CN117242060A - 异吲哚啉酮化合物 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。这些化合物可用作羟脑苷脂的调节剂，特别是用于治疗哺乳动物体内，尤其人体内的异常细胞生长。
Description
交叉参考
本申请要求2021年1月13日提交的瑞士专利申请号00025/21、2021年4月14日提交的瑞士专利申请号00386/21、2021年6月4日提交的瑞士专利申请号00655/21和2021年11月18日提交的美国临时专利申请号63/281,049的优先权，各案的内容均以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本公开涉及作为羟脑苷脂(cereblon)调节剂的新颖化合物。本公开还涉及这些化合物的制备方法、包含这些化合物的组合物以及使用它们治疗哺乳动物，尤其是人类体内的异常细胞生长的方法。
背景技术
泛素蛋白酶体系统可以用不同的小分子来操纵，以触发特定感兴趣蛋白质的靶向降解。使用小分子降解剂促进致病蛋白质的靶向降解正在成为一种新的疾病治疗方式。一种此类方式依赖于使用低分子量化合物重定向E3连接酶如羟脑苷脂(一种称为E3重编程的现象)的活性，所述低分子量化合物被称为分子胶(molecular glue)，用于促进多聚泛素化，并最终促进疾病发展中所涉及的新蛋白质底物的蛋白酶体降解。分子胶与E3连接酶和靶蛋白结合，由此介导连接酶表面的改变并使得与靶蛋白的相互作用能够进行。与E3连接酶羟脑苷酯特别相关的化合物是免疫调节性酰亚胺药物(immunomodulatory imide drug，IMiD)类，包括沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)和泊马度胺(Pomalidomide)。这些IMiD已被FDA批准用于血液系统癌症。然而，仍然需要高效靶向其它疾病，特别是其它类型癌症的化合物
发明内容
因此，本公开的一个目的是推进羟脑苷酯调节剂的技术发展水平，并提供调节剂用于不同疾病，特别是不同癌症的新颖用途。
在一些实施方案中，提供用于实体瘤疗法中，例如用于肺癌，例如非小细胞肺癌(例如鳞状细胞肺癌)和小细胞肺癌；乳腺癌；以及神经内分泌癌，例如神经内分泌前列腺癌，例如去势抵抗性神经内分泌前列腺癌(NEPC)和肺神经内分泌肿瘤(Lu-NET)的疗法中的化合物。在一些实施方案中，提供用于血源性(或血液系统)癌症，例如用于治疗白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))和骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤(MM))的疗法中的化合物。
在第一方面，本公开涉及一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基羟基、-CH2F、-N(H)C(O)-O-C1-6烷基和C(OH)(CF3)；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L1是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；并且
L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-或-C1-4烷氧基，其中直链或分支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，
X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基和C1-4烷基羟基；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L1是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；并且
L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在一些实施方案中，本公开涉及一种式II的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基和C1-4烷基羟基；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基；
Ra是H或直链或分支链C1-4烷基，例如甲基或乙基；并且n是1或2。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，本公开涉及一种式III，例如IVa或IVb的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基和C1-4烷基羟基；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基；
Ra、Rb、Rc彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基；并且p是0或1。
在一些实施方案中，式I的化合物是式V、式VI或式VII化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
w1、w2、w3、w4、w5中的一者或两者彼此独立地选自C、N、S和O，并且w1、w2、w3、w4、w5中的其余各者是C；
w6、w7、w8、w9中的一者或两者选自C和O，并且w6、w7、w8、w9中的其余各者是C；w10、w11彼此独立地选自C和N；并且q是0或1；
L1是共价键、直链或分支链C1-6烷基；L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
R1、R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基和卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
R5、R6、R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基，以及卤素，例如F或Cl，例如F；
Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-8元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基或CF3；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基或CF3；q是0或1。
在一些实施方案中，本公开涉及一种式VIII，例如VIIIa的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
其中Ra是H或甲基，并且W1和W2选自
在第二方面，本公开涉及一种组合物，该组合物包含根据本文所述的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述组合物还包含第二治疗活性剂。
在第三方面，本公开涉及一种根据本文所述的任何实施方案的组合物，该组合物用于疗法中。
在第四方面，一些实施方案包含式I-VIII的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、其药学上可接受的盐或本文所述的组合物，用于治疗与GSPT1相关或由其引起的疾病，特别是治疗与GSPT1相关的癌症，例如实体癌，包括但不限于膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、胸部癌症、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、上呼吸消化道(包括鼻腔和鼻旁窦、鼻咽或腔、口腔、口咽、喉、下咽和唾液腺)癌症、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、子宫癌、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良的恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤，例如去势抵抗性神经内分泌前列腺癌等神经内分泌前列腺癌(NEPC)和肺神经内分泌肿瘤(Lu-NET)、直肠腺癌、结直肠癌，包括3期和4期结直肠癌、不可切除的结直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化学疗法不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤；血源性(液体)或血液癌症，包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、小无裂细胞性淋巴瘤、人嗜淋巴细胞性病毒-1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化型淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤，里氏转化(Richter'stransformation)、淋巴结边缘区淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、惰性淋巴瘤(例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、人类嗜淋巴细胞病毒-1型(HTLV-1)白血病、肥大细胞增多症、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)。
一些实施方案包含用于治疗乳腺癌的根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物。
一些实施方案包含用于治疗肺癌，例如非小细胞肺癌(例如鳞状细胞肺癌)和小细胞肺癌的根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物。
一些实施方案包含根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物用于治疗神经内分泌前列腺癌，例如去势抵抗性神经内分泌前列腺癌(NEPC)的用途。
一些实施方案包含根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物用于治疗肺神经内分泌肿瘤(Lu-NET)的用途。
一些实施方案包含用于治疗急性骨髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)的根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物。
在第五方面，本公开涉及一种根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物用于结合羟脑苷脂的用途，包括向受试者施用治疗有效量的组合物。
一些实施方案包含根据本文所述的任何实施方案的组合物用于治疗与GSPT1相关的癌症的用途，所述癌症为例如实体癌，包括但不限于膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、胸部癌症、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、上呼吸消化道(包括鼻腔和鼻旁窦、鼻咽或腔、口腔、口咽、喉、下咽和唾液腺)癌症、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、子宫癌、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良的恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤，例如去势抵抗性神经内分泌前列腺癌等神经内分泌前列腺癌(NEPC)和肺神经内分泌肿瘤(Lu-NET)、直肠腺癌、结直肠癌，包括3期和4期结直肠癌、不可切除的结直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化学疗法不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤；血源性(液体)或血液癌症，包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、小无裂细胞性淋巴瘤、人嗜淋巴细胞性病毒-1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化型淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤，里氏转化、淋巴结边缘区淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、惰性淋巴瘤(例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、人类嗜淋巴细胞病毒-1型(HTLV-1)白血病、肥大细胞增多症、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)。
一些实施方案包含根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物用于治疗乳腺癌的用途。
一些实施方案包含根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物用于治疗肺癌，例如非小细胞肺癌(例如鳞状细胞肺癌)和小细胞肺癌的用途。
一些实施方案包含根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物用于治疗神经内分泌前列腺癌，例如去势抵抗性神经内分泌前列腺癌(NEPC)的用途。
一些实施方案包含根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物用于治疗肺神经内分泌肿瘤(Lu-NET)的用途。
一些实施方案包含根据本文所述的任何实施方案的化合物或组合物用于治疗急性骨髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)的用途。
在第六方面，本公开涉及一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的任何实施方案的化合物或组合物。
在一些实施方案中，所述方法包括结合羟脑苷脂的根据如本文所述的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在第七方面，本公开涉及一种治疗有需要受试者的Myc驱动的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或组合物。在第八方面，本公开涉及一种降解患有癌症的受试者体内的GSPT1的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或组合物。
在第九方面，本公开涉及一种降低患有癌症的受试者体内的GSPT1水平的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或组合物。
附图说明
图1：图1A显示，用0.3μM化合物10处理的细胞诱导GSPT1的完全降解，而在高达30μM的浓度下未观察到对IKZF1、IKZF3、SALL4、CK1α降解的诱导作用。图1B显示，基于对用化合物10处理的癌症细胞系进行的基于质谱的蛋白质组学分析，GSPT1是统计学显著下调最大的蛋白质(x轴代表蛋白质倍数变化(log2)；y轴代表p值，它是对观察结果为变化的结果还是随机发生的结果的评估，其中较小的p值表明较强的实际变化迹象)。
图2：图2A显示，当与低水平表达N-Myc的细胞系(EBC-1以空心三角形表示，NCI-H2023以空心圆形表示)相比较时，高水平表达N-Myc的NSCLC细胞系(NCI-H1155以实心三角形表示，ABC-1以实心菱形表示)对化合物10处理有较高敏感性。在高N-Myc的NCI-H1155和ABC-1细胞中，GSPT1在处理6小时后被化合物10降解，并且DC50分别为3nM和22nM(x轴表示化合物10的μM浓度；y轴表示活力，以％表示)。在两种细胞系中，我们观察到GSPT1完全降解，图2B说明，化合物10以浓度依赖性方式降解GSPT1(x轴表示化合物10的μM浓度；y轴表示GSPT1的相对水平)。
图3：图3A显示，在使用人细胞系NCI-H1155的N-Myc驱动的小鼠异种移植模型中口服施用化合物10引起肿瘤生长抑制(未观察到体重减轻)。在每天一次1mg/kg的剂量下，肿瘤生长受到抑制，持续两周。在每天一次3mg/kg或连续5天给予6mg/kg并停药9天下，肿瘤大小减小，到第八天变得无法检测，并一直持续到第21天研究结束(x轴表示治疗起始后的天数[天]；y轴表示肿瘤体积[mm3]，平均值±SEM；空心圆形O：媒剂，PO，QD；实心方形，1mg/kg，PO，QD；实心三角形，3mg/kg PO，QD；实心倒三角形，6mg/kg，PO，5天给药加9天停药；实心菱形，吉西他滨(gemcitabine)，40mg/kg IP，Q4D×5)。
图3B显示与用媒剂对照治疗的小鼠相比，用全部三种剂量水平的化合物10治疗的小鼠的肿瘤中的GSPT1完全降解(从左到右：媒剂、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg)。
图3C和图3D显示，在分别使用人细胞系NCI-H1770和NCI-H526的N-Myc驱动的小鼠异种移植模型中口服施用化合物10引起肿瘤生长抑制(未观察到体重减轻)。在每天一次3mg/kg或连续五天给予6mg/kg并停药九天下，肿瘤大小减小，并且一直持续到研究结束(x轴表示治疗起始后的天数[天]；y轴表示肿瘤体积[mm3]，平均值±SEM；空心圆形O：媒剂，PO，QD；实心三角形，3mg/kg PO，QD；实心倒三角形，6mg/kg，PO，5天给药加9天停药；实心菱形，顺铂(cisplatine)，6mg/kg IP，QWx3)。
具体实施方式
除非另有说明，否则以下一般定义适用于根据说明书的公开内容的所有化合物。
如本文所用，术语“本公开的化合物”是指由式I至VIII表示的化合物(包括其药学上可接受的盐和立体异构体)和本文公开的特定实例中的任一者。提及本文中任何式的任何化合物还包括其药学上可接受的盐或立体异构体。
考虑被用药的“受试者”包括但不限于人类(例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如青年人、中年人或老年人))和/或非人动物，例如哺乳动物，如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者是非人动物。术语“患者”与“受试者”在本文中可互换使用。
应当理解，“彼此独立”意味着，当一个基团在任何化合物中出现不止一次时，该基团在每次出现时的定义与任何其它出现时的定义无关。
还应理解，虚线(或横穿键的波浪线)或无连接的实线，例如-C1-4烷基，描绘残基(即，部分式)的连接位点。
还应理解，缩写“C”和“N”代表所有可能的饱和度，典型地不会产生自由基、氮烯或卡宾，即，N包括–NH-和–N＝，C包括–CH2–和＝CH–。此外，作为在任何适合位置具有取代基Rx的芳环或杂芳环中的原子的“C”包括＝CH-以及＝CRx-。
关于环系统的术语“饱和”是指环没有双键或三键。关于环系统的术语“部分不饱和”是指环包括至少一个双键或三键，但不包括芳族系统。
术语“芳族”是指单环或多环(例如双环)环系统，所述系统显示出它们的电子的备份或完全共轭或离域。芳族单环，例如本文所定义的芳基或杂芳基环，包括苯基、吡啶基、呋喃基等。芳族多环，例如本文所定义的芳基或杂芳基环，是指至少一个环是芳环的环系统，并因此包括(i)芳环与一个或多个芳环稠合的芳环系统，例如在萘基、吲哚基、苯并咪唑基等中(又称为全芳环系统)，以及(ii)芳环与一个或多个非芳环稠合的芳环系统，例如在茚满基、茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘啶基、菲啶基、四氢萘基、1,4-二氢萘基等中(又称为部分芳环系统)。
术语“非芳族”是指(i)完全饱和的环，例如单环，例如环己基；和双环，例如四氢萘基，以及(ii)部分不饱和的环，例如单环，例如环己烯基；和双环，例如1,4-二氢萘基。
术语“C6-10芳基”包括具有6、7、8、9或10个环原子的完全芳族的C6-10芳基和部分芳族的C6-10芳基并且包括单环和稠合双环。完全芳族的C6-10芳基的实例包括例如苯基(完全芳族的C6芳基)、萘基(完全芳族的C10芳基)。部分芳族的C6-10芳基的实例包括例如茚基(部分芳族的C9芳基)、2,3-二氢茚基(部分芳族的C9芳基)、1,2,3,4-四氢萘基(部分芳族的C10芳基)。在有关基团X1的一些实施方案中，C6-10芳基是苯基，2,3-二氢茚基。在有关基团X2的一些实施方案中，C6-10芳基是苯基。术语“-C1-6烷基-C6-10芳基”是指-L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是C1-6烷基，并且X1、X2是C6-10芳基，并因此是指通过本文所定义的C1-6烷基与其相邻基团连接的C6-10芳基。术语“-C1-6烷氧基-C6-10芳基”是指-L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是C1-6烷氧基，并且X1、X2是C6-10芳基，并因此是指通过本文所定义的C1-6烷氧基与其相邻基团连接的C6-10芳基。术语“-OC6-10芳基”或“C6-10芳氧基”是指-L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是-O-，并且X1、X2是C6-10芳基，并因此是指通过-O-基团与其相邻基团连接的C6-10芳基。C6-10芳基可以是未被取代的或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；氟代C1-4烷基，例如-CF3、-C(CH3)F2；C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基；氟代C1-4烷氧基，例如-OCF3、-OCHF2；CN；-N(Me)2；卤素，例如F、Cl或Br，如F或Cl。
在关于X1的一些实施方案中，C6-10芳基是指完全芳族的环系统，例如苯基，所述基团未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；氟代C1-4烷基，例如-C(CH3)F2；C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基；氟代C1-4烷氧基，例如-OCF3、-OCHF2；CN；卤素，例如F或Cl。在关于X1的一些实施方案中，C6-10芳基是指部分芳族的环系统，例如2,3-二氢茚基，所述基团未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；或卤素，例如F或Cl。
在关于X2的一些实施方案中，C6-10芳基是指完全芳族的环系统，例如苯基，所述基团未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基；C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基；卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，例如F。
术语“5-10元杂芳基”是指具有5、6、7、8、9、10个选自C、N、O和S，例如C、N和O，或C、N和S的环原子的呈单环或稠合双环形式的完全或部分芳族的环系统，其中N原子的数目例如为0、1、2或3，并且O和S原子的数目各自为0、1或2。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是指具有5、6、7、8、9、10个，例如5或6个，例如6个选自C和N的环原子的完全芳族的环系统，其中N原子的数目是1、2或3，例如1或2。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是指具有5、6、7、8、9、10个，例如5或6个，例如5个选自C、N、O、S的环原子的完全芳族的环系统，其中N、S和O原子的数目各自独立地为0、1或2。在一些实施方案中，N、S和O原子的总数为2。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是指具有5个选自C、N、S的环原子的完全芳族的环系统，其中N和S原子的数目各自独立地为0或1。在一些实施方案中，N和S原子的总数为2。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是指具有6个选自C和N的环原子的完全芳族的环系统，其中N原子的数目为1或2。在其它实施方案中，5-10元杂芳基是指具有9或10个选自C、N和O的环原子的部分芳族的环系统，其中O原子数为1、2或3，例如1或2，并且N原子的数目为1或2，例如1。在一些实施方案中，“5-10元杂芳基”的实例包括呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazyl)、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、喹唑啉基、噁唑啉基、异噁唑啉基、吲唑啉基、异噻唑基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃、1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢茚基等。在一些实施方案中，“5-10元杂芳基”的实例包括5元杂芳基，例如异噻唑；6元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；9元杂芳基，例如2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶；以及10元杂芳基，如苯并二氢吡喃(色满)、二氢吡喃并吡啶。术语“-C1-6烷基5-10元杂芳基”是指–L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是C1-6烷基，并且X1、X2是5-10元杂芳基，并因此是指通过如本文所定义的C1-6烷基与其相邻基团连接的5-10元杂芳基。术语“-C1-6烷氧基5-10元杂芳基”是指–L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是C1-6烷氧基，并且X1、X2是5-10元杂芳基，并因此是指通过如本文所定义的C1-6烷氧基与其相邻基团连接的5-10元杂芳基。术语“-O-5-10元杂芳基”是指–L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是–O-，并且X1、X2是5-10元杂芳基，并因此是指通过–O-基团与其相邻基团连接的5-10元杂芳基。C6-10芳基可以是未被取代的或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；氟代C1-4烷基，例如-CF3、-C(CH3)F2；C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基；氟代C1-4烷氧基，例如-OCF3、-OCHF2；CN；-N(Me)2；卤素，例如F、Cl或Br，如F或Cl。在一些实施方案中，5-10元杂芳基可以是未取代的或被C1-4烷基取代，例如甲基、乙基、叔丁基、氟代C1-4烷基，例如-CF3、C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、卤素，例如F或Cl。
在X1的一些实施方案中，5-10元杂芳基是指具有5个选自C、N和S的环原子的完全芳族的环系统，其中N和S原子的数目彼此独立地为0或1，例如1，或是指具有6个选自C和N的环原子的完全芳族的环系统，其中N原子的数目为1或2，或是指具有9或10个选自C、N和O的环原子的部分芳族的环系统，其中O原子的数目为1或2且N原子的数目为1。在X1的一些实施方案中，5-10元杂芳基是指异噻唑、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶。
在关于X2的一些实施方案中，5-10元杂芳基是指具有6个选自C和N的环原子的完全芳族的环系统，其中N原子的数目为1或2，例如1。在关于X2的一些实施方案中，5-10元杂芳基是指吡啶基。
术语“C3-8环烷基”是指含有3、4、5、6、7或8个碳原子的非芳族的，即饱和或部分不饱和的烷基环系统，例如单环、稠合双环、桥接双环或螺环。术语“C3-6环烷基”是指含有3、4、5或6个碳原子的非芳族的，即饱和或部分不饱和的烷基环系统，例如单环、稠合双环、桥接双环或螺环。“C3-8环烷基”的实例包括单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；桥接双环，例如双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基；稠合双环，例如双环[3.1.0]己基。C3-6环烷基可未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；氟代C1-4烷基，例如–CF3、-C(CH3)F2；C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基；氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3、-OCHF2；CN；-N(Me)2；卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。在一些实施方案中，C3-6环烷基可未被取代或被例如以下一者或多者取代：C1-4烷基，例如甲基；和卤素，例如F。术语“-C1-4烷基-C3-6环烷基”是指–L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是C1-4烷基，并且X1、X2是如本文所定义的C3-6环烷基，并且是指通过如本文所定义的C1-6烷基与其相邻基团连接的C3-6环烷基。术语“-O-C3-6环烷基”是指–L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是–O-，并且X1、X2是如本文所定义的C3-6环烷基，并且是指通过–O-与其相邻基团连接的C3-6环烷基。术语“-C1-4烷氧基-C3-6环烷基”是指–L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是C1-4烷氧基，并且X1、X2是如本文所定义的C3-6环烷基，并且是指通过如本文所定义的C1-6烷氧基与其相邻基团连接的C3-6环烷基。在关于X1的一些实施方案中，C3-6环烷基是指环丙基、环戊基、环己基。在关于X2的一些实施方案中，C3-6环烷基是指环丙基、环丁基。
术语“4-8元杂环烷基”是指具有4、5、6、7或8个环原子(其中至少一个是杂原子)的非芳族的，即饱和或部分不饱和的环系统，所述环原子选自C、N、O和S，例如C、N和O，N原子的数目为0、1或2，并且O和S原子的数目各自为0、1或2。在一些实施方案中，术语“4-8元杂环烷基”包含饱和或部分不饱和的单环、稠合双环、桥接双环或螺环。在一些实施方案中，术语“4-8元杂环烷基”包含完全饱和或部分不饱和的单环和桥接双环。4-8元杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫杂环己基、1,4-二噻烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基、吗啉基、氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基等。4-8元杂环烷基可未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基；C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基；卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在一些实施方案中，表示基团X1的4-8元杂环烷基是具有5或6个环原子的非芳族环系统，所述环原子中的至少一个是选自N和O的杂原子，N原子的数目为1或2，并且O的数目为0、1,或2，例如具有1或2个N原子的非芳族6元环系统，例如哌啶。在一些实施方案中，由基团X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成的4-8元杂环烷基是具有5或6个环原子的非芳族环系统，所述环原子中的至少一者是选自N和O的杂原子，N原子的数目为1或2，并且O的数目为0、1或2，例如具有含一个或两个N原子的5或6个环原子的非芳族环系统。实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基。在一些实施方案中，表示X2的4-8元杂环烷基是具有4、5、6、7或8个环原子的非芳族环系统，所述环原子中的至少一者是选自N和O的杂原子，N原子的数目为1或2，并且O的数目为0、1或2。在一些实施方案中，4-8元杂环烷基包括具有至少一个选自N和O的杂原子的4元杂环烷基，N原子的数目为1或2，并且O的数目为0或1，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，所述基团未被取代或被例如C1-4烷基，例如甲基取代；具有1或2个N原子的5元杂环烷基，例如吡咯烷基，所述基团未被取代或被例如一个或多个C1-4烷基，例如甲基取代；具有N和O原子的6元杂环烷基，例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二噁烷基，所述基团未被取代或被例如C1-4烷基如甲基、卤素如F中的一者或多者取代；具有N和O原子，例如具有1个N原子和1个O原子的7元杂环烷基，例如2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基、3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基；具有N和O原子，例如具有1个N原子和1个O原子的8元杂环烷基，例如8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
术语“C1-4烷基4-8元杂环烷基”是指–L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是C1-4烷基，并且X1、X2是如本文所定义的4-8元杂环烷基。因此，4-8元杂环烷基通过所定义的C1-4烷基与相邻基团连接。在一些实施方案中，所述烷基可以是C1，产生–(CH2)-(4-8元杂环烷基)；或是C2，产生–(CH2)2-(4-8元杂环烷基)；或是C3，产生–(CH2)3-(4-8元杂环烷基)；或是C4，产生–(CH2)4-(4-8元杂环烷基)。实例包括–(CH2)-吗啉基、–(CH2)2-吗啉基、–(CH2)3-吗啉基、–(CH2)4-吗啉基、–(CH2)-哌嗪基、–(CH2)2-N-甲基-哌嗪基、–(CH2)3-哌嗪基或–(CH2)4-哌嗪基。
术语“-C1-4烷氧基4-8元杂环烷基”是指–L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是C1-4烷氧基，并且X1、X2是如本文所定义的4-8元杂环烷基。因此，4-8元杂环烷基经由如本文所定义的C1-4烷氧基与其相邻基团连接。在一些实施方案中，C1-4烷氧基可以是C1，产生–(O-CH2)-(4-8元杂环烷基)；或是C2，产生–(O-CH2)2-(4-8元杂环烷基)；或是C3，产生–(O-CH2)3-(4-8元杂环烷基)。实例包括–(O-CH2)-(N-吗啉基)、–(O-CH2)2-(N-吗啉基)。
术语“-O-(4-8元杂环烷基)”是指–L2-X1-或L3-X2-，其中L2、L3是–O-，并且X1、X2是如本文所定义的4-8元杂环烷基。因此，4-8元杂环烷基通过–O-原子与相邻基团连接。实例包括–O-吗啉基、–O-哌嗪基、–O-吡咯烷基等。
如本文所使用，术语"卤素"或"hal"可以是氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴，例如氟或氯。
术语"C1-4烷基"和"C1-6烷基"是指分别具有1、2、3或4个碳原子和1、2、3、4、5或6个碳原子的完全饱和的分支或未分支的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基或新己基。
术语“C1-6杂烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子且其中至少一个碳原子被杂原子，例如N、O或S，例如N、O置换的如所定义的烷基。应理解，杂原子可进一步被一个或两个C1-6烷基取代。实例包括–(CH2)2-O-Me、–(CH2)3-O-Me、–(CH2)2-O-CH2Me、–(CH2)2-NMe2、–(CH2)-NMe2、–(CH2)2-NEt2、–(CH2)-NEt2等。
术语“C1-4烷基氨基”是指被至少一个，例如仅一个氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的完全饱和的分支或未分支的C1-4烷基，例如NH2、HN(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2。因此，C1-4烷基氨基是指C1-4烷基氨基、C1-4烷基-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基-(C1-4二烷基)氨基。实例包括但不限于甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基乙基、甲基氨基乙基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基。
术语“C1-4烷氧基”是指通过氧原子连接至分子其余部分的未被取代或被取代的烷基链，并且具体地说，是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
基于本申请通篇所提供的定义，技术人员将了解哪些组合在合成上是可行并且实际的，例如典型地不考虑导致一些杂原子直接相互连接的基团组合，例如–O–O–，但考虑在合成上可行的组合，例如异噻唑中的–S–N＝。
在第一方面，本公开提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基羟基、-CH2F、-N(H)C(O)-O-C1-6烷基和C(OH)(CF3)；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L1是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；并且
L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-或-C1-4烷氧基，其中直链或分支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基和C1-4烷基羟基；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L1是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是直链或分支链C1-6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，L1是直链或分支链C1-4烷基，例如–CH2-或–CH(CH3)-。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是共价键。在式I的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-6烷基，例如直链或分支链C1-4烷基，例如–CH2-或–CH(CH3)-。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。在一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-。在式I的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷氧基，例如–O-CH2-、-O-CH2-CH2-。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且L2是共价键。在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且L2是–CH2-。在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且L2是–CH(CH2)-。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，L2是共价键，并且L3是共价键。在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，L2是共价键，并且L3是–CH2-。在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，L2是共价键，并且L3是–O-。在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，L2是共价键，并且L3是–O-CH2-。在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，L2是共价键，并且L3是–O-CH2-CH2-。
在式I的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式I的化合物的一些实施方案中，X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素，例如Cl、F；直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基；氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地为未被取代或被取代的–OMe。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH(CH3)-，并且X1是苯基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是–CH2-，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地为未被取代或被取代的–OMe。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是-CH2-，L2是–CH(CH3)-，并且X1是苯基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是共价键，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是-CH2-，并且X2是C6芳基，所述芳基未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如未被取代或被-OMe取代。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X2是C6芳基，所述芳基未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如未被取代。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、C6芳基、吡啶基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、NMe2-氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、Me-哌啶基、二-F-哌啶基、N-Me-哌嗪基、吗啉基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是吗啉基、N-甲基-吗啉基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是环丙基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基，
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式I的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是吗啉基。
在特定实施方案中，式I的化合物是一种式II的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基和C1-4烷基羟基；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基；
Ra是H或直链或分支链C1-4烷基，例如甲基或乙基；并且n是1或2。
在式II的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式II的化合物的一些实施方案中，Ra是直链或分支链C1-4烷基，例如甲基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是共价键。在式II的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-6烷基。在式II的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-4烷基，例如–CH2-或–CH(CH3)-。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。在式II的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基。在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-。在一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷氧基，例如–O-CH2-、-O-CH2-CH2-、O-CH2-CH2-CH2-。
在式II的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且L2是共价键。在式II的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且L2是–CH2-。在一些实施方案中，L1是–CH2-，并且L2是–CH(CH3)-。
在式II的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，L2是共价键，并且L3是共价键。在式II的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，L2是共价键，并且L3是–CH2-。在式II的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，L2是共价键，并且L3是–O-。在式II的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，L2是共价键，并且L3是–O-CH2-。在式II的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，L2是共价键，并且L3是–O-CH2-CH2-。
在式II的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式II的化合物的一些实施方案中，X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式II的化合物的一些实施方案中，X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式II的化合物的一些实施方案中，X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是–CH3，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是–CH3，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是–CH3，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是–CH3，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是–CH3，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、、哌嗪基、所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选–OMe。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且X1是苯基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH2-，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地为未被取代或被取代的–OMe。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，L2是–CH(CH3)-，并且X1是苯基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是共价键，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是共价键，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基和C1-4烷氧基、氟代C1-4烷基，例如–CF3。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1连同氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是直链或分支链C1-4烷基，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是–CH2-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是-CH3，L2是–CH(CH3)-，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、C6芳基、吡啶基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2，以及卤素，例如F。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、NMe2-氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、Me-哌啶基、二-F-哌啶基、N-Me-哌嗪基、吗啉基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是吗啉基、N-甲基-吗啉基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是环丙基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基,
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是吗啉基。
在特定实施方案中，式I或式II的化合物是一种式III，例如式IVa或式IVb的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基和C1-4烷基羟基；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基；
Ra、Rb、Rc彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基；
p是0或1。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是直链或分支链C1-4烷基，例如甲基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是0。在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1。在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb和Rc是H。在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是直链或分支链C1-4烷基，例如甲基，并且Rc是H。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-。在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-。在一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷氧基，例如–O-CH2-、-O-(CH2)2-。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是–CH3，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是–CH3，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是–CH3，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是–CH3，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是–CH3，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb、Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb、Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb、Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb、Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb、Rc是H，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地未被取代或被–OMe取代。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是-CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是-CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是-CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是-CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是-CH3，Rc是H，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地为未被取代或被取代的–OMe。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如Me、-C1-4烷氧基，例如-OMe、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、NMe2-氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、Me-哌啶基、二-F-哌啶基、N-Me-哌嗪基、吗啉基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且X2是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地为未被取代或被取代的–OMe。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式II的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X2是苯基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是1，Rb和Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是1，Rb和Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是1，Rb和Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是1，Rb和Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是1，Rb和Rc是H，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地为未被取代或被取代的–OMe。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是H，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X1是苯基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是0，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是–CH3，p是0，并且X1是苯基，所述苯基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是1，Rb和Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是1，Rb和Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是1，Rb和Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是1，Rb和Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且X1是直链或分支链-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基、苯基、二氢茚基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃基、环戊烯并吡啶、苯并二氢吡喃、二氢吡喃并吡啶，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、C6芳基、吡啶基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2，以及卤素，例如F。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，p是1、L3是共价键，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是共价键，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、NMe2-氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、Me-哌啶基、二-F-哌啶基、N-Me-哌嗪基、吗啉基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是吗啉基、N-甲基-吗啉基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-，并且X2是环丙基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-，并且X2是吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是吗啉基。
