１．０６当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．３４ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えた。この反応物を２０℃で０．５時間、次に１２０℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物にジクロロメタン（４．００ｍＬ）を加え、４－イソシアナト－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（９８２ｍｇ、粗製）を赤色油状物として得た。
化合物９０：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、１－イソシアナト－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて化合物ＶＩから３５％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =10.98 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.91 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 3H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (td, J = 2.0, 15.4 Hz, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.5, 13.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物９１：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、２－イソシアナトチオフェンを用いて化合物ＶＩから１１％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 (br s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.86 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.24 (m, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－イソシアナトチオフェンの調製に関するスキーム：
Figure 2022551185000078
工程１：チオフェン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１．５０ｍＬ）溶液に、２５℃でアジドリン酸ジフェニル（０．５１ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で３０分間、撹拌した。水（１．００ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×５．００ｍｌ）により抽出した。有機層を一緒にして、飽和炭酸水素ナトリウム（１．００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、チオフェン－２－カルボニルアジド（３５０ｍｇ、粗製）がオフホワイト色の固体として得た。
工程２：トルエン（４．００ｍＬ）中のチオフェン－２－カルボニルアジド（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を１２０℃で３０分間、撹拌し、２－イソシアナトチオフェンを得た。それを次の工程に直接、使用した。
化合物９２：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルチアゾール－２－イルカルバメートを用いて化合物ＶＩから１２％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (br s, 1H), 10.8 - 10.5 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 3H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルチアゾール－２－イルカルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000079
工程１：チアゾール－２－アミン（１．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、ピリジン（４．８４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、６．００当量）およびクロロギ酸フェニル（１．５０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）によって精製し、フェニルチアゾール－２－イルカルバメート（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、４５％収率）を白色固体として得た。
化合物９３：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、２－クロロ－４－イソシアナト－１，３－ジメチルベンゼンを使用して化合物ＶＩから３４％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－クロロ－４－イソシアナト－１，３－ジメチルベンゼンの調製に関するスキーム：
Figure 2022551185000080
工程１：２－クロロ－１，３－ジメチルベンゼン（４．４３ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で硝酸（１．５０ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下して加えた。この反応物を２０℃で２時間、撹拌した。この混合物を氷水（２０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）によって精製し、２－クロロ－１，３－ジメチル－４－ニトロベンゼン（２．１０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３４．０％収率）を白色固体として得た。
工程２：エタノール（２４．０ｍＬ）および水（８．００ｍＬ）中の２－クロロ－１，３－ジメチル－４－ニトロベンゼン（２．１０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩化アンモニウム（６．０５ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＦｅ（３．７９ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）によって精製し、３－クロロ－２，４－ジメチルアニリン（１．２５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、７１．０％収率）を薄黄色油状物として得た。
工程３：３－クロロ－２，４－ジメチルアニリン（３００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１。００当量）のトルエン（１２．０ｍＬ）溶液に、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（５７２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で３時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物にジクロロメタン（１．００ｍＬ）を加えると、２－クロロ－４－イソシアナト－１，３－ジメチルベンゼン（３５０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
化合物９４：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルイソオキサゾール－３－イルカルバメートを用いて化合物ＶＩから１６％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59－7.51 (m, 2H), 7.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 4.2, 13.2 Hz, 1H), 4.51－4.24 (m, 4H), 3.00－2.80 (m, 1H), 2.71－2.58 (m, 1H), 2.39－2.25 (m, 1H), 2.06－1.91 (m, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルイソオキサゾール－３－イルカルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000081
工程１：イソオキサゾール－３－アミン（５００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液に、２０℃でクロロギ酸フェニル（１．０２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびトリエチルアミン（１．２０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、フェニルイソオキサゾール－３－イルカルバメート（１３０ｍｇ、５９８μｍｏｌ、１０％収率）を黄色固体として得た。
化合物９５：化合物９５の調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000082
工程１：トルエン（５ｍＬ）中のニコチン酸（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（５３４ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に、２０℃でジフェニルホスホリルアジド（１．６８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌した。トリエチルアミン（１．６４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、４．００当量）および３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（５５５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、０．４４当量、塩酸塩）を１回で加えた。この反応物を１００℃で２時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和水性水素ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０～８５／１５）、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）および逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物９５（１９．３ｍｇ、４８．９μｍｏｌ、３％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15－8.08 (m, 1H), 7.94－7.86 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.29－7.20 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.17－5.06 (m, 1H), 4.48－4.28 (m, 4H), 2.94－2.86 (m, 1H), 2.65－2.58 (m, 1H), 2.46－2.37 (m, 1H), 2.05－1.96 (m, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物９６：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、１，４－ジクロロ－２－イソシアナト－３，５－ジメチルベンゼンを用いて化合物ＶＩから５６％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =11.0 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (td, J = 2.0, 15.3 Hz, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.5, 13.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１，４－ジクロロ－２－イソシアナト－３，５－ジメチルベンゼンの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000083
工程１：３－クロロ－２，４－ジメチルアニリン（７８０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（１０．５ｍＬ）溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（７０９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．０６当量）のジメチルホルムアミド（７．００ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製し、３，６－ジクロロ－２，４－ジメチルアニリン（２９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３０％収率）を赤色油状物として得た。
工程２：３，６－ジクロロ－２，４－ジメチルアニリン（２９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１２．０ｍＬ）溶液に、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（４５３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で３時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物にジクロロメタン（１．００ｍＬ）を加えると、１，４－ジクロロ－２－イソシアナト－３，５－ジメチルベンゼン（３２９ｍｇ、粗製）を赤色油状物として得た。
化合物９７：化合物９７の調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000084
工程１：トルエン（５ｍＬ）中の５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸（７００ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（７２５ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に、２０℃でジフェニルホスホリルアジド（２．５８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、１．７０当量）を滴下して加えた。この混合物を２０℃で１時間、撹拌した。トリエチルアミン（８３６ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）および３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、０．２９３当量、塩酸塩）を加え、この反応物を１００℃で２時間、撹拌した。この混合物を、２０℃まで冷却し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）により希釈した。この混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層を分離して、水層を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０～９０／１０）、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）および逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物９７（５１．５ｍｇ、１２９μｍｏｌ、２％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.9 (br s, 1H), 9.57－9.43 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.13 (br s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.19－5.04 (m, 1H), 4.49－4.37 (m, 3H), 4.35－4.24 (m, 1H), 2.98－2.83 (m, 1H), 2.64－2.55 (m, 1H), 2.43－2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05－1.93 (m, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物９８：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル１Ｈ－ピロール－３－イルカルバメートを用いて化合物ＶＩから２０％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (br s, 1H), 10.3 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 7.6, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.23 (m, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル１Ｈ－ピロール－３－イルカルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000085
工程１：１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（５００ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１．００ｍＬ）溶液に、２５℃でアジドリン酸ジフェニル（０．９７ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を次の工程に直接、使用した。
工程２：フェノール（４．３９ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ、１１．３当量）のトルエン（１５．０ｍＬ）溶液に、１００℃で１Ｈ－ピロール－３－カルボニルアジド（６００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を、１００℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～４／１）によって精製し、フェニル１Ｈ－ピロール－３－イルカルバメート（０．５０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、５３％収率）を赤色固体として得た。
化合物９９：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルチアゾール－４－イルカルバメートを用いて化合物ＶＩから２０％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルチアゾール－４－イルカルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000086
工程１：チアゾール－４－カルボン酸（０．５０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（４．００ｍＬ）溶液に、２５℃でアジドリン酸ジフェニル（０．８４ｍＬ、１．０７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で３０分間、撹拌した。この混合物を次の工程に直接、使用した。
工程２：フェノール（４．３９ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ、１１．３当量）のトルエン（１５．０ｍＬ）溶液に、１００℃でチアゾール－４－カルボニルアジド（０．６０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～５／１）によって精製し、フェニルチアゾール－４－イルカルバメート（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２３％収率）を白色固体として得た。
化合物１００：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、２，３－ジクロロ－４－イソシアナト－１，５－ジメチルベンゼンを用いて化合物ＶＩから２０％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.24 (m, 4H), 2.91 (ddd, J = 5.4, 13.7, 17.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２，３－ジクロロ－４－イソシアナト－１，５－ジメチルベンゼンの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000087
工程１：５－クロロ－２，４－ジメチルアニリン（１．５０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（１５．００ｍＬ）溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（１．３６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０６当量）のジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物に水（２０．０ｍＬ）を加え、それを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（２×５０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、２，３－ジクロロ－４，６－ジメチルアニリン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、５５％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：２，３－ジクロロ－４，６－ジメチルアニリン（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（７８１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、２，３－ジクロロ－４－イソシアナト－１，５－ジメチルベンゼン（５６０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色油状物として得た。
化合物１０１：化合物１０１の調製に関するスキーム：
Figure 2022551185000088
工程１：テトラヒドロフラン（１３８ｍＬ）中の２－メチル－５－ニトロ安息香酸（５．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２０℃でボランジメチルスルフィド錯体（１０．０Ｍ、５．５２ｍＬ、２．００当量）を滴下して加えた。この反応物を窒素雰囲気下、７５℃で４時間、撹拌した。この混合物を５℃まで冷却し、メタノール／水（２５．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）を加え、次いで５Ｎ塩酸（５０．０ｍＬ）を加えた。この混合物を減圧下で濃縮して、スラリーを得、これを水（５０．０ｍｌ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（４×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～８０／２０）によって精製し、（２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（４．７５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１００％収率）を白色固体として得た。
工程２：ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の（２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２０℃で塩化チオニル（４．３４ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＮ－メチルピロリドン（０．５８ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で４時間、撹拌した。この反応物を水（５０．０ｍｌ）で注意深くクエンチし、酢酸エチル（４×２０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７０／３０～６０／４０）によって精製し、２－（クロロメチル）－１－メチル－４－ニトロベンゼン（１．１０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、９９％収率）を白色固体として得た。
工程３：ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）およびアセトニトリル（１．５０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－１－メチル－４－ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびモルホリン（２５８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下して加えた。この反応物を６０℃で１０時間、撹拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮して、スラリーを得、これを水（５０．０ｍＬ）に注ぎ入れて、この混合物を酢酸エチル（４×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／９０～０／１００）によって精製し、４－（２－メチル－５－ニトロベンジル）モルホリン（５８４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、９１％収率）を薄黄色固体として得た。
工程４：エタノール（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の４－（２－メチル－５－ニトロベンジル）モルホリン（５８４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、塩化アンモニウム（１３２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（６９０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を９０℃で１０時間、撹拌した。この混合物を、２０℃まで冷却してろ過した。フィルターケーキをメタノール（２×２０．０ｍＬ）により洗浄した。このろ液を減圧下で濃縮して、スラリーを得た。このスラリーを飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／９０～０／１００）によって精製し、４－メチル－３－（モルホリノメチル）アニリン（４８２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、９５％収率）を薄黄色固体として得た。
工程５：テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の４－メチル－３－（モルホリノメチル）アニリン（２００ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびトリエチルアミン（９８．０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１５７ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌した。テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）中の３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＩＶ（２００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を加えた。この反応物を２５℃で１４時間、撹拌した。この混合物を水（５０．０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（４×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－（４－メチル－３－（モルホリノメチル）フェニル）ウレア（６８．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、２０％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.31－7.20 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 17.2, 51.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.91 (dddd, J = 5.6, 9.6, 17.6, 31.2 Hz, 1H), 2.64－2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.37－2.30 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.04－1.95 (m, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１０２：化合物１０２の調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000089
工程１：３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５．００ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で純度６０％の水素化ナトリウム（２．１３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を１０分間、撹拌し、塩化２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（８．６０ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下して加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製し、トリメチル－［２－［（３－ニトロピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シラン（６．２０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、５７％収率）を透明な油状物として得た。
工程２：トリメチル－［２－［（３－ニトロピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シラン（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５０．０ｍＬ）溶液に、１０％重量のＣ担持Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を加えた。この反応物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、３０℃で４時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－アミン（２．４０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、９１％収率）を白色固体として得た。
工程３：１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－アミン（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（０．７６ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）のアセトニトリル（８．００ｍＬ）溶液に、０℃でアセトニトリル（２．００ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（０．７０ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で３時間、撹拌した。この混合物を水（２０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×２０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製し減圧下で濃縮して、フェニル（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（１．４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、８９％収率）を黄色固体として得た。
工程４：３－［６－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（２００ｍｇ、６４５μｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２６７μＬ、３．００当量）のジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）溶液に、フェニル（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（２５８ｍｇ、７７５μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を水（２０．０ｍＬ）により希釈してジクロロメタン／イソプロピルアルコール＝３／１（３×１５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ウレア（３６０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。それを次の反応に直接、使用した。
工程５：トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）およびジクロロメタン（１．００ｍＬ）中の１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ウレア（３６０ｍｇ、７０２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製、凍結乾燥して、化合物１０２（８８ｍｇ、２０５μｍｏｌ、２９％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 3H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１０３：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルＮ－チアゾール－５－イルカルバメートを用いて化合物ＶＩから６１％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.96 - 2.03 (m, 1 H) 2.39 (br dd, J = 13.39, 4.71 Hz, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.83 - 2.97 (m, 1 H) 4.26 - 4.48 (m, 4 H) 5.11 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 1 H) 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1 H) 7.56 (s, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.92 (br s, 1 H) 10.91 - 11.05 (m, 1 H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルＮ－チアゾール－５－イルカルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000090
工程１：メタノール（１１．０ｍＬ）中のエチルチアゾール－５－カルボキシレート（１．８４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の激しく撹拌した懸濁液に、水酸化ナトリウム（１．４０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留水性懸濁液を６Ｍの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝１～２へと酸性にした。固体をろ過して、チアゾール－５－カルボン酸（１．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、８６％収率）を白色固体として得た。
工程２：チアゾール－５－カルボン酸（１．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４－ジオキサン（３３．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．６１ｍＬ、１１．５９ｍｍｏｌ、１．１４当量）およびジフェニルホスホリルアジド（２．５１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、１．１４当量）を加えた。この反応物を２０℃で３時間、撹拌した。フェノール（１０．２ｍＬ、１１６．２１ｍｍｏｌ、１１．４３当量）を滴下して加え、この反応物を１００℃で３時間、撹拌した。この混合物を２０℃まで冷却した後、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）によって精製し、フェニルＮ－チアゾール－５－イルカルバメート（８１３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３６％収率）を褐色固体として得た。