在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X1是C6芳基或6员杂芳基，例如吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X1是部分芳族的6至10元芳基或杂芳基，例如5-6或6-6稠合环系统，其中6元环是苯基或吡啶基。在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X1是C1-6烷基、C3-6环烷基、4-8元杂环烷基。在式III、式IVa或式IVb的化合物的一些实施方案中，X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基。因此，在一些实施方案中，式I的化合物是式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
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其中w1、w2、w3、w4、w5中的一者或两者彼此独立地选自C、N、S和O，并且w1、w2、w3、w4、w5中的其余各者是C；
w6、w7、w8、w9中的一者或两者选自C和O，并且w6、w7、w8、w9中的其余各者是C；w10、w11彼此独立地选自C和N；
L1是共价键、直链或分支链C1-6烷基；L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
R1、R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基；并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；
R5、R6、R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基，以及卤素，例如F或Cl，例如F；
Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-8元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基或CF3；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基或CF3；
q是0、1。
在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L1是直链或分支链C1-4烷基。在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-。在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-。
在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L2是共价键。在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L2是直链或分支链C1-4烷基。在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-。在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-。
在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-。在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L3是–O-。在式V、式VI或式VII的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷氧基，例如–O-CH2-、-O-(CH2)2-。
在式VI的化合物的一些实施方案中，w10和w11中的一者是C，并且另一者是N。在式VI的化合物的一些实施方案中，q是1，w10和w11中的一者是C，并且另一者是N。在式VI的化合物的一些实施方案中，q是0，w10和w11中的一者是C，并且另一者是N。
在式VI的化合物的一些实施方案中，q是0，并且w8是C。在式VI的化合物的一些实施方案中，q是0，w8是C，并且w6、w7选自C和O。在式VI的化合物的一些实施方案中，q是0，w8是C，并且w6、w7是O。在式VI的化合物的一些实施方案中，q是0，w8是C，并且w6、w7中的一者是C，且w6、w7中的另一者是O。
在式VI的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w6、w7、w8、w9是C。在式VI的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w6是O，并且w7、w8、w9是C。在式VI的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w7是O，并且w6、w8、w9是C。在式VI的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w8是O，并且w6、w7、w9是C。在式VI的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w9是O，并且w6、w7、w8是C。
在式V的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w1、w2、w3、w4、w5是C。在式V的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w1或w2或w3或w4或w5是N，并且w1、w2、w3、w4、w5中的其余4者是C。在式V的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w1、w2，或w1、w3，或w1、w4，或w1、w5，或w2、w3是N，并且w1、w2、w3、w4、w5中的其余3者是C。
在式V的化合物的一些实施方案中，q是0，并且w1、w2、w3、w5是C。在式V的化合物的一些实施方案中，q是0，并且w1或w2或w3或w5选自N、S和O，并且w1、w2、w3、w5中的其余4者是C。在式V的化合物的一些实施方案中，q是0，并且w1、w2或w1、w3或w1、w5选自N、S和O，并且w1、w2、w3、w5中的其余2者是C。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L1是–CH2-，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L1是–CH(CH3)-，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是共价键，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是–CH2-，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，Rc是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，L2是–CH(CH3)-，Rc是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键，并且X2是C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键，并且X2是C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键，并且X2是环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、C6芳基、吡啶基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2以及卤素，例如F。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键，并且X2是H、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、NMe2-氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、Me-哌啶基、二-F-哌啶基、N-Me-哌嗪基、吗啉基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-，并且X2是吗啉基、N-甲基-吗啉基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-，并且X2是C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-，并且X2是C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-，并且X2是环丙基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基,
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-CH2-，并且X2是C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-CH2-，并且X2是C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-CH2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-CH2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-CH2-，并且X2是吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是C3-6环烷基、C6芳基、6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2，以及卤素，例如F。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2和卤素。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式V的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是–O-CH2-CH2-，并且X2是吗啉基。
在一些实施方案中，式I的化合物是式Va的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
w1、w2、w3、w4、w5中的一者或两者彼此独立地选自C、N、S和O，并且w1、w2、w3、w4、w5中的其余各者是C；
R1、R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；
Ra是H、直链或分支链C1-4烷基、Rb、Rc彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基；n是1或2；并且p是0或1。
在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是1，并且Ra是H。在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，并且Ra是甲基。在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，p是0，并且Ra是H。在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1。在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb和Rc是H。在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Rc是H。
在式Va的化合物的一些实施方案中，w1、w2、w3、w4、w5是C。在式Va的化合物的一些实施方案中，w1或w2或w3或w4或w5是N，并且w1、w2、w3、w4、w5中的其余4者是C。在式Va的化合物的一些实施方案中，w1、w2，或w1、w3，或w1、w4，或w2、w3是N，并且w1、w2、w3、w4、w5中的其余3者是C。
在式Va的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。在式Va的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-。在式Va的化合物的一些实施方案中，L3是–O-。在式Va的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷氧基，例如–O-CH2-、-O-(CH2)2-。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是CH3，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是CH3，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是CH3、R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，n是1，Ra是CH3、R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是0，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是0，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb、Rc是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb、Rc是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb、Rc是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb、Rc是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是–O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-4烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是–O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-4烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是CH3；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C6-10芳基，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是CH3；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C6-10芳基，其中R1未被取代或被以下基团取代：直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe，以及卤素，例如F、Cl，例如Cl；并且n是1，Ra是CH3；并且p是0。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n、p是1，Ra、Rb、Rc是H。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C6-10芳基，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n、p是1，Ra、Rb、Rc是H。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C6-10芳基，其中R1未被取代或被以下基团取代：-C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n、p是1，Ra、Rb、Rc是H。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n、p是1，Ra、Rc是H，Rb是CH3。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C6-10芳基，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n、p是1，Ra、Rc是H，Rb是CH3。
在式Va的化合物的一些实施方案中，R1是C6-10芳基；并且n、p是1，Ra、Rc是H，Rb是CH3。
式Va的化合物的更特定的实施方案由以下提供：式Va-1，其中w1至w5是C；或式Va-2、式Va-3、式Va-4，其中w1至w5中的一者是N，更具体地说，其中w1是N，w2至w5是C；或w2是N，w1和w3至w5是C；或w3是N，w1、w2和w4、w5是C
其中
R1、R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-或-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；
Ra、Rb彼此独立地是H或甲基；并且p是0或1。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1。在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-。在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，L3是–O-。在一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷氧基，例如–O-CH2-、-O-(CH2)2-。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3、R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3、R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3、R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是CH3，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是CH3，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是CH3，并且R1、R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是CH3、R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是CH3，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是0，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3、Rc是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3、Rc是H，并且R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，R1是H，并且R2、R3和R4彼此独立地选自H和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3、Rc是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3、Rc是H，R1是H，并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且R1、R2、R3、R4是H。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-4烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-4烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n是1，Ra是H；并且p是0。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n是1，Ra是CH3；并且p是0。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n是1，Ra是CH3；并且p是0。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n是1，Ra是CH3；并且p是0。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n、p是1，Ra、Rb、Rc是H。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n、p是1，Ra、Rb、Rc是H。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n、p是1，Ra、Rb、Rc是H。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中R1未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；并且n、p是1，Ra、Rc是H，Rb是CH3。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n、p是1，Ra、Rc是H，Rb是CH3。
在式Va-1、式Va-2、式Va-3、式Va-4的化合物的一些实施方案中，R1是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2、R3、R4彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；并且n、p是1，Ra、Rc是H，Rb是CH3。
式V的化合物的更特定的实施方案也由式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10提供，其中w1至w5中的两者是N，例如其中w1、w2是N，w3至w5是C；或w1、w5是N，w2至w4是C；后w2、w4是N，w1、w3、w5是C；或w1、w3是N，w2、w4、w5是C；或w2、w3是N，w1、w4、w5是C；或w1、w4是N，w2、w3、w5是C
其中
R1、R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-或-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；Ra、Rb彼此独立地是H或甲基；并且p是0或1。
在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，R1是4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2。
在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，R1选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，并且R2、R3各自独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-5、式Va-6、式Va-7、式Va-8、式Va-9、式Va-10的化合物的一些实施方案中，R1是哌啶基。
在一些实施方案中，式V和式Va-1的化合物由式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f定义
其中
R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-或-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0或1，并且Ra、Rb彼此独立地是H或甲基。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-。在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，L3是–O-。在一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷氧基，例如–O-CH2-、-O-(CH2)2-
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是H并且R1、R2、R3中的其它两者中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，中的一者R1、R2、R3是H并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是CH3，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是CH3，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是CH3，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是CH3，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是CH3，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，p是0，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3、Rc是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3、Rc是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb和Rc是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3、Rc是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是CH3，Rc是H，并且R1、R2、R3是H。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中所述C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和4-8元杂环烷基未被取代或被以下一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中所述C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和4-8元杂环烷基未被取代或被以下一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-4烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，其中所述C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和4-8元杂环烷基未被取代或被以下一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)、其中所述C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和4-8元杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-4烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e或式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是选自以下的基团：C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是选自以下的基团：C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-4烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1a、式Va-1b、式Va-1c、式Va-1d、式Va-1e、式Va-1f的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在一些实施方案中，式的Va和式Va-1a的化合物是式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物
其中
R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-或-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且Ra、Rb彼此独立地是H或甲基。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-l的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-l的化合物的一些实施方案中，Rb是H。在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-l的化合物的一些实施方案中，Rb是甲基。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-。在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，L3是–O-。在一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷氧基，例如–O-CH2-、-O-(CH2)2-。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是H，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是H，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是H，Ra是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是H，Ra是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是H，Ra是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是CH3，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是CH3，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Rb是CH3，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H和C1-4烷氧基，例如–OMe。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自由以下组成的组：C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自由以下组成的组：C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-4烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe，R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2中的一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2中的一者选自由以下组成的组：C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2中的一者选自由以下组成的组：C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2中的一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-4烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2中的一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe、R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F。
在式Va-1g、式Va-1h、式Va-1i、式Va-1j、式Va-1k或式Va-1l的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2中的一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在一些实施方案中，式Va和式Va-1a的化合物是式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物，
其中
R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-或-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且Ra是H或甲基。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷基，例如-CH2-。在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，L3是–O-。在一些实施方案中，L3是直链或分支链C1-4烷氧基，例如–O-CH2-、-O-(CH2)2-。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、-CN，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是CH3，并且R1、R2彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如甲基、氟代C1-4烷氧基，例如–OCF3。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自由以下组成的组：C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、-C1-4烷氧基-C3-6环烷基、C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-4烷氧基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-C1-4烷氧基-(5-10元杂芳基)、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自由以下组成的组：C3-6环烷基、–O-C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基-(4-8元杂环烷基)、-O-(4-8元杂环烷基)、-C1-4烷氧基-(4-8元杂环烷基)，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-4烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe、R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；R1、R2中的另一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、二氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、N-甲基-吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是H并且
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是H并且
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是H并且
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是H并且
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是H并且
在式Va-1m、式Va-1n、式Va-1o、式Va-1p、式Va-1q或式Va-1r的化合物的一些实施方案中，Ra是H并且
在一些实施方案中，式V和式Va-2的化合物由式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d定义：
其中
R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0或1，并且Ra、Rb彼此独立地是H或甲基。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式的化合物一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者选自由以下组成的组：C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN、C1-4烷氧基，例如–OMe；p是0，并且Ra是H。
在式Va-2a、式Va-2b、式Va-2c、式Va-2d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者选自由以下组成的组：环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；p是0，并且Ra是H。
在一些实施方案中，式Va和式Va-2的化合物由式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j定义：
其中
R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0或1，并且Ra、Rb彼此独立地是H或甲基。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基，并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R1、R2中的另一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN、C1-4烷氧基，例如–OMe,；p是0，并且Ra是H。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团；并且R1、R2中的另一者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe、环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；p是0，并且Ra是H。
在一些实施方案中，式的化合物Va和式Va-3由式定义Va-3a或式Va-3b：
其中
R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0或1，并且Ra、Rb彼此独立地是H或甲基。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是选自以下的基团：C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是选自以下的基团：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是选自以下的基团：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN、C1-4烷氧基，例如–OMe；p是0，并且Ra是H。
在式Va-3a、式Va-3b的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是选自以下的基团：环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；p是0，并且Ra是H。
在一些实施方案中，式Va和式Va-3的化合物由式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e定义：
其中
R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0或1，并且Ra、Rb彼此独立地是H或甲基。在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-2e、式Va-2f、式Va-2g、式Va-2h、式Va-2i、式Va-2j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R1、R2中的另一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN、C1-4烷氧基，例如–OMe；p是0，并且Ra是H。
在式Va-3c、式Va-3d、式Va-3e的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R1、R2中的另一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；p是0，并且Ra是H。
在一些实施方案中，式Va和式Va-4的化合物由式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d定义：
其中
R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0或1，并且Ra、Rb彼此独立地是H或甲基。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，R1、R2、R3中的一者是H，R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN、C1-4烷氧基，例如–OMe；p是0，并且Ra是H。
在式Va-4a、式Va-4b、式Va-4c或式Va-4d的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R1、R2、R3中的其它两者彼此独立地选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；p是0，并且Ra是H。
在一些实施方案中，式Va和式Va-4的化合物由式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j定义：
其中
R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0或1，并且Ra、Rb彼此独立地是H或甲基。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，L3是共价键。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，p是0，Ra是H，并且R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基，例如-OMe、OCF3，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、-CH2-、-O-、-OCH2-、-O(CH2)2-，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；并且R1、R2中的另一者选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；p是0，并且Ra是H。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、环丁基、C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；并且R1、R2中的另一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN、C1-4烷氧基，例如–OMe；p是0，并且Ra是H。
在式Va-4e、式Va-4f、式Va-4g、式Va-4h、式Va-4i或式Va-4j的化合物的一些实施方案中，R1、R2中的一者是选自以下的基团：环丙基、甲基-环丙基、氟-环丙基、环丁基、C6芳基、甲基-C6芳基、氟-C6芳基、甲氧基-C6芳基、吡啶基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、甲基-哌啶基、二氟-哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、甲基-氮杂环丁烷基、N-二甲基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R1、R2中的另一者选自H、卤素如Cl、F、直链或分支链-C1-4烷基，例如Me、Et、t-But、CF3、CHF2、CMeF2、-OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基，例如–OMe；p是0，并且Ra是H。
在一些实施方案中，式Va和式Va-5的化合物由式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c定义：
其中
R1和R2各自独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基4-8元杂环烷基、-C1-4烷氧基4-8元杂环烷基、-O-(4-8元杂环烷基)、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基羟基、C6芳氧基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；和C6芳基，例如苯基，其中所述4-8元杂环烷基可未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；Ra、Rb彼此独立地是H或甲基并且p是0或1。
在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或4-8元杂环烷基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0，并且Ra是H。
在式Va-5a、式Va-5b、式Va-5c的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl或哌啶基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；p是0，并且Ra是H。
在一些实施方案中，式Va和式Va-6的化合物由式Va-6a、式Va-6b定义：
其中
R1和R2各自独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基4-8元杂环烷基、-C1-4烷氧基4-8元杂环烷基、-O-(4-8元杂环烷基)、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基羟基、C6芳氧基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；和C6芳基，例如苯基，其中所述4-8元杂环烷基可未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F、Cl；Ra、Rb彼此独立地是H或甲基并且p是0或1。
在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0，并且Ra是H。
在式Va-6a、式Va-6b的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或哌啶基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；p是0，并且Ra是H。
在一些实施方案中，式Va和式Va-7的化合物由式Va-7a、式Va-7b定义：
其中
R1和R2各自独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基4-8元杂环烷基、-C1-4烷氧基4-8元杂环烷基、-O-(4-8元杂环烷基)、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基羟基、C6芳氧基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；和C6芳基，例如苯基，其中所述4-8元杂环烷基可未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F、Cl；Ra、Rb彼此独立地是H或甲基，并且p是0或1。
在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，并且Ra是H。在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0，并且Ra是H。
在式Va-7a、式Va-7b的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或哌啶基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；p是0，并且Ra是H。
-C在一些实施方案中，式Va和式Va-8的化合物由式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c定义：
其中
R1和R2各自独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基4-8元杂环烷基、-C1-4烷氧基4-8元杂环烷基、-O-(4-8元杂环烷基)、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基羟基、C6芳氧基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；和C6芳基，例如苯基，其中所述4-8元杂环烷基可未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F、Cl；Ra、Rb彼此独立地是H或甲基并且p是0或1。
在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0，并且Ra是H。
在式Va-8a、式Va-8b、式Va-8c的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或哌啶基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；p是0，并且Ra是H。
-C在一些实施方案中，式Va和式Va-9的化合物由式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c定义：
其中
R1和R2各自独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基4-8元杂环烷基、-C1-4烷氧基4-8元杂环烷基、-O-(4-8元杂环烷基)、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基羟基、C6芳氧基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；和C6芳基，例如苯基，其中所述4-8元杂环烷基可未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F、Cl；Ra、Rb彼此独立地是H或甲基，并且p是0或1。
在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0，并且Ra是H。
在式Va-9a、式Va-9b、式Va-9c的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或哌啶基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；p是0，并且Ra是H。
在一些实施方案中，式Va和式Va-10的化合物由式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c定义
其中
R1和R2各自独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基、C1-4烷氧基、4-8元杂环烷基、-C1-4烷基4-8元杂环烷基、-C1-4烷氧基4-8元杂环烷基、-O-(4-8元杂环烷基)、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基羟基、C6芳氧基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；和C6芳基，例如苯基，其中所述4-8元杂环烷基可未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基，例如甲基、乙基、C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、卤素，例如F、Cl或Br，例如F、Cl；Ra、Rb彼此独立地是H或甲基，并且p是0或1。