化合物１０４：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルピリジン－４－イルカルバメートを用いて化合物ＶＩから６１％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.43－7.37 (m, 2H), 7.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.415 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 17.2, 52.4 Hz, 2H), 2.96－2.84 (m, 1H), 2.65－2.56 (m, 1H), 2.43－2.34 (m, 1H), 2.05－1.95 (m, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルピリジン－４－イルカルバメートの調製に関するスキーム。．
Figure 2022551185000091
テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中のピリジン－４－アミン（３．５７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸フェニル（２．９３ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびトリエチルアミン（５．９２ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を２０℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製、凍結乾燥して、フェニルピリジン－４－イルカルバメート（１．１３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、５６％収率）を白色固体として得た。
化合物１０５：化合物１０５の調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000092
工程１：３－（モルホリノメチル）アニリン（２７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびトリエチルアミン（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液に、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（２３６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２０℃で２時間、撹拌し、次に、３－（６－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（３００ｍｇ、９６９μｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（２９４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、次に凍結乾燥して、化合物１０５（２９．６ｍｇ、５３．５μｍｏｌ、５％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33－7.28 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 16.8, 52.0 Hz, 2H), 3.58－3.54 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.91 (ddd, J = 5.2, 13.6, 17.2 Hz, 1H), 2.65－2.55 (m, 1H), 2.43－2.36 (m, 1H), 2.36－2.30 (m, 4H), 2.04－1.96 (m, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１０６：化合物１０６の合成に関するスキーム。
Figure 2022551185000093
工程１：３－（ジフルオロメチル）アニリン（４１６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびトリエチルアミン（３９２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、４．００当量）のジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、２０℃でジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（５１８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３．３０当量）を１回で加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌し、次に、３－［６－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（３００ｍｇ、９６９μｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーおよび逆相分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製し、次に、凍結乾燥して、化合物１０６（１１８ｍｇ、２６４μｍｏｌ、２７％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60－7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10－7.06 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 17.2, 52.0 Hz, 2H), 2.97－2.85 (m, 1H), 2.64－2.55 (m, 1H), 2.45－2.36 (m, 1H), 2.05－1.95 (m, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１０７：その調製に変形ｉｖ）による一般手順Ａを使用し、２－クロロ－４－イソシアナト－１，３，５－トリメチルベンゼンを用いて化合物ＶＩから６３％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.86 - 6.60 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.20 (m, 4H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (dq, J = 4.3, 13.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－クロロ－４－イソシアナト－１，３，５－トリメチルベンゼンの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000094
工程１：２－クロロ－１，３，５－トリメチルベンゼン（２．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水酢酸（２１．０ｍＬ）溶液に、－７８℃で無水酢酸（１０．５ｍＬ）中の硝酸（２．５３ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を加えた。この反応物を－７８℃で２時間、撹拌した。水（５０．０ｍＬ）を加えてこの反応物をクエンチし、炭酸水素ナトリウムの水溶液を用いてｐＨ＝７に調節した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、２－クロロ－１，３，５－トリメチル－４－ニトロベンゼン（９５０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、２５％収率）を白色固体として得た。
工程２：エタノール（１０．０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中の２－クロロ－１，３，５－トリメチル－４－ニトロベンゼン（９５０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、鉄粉（７９７ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．００当量）および塩化アンモニウム（１．２７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。水（５０．０ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムの水溶液を用いてｐＨ＝７に調節した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－２，４，６－トリメチルアニリン（６００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、７４％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：３－クロロ－２，４，６－トリメチルアニリン（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（５２５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、２－クロロ－４－イソシアナト－１，３，５－トリメチルベンゼン（３４５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色油状物として得た。
化合物１０８：化合物１０８の調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000095
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピラゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（０．４４ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）のアセトニトリル（５．００ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（０．４１ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を３０℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（１５．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×２０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（フェノキシカルボニルアミノ）ピラゾール－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、７２％収率）を白色固体として得た。
工程２：ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の３－［６－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（６７４μＬ、４．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（フェノキシカルボニルアミノ）ピラゾール－１－カルボキシレート（５８７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を３０℃で６時間、撹拌した。この混合物を水（２０．０ｍＬ）により希釈してジクロロメタン／イソプロピルアルコール＝３／１（３×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１からジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチルカルバモイルアミノ］ピラゾール－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、７０％収率）を白色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチルカルバモイルアミノ］ピラゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、２．５ｍＬ、９．６５当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製、凍結乾燥して、化合物１０８（１９２ｍｇ、４７８μｍｏｌ、４６％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.37 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.50 (br s, 1H), 6.68 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.26 (m, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１０９：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから１７％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (br s, 1H), 8.91 - 8.62 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.69 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 4H), 4.48 - 4.27 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (td, J = 2.0, 15.2 Hz, 1H), 2.41 (br dd, J = 8.9, 13.3 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000096
工程１：（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（１．５０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．７０ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（１．３０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、７９％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（９００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ヨウ化カリウム（６７．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１００当量）および２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（８１１ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）によって精製し、６－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、５２％収率）を白色固体として得た。
工程３：エタノール（６．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中の６－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、鉄粉（３５６ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）および塩化アンモニウム（５６８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×３０．０ｍＬ）の溶液および水（２×３０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色固体として得た。
工程４：３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（１４０ｍｇ、５５４μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（０．２７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、６．００当量）およびジクロロメタン（２．００ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（６９．４μＬ、５５４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下して加えた。この反応物を０℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製し、フェニル（３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメート（１８０ｍｇ、４８３μｍｏｌ、８７％収率）を黄色固体として得た。
化合物１１０：化合物１１０の合成に関するスキーム。
Figure 2022551185000097
工程１：テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の３－アミノフェノール（１．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸水素ナトリウム（０．４３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、０℃でクロロギ酸フェニル（１．２１ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。この反応物を０℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニルＮ－（３－ヒドロキシフェニル）カルバメート（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、９５％収率）を白色固体として得た。
工程２：ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－［６－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（０．８００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）、フェニルＮ－（３－ヒドロキシフェニル）カルバメート（６５１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を５０℃まで２時間、加熱した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）にこの混合物を０℃で滴下して加え、得た固体をろ過し、酢酸エチル（２×３ｍＬ）により洗浄して乾燥して、１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］－３－（３－ヒドロキシフェニル）ウレア（１．０２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、９６％収率）をオフホワイト色の固体として得た。
工程３：ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）中の２－モルホリノ酢酸（８９ｍｇ、６１２μｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７．５ｍｇ、６１．２μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物に、０℃でＮ，Ｎ’－メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（１３６μＬ、６７３μｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］－３－（３－ヒドロキシフェニル）ウレア（２５０ｍｇ、６１２μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で１６時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１１０（７７．４ｍｇ、１４４μｍｏｌ、３８％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29 - 7.21 (m, 1 H), 7.14 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.81 (br t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.66 (br d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.12 (br dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1 H), 4.49 - 4.36 (m, 3 H), 4.35 - 4.26 (m, 1 H), 3.64 - 3.56 (m, 4 H), 3.51 (s, 2 H), 2.97 - 2.85 (m, 1 H), 2.62 (br s, 1 H), 2.58 (br d, J = 4.0 Hz, 4 H), 2.46 - 2.35 (m, 1 H), 2.05 － 1.95 (m, 1 H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１１１：化合物１１１の合成に関するスキーム。
Figure 2022551185000098
工程１：無水ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４１ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、３－ニトロフェノール（１．４３ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物を、窒素下、８０℃で８時間、撹拌した。この混合物を水（２０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～７／１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ニトロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ニトロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、１０％重量のＣ担持Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で６時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、９４％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（０．１５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、１．３０当量）およびクロロギ酸フェニル（０．２０ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２５℃で３時間、撹拌した。この混合物を水（５．００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（フェノキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５３８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、８９％収率）を黄色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（フェノキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３９９ｍｇ、９６８μｍｏｌ、１．２０当量）のジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）溶液に、３－［６－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（２５０ｍｇ、８０７μｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（７２７ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、８．９０当量）を加えた。この反応物を窒素下、４０℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１～２０／１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ウレイド）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３２７ｍｇ、５５２μｍｏｌ、６８％収率）を黄色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ウレイド）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３５４μｍｏｌ、１．００当量）の塩酸／酢酸エチル（４．００ｍＬ）溶液を２０℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を２０℃で２０分間、アセトニトリルにより摩砕して、化合物１１１（７５．０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、４３％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.68 (br s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.84 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.56 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 3H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.83 (br d, J = 3.5 Hz, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１１２：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから２９％の収率であった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.00 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (br s, 2H), 6.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 3H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.58 (br dd, J = 2.2, 15.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000099
工程１：ジクロロメタン（９．００ｍＬ）中の２－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（９００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．６４ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）および４－ジメチルアミノピリジン（５８．１ｍｇ、４７５μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物に、トリエチルアミン（９９３μＬ、７．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、この反応物を２５℃で１６時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して、ジクロロメタン（３×１０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１．１２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のエチルアルコール（１０．０ｍＬ）溶液に、１０％重量のＣ担持Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、この混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、２５℃で３時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（８４２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（７９０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（０．３２ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、１．３０当量）およびクロロギ酸フェニル（５２４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、４１９μＬ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２５℃で３時間、撹拌した。この混合物を水（５０．０ｍＬ）により希釈して、ジクロロメタン（３×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）カルバメート（７４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色固体として得た。
化合物１１３：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから６８％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 3H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.39 (dq, J = 4.3, 13.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000100
工程１：３－（２－メチルイミダゾール－１－イル）アニリン（９０．０ｍｇ、５２０μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液に、ピリジン（８４μＬ、１．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この混合物にクロロギ酸フェニル（７２μＬ、５７２μｍｏｌ、１．１０当量）を小分けにして加えた。この反応物を２０℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（５．００ｍＬ）に注ぎ入れて、ジクロロメタン（２×５．００ｍ）により抽出した。合わせた有機層を減圧で濃縮して、残留物を得た。この残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．５５）によって精製し、フェニル（３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）カルバメート（１４０ｍｇ、粗生成物）を白色固体として得た。それを、次の反応にこのまま使用した。
化合物１１４：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（４－（ジフルオロメチル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから６２％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.73 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 3H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.4, 13.5, 17.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.39 (br dd, J = 4.5, 13.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３．３［Ｍ－２０］＋
フェニル（４－（ジフルオロメチル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000101
工程１：４－（ジフルオロメチル）アニリン塩酸塩（４００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（８．００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）およびクロロギ酸フェニル（０．３１ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、フェニル（４－（ジフルオロメチル）フェニル）カルバメート（４４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、７５％収率）を白色固体として得た。
化合物１１５：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから３７％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000102
工程１：ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－ピラゾール（０．５００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）および（３－アミノフェニル）ボロン酸（５１０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５９ｍｇ、３１１μｍｏｌ、０．１０当量）およびリン酸カリウム（１．９８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を１１０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を水（２０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製し、３－（２－メチルピラゾール－３－イル）アニリン（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、６９％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：３－（２－メチルピラゾール－３－イル）アニリン（０．４００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３４ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸フェニル（０．３２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下して加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物に水（５．００ｍＬ）を加えた。有機層を分離してブライン（５．００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）カルバメート（６５０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の反応に直接、使用した。
化合物１１６：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルＮ－［３－（１－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］カルバメートを用いて化合物ＶＩから３３％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (br s, 1 H), 8.70 (br s, 1 H), 7.89 (br s, 1 H), 7.76 - 7.65 (m, 2 H), 7.58 (br s, 2 H), 7.39 - 7.18 (m, 3 H), 6.74 (br s, 1 H), 6.58 (br d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.12 (br dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1 H), 4.49 - 4.26 (m, 4 H), 3.88 (s, 3 H), 2.99 - 2.83 (m, 1 H), 2.60 (br d, J = 17.4 Hz, 1 H), 2.45 - 2.36 (m, 1 H), 2.07 － 1.94 (m, 1 H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルＮ－［３－（１－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000103
工程１：ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－メチル－ピラゾール（０．５５０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３－アミノフェニル）ボロン酸（５６１ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、リン酸カリウム（２．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３．００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９７ｍｇ、１７１μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を窒素下、１６時間、１１０℃まで加熱した。この混合物に水（１０．０ｍＬ）を加え、それを酢酸エチル（２×１０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、３－（１－メチルピラゾール－３－イル）アニリン（０．４１０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、６９％収率）を黄色固体として得た。