在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；p是0，并且Ra是H。
在式Va-10a、式Va-10b、式Va-10c的化合物的一些实施方案中，R1、R2彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、OCF3、OCHF2、卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，或哌啶基，所述基团未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、-C1-4烷氧基，例如–OMe、NMe2、卤素，例如F；p是0，并且Ra是H。
在一些实施方案中，式I的化合物是式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中v1、v2、v3和v4中的一者或两者选自O、N、NMe、NH或S，而v1、v2、v3和v4中的两者或三者是C；
R9、R10各自独立地选自H、直链或分支链-C1-4烷基、-CF3、-CHF2、卤素，优选地F、Cl、Br，更优选地F或Cl；
Ra是H、直链或分支链C1-4烷基；Rb、Rc彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基；n是1或2；并且p是0或1。
在式Vb的化合物的一些实施方案中，v1、v2、v3和v4中的一者或两者选自N、NMe、NH或S，并且v1、v2、v3和v4中的其余各者是C。在式Vb的化合物的一些实施方案中，v1、v2、v3、v4中的一者是N，v1、v2、v3、v4中的一者是S，并且v1、v2、v3和v4中的其余各者是C。
在式Vb的化合物的一些实施方案中，n是1。在式Vb的化合物的一些实施方案中，n是1，并且Ra是H。在式Vb的化合物的一些实施方案中，n是1，并且Ra是甲基。在一些实施方案中，n是1，p是0，并且Ra是H。在式Vb的化合物的一些实施方案中，n是1，p是0，并且Ra是甲基。
在式Vb的化合物的一些实施方案中，p是0。在式Vb的化合物的一些实施方案中，p是1。在式Vb的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb和Rc是H。在式Vb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Rc是H。
在式Vb的化合物的一些实施方案中，R9、R10各自独立地选自H、甲基、乙基和CF3。
在一些实施方案中，式Vb的化合物由式Vb-1定义
其中v1、v2、v3和v4中的一者或两者选自C、O、N、NMe、NH或S，而v1、v2、v3和v4中的两者或三者是C；
R9、R10各自独立地选自H、直链或分支链-C1-4烷基、-CF3、-CHF2、卤素，优选地F、Cl、Br，更优选地F或Cl；
Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基；并且p是0或1。
在式Vb-1的化合物的一些实施方案中，v1、v2、v3和v4中的一者或两者选自N、NMe、NH或S，并且v1、v2、v3和v4中的其余各者是C。在式Vb-1的化合物的一些实施方案中，v1、v2、v3、v4中的一者是N，v1、v2、v3、v4中的一者是S，并且v1、v2、v3和v4中的其余各者是C。
在式Vb-1的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Vb-1的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Vb-1的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Vb-1的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。在式Vb-1的化合物的一些实施方案中，p是1。在式Vb-1的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Vb-1a和式Vb-1b的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Vb-1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一些实施方案中，R9、R10各自独立地选自H、甲基、乙基和CF3。
在式Vb-1的化合物的一些实施方案中，v1、v2、v3、v4中的一者或两者彼此独立地选自N和S(条件是不形成–S-S-键联)，而v1、v2、v3和v4中的两者或三者是C。
在一些实施方案中，式Vb-1的化合物由式Vb-1a或式Vb-1b定义
其中v1(在式Vb-1a的化合物中)和v2(在式Vb-1b的化合物中)选自O、N、NMe、NH和S；
R9、R10各自独立地选自H、直链或分支链-C1-4烷基、-CF3、-CHF2、卤素，优选地F、Cl、Br，更优选地F或Cl；
Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基；并且p是0或1。
在式Vb-1a和式Vb-1b的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Vb-1a和式Vb-1b的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Vb-1a和式Vb-1b的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Vb-1a和式Vb-1b的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。在式Vb-1a和式Vb-1b的化合物的一些实施方案中，p是1。在式Vb-1a和式Vb-1b的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Vb-1a和式Vb-1b的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Vb-1a、式Vb-1b的化合物的或其药学上可接受的盐或立体异构体的一些实施方案中，R9、R10各自独立地选自H、甲基、乙基和CF3。
在一些实施方案中，式Vb的化合物由式Vb-2a、式Vb-2b、式Vb-2c或式Vb-2d定义
其中v1、v2、v3、v4彼此独立地选自O、N、NMe、NH和S，更具体地说v1、v2(在式Vb-2a的化合物中)；v2、v3(在式Vb-2b的化合物中)；v1、v4(在式Vb-2c的化合物中)以及v1、v3(在式Vb-2d的化合物中)彼此独立地选自O、N、NMe、NH和S；
R9、R10各自独立地选自H、直链或分支链-C1-4烷基、-CF3、-CHF2、卤素，例如F、Cl；
Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基；并且p是0或1。
在式Vb-2a、式Vb-2b、式Vb-2c或式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式Vb-2a、式Vb-2b、式Vb-2c或式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式Vb-2a、式Vb-2b、式Vb-2c或式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式Vb-2a、式Vb-2b、式Vb-2c或式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。在式Vb-2a、式Vb-2b、式Vb-2c或式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，p是1。在式Vb-2a、式Vb-2b、式Vb-2c或式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式Vb-2a、式Vb-2b、式Vb-2c或式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式Vb-2a、式Vb-2b、式Vb-2c或式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，R9、R10各自独立地选自H、甲基、乙基和CF3。
在式Vb-2a、式Vb-2b、式Vb-2c或式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，v1、v2、v3、v4彼此独立地选自N和S，更具体地说v1、v2(在式Vb-2a的化合物中)；v2、v3(在式Vb-2b的化合物中)；v1、v4(在式Vb-2c的化合物中)；以及v1、v3(在式Vb-2d的化合物中)彼此独立地选自N和S。
在式Vb-2a的化合物的一些实施方案中，v1是S，并且v2是N。在式Vb-2a的化合物的一些实施方案中，v1是N，并且v2是S。在式Vb-2b的化合物的一些实施方案中，v2是S，并且v3是N。在式Vb-2c的化合物的一些实施方案中，v1是S，并且v4是N。在式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，v1是N，并且v3是S。在式Vb-2d的化合物的一些实施方案中，v1是S，并且v3是N。
在一些实施方案中，式I的化合物是稠合6元(饱和)-6元(芳族)环系统或稠合5元(饱和)-6元(芳族)环系统，更具体地说，是式VIa的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中w6、w7、w8、w9中的一者或两者选自C和O，并且w6、w7、w8、w9中的其余各者是C；w10、w11彼此独立地选自C和N；
R5、R6、R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F；
Ra是H、直链或分支链C1-4烷基；Rb、Rc彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基；q是0、1；n是1或2；并且p是0或1。
在式VIa的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式VIa的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式VIa的化合物的一些实施方案中，n是1。在式VIa的化合物的一些实施方案中，n是1，并且Ra是H。在式VIa的化合物的一些实施方案中，n是1，并且Ra是甲基。
在式VIa的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIa的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式VIa的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。在式VIa的化合物的一些实施方案中，p是1。在式VIa的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb和Rc是H。在式VIa的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Rc是H。
在式VIa的化合物的一些实施方案中，w10和w11中的一者是C。在式VIa的化合物的一些实施方案中，w10和w11中的一者是C，并且另一者是N。
在式VIa的化合物的一些实施方案中，q是0，并且w8是C。在式VIa的化合物的一些实施方案中，q是0，w8是C，并且w6、w7选自C和O。在式VIa的化合物的一些实施方案中，q是0，w8是C，并且w6、w7是O。在式VIa的化合物的一些实施方案中，q是0，w8是C，并且w6、w7中的一者是C，且w6、w7中的另一者是O。
在式VIa的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w6、w7、w8、w9是C。在式VIa的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w6是O且w7、w8、w9是C。在式VIa的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w7是O且w6、w8、w9是C。在式VIa的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w8是O且w6、w7、w9是C。在式VIa的化合物的一些实施方案中，q是1，并且w9是O且w6、w7、w8是C。
在式VIa的化合物的一些实施方案中，R5、R6是H。
在式VIa的化合物的一些实施方案中，R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F。R7R8可连接至同一环原子或不同环原子。
式VIa的化合物的一些实施方案由式VIa-1提供
其中w6、w7、w8、w9中的一者或两者选自C和O，并且w6、w7、w8、w9中的其余各者是C；w10、w11彼此独立地选自C和N；
R7、R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F；Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基；并且p是0或1。
在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。
在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，w10和w11中的一者是C。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，w10和w11中的一者是C，并且另一者是N。
在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，w6、w7、w8、w9是C。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，w6是O且w7、w8、w9是C。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，w7是O且w6、w8、w9是C。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，w8是O且w6、w7、w9是C。在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，w9是O且w6、w7、w8是C。
在式VIa-1的化合物的一些实施方案中，R7、R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F。R7、R8可连接至同一环原子或不同环原子。
式VIa-1的化合物的一些实施方案由式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d提供
其中
R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F；Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基，并且p是0或1。
在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d的化合物的一些实施方案中，R7、R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F。R7、R8可连接至同一环原子或不同环原子。
式VIa和式VIa-1的化合物的一些实施方案由式VIa-2、式VIa-3提供
其中w6、w7、w8、w9中的一者或两者选自C和O，并且w6、w7、w8、w9中的其余各者是C；
R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F；Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基；并且p是0或1。
在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，w6、w7、w8、w9是C。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，w6是O，并且w7、w8、w9是C。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，w7是O，并且w6、w8、w9是C。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，w8是O，并且w6、w7、w9是C。在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，w9是O，并且w6、w7、w8是C。
在式VIa-2或式VIa-3的化合物的一些实施方案中，R7、R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F。R7、R8可连接至同一环原子或不同环原子。
式VIa-2的化合物的一些实施方案由式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d提供
其中
R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F；Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基，并且p是0或1。
在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式VIa-2a、式VIa-2b、式VIa-2c、式VIa-2d的化合物的一些实施方案中，R7、R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F。R7、R8可连接至同一环原子或不同环原子。
式VIa-1的化合物的一些实施方案由式VIa-1a、式VIa-1b、式VIa-1c、式VIa-1d提供
其中
R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F；Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基，并且p是0或1。
在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式VIa-3a、式VIa-3b、式VIa-3c、式VIa-3d的化合物的一些实施方案中，R7、R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F。R7、R8可连接至同一环原子或不同环原子。
在式Via的化合物的一些实施方案中，q是0并因此，式VIa由式VIb提供
其中
w6、w7、w8彼此独立地选自C和O；
R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F；Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基并且p是0或1。
在式VIb的化合物的一些实施方案中，w6、w7、w8彼此独立地选自C和O；条件是相邻基团不能同时为O。
在式VIb的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIb的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式VIb的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式VIb的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式VIb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式VIb的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式VIb的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式VIb的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式VIb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式VIb的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式VIb的化合物的一些实施方案中，w8是C。在式VIb的化合物的一些实施方案中，w8是C和w6、w7选自C和O。在式VIb的化合物的一些实施方案中，w8是C，并且w6、w7是O。在式VIb的化合物的一些实施方案中，w8是C，并且w6、w7中的一者是C且w6、w7中的另一者是O。
在式VIb的化合物的一些实施方案中，R7、R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F。R7、R8可连接至同一环原子或不同环原子。
在一些实施方案中，式VIb的化合物由式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3、式VIb-4提供
其中
R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基、卤素，例如F或Cl，例如F；Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基，并且p是0或1。
在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是H，并且Ra是H。在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Ra是H。
在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，R7、R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基；卤素，例如F或Cl，例如F。在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，R7、R8是H。在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，R7、R8是甲基。在式VIb-1、式VIb-2、式VIb-3或式VIb-4的化合物的一些实施方案中，R7、R8中的一者是H，另一者是甲基。
R7、R8可连接至同一环原子或不同环原子。
在一些实施方案中，式I的化合物是式VIIa的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
Z是H、直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-8元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基或CF3；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基或CF3；
Ra是H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基；Rb、Rc彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基；n是1或2；并且p是0或1。
在式VIIa的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，n是1。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，n是1，并且Ra是H。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，n是1，并且Ra是甲基。
在式VIIa的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，p是1。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb和Rc是H。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，p是1，Rb是甲基，并且Rc是H。
在式VIIa的化合物的一些实施方案中，n是1并且p是1。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，n是1，p是1，Ra是H，并且Rb、Rc是H。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，n是1，p是1，Ra是甲基，并且Rb、Rc是H。
在式VIIa的化合物的一些实施方案中，n是1并且p是0。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，n是1，p是0，并且Ra是H。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，n是1，p是0，并且Ra是甲基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、5-6元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，Z是直链或分支链C1-4烷基、环丙基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、苯基、吡啶基；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下基团取代：C6芳基、C6芳氧基。
在一些实施方案中，式I的化合物是式VIIa-1，例如式VIIa-1a的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中Z是H、直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-8元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基或CF3；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基或CF3；
Ra、Rb彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基；并且p是0或1。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，Ra是H。在式VIIa的化合物的一些实施方案中，Ra是甲基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是H。在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Ra是甲基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1。在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是H。在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Rb是甲基。在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Ra和Rb是H。在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1，Ra是甲基，并且Rb是H。在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1，Ra和Rb是甲基。
在式VIIa-1a的化合物的一些实施方案中，p是0。在式VIIa-1a的化合物的一些实施方案中，p是1。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、5-6元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，Z是直链或分支链C1-4烷基、环丙基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、苯基、吡啶基；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下基团取代：C6芳基、C6芳氧基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、5-6元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是0，并且Z是直链或分支链C1-4烷基、环丙基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、1,3-二噁烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、苯基、吡啶基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：直链或分支链C1-4烷基、C6芳基；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基。
在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，p是1，并且Z是直链或分支链C1-6烷基、环丙基；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，所述基团未被取代或被以下基团取代：C6芳基、C6芳氧基。
在更特定的实施方案中，本公开涉及一种式VIII，例如式VIIIa的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
其中Ra是H或甲基，并且W1和W2选自
/>
/>
在式VIII的化合物的更特定的实施方案中，Ra是H。
在其它特定实施方案中，本公开涉及表1中所公开的具体实施例。
在一些实施方案中，本公开涉及式I-VIII中任一者的化合物的(S)对映异构体。在一些实施方案中，本公开涉及式I-VIII中任一者的化合物的(R)对映异构体。在一些实施方案中，本公开涉及式I-VIII中任一者的化合物的外消旋体。
本公开的化合物可在分子中含有一个或多个不对称中心。未指明立体化学的化合物应理解为包括纯或大体上纯的形式的所有光学异构体(例如非对映异构体、对映异构体等)以及其混合物(例如外消旋混合物或对映异构体富集的混合物)。本领域中众所周知如何制备此类光学活性形式(例如通过用重结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性起始物质合成、通过手性合成、通过使用手性固定相进行色谱分离以及其它方法)。
化合物可以是同位素标记的化合物，例如包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘或氯的各种同位素的化合物。所公开的化合物可以呈互变异构形式和混合物存在，并且涵盖单独的个别互变异构体。此外，一些化合物还可展现多形性。
本公开的化合物包括其游离形式以及其药学上可接受的盐和立体异构体。药学上可接受的盐包括所有典型的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从本公开的含有碱性或酸性部分的化合物合成，参见例如Berge等人,"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.ScL,1977:66:1-19。此外，本公开的化合物还包括游离形式的冻干物和多晶型物。
例如，碱性化合物的常规药学上可接受的盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等制备的盐。酸性化合物的常规药学上可接受的盐包括衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下各物的盐：伯胺、仲胺和叔胺；被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺；环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因(caffeine)、胆碱、N,N-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)等。
本公开的化合物可以呈固体形式，即结晶(例如多晶型物，即，具有相同化学组成但堆积、几何排列不同的不同结晶结构)或非结晶形式(任选地呈溶剂化物形式)或液体形式存在。在固态中，它可以呈或以它们的混合物形式存在。在结晶溶剂化物中，溶剂分子在结晶过程中并入晶格中。溶剂化物的形成可包括非水性溶剂，例如但不限于乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯；或者水性溶剂，例如水(又称为“水合物”)。例如，可以通过改变或调整反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。
另一方面，本公开还提供了制备本公开的式I-VIII的化合物的方法。在一些实施方案中，它们是根据一般程序A制备的。
另一方面，本公开还提供一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂(又称为稀释剂)。从与配制物的其它成分相容并且对其接受者无害的意义上说，载体是可接受的。如本文所使用，术语“治疗有效量(therapeutically-effectiveamount)”或“治疗有效量(therapeutically effective amount)”是指本公开的化合物(本身或以药物组合物形式)有效产生某种所希望的治疗效果的量。
药物组合物可以是单位剂量形式，每一单位剂量含有预定量的本公开的化合物。此类单位可以含有本公开的化合物或其盐的治疗有效剂量或治疗有效剂量的分数，使得可以在给定的时间施用多个单位剂型以获得所希望的治疗有效剂量。优选的单位剂量配制物是含有本公开的化合物或其盐的日剂量或亚剂量或者其适当部分的那些。
本公开的化合物可以通过任何可接受的方式以固体或液体形式施用，包括(1)口服施用，例如灌注剂(水性或非水性溶液或悬浮液)；片剂，例如打算用于颊、舌下和全身吸收的那些；大丸剂、粉剂、颗粒剂、供施加至舌的糊剂；(2)肠胃外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，例如呈无菌溶液或悬浮液形式，或者持续释放配制物形式；(3)表面施加，例如呈施加至皮肤的乳膏、软膏或控制释放贴片或喷雾剂形式；(4)阴道内或直肠内施用，例如呈子宫托、乳膏或泡沫形式；(5)舌下施用；(6)眼部施用；(7)透皮施用；(8)经鼻施用；(9)肺部施用；或(10)鞘内施用。
如本文所使用，短语“药学上可接受的载体”意思指参与将主题化合物从身体的一个器官或部分载运或运输到身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，或者硬脂酸)或溶剂囊封材料。在与配制物的其它成分相容的意义上，各载体、赋形剂等也必须为“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；以及(22)药物组合物中使用的其它无毒可相容的物质。
此类组合物可含有药物制剂中常用的其它组分，例如润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂、pH调节剂、增积剂和其它活性剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
此类组合物可通过本领域已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与一种或多种载体和/或赋形剂结合。载体和/或赋形剂的不同组合物和实例是本领域技术人员众所周知的并且在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy.PharmaceuticalPress,2013；Rowe,Sheskey,Quinn:Handbook of PharmaceuticalExcipients.Pharmaceutical Press,2009中有描述。可用于制备药物组合物的赋形剂可以包括以下中的一者或多者：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供适合所选施用方式的组合物。
如以上所指示，本公开的化合物可以呈固体或液体形式，并且通过各种途径以任何常规施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳液、贴片等。
在供口服施用的本公开的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣药丸、粉剂、颗粒剂、糖锭等)中，将化合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中任一者混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解延迟剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物和表面活性剂，例如泊洛沙姆(poloxamer)和月硅基硫酸钠；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子型表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；以及(11)控制释放剂，例如交联聚维酮(crospovidone)或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。在使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软壳和硬壳明胶胶囊中还可以采用类似类型的固体组合物作为填充剂。片剂可以任选地在一种或多种辅助成分存在下通过压缩或模制来制备。压缩片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如乙醇酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。本公开的药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地刻痕或制备有包衣和壳，例如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣。它们也可以使用例如提供所希望的释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制成提供其中活性成分的缓慢或控制释放。它们可以被配制用于快速释放，例如经历冷冻干燥。它们可以通过例如经细菌截留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌，所述无菌固体组合物可在临用前溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可任选地含有遮光剂，并且可以具有使其仅在或优先在胃肠道某一部分任选地以延迟的方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以呈微囊封形式，适当时，添加一种或多种上述赋形剂。
供口服施用本公开的化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及其混合物。口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
对于悬浮液形式，化合物可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，以及其混合物。
供直肠或阴道施用本公开的化合物的剂型包括栓剂，栓剂可以通过将一种或多种本公开的化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述无刺激性赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且所述栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体并因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。其它适合形式包括含有本领域中已知适当的载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂配制物。
供表面或透皮施用本公开的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴片和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂除含有本公开的化合物之外，还可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
粉剂和喷雾剂等用于施用本公开的化合物的剂型可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外地含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性的未取代烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴片等用于施用本公开的化合物的剂型可以包括吸收增强剂或延迟剂，用以增加或减少化合物穿过皮肤的通量。此类通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中进行控制。所涵盖的其它剂型包括眼用配制物、眼用软膏、粉剂、溶液等。应理解，所有所涵盖的组合物都必须在制造和储存条件下稳定，并且防止细菌和真菌等微生物的污染作用。
本公开的药物组合物中本公开的化合物的剂量水平可以经过调整以便获得针对特定患者、组合物和施用方式有效实现所希望的治疗反应，而不会对患者有害的量的本公开的化合物。所选剂量水平将取决于多种因素，包括所用本公开特定化合物的性质、施用途径、施用时间、所用特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗持续时间、与特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，以及所治疗患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和既往病史。具有本领域普通技术的医学从业人员可以容易地确定和开具所需药物组合物的有效量。
典型地，本公开化合物的适合日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量一般取决于以上描述的因素。一般来说，当用于指定的镇痛作用时，患者口服、静脉内、脑室内和皮下施用的本公开的化合物的剂量将在每天每公斤接受者(患者、哺乳动物)的体重约0.0001至约100mg，更通常0.1至100mg/kg范围内。可接受的每日剂量可为每天约1至约1000mg，并且例如每天约1至约100mg。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体可以每天施用一次(QD)，或分成多个每日剂量，例如每天两次(BID)、每天三次(TID)和每天四次(QID)施用，或者可以按超过一天的规律间隔，例如每两天(Q2D)施用。施用可以是连续的(即，连续几天每天施用，或每天施用)或间歇的，例如周期性施用(即，包括数天、数周或数月停药)。在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体是每天施用，持续至少21天。在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体是每两天施用，持续至少21天。
如本文所使用，术语“间歇的”或“间歇地”旨在表示以规律或不规律的时间间隔停止和开始。例如，本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的间歇施用是每周施用一到六天，分周期施用(例如连续二到八周每天施用，然后停药(或假期)期间最多一周不施用)，或隔天施用。如本文所使用，术语“循环”旨在表示将本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体每天施用或连续施用但有停药期。在一些实施方案中，停药期与治疗期的长度相同。在其它实施方案中，停药期的长度与治疗期不同。在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体每天一次间歇地施用持续5天，然后停药3天(即，5天用药/3天停药)。这种间歇施用重复3至4个周期。在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体每天一次间歇地施用持续5天，随后停药9天(即，5天用药/9天停药)。这种间歇施用重复2个周期。应当理解，给药方案也取决于如上文所指示的因素，例如施用，并且可以由医学或药学领域的技术人员容易地得出。
本公开的化合物调节羟脑苷脂的活性。因此，本公开的化合物和组合物可用作药剂，即，用作疗法中的药剂，更具体地用于治疗癌症，如下详述。因此，在另一方面，本公开提供了一种治疗患有癌症的哺乳动物，例如人类的方法，如下详述。术语“治疗”旨在涵盖预防、治疗和治愈。这种治疗包括将治疗有效量的式I的化合物或其盐(或含有式I的化合物或其盐的药物组合物)施用给所述哺乳动物，例如人类的步骤。
因此，本公开涉及本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或者其药物组合物用于治疗哺乳动物中，例如人类的与GSPT1相关或由其引起的疾病，特别是治疗癌症的用途，这将于下文详述。
Myc驱动的癌症
在一些实施方案中，本文描述的是展现c-Myc、L-Myc、N-Myc、EIF4EBP1和EIF4EBP2中一者或多者的表达增加的癌症以及EIF4EBP1和EIF4EBP2中一者或两者的磷酸化增加的癌症。
Myc驱动的癌症是指存在由于转录过表达(例如由基因扩增、易位、上游信号传导路径改变引起)和/或蛋白质稳定化引起的Myc致癌基因异常激活的癌症。myc驱动的癌症细胞包括相对于如相同或相应细胞类型的正常(例如非癌)细胞等对照细胞具有至少一种myc转录因子如N-myc和/或L-myc和/或C-myc或者其替代标记物的表达增加或过表达(和/或活性增加)的癌细胞。当提到如细胞或组织等样品时，术语“癌”一般是指展现或倾向于展现不受调节的生长的任何样品，例如细胞或组织，包括例如赘生性细胞/组织，如恶变前细胞/组织或癌细胞(例如癌瘤细胞或肉瘤细胞)。
在一些实施方案中，本文所定义的Myc驱动的癌症或肿瘤是指血源性肿瘤癌症，例如血液系统癌症，优选造血和淋巴组织和淋巴系统的癌症，例如血癌、骨髓癌、淋巴结癌、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症或肿瘤是实体瘤癌症，例如乳腺癌；结直肠癌；肺癌，例如SCLC、NSCLC；神经内分泌癌，例如神经内分泌前列腺癌(例如NEPC(去势抵抗性神经内分泌前列腺癌))和肺神经内分泌肿瘤(Lu-NET)；肝癌；胃癌(stomach cancer)；胰腺癌；胃癌(gastric cancer)；食道癌；膀胱癌；皮肤癌；脑癌；子宫颈癌；卵巢癌；黑色素瘤；和头颈癌。
在一些实施方案中，如本文所使用，Myc驱动的癌症具体是指乳腺癌和SCLC。在一些实施方案中，如本文所使用，myc驱动的癌症特指NSCLC。在一些实施方案中，癌症是展现N-Myc基因和/或L-Myc基因扩增的实体瘤癌症。在一些实施方案中，如本文所使用，Myc驱动的癌症是指神经内分泌癌，例如神经内分泌前列腺癌(例如NEPC(去势抵抗性神经内分泌前列腺癌))和肺神经内分泌肿瘤(Lu-NET)、急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)。
实体癌和液体癌
术语“实体癌”或“实体瘤”是指组织或器官的疾病，例如恶性、赘生性或癌性实体瘤，即肉瘤、癌瘤。实体瘤的组织结构包括相互依赖的组织隔室，并且通常不包含囊肿或流体区域。实体癌或实体瘤包括膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、胸部癌症、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、上呼吸消化道(包括鼻腔和鼻旁窦、鼻咽或腔、口腔、口咽、喉、下咽和唾液腺)癌症、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌和子宫癌。具体癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良的恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、神经内分泌肿瘤，例如神经内分泌前列腺癌(例如NEPC(去势抵抗性神经内分泌前列腺癌))和肺神经内分泌肿瘤(Lu-NET)、直肠腺癌、结直肠癌，包括3期和4期结直肠癌，不可切除的结直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑色素瘤、子宫颈癌、卵巢癌、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化学疗法不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。在一些实施方案中，实体癌或实体瘤是乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、胰腺癌、肝癌、头颈癌、前列腺癌、卵巢癌、上呼吸消化道癌等。
术语“血源性癌症”或“血源性肿瘤”(典型地也称为“血液癌症”)是指身体的造血系统和免疫系统，即骨髓和淋巴组织的癌症。血源性癌症或肿瘤的组织结构包括本质上是液体的异常细胞团。此类癌症包括白血病(造血组织的恶性肿瘤)、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏病(霍奇金氏淋巴瘤)和骨髓瘤。在一个实施方案中，骨髓瘤是多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，白血病是例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、人嗜淋巴细胞性病毒1型(HTLV-1)白血病、肥大细胞增多症或B细胞急性淋巴母细胞性白血病。白血病可以是复发性的、难治性的或对常规疗法有抗性的。在一些实施方案中，淋巴瘤是例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、小无裂细胞性淋巴瘤、人嗜淋巴细胞性病毒-1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化型淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、里氏转化、淋巴结边缘区淋巴瘤或ALK阳性大B细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，血液癌症是惰性淋巴瘤，包括例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤。在一些实施方案中，血源性癌症或血液癌症包括急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)。
在特定实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或者其药物组合物被用于治疗与GSPT1相关的癌症，例如实体癌，包括但不限于膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、胸部癌症、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、上呼吸消化道(包括鼻腔和鼻旁窦、鼻咽或腔、口腔、口咽、喉、下咽和唾液腺)癌症、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、子宫癌、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良的恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤，例如去势抵抗性神经内分泌前列腺癌等神经内分泌前列腺癌(NEPC)和肺神经内分泌肿瘤(Lu-NET)、直肠腺癌、结直肠癌，包括3期和4期结直肠癌、不可切除的结直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化学疗法不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤；血源性(液体)或血液癌症，包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、小无裂细胞性淋巴瘤、人嗜淋巴细胞性病毒-1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化型淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、里氏转化、淋巴结边缘区淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、惰性淋巴瘤(例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、人类嗜淋巴细胞病毒-1型(HTLV-1)白血病、肥大细胞增多症、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)。
主题的此类用途(或治疗方法)包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者其药物组合物，通过靶向羟脑苷脂进行治疗。
本文部分地公开了一种治疗有需要的受试者的Myc驱动的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或本文所描述的组合物。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症是Myc驱动的肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症以高驱动性Myc肿瘤为特征。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症是Myc驱动的小细胞肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的小细胞肺癌是高L-Myc小细胞肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症是Myc驱动的非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的非小细胞肺癌是高N-Myc非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，将所述化合物或所述组合物通过口服施用来施用给受试者。
在另一方面，本文提供降解罹患癌症的受试者体内的GSPT1的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或本文所描述的组合物。
在一些实施方案中，癌症是Myc驱动的癌症。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症是Myc驱动的肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症是Myc驱动的小细胞肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的小细胞肺癌是高L-Myc小细胞肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症是Myc驱动的非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的非小细胞肺癌是高N-Myc非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，将所述化合物或所述组合物通过口服施用来施用给受试者。