工程２：３－（１－メチルピラゾール－３－イル）アニリン（０．３８０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（０．５３ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（０．３０ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この混合物を２０℃まで温め、２時間、撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニルＮ－［３－（１－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］カルバメート（０．６００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
化合物１１７：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、（３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから３７％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 4H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000104
工程１：アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－ヒドロキシ－４－メチル－ベンゾエート（１．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（７０９ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、０．９０当量、塩酸塩）および炭酸カリウム（２．０７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を８５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を水（５０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、メチル３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチルベンゾエート（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：水（１０．０ｍＬ）およびメタノール（２０．０ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチルベンゾエート（９００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応物を６０℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチル安息香酸（７５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、８７％収率）を黄色固体として得た。
工程３：２－メチルプロパン－２－オール（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチル安息香酸（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（６１４μＬ、４．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（０．９６ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチルフェニル）カルバメート（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、４７％収率）を黄色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチルフェニル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化水素／酢酸エチル（４．００Ｍ、１０．０ｍＬ、３９．２当量）溶液を２５℃で０．５時間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチルアニリン（３６０ｍｇ、粗製、塩化水素）を黄色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程５：３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチルアニリン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量、塩化水素）およびトリエチルアミン（３２６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、２５℃でクロロギ酸フェニル（２５２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この混合物を２５℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製、凍結乾燥して、フェニル（３－クロロ－５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メチルフェニル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３８％収率）を黄色油状物として得た。
化合物１１８：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルＮ－［３，４－ジメチル－５－（モルホリノメチル）フェニル］カルバメートを用いて化合物ＶＩから６０％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 4H), 3.54 (br t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.34 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルＮ－［３，４－ジメチル－５－（モルホリノメチル）フェニル］カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000105
工程１：水（１０．０ｍＬ）およびエタノール（１０．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．１９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、メチル２，３－ジメチルベンゾエート（３．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１回で加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水（５０．０ｍＬ）に注ぎ入れた。このｐＨを３６％水性塩酸でｐＨ＝１～２に調節し、混合物をろ過した。フィルターケーキを水（２×２０．０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で乾燥して、２，３－ジメチル安息香酸（２．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、９１％収率）を白色固体として得た。
工程２：２，３－ジメチル安息香酸（２．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（２５．０ｍＬ）溶液に、０℃で硝酸カリウム（２．０２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を小分けにして加えた。この反応物を１５℃まで温め、１２時間、撹拌した。この混合物を氷－水（２００ｍＬ）に注ぎ入れてろ過し、フィルターケーキを水（２ｘ５０．０ｍＬ）により洗浄した。フィルターケーキを減圧下で乾燥して、２，３－ジメチル－５－ニトロ－安息香酸（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、９２％収率）を白色固体として得た。
工程３：２，３－ジメチル－５－ニトロ－安息香酸（４．５０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２０℃でジメチルスルフィドボラン（１０．０Ｍ、４．６１ｍＬ、２．００当量）を滴下して加えた。この反応物を６０℃まで加熱し、５時間、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、メタノール（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）でクエンチして、２０℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０．０ｍＬ）を注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチル（４ｘ５０．０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～７／３）によって精製し、（２，３－ジメチル－５－ニトロ－フェニル）メタノール（２．５０ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、５９％収率）を黄色固体として得た。
工程４：（２，３－ジメチル－５－ニトロ－フェニル）メタノール（２．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＮ－メチルピロリドン（１．３４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下して加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。アセトニトリル（２０．０ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（５．７６ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ、３．００当量）およびモルホリン（１．４６ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製し、４－［（２，３－ジメチル－５－ニトロ－フェニル）メチル］モルホリン（２．５０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固体として得た。
工程５：エタノール（３０．０ｍＬ）および水（１５．０ｍＬ）中の４－［（２，３－ジメチル－５－ニトロ－フェニル）メチル］モルホリン（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２０℃で塩化アンモニウム（５３４ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）および鉄粉（２．７９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、５．００当量）を小分けにして加えた。この反応物を９０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過して、フィルターケーキをメタノール（５０．０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、３，４－ジメチル－５－（モルホリノメチル）アニリン（２．１０ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄色固体として得た。
工程６：３，４－ジメチル－５－（モルホリノメチル）アニリン（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に、２０℃でクロロギ酸フェニル（０．６８ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製し、フェニルＮ－［３，４－ジメチル－５－（モルホリノメチル）フェニル］カルバメート（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３６％収率）を黄色固体として得た。
化合物１１９：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルＮ－［３－クロロ－５－（モルホリノメチル）フェニル］カルバメートを用いて化合物ＶＩから２４％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 4H), 3.60 - 3.53 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.34 (br s, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルＮ－［３－クロロ－５－（モルホリノメチル）フェニル］カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000106
工程１：（３－クロロ－５－ニトロ－フェニル）メタノール（８８０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－メチルピロリドン（１．５０ｍＬ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．４ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（６０．０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（４×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、１－クロロ－３－（クロロメチル）－５－ニトロ－ベンゼン（１．４９ｇ、粗製）を黄色液体として得た。
工程２：１－クロロ－３－（クロロメチル）－５－ニトロ－ベンゼン（１．４０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（１７．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびモルホリン（０．７８ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／１）によって精製し、４－［（３－クロロ－５－ニトロ－フェニル）メチル］モルホリン（１．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、５７％収率）を黄色液体として得た。
工程３：エタノール（１６．０ｍＬ）および水（８．００ｍＬ）中の４－［（３－クロロ－５－ニトロ－フェニル）メチル］モルホリン（９８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩化アンモニウム（２０４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（１．０７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を９０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過して酢酸エチル（２０．０ｍＬ）により洗浄し、ろ液を酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２５．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－（モルホリノメチル）アニリン（７３０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、８４％収率）を黄色液体として得た。
工程４：クロロギ酸フェニル（０．２１ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、１．１０当量）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）および３－クロロ－５－（モルホリノメチル）アニリン（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を２５℃で０．５時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、フェニルＮ－［３－クロロ－５－（モルホリノメチル）フェニル］カルバメート（４６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、８５％収率）を黄色固体として得た。
化合物１２０：化合物１２０の合成に関するスキーム。
Figure 2022551185000107
工程１：３－クロロ－４－メチル－安息香酸（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（８０．０ｍＬ）溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２９．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を撹拌した氷水（３００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。得られた懸濁液をろ過して、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）により洗浄し、減圧下で乾燥した。メタノール（２００ｍＬ）を加え、この混合物を減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－ヨード－４－メチル－安息香酸（３６．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：３－クロロ－５－ヨード－４－メチル－安息香酸（３４．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２７．９ｇ、２３４ｍｍｏｌ、１７．０ｍＬ、２．００当量）を滴下して加えた。この反応物を６０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下、１００ｍＬまで濃縮し、得られた懸濁液をろ過した。フィルターケーキをメタノール（３０．０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル３－クロロ－５－ヨード－４－メチル－ベンゾエート（３１．０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、８５％収率）を白色固体として得た。
工程３：メチル３－クロロ－５－ヨード－４－メチル－ベンゾエート（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１６．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（９．４８ｇ、９６．６ｍｍｏｌ、３．００当量）および（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液を１１０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（２００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／５）によって精製し、残留物を得た。残留物を石油エーテル（１００ｍＬ）により摩砕してろ過して、フィルターケーキを石油エーテル（５０．０ｍＬ）で洗浄して減圧下で乾燥して、メチル３－クロロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（６．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、６０％収率）を白色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（０．７９ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸パラジウム（３６．１ｍｇ、１６１μｍｏｌ、０．０３当量）、リン酸カリウム（５．７０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、５．００当量）およびトリス－ｏ－トリルホスファン（１４７ｍｇ、４８３μｍｏｌ、０．０９当量）のテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）溶液に、メチル３－クロロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（２．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を窒素下、２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、残留物を得た。残留物を石油エーテル（１０．０ｍＬ）により摩砕してろ過し、ろ液を濃縮して、メチル３－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－５－クロロ－４－メチル－ベンゾエート（４００ｍｇ、粗製）を透明な油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程５：メチル３－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－５－クロロ－４－メチル－ベンゾエート（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）の水溶液（３．００ｍＬ）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を１Ｍ塩酸（３．００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）により抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮して、３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－クロロ－４－メチル安息香酸（３５０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程６：３－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－５－クロロ－４－メチル－安息香酸（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のトルエン（３．００ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．２５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１０分間、撹拌し、次に、フェノール（０．４６ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で３０分間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－クロロ－２－メチル－５－（（フェノキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ、３９９μｍｏｌ、３８％収率）を白色固体として得た。
工程７：３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（１５０ｍｇ、４８４μｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（１３５μＬ、９６９μｍｏｌ、２．００当量）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－クロロ－２－メチル－５－（（フェノキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１８２ｍｇ、４８４μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製、凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－クロロ－５－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ウレイド）－２－メチルフェニル）アセテート（２５０ｍｇ、４５０μｍｏｌ、９３％収率）を白色固体として得た。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－クロロ－５－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ウレイド）－２－メチルフェニル）アセテート（２４０ｍｇ、４３２μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製、凍結乾燥して、化合物１２０（８１．１ｍｇ、１６１μｍｏｌ、３７％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 12.42 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.3, 13.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１２１：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから４３％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.00 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.17 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.56 (s, 2 H), 7.34 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 6.65 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1 H), 4.28 - 4.47 (m, 4 H), 2.85 - 2.98 (m, 1 H), 2.60 (br d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000108
工程１：３－（ピリジン－２－イルオキシ）アニリン（０．２５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（１８５μＬ、１．４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下して加えた。この反応物を２０℃で３時間、撹拌した。水（５．００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製し、フェニル（３－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル）カルバメート（０．２００ｇ、６５３μｍｏｌ、４９％収率）を白色固体として得た。
化合物１２２：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－モルホリノフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから６８％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 3H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－モルホリノフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000109
工程１：メチル３－クロロ－５－ヨード－４－メチルベンゾエート（４．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（４０．０ｍＬ）溶液に、窒素下、モルホリン（１．３６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）および炭酸セシウム（２１．０ｇ、６４．４ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。トルエン（２０．０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（２８９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（８０２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の個別の溶液を加えた。この反応物を１２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、メチル３－クロロ－４－メチル－５－モルホリノベンゾエート（１．３５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、３９％収率）をオレンジ色油状物として得た。
工程２：テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中のメチル３－クロロ－４－メチル－５－モルホリノベンゾエート（１．５５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化リチウム（２７５ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。水（２０．０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２５．０ｍＬ）により抽出した。１Ｍ塩酸を添加することによって、水層のｐＨをｐＨ＝７に調節し、それを酢酸エチル（２×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－メチル－５－モルホリノ安息香酸（１．３０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、８８％収率）を白色固体として得た。
工程３：３－クロロ－４－メチル－５－モルホリノ安息香酸（６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）のトルエン（６．００ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．５６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１０分間、撹拌した。次に、フェノール（１．０３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、この反応物を１００℃で３０分間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）によって精製し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－モルホリノフェニル）カルバメート（６９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、８５％収率）を白色固体として得た。
化合物１２３：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルピリジン－２－イルカルバメートを用いて化合物ＶＩから３％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.20 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.2, 5.6 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62－7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 4.8 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.50 (m, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 17.2, 54.0 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 5.2, 13.6, 17.6 Hz, 1H), 2.63－2.55 (m, 1H), 2.45－2.33 (m, 1H), 2.03－1.94 (m, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルピリジン－２－イルカルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000110
ピリジン－２－アミン（２．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（３．６６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびトリエチルアミン（４．３０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、フェニルピリジン－２－イルカルバメート（２２０ｍｇ、９７５μｍｏｌ、４％収率）を白色固体として得た。
化合物１２４：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから８０％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000111
工程１：（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（２．００ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５．９０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、５．００当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、粗製）を灰色固体として得た。１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（２．２０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（３．４８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）溶液に、１－メチルピペラジン（１．４４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。この混合物を水（６．００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）によって精製し、１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－４－メチルピペラジン（０．７０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２５％収率）を黄色固体として得た。
工程２：エタノール（１０．０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－４－メチルピペラジン（０．７０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（１３２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（６８９ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を９０℃で１０時間、撹拌した。この反応物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製、凍結乾燥して、３－クロロ－４－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アニリン（０．６０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、９６％収率）を灰色固体として得た。
工程３：３－クロロ－４－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アニリン（０．３０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）のアセトン（５．００ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（０．２２ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で３時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製、凍結乾燥して、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）カルバメート（０．２５ｇ、６６９μｍｏｌ、５７％収率）を灰色固体として得た。
化合物１２５：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５８％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 4H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (br s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000112
工程１：アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－ヒドロキシ－４－メチル－ベンゾエート（１．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（０．９４ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物を８５℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製し、メチル３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチル－ベンゾエート（１．１０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、８５％収率）を黄色固体として得た。
工程２：メタノール（１０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチル－ベンゾエート（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）および水酸化ナトリウム（３０９ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を７０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１０．０ｍＬ）により希釈し、塩化水素（１Ｎ）によりｐＨ＝３に調節した。この混合物を酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチル－安息香酸（８５０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、８９％収率）を黄色固体として得た。
工程３：３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチル－安息香酸（６５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジフェニルホスホリルアジド（０．８６ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびトリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）の２－メチルプロパン－２－オール（１０．０ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間、撹拌した。この混合物を水（５０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメート（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、８３％収率）を黄色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメート（６５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化水素／酢酸エチル（２．００ｍＬ）溶液を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチル－アニリン塩酸塩（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、９６％収率、塩酸塩）を黄色固体として得た。
工程５：３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチル－アニリン塩酸塩（４３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（５５５μＬ、３．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（０．３０ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製し、フェニル（３－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメート（３００ｍｇ、８９３μｍｏｌ、４４％収率）を黄色固体として得た。
化合物１２６：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから３１％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.25 (m, 4H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.46 (br d, J = 3.8 Hz, 4H), 2.40 (br dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 3H), 1.74 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000113
工程１：（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（１．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．９５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、５．００当量）を加えた。次に、この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（１．１０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（１．１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、２．５０当量）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリン（１．０６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製、凍結乾燥して、４－（１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、５７％収率）を黄色固体として得た。
工程３：エタノール（２０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中の４－（１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（１５１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（７８９ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を９０℃で１０時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－メチル－５－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）アニリン（０．９５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程４：３－クロロ－４－メチル－５－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）アニリン（０．９２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（７８５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）のアセトン（１０．０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（０．５３ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）カルバメート（１．５０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
化合物１２７：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから３４％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (s, 1H), 10.8 - 10.6 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.22 (m, 6H), 3.99 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.76 (br t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.60 (br d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.50 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000114
工程１：メチル３－クロロ－５－ヒドロキシ－４－メチルベンゾエート（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（６．００ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（４９．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（１．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４．００当量）および４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸（１．１１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、２．００当量、塩酸）を加えた。この反応物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製し、メチル３－クロロ－４－メチル－５－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾエート（８２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、８７％収率）を白色固体として得た。
工程２：テトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中のメチル３－クロロ－４－メチル－５－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾエート（７７０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３０９ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。逆相カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製、凍結乾燥して、残留物を得た。残留物に水（２０ｍＬ）および塩酸（０．２０ｍＬ）を加え、それを凍結乾燥して、３－クロロ－４－メチル－５－（２－モルホリノエトキシ）安息香酸（６５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、８８％収率）を白色固体として得た。
工程３：３－クロロ－４－メチル－５－（２－モルホリノエトキシ）安息香酸（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（６．００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４４６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．２０当量）およびジフェニルホスホリルアジド（６０６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１０分間、撹拌し、次に、フェノール（９４２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で３０分間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）カルバメート（８０．０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１０％収率）を黄色油状物として得た。
化合物１２８：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから４６％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.42 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000115
工程１：１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（７００ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（７．００ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．３３ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１０分間、撹拌し、次に、フェノール（２．４６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、この反応物を１００℃で３０分間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、フェニル（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２９％収率）をピンク色固体として得た。
化合物１２９：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから４６％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.39 (dd, J = 4.4, 13.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000116
工程１：メチル３－クロロ－５－ヨード－４－メチルベンゾエート（９．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１８０ｍＬ）溶液に、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（５．４１ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ジフェニルメタンイミン（５．８４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．９０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、１．４０当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（２．６５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。この反応物を窒素下、８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、メチル３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－メチルベンゾエート（６．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：メチル３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－メチルベンゾエート（６．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（６５．０ｍＬ）溶液に、塩酸（１．００Ｍ、１７．９ｍＬ、１．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で２時間、撹拌した。水（６０．０ｍＬ）、次いでｐＨ＝８になるまで、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。この混合物を酢酸エチル（３×６０．０ｍＬ）により抽出した。有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、メチル３－アミノ－５－クロロ－４－メチルベンゾエート（２．８６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色固体として得た。
工程３：メチル３－アミノ－５－クロロ－４－メチルベンゾエート（２．８６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（２．６８ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ、３．００当量）および炭酸カリウム（７．９２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で５時間、撹拌した。水（４０．０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）により抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、メチル３－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－４－メチルベンゾエート（２．４５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、７５％収率）を透明な油状物として得た。
工程４：テトラヒドロフラン（１８．０ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－４－メチルベンゾエート（２．３０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化リチウム（４８４ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。水（２０．０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×４０．０ｍＬ）により抽出した。ｐＨ＝７になるまで水層に１Ｍ塩酸を加え、それを酢酸エチル（２×４０．０ｍＬ）により抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－４－メチル安息香酸（１．９０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、８８％収率）を白色固体として得た。
工程５：３－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－４－メチル安息香酸（７００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）のトルエン（７．００ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．７８ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１０分間、撹拌し、次に、フェノール（１．４４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で３０分間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、フェニル（３－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－４－メチルフェニル）カルバメート（１ｇ、粗製）を透明な油状物として得た。それを次の反応に直接、使用した。
化合物１３０：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルＮ－［３－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］フェニル］カルバメートを用いて化合物ＶＩから５０％の収率であった。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 10.96 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.48 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 3H), 4.30 (br d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 3H), 2.39 (br dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.21 (br s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (br s, 2H), 1.63 (br d, J = 8.2 Hz, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルＮ－［３－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］フェニル］カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000117
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ニトロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩酸／酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液を２５℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、４－（３－ニトロフェノキシ）ピペリジン（６３０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。それを次の反応に直接、使用した。
工程２：４－（３－ニトロフェノキシ）ピペリジン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％純度、０．５０ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で４時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。水（１０．０ｍＬ）を加え、この溶液をジクロロメタン（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製し、１－メチル－４－（３－ニトロフェノキシ）ピペリジン（３３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：１－メチル－４－（３－ニトロフェノキシ）ピペリジン（３２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、１０％重量のＣ担持Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１．００当量）を加えた。この反応物を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２０℃で４時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、３－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリン（２７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、９７％収率）を黄色固体として得た。
工程４：３－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリン（２７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（０．３２ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、次に、クロロギ酸フェニル（０．１８ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２０℃で６時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（１５．０ｍＬ）により希釈して、ジクロロメタン（３×２０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製し、フェニルＮ－［３－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］フェニル］カルバメート（２３０ｍｇ、７０４μｍｏｌ、５４％収率）を黄色固体として得た。
化合物１３１：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５０％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.31 (s, 4H), 6.73 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 4H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.39 (s, 6H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．５ ［Ｍ－Ｈ］－
フェニル（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000118
工程１：エタノール（１８．０ｍＬ）および水（９．００ｍＬ）中の１－（４－ニトロフェニル）エタノン（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、塩化アンモニウム（６４８ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（３．３８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を９０℃で１０時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、１－（４－アミノフェニル）エタノン（１．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色固体として得た。
工程２：１－（４－アミノフェニル）エタノン（１．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（３．００Ｍ、１１．８ｍＬ、３．００当量）を滴下して加えた。次に、この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１５．０ｍＬ）を添加することによってこの混合物をクエンチし、水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２５．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、２－（４－アミノフェニル）プロパン－２－オール（０．４５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、２５％収率）を黄色固体として得た。
工程３：テトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）およびトリクロロメタン（３．００ｍＬ）中の２－（４－アミノフェニル）プロパン－２－オール（０．４５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，６－ジメチルピリジン（０．３８ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（０．３７ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を０℃で１時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して、ジクロロメタン（３×３５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）カルバメート（０．８０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、粗製）を白色固体として得た。それを次の反応に直接、使用した。
化合物１３２：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（（１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから４６％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 3H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 4H), 3.86 (dd, J = 3.8, 11.2 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 7.6, 11.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 3H), 2.40 (dq, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.93 (dt, J = 3.6, 7.4 Hz, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（（１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000119
工程１：３－クロロ－２－メチル安息香酸（４１．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（２００ｍＬ）溶液に、－１０℃で硝酸（１２．３ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下して加えた。この反応物を－１０℃で１時間、撹拌した。この混合物を撹拌した氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物をろ過により採集し、水により洗浄して、３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ安息香酸（５２．０ｇ、２４１ｍｍｏｌ、粗製）を白色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ安息香酸（５２．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（１０．０Ｍ、１３．５ｍＬ、２．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。水（２５．０ｍＬ）を０℃で加え、１５％水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨ＝１０．０に調節した。この混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、２２％収率）を黄色固体として得た。
工程３：（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（１．１０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．２５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ、５．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（１．３０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程４：６０％純度の水素化ナトリウム（４７３ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．００当量）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）溶液に、０℃でマロン酸ジエチル（１．７９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、２．００当量）をゆっくりと加えた。１時間後、１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（１．３０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×３５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製し、ジエチル２－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）マロネート（２．００ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色油状物として得た。
工程５：ジエチル２－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）マロネート（２．００ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１６．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、５．００当量）を小分けにして加えた。メタノール（４．００ｍＬ）を加え、この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を添加することによって、水層をｐＨ＝２．００に調節し、それを酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、２－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）プロパン－１，３－ジオール（１．４０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色固体として得た。
工程６：２－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）プロパン－１，３－ジオール（１．４０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、ジメトキシメタン（７１５μＬ、８．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１．５時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して、ジクロロメタン（３×３５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、５－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－１，３－ジオキサン（１．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、６８％収率）を白色固体として得た。
工程７：エタノール（１５．０ｍＬ）および水（７．００ｍＬ）中の５－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－１，３－ジオキサン（１．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（１９７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（１．０３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を９０℃で１０時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。水（１０．０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×３５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－（（１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（０．８８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色固体として得た。
工程８：３－（（１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（０．２０ｇ、８２７μｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（２２９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）のアセトン（５．００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（１２４μＬ、９９３μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（３－（（１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメート（０．３０ｇ、８２９μｍｏｌ、粗製）を黄色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
化合物１３３：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－５－（（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから６５％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.99 - 2.57 (m, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.80 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.44 (br dd, J = 3.2, 11.8 Hz, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－５－（（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000120
工程１：（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（０．８０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（１．４４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（０．９０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（０．９０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、２．５０当量）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（６５５ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（１．３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、粗製）を灰色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程３：エタノール（２０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中の１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（１．３０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（２２３ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（１．１６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を９０℃で１０時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製、凍結乾燥して、１－（５－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（０．６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、粗製）を褐色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程４：１－（５－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（０．６０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（５８８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）のアセトン（１０．０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（４００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３２０μＬ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、フェニル（３－クロロ－５－（（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－メチルフェニル）カルバメート（５０．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、５．８４％収率）を黄色固体として得た。