在另一方面，本公开涉及一种降低罹患癌症的受试者体内的GSPT1水平的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或组合物。
在一些实施方案中，癌症是Myc驱动的癌症。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症是Myc驱动的肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症是Myc驱动的小细胞肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的小细胞肺癌是高L-Myc小细胞肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的癌症是Myc驱动的非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，Myc驱动的非小细胞肺癌是高N-Myc非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，将所述化合物或所述组合物通过口服施用来施用给受试者。
本公开涵盖施用单独或与一种或多种另外的治疗剂组合的本公开的化合物，所述另外的治疗剂为例如其它酪氨酸激酶抑制剂：盐酸厄洛替尼(Erlotinib hydrochloride)(例如由Genentech/Roche生产的Tarceva(R))、利尼伐尼(Linifanib)(或ABT 869，由Genentech生产)、苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)(例如由Pfizer生产的Sutent(R))、博苏替尼(bosutinib)(或SKI-606，描述于US 6,780,996中)、达沙替尼(dasatinib)(例如由Bristol-Myers Squibb生产的Sprycel(R))、阿玛拉(armala)(例如帕唑帕尼(pazopanib)，例如由GlaxoSmithKline生产Votrient(R))、伊马替尼(imatinib)和甲磺酸伊马替尼(例如由Novartis生产的Gilvec(R)和Gleevec(R))；血管内皮生长因子(VEG)受体抑制剂(贝伐珠单抗(Bevacizumab)或由Genentech/Roche生产的Avastin(R))、阿西替尼(axitinib)(或AG013736，描述于WO 01/002369中)、丙氨酸布立尼布(BrivanibAlaninate)(或BMS-582664)、莫特塞尼(motesanib)(或AMG-706，描述于PCT WO 02/066470中)、帕西瑞肽(pasireotide)(例如SOM230，描述于WO 02/010192中)、索拉非尼(sorafenib)(例如Nexavar(R))；HER2受体抑制剂：曲妥珠单抗(Trastuzumab)(例如由Genentech/Roche生产的Herceptin(R))、来那替尼(neratinib)(或HKI-272，描述于WO 05/028443中)、拉帕替尼(lapatinib)或二甲苯磺酸拉帕替尼(例如由GlaxoSmithKline生产的Tykerb(R))；CD20抗体：利妥昔单抗(Rituximab)(例如由Genentech/Roche生产的Riuxan(R)和MabThera(R))、托西莫单抗(tositumomab)(例如由GlaxoSmithKline生产的Bexxar(R))、奥法木单抗(ofatumumab)(例如由GlaxoSmithKline生产的Arzerra(R))；Bcr/Abl激酶抑制剂：盐酸尼洛替尼(nilotinib hydrochloride)(例如由Novartis生产的Tasigna(R))；DNA合成抑制剂：卡培他滨(Capecitabine)(例如由Roche生产的Xeloda(R))、盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)(例如由Eli Lilly and Company生产的Gemzar(R))、奈拉滨(nelarabine)(或由GlaxoSmithKline生产的Arranon(R)和Atriance(R))；抗肿瘤剂：奥沙利铂(oxaliplatin)(例如由Sanofi-Aventis生产的Eloxatin(R)，描述于US4,169,846中)；表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：吉非替尼(Gefitinib)(或Iressa(R))、阿法替尼(Afatinib)(或由Boehringer Ingelheim生产的Tovok(R))、西妥昔单抗(cetuximab)(例如由Bristol-Myers Squibb生产的Erbitux(R))、帕尼单抗(panitumumab)(例如由Amgen生产的Vectibix(R))；HER二聚化抑制剂：帕尼珠单抗(Pertuzumab)(例如由Genentech生产的Omnitarg(R))；人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂：非格司亭(Filgrastim)(例如由Amgen生产的Neupogen(R))；免疫调节剂：阿托珠单抗(Afutuzumab)(Roche(R))、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)(例如由Amgen生产的Neulasta(R))、来那度胺(lenalidomide)(例如CC-5013，例如Revlimid(R))、沙利度胺(thalidomide)(例如Thalomid(R))；CD40抑制剂：达西组单抗(Dacetuzumab)(例如SGN-40或huS2C6，由SeattleGenetics,Inc生产)；促凋亡受体激动剂(PARA)：杜拉乐明(Dulanermin)(例如AMG-951，由Amgen/Genentech生产)；刺猬蛋白拮抗剂：维莫德吉(Vismodegib)(或GDC-0449，描述于WO06/028958中)；磷脂酶A2抑制剂：阿那格雷(Anagrelide)(例如Agrylin(R))；BCL-2抑制剂：纳维托克(Navitoclax)(或ABT-263，描述于WO 09/155386中)；丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂：XL-518(目录号1029872-29-4，由ACC Corp.生产)；芳香酶抑制剂：依西美坦(Exemestane)(例如由Pfizer生产的Aromasin(R))、来曲唑(letrozole)(例如由Novartis生产的Femara(R))、阿那曲唑(anastrozole)(例如Arimidex(R))；拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康(Irinotecan)(例如由Pfizer生产的Camptosar(R))、盐酸拓扑替康(topotecanhydrochloride)(例如由GlaxoSmithKline生产的Hycamtin(R))；拓扑异构酶II抑制剂：依托泊苷(etoposide)(例如VP-16和磷酸依托泊苷，例如Toposar(R)、VePesid(R)和Etopophos(R))、替尼泊苷(teniposide)(例如VM-26，例如Vumon(R))；mTOR抑制剂：替西罗莫司(Temsirolimus)(例如由Pfizer生产的Torisel(R))、息斯敏(ridaforolimus)(曾称为地磷莫司(deferolimus)，(或AP23573和MK8669，描述于WO 03/064383中)、依维莫司(everolimus)(例如由Novartis生产的Afinitor(R))；破骨细胞骨吸收抑制剂：唑来膦酸(zoledronic acid)(或由Novartis生产的Zometa(R))；CD33抗体药物缀合物：吉妥珠单抗奥唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)(例如由Pfizer/Wyeth生产的Mylotarg(R))；CD22抗体药物缀合物：英妥珠单抗奥唑米星(Inotuzumab ozogamicin)(又称为CMC-544和WAY-207294，由Hangzhou Sage Chemical Co.,Ltd.生产)；CD20抗体药物缀合物：替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)(例如Zevalin(R))；生长激素抑制素(Somatostain)类似物：奥曲肽(octreotide)(例如乙酸奥曲肽，例如Sandostatin(R)和Sandostatin LAR(R))；合成白细胞介素-11(IL-11)：奥普瑞白介素(oprelvekin)(例如由Pfizer/Wyeth生产的Neumega(R))；合成促红细胞生成素：α达泊汀(Darbepoetin alfa)(例如由Amgen生产的Aranesp(R))；核因子κB受体活化因子(RANK)抑制剂：地诺单抗(Denosumab)(例如由Amgen生产的Prolia(R))；促血小板生成素模拟肽抗体：罗米司亭(Romiplostim)(例如由Amgen生产的Nplate(R)；细胞生长刺激因子：帕利夫明(Palifermin)(例如由Amgen生产的Kepivance(R))；抗胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抗体：芬妥木单抗(Figitumumab)(例如CP-751,871，由ACC Corp生产)、罗妥木单抗(robatumumab)(目录号934235-44-6)；抗CS1抗体：埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)(HuLuc63，目录号915296-00-3)；CD52抗体：阿仑珠单抗(Alemtuzumab)(例如Campath(R))；CTLA-4抑制剂：曲美木单抗(Tremelimumab)(由Pfizer生产的IgG2单克隆抗体，先前称为替西木单抗(ticilimumab)，CP-675,206)、伊匹木单抗(ipilimumab)(CTLA-4抗体，例如MDX-010，目录号477202-00-9)；组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDI)：伏立诺他(Voninostat)(例如由Merck生产的Zolinza(R))；烷基化剂：替莫唑胺(Temozolomide)(例如由Schering-Plough/Merck生产的Temodar(R)和Temodal(R))、放线菌素D(dactinomycin)(例如放线菌素-D和例如Cosmegen(R))、美法仑(melphalan)(例如L-PAM、L-沙可来新(L-sarcolysin)和苯丙氨酸氮芥(phenylalanine mustard)，例如Alkeran(R))、六甲蜜胺(altretamine)(例如六甲基三聚氰胺(HMM)，例如Hexalen(R))、卡莫司汀(carmustine)(例如BiCNU(R))、苯达莫司汀(bendamustine)(例如Treanda(R))、白消安(busulfan)(例如Busulfex(R)和Myleran(R))、卡铂(carboplatin)(例如Paraplatin(R))、洛莫司汀(lomustine)(例如CCNU，例如CeeNU(R))、顺铂(例如CDDP，例如Platinol(R)和Platinol(R)-AQ)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(例如Leukeran(R))、环磷酰胺(cyclophosphamide)(例如Cytoxan(R)和Neosar(R))、达卡巴嗪(dacarbazine)(例如DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，例如DTIC-Dome(R))、六甲蜜胺(例如六甲基三聚氰胺(HMM)，例如Hexalen(R))、异环磷酰胺(ifosfamide)(例如Ifex(R))、丙卡巴肼(procarbazine)(例如Matulane(R))、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)(例如氮芥(nitrogen mustard)、氮芥(mustine)和盐酸二氯甲基二乙胺，例如Mustargen(R))、链脲菌素(streptozocin)(例如Zanosar(R))、噻替派(thiotepa)(例如硫代磷酰胺、TESPA和TSPA，例如Thioplex(R)；生物反应调节剂：卡介苗(bacillus calmette-guerin)(例如theraCys(R)和TICE(R)BCG)、地尼白介素(denileukin diftitox)(例如Ontak(R))；抗肿瘤抗生素：多柔比星(doxorubicin)(例如Adriamycin(R)和Rubex(R))、博来霉素(bleomycin)(例如lenoxane(R))、柔红霉素(daunorubicin)(例如盐酸柔红霉素、道诺霉素(daunomycin)和盐酸曲美他嗪(rubidomycin hydrochloride)，例如Cerubidine(R))、柔红霉素脂质体(daunorubicinliposomal)(柠檬水柔红霉素脂质体，例如DaunoXome(R))、米托蒽醌(mitoxantrone)(例如DHAD，例如Novantrone(R))、表柔比星(epirubicin)(例如EllenceTM)、依达比星(idarubicin)(例如Idamycin(R)、Idamycin PFS(R))、丝裂霉素C(mitomycin C)(例如Mutamycin(R))；抗微管剂：雌莫司汀(Estramustine)(例如Emcyl(R))；组织蛋白酶K抑制剂：奥达卡替(Odanacatib)(或MK-0822，由Lanzhou Chon Chemicals,ACC Corp.和ChemieTek生产，描述于WO 03/075836中)；埃博霉素(Epothilone)B类似物：伊沙匹隆(Ixabepilone)(例如由Bristol-Myers Squibb生产的Lxempra(R))；热休克蛋白(HSP)抑制剂：坦螺旋霉素(Tanespimycin)(17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(geldanamycin)，例如KOS-953和17-AAG，由SIGMA生产，描述于US 4,261,989中)；TpoR激动剂：艾曲波帕(Eltrombopag)(例如由GlaxoSmithKline生产的Promacta(R)和Revolade(R))；抗有丝分裂剂：多西他赛(Docetaxel)(例如由Sanofi-Aventis生产的Taxotere(R))；肾上腺类固醇抑制剂：氨鲁米特(aminoglutethimide)(例如Cytadren(R))；抗雄激素：尼鲁米特(Nilutamide)(例如Nilandron(R)和Anandron(R))、比卡鲁胺(bicalutamide)(以商品名Casodex(R)销售)、氟他胺(flutamide)(例如FulexinTM)；雄激素：氟甲睾酮(Fluoxymesterone)(例如halotestin(R))；蛋白酶体抑制剂：硼替佐米(Bortezomib)(例如Velcade(R))；CDK1抑制剂：阿伏西地(Alvocidib)(例如夫拉平度(flovopirdol)或HMR-1275，描述于US 5,621,002中)；促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂：亮丙瑞林(Leuprolide)或乙酸亮丙瑞林(例如由Bayer AG生产的Viadure(R)、由Sanofi-Aventis生产的Eligard(R)和由Abbott Lab生产的Lupron(R))；紫杉烷抗肿瘤剂：卡巴他赛(Cabazitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)；5HT1a受体激动剂：扎利罗登(Xaliproden)(或SR57746，描述于US 5,266,573中)；HPC疫苗：由GlaxoSmithKline销售的Cervarix(R)、由Merck销售的Gardasil(R)；铁螯合剂：地拉辛诺(Deferasinox)(例如由Novartis生产的Exjade(R))；抗代谢物：克拉立滨(Claribine)(2-氯脱氧腺苷，例如leustatin(R))、5-氟尿嘧啶(例如Adrucil(R))、6-硫鸟嘌呤(例如Purinethol(R))、培美曲塞(pemetrexed)(例如Alimta(R))、阿糖胞苷(cytarabine)(例如阿拉伯糖胞嘧啶(Ara-C)，例如Cytosar-U(R))、阿糖胞苷脂质体(例如脂质体Ara-C，例如DepoCytTM)、地西他滨(decitabine)(例如Dacogen(R))、羟基脲(例如Hydrea(R)、DroxiaTM和MylocelTM)、氟达拉滨(fludarabine)(例如Fludara(R))、氟尿苷(floxuridine)(例如FUDR(R))、克拉屈滨(cladribine)(例如2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，例如LeustatinTM)、甲氨蝶呤(methotrexate)(例如氨甲蝶呤(amethopterin)、甲氨蝶呤钠(methotrexate sodim)(MTX)，例如Rheumatrex(R)和TrexallTM)、喷司他丁(pentostatin)(例如Nipent(R))；双膦酸盐：帕米膦酸盐(Pamidronate)(例如Aredia(R))、唑来膦酸(zoledronic acid)(例如Zometa(R))；去甲基化剂：5-氮杂胞苷(例如Vidaza(R))、地西他滨(例如Dacogen(R))；植物生物碱：蛋白质结合的太平洋紫杉醇(Paclitaxel protein-bound)(例如Abraxane(R))、长春花碱(vinblastine)(例如硫酸长春花碱、长春碱(vincaleukoblastine)和VLB，例如Alkaban-AQ(R)和Velban(R))、长春新碱(vincristine)(例如硫酸长春新碱、LCR和VCR，例如Oncovin(R)和Vincasar Pfs(R))、长春瑞滨(vinorelbine)(例如Navelbine(R))、太平洋紫杉醇(例如紫杉醇(Taxol)和OnxalTM)；类视黄醇：阿利维甲酸(Alitretinoin)(例如Panretin(R))、维甲酸(tretinoin)(全反式视黄酸，例如ATRA，例如Vesanoid(R))、异维甲酸(Isotretinoin)(13-顺-视黄酸，例如Accutane(R)、Amnesteem(R)、Claravis(R)、Clarus(R)、Decutan(R)、Isotane(R)、Izotech(R)、Oratane(R)、Isotret(R)和Sotret(R))、贝沙罗汀(bexarotene)(例如Targretin(R))；糖皮质激素：氢化可的松(Hydrocortisone)(例如可的松(cortisone)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、氢化可的松磷酸钠，以及例如Ala-Cort(R)、磷酸氢化可的松、Solu-Cortef(R)、Hydrocort Acetate(R)和Lanacort(R))、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)(例如Delta-Cortel(R)、Orapred(R)、Pediapred(R)和Prelone(R))、泼尼松(prednisone)(例如Deltasone(R)、Liquid Red(R)、Meticorten(R)和Orasone(R))、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)(例如6-甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙乙酸盐、甲基泼尼松龙琥珀酸钠，例如Duralone(R)、Medralone(R)、Medrol(R)、M-Prednisol(R)和Solu-Medrol(R))；细胞因子：白细胞介素-2(例如阿地白介素和IL-2，例如Proleukin(R))、白细胞介素-11(例如奥普维肯(oprevelkin)，例如Neumega(R))、α干扰素α(例如IFN-α，例如Intron(R)A和Roferon-A(R))；促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂：戈舍瑞林(Goserelin)(例如Zoladex(R))；孕酮：甲地孕酮(megestrol)(例如乙酸甲地孕酮，例如Megace(R))；各种细胞毒性剂：三氧化二砷(例如Trisenox(R))、天冬酰胺酶(例如L-天冬酰胺酶、Erwinia L-天冬酰胺酶，例如Elspar(R)和Kidrolase(R))；抗呕吐药：NK-1受体拮抗剂：卡索匹坦(Casopitant)(例如由GlaxoSmithKline生产的Rezonic(R)和Zunrisa(R))；以及细胞保护剂：氨磷汀(Amifostine)(例如Ethyol(R))、甲酰四氢叶酸(leucovorin)(例如甲酰四氢叶酸钙、嗜橙菌因子(citrovorum factor)和亚叶酸)。
实施例
本文所提供的化合物可以由易于获得的起始物质，使用以下一般方法和程序制备。应了解，在给出典型的或优选的加工条件(即，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另外说明，否则也可使用其它加工条件。最佳的反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化来确定。
实施例1：一般程序A
II：向5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯I(100g，436mmol，1.00eq)于三氯甲烷(800mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(77.6g，436mmol，1.00eq)和(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)双(2-甲基丙腈)(10.5g，43.3mmol，0.10eq)。通过用氮气净化使溶液脱气，并在氮气氛下，在80℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化，得到5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯II。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.81-7.79(m,1H),7.57-7.55(m,1H),4.97(s,2H),3.87(m,3H)。
III：在氮气下，向5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯II(72.5g，235mmol，1.00eq)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(46.6g，283mmol，1.20eq，盐酸盐)于乙腈(600mL)中的溶液中一次性添加二异丙基乙胺(123mL，706mmol，3.00eq)。在80℃下搅拌反应4小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物，得到残余物。在25℃下，将残余物用盐酸(1M)/乙酸乙酯(300mL/200mL)研磨30分钟。过滤混合物，并将滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤并减压干燥，得到3-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮III。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝1.8,8.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.49-4.28(m,2H),2.99-2.84(m,1H),2.60(br d,J＝17.5Hz,1H),2.39(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.13-1.91(m,1H)。
IV：在0℃下，向3-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮III(40.0g，123mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中逐滴添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(48.0mL，318mmol，2.57eq)和2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(用二异丙基乙胺稳定)(40.0mL，226mmol，1.83eq)。在25℃下搅拌反应6小时。将混合物用水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)稀释。将有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1至1/1)纯化，得到3-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮IV。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(dd,J＝2.0,8.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),5.26(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),5.07(q,J＝9.8Hz,2H),4.50(d,J＝17.6Hz,1H),4.36-4.28(m,1H),3.60-3.49(m,2H),3.13-3.01(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.48-2.36(m,1H),2.12-2.05(m,1H),0.90-0.83(m,2H),0.02--0.01(m,9H)。
V：向3-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮IV(53.0g，117mmol，1eq)于二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(100mL，574mmol，4.91eq)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(8.48g，11.6mmol，0.10eq)和三乙基硅烷(150mL，939mmol，8.00eq)。在一氧化碳气氛(50Psi)下，在80℃下搅拌反应12小时。将混合物用乙酸乙酯(1.00L)和水(1.00L)稀释。将有机层分离并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到2-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲醛V。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.16(s,1H),8.29(s,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),5.30(br dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),5.13-5.03(m,2H),4.65(br d,J＝18.4Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),3.62-3.51(m,2H),3.17-3.06(m,1H),2.83(br d,J＝15.8Hz,1H),2.44(br dd,J＝4.1,13.1Hz,1H),2.15-2.07(m,1H),0.86(br t,J＝7.6Hz,2H),0.00(s,9H)。
VI：向2-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲醛V(38.0g，94.4mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(100mL)和二氯甲烷(500mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(64.0g，302mmol，3.20eq)和乙酸(27.9g，465mmol，4.93eq)。在50℃下搅拌反应2小时。将混合物用水(500mL)和二氯甲烷(500mL)稀释。将有机层分离并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化，得到3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮VI。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.70(s,1H),7.62-7.52(m,2H),5.35(t,J＝5.8Hz,1H),5.29-5.20(m,1H),5.06(q,J＝9.8Hz,2H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),4.47(brd,J＝17.1Hz,1H),4.28(d,J＝16.9Hz,1H),3.61-3.49(m,2H),3.11-3.02(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.40(br d,J＝8.7Hz,1H),2.11-2.03(m,1H),0.89-0.81(m,2H),0.01--0.03(m,9H)。
VII：将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮VI(17.0g，42.0mmol，1.00eq)于盐酸/二噁烷(150mL)(6M)中的溶液在50℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到1-(羟基甲基)-3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VII。
VIII：向1-(羟基甲基)-3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VII(13.0g，42.7mmol，1eq)于乙腈(50.0mL)中的溶液中添加30％氢氧化铵(0.500mL，0.09eq)。在25℃下搅拌反应1小时。通过添加0.5M盐酸将pH值调至pH＝5，并减压浓缩混合物，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.24-10.78(m,1H),7.69(s,1H),7.60-7.53(m,2H),5.35(t,J＝5.8Hz,1H),5.12(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.61(d,J＝5.5Hz,2H),4.49-4.40(m,1H),4.35-4.26(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.40(dd,J＝4.4,13.1Hz,1H),2.01(dtd,J＝2.2,5.2,12.6Hz,1H)。
IX：变化形式i)：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(1.00eq)于二甲基甲酰胺或乙腈(0.04–0.73M反应)中的溶液中添加氨基甲酸苯酯(0.66–1.70eq)和氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(1.70–3.00eq)。在0至25℃温度范围下搅拌反应0.5–4小时。必要时，在完成后，用HCl酸化反应。如果产物沉淀，通过过滤将其收集起来，得到最终氨基甲酸酯化合物。否则，将混合物浓缩，得到残余物，或对其进行萃取并将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。将残余物通过标准方法纯化，得到最终氨基甲酸酯化合物。
IX：变化形式ii)：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(1.50g，5.47mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(15.0mL)中的溶液中添加吡啶(2.21mL，27.3mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(1.37mL，10.9mmol，2.00eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到碳酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯苯酯。向碳酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯苯酯(1.00eq)于二甲基甲酰胺(0.1-0.14M反应)中的溶液中添加胺(1.50-5.00eq)。在25℃下搅拌反应1-36小时。将混合物：用二甲基甲酰胺稀释至0.07M并通过标准方法纯化；或：用甲酸稀释至0.10M，得到沉淀，将沉淀过滤并干燥；或：用甲酸稀释至0.10M并通过标准方法纯化，得到最终氨基甲酸酯化合物。
实施例2：具体实施例的合成
表1：具体实施例
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化合物1：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.17-10.81(m,1H),8.87(s,1H),7.82(s,1H),7.75-7.57(m,3H),7.03(s,1H),5.26(s,2H),5.14(br dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.53-4.40(m,1H),4.39-4.29(m,1H),3.80(s,3H),2.92(br s,1H),2.65-2.57(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.29(s,3H),2.07-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 472.1[M+H]+
步骤1：向4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚(500mg，2.67mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(740mg，5.35mmol，2.01eq)和碘甲烷(0.17mL，2.73mmol，1.02eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用水/乙酸乙酯(2.00mL/2.00mL)萃取。将有机层收集起来并浓缩，得到呈黄色固体状的1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(490mg，粗品)。
步骤2：向1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(490mg，2.43mmol，1.00eq)于甲醇(9.00mL)和水(3.00mL)中的溶液中添加铁粉(680mg，12.1mmol，5.01eq)和氯化铵(1.04g，19.4mmol，8.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到浓缩的水溶液。将溶液用水/乙酸乙酯萃取。将有机层收集起来并减压浓缩，得到5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺。
步骤3：在0℃下，向5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺(200mg，1.17mmol，1.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.47mL，5.82mmol，4.99eq)、氯甲酸苯酯(0.22mL，1.75mmol，1.50eq)。在0℃下搅拌反应2小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到呈灰白色固体状的(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(690mg，粗品)。
化合物2：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.90(br s,1H),8.14(s,1H),7.80(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.55(s,1H),7.43-7.28(m,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),3.57(br s,4H),3.41(br s,2H),2.96-2.87(m,1H),2.63(br s,1H),2.46-2.32(m,5H),2.29(s,3H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 541.2[M+H]+
步骤1：向2-甲基-5-硝基-苯甲酸(10.0g，55.2mmol，1.00eq)于浓硫酸(30.0mL，98％纯度)中的溶液中添加1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(13.0g，66.0mmol，1.20eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰-水中。将所得到的白色沉淀通过过滤收集起来并减压干燥，得到3-氯-2-甲基-5-硝基-苯甲酸。
步骤2：向3-氯-2-甲基-5-硝基-苯甲酸(15.0g，69.6mmol，1.00eq)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(10M，14.0mL，140.0mmol，2.01eq)。将混合物在20℃下搅拌12小时。在0℃下，将混合物用甲醇(10.0mL)淬灭，接着减压浓缩，得到残余物。将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液(10％，200mL)调至pH＝8。将有机层分离并减压浓缩，得到(3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)甲醇。
步骤3：在0℃下，向(3-氯-2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(11.0g，54.5mmol，1eq)(粗品)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加四溴化碳(21g，63.32mmol，1.16eq)和三苯基膦(18.6g，70.9mmol，1.30eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用石油醚/乙酸乙酯＝1/1(200mL)研磨并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到1-(溴甲基)-3-氯-2-甲基-5-硝基苯。
步骤4：向1-(溴甲基)-3-氯-2-甲基-5-硝基-苯(16.0g，60.5mmol，1.00eq)于乙腈(150mL)中的溶液中添加吗啉(7.98mL，90.7mmol，1.50eq)、碳酸钾(25.0g，181mmol，2.99eq)和碘化钾(1.00g，6.05mmol，0.100eq)。在80℃下搅拌反应12小时。冷却至室温后，过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到4-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)吗啉。
步骤5：向4-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)吗啉(9.70g，35.8mmol，1.00eq)于甲醇(100mL)和水(30.0mL)中的溶液中添加氯化铵(15.0g，280mmol，7.83eq)和铁粉(10.0g，179mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并减压移除甲醇。将残留水溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-氯-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯胺。
步骤6：在0℃下，向3-氯-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯胺(1.00g，4.15mmol，1.00eq)和吡啶(1.01mL，12.4mmol，3.00eq)于乙腈(20.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.52mL，4.15mmol，1.00eq)。在20℃下搅拌反应2小时。将混合物用水(20.0mL)稀释。将所得到的沉淀通过过滤收集起来并干燥，得到(3-氯-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物3：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.15(s,1H),7.81(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.59(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.03-6.96(m,1H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.63(br d,J＝2.4Hz,1H),2.47-2.35(m,1H),2.02(dtd,J＝2.0,5.1,12.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z 478.1[M+H]+
步骤1：向1-硝基-3-(三氟甲氧基)苯(1.00g，4.83mmol，1.00eq)于甲醇(15.0mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加氯化铵(2.07g，38.6mmol，8.00eq)和铁粉(1.35g，24.1mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并减压移除大部分溶剂，得到浓缩的溶液。将溶液用乙酸乙酯/水(20.0ml/10.0ml)研磨，并添加一滴饱和碳酸氢钠溶液。将有机层收集起来并减压浓缩，得到3-(三氟甲氧基)苯胺。
步骤2：向3-(三氟甲氧基)苯胺(0.15mL，1.10mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.44mL，5.50mmol，5.00eq)。搅拌反应0.5小时，接着在0℃下添加氯甲酸苯酯(0.16mL，1.32mmol，1.20eq)。在0℃下搅拌反应1.5小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(10.0ml)和乙酸乙酯(30.0mL)稀释。将有机层收集起来并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物4：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.11(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.52-7.37(m,2H),6.91(s,1H),5.29(s,2H),5.18-5.07(m,1H),4.53-4.29(m,2H),3.62-3.52(m,4H),3.45(s,2H),2.98-2.85(m,1H),2.60(brd,J＝18.1Hz,1H),2.43-2.38(m,1H),2.34(br s,4H),2.05-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z577.1[M+H]+
步骤1：向3-羟基-5-硝基-苯甲酸(4.50g，24.6mmol，1.00eq)和吗啉(2.57g，29.5mmol，2.60mL，1.2eq)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲盐(11.2g，29.5mmol，1.20eq)和三乙胺(5.06mL，49.2mmol，2.00eq)。在20℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化，得到(3-羟基-5-硝基苯基)(吗啉代)甲酮。
步骤2：向(3-羟基-5-硝基-苯基)-吗啉代-甲酮(2.40g，9.52mmol，1.00eq)于甲苯(200mL)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(6.77g，47.6mmol，5.00eq)、三氟甲烷磺酸银(12.2g，47.6mmol，5.00eq)、2-氟吡啶(4.09mL，47.6mmol，5.00eq)、氟化铯(2.10mL，57.1mmol，6.00eq)、N-氟代苯磺酰亚胺(6.00g，19.0mmol，2.00eq)和1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环(2.2.2)辛烷双(四氟硼酸酯)(6.74g，19.0mmol，2.00eq)。在氮气氛下，在25℃下搅拌反应12小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到吗啉代(3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮。
步骤3：在氮气氛下，在0℃下向吗啉代(3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(2.60g，8.12mmol，1.00eq)于四氢呋喃(30.0mL)中的溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫醚络合物(10.0M，1.62mL，2.00eq)。在60℃下搅拌反应4小时。将混合物用甲醇(9.00mL)淬灭并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到4-(3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲基)吗啉。
步骤4：向4-(3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲基)吗啉(1.10g，3.59mmol，1.00eq)于甲醇(50.0mL)和水(50.0mL)中的溶液中添加铁粉(1.40g，25.14mmol，7.00eq)和氯化铵(1.34g，25.14mmol，7.00eq)。在80℃下搅拌反应3小时。将混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲氧基)苯胺。
步骤5：在0℃下，向3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲氧基)苯胺(580mg，2.10mmol，1.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.39mL，3.15mmol，1.50eq)和吡啶(0.5mL，6.30mmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物5：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),10.05(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.40(br s,1H),7.37(s,1H),7.36-7.28(m,2H),7.19(t,J＝76Hz,1H),6.81(br d,J＝7.5Hz,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 460.1[M+H]+
步骤1：向1-(二氟甲氧基)-3-硝基苯(2.00g，10.6mmol，1.00eq)于甲醇(15.0mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加铁粉(2.95g，52.9mmol，5.00eq)和氯化铵(4.53g，84.6mmol，8.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。将反应溶液过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-(二氟甲氧基)苯胺。
步骤2：向3-(二氟甲氧基)苯胺(1.00g，6.28mmol，1.00eq)和吡啶(2.54mL，31.4mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.94mL，7.54mmol，1.20eq)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物6：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.18(br s,1H),8.50-8.42(m,1H),7.99(s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.66-7.62(m,1H),5.30(s,2H),5.17-5.08(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.46(s,3H),2.44-2.34(m,1H),2.05-1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z 443.2[M+H]+
步骤1：向3-氯-2-甲基-5-硝基吡啶(500mg，2.90mmol，1.00eq)于甲醇(5.00mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加铁粉(1.13g，20.3mmol，7.00eq)和氯化铵(1.08g，20.3mmol，7.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。将混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到5-氯-6-甲基吡啶-3-胺。
步骤2：向5-氯-6-甲基吡啶-3-胺(200mg，1.40mmol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.26mL，2.10mmol，1.50eq)和吡啶(0.34mL，4.21mmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用乙酸乙酯(30.0mL)和水(50.0mL)稀释。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到基(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物7：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.10(s,1H),8.18(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.12(s,2H),5.29(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.91(ddd,J＝5.4,13.7,17.4Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),2.40(br dd,J＝4.6,13.1Hz,1H),2.33(s,6H),2.07-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z423.1[M+H]+
在0℃下，向2,6-二甲基吡啶-4-胺(1.00g，8.19mmol，1.00eq)于乙腈(20.0mL)中的溶液中添加吡啶(3.30mL，40.9mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(1.54mL，12.2mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应0.5小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯。
化合物8：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.9(br s,1H),9.65(s,1H),7.78(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.09(s,2H),6.64(s,1H),5.25(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.39-4.28(m,1H),2.99-2.84(m,1H),2.60(td,J＝2.1,15.3Hz,1H),2.40(br dd,J＝4.4,13.1Hz,1H),2.21(s,6H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 422.1[M+H]+
在0℃下，向3,5-二甲基苯胺(0.51mL，4.13mmol，1.00eq)于乙腈(10.00mL)中的溶液中分数份添加吡啶(1.67mL，20.6mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(1.03mL，8.25mmol，2.00eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化，得到(3,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物9：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),10.05(br s,1H),7.79(s,1H),7.74-7.61(m,3H),7.44-7.31(m,2H),5.28(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),4.39-4.29(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.60(br dd,J＝2.1,15.4Hz,1H),2.42(dt,J＝4.4,13.3Hz,1H),2.05-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 446.1[M+H]+
在0℃下，向3-氯-4-氟苯胺(1.00g，6.87mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中分数份添加吡啶(2.77mL，34.4mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(1.72mL，13.7mmol，2.00eq)。在25℃下搅拌反应0.5小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物10：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.93(s,1H),7.80(s,1H),7.74-7.54(m,3H),7.37-7.19(m,2H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.38-4.31(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.61(br d,J＝17.6Hz,1H),2.41(brdd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.26(s,3H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 442.1[M+H]+