化合物１３４：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから２５％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 3H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.60 (br d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000121
工程１：メチル３－クロロ－５－ヒドロキシ－４－メチルベンゾエート（６００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（６．００ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（４９．７ｍｇ、２９９μｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（１．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４．００当量）および２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（８６２ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、２．００当量、塩酸）を加えた。この反応物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製し、メチル３－クロロ－５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メチルベンゾエート（５５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、６８％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：テトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メチルベンゾエート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２３２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。逆相カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製、凍結乾燥して、固体を得た。水（２０．０ｍＬ）、次いで塩酸（０．２０ｍＬ）を加え、この混合物を凍結乾燥して、３－クロロ－５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メチル安息香酸（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、７４％収率）を白色固体として得た。
工程３：３－クロロ－５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メチル安息香酸（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１．００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２．２０当量）およびジフェニルホスホリルアジド（３５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１０分間、撹拌し、次に、フェノール（５４８ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で３０分間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。逆相カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製、凍結乾燥して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製、凍結乾燥して、フェニル（３－クロロ－５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色固体として得た。
化合物１３５：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから１３％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.52 - 4.24 (m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.62 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.39 (s, 6H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．４［Ｍ－Ｈ］－
フェニル（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000122
工程１：エタノール（２０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中の１－（３－ニトロフェニル）エタノン（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（６４８ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（３．３８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を９０℃で１０時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、１－（３－アミノフェニル）エタノン（１．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、粗製）を白色固体として得た。それを次の反応に直接、使用した。
工程２：１－（３－アミノフェニル）エタノン（１．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（３．００Ｍ、１１．１ｍＬ、３．００当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム（８．００ｍＬ）を添加することによってこの混合物をクエンチし、次に、水（５．００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、２－（３－アミノフェニル）プロパン－２－オール（０．１０ｇ、６６１μｍｏｌ、６％収率）を白色固体として得た。
工程３：テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）およびトリクロロメタン（０．５０ｍＬ）中の２－（３－アミノフェニル）プロパン－２－オール（０．１０ｇ、６６１μｍｏｌ、１．００当量）および２，６－ジメチルピリジン（８４．７μＬ、７２７μｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（８２．８μＬ、６６１μｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（５．００ｍＬ）により希釈して、ジクロロメタン（３×２５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（８．００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）カルバメート（０．１８ｇ、６６３μｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の反応に直接、使用した。
化合物１３６：化合物１３６の調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000123
工程１：ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の２－（ジメチルアミノ）酢酸（７５．７ｍｇ、７３４μｍｏｌ、１．５０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（６．０ｍｇ、４８．９μｍｏｌ、０．１０当量）およびＮ，Ｎ’－メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（１４８μＬ、７３４μｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を２０℃で３０分間、撹拌し、次に、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシフェニル）ウレア（実施例１１０に記載されている）（２００ｍｇ、４８９μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、次に４０℃で４時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１３６（７０．２ｍｇ、１２５．８μｍｏｌ、４１％収率、塩酸塩）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1 H), 10.44 (br s, 1 H), 9.38 - 9.32 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.58 - 7.57 (m, 3 H), 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 7.17 - 7.12 (m, 2 H), 6.75 - 6.73 (m, 1 H), 5.13 - 5.09 (m, 1 H), 4.49 - 4.33 (m, 6 H), 2.95 - 2.87 (m, 7 H), 2.62 - 2.58 (m, 1 H), 2.42 - 2.38 (m, 1 H), 2.02 - 2.00 (m, 1 H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１３７：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（６－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５８％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.48 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.45 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（６－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000124
工程１：６－クロロ－５－メチル－ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（０．２５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびクロロギ酸フェニル（０．２６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２０℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（２０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（６－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、７２％収率）を白色固体として得た。
化合物１３８：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５５％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 4H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.35 - 3.35 (m, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000125
工程１：１－（ブロモメチル）－３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２８３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）、炭酸カリウム（５２３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびヨウ化カリウム（３１．４ｍｇ、１８９μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。この反応物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２０．０ｍＬ）により抽出した。有機層を水（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、次にジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製し、８－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、６９％収率）を褐色固体として得た。
工程２：メタノール（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の８－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１００当量）および塩化アンモニウム（４９２ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、７．００当量）の溶液に、鉄粉（５１４ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、７．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（２０ｍＬ）により希釈し、水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨ＝１０へと塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）により抽出した。有機層を水（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（２９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、８２％収率）を褐色油状物として得た。
工程３：３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（２３０ｍｇ、８６２μｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（１１９ｍｇ、８６２μｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（３．００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（０．１１ｍＬ、８６２μｍｏｌ、１．００当量）を滴下して加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）によって精製し、フェニル（３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメート（３００ｍｇ、７７５μｍｏｌ、８９％収率）を黄色油状物として得た。
化合物１３９：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから１９％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O, T = 80°C) δ = 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 5.00 (dd, J = 5.3, 13.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 7H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.73 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000126
工程１：２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（３０８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、１－（ブロモメチル）－３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（６２７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびヨウ化カリウム（３７．６ｍｇ、２２７μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。この反応物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を水（５０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を石油エーテル（２．００ｍＬ）により摩砕してろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル（５０．０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルを加えた。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、５－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５５０ｍｇ、粗製）をオレンジ色固体として得た。
工程２：メタノール（８．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中の５－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（６６２ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、７．００当量）の溶液に、鉄粉（６９１ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、７．００当量）を小分けにして加えた。この反応物を７０℃で２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（６０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～０／１）によって精製し、３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（４００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程３：３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロギ酸フェニル（０．１５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（３．００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４９２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を小分けにして加えた。この反応物を１５℃で２時間、撹拌した。水（３０．０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）によって精製し、フェニル（３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメート（２５０ｍｇ、６７１μｍｏｌ、５６％収率）を黄色固体として得た。
化合物１４０：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから４６％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.19 (br s, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000127
工程１：８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）溶液に、１－（ブロモメチル）－３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（８４２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、０．９０当量）を加えた。この反応物を２０℃で６時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、３－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを白色固体として得た。
工程２：エタノール（２０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中の３－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（７５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（１３５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）および鉄粉（７０６ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を９０℃で３時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（６５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、９１％収率）を黄色固体として得た。
工程３：３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（４６６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）のアセトン（３．００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（０．１４ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下して加えた。この反応物を１５℃で２時間、撹拌した。水（５０．０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×４０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメート（４００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
化合物１４１：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから１４％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 4H), 3.86 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (td, J = 2.0, 15.2 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 4.4, 13.0 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.16 (d, J = 5.0 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000128
工程１：２－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）プロパン－１，３－ジオール（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）（実施例１３２に記載）および１，１－ジメトキシエタン（６１１μＬ、５．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７１３μＬ、５．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１．５時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、５－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－２－メチル－１，３－ジオキサン（１．１０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、トランスおよびシス、粗製）を黄色油状物として得た。
工程２：エタノール（１０．０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の５－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－２－メチル－１，３－ジオキサン（１．１０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（１．０７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、５．００当量）および塩化アンモニウム（２０６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を９０℃で１０時間、撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製、凍結乾燥して、３－クロロ－４－メチル－５－（（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）アニリン（０．６０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、６１％収率、トランスおよびシス）を灰色固体として得た。
工程３：３－クロロ－４－メチル－５－（（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）アニリン（０．６０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（６４９ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）のアセトン（１０．０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（０．３５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）フェニル）カルバメート（０．９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、トランスおよびシス、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
化合物１４２：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから２９％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.24 - 10.65 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 4H), 3.75 (dd, J = 4.2, 11.6 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 7.6, 11.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.40 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.80 (td, J = 3.8, 7.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000129
工程１：２－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）プロパン－１，３－ジオール（０．８２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）（実施例１３２に記載されている）、２，２－ジメトキシプロパン（０．４３ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（１７７ｍｇ、３１６μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を２５℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を水（２０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、５－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン（０．９９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：エタノール（１０．０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の５－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（９３２ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ、５．００当量）および塩化アンモニウム（１７８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を５０℃で１０時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（１５．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、３－クロロ－５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－４－メチルアニリン（０．４０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、４４％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：３－クロロ－５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－４－メチルアニリン（０．４０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）のアセトン（５．００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（０．２２ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（１５．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（３－クロロ－５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－４－メチルフェニル）カルバメート（０．５５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
化合物１４３：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから４４％の収率であった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 3H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 3H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (dtd, J = 2.0, 5.2, 12.4 Hz, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000130
工程１：３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．６０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．３５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間、撹拌した。水相を酢酸エチル（３×６０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．１０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルボロン酸（８２４ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、４．００当量）および炭酸セシウム（３．３７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、窒素下、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５２ｍｇ、３４４μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。この反応物を１００℃で３時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２／１）によって精製し、３－クロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン（７００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、９０％収率）を褐色油状物として得た。
工程３：３－クロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン（６００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（０．６４ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（０．５０ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２０℃で３時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４０／１によって精製し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメート（８００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、８７％収率）を白色固体として得た。
化合物１４４：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５９％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 4H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (dq, J = 4.5, 13.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (dtd, J = 2.1, 5.2, 12.6 Hz, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000131
工程１：２－メチル－５－ニトロ－フェノール（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（１６．８ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、５．００当量）、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（９．２５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（８．２４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびフッ化セシウム（１１．９ｇ、７８．４ｍｍｏｌ、６．００当量）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９．２９ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、５．００当量）および２－フルオロピリジン（５．６１ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を窒素下、２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（１００ｍＬ）により希釈し、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）によって精製し、１－メチル－４－ニトロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．６０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
工程２：メタノール（２０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）中の１－メチル－４－ニトロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．６０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、鉄粉（２．８３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、７．００当量）および塩化アンモニウム（２．７１ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、７．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、この混合物を水（２０．０ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）アニリン（４６０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、３３％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：アセトン（４．００ｍＬ）中の４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（１７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、クロロギ酸フェニル（１８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物を水（３．００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（５．００ｍＬ）により抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、フェニル（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメート（３００ｍｇ、９６４μｍｏｌ、９２％収率）を透明な油状物として得た。
化合物１４５：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから２％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 4H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.54 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 5.0 Hz, 3H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１４６：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－メチルイソチアゾール－５－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから７４％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.30 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－メチルイソチアゾール－５－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000132
工程１：３－メチルイソチアゾール－５－アミン塩酸塩（０．２６０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．３０当量、塩酸塩）のピリジン（２．００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（１６６μＬ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を０℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水により洗浄して、フェニル（３－メチルイソチアゾール－５－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色固体として得た。
化合物１４７：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（５－メチルチアゾール－２－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから６０％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.00 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.11 (br s, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（５－メチルチアゾール－２－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000133
工程１：ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の５－メチルチアゾール－２－アミン（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（１．０６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、窒素下、０℃で２０分間かけて、クロロギ酸フェニル（５７５μＬ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して加えた。この反応物を０℃で２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、フェニル（５－メチルチアゾール－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２９％収率）を白色固体として得た。
化合物１４８：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（５－エチルチアゾール－２－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５２％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1 H), 10.39 (br s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.56 (s, 2 H), 7.13 (br s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.11 (dd, J = 13, 5.2 Hz, 1 H), 4.48 - 4.43 (m, 1 H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.34 - 4.27 (m, 1 H), 2.98 - 2.84 (m, 1 H), 2.67 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.59 (br d, J = 18 Hz, 1 H), 2.40 (br d, J = 13 Hz, 1 H), 2.05 － 1.96 (m, 1 H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（５－エチルチアゾール－２－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000134
工程１：５－エチルチアゾール－２－アミン（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（５．００ｍＬ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃でクロロギ酸フェニル（２３５μＬ、１．８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（５－エチルチアゾール－２－イル）カルバメート（３０９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、８０％収率）を白色固体として得た。
化合物１４９：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（トリフルオロメチル）イソチアゾール－５－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５０％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.88 - 10.60 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 5.2, 13.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.27 (m, 4H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（トリフルオロメチル）イソチアゾール－５－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000135
工程１：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１Ｍ、８４．３ｍＬ、１．６０当量）の溶液に、０℃でエチル２，２，２－トリフルオロアセテート（７．２７ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（３．１９ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ、１．１５当量）溶液を、０℃で滴下して加えた。この反応物を２０℃で２４時間、撹拌した。この反応物を塩酸（５０．０ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）により抽出した。有機相を集めてブライン（５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタンニトリル（１０．０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：ディーン－スターク装置において、トルエン（１０．０ｍＬ）中の４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタンニトリル（６．００ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ギ酸アンモニウム（８．２８ｇ、１３１ｍｍｏｌ、３．００当量）および酢酸（０．２５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ、０．１００当量）の混合物を１８時間、加熱して還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、（Ｚ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エンニトリル（６．００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程３：（Ｚ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エンニトリル（６．００ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液に、塩化マグネシウム（１．８１ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）および硫化水ナトリウム（４．９４ｇ、８８．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を小分けにして加えた。この反応物を２５℃で１８時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（５×２０．０ｍＬ）により抽出した。有機相を集めてブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、（Ｚ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－ブタ－２－エンチオアミド（３．００ｇ、粗製）を黒色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程４：ピリジン（１０．０ｍＬ）中の（Ｚ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－ブタ－２－エンチオアミド（１．５０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の氷冷混合物に、０℃で３０％純度の過酸化水素（１．６９ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を窒素下で乾燥して、残留物を得た。この残留物を亜硫酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和クエン酸水溶液（２×２０．０ｍＬ）およびブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製し、３－（トリフルオロメチル）イソチアゾール－５－アミン（１５０ｍｇ、８９２μｍｏｌ、１０％収率）を黄色油状物として得た。
工程５：３－（トリフルオロメチル）イソチアゾール－５－アミン（２５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（２．００ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（０．２８ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で４時間、撹拌した。この混合物を水（５．００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×１０．０ｍＬ）により抽出した。有機相を集めてブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１０／１）によって精製し、フェニル（３－（トリフルオロメチル）イソチアゾール－５－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、９３％収率）を白色固体として得た。
化合物１５０：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５４％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.00 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.13 (br s, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000136
工程１：４，５－ジメチルチアゾール－２－アミン（０．２００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（０．３８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（０．２０ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して加えた。この反応物を０℃で２時間、撹拌した。さらなるクロロギ酸フェニル（４９．０μＬ、３９０μｍｏｌ、０．２５当量）を加え、この反応物を０℃で１時間、撹拌した。３０分間かけて水（２．００ｍＬ）をゆっくりと加え、この混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）により希釈した。有機層を飽和水性炭酸ナトリウム（３．００ｍＬ）およびブライン（２．００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を２５℃で３０分間、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）により摩砕して、フェニル（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）カルバメート（８０．０ｍｇ、３２２μｍｏｌ、２１％収率）を白色固体として得た。
化合物１５１：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（４－メチル－３－（モルホリノメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから６０％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.25 (m, 4H), 3.56 (br t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（４－メチル－３－（モルホリノメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000137
工程１：２－メチル－５－ニトロ－安息香酸（１０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１４．９ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を６０℃で２時間、撹拌した。この混合物を氷水（２００ｍＬ）により希釈してろ過した。フィルターケーキを水（１００ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥して、３－ヨード－２－メチル－５－ニトロ－安息香酸（１６．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色固体として得た。
工程２：水（３．００ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（３．００ｍＬ）中の３－ヨード－２－メチル－５－ニトロ－安息香酸（５．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化銅（３１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびキノリン－８－オール（５６３μＬ、３．２６ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液に、水酸化カリウムの溶液（３．６５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で１２時間、撹拌した。この混合物を水（５０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（５０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－ヒドロキシ－２－メチル－５－ニトロ－安息香酸（３．２０ｇ、粗製）を褐色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程３：３－ヒドロキシ－２－メチル－５－ニトロ－安息香酸（３．２０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびモルホリン（１．７１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、２０℃でトリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７．４１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって精製し、（３－ヒドロキシ－２－メチル－５－ニトロ－フェニル）－モルホリノ－メタノン（１．４０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
工程４：（３－ヒドロキシ－２－メチル－５－ニトロ－フェニル）－モルホリノ－メタノン（１．３０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（６．２７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、５．００当量）、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（３．４６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（３．０８ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）およびフッ化セシウム（４．４５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、６．００当量）のトルエン（１３０ｍＬ）溶液に、窒素下、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．４７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、５．００当量）および２－フルオロピリジン（２．１０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を窒素下、２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を水（２０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）によって精製し、（２－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１．００ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
工程５：（２－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－モルホリノ－メタノン（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（１０．０Ｍ、５３９μＬ、２．００当量）を加えた。この反応物を６０℃で３０分間、撹拌した。この混合物をメタノール（２．００ｍＬ）によってクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、４－（２－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）モルホリン（４１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４８％収率）を黄色油状物として得た。
工程６：メタノール（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の４－（２－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）モルホリン（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、鉄粉（４８８ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、７．００当量）および塩化アンモニウム（４６８ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、７．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、撹拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム（１．００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×１０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（５．００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）によって精製し、４－メチル－３－（モルホリノメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２７０ｍｇ、９３０μｍｏｌ、７４％収率）を黄色油状物として得た。
工程７：４－メチル－３－（モルホリノメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン（１００ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（５７．１ｍｇ、４１３μｍｏｌ、１．２０当量）のアセトン（１．００ｍＬ）溶液に、２５℃でクロロギ酸フェニル（４７μＬ、３７９μ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を水（６．００ｍＬ）により希釈して、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）により抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、フェニル（４－メチル－３－（モルホリノメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメート（１４１ｍｇ、粗製）を透明な油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
化合物１５２：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル３－クロロ－４－メチルベンジルカルバメートを用いて化合物ＶＩから７８％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 3H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル３－クロロ－４－メチルベンジルカルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000138
工程１：（３－クロロ－４－メチル－フェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（０．７８ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）のアセトニトリル（５．００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（０．６０ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、フェニル３－クロロ－４－メチルベンジルカルバメート（６３２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、７１％収率）を白色固体として得た。
化合物１５３：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルカルバメートを用いて化合物ＶＩから１９％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルカルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000139
工程１：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミン（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（１．７７ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ、３．００当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（１．３７ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、フェニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルカルバメート（１．８０ｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。
化合物１５４：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから２１％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 5H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000140
工程１：２－メチル－５－ニトロ－安息香酸（５．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（１０．０ｍＬ）溶液に、８０℃で１，３－ジクロロ－５，５－ジメチル－イミダゾリジン－２，４－ジオン（６．５３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して加えた。この反応物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れてろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、有機層を水（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ－安息香酸（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、８４％収率）を白色固体として得た。
工程２：３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ－安息香酸（３８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．９０当量、二塩酸塩）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、２０℃でトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８２２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２０℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（２０．０ｍＬ）および飽和水性炭酸ナトリウム（３．００ｍＬ）により希釈し、次に、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）により抽出した。有機層を水（１０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ－フェニル）－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）メタノン（６００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程３：（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ－フェニル）－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）メタノン（７００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（１０．０Ｍ、０．４５ｍＬ、２．００当量）を加えた。この反応物を６０℃で３０分間、撹拌した。この混合物をメタノール（０．５００ｍＬ）によってクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を得た。この残留物を水（１０．０ｍＬ）および飽和水性炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）により希釈し、次に、酢酸エチル（３０．０ｍＬ）により抽出した。有機層を水（１０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）によって精製し、４－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１５０ｍｇ、５０７μｍｏｌ、２２％収率）を白色固体として得た。
工程４：メタノール（１．５０ｍＬ）および水（１．５０ｍＬ）中の４－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１５０ｍｇ、５０７μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、鉄粉（１９８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、７．００当量）および塩化アンモニウム（１９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、７．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、撹拌した。この混合物を飽和水性炭酸ナトリウム（１．００ｍＬ）により希釈して、酢酸エチル（２×１０．０ｍＬ）により抽出した。有機層を水（５．００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、３－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（１２０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程５：３－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（１００ｍｇ、３７６μｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（６２．４ｍｇ、４５２μｍｏｌ、１．２０当量）のアセトン（２．００ｍＬ）溶液に、２５℃でクロロギ酸フェニル（５１．８μＬ、４１４μｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を水（３．００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（５．００ｍＬ）により抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、フェニル（３－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イルメチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメート（１４５ｍｇ、粗製）を透明な油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
化合物１５５：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから１１％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 4H), 3.12 - 2.85 (m, 4H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (br dd, J = 4.2, 13.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.63 (td, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 1.32 - 1.13 (m, 1H), 0.59 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000141
工程１：アセトニトリル（２７０ｍＬ）および水（３６．０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（２５．０ｇ、９４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシアン化ナトリウム（６．０２ｇ、１２３ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を窒素下、８０℃で１０時間、撹拌した。飽和水性炭酸ナトリウム（６０．０ｍＬ）を添加することによってこの反応物をクエンチし、この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１／４）によって精製し、２－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）アセトニトリル（１７．９ｇ、８５．０ｍｍｏｌ、９０％収率）を白色固体として得た。
工程２：エタノール（１６０ｍＬ）および水（８０．０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）アセトニトリル（１７．９ｇ、８５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（２３．７ｇ、４２５ｍｍｏｌ、５．００当量）および塩化アンモニウム（４．５５ｇ、８５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を６０℃で１０時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（８０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、２－（５－アミノ－３－クロロ－２－メチルフェニル）アセトニトリル（１４．７ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：トルエン（１５０ｍＬ）中の２－（５－アミノ－３－クロロ－２－メチルフェニル）アセトニトリル（１４．７ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヘキサン－２，５－ジオン（９．２９ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、９．５５ｍＬ、１．００当量）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１６ｇ、８４１μｍｏｌ、０．００２当量）の混合物を１１０℃で１０時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、２－（３－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルフェニル）アセトニトリル（１５．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、７１％収率）を黄色固体として得た。
工程４：ナトリウムヘキサメチルジシラザン（１．００Ｍ、３４．８ｍＬ、１．８０当量）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液に、－１０℃で２－（３－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルフェニル）アセトニトリル（５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。１２分後、２－（クロロメチル）オキシラン（２．２３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ、１．２５当量）を加え、この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この反応物に水（２０．０ｍＬ）を加えてクエンチ、この混合物を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、１－（３－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（３．００ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、４９％収率）を黄色固体として得た。