(3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯的制备：在0℃下，向3-氯-4-甲基苯胺(5.00g，35.3mmol，1.00eq)于乙腈(50.0mL)中的溶液中添加吡啶(5.70mL，70.6mmol，2.00eq)和氯甲酸苯酯(4.87mL，38.8mmol，1.10eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物11：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.35(s,1H),7.81(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.60-7.49(m,2H),7.17(s,1H),5.31(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.41(dd,J＝4.4,13.0Hz,1H),2.07-1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z 332.0[M+H]+
在0℃下，向3-氯-5-(三氟甲氧基)苯胺(150mg，708μmol，1.00eq)于乙腈(1.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.29mL，3.54mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.11mL，850μmol，1.20eq)。在0℃下搅拌反应2小时。将混合物过滤，得到溶液，将其通过标准方法纯化，得到(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物12：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-5-氟苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.25(s,1H),7.80(s,1H),7.74-7.56(m,2H),7.44-7.28(m,2H),7.10-6.96(m,1H),5.30(s,2H),5.18-5.06(m,1H),4.54-4.42(m,1H),4.40-4.31(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.62(br d,J＝2.6Hz,1H),2.46-2.37(m,1H),2.05-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z446.0[M+H]+
在0℃下，向3-氯-5-氟苯胺(1.00g，6.87mmol，1.00eq)于乙腈(20.0mL)中的溶液中添加吡啶(2.77mL，34.3mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(1.29mL，10.3mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氯-5-氟苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物13：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-5-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.89(br s,1H),8.14(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.54(br s,1H),7.41(d,J＝1.5Hz,1H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.46(s,1H),4.37(s,2H),3.91(s,1H),3.72-3.64(m,2H),3.54(dd,J＝1.6,7.4Hz,1H),3.46(br s,1H),2.97-2.87(m,1H),2.75(br d,J＝9.0Hz,1H),2.61(br d,J＝17.0Hz,1H),2.47(br d,J＝10.3Hz,1H),2.41(br dd,J＝4.6,13.0Hz,1H),2.26(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.80(br s,1H),1.61(br d,J＝9.3Hz,1H)。MS(ESI)m/z 553.2[M+H]+
在0℃下，向3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-5-氯-4-甲基苯胺(350mg，1.38mmol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.56mL，6.92mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.21mL，1.66mmol，1.20eq)。在0℃下搅拌反应2小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-5-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物14：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),8.95(s,1H),7.82(s,1H),7.77(brd,J＝1.5Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.06-7.01(m,1H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.80(s,3H),2.97-2.86(m,1H),2.60(td,J＝2.1,15.3Hz,1H),2.40(br dd,J＝4.5,13.1Hz,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 458.1[M+H]+
在0℃下，向5-氯-2-甲氧基苯胺(1.00g，6.35mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中分数份添加吡啶(2.56mL，31.7mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(1.59mL，12.7mmol，2.00eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化。收集所需洗脱部分，并减压移除乙腈。将残余水溶液用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物15：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.12(br s,1H),8.19(br s,1H),7.95-7.89(m,1H),7.79(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.41(br d,J＝9.3Hz,1H),5.29(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),3.64(br s,4H),2.91(ddd,J＝5.4,13.6,17.5Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.63(br s,6H)。MS(ESI)m/z 478.1[M+H]+
步骤1：向2-氟-5-硝基-吡啶(5.00g，35.2mmol，1.00eq)于乙腈(50.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(9.73g，70.4mmol，2.00eq)和哌啶(4.17mL，42.2mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到5-硝基-2-(1-哌啶基)吡啶。
步骤2：向5-硝基-2-(哌啶-1-基)吡啶(5.20g，25.1mmol，1.00eq)和氯化铵(6.71g，125mmol，5.00eq)于甲醇(40.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中分数份添加铁粉(7.01g，126mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化。收集所需洗脱部分，用饱和碳酸氢钠(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：在0℃下，向6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺(300mg，1.69mmol，1.00eq)和吡啶(0.41mL，5.08mmol，3.0 0eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.32mL，2.54mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化。收集所需洗脱部分，用饱和碳酸氢钠(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物16：
步骤1：在氮气氛下，在0℃下经2分钟向3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，14.9mmol，1.00eq)和三乙胺(5.19mL，37.3mmol，2.50eq)于二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中逐滴添加甲基氨磺酰氯(1.50mL，19.4mmol，1.30eq)。接着，在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(150mL)稀释。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：将3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，10.8mmol，1.00eq)、3-氯-5-硝基苯酚(2.05g，11.8mmol，1.10eq)和碳酸铯(10.5g，32.2mmol，3.00eq)于二甲基甲酰胺(30.0mL)中的溶液在80℃下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离，并将水相用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到3-((3-氯-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：将3-((3-氯-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，5.61mmol，1.00eq)、铁粉(2.19g，39.2mmol，7.00eq)和氯化铵(2.10g，39.2mmol，7.00eq)于甲醇(30.0mL)和水(30.0mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到3-((3-氨基-5-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：将氯甲酸苯酯(0.11mL，918μmol，1.50eq)、3-((3-氨基-5-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，612μmol，1.00eq)和吡啶(0.15mL，1.84mmol，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(80.0mL)和水(80.0mL)稀释。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到3-((3-氯-5-((苯氧基羰基)氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤5：将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292μmol，1.00eq)、3-((3-氯-5-((苯氧基羰基)氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(156mg，350μmol，1.20eq)和氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(23.3mg，583μmol，2.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液在0℃下搅拌4小时。通过添加盐酸(1M，5.00mL)将混合物淬灭并将滤液减压浓缩，得到3-((3-氯-5-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲氧基)羰基)氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤6：将3-((3-氯-5-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲氧基)羰基)氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，319μmol，1.00eq)和盐酸(12M，26.6μL，1.00eq)于水(2.00mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物用乙腈(2.00mL)稀释并过滤。将滤液通过标准方法纯化，得到化合物16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.04(s,1H),9.12(br d,J＝2.7Hz,2H),7.79(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.15-7.09(m,2H),6.70(t,J＝2.0Hz,1H),5.28(s,2H),5.16-5.08(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.38-4.31(m,1H),4.03-3.93(m,2H),3.30-3.10(m,3H),3.05-2.84(m,2H),2.78-2.65(m,1H),2.60(br d,J＝16.8Hz,1H),2.47-2.35(m,1H),2.13-1.96(m,2H),1.80-1.68(m,1H)。MS(ESI)m/z 527.3[M+H]+
化合物17：
步骤1：在-78℃下，向2-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲醛V(750mg，1.86mmol，1.00eq)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中逐滴添加3.00M甲基溴化镁的乙醚溶液(3.00M，0.75mL，1.20eq)。在-78℃下搅拌反应2小时。用氯化铵(50.0mL)达到pH＝7来淬灭反应，并将混合物用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/3)纯化，得到3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。
步骤2：将3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(600mg，1.43mmol，1.00eq)于盐酸/二噁烷(6M，6.67mL，27.9eq)中的溶液在50℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-(羟基甲基)哌啶-2,6-二酮。
步骤3：向3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-(羟基甲基)哌啶-2,6-二酮(450mg，1.41mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中逐滴添加30％氢氧化铵(0.20mL，1.56mmol，1.10eq)。在25℃下搅拌反应0.5小时。用1M HCl达到pH＝3来淬灭反应并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
步骤4：在0℃下，向3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(85.0mg，295μmol，1.00eq)和(3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(描述于实施例1中)(84.9mg，324μmol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(23.6mg，590μmol，2.00eq)。在0℃下搅拌反应0.5小时。用1M盐酸(2.00mL)淬灭反应，过滤，并浓缩，得到残余物。将残余物通过标准方法纯化，得到化合物17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.93(br s,1H),7.77(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.35-7.18(m,2H),5.91(q,J＝6.4Hz,1H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.56-4.26(m,2H),2.98-2.86(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.24(s,3H),2.06-1.96(m,1H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z 456.1[M+H]+
化合物18：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氨基甲酸苯酯制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.72(br s,1H),7.79(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.88(br d,J＝7.9Hz,1H),5.25(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.54-4.43(m,3H),4.38-4.30(m,1H),3.08(t,J＝8.6Hz,2H),2.98-2.85(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.43-2.33(m,1H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 436.2[M+H]+
在0℃下，向2,3-二氢苯并呋喃-6-胺(200mg，1.48mmol，1.00eq)于乙腈(8.00mL)中的溶液中分数份添加吡啶(0.60mL，7.40mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.37mL，2.96mmol，2.00eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氨基甲酸苯酯。
化合物19：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.23(s,1H),7.79(s,1H),7.72-7.61(m,2H),7.42(t,J＝1.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.06(t,J＝44Hz,1H),6.94(t,J＝2.0Hz,1H),5.29(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.60(br d,J＝17.5Hz,1H),2.40(dd,J＝4.4,13.1Hz,1H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 494.1[M+H]+
步骤1：向3-氯-5-硝基-苯酚(1.50g，8.64mmol，1.00eq)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(5.27g，34.6mmol，4.00eq)于二甲基甲酰胺(17.0mL)和水(2.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.39g，17.3mmol，2.00eq)。在100℃下搅拌反应12小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸钠溶液(50.0mL)和水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1-氯-3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯。
步骤2：向1-氯-3-(二氟甲氧基)-5-硝基-苯(1.70g，7.60mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中添加铁粉(2.12g，38.0mmol，5.00eq)和氯化铵(2.03g，38.0mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液(20.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)苯胺。
步骤3：向3-氯-5-(二氟甲氧基)苯胺(400mg，2.07mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(0.83mL，10.3mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.39mL，3.10mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物20：
步骤1：向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(120mg，437μmol，1.00eq)和3-(3-氯-5-((苯氧基羰基)氨基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(284mg，656μmol，1.50eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(35.0mg，875μmol，2.00eq)。在25℃下搅拌反应1小时。
步骤2：将3-(3-氯-5-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲氧基)羰基)氨基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，407μmol，1.00eq)于盐酸(4M，5.00mL，49.0eq)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过标准方法纯化，得到化合物20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.07(s,1H),9.32-9.13(m,2H),7.80(s,1H),7.75-7.60(m,2H),7.23-7.09(m,2H),6.75(t,J＝2.0Hz,1H),5.29(s,2H),5.18-5.08(m,2H),4.56-4.41(m,1H),4.41-4.31(m,1H),3.32-3.21(m,2H),3.00-2.87(m,1H),2.63(br d,J＝2.8Hz,2H),2.43(dt,J＝4.5,13.1Hz,2H),2.25-2.10(m,2H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 513.0[M+H]+
3-(3-氯-5-((苯氧基羰基)氨基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
步骤1：在0℃下，向3-氯-5-硝基-苯酚(5.00g，28.8mmol，1.00eq)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.93g，31.7mmol，1.10eq)和三苯基膦(8.31g，31.7mmol，1.10eq)于四氢呋喃(2.00mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(6.16mL，31.7mmol，1.10eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到3-(3-氯-5-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：将3-(3-氯-5-硝基-苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，8.75mmol，100eq)、铁粉(1.47g，26.2mmol，3.00eq)和氯化铵(2.34g，43.8mmol，5.00eq)于甲醇(20.0mL)和水(10.0mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将其添加至水(80.0mL)和饱和碳酸氢钠(40.0mL)中并搅拌10分钟。将水层用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-(3-氨基-5-氯苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
化合物21：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-5-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.05-10.93(m,1H),9.95-9.84(m,1H),7.79(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.51(s,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),5.27(s,2H),5.12(dd,J＝5.2,13.4Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.21-4.15(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.60(br dd,J＝1.7,16.8Hz,1H),2.45(br d,J＝10.3Hz,4H),2.41-2.36(m,1H),2.29-2.25(m,3H),2.19(br d,J＝9.8Hz,2H),2.04-1.98(m,1H),1.88-1.79(m,2H),1.68(br dd,J＝4.1,7.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z567.2[M+H]+
步骤1：在25℃下，向(3-氯-2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(2.00g，9.92mmol，1.00eq)于二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(3.60mL，49.6mmol，5.00eq)。在25℃下搅拌反应12小时。通过在0℃下添加冰水(20.0mL)淬灭反应，并将水层用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1-氯-3-(氯甲基)-2-甲基-5-硝基苯。
步骤2：在25℃下，向1-氯-3-(氯甲基)-2-甲基-5-硝基-苯(1.40g，6.36mmol，1.00eq)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.14g，7.63mmol，1.20eq，HCl)和碳酸钾(2.64g，19.1mmol，3.00eq)于乙腈(20.0mL)中的溶液中添加碘化钾(106mg，0.64mmol，0.10eq)。在80℃下搅拌反应12小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
步骤3：在25℃下，向3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.00g，3.37mmol，1.00eq)于甲醇(20.0mL)中的溶液中添加铁粉(941mg，16.9mmol，5.00eq)、氯化铵(901mg，16.9mmol，5.00eq)和水(5.00mL)。在80℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。添加碳酸氢钠(20.0mL)，并将水层用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-5-氯-4-甲基苯胺。
步骤4：向3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-5-氯-4-甲基苯胺(200mg，749μmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.30mL，3.75mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.14mL，1.12mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-5-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物22：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用环丙基甲胺制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),7.71(s,1H),7.60(s,2H),7.40(br t,J＝5.6Hz,1H),5.16-5.06(m,3H),4.49-4.42(m,1H),4.36-4.29(m,1H),2.96-2.85(m,3H),2.65-2.56(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.06-1.96(m,1H),0.96-0.85(m,1H),0.43-0.35(m,2H),0.19-0.09(m,2H)。MS(ESI)m/z 372.1[M+H]+
化合物23：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用哌啶制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.06-10.92(m,1H),7.69(s,1H),7.64-7.54(m,2H),5.17(s,2H),5.11(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.41(m,1H),4.38-4.28(m,1H),3.37(br s,4H),2.97-2.85(m,1H),2.60(br d,J＝17.6Hz,1H),2.40(br dd,J＝4.3,13.0Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.59-1.50(m,2H),1.48-1.39(m,4H)。MS(ESI)m/z 386.1[M+H]+
化合物24：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.92(br s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.41(s,1H),7.19(s,2H),7.09(t,J＝74Hz,1H),5.27(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.40(br dd,J＝4.3,13.1Hz,1H),2.15(s,3H),2.04-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 474.1[M+H]+
步骤1：向2-甲基-5-硝基苯酚(5.00g，32.7mmol，1.00eq)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(12.4g，81.6mmol，2.50eq)于二甲基甲酰胺(50.0mL)中的溶液中分数份添加碳酸铯(21.3g，65.3mmol，2.00eq)。在100℃下搅拌反应2小时。将混合物用水(800mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到2-(二氟甲氧基)-1-甲基-4-硝基苯。
步骤2：向2-(二氟甲氧基)-1-甲基-4-硝基苯(4.85g，23.8mmol，1.00eq)和氯化铵(6.39g，119mmol，5.00eq)于甲醇(40.0mL)和水(40.0mL)中的溶液中分数份添加铁粉(4.00g，71.6mmol，3.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。添加水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯胺。
步骤3：向3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯胺(1.00g，5.78mmol，1.00eq)和吡啶(1.40mL，17.3mmol，3.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(1.09mL，8.66mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物25：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.89(s,1H),8.21(s,1H),7.78(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.35(br s,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.25-6.85(m,1H),5.27(s,2H),5.16-5.08(m,1H),4.51-4.28(m,2H),3.55(brt,J＝4.3Hz,4H),3.39(s,2H),2.98-2.84(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.35(br s,4H),2.14(s,3H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 573.4[M+H]+
步骤1：向2-甲基-5-硝基-苯甲酸(10.0g，55.2mmol，1.00eq)于硫酸(20.0mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(14.9g，66.3mmol，1.20eq)。在60℃下搅拌反应2小时。将混合物用冰水(200mL)稀释并通过过滤收集所得到的沉淀。将滤饼用水(100mL)洗涤并真空干燥，得到3-碘-2-甲基-5-硝基-苯甲酸。
步骤2：向3-碘-2-甲基-5-硝基-苯甲酸(5.00g，16.3mmol，1.00eq)、碘化铜(310mg，1.63mmol，0.100eq)和喹啉-8-醇(0.56mL，3.26mmol，0.200eq)于水(3.00mL)和二甲亚砜(3.00mL)中的溶液中添加氢氧化钾(3.65g，65.1mmol，4.00eq)。在100℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50.0mL)萃取。将合并的有机层用水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-羟基-2-甲基-5-硝基-苯甲酸。
步骤3：在20℃下，向3-羟基-2-甲基-5-硝基-苯甲酸(3.20g，16.2mmol，1.00eq)和吗啉(1.71mL，19.5mmol，1.20eq)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三乙胺(2.26mL，16.2mmol，1.00eq)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲盐(7.41g，19.5mmol，1.20eq)。在20℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，得到(3-羟基-2-甲基-5-硝基-苯基)-吗啉代-甲酮。
步骤4：将(3-羟基-2-甲基-5-硝基-苯基)-吗啉代-甲酮(2.00g，7.51mmol，1.00eq)、碳酸钾(2.08g，15.0mmol，2.00eq)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.58g，30.0mmol，4.00eq)于二甲基甲酰胺(24.0mL)和水(3.00mL)中的溶液在100℃下搅拌12小时。将混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到(3-(二氟甲氧基)-2-甲基-5-硝基苯基)(吗啉代)甲酮。
步骤5：在氮气氛下，在0℃下向(3-(二氟甲氧基)-2-甲基-5-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(1.70g，5.38mmol，1.00eq)于四氢呋喃(3.00mL)中的溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫醚络合物(10M，1.08mL，2.00eq)。在60℃下搅拌反应4小时。通过添加甲醇(5.00mL)淬灭反应并减压移除溶剂，得到4-(3-(二氟甲氧基)-2-甲基-5-硝基苯甲基)吗啉。
步骤6：将4-(3-(二氟甲氧基)-2-甲基-5-硝基苯甲基)吗啉(1.50g，4.96mmol，1.00eq)、铁粉(1.94g，34.7mmol，7.00eq)和氯化铵(1.86g，34.7mmol，7.00eq)于甲醇(5.00mL)和水(5.00mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到3-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯胺。
步骤7：向3-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯胺(500mg，1.84mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.45mL，5.51mmol，3.00eq)和氯甲酸苯酯(0.28mL，2.20mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用乙酸乙酯(80.0mL)和水(80.0mL)稀释。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物26：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用吡咯烷制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),7.70(s,1H),7.65-7.58(m,2H),5.17(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.41(m,1H),4.37-4.27(m,1H),3.31-3.25(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.60(br d,J＝17.5Hz,1H),2.43-2.32(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.86-1.76(m,4H)。MS(ESI)m/z 372.2[M+H]+
化合物27：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用3-甲基丁-1-胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),7.70(s,1H),7.66-7.55(m,2H),7.28(br t,J＝5.4Hz,1H),5.22-5.06(m,3H),4.52-4.42(m,1H),4.38-4.28(m,1H),3.06-2.98(m,2H),2.97-2.86(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.30(q,J＝6.9Hz,2H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H)。MS(ESI)m/z 388.2[M+H]+
化合物28：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用环己胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),7.72(s,1H),7.61(s,2H),7.25(br d,J＝7.9Hz,1H),5.18-5.08(m,3H),4.50-4.42(m,1H),4.37-4.29(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.61(br dd,J＝2.1,15.6Hz,1H),2.44-2.34(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.76(br d,J＝11.7Hz,2H),1.71-1.61(m,2H),1.54(br d,J＝12.8Hz,1H),1.31-1.07(m,5H)。MS(ESI)m/z 400.2[M+H]+
化合物29：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用环戊胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),7.71(s,1H),7.60(s,2H),7.31(br d,J＝7.1Hz,1H),5.19-5.07(m,3H),4.50-4.41(m,1H),4.37-4.28(m,1H),3.85-3.74(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.83-1.71(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.52-1.35(m,4H)。MS(ESI)m/z 386.1[M+H]+
化合物30：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用3-苯氧基吡咯烷制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),7.77-7.68(m,1H),7.68-7.56(m,2H),7.37-7.20(m,2H),7.05-6.84(m,3H),5.30-5.08(m,3H),5.07-4.98(m,1H),4.54-4.40(m,1H),4.38-4.27(m,1H),3.72-3.57(m,1H),3.55-3.41(m,3H),2.97-2.87(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.41(br dd,J＝4.5,12.8Hz,1H),2.19-1.99(m,3H)。MS(ESI)m/z 464.1[M+H]+
步骤1：在0℃下，向3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，16.0mmol，1.00eq)和三乙胺(5.58mL，40.0mmol，2.50eq)于二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中逐滴添加甲烷磺酰氯(1.74mL，22.4mmol，1.40eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：向3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.77mmol，1.00eq)和苯酚(0.40mL，4.52mmol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中一次性添加碳酸铯(3.68g，11.3mmol，3.00eq)。在80℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，接着通过反相制备型HPLC纯化，得到3-苯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：将3-苯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(460mg，1.75mmol，1.00eq)于4M盐酸/二噁烷(4.00mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时并浓缩，得到3-苯氧基吡咯烷。
化合物31：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),10.25(s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.62(m,2H),7.24(t,J＝73.2Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.16(s,1H),6.76(td,J＝2.2,9.7Hz,1H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38-4.32(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.05-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 478.1[M+H]+
步骤1：向甲醇(3.00mL，74.1mmol，3.93eq)于N-甲基-吡咯烷酮(10.0mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(830mg，20.7mmol，1.10eq)。在0℃下搅拌反应1小时，接着添加1,3-二氟-5-硝基-苯(3.00g，18.9mmol，1.00eq)。在25℃下再搅拌反应11小时。用1M盐酸(40.0mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到1-氟-3-甲氧基-5-硝基-苯。
步骤2：在-78℃下，向1-氟-3-甲氧基-5-硝基-苯(2.50g，14.6mmol，1.00eq)于二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中添加三溴化硼(11.0g，43.8mmol，4.22mL，3.00eq)。在-78℃下搅拌反应for 1小时，接着在25℃下搅拌11小时。用甲醇(30.0mL)淬灭反应并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到3-氟-5-硝基-苯酚。
步骤3：将3-氟-5-硝基-苯酚(0.500g，3.18mmol，1.00eq)、2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(1.46g，9.55mmol，3.00eq)和碳酸钾(879mg，6.37mmol，2.00eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)和水(2.00mL)中的溶液在100℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(20.0mL)中。将水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到1-(二氟甲氧基)-3-氟-5-硝基苯。
步骤4：将1-(二氟甲氧基)-3-氟-5-硝基苯(700mg，3.38mmol，1.00eq)、铁粉(566mg，10.1mmol，3.00eq)和氯化铵(904mg，16.9mmol，5.00eq)于甲醇(6.00mL)和水(3.00mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺。
步骤5：在0℃下，向3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(300mg，1.69mmol，1.00eq)于乙腈(20.0mL)中的溶液中添加吡啶(0.68mL，8.42mmol，4.97eq)和氯甲酸苯酯(0.25mL，2.00mmol，1.18eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物32：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.04(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.58(br d,J＝6.6Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.21(t,J＝73.2Hz,1H),5.29(s,2H),5.13(br d,J＝8.2Hz,1H),4.46(s,1H),4.40-4.30(m,1H),2.92(br d,J＝1.6Hz,1H),2.64-2.59(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 478.1[M+H]+
步骤1：向2-氟-5-硝基苯酚(500mg，3.18mmol，1.00eq)和2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(2.43g，15.9mmol，5.00eq)于二甲基甲酰胺(20.0mL)和水(3.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(880mg，6.37mmol，2.00eq)。在100℃下搅拌反应12小时。添加水(50.0mL)，并将水层用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将有机层汇集起来，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到2-(二氟甲氧基)-1-氟-4-硝基苯。
步骤2：向2-(二氟甲氧基)-1-氟-4-硝基苯(400mg，1.93mmol，1.00eq)于甲醇(9.00mL)和水(3.00mL)中的溶液中添加氯化铵(516mg，9.66mmol，5.00eq)和铁粉(539mg，9.66mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到3-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺。
步骤3：在0℃下，3-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(110mg，621μmol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.25mL，3.11mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.08mL，0.68mmol，1.10eq)。在0℃下搅拌反应0.5小时。过滤混合物，并将滤液浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物33：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-乙氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.68(br s,1H),7.79(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.14(br s,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(br d,J＝7.9Hz,1H),5.25(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.50-4.43(m,1H),4.38-4.29(m,1H),3.95(q,J＝6.8Hz,2H),2.96-2.86(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.40(brdd,J＝4.5,13.1Hz,1H),2.07-2.05(m,3H),2.01(dt,J＝2.1,6.2Hz,1H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+
步骤1：在氮气下，2-甲基-5-硝基苯酚(1.00g，6.53mmol，1.00eq)和碘乙烷(0.57mL，7.18mmol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.71g，19.6mmol，3.00eq)。在氮气氛下，在40℃下搅拌反应2小时。将混合物倒入水(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层汇集起来，用盐水(10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到2-乙氧基-1-甲基-4-硝基苯。
步骤2：向2-乙氧基-1-甲基-4-硝基苯(0.900g，4.97mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中添加铁粉(1.39g，24.8mmol，5.00eq)和氯化铵(1.33g，24.8mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩，得到浆液。将浆液倒入饱和碳酸氢钠溶液(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-乙氧基-4-甲基苯胺。
步骤3：在0℃下，向3-乙氧基-4-甲基苯胺(500mg，3.31mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(1.33mL，16.5mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.50mL，3.97mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-乙氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物34：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-甲基-3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.26(br s,1H),10.20(br s,1H),7.80(s,1H),7.74-7.62(m,3H),7.58(br s,1H),5.31(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.30(m,4H),3.94(br d,J＝12.1Hz,2H),3.75(br t,J＝11.6Hz,2H),3.30-3.15(m,3H),2.99-2.84(m,1H),2.61(br d,J＝17.0Hz,1H),2.43(br dd,J＝8.7,13.3Hz,2H),2.35-2.30(m,3H),2.07-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z591.1[M+H]+