工程５：１－（３－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（３．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（１０．０Ｍ、３．３４ｍＬ、３．００当量）を加えた。この反応物を５０℃で０．５時間、撹拌した。メタノール（３５．０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、減圧下で濃縮して、（２－（アミノメチル）－２－（３－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルフェニル）シクロプロピル）メタノール（３．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、粗製）を黄色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程６：（２－（アミノメチル）－２－（３－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルフェニル）シクロプロピル）メタノール（３．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフェニルホスフィン（３．４６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（３５．０ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．５６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって２回、精製、凍結乾燥して、１－（３－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．２０ｇ、５６５μｍｏｌ、５．１５％収率）を黄色油状物として得た。
工程７：１－（３－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．２０ｇ、５７７μｍｏｌ、１．００当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）およびホルムアルデヒド（３７％純度）（１．６７ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ、３８．８当量）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液に、酢酸（３３．０μＬ、５７７μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して、ジクロロメタン（３×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、１－（３－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルフェニル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．１０ｇ、５７７μｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程８：エタノール（１．００ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中の１－（３－クロロ－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルフェニル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．１０ｇ、３１８μｍｏｌ、１．００当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２２１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を１００℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製、凍結乾燥して、３－クロロ－４－メチル－５－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）アニリン（５０．０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、６７％収率）を黄色油状物として得た。
工程９：３－クロロ－４－メチル－５－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）アニリン（５０．０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（５８．４ｍｇ、４２２μｍｏｌ、２．００当量）のアセトン（１．００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（３１．７μＬ、２５３μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。この混合物を水（８．００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）カルバメート（０．８０ｇ、２５３μｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
化合物１５６：化合物１５６の調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000142
工程１：（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ－フェニル）メタノール（１．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびイミダゾール（６７５ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（０．７３ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）オキシ）ジメチルシラン（１．２０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、７６％収率）を薄黄色油状物として得た。
工程２：メタノール（１０．０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）オキシ）ジメチルシラン（１．５０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（７９５ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ、３．００当量）および塩化アンモニウム（１．２７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を８０℃で１時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（１００ｍＬ）に加え、１０分間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３×６０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（９００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、６６％収率）を黄色固体として得た。
工程３：３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロ－４－メチルアニリン（９００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（０．７６ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ、３．００当量）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（０．４３ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を濃縮して、残留物を得た。水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３×６０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、フェニル（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメート（９００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固体として得た。
工程４：３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩ＶＩ（３５９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ、４．００当量）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液に、フェニル（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）カルバメート（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ウレア（３５０ｍｇ、５９８μｍｏｌ、４５％収率）を白色固体として得た。
工程５：１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ウレア（３５０ｍｇ、５９８μｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２８３ｍｇ、８９７μｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（２０．０ｍＬ）を加えてこの反応物をクエンチし、この混合物を水（６０．０ｍＬ）に注ぎ入れて、１０分間、撹拌した。水層を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１－（３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ウレア（１８０ｍｇ、３８２μｍｏｌ、６４％収率）を白色固体として得た。
工程６：１－（３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ウレア（１５０ｍｇ、３１８μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１５６（３７．３８ｍｇ、７２．６μｍｏｌ、２３％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 3H), 4.36 (br s, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１５７：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから６６％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.40 (br s, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000143
工程１：メタノール（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の３－クロロ－２－メチル－５－ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（１．１３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、７．００当量）および塩化アンモニウム（１．０８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、７．００当量）の混合物を８０℃で２時間、撹拌した。この混合物をセライト上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、５－クロロ－６－メチルピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：５－クロロ－６－メチルピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（０．３４ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）のアセトニトリル（２．００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（２６４μＬ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、フェニル（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（３２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、８３％収率）を薄黄色固体として得た。
化合物１５８：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５７％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.16 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000144
工程１：２，６－ジメチルピリジン－４－アミン（１．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（３．３０ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ、５．００当量）およびクロロギ酸フェニル（１．５４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応物を２５℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、フェニル（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）カルバメート（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、３０％収率）を黄色固体として得た。
化合物１５９：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから４１％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.09 (t, J =74.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.83 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (dq, J = 4.6, 13.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000145
工程１：２－メチル－５－ニトロフェノール（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１２．４ｇ、８１．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）のジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２１．３ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を小分けにして加えた。この反応物を１００℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（８００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（８０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、２－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－４－ニトロベンゼン（５．３５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、８１％収率）を透明な油状物として得た。
工程２：メタノール（４０．０ｍＬ）および水（４０．０ｍＬ）中の２－（ジフルオロメトキシ）－１－メチル－４－ニトロベンゼン（４．８５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化アンモニウム（６．３９ｇ、１１９ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液に、鉄粉（４．００ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を小分けにして加えた。この反応物を８０℃で２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮して、３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルアニリン（２．７５ｇ、粗製）を褐色油状物として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程３：３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルアニリン（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（１．４０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、３．００当量）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（１．０９ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、フェニル（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）カルバメート（１．５０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、８９％収率）を黄色固体として得た。
化合物１６０：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから１９％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 3H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 7.8, 11.2 Hz, 1H), 3.07 (br dd, J = 3.4, 13.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 5H), 2.01 (dt, J = 1.8, 6.2 Hz, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000146
工程１：硫酸（２０．０ｍＬ）中の２－メチル－５－ニトロ安息香酸（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２１．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を８０℃で１０時間、撹拌した。撹拌下、この混合物を氷水（約３００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物をろ過により採集し、水で洗浄して、３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ安息香酸（２４．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程２：３－クロロ－２－メチル－５－ニトロ安息香酸（２４．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（１０．０Ｍ、２２．３ｍＬ、２．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。水（５０．０ｍＬ）を加えてこの反応物をクエンチし、この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（２３．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、粗製）を白色固体として得た。それを次の工程に直接、使用した。
工程３：（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）メタノール（２３．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（４１．４ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。この混合物を氷水（５０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×５０．０ｍＬ）およびブライン（５０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（２６．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。
工程４：６０％純度の水素化ナトリウム（１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）のジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、０℃でジエチル２－アセトアミドマロネート（５．９２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。５分後、１－クロロ－３－（クロロメチル）－２－メチル－５－ニトロベンゼン（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。水（５０．０ｍＬ）を加えてこの反応物をクエンチし、この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０．０ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、ジエチル２－アセトアミド－２－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）マロネート（９．２０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、粗製）を黄色固体として得た。
工程５：２－アミノ－３－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）プロパン酸（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１０．０Ｍ、３．４８ｍＬ、３．００当量）を加えた。この反応物を７０℃で１０時間、撹拌した。メタノール（２０．０ｍＬ）を０℃で加えてこの反応物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、２－アミノ－３－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）プロパン－１－オール（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。
工程６：２－アミノ－３－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）プロパン－１－オール（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化２－クロロアセチル（１．１７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を加えてこの反応物をクエンチし、この混合物を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、２－クロロ－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アセトアミド（１．３０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、３３％収率）を黄色固体として得た。
工程７：２－クロロ－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロフェニル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アセトアミド（１．２０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（３．００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８３９ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応物を１００℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）によって精製し、５－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）モルホリン－３－オン（０．２５０ｇ、８７８μｍｏｌ、粗製）を黄色固体として得た。
工程８：５－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）モルホリン－３－オン（２４０ｍｇ、８４３μｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１０．０Ｍ、２５３μＬ、３．００当量）を加えた。この反応物を７０℃で１０時間、撹拌した。メタノール（１０．０ｍＬ）を加えてこの反応物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮して、３－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）モルホリン（０．２００ｇ、８４３μｍｏｌ、粗製）を黄色固体として得た。
工程９：３－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）モルホリン（０．１５０ｇ、５５４μｍｏｌ、１．００当量）および３７％純度のホルムアルデヒド（０．９０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、２１．８当量）のメタノール（２．００ｍＬ）溶液に、酢酸（６３．４μＬ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。０．５時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。水（１５．０ｍＬ）を加えてこの反応物をクエンチし、この混合物をジクロロメタン（３×３０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、３－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－４－メチルモルホリン（０．１４０ｇ、４９２μｍｏｌ、８９％収率）を黄色油状物として得た。
工程１０：エタノール（２．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の３－（３－クロロ－２－メチル－５－ニトロベンジル）－４－メチルモルホリン（０．１４０ｇ、４９２μｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（１３７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５．００当量）および塩化アンモニウム（２６．３ｍｇ、４９２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を６０℃で１０時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。水（１５．０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×２５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－メチル－５－（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）アニリン（０．１００ｇ、３９３μｍｏｌ、８０％収率）を黄色油状物として得た。
工程１１：３－クロロ－４－メチル－５－（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）アニリン（０．１００ｇ、３９３μｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（１０９ｍｇ、７８５μｍｏｌ、２．００当量）のアセトン（２．００ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（５９．０μＬ、４７１μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１０時間、撹拌した。この混合物を水（１０．０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２５．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、フェニル（３－クロロ－４－メチル－５－（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）フェニル）カルバメート（０．１４０ｇ、３７３μｍｏｌ、粗製）を黄色油状物として得た。
化合物１６１：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから２７％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 - 10.85 (m, 1H), 10.67 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.13 (br s, 1H), 7.09 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 4H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.81 (br s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.72 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000147
工程１：窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（３．７７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、５．１９ｍＬ、２．５０当量）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メチルスルファモイル（１．５０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ、粗製）を薄黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液に、３－クロロ－５－ニトロフェノール（２．０５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）および炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×８０．０ｍＬ）により抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－クロロ－５－ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．８０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－クロロ－５－ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（５．００ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中の塩酸（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、３－（（３－クロロ－５－ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン（１．００ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
工程４：３－（（３－クロロ－５－ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン（１．５０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の２，２，２－トリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（０．８０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この反応物を６０℃で０．５時間、撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４４２ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２．００当量）を小分けにして加え、この反応物を６０℃で１時間、撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、３－（（３－クロロ－５－ニトロフェノキシ）メチル）－１－メチルピロリジン（１．５０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色油状物として得た。
工程５：メタノール（６．００ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）中の３－（（３－クロロ－５－ニトロフェノキシ）メチル）－１－メチルピロリジン（１．２０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩化アンモニウム（１．６６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、７．００当量）および鉄粉（１．７３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、７．００当量）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、撹拌した。この混合物をセライト上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）アニリン（１．００ｇ、粗製）を褐色油状物として得た。
工程６：クロロギ酸フェニル（０．２８ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）のアセトニトリル（５．００ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．４５ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）アニリン（４５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、フェニル（３－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）カルバメート（６３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、８８％収率）を薄黄色固体として得た。
化合物１６２：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから３３％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.15 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 9.58 - 9.41 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.19 - 5.02 (m, 2H), 4.47 - 4.26 (m, 4H), 3.97 - 3.69 (m, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000148
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロ－５－ニトロ－フェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液に、酢酸エチル中の塩酸（４Ｍ、２０．０ｍＬ、１３．７当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、３－（３－クロロ－５－ニトロフェノキシ）ピロリジン（１．４０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：３－（３－クロロ－５－ニトロフェノキシ）ピロリジン（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（６．００ｍＬ）溶液に、３７％純度のパラホルムアルデヒド（６．００ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ、１９．６０当量）、酢酸（０．２３ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、５．００当量）を小分けにして加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール＝３／１～０／１まで）によって、次に、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、３－（３－クロロ－５－ニトロフェノキシ）－１－メチルピロリジン（４７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、４４％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：メタノール（１５．０ｍＬ）および水（８．００ｍＬ）中の３－（３－クロロ－５－ニトロフェノキシ）－１－メチルピロリジン（４６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、鉄粉（３００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）および塩化アンモニウム（４７９ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を小分けにして加えた。この反応物を８０℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、この残留物を水（５０．０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）アニリン（３００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。それを、次の工程にこのまま使用した。