步骤1：向2-甲基-5-硝基-苯甲酸(10.0g，55.2mmol，1.00eq)于硫酸(20.0mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(14.9g，66.3mmol，1.20eq)。在60℃下搅拌反应2小时。将混合物用冰水(200mL)稀释并过滤。将滤饼用水(100mL)洗涤并真空干燥，得到3-碘-2-甲基-5-硝基-苯甲酸。
步骤2：向3-碘-2-甲基-5-硝基-苯甲酸(5.00g，16.3mmol，1.00eq)、碘化铜(310mg，1.63mmol，0.10eq)和喹啉-8-醇(563μL，3.26mmol，0.20eq)于水(3.00mL)和二甲亚砜(3.00mL)中的溶液中添加氢氧化钾溶液(3.65g，65.1mmol，4.00eq)。在100℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50.0mL)萃取。将合并的有机层用水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-羟基-2-甲基-5-硝基-苯甲酸。
步骤3：在20℃下，向3-羟基-2-甲基-5-硝基-苯甲酸(3.20g，16.2mmol，1.00eq)和吗啉(1.71mL，19.5mmol，1.20eq)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三乙胺(2.26mL，16.2mmol，1.00eq)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲盐(7.41g，19.5mmol，1.20eq)。在20℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，得到(3-羟基-2-甲基-5-硝基-苯基)-吗啉代-甲酮。
步骤4：在氮气下，向(3-羟基-2-甲基-5-硝基-苯基)-吗啉代-甲酮(1.30g，4.88mmol，1.00eq)、三氟甲烷磺酸银(6.27g，24.4mmol，5.00eq)、1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(3.46g，9.77mmol，2.00eq)、N-氟苯磺酰亚胺(3.08g，9.77mmol，2.00eq)和氟化铯(4.45g，29.3mmol，1.08mL，6.00eq)于甲苯(130mL)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(3.47g，24.4mmol，5.00eq)和2-氟吡啶(2.10mL，24.4mmol，5.00eq)。在氮气下，在20℃下搅拌反应12小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)纯化，得到(2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮。
步骤5：在0℃下，向(2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲氧基)苯基)-吗啉代-甲酮(900mg，2.69mmol，1.00eq)于四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(10.0M，539μL，2.00eq)。在60℃下搅拌反应30分钟。将混合物用甲醇(2.00mL)淬灭并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到4-(2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲氧基)苯甲基)吗啉。
步骤6：向4-(2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲氧基)苯甲基)吗啉(400mg，1.25mmol，1.00eq)于甲醇(5.00mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加铁粉(488mg，8.74mmol，7.00eq)和氯化铵(468mg，8.74mmol，7.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。将混合物用饱和碳酸钠(1.00mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10.0mL)萃取。将合并的有机层用水(5.00mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，得到4-甲基-3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲氧基)苯胺。
步骤7：在25℃下，向4-甲基-3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲氧基)苯胺(100mg，344μmol，1.00eq)和碳酸钾(57.1mg，413μmol，1.20eq)于丙酮(1.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(47μL，379μ，1.10eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物用水(6.00mL)稀释并用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到(4-甲基-3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物35：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用1-(吡啶-2-基)哌啶-4-胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),8.35-8.27(m,1H),8.09(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.61(s,2H),7.53-7.47(m,1H),7.36(br d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝5.0,6.8Hz,1H),5.17-5.08(m,3H),4.50-4.43(m,1H),4.37-4.30(m,1H),4.20(br d,J＝13.1Hz,2H),3.58(br s,1H),2.92(br s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.80(br d,J＝10.3Hz,2H),1.41-1.30(m,2H)。MS(ESI)m/z478.2[M+H]+
步骤1：将2-氟吡啶(1.79mL，20.8mmol，1.00eq)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5.00g，25.0mmol，1.20eq)和碳酸钾(5.75g，41.6mmol，2.00eq)于二甲基乙酰胺(20.0mL)中的溶液在120℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，得到(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：将(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.27g，4.58mmol，1.00eq)和盐酸/乙酸乙酯(8.00mL)于乙酸乙酯(24.0mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，并过滤，得到1-(吡啶-2-基)哌啶-4-胺。
化合物36：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用1-苯基哌嗪制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),7.74(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.27-7.18(m,2H),6.95(d,J＝7.9Hz,2H),6.81(t,J＝7.3Hz,1H),5.22(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.39-4.29(m,1H),3.55(br s,4H),3.17-3.09(m,4H),2.92(ddd,J＝5.4,13.7,17.4Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 463.2[M+H]+
化合物37：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.71(br s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.17(s,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(s,1H),5.27(s,2H),5.16-5.10(m,1H),4.46(s,1H),4.37(s,1H),3.73(s,3H),2.97-2.86(m,1H),2.58(br s,1H),2.43-2.35(m,1H),2.07(s,3H),2.03(br s,1H)。MS(ESI)m/z438.1[M+H]+
在0℃下，向3-甲氧基-4-甲基苯胺(500mg，3.64mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(1.47mL，18.2mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.91mL，7.29mmol，2.00eq)。在0℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并减压浓缩，得到浓缩溶液。将溶液用水/乙酸乙酯(40.0ml/80.0ml)稀释。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，并通过标准方法浓缩，得到(3-甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物38：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.08-10.95(m,1H),8.86(s,1H),7.81(s,1H),7.71-7.61(m,3H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.18-5.10(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.39-4.30(m,1H),3.83(s,3H),2.97-2.88(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.41(br dd,J＝4.4,12.9Hz,1H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z458.1[M+H]+
在0℃下，向4-氯-2-甲氧基苯胺(1.00g，6.35mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(2.57mL，31.8mmol，5.01eq)和氯甲酸苯酯(0.88mL 7.03mmol，1.11eq)。在0℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(4-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物39：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-环丙基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.68(br s,1H),7.78(s,1H),7.71-7.59(m,2H),7.34(br d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),5.25(s,2H),5.18-5.08(m,1H),4.53-4.43(m,1H),4.37-4.29(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.89-1.79(m,1H),0.92-0.84(m,2H),0.62-0.55(m,2H)。MS(ESI)m/z 434.3[M+H]+
向4-环丙基苯胺(500mg，3.75mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.91mL，11.3mmol，3.00eq)和氯甲酸苯酯(0.56mL，4.50mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL)和水(50.0mL)稀释。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(4-环丙基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物40：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.99(s,1H),8.15(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.13(s,1H),7.06(s,1H),6.67(t,J＝1.9Hz,1H),5.28(s,2H),5.12(dd,J＝5.2,13.1Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.85(br dd,J＝4.7,7.0Hz,2H),2.96-2.88(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.62(br s,1H),2.58(br s,2H),2.55-2.52(m,2H),2.43-2.38(m,1H),2.35(s,3H),2.04-1.91(m,2H),1.53(br dd,J＝6.3,12.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z 541.2[M+H]+
步骤1：在氮气氛下，在0℃下向3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，14.9mmol，1.00eq)和三乙胺(3.77g，37.3mmol，5.19mL，2.50eq)于二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中逐滴添加甲基氨磺酰氯(1.50mL，19.4mmol，1.30eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(150mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层汇集起来，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：向3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，10.8mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(30.0mL)中的溶液中添加3-氯-5-硝基苯酚(2.05g，11.8mmol，1.10eq)和碳酸铯(10.5g，32.2mmol，3.00eq)。在80℃下搅拌反应12小时。将混合物用稀释乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将有机层汇集起来，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到3-((3-氯-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：向3-((3-氯-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.10g，3.08mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(5.00mL)中的溶液中添加盐酸的乙酸乙酯溶液(4M，10mL)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩，得到3-((3-氯-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷。
步骤4：向3-((3-氯-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷(1.50g，5.84mmol，1.00eq)于2,2,2-三氟乙醇(10.0mL)中的溶液中添加三聚甲醛(0.80mL，29.2mmol，5.00eq)。在60℃下搅拌反应0.5小时。分数份添加硼氢化钠(442mg，11.7mmol，2.00eq)并在60℃下搅拌反应1小时。用饱和氯化铵溶液(10.0mL)淬灭反应并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到3-((3-氯-5-硝基苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷。
步骤5：向3-((3-氯-5-硝基苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷(1.20g，4.43mmol，1.00eq)于甲醇(6.00mL)和水(6.00mL)中的溶液中添加氯化铵(1.66g，31.0mmol，7.00eq)和铁粉(1.73g，31.0mmol，7.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。将混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到3-氯-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯胺。
步骤6：向氯甲酸苯酯(0.28mL，2.24mmol，1.20eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.45mL，5.61mmol，3.00eq)和3-氯-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯胺(450mg，1.87mmol，1.00eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氯-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物41：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氟-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.90(br s,1H),10.12(s,1H),7.79(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.50(s,1H),7.36(br d,J＝11.7Hz,1H),5.29(s,2H),5.11(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.29(m,3H),3.90-3.81(m,4H),3.34-3.14(m,4H),2.97-2.86(m,1H),2.60(br d,J＝17.7Hz,1H),2.46-2.36(m,1H),2.29(d,J＝1.7Hz,3H),2.09-1.94(m,1H)。MS(ESI)m/z 525.3[M+H]+
步骤1：在0℃下，向3-氟-2-甲基苯甲酸(10.0g，64.9mmol，1.00eq)于硫酸(100mL)中的溶液中分数份添加硝酸钾(7.22g，71.4mmol，1.10eq)。在0℃下搅拌反应1小时。将混合物倒入水(100mL)中并通过过滤收集所得到的沉淀。将滤饼真空干燥，接着添加至水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸。
步骤2：在0℃下，向3-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸(11.0g，55.2mmol，1.00eq)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(10M，11.0mL，2.00eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物倒入甲醇(200mL)中并减压浓缩，得到残余物。添加水(150mL)，并通过添加15％氢氧化钠溶液将pH值调至pH＝10。将水层用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到(3-氟-2-甲基-5-硝基苯基)甲醇。
步骤3：在0℃下，向(3-氟-2-甲基-5-硝基苯基)甲醇(870mg，4.70mmol，1.00eq)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1.70mL，23.5mmol，5.00eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到1-(氯甲基)-3-氟-2-甲基-5-硝基苯。
步骤4：向1-(氯甲基)-3-氟-2-甲基-5-硝基苯(950mg，4.67mmol，1.00eq)和三乙胺(1.62mL，11.7mmol，2.50eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中逐滴添加吗啉(0.51mL，5.83mmol，1.25eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(80.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到4-(3-氟-2-甲基-5-硝基苯甲基)吗啉。
步骤5：向4-(3-氟-2-甲基-5-硝基苯甲基)吗啉(1.00g，3.93mmol，1.00eq)和氯化铵(1.05g，19.7mmol，5.00eq)于甲醇(8.00mL)和水(2.00mL)中的溶液中分数份添加铁粉(1.10g，19.7mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液用水(80.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-氟-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯胺。
步骤6：在0℃下，向3-氟-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯胺(300mg，1.34mmol，1.00eq)和吡啶(0.54mL，6.69mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.20mL，1.61mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用稀释水(50.0mL)并用萃取乙酸乙酯(3×40.0mL)。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氟-4-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物42：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.23(br s,1H),8.75(s,1H),8.06-7.95(m,4H),7.82(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.44-7.39(m,1H),5.33(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38-4.32(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.60(br d,J＝17.2Hz,1H),2.41(br dd,J＝4.4,12.9Hz,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 471.2[M+H]+
在0℃下，向6-苯基吡啶-3-胺(300mg，1.76mmol，1.00eq)和吡啶(0.71mL，8.81mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中分数份添加氯甲酸苯酯(0.26mL，2.12mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物43：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(叔丁基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),10.80-10.56(m,1H),8.91-8.80(m,1H),8.29(br d,J＝8.5Hz,1H),7.87(br d,J＝8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.68-7.63(m,1H),5.35(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.38-4.32(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.45-1.37(m,9H)。MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+
向6-(叔丁基)吡啶-3-胺(150mg，1.00mmol，1.00eq)和吡啶(0.40mL，5.00mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.15mL，1.20mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-(叔丁基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物44：
步骤1：将3-氯-2-甲基-5-硝基苯酚(260mg，1.39mmol，1.00eq)、叔丁基3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯(441mg，1.66mmol，1.20eq)和碳酸钾(575mg，4.16mmol，3.00eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。将混合物倒入水(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：在25℃下，向3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(430mg，1.21mmol，1.00eq)、铁粉(337mg，6.03mmol，5.00eq)和氯化铵(322g，6.03mmol，5.00eq)于甲醇(10.0mL)中的混合物中添加水(10.0mL)。在80℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物添加至饱和碳酸氢钠(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-(5-氨基-3-氯-2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：在0℃下，向3-(5-氨基-3-氯-2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(170mg，520μmol，1.00eq)和吡啶(0.21mL，2.60mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中分数份添加氯甲酸苯酯(78.0μL，623μmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过反相制备型HPLC纯化，得到3-(3-氯-2-甲基-5-((苯氧基羰基)氨基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(100mg，365μmol，1.00eq)和3-(3-氯-2-甲基-5-((苯氧基羰基)氨基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(179mg，401μmol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(30.0mg，750μmol，2.06eq)。在25℃下搅拌反应1小时。用盐酸(1M，0.50mL)淬灭反应，并减压移除溶剂，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到3-(3-氯-5-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤5：向3-(3-氯-5-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，191μmol，1.00eq)于乙酸乙酯(10.0mL)中的溶液中添加盐酸/乙酸乙酯(4M，4.62mL，96.5eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩，得到残余物，并且通过标准方法纯化，得到化合物44(盐酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.95(br s,1H),9.54(br s,1H),9.49-9.38(m,1H),7.79(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.25-7.11(m,2H),5.28(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),5.02(br s,1H),4.52-4.44(m,1H),4.38-4.31(m,1H),3.51-3.43(m,2H),3.37-3.31(m,2H),3.27(br dd,J＝6.9,9.9Hz,1H),2.97-2.85(m,1H),2.60(br d,J＝16.9Hz,1H),2.40(br dd,J＝4.5,13.1Hz,1H),2.23-2.16(m,1H),2.14(s,3H),2.06-1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z 527.2[M+H]+
化合物45：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-5-乙基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.85(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.46(s,1H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),5.27(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.37-4.31(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.60-2.56(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.22(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+
步骤1：向2-氯-1-甲基-4-硝基苯(0.60mL，2.91mmol，1.00eq)于硫酸(5.00mL，98％纯度)中的溶液中分数份添加N-碘琥珀酰亚胺(787mg，3.50mmol，1.20eq)。在60℃下搅拌反应1小时。将混合物用碳酸钠(10％,100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到1-氯-3-碘-2-甲基-5-硝基苯。
步骤2：在氮气下，向1-氯-3-碘-2-甲基-5-硝基苯(760mg，2.55mmol，1.00eq)于甲苯(15.0mL)中的溶液中分数份添加二异丙基乙胺(1.34mL，7.66mmol，3.00eq)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(187mg，256μmol，0.10eq)和乙烯基三氟硼酸钾(685mg，5.11mmol，2.00eq)。在110℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到1-氯-2-甲基-5-硝基-3-乙烯基苯。
步骤3：在H2(15Psi)下，向1-氯-2-甲基-5-硝基-3-乙烯基苯(370mg，1.87mmol，1.00eq)于四氢呋喃(6.00mL)和乙酸乙酯(6.00mL)中的溶液中分数份添加氯化锌(12.7μL，271μmol，0.140eq)和活性碳载钯(10％)(用约55％水润湿)(50.0mg)。在25℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到3-氯-5-乙基-4-甲基苯胺。
步骤4：在0℃下，向3-氯-5-乙基-4-甲基苯胺(125mg，737μmol，1.00eq)于乙腈(8.00mL)中的溶液中分数份添加吡啶(0.30mL，3.72mmol，5.04eq)和氯甲酸苯酯(0.11mL，886μmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氯-5-乙基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物46：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.99(s,1H),8.15(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.15(s,1H),6.99(s,1H),6.60(s,1H),5.28(s,2H),5.12(dd,J＝5.0,13.2Hz,1H),4.82(br d,J＝5.4Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.37-4.31(m,1H),2.97-2.88(m,2H),2.77(br d,J＝5.5Hz,1H),2.72(br d,J＝6.1Hz,2H),2.62(br d,J＝1.5Hz,1H),2.58(br s,2H),2.29(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.80-1.71(m,1H)。MS(ESI)m/z 527.2[M+H]+
步骤1：向3-(3-氯-5-硝基-苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，5.83mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(10.0mL)中的溶液中添加盐酸的乙酸乙酯溶液(4M，20.0mL，13.7eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到3-(3-氯-5-硝基苯氧基)吡咯烷。
步骤2：向3-(3-氯-5-硝基苯氧基)吡咯烷(1.00g，4.12mmol，1.00eq)于甲醇(6.00mL)中的溶液中分数份添加37％纯度的三聚甲醛(6.00mL，80.6mmol，19.60eq)、乙酸(0.23mL，4.11mmol，1.00eq)和氰基硼氢化钠(1.29g，20.6mmol，5.00eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物先通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝3/1至0/1)纯化，然后通过反相制备型HPLC纯化，得到3-(3-氯-5-硝基苯氧基)-1-甲基吡咯烷。
步骤3：向3-(3-氯-5-硝基苯氧基)-1-甲基吡咯烷(460mg，1.79mmol，1.00eq)于甲醇(15.0mL)和水(8.00mL)中的溶液中分数份添加铁粉(300mg，5.37mmol，3.00eq)和氯化铵(479mg，8.95mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-氯-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯胺。
步骤4：向3-氯-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯胺(290mg，1.28mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中分数份添加吡啶(0.52mL，6.39mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.19mL，1.54mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氯-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物47：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-(叔丁基)苯基)氨基甲酸酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.70(br s,1H),7.79(s,1H),7.72-7.60(m,2H),7.38(br d,J＝8.7Hz,2H),7.32-7.25(m,2H),5.26(s,2H),5.16-5.08(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.39-4.28(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.64-2.63(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.47-2.33(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.24(s,9H)。MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+
向氨基甲酸苯酯(0.63mL，5.03mmol，1.50eq)和吡啶(0.81mL，10.1mmol，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加4-(叔丁基)苯胺(0.53mL，3.35mmol，1.00eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL)和水(50.0mL)稀释。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(4-(叔丁基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物48：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-4-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.89(s,1H),8.20(s,1H),7.79(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.14(br d,J＝19.5Hz,2H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.03(t,J＝5.7Hz,2H),3.58-3.55(m,4H),2.96-2.87(m,1H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(br d,J＝17.5Hz,1H),2.47(br d,J＝4.6Hz,4H),2.35(br d,J＝4.5Hz,1H),2.12(s,3H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 571.2[M+H]+
步骤1：将2-氯-1-甲基-4-硝基苯(12.1mL，58.3mmol，1.00eq)和N-碘琥珀酰亚胺(14.4g，64.1mmol，1.10eq)于硫酸(100mL)中的溶液在60℃下搅拌2小时。通过在0℃下添加冰水(200mL)淬灭反应。将水层用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化，得到1-氯-3-碘-2-甲基-5-硝基苯。
步骤2：在氮气氛下，将1-氯-3-碘-2-甲基-5-硝基苯(7.80g，26.2mmol，1.00eq)、氢氧化钾(4.41g，78.7mmol，3.00eq)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(1.20g，1.31mmol，0.05eq)和2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(557mg，1.31mmol，0.050eq)于二噁烷(80.0mL)和水(16.0mL)中的溶液在80℃下搅拌12小时。将混合物酸化至约pH4并减压浓缩，得到残余物。添加盐水(200mL)，并将水层用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至17/3)纯化，得到3-氯-2-甲基-5-硝基苯酚。
步骤3：将3-氯-2-甲基-5-硝基苯酚(500mg，2.67mmol，1.00eq)、4-(2-氯乙基)吗啉(479mg，3.20mmol，1.20eq)、碳酸钾(553mg，4.00mmol，1.50eq)和碘化钾(133mg，0.80mmol，0.30eq)于二甲基甲酰胺(5.00mL)中的悬浮液在80℃下搅拌1小时。将混合物倒入盐水(50.0mL)中并用乙酸乙酯(3×15.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到4-(2-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基)吗啉。
步骤4：向4-(2-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基)吗啉(570mg，1.90mmol，1.00eq)于甲醇(5.00mL)和水(1.00mL)中的溶液中添加铁粉(529mg，9.48mmol，5.00eq)和氯化铵(507mg，9.48mmol，5.00eq)。在氮气下，在80℃下搅拌反应12小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用盐水(5.00mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5.00mL)处理。将水层用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-氯-4-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯胺。
步骤5：在0℃下，向3-氯-4-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(300mg，1.11mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(0.45mL，5.54mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.17mL，1.33mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氯-4-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物49：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-乙基-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.11-10.94(m,1H),10.81-10.66(m,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(br s,1H),7.82(s,1H),7.74-7.59(m,2H),5.35(s,2H),5.19-5.02(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.40-4.27(m,1H),3.04-2.90(m,3H),2.61(br d,J＝16.5Hz,1H),2.43(s,3H),2.42-2.35(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z 437.1[M+H]+
步骤1：在20℃下，向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(2.00g，11.6mmol，1.00eq)、乙基硼酸(2.14g，29.0mmol，2.50eq)和碳酸钾(4.81g，34.8mmol，3.00eq)于二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加四[三苯基膦]钯(0)(1.34g，1.16mmol，0.100eq)。在氮气下，在110℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化，得到2-乙基-3-甲基-5-硝基吡啶。
步骤2：将2-乙基-3-甲基-5-硝基吡啶(800mg，4.81mmol，1.00eq)、铁粉(806mg，14.4mmol，3.00eq)和氯化铵(1.29g，24.0mmol，5.00eq)于甲醇(8.00mL)和水(4.00mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物添加至水(100mL)中并将溶液搅拌10分钟，接着用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到6-乙基-5-甲基吡啶-3-胺。
步骤3：向6-乙基-5-甲基-吡啶-3-胺(300mg，2.20mmol，1eq)和吡啶(0.89mL，11.0mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.41mL，3.30mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物添加至水(80.0mL)中并搅拌10分钟，接着用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-乙基-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物50：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-(吡啶-2-基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.01(s,1H),8.62(d,J＝4.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.93-7.88(m,1H),7.87-7.79(m,2H),7.73-7.69(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(dd,J＝5.3,6.7Hz,1H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.41-4.30(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.41(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.06-1.99(m,1H)。MS(ESI)m/z 471.2[M+H]+
步骤1：向(4-硝基苯基)硼酸(1.41g，8.44mmol，1.00eq)和2-溴吡啶(1.20mL，12.7mmol，1.50eq)于乙醇(35.0mL)中的溶液中一次性添加碳酸钾(2.33g，16.9mmol，2.00eq)和四[三苯基膦]钯(0)(1.95g，1.69mmol，0.20eq)。在氮气下，在90℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到2-(4-硝基苯基)吡啶。
步骤2：向2-(4-硝基苯基)吡啶(600mg，3.00mmol，1.00eq)于甲醇(6.00mL)和水(3.00mL)中的溶液中添加铁粉(502mg，8.99mmol，3.00eq)和氯化铵(802mg，15.0mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到4-(2-吡啶基)苯胺。
步骤3：在0℃下，向4-(吡啶-2-基)苯胺(200mg，1.18mmol，1.00eq)和吡啶(0.28mL，3.53mmol，3.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.22mL，1.76mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(4-(吡啶-2-基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物51：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.70(br s,1H),8.34(s,1H),7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.73-7.62(m,2H),5.35(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.93(s,3H),2.97-2.86(m,1H),2.60(br d,J＝17.6Hz,1H),2.50-2.49(m,3H),2.40(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.07-1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z 439.1[M+H]+
步骤1：在25℃下，向2-氯-3-甲氧基-5-硝基-吡啶(3.00g，15.9mmol，1.00eq)、甲基硼酸(1.90g，31.8mmol，2.00eq)和碳酸钾(6.60g，47.7mmol，3.00eq)于二噁烷(30.0mL)中的溶液中添加四[三苯基膦]钯(0)(1.84g，1.59mmol，0.10eq)。在氮气下，在110℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至30/1)纯化，得到3-甲氧基-2-甲基-5-硝基吡啶。
步骤2：将3-甲氧基-2-甲基-5-硝基吡啶(500mg，2.97mmol，1.00eq)、铁粉(498mg，8.92mmol，3.00eq)和氯化铵(795mg，14.9mmol，5.00eq)于甲醇(4.00mL)和水(2.00mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物添加至水(80.0mL)中并搅拌10分钟。将溶液用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-胺。
步骤3：在0℃下，向5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-胺(200mg，1.45mmol，1.00eq)和吡啶(0.58mL，7.24mmol，5.00eq)于乙腈(4.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.22mL，1.74mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物52：
步骤1：向2-氯-1-甲基-4-硝基苯(10.0g，58.3mmol，12.1mL，1.00eq)于硫酸(100mL)中的溶液中分数份添加N-碘代琥珀酰亚胺(14.4g，64.1mmol，1.10eq)。在60℃下搅拌反应2小时。将混合物倒入水(300mL)中并用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1-氯-3-碘-2-甲基-5-硝基苯。
步骤2：在氮气下，向1-氯-3-碘-2-甲基-5-硝基苯(7.00g，23.5mmol，1.00eq)和氢氧化钾(3.96g，70.6mmol，3.00eq)于二噁烷(70.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(2.15g，2.35mmol，0.10eq)和2-二叔丁基膦基-2,4,6-三异丙基联苯(999mg，2.35mmol，0.10eq)。在80℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到3-氯-2-甲基-5-硝基苯酚。
步骤3：向3-氯-2-甲基-5-硝基苯酚(1.00g，5.33mmol，1.00eq)和3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.64g，5.86mmol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中分数份添加碳酸钾(2.21g，15.9mmol，3.00eq)。在80℃下搅拌反应12小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到3-((3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：向3-((3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.08mmol，1.00eq)和氯化铵(289mg，5.39mmol，5.00eq)于甲醇(4.00mL)和水(4.00mL)中的溶液中分数份添加铁粉(181mg，3.24mmol，3.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-((5-氨基-3-氯-2-甲基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤5：在0℃下，向3-((5-氨基-3-氯-2-甲基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，587μmol，1.00eq)和吡啶(0.14mL，1.76mmol，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.11mL，880μmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到3-((3-氯-2-甲基-5-((苯氧基羰基)氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤6：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(100mg，365μmol，1.00eq)和3-((3-氯-2-甲基-5-((苯氧基羰基)氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(168mg，365μmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(29.2mg，729μmol，2.00eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物用1M盐酸(2.00mL)缓慢淬灭并减压浓缩，得到3-((3-氯-5-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-甲基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤7：将3-((3-氯-5-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-甲基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，312μmol，1.00eq)于盐酸/乙酸乙酯(3M，5.00mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过标准方法纯化，得到化合物52。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.95(s,1H),9.24(br d,J＝3.5Hz,2H),7.79(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.17(br d,J＝13.4Hz,2H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.54-4.30(m,2H),4.03-3.90(m,2H),3.48-3.40(m,1H),3.28-3.15(m,2H),3.08-2.99(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.75(td,J＝7.2,14.4Hz,1H),2.61(br d,J＝17.6Hz,1H),2.41(dq,J＝4.5,13.2Hz,1H),2.14(s,3H),2.13-2.06(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.85-1.73(m,1H)。MS(ESI)m/z 541.2[M+H]+
化合物53：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用N-(6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),10.59-10.34(m,1H),8.67-8.54(m,1H),8.18-8.01(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.67-7.63(m,1H),5.33(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.4Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.39-4.32(m,1H),3.02(br dd,J＝7.5,18.5Hz,4H),2.96-2.89(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.41(dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.23-2.11(m,2H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 435.1[M+H]+
步骤1：向3-硝基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶(600mg，3.65mmol，1.00eq)于甲醇(6.00mL)和水(3.00mL)中的溶液中添加铁粉(612mg，11.0mmol，3.00eq)和氯化铵(977mg，18.3mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将水(30.0mL)添加至残余物中，并将混合物用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-胺。
步骤2：向6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-胺(350mg，2.61mmol，1.00eq)和氯甲酸苯酯(0.49mL，3.91mmol，1.50eq)于甲醇(3.00mL)中的溶液中一次性添加吡啶(0.63mL，7.83mmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物54：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.72(s,1H),8.69(s,1H),8.11(s,1H),7.81(s,1H),7.74-7.63(m,2H),5.34(s,2H),5.12(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.51-4.44(m,1H),4.37-4.31(m,1H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.05(s,2H),2.97-2.85(m,1H),2.60(d,J＝17.6Hz,1H),2.40(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.07-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z451.1[M+H]+
向7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-胺(140mg，0.93mmol，1.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.13mL，1.03mmol，1.10eq)和吡啶(0.23mL，2.80mmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用10.0mL水和乙酸乙酯(10.0mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物55：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(5-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.85(br s,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.80(s,1H),7.74-7.61(m,3H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.40-4.30(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.63-2.59(m,1H),2.57(d,J＝7.8Hz,2H),2.46-2.41(m,1H),2.38(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.14(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z 437.3[M+H]+
步骤1：在氮气下，向3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(900mg，4.15mmol，1.00eq)、乙基硼酸(919mg，12.4mmol，3.00eq)和碳酸钾(1.72g，12.4mmol，3.00eq)于二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加四[三苯基膦]钯(0)(479mg，415μmol，0.100eq)。在氮气氛下，在110℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到3-乙基-2-甲基-5-硝基吡啶。
步骤2：将3-乙基-2-甲基-5-硝基吡啶(600mg，3.61mmol，1.00eq)、铁粉(605mg，10.8mmol，3.00eq)和氯化铵(579mg，10.8mmol，3.00eq)于甲醇(10.0mL)和水(10.0mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物添加至饱和碳酸氢钠溶液(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-乙基-6-甲基吡啶-3-胺。
步骤3：在25℃下，向5-乙基-6-甲基吡啶-3-胺(350mg，2.57mmol，1.00eq)和吡啶(0.62mL，7.71mmol，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.48mL，3.85mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(5-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物56：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.66(br s,1H),7.79(s,1H),7.73-7.61(m,2H),7.47-7.30(m,1H),7.20(br d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.06(m,1H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.55-4.43(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.92(ddd,J＝5.4,13.6,17.5Hz,1H),2.80(td,J＝7.2,12.7Hz,4H),2.61(br d,J＝17.6Hz,1H),2.41(dd,J＝4.3,13.1Hz,1H),2.06-1.89(m,3H)。MS(ESI)m/z 434.1[M+H]+
向2,3-二氢-1H-茚-5-胺(300mg，2.25mmol，1.00eq)和吡啶(0.91mL，11.3mmol，5.00eq)于乙腈(6.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.42mL，3.38mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物添加至水(100mL)中并搅拌10分钟。将水溶液用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸苯酯。
化合物57：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),10.35(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.39-7.31(m,2H),6.99(br d,J＝8.8Hz,1H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 496.3[M+H]+
在0℃下，向3-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(200mg，1.03mmol，1.00eq)和吡啶(0.25mL，3.10mmol，3.02eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中分数份添加氯甲酸苯酯(0.15mL，1.23mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物58：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-(1-甲基环丙基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.71(br s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.37(br d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.09(m,2H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.39-4.29(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.62(br d,J＝2.0Hz,1H),2.43-2.35(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.34(s,3H),0.80-0.73(m,2H),0.73-0.66(m,2H)。MS(ESI)m/z 448.2[M+H]+
步骤1：向新鲜蒸馏的二氯甲烷(50.0mL)中添加二乙基锌(1M于甲苯中，40.6mL，4.00eq)。将溶液冷却至-40℃，并缓慢添加于二氯甲烷(10.0mL)中的二碘甲烷(40.6mL，4.00eq)。将混合物在-40℃下搅拌30分钟，接着添加于二氯甲烷(10.0mL)中的三氟乙酸(0.15mL，2.03mmol，0.20eq)和N,N-二甲基乙酰胺(1.05mL，10.1mmol，1.00eq)。在-15℃下搅拌反应0.5小时，接着在0℃下添加于二氯甲烷(10.0mL)中的1-溴-4-(丙-1-烯-2-基)苯(2.00g，10.1mmol，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在0℃下，用冰-水(50.0mL)淬灭反应。将有机层分离并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚100％)纯化，得到1-溴-4-(1-甲基环丙基)苯。
步骤2：向1-溴-4-(1-甲基环丙基)苯(2.00g，9.47mmol，1.00eq)(粗品)于叔戊醇(100mL)中的溶液中添加氨基甲酸叔丁酯(2.00g，17.1mmol，1.80eq)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(600mg，755μmol，0.0800eq)和叔丁醇钠(2M于四氢呋喃中，14.0mL，2.96eq)。在氮气下，在90℃下搅拌反应3小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释。将有机层分离并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到(4-(1-甲基环丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：向(4-(1-甲基环丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(520mg，2.10mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(10.0mL)中的溶液中添加氯化氢/乙酸乙酯(4M，10mL，19.0eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到4-(1-甲基环丙基)苯胺。
步骤4：在0℃下，向4-(1-甲基环丙基)苯胺(200mg，1.09mmol，1.00eq，盐酸)于乙腈(50.0mL)中的溶液中添加吡啶(0.50mL，6.19mmol，5.69eq)和氯甲酸苯酯(187mg，1.20mmol，1.10eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(4-(1-甲基环丙基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物59：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),10.80(s,1H),8.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(s,2H),7.74-7.59(m,2H),7.08(br d,J＝5.5Hz,1H),5.32(s,2H),5.13(br dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.50-4.43(m,1H),4.38-4.31(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.62(br d,J＝2.1Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 479.1[M+H]+
在0℃下，向4-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(300mg，1.68mmol，1.00eq)和吡啶(0.68mL，8.42mmol，5.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.25mL，2.02mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应3小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯。
化合物60：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.43(br s,1H),8.16(s,1H),8.09(br s,1H),7.77(s,1H),7.64(q,J＝7.7Hz,2H),7.57(br d,J＝9.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.9Hz,1H),5.23(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.33(br d,J＝6.7Hz,4H),2.93-2.86(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.94-1.89(m,4H)。MS(ESI)m/z 464.2[M+H]+
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶(2.00g，12.6mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加吡咯烷(1.58mL，18.9mmol，1.50eq)和碳酸钾(5.23g，37.8mmol，3.00eq)。在60℃下搅拌反应1小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰-水(200mL)中。将所得到的黄色沉淀通过过滤收集起来并减压干燥，得到5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶。
步骤2：向5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶(2.40g，12.4mmol，1.00eq)于甲醇(240mL)中的溶液中添加钯/碳(100mg，以C计10％重量)。在氢气(15Psi)下，在25℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：向6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(1.50g，9.19mmol，1.00eq)于乙腈(15.0mL)中的溶液中添加吡啶(3.71mL，45.9mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(1.50mL，11.9mmol，1.30eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物61：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),10.16(br s,1H),7.84-7.62(m,4H),7.50-7.38(m,2H),5.30(br s,2H),5.14(br dd,J＝4.6,13.2Hz,1H),4.54-4.30(m,2H),3.06-2.84(m,1H),2.612(br d,J＝16.8Hz,1H),2.46-2.38(m,1H),2.08-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 496.1[M+H]+
向4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(400mg，2.05mmol，1.00eq)和氯甲酸苯酯(0.28mL，2.26mmol，1.10eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中一次性添加吡啶(0.50mL，6.15mmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物62：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),9.82(brs,1H),7.83(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.48(br d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),5.30(s,2H),5.16(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H),4.80(d,J＝5.5Hz,2H),4.55-4.48(m,3H),4.40(s,1H),2.95(s,1H),2.66(br s,1H),2.44(br dd,J＝4.5,12.9Hz,1H),2.08-2.01(m,1H),1.63(s,3H)。MS(ESI)m/z 464.2[M+H]+
步骤1：在0℃下，向2-甲基丙二酸二乙酯(13.6g，78.0mmol，13.3mL，1.10eq)于二甲基甲酰胺(80.0mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(3.40g，85.0mmol，1.20eq)。在0℃下搅拌反应0.5小时，接着添加1-氟-4-硝基苯(10.0g，70.8mmol，7.52mL，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌3小时。添加水(200mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至8/1)纯化，得到2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙二酸二乙酯。
步骤2：在氮气下，在0℃下向2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(7.00g，23.7mmol，1.00eq)于四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中缓慢添加氢化锂铝(953mg，25.1mmol，1.06eq)。在0℃下搅拌反应3小时。接着，将混合物在二氯甲烷与1M盐酸之间分配。分离有机层，并将水层用二氯甲烷(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化，得到2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙-1,3-二醇。
步骤3：在0℃下，向2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙-1,3-二醇(200mg，947μmol，1.00eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M于己烷中，0.46mL，1.21eq)和甲苯磺酰氯(271mg，1.42mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应1小时。冷却至0℃后，添加正丁基锂(2.5M于己烷中，0.46mL，1.21eq)。在65℃下再搅拌反应2小时。用饱和氯化铵(10mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(50.0mL)萃取。将有机层分离并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到3-甲基-3-(4-硝基苯基)氧杂环丁烷。
步骤4：向3-甲基-3-(4-硝基苯基)氧杂环丁烷(56.0mg，290μmol，1.00eq)于乙酸乙酯(5.00mL)中的溶液中添加湿钯/碳(以C计10％重量)(20.0mg)。在氢气(15.0Psi)下，在25℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯胺。
步骤5：在0℃下，向4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯胺(60.0mg，368μmol，1.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.15mL，1.84mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.07mL，551μmol，1.50eq)。在0℃下搅拌反应0.5小时。过滤混合物，并将滤液浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物63：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(2-乙基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.37(br d,J＝10.6Hz,1H),11.00(s,1H),8.54(d,J＝6.7Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),7.77-7.70(m,2H),7.69-7.64(m,1H),5.40(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.40-4.32(m,1H),2.97-2.87(m,3H),2.61(br d,J＝17.1Hz,1H),2.41(br dd,J＝4.5,13.0Hz,1H),2.06-1.98(m,1H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z423.2[M+H]+
在0℃下，向2-乙基吡啶-4-胺(0.500g，4.09mmol，1.00eq)和吡啶(1.65mL，20.4mmol，5.00eq)于二甲基甲酰胺(50.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.77mL，6.19mmol，1.51eq)。在0℃下搅拌反应12小时。将混合物过滤并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(2-乙基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯。
化合物64：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.55(br s,1H),8.39(br s,2H),7.78(s,1H),7.70-7.61(m,2H),5.26(s,2H),5.17-5.07(m,1H),4.53-4.28(m,2H),3.71-3.64(m,4H),3.00-2.85(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.67-1.57(m,2H),1.55-1.42(m,4H)。MS(ESI)m/z 479.1[M+H]+
步骤1：将2-氯-5-硝基-嘧啶(1.00g，6.27mmol，1.00eq)、哌啶(1.24mL，12.5mmol，2.00eq)和碳酸钾(2.60g，18.8mmol，3.00eq)于二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-硝基-2-(哌啶-1-基)嘧啶。
步骤2：在氢气(15Psi)下，将5-硝基-2-(1-哌啶基)嘧啶(1.31g，6.27mmol，1.00eq)和钯/碳(以C计10％重量)(2.00g，6.27mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-胺。
步骤3：向2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(300mg，1.68mmol，1.00eq)和吡啶(0.41mL，5.05mmol，3.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.32mL，2.52mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL)和水(50.0mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯。
化合物65：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.57(br s,1H),8.28(s,1H),8.17(br s,1H),7.78(s,1H),7.72-7.58(m,3H),6.69(d,J＝9.1Hz,1H),5.25(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.50-4.32(m,4H),3.71(d,J＝11.6Hz,2H),2.97-2.89(m,1H),2.88(d,J＝2.4Hz,1H),2.85(d,J＝2.4Hz,1H),2.65-2.58(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.77-1.70(m,2H)。MS(ESI)m/z506.3[M+H]+
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶(1.00g，6.31mmol，1.00eq)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1.00g，6.68mmol，1.06eq，盐酸盐)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中分数份添加碳酸钾(2.62g，18.9mmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应3小时。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-(5-硝基-2-吡啶基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
步骤2：在氮气下，向3-(5-硝基吡啶-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(800mg，3.40mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的溶液中一次性添加钯/碳(以C计10％重量)(80.0mg)。在氢气(15Psi)下，在25℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-胺。
步骤3：在0℃下，向6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-胺(400mg，1.95mmol，1.00eq)和吡啶(0.79mL，9.74mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.32mL，2.53mmol，1.30eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物66：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.56(br s,1H),7.80(s,1H),7.74-7.58(m,2H),7.36(br s,1H),7.14(br d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.14(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.54-4.44(m,3H),4.42-4.30(m,1H),3.18-3.10(m,2H),2.98-2.86(m,1H),2.62(br d,J＝16.8Hz,1H),2.48-2.32(m,1H),2.10-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z436.2[M+H]+
向2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(400mg，2.96mmol，1.00eq)和氯甲酸苯酯(0.41mL，3.26mmol，1.10eq)于乙腈(3.00mL)中的混合物中一次性添加吡啶(0.72mL，8.88mmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机相分离，用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸苯酯。
化合物67：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用色原烷-6-基氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.52(br s,1H),7.78(s,1H),7.70-7.58(m,2H),7.17(br s,1H),7.10(br d,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.24(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.11-4.03(m,2H),2.97-2.86(m,1H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.61(br d,J＝17.6Hz,1H),2.41(dt,J＝8.8,13.2Hz,1H),2.06-1.98(m,1H),1.93-1.84(m,2H)。MS(ESI)m/z 450.3[M+H]+
步骤1：将色原烷(1.00g，7.45mmol，1.00eq)于硝酸(10.0mL)中的溶液在-10℃下搅拌1小时。将反应混合物用冰水(50.0mL)稀释，接着通过在0℃下添加氢氧化钠水溶液(1N，50.0mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到6-硝基色原烷。
步骤2：在氮气氛下，向6-硝基色原烷(650mg，3.63mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(6.00mL)中的溶液中添加钯/碳(以C计10％重量)(100mg)。在氢气下，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到色原烷-6-胺。
步骤3：在25℃下，向色原烷-6-胺(120mg，804μmol，1.00eq)和吡啶(0.20mL，2.41mmol，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.12mL，965μmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到色原烷-6-基氨基甲酸苯酯。
化合物68：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-4-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.70-11.08(m,1H),10.70(br s,1H),9.70(s,1H),7.80(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.26(br s,1H),7.12(s,1H),5.30(s,2H),5.08(br dd,J＝5.4,13.0Hz,2H),4.54-4.46(m,1H),4.46-4.36(m,1H),4.06-3.56(m,3H),3.44-3.36(m,2H),2.92-2.84(m,4H),2.68-2.62(m,1H),2.44(dd,J＝4.6,13.2Hz,1H),2.20(s,4H),2.12-2.04(m,1H)。MS(ESI)m/z 541.3[M+H]+
步骤1：将3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(描述于实施例44中)(730mg，2.05μmol，1.00eq)和盐酸/乙酸乙酯(10.0mL)于乙酸乙酯(20.0mL)中的溶液在25℃下搅拌4小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用饱和碳酸氢钠(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)吡咯烷。
步骤2：在25℃下，向3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)吡咯烷(400mg，1.56mmol，1.00eq)和37％甲醛(12.0mL，161mmol，103eq)于甲醇(3.00mL)中的溶液中添加乙酸(0.09mL，1.56mmol，1.00eq)。在25℃下搅拌反应0.5小时。接着，添加氰基硼氢化钠(979mg，15.6mmol，10.0eq)，并在25℃下再搅拌反应1.5小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)-1-甲基吡咯烷。
步骤3：在25℃下，向3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)-1-甲基吡咯烷(250mg，923μmol，1.00eq)、铁粉(258mg，4.62mmol，5.00eq)和氯化铵(247g，4.62mmol，5.00eq)于甲醇(5.00mL)中的混合物中添加水(5.00mL)。在80℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物倒入饱和碳酸氢钠(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-氯-4-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯胺。
步骤4：在25℃下，向3-氯-4-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯胺(116mg，482μmol，1.00eq)和氯甲酸苯酯(0.66mL，530μmol，1.10eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中一次性添加吡啶(0.12mL，1.45mmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氯-4-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯。
化合物69：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.42(brs,1H),8.15(s,1H),8.10(br s,1H),7.78(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.58(br d,J＝7.7Hz,1H),6.38(d,J＝8.9Hz,1H),5.24(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.39-4.31(m,1H),3.54(dd,J＝7.3,9.9Hz,1H),3.47-3.43(m,1H),3.29-3.27(m,1H),2.98-2.85(m,2H),2.65-2.56(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.36-2.29(m,1H),2.12-1.95(m,2H),1.55(qd,J＝8.3,12.1Hz,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z 478.2[M+H]+
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶(2.00g，12.6mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液中添加3-甲基吡咯烷盐酸盐(2.30g，18.9mmol，1.50eq)和碳酸钾(5.23g，37.8mmol，3.00eq)。在60℃下搅拌反应1小时。在0℃下，将混合物倒入水(500ml)中。将所得到的沉淀通过过滤收集起来并真空干燥，得到2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-5-硝基吡啶。
步骤2：向2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-5-硝基吡啶(2.60g，12.5mmol，1.00eq)于甲醇(30.0mL)中的溶液中添加钯/碳(以C计10％重量)(50.0mg)。在氢气(15Psi)下，在25℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：向6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(1.60g，9.03mmol，1.00eq)和吡啶(3.64mL，45.1mmol，5.00eq)于乙腈(16.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(1.47mL，11.7mmol，1.30eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将残余物通过标准方法纯化，得到(6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物70：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-氯-4-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.85(br d,J＝3.7Hz,1H),9.95(s,1H),7.79(s,1H),7.73-7.60(m,2H),7.26-7.10(m,2H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.41-4.29(m,1H),4.08-3.93(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.26-3.16(m,1H),3.13-3.01(m,1H),2.97-2.86(m,2H),2.81(t,J＝4.8Hz,3H),2.61(br d,J＝17.9Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.41(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.32-2.15(m,1H),2.14(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.96-1.71(m,1H)。MS(ESI)m/z 555.2[M+H]+
步骤1：将3-((3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(描述于实施例52)(1.26g，3.40mmol，1.00eq)于盐酸/乙酸乙酯(4.0M，1.13mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到3-((3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷。
步骤2：向3-((3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷(900mg，3.32mmol，1.00eq)于2,2,2-三氟乙醇(10.0mL)中的溶液中添加三聚甲醛(0.46mL，16.6mmol，5.00eq)。在60℃下搅拌反应0.5小时。接着，分数份添加硼氢化钠(252mg，6.65mmol，2.00eq)并在60℃下搅拌反应1小时。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-((3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷。
步骤3：向3-((3-氯-2-甲基-5-硝基苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷(850mg，2.99mmol，1.00eq)和氯化铵(798mg，14.9mmol，5.00eq)于甲醇(5.00mL)和水(5.00mL)中的溶液中分数份添加铁粉(500mg，8.96mmol，3.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到3-氯-4-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯胺。
步骤4：在0℃下，向3-氯-4-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯胺(300mg，1.18mmol，1.00eq)和吡啶(0.29mL，3.53mmol，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.22mL，1.77mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-氯-4-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物71：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(2-乙基-6-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),10.11(s,1H),8.27(br s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.59(m,2H),7.14(d,J＝3.5Hz,2H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.31(m,2H),2.98-2.87(m,1H),2.61(q,J＝7.5Hz,3H),2.41(br dd,J＝4.4,13.1Hz,1H),2.35(s,3H),2.07-1.96(m,1H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z 437.1[M+H]+
步骤1：在氮气氛下，向2-氯-6-甲基-4-硝基吡啶(2.00g，11.6mmol，1.00eq)、乙基硼酸(2.57g，34.8mmol，3.00eq)和碳酸钾(4.81g，34.8mmol，3.00eq)于二噁烷(20.0mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(1.34g，1.16mmol，0.100eq)。在110℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到2-乙基-6-甲基-4-硝基吡啶。
步骤2：向2-乙基-6-甲基-4-硝基吡啶(650mg，3.91mmol，1.00eq)于甲醇(50.0mL)中的溶液中一次性添加钯/碳(以C计10％重量)(10.0mg)。在氢气(15Psi)下，在25℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到2-乙基-6-甲基吡啶-4-胺。
步骤3：在0℃下，向2-乙基-6-甲基吡啶-4-胺(450mg，3.30mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(396mg，9.91mmol，3.00eq)。在0℃下搅拌反应0.5小时。接着，在0℃下逐滴添加氯甲酸苯酯(0.50mL，3.96mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时，接着将其用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(2-乙基-6-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯。
化合物72：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(5-氟-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.92(br s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.72-7.59(m,3H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.38-4.31(m,1H),3.23(br d,J＝5.5Hz,4H),2.97-2.87(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.66-1.54(m,6H)。MS(ESI)m/z496.2[M+H]+
步骤1：向2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(0.500g，2.83mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液中添加哌啶(250mg，2.94mmol，1.04eq)和碳酸钾(800mg，5.79mmol，2.04eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物倒入水(100mL)中。将所得到的沉淀通过过滤收集起来并真空干燥，得到3-氟-5-硝基-2-(哌啶-1-基)吡啶。
步骤2：在氢气下，向3-氟-5-硝基-2-(哌啶-1-基)吡啶(515mg，2.29mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的溶液中添加湿钯/碳(以C计10％重量)(50.0mg)。在氢气(15.0Psi)下，将混合物在25℃下搅拌2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到5-氟-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：在0℃下，向5-氟-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺(440mg，2.25mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(0.11mL，11.3mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(0.34mL，2.70mmol，1.20eq)。在0℃下搅拌反应1小时。用甲酸(1.00mL)将pH值调至pH＝5并过滤溶液。将滤液浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(5-氟-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物73：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(3,3-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.61(br s,1H),8.32(br s,1H),8.18(br s,1H),7.79(s,1H),7.72-7.60(m,3H),6.91(d,J＝9.1Hz,1H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.30(m,1H),3.80(t,J＝12.1Hz,2H),3.51-3.47(m,2H),2.98-2.86(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.11-1.99(m,3H),1.77-1.69(m,2H)。MS(ESI)m/z 514.2[M+H]+
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶(300mg，1.89mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(6.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(784mg，5.68mmol，3.00eq)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(447mg，2.84mmol，1.50eq)。在50℃下搅拌反应2小时。将混合物缓慢倒入冰-水(40.0mL)中。将所得到的沉淀通过过滤收集起来并真空干燥，得到2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-5-硝基吡啶。
步骤2：在氢气下，向2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(452mg，1.86mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的溶液中添加湿钯/碳(以C计10％重量)(50.0mg)。在氢气(15Psi)下，在25℃下搅拌反应3小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到6-(3,3-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：在0℃下，向6-(3,3-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-胺(380mg，1.78mmol，1.00eq)和吡啶(0.72mL，8.91mmol，5.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.34mL，2.67mmol，1.50eq)。在0℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-(3,3-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物74：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.42(brs,1H),8.14(s,1H),8.10(br s,1H),7.78(s,1H),7.65(q,J＝7.9Hz,2H),7.57(br d,J＝7.8Hz,1H),6.41(d,J＝9.1Hz,1H),5.24(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.43(ddd,J＝2.4,7.4,9.8Hz,1H),3.26-3.15(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.61(br d,J＝18.5Hz,1H),2.41(br dd,J＝4.5,13.1Hz,1H),2.07-1.96(m,3H),1.95-1.87(m,1H),1.65(br dd,J＝2.9,4.6Hz,1H),1.13(d,J＝6.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z 478.3[M+H]+