工程４：３－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）アニリン（２９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（５．００ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５２ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ、５．００当量）およびクロロギ酸フェニル（０．１９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を小分けにして加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、この残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、フェニル（３－クロロ－５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）カルバメート（３７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、８３％収率）を白色固体として得た。
化合物１６３：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニルＮ－（６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピリジル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５９％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニルＮ－（６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピリジル）カルバメートの合成に関するスキーム。
Figure 2022551185000149
工程１：６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－アミン（１５０ｍｇ、９９８μｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（５．００ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．４０ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）およびクロロギ酸フェニル（０．１５ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、フェニル（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、８５０μｍｏｌ、８５％収率）を黄色固体として得た。
化合物１６４：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５２％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.61 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000150
工程１：４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（０．６８ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ、５．００当量）のアセトニトリル（３．００ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（０．２５ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して加えた。この反応物を２５℃で３時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、フェニル（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６９％収率）を白色固体として得た。
化合物１６５：その調製に変形ｉｉｉ）による一般手順Ａを使用し、フェニル（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメートを用いて化合物ＶＩから５３％の収率であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 3H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (td, J = 2.0, 15.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H). ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
フェニル（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメートの調製に関するスキーム。
Figure 2022551185000151
工程１：３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（０．２５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ、３．０２当量）およびクロロギ酸フェニル（０．１５ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を小分けにして加えた。この反応物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、この残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、フェニル（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメート（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、９９％収率）を白色固体として得た。
蛍光偏光アッセイに関するプロトコル
蛍光偏光度（ＦＰ）均一アッセイにおいて、蛍光プローブとして１－［５－（｛２－［２－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ｝アセトアミド）エトキシ］エチル｝カルバモイル）ペンチル］－３，３－ジメチル－２－［（１Ｅ，３Ｅ）－５－［（２Ｅ）－１，３，３－トリメチル－５－スルホ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イリデン］ペンタ－１，３－ジエン－１－イル］－３Ｈ－インドール－１－イウム－５－スルホネートを使用して、化合物の活性をモニタリングした。特に明記しない限り、すべての試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。酵素反応は、全量が１０μＬでＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｂｌａｃｋ ３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（カタログ番号６００８２６９）で行った。化合物の存在下（３００ｎＬ）または非存在下で、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、１５０ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＴＣＥＰおよび０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するアッセイ用緩衝液中で、完全長野生型セレブロンＣＲＢＮ（８０．０ｎＭ、１０μＬ）をインキュベートした。ストレージポッドシステムを使用する不活性環境（低湿度、遮光、低酸素、室温）中で、阻害剤を１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液として保存した。化合物およびＤＭＳＯは、Ｅｃｈｏ Ｅ５ＸＸ（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．米国）を使用して分注し、１２個のデータ点の曲線における３００～０．９３７または３０００～９．３ｎＭの濃度を得た。蛍光プローブと相互作用しない変異体ＹＷＡＡ ＣＲＢＮ（８０．０ｎＭ、１０μＬ）を、このアッセイに対するネガティブ対照として使用した。室温で３０分間、インキュベートした後、Ｅｃｈｏ Ｅ５ＸＸを使用して、プローブを５ｎＭの最終濃度（２０μＭのストック溶液を２．５ｎＬ）まで分注することによってこのアッセイを開始した。ＦＰは、Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、ドイツ）を使用して、１２時間後に５９０ｎｍにおいて励起させて測定し、６７５ｎｍの並行光および垂直光の量を測定した。続いて、ＦＰシグナルを非化合物対照（すなわち、ＤＭＳＯ）に正規化した。分析およびＩＣ５０値は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ ＵＫ）ソフトウェアを使用して導いた。
表2: セレブロン結合を示す蛍光偏光アッセイにおいて求めたIC50値
Figure 2022551185000152
Figure 2022551185000153
Figure 2022551185000154
Figure 2022551185000155
一部の実施形態では、本開示は、１１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物を対象とし、すなわち化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２６、２６、２７、２８、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１５０、１５１、１５２、１５４、１５５、１５６、１５８、１５９、１６０、１６１および１６２を対象とする。
免疫蛍光アッセイに関するプロトコル
結合して目的の特定のタンパク質を分解する能力を実証するため、ＧＳＰＴ１を選択して、免疫蛍光アッセイにおいて試験した。
ＣＡＬ－５１細胞は、ＤＳＭＺ（カタログ番号ＡＣＣ３０２）から購入し、９０％ダルベッコのＭＥＭ（４．５ｇ／Ｌのグルコース、Ｇｉｂｃｏ１１９６５）および１０％熱不活性化ＦＢＳ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、２－０１Ｆ１３６Ｉ）中で継代培養し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。アッセイに関して、イメージング用マイクロタイタープレートＣｅｌｌ Ｃａｒｒｉｅｒ ９６ Ｕｌｔｒａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６０５５３０２）を、４５分間、室温で、ＰＢＳ（１００μｌ、Ｇｉｂｃｏ１４１９０）中、フィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ Ｆ０８５、０．２μｇ／ｍｌで３０μｌ）で予めコーティングし、ＰＢＳによりリンスして、ＣＡＬ－５１細胞（３０Ｋ細胞／ウェル）をプレート培養して、一晩、接着させた。６時間、３０μＭ～０．１ｎＭの範囲の段階希釈を通常使用して、細胞を化合物により処理した。化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液で保存した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）、ポジティブ（ＣＣ－８８５、１０μＭ）およびレスキュー対照（ポジティブ対照および０．２μＭのボルテゾミブ）もまた、この段階において含めた。続いて、細胞をＰＢＳでリンスし、１０％ホルマリン溶液（５０μｌ、Ｓｉｇｍａ ＨＴ５０１１）中、室温で２０分間、固定した。３回の連続ＰＢＳ洗浄（１００μｌ）の後、細胞を１５分間、室温でＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ ９３４４３、５０μｌ）中の０．１％のＴｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００中に透過させた。さらに３回のＰＢＳ洗浄後、シグナル対ノイズを低下させるため、４５分間、５０μｌのブロッキング用緩衝液（１％ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ Ａ４５０３、ＰＢＳ中）を加えた。
一次抗体（ヒトＧＳＰＴ１、Ｓｉｇｍａ ＨＰＡ０５２４８８）をブロッキング用緩衝液（希釈度１／３００、３５μＬ／ウェル）中で希釈し、４℃で細胞と共に一晩、インキュベートした。３回のＰＢＳ洗浄後、Ａｌｅｘａ－ｆｌｕｏｒ４８８を結合した二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ３２７３１、希釈度１／１０００）、Ａｌｅｘａ－ｆｌｕｏｒ６４７－Ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ２２２８７、希釈度１／２００）およびＤＡＰＩ（Ｔｈｅｒｍｏ、＃６２２４８、希釈度１／１０００）をブロッキング用緩衝液中で希釈し、室温で２時間、試料と共にインキュベートした。３回の最後のＰＢＳ洗浄後、測定するまで試料を暗所において、１００μｌのＰＢＳ中に保存した。画像取得は、Ｏｐｅｒｅｔｔａ Ｈｉｇｈ－Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｉｍａｇｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で行った。Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ４８８（ＧＳＰＴ１）、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ６４７（アクチン）およびＤＡＰＩ（核）の蛍光強度を測定した。ＧＳＰＴ１のＤＣ５０値の決定に関して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ画像ソフトウェアＨａｒｍｏｎｙ－Ａｃａｐｅｌｌａ（登録商標）に実装されているカスタムアルゴリズムを開発した。調節パラメータのユーザ定義設定を行った後、すべての画像視野に対して、ヒトの介入なしに分析を同じように行った。核のＤＡＰＩ染色を使用して、標準核検出モジュールを使用する細胞の位置を決定した。セグメント化アーチファクト（segmentation artifact）は、領域、真円度および強度に関する閾値をベースとするフィルターによって除去した。細胞の輪郭は、各核から開始した、正規化済みの平滑化ＤＡＰＩおよびアクチンチャネルの合計から同様に決定した。細胞あたりの平均強度を得るため、各細胞中のＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ４８８（ＧＳＰＴ１）シグナル強度を最後に測定した。ＧＳＰＴ１分解（ＤＣ５０）を対照に対して正規化した後に計算し、非線形回帰を使用して、ＣＤＤ ｖａｕｌｔデータベースにデータをインポートした。
表３：ＧＳＰＴ１分解に対する活性
表３は、ＧＳＰＴ１分解の能力を示すコード：Ａ、ＢまたはＣを各化合物に割り当てている。コードによれば、Ａは、≦１００ｎＭのＤＣ５０値を表し、Ｂは、＞１００ｎＭかつ≦３００ｎＭのＤＣ５０値を表し、Ｃは、＞３００ｎＭのＤＣ５０値を表す。
Figure 2022551185000156
Figure 2022551185000157
Figure 2022551185000158
一部の実施形態では、式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物は、ＤＣ５０値が、３００ｎＭまたはそれ未満を示し、すなわち、化合物はコードＡおよびＢを有する。一部の実施形態では、化合物は、８、２０、３０、３１、３３、３８、４１、４２、４６、４７、５６、５９、６１、６８、７１、７５、７６、７７、７８、８２、８５、８９、９０、１０１、１０６、１０９、１１５、１１８、１１９、１２１、１２２、１２５、１２７、１２９、１３２、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１５１、１５５、１６０および１６３からなる群から選択される。
Figure 2022551185000159
Figure 2022551185000160
一部の実施形態では、式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物は、ＤＣ５０値が、１００ｎＭまたはそれ未満を示し、すなわち、化合物はコードＡを有する。一部の実施形態では、化合物は、８、２０、３０、３３、４６、４７、５６、６１、７１、７６、７７、７８、８２、９０、１１８、１１９、１２２、１２５、１２７、１２９、１３２、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４５、１５１、１６０および１６３からなる群から選択される。
Figure 2022551185000161
Figure 2022551185000162
３Ｄスフェロイド実験 － ＨＭＥＣ
ＥＧＦＰをタグ付けしたｃ－ｍｙｃまたはＥＧＦＰのみ（非ｍｙｃ）のどちらか一方を発現するようヒト乳房上皮細胞（ＨＭＥＣ）を操作した（Kessler JD et al, Science. 2012 Jan 20; 335(6066):348-53. doi: 10.1126/science.1212728; Hsu TY et al, Nature. 2015 Sep 17; 525(7569):384-8. doi: 10.1038/nature14985とは区別されるが同様である）。全量が４０μＬのＨＭＥＣ細胞培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％ ＨＩ－ＦＢＳ＋１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋０．５ｕｇ／ｍｌのヒドロコルチゾン＋１０ｕｇ／ｍｌのインスリン＋２０ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦ）中、３８４超低接着プレートにおいて、１０００（ｍｙｃ）または４０００（非ｍｙｃ）細胞／ウェルで、操作した細胞を播種した。プレートを室温で５分間、１２００ｒｐｍで回転させて、細胞がウェルの中央に集まるのを確実にして、化合物で刺激する前に３７℃で４８時間、インキュベートした。２日目（播種して４８時間後）に、化合物を刺激する前に、Ｃｅｌｉｇｏイメージング血球計算器を使用して、細胞を画像化した（明視野およびＥＧＦＰ蛍光）。一次スクリーニングに関して、ＥＣＨＯアコースティックディスペンサを使用して、１２０ｎＬの量で３種の濃度（１．２５、１０および３０ｕＭ）で化合物を加え、室温で２分間、２０００ｒｐｍで回転させた後、３７℃で５日間、インキュベートした。カウンタースクリーニングおよびＩＣ５０濃度の確立に関して、１２点の用量を、３倍希釈で３０ｕＭから始めて調製し、ＥＣＨＯアコースティックディスペンサを使用して、１２０ｎＬの量で細胞に加え、プレートを室温で２分間、２０００ｒｐｍで回転させた後に、３７℃で５日間、インキュベートした。７日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ３Ｄを使用して細胞生存率を測定する前に、Ｃｅｌｉｇｏイメージング血球計算器で、細胞を画像化した（明視野およびＥＧＦＰ蛍光）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ３Ｄ試薬を３０ｕＬ／ウェルで加え、３０分間、室温でインキュベートする。３０分間のインキュベート後、発光の読取り値をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーを使用して記録した。
表４：３Ｄスフェロイドアッセイ
表４は、ｍｙｃ－ＨＭＥＣアッセイおよび非ｍｙｃ－ＨＭＥＣアッセイにおけるＥＣ５０値を示すコード：Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧを各化合物に割り当てている。コードによれば、Ｄは、ｍｙｃ－ＨＭＥＣアッセイにおいて≦４００ｎＭのＥＣ５０値を表し、Ｅは、ｍｙｃ－ＨＭＥＣアッセイにおいて、＞４００ｎＭかつ≦２０００ｎＭのＥＣ５０値を表し、Ｆは、ｍｙｃ－ＨＭＥＣアッセイにおいて、＞２０００ｎＭのＥＣ５０値を表し、Ｇは、非ｍｙｃ－ＨＭＥＣアッセイにおいて、＞１００００ｎＭのＥＣ５０値を表す。
Figure 2022551185000163
Figure 2022551185000164
一部の実施形態では、式Ｉ～ＩＶのいずれの化合物も、２０００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を示し、すなわち化合物はコードＤおよびＥを有する。一部の実施形態では、これらの化合物は、８、２０、３０、３１、３３、３８、４１、４２、４６、４７、５６、５９、６１、６８および７１からなる群から選択される。
Figure 2022551185000165
一部の実施形態では、式Ｉ～ＩＶのいずれの化合物も、ＥＣ５０値が、４００ｎＭまたはそれ未満を示し、すなわち、化合物はコードＤを有する。一部の実施形態では、これらの化合物は、８、３０、３３、３８、５６、６１および７１からなる群から選択される。
Figure 2022551185000166
Ｉｎ ｖｉｖｏ効力の検討 － 腫瘍成長阻害（図１）
ＣＡＬ５１細胞（ＤＳＭＺ－ＡＣＣ－３０２）を空気中、５％ＣＯ２の雰囲気において、３７℃で、２０％の熱不活性化ＦＢＳを補給したＤＭＥＭ媒体中でｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて維持した。マトリゲルを含むＰＢＳ（５０：５０）０．２ｍＬ中に再懸濁させた細胞（５百万個）を雌ＳＣＩＤベージュマウスに接種し、１５０ｍｍ３のサイズになるまで成長させた。マウスに毎日、ｉ．ｐ．でビヒクルまたは化合物８（キログラムあたり３、１０および３０ｍｇ）を投与した。化合物製剤は、０．５％ ＭＣ４０００および０．２％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中で毎日、新しく調製した。マウスに２４日間、投与し、３日毎に腫瘍体積を測定した。
ｉｎ ｖｉｖｏ効力検討 － ＭＤＡ－ＭＢ－２１３モデルにおける腫瘍成長阻害（図２）
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を空気中、５％ＣＯ２の雰囲気において、３７℃で、２０％の熱不活性化ＦＢＳを補給したＤＭＥＭ媒体中でｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。マトリゲルを含むＰＢＳ（５０：５０）０．２ｍＬ中に再懸濁させた細胞（１千万個）を雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに接種し、１５０ｍｍ３のサイズになるまで成長させた。マウスにビヒクルまたは化合物８２を毎日ｉ．ｐ．で投与した（キログラムあたり１０ｍｇおよび３７ｍｇをｉ．ｐ．で、またはキログラムあたり３７ｍｇを皮下に）。化合物製剤は、ｉ．ｐ．の場合、０．５％ ＭＣ４０００および０．２％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中で、皮下の場合、５％ ＤＭＳＯ／７５％（０．１Ｍ ＨＣｌ中の４０％のＨＰ－β－ＣＤ）／２０％精製水中で、毎日新しく調製した。マウスに２４日間、投与し、３日毎に腫瘍体積を測定した。
ウエスタンブロットアッセイによる、ＣＫ１アルファ／Ｉｋａｒｏｓ／Ａｌｏｌｏｓ／ＺＦＰ９１選択性の決定
ＭＭ１Ｓ細胞をＡＴＣＣ（カタログ番号ＣＲＬ－２９７４）から購入し、１ｘ Ｐ／Ｓを補給した、１０％ＦＢＳを含む９０％ＲＰＭＩ１６４０において継代培養し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液として保存した。アッセイに関して、ＭＭ１Ｓ細胞（３００万個の細胞／ウェル）を６ウェルプレートにプレート培養し、一晩、インキュベートした。細胞を、段階希釈：０．３μＭ、３μＭおよび３０μＭ、およびビヒクル単独（ＤＭＳＯ）対照を使用して、個々の化合物で６時間、処理した。続いて、懸濁細胞を含む培地を１５ｍＬのコニカル管に移し、ウェルを氷冷ＰＢＳで２回、よくリンスし、個々の１５ｍＬのコニカル管中で細胞懸濁液と合わせた。細胞を遠心沈降させて、上清を吸引し、ペレットを氷冷ＰＢＳ中で再懸濁させて、マイクロチューブに移した。細胞を遠心沈降させて、上清を吸引し、ペレットを、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を補給した、１２０μＬのＲＩＰＡ溶解緩衝液中で再懸濁させた。細胞溶解物を氷上で２０分間、インキュベートし、次いで、＞２０，０００ｘｇで５分間、遠心分離した。上清を新しいマイクロチューブに移し、－８０℃で保管した。合計タンパク質濃度を、ＢＳＡ標準曲線によるＢＣＡアッセイを使用して決定し、すべての試料濃度を１ｍｇ／ｍＬに調節した。１００ｍＭ ＤＴＴを補給した、２５μＬの４ｘＬＤＳ試料緩衝液を７５μＬの試料に加えた。試料を遠心分離にかけ（８，０００ｘｇ、１分間）、９５℃で５分間、インキュベートし、次いで、別の遠心分離工程を行った（８，０００ｘｇ、１分間）。２０μＬの各試料をタンパク質分子量マーカーと共に、４～１２％のゲル上にロードした。ＭＯＰＳ緩衝液の存在下、ゲルを３０分間、８０ボルトで、次いで１．５時間、１２０ボルトで泳動させて、続いて、ｉＢｌｏｔ２ Ｇｅｌ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｄｅｖｉｃｅを使用してタンパク質を７分間、２０ボルトでニトロセルロース膜の表面上に移した。次に、膜を水平方向に、８０～５０ｋＤａおよび５０～２５ｋＤａの範囲に及ぶ２つの片に切断した。室温で１時間、ＴＳＢ－Ｔ中、５％（ｗ／ｖ）脱脂粉乳中でやさしく振とうすることによって、膜のブロッキングを行った。ＴＢＳＴに溶解した５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ中、１／１０００で一次抗体のすべてを使用し、４℃で一晩、膜と共にインキュベートした。５分間、１×ＴＢＳＴを用いて３回の洗浄を行った後、５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ／ＴＢＳＴ（ヤギ抗Ｒｂ ＩｇＧ、希釈度１／１０，０００；ヤギ抗マウスＩｇＧ、希釈度１／５０００）に希釈したＨＲＰ結合二次抗体を室温で１時間、加えた。１× ＴＢＳＴ（それぞれ、５分間）を用いて３回洗浄後、膜を室温で１分間、ＥＣＬ試薬と共にインキュベートした。次に、デフォルト設定のＬＡＳ－４０００システムを使用して化学発光シグナルを検出し、Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ Ｌｉｔｅソフトウェア（バージョン５．２）を使用してシグナルを定量した。ＣＫ１アルファに対する抗体と共に先にインキュベートした膜の一部を、３０分間、ストリッピング用緩衝液と共にインキュベートし、次いで、ＴＢＳＴで３回洗浄し（各５分間）、１時間、５％（ｗ／ｖ）脱脂粉乳でブロッキングし、４℃で一晩、ＧＡＰＤＨに対する一次抗体と共にインキュベートすることによって抗体から剥ぎ取った。その後の洗浄、二次抗体とのインキュベートおよびシグナル取得は、上記の通り行った。
表５：関連ジンクフィンガータンパク質に対する選択性：
表５は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＣＫ１アルファおよびＺＦＰ９１の分解能を示すコード：Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦを各化合物に割り当てている。コードによれば、Ａは、３０μＭにおいて分解が観察されなかったことを表し、Ｂは、３０μＭでわずかな分解（２０％未満）を表し、Ｃは、３０μＭで弱い分解（５０％未満）を表し、Ｄは、３０μＭで分解（＞９０％）を表し、Ｅは、３μＭ（＞９０％）で分解を表し、Ｆは、０．３μＭ（＞９０％）で分解を表す。
Figure 2022551185000167
Figure 2022551185000168

Claims (20)

  1. 式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体
    Figure 2022551185000169
     であって、式中、
    Ｘ１は直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、
    Ｘ２は水素、Ｃ６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｘ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、
    ｎは、０、１または２である、
    化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
  2. Ｘ１が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルＣ６アリール、Ｃ１～６アルキル５～１０員ヘテロアリールであり、Ｘ１が無置換であるか、あるいはハロゲン、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ１～６アルキルアミノ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、
    Ｘ２が、水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｘ２が無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、ｎが、０、１または２である、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
  3. ｎが１または２、好ましくは１である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式ＩＩの前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体
    Figure 2022551185000170
     であって、式中、
    ｎは１または２であり、
    ｐは０、１、２、３、４、５、６であり、
    Ｙ１は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリールＣ３～６シクロアルキルであり、Ｙ１は無置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２またはＣ１～６アルキルヒドロキシのうちの１つまたは複数により置換されており、ただし、ｐが０である場合、Ｙ１は水素ではないことを条件とし、
    Ｙ２は水素、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６アリールオキシであり、Ｙ２は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、
    Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ、水素および直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、好ましくは水素およびメチルから独立して選択される、
    化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
  5. ｎが１である、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
  6. 式ＩＩＩａ’、ＩＩＩｂ’またはＩＩＩｃの前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体
    Figure 2022551185000171
     であって、式中、
    ｎは１または２であり、
    ｐは０、１または２であり、
    ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの１つは、ＣおよびＮから選択され、ｗ１、ｗ２またはｗ３のうちの他の２つはＣであり、
    ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｗ７のうちの１つまたは２つは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＭｅ、ＮＨまたはＳから選択される一方、ｗ４、ｗ５、ｗ６およびｗ７のうちの２つまたは３つは、Ｃであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ６アリール、好ましくはフェニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨＦ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＭｅ、ＯＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルアミノ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択される、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２つは一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルもしくは５～６員のヘテロアリールを形成し、
    Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、より好ましくはＦまたはＣｌから独立して選択され、
    Ｘ３は存在しない、水素または４～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキル４～８員ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～４アルコキシ－（４～８員のヘテロシクロアルキル）、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル－４～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ３は無置換であるか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２または５～６員のヘテロシクロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されており、
    Ｚは、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ１～６アルキル、またはＣ３～６シクロアルキルまたはＣ１～４アルコキシであり、Ｚは無置換であるか、またはＣ１～４アルキルにより置換されている、
    化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
  7. ｎが１である、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
  8. ｐが０または１である、請求項６もしくは７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
  9. 式ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体
    Figure 2022551185000172
     であって、式中、
    Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は
    Figure 2022551185000173
    Figure 2022551185000174
     から独立して選択される、
    化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
  10. Ｗが、
    Figure 2022551185000175
    Figure 2022551185000176
     である、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
  11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を含む、組成物。
  12. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
  13. 第２の治療活性剤をさらに含む、請求項１１または１２に記載の組成物。
  14. 治療に使用するための、請求項１～１０に記載の化合物または請求項１１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. ＧＳＰＴ１に関連する疾患の処置に使用するための、請求項１～１０に記載の化合物または請求項１１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  16. がん、特に乳がんの処置に使用するための、請求項１～１０に記載の化合物または請求項１１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 対象に治療有効量の前記組成物を投与するステップを含む、セレブロンに結合させるための、請求項１～１０に記載の化合物または請求項１１もしくは１２に記載の組成物の使用。
  18. がん、特に乳がんを処置するための、請求項１７に記載の使用。
  19. 対象においてがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１～１０に記載の化合物または請求項１１もしくは１２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
  20. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体が前記セレブロンに結合する、請求項１９に記載の方法。
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