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶(400mg，2.52mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(6.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.05g，7.57mmol，3.00eq)和2-甲基吡咯烷盐酸盐(460mg，3.78mmol，1.50eq)。在50℃下搅拌反应1小时。将混合物缓慢倒入冰-水(40.0ml)中。将所得到的沉淀通过过滤收集起来并真空干燥，得到2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-硝基吡啶。
步骤2：在氢气下，向2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-硝基吡啶(512mg，2.47mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的溶液中添加湿钯/碳(以C计10％重量)(50.0mg)。在氢气(15.0psi)下，在25℃下搅拌反应3小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：在0℃下，向6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(371mg，2.09mmol，1.00eq)和吡啶(0.85mL，10.5mmol，5.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.39mL，3.14mmol，1.50eq)。在0℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物75：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(哌啶-1-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.08(s,1H),11.00(s,1H),8.24-8.15(m,1H),8.13-8.04(m,1H),7.82(s,1H),7.76-7.60(m,2H),5.34(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.39-4.33(m,1H),3.70(br s,4H),3.01-2.84(m,1H),2.61(br d,J＝17.9Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.65(br s,6H)。MS(ESI)m/z 479.2[M+H]+
步骤1：向6-氯哒嗪-3-胺(500mg，3.86mmol，1.00eq)和哌啶(0.76mL，7.72mmol，2.00eq)于二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(1.34mL，7.72mmol，2.00eq)。在微波照射下，在180℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到6-(哌啶-1-基)哒嗪-3-胺。
步骤2：在0℃下，向6-(哌啶-1-基)哒嗪-3-胺(180mg，1.01mmol，1.00eq)和吡啶(0.25mL，3.03mmol，3.00eq)于二甲基甲酰胺(0.50mL)和乙腈(3.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.16mL，1.31mmol，1.30eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-(哌啶-1-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物76：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.61(br s,1H),8.20(br s,1H),7.78(s,1H),7.70-7.61(m,3H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),5.25(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.70-3.66(m,4H),3.35(br s,4H),2.97-2.86(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.40(br dd,J＝4.6,13.2Hz,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z480.2[M+H]+
在0℃下，向6-吗啉代吡啶-3-胺(300mg，1.67mmol，1.00eq)和吡啶(0.41mL，5.02mmol，3.00eq)于乙腈(8.00mL)中的溶液中分数份添加氯甲酸苯酯(0.25mL，2.01mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其用乙酸乙酯(6.00mL)和水(4.00mL)稀释。将所得到的沉淀通过过滤收集起来并通过标准方法干燥，得到(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物77：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.07-10.89(m,1H),9.50(br s,1H),8.14(br s,1H),7.78(s,1H),7.72-7.51(m,3H),6.72(d,J＝9.3Hz,1H),5.25(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.40-4.29(m,1H),3.97(br d,J＝13.0Hz,1H),2.99-2.86(m,1H),2.79(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.65-2.57(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.73-1.54(m,5H),1.47-1.31(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z 492.2[M+H]+
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶(2.00g，12.6mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加2-甲基哌啶(2.24mL，18.9mmol，1.50eq)和碳酸钾(5.23g，37.8mmol，3.00eq)。在60℃下搅拌反应1小时。将混合物倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-硝基吡啶。
步骤2：向2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(2.70g，12.2mmol，1.00eq)于甲醇(30.0mL)中的溶液中添加钯/碳(50.0mg，以C计10％重量)。在氢气(15Psi)下，在25℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：向6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-胺(2.20g，11.5mmol，1.00eq)和吡啶(4.64mL，57.5mmol，5.00eq)于乙腈(30.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(1.73mL，13.8mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物78：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.63(brs,1H),8.30-8.11(m,1H),7.79(s,1H),7.75-7.60(m,3H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.67-3.58(m,4H),2.99-2.85(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.05-1.91(m,5H)。MS(ESI)m/z 514.2[M+H]+
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶(2.00g，12.6mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(2.00g，12.6mmol，1.01eq，HCl)和碳酸钾(4.00g，28.9mmol，2.29eq)。在60℃下搅拌反应2小时。将混合物倒入水(100mL)中。将所得到的黄色沉淀通过过滤收集起来并真空干燥，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基吡啶。
步骤2：向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(2.70g，11.1mmol，1.00eq)于甲醇(30.0mL)中的溶液中添加钯/碳(50.0mg，以C计10％重量)。在氢气(15Psi)下，在25℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：向6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-胺(2.30g，10.7mmol，1.00eq)和吡啶(4.35mL，53.9mmol，5.00eq)于乙腈(30.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(1.62mL，12.9mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。添加水(30.0mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，并通过标准方法浓缩，得到(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物79：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)氨基甲酸酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),10.06(br s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.54-4.43(m,1H),4.41-4.29(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 474.2[M+H]+
在25℃下，向2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(500mg，2.57mmol，1.00eq)和吡啶(0.70mL，8.66mmol，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.43mL，3.47mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)氨基甲酸苯酯。
化合物80：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-环丙基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.87(br s,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.79(s,1H),7.74(br d,J＝7.6Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),5.27(s,2H),5.18-5.05(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.98-2.84(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.08-1.95(m,2H),0.92-0.85(m,2H),0.85-0.80(m,2H)。MS(ESI)m/z 435.1[M+H]+
向6-环丙基吡啶-3-胺(0.500g，3.73mmol，1.00eq)和吡啶(0.90mL，11.2mmol，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.56mL，4.47mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL)和水(50.0mL)稀释。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-环丙基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物81：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.82(br s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.47(br d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),5.28(s,2H),5.20-5.07(m,1H),4.97-4.85(m,2H),4.58(t,J＝6.4Hz,2H),4.51-4.44(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.24-4.14(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.48-2.34(m,1H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+
向4-(氧杂环丁烷-3-基)苯胺(200mg，1.34mmol，1.00eq)和吡啶(0.32mL，4.02mmol，3.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.20mL，1.61mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL)和水(50.0mL)稀释。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物82：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.57(br s,1H),8.18(s,2H),7.78(s,1H),7.65(q,J＝7.8Hz,3H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),5.24(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.42-3.37(m,4H),2.91(ddd,J＝5.3,13.5,17.5Hz,1H),2.60(br dd,J＝2.0,15.6Hz,1H),2.46-2.42(m,4H),2.38(br d,J＝4.4Hz,1H),2.24(s,3H),2.05-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 493.3[M+H]+
向6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(500mg，2.60mmol，1.00eq)和吡啶(1.05mL，13.0mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.39mL，3.12mmol，1.20eq)在0℃下。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物83：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.74(br s,1H),7.80(s,1H),7.74-7.60(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.96-6.84(m,1H),5.26(s,2H),5.14(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.48(d,J＝17.4Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.00-2.85(m,1H),2.70-2.56(m,1H),2.47-2.33(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.25(s,6H)。MS(ESI)m/z 464.2[M+H]+
步骤1：在25℃下，向2-溴-5-硝基苯酚(1.00g，4.59mmol，1.00eq)和3-溴-2-甲基丙-1-烯(0.60mL，5.96mmol，1.30eq)于丙酮(5.00mL)中的溶液中一次性添加碳酸钾(1.27g，9.17mmol，2.00eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到1-溴-2-((2-甲基烯丙基)氧基)-4-硝基苯。
步骤2：在氮气下，向1-溴-2-((2-甲基烯丙基)氧基)-4-硝基苯(900mg，3.31mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液中一次性添加乙酸钠(678mg，8.27mmol，2.50eq)、乙酸钯(149mg，662μmol，0.20eq)、四乙基碘化铵(936mg，3.64mmol，1.10eq)和甲酸钠(0.18mL，3.31mmol，1.00eq)。在100℃下，搅拌反应12小时。将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到3,3-二甲基-6-硝基-2H-苯并呋喃。
步骤3：向3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(300mg，1.55mmol，1.00eq)于水(3.00mL)和甲醇(6.00mL)中的溶液中添加氯化铵(415mg，7.76mmol，5.00eq)和铁粉(434mg，7.76mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-胺。
步骤4：在25℃下，向3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-胺(162mg，993μmol，1.00eq)和吡啶(0.24mL，2.98mmol，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中一次性添加氯甲酸苯酯(0.14mL，1.09mmol，1.10eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氨基甲酸苯酯。
化合物84：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),10.23(br s,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.07-8.00(m,1H),7.92(dt,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.80-7.74(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.45(ddt,J＝1.8,5.3,7.6Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),5.33(s,2H),5.14(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.39-4.32(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 489.2[M+H]+
步骤1：在氮气下，向2-氯-5-硝基吡啶(2.00g，12.6mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.23g，37.8mmol，3.00eq)、(2-氟苯基)硼酸(1.77g，12.6mmol，1.00eq)和四(三苯基膦)钯(728mg，630μmol，0.05eq)。在110℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到2-(2-氟苯基)-5-硝基吡啶。
步骤2：向2-(2-氟苯基)-5-硝基吡啶(2.00g，9.17mmol，1.00eq)于甲醇(15.0mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加铁粉(2.56g，45.8mmol，5.00eq)和氯化铵(3.92g，73.3mmol，8.00eq)。在80℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺。
步骤3：向6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(1.70g，9.03mmol，1.00eq)和吡啶(3.65mL，45.1mmol，5.00eq)于乙腈(20.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(1.60mL，12.8mmol，1.41eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(100mL)研磨并通过过滤收集所得到的固体。将滤饼用水(5ml)洗涤并通过标准方法干燥，得到(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物85：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(5-氟-6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.08-10.94(m,1H),10.57-10.27(m,1H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.83(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.53-7.47(m,2H),7.46-7.40(m,1H),5.35(s,2H),5.14(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.57-4.44(m,1H),4.43-4.30(m,1H),2.98-2.83(m,1H),2.61(brd,J＝17.2Hz,1H),2.46-2.36(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 489.3[M+H]+
步骤1：在25℃下，向2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(2.00g，11.3mmol，1.00eq)、苯基硼酸(2.76g，22.6mmol，2.00eq)和碳酸钾(4.70g，34.0mmol，3.00eq)于二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加四[三苯基膦]钯(0)(1.31g，1.13mmol，0.10eq)。在氮气下，在110℃下搅拌反应12小时。将混合物倒入水(120mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得到3-氟-5-硝基-2-苯基吡啶。
步骤2：向3-氟-5-硝基-2-苯基吡啶(300mg，1.37mmol，1.00eq)于甲醇(4.00mL)和水(2.00mL)中的溶液中添加氯化铵(367mg，6.87mmol，5.00eq)和铁粉(230mg，4.12mmol，3.00eq)。在80℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。添加水(80.0mL)，并将溶液搅拌10分钟。将水层用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-氟-6-苯基吡啶-3-胺。
步骤3：向5-氟-6-苯基吡啶-3-胺(250mg，1.33mmol，1.00eq)和吡啶(0.54mL，6.64mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.25mL，1.99mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(5-氟-6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物86：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(邻甲苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),10.69-10.33(m,1H),8.95-8.73(m,1H),8.35-8.00(m,1H),7.86-7.63(m,4H),7.47-7.29(m,4H),5.36(brs,2H),5.14(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.39-4.32(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.32(s,3H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z485.2[M+H]+
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶(3.00g，18.9mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(30.0mL)中的溶液中添加邻甲苯基硼酸(2.57g，18.9mmol，1.00eq)、碳酸钾(7.85g，56.7mmol，3.00eq)和四(三苯基膦)钯(1.09g，946μmol，0.05eq)在氮气下。在110℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到5-硝基-2-(邻甲苯基)吡啶。
步骤2：向5-硝基-2-(邻甲苯基)吡啶(3.00g，14.0mmol，1.00eq)于甲醇(30.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中添加铁粉(3.91g，70.0mmol，5.00eq)和氯化铵(5.99g，112mmol，8.00eq)。在80℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到6-(邻甲苯基)吡啶-3-胺。
步骤3：向6-(邻甲苯基)吡啶-3-胺(2.50g，13.5mmol，1.00eq)于乙腈(25.0mL)中的溶液中添加吡啶(5.48mL，67.8mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(2.21mL，17.6mmol，1.30eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(100mL)研磨并通过过滤收集所得到的固体。将滤饼用水(5.00ml)洗涤并根据标准方法干燥，得到(6-(邻甲苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物87：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),10.75(br s,1H),8.91(br d,J＝1.6Hz,1H),8.32(br d,J＝8.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.76-7.62(m,3H),7.58-7.50(m,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),5.37(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),4.38-4.31(m,1H),3.87(s,3H),2.97-2.88(m,1H),2.61(br d,J＝17.1Hz,1H),2.45-2.35(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z501.2[M+H]+
步骤1：在氮气下，向2-氯-5-硝基吡啶(2.00g，12.6mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.23g，37.8mmol，3.00eq)、(2-氟苯基)硼酸(1.92g，12.6mmol，1.00eq)和四(三苯基膦)钯(1.46g，1.26mmol，0.10eq)。在100℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到2-(2-甲氧基苯基)-5-硝基吡啶。
步骤2：向2-(2-甲氧基苯基)-5-硝基吡啶(2.90g，12.6mmol，1.00eq)于甲醇(30.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中添加铁粉(3.52g，62.9mmol，5.00eq)和氯化铵(5.39g，100mmol，8.00eq)。在80℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到6-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-胺。
步骤3：向6-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-胺(2.50g，12.4mmol，1.00eq)于乙腈(25.0mL)中的溶液中添加吡啶(3.02mL，37.4mmol，3.00eq)和氯甲酸苯酯(2.03mL，16.2mmol，1.30eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(100mL)研磨并通过过滤收集所得到的固体。将滤饼用水(5.00mL)洗涤并通过标准方法干燥，得到(6-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物88：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),10.76(br s,1H),8.80-8.76(m,1H),8.26(s,1H),7.84(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.64-7.62(m,2H),7.60(br s,3H),5.38(s,2H),5.22-5.04(m,1H),4.50(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.6Hz,1H),2.98-2.86(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.46-2.34(m,4H),2.10-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 485.4[M+H]+
步骤1：在氮气下，在25℃下向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(5.00g，29.0mmol，1.00eq)和苯基硼酸(4.24g，34.8mmol，1.20eq)于二噁烷(50.0mL)中的溶液中一次性添加四[三苯基膦]钯(0)(6.70g，5.79mmol，0.20eq)和碳酸钾(6.01g，43.5mmol，1.50eq)。在100℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到3-甲基-5-硝基-2-苯基-吡啶。
步骤2：在25℃下，向3-甲基-5-硝基-2-苯基吡啶(1.00g，4.67mmol，1.00eq)于甲醇(6.00mL)和水(3.00mL)中的溶液中一次性添加铁粉(1.30g，23.3mmol，5.00eq)和氯化铵(1.25g，23.3mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-甲基-6-苯基吡啶-3-胺。
步骤3：在25℃下，向5-甲基-6-苯基吡啶-3-胺(843mg，4.58mmol，1.00eq)和吡啶(1.11mL，13.7mmol，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.63mL，5.03mmol，1.10eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物89：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.52(br s,1H),8.17(s,1H),8.12(br s,1H),7.77(s,1H),7.69-7.56(m,3H),6.37(d,J＝8.9Hz,1H),5.24(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.92(t,J＝7.4Hz,2H),3.63(dd,J＝5.6,8.1Hz,2H),3.15(quin,J＝6.1Hz,1H),2.97-2.86(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.10(s,6H),2.04-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z493.2[M+H]+
步骤1：向2-氟-5-硝基吡啶(2.00g，14.1mmol，1.00eq)和N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(3.65g，21.1mmol，1.50eq，2HCl)于二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液中一次性添加碳酸钾(9.73g，70.4mmol，5.00eq)。在60℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到N,N-二甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-胺。
步骤2：在氢气(15Psi)下，向N,N-二甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-胺(2.00g，9.00mmol，1.00eq)于甲醇(40.0mL)中的溶液中一次性添加钯/碳(200mg，以C计10％重量)。在25℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：在0℃下，向6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺(500mg，2.60mmol，1.00eq)和吡啶(1.05mL，13.0mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.39mL，3.12mmol，1.20eq)。在20℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物90：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(5-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),10.80-10.36(m,1H),8.60-8.38(m,1H),8.12-7.92(m,1H),7.88-7.78(m,3H),7.76-7.64(m,2H),7.50(brd,J＝7.2Hz,3H),5.36(s,2H),5.14(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.50(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.99-2.86(m,1H),2.62(br d,J＝17.z Hz,1H),2.50-2.34(m,1H),2.10-1.94(m,1H)。MS(ESI)m/z 501.2[M+H]+
步骤1：在氮气下，在25℃下向2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(1.00g，5.30mmol，1.00eq)和苯基硼酸(776mg，6.36mmol，1.20eq)于二噁烷(50.0mL)中的溶液中一次性添加四[三苯基膦]钯(0)(1.23g，1.06mmol，0.20eq)和碳酸钾(1.10g，7.95mmol，1.50eq)。在100℃下搅拌反应12小时。将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到3-甲氧基-5-硝基-2-苯基吡啶。
步骤2：在25℃下，向3-甲氧基-5-硝基-2-苯基吡啶(1.00g，4.34mmol，1.00eq)于甲醇(6.00mL)和水(3.00mL)中的溶液中一次性添加铁粉(1.21g，21.7mmol，5.00eq)和氯化铵(1.16g，21.7mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-甲氧基-6-苯基吡啶-3-胺。
步骤3：在25℃下，向5-甲氧基-6-苯基吡啶-3-胺(700mg，3.50mmol，1.00eq)和吡啶(0.85mL，10.5mmol，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.48mL，3.85mmol，1.10eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(5-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物91：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(br s,1H),10.30(br s,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(br s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.66-7.62(m,1H),5.30(s,2H),5.16-5.09(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.65-2.63(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.40(s,3H),2.40-2.33(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 493.2[M+H]+
步骤1：在0℃下，向2-甲基-5-硝基吡啶-3-胺(10.0g，65.3mmol，1.00eq)于硫酸(2.50M，107mL，4.10eq)中的溶液中逐滴添加溶解于水(20.0mL)中的亚硝酸钠(5.41g，78.4mmol，1.20eq)。在0℃下搅拌反应0.5小时。接着，逐滴添加硫酸(1M，53.6mL，0.820eq)，并在70℃下搅拌反应1小时。将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到2-甲基-5-硝基吡啶-3-醇。
步骤2：在0℃下，向2-甲基-5-硝基吡啶-3-醇(800mg，5.19mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(8.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(415mg，10.4mmol，2.00eq)。在0℃下搅拌反应0.5小时。接着，在0℃下逐滴添加二溴二氟甲烷(0.96mL，10.4mmol，2.00eq)并在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用氯化铵溶液(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到3-(溴二氟甲氧基)-2-甲基-5-硝基吡啶。
步骤3：向3-(溴二氟甲氧基)-2-甲基-5-硝基吡啶(180mg，636μmol，1.00eq)于二氯甲烷(3.00mL)中的溶液中分数份添加四氟硼酸银(186mg，954μmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶。
步骤4：在氢气氛(15psi)下，将2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶(100mg，450μmol，1.00eq)和钯/碳(以C计10％重量)(10.0mg)于甲醇(300mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺。
步骤5：将氯甲酸苯酯(16.0μL，124μmol，1.20eq)、6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺(20.0mg，104μmol，1.00eq)和吡啶(25.0μL，312μmol，3.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物92：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用色原烷-7-基氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.66(br s,1H),7.79(s,1H),7.72-7.61(m,2H),7.00-6.84(m,3H),5.25(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),4.40-4.29(m,1H),4.16-4.02(m,2H),2.99-2.85(m,1H),2.68-2.58(m,3H),2.41(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.07-1.97(m,1H),1.95-1.83(m,2H)。MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+
步骤1：在0℃下，向色原烷-6-胺(描述于实施例67)(1.20g，8.04mmol，1.00eq)于二噁烷(2.00mL)中的混合物中添加乙酸酐(1.51mL，16.1mmol，2.00eq)和吡啶(0.65mL，8.04mmol，1.00eq)。在25℃下搅拌反应16小时。将混合物倒入水(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层分离，用盐水(10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到N-(色原烷-6-基)乙酰胺。
步骤2：在25℃下，将硝酸(0.46mL，10.3mmol，1.40eq)于乙酸(2.00mL)中的溶液逐滴添加至N-(色原烷-6-基)乙酰胺(1.40g，7.32mmol，1.00eq)于乙酸(10.0mL)中的搅拌的溶液中。在25℃下搅拌反应1小时。接着，添加冰水(50.0mL)，并在25℃下搅拌反应0.5小时。将混合物倒入水(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到N-(7-硝基色原烷-6-基)乙酰胺氨基甲酸酯。
步骤3：将N-(7-硝基色原烷-6-基)乙酰胺(410mg，1.74mmol，1.00eq)和浓盐酸(2.60mL)于乙醇(10.0mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用氢氧化铵溶液中和并用水(20.0mL)稀释，接着用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到7-硝基色原烷-6-胺。
步骤4：在0℃下，向7-硝基色原烷-6-胺(330mg，1.70mmol，1.00eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的混合物中逐滴添加亚硝酸异戊酯(0.69mL，5.10mmol，3.00eq)。在0℃下搅拌反应30分钟，接着在70℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层分离，用盐水(10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至15/1)纯化，得到7-硝基色原烷。
步骤5：在氮气氛下，向7-硝基色原烷(130mg，726μmol，1.00eq)于乙酸乙酯(6.00mL)中的溶液中添加钯/碳(以C计10％重量)(13.0mg)。在氢气下，在25℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到色原烷-7-胺。
步骤6：在25℃下，向色原烷-7-胺(110mg，737μmol，1.00eq)和吡啶(0.18mL，2.21mmol，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.11mL，885μmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到色原烷-7-基氨基甲酸苯酯。
化合物93：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-环丙氧基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.81(s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.62(m,2H),7.28(s,1H),7.21-7.14(m,1H),7.05(br d,J＝8.3Hz,1H),6.76-6.63(m,1H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.54-4.40(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.77(td,J＝3.0,5.9Hz,1H),3.01-2.83(m,1H),2.61(br dd,J＝2.1,15.7Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.06-1.97(m,1H),0.80-0.70(m,2H),0.70-0.61(m,2H)。MS(ESI)m/z 450.1[M+H]+
步骤1：向3-硝基苯酚(0.71mL，3.59mmol，1.00eq)和溴环丙烷(0.86mL，10.8mmol，3.00eq)于1-甲基-2-吡咯烷酮(5.00mL)中的混合物中分数份添加碳酸铯(2.34g，7.19mmol，2.00eq)。在微波照射下，在180℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到1-环丙氧基-3-硝基苯。
步骤2：在氮气下，向1-环丙氧基-3-硝基苯(240mg，1.34mmol，1.00eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中添加Pd/C(以C计10％重量)(50.0mg)。在氢气(15psi)下，在20℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到3-环丙氧基苯胺。
步骤3：向3-环丙氧基苯胺(280mg，1.88mmol，1.00eq)和吡啶(0.76mL，9.38mmol，5.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.35mL，2.82mmol，1.50eq)。在20℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-环丙氧基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物94：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.03(s,1H),8.47(s,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.69-7.61(m,2H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.39-4.30(m,1H),3.49(br s,4H),2.97-2.89(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.61-1.51(m,6H)。MS(ESI)m/z479.2[M+H]+
步骤1：向5-氯吡嗪-2-胺(1.00g，7.72mmol，1.00eq)和二碳酸二叔丁酯(1.95mL，8.49mmol，1.10eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(94.3mg，772μmol，0.10eq)。在20℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到(5-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：向(5-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.48mmol，1.00eq)和哌啶(1.72mL，17.4mmol，5.00eq)于二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.27g，6.97mmol，2.00eq)。在微波照射下，在180℃下搅拌反应2小时。将混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-胺。
步骤3：向5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-胺(50.0mg，281μmol，1.00eq)和吡啶(0.07mL，842μmol，3.00eq)于乙腈(1.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.05mL，421μmol，1.50eq)。在20℃下搅拌反应3小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸苯酯。
化合物95：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(二氟甲氧基)-5-(吗啉代甲基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.01(s,1H),8.19(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.29(s,2H),7.17(d,J＝74Hz,1H),6.76(s,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),3.60-3.55(m,4H),3.42(s,2H),2.97-2.87(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.35(br s,4H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 559.2[M+H]+
步骤1：向3-羟基-5-硝基苯甲酸(1.80g，9.83mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加吗啉(0.86mL，9.83mmol，1.00eq)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲盐(7.45g，19.6mmol，2.00eq)和二异丙基乙胺(5.16mL，29.6mmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用乙酸乙酯/水(200ml/100ml)萃取。收集有机层，并在减压下部分移除溶剂，得到浓缩的溶液。将溶液通过反相制备型HPLC纯化，得到(3-羟基-5-硝基苯基)(吗啉代)甲酮。
步骤2：向(3-羟基-5-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(1.77g，7.02mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(15.0mL)中的溶液中添加(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧基钠(2.67g，17.5mmol，2.50eq)和碳酸铯(4.57g，14.0mmol，2.00eq)。在100℃下搅拌反应2小时。将混合物用水/乙酸乙酯(100ml/100ml)萃取。收集有机层，并在减压下部分移除溶剂，得到浓缩的溶液。将溶液通过反相制备型HPLC纯化，得到(3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯基)(吗啉代)甲酮。
步骤3：在25℃下，向(3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(1.39g，4.60mmol，1.00eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(2M于THF中)(0.92mL，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，接着在60℃下搅拌1.5小时。添加甲醇(5.00mL)，并将混合物用水/乙酸乙酯(50.0ml/50.0ml)萃取。收集有机层，并在减压下部分移除溶剂，得到浓缩的溶液。将溶液通过反相制备型HPLC纯化，得到4-(3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲基)吗啉。
步骤4：向4-(3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲基)吗啉(795mg，2.76mmol，1.00eq)于甲醇(15.0mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加铁粉(770mg，13.8mmol，5.00eq)和氯化铵(1.18g，22.0mmol，8.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到浓缩的溶液。将溶液用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠(40.0ml/10.0ml)萃取。将有机层收集起来，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-(二氟甲氧基)-5-(吗啉代甲基)苯胺。
步骤5：向3-(二氟甲氧基)-5-(吗啉代甲基)苯胺(100mg，387μmol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.10mL，1.18mmol，3.04eq)和氯甲酸苯酯(0.07mL，599μmol，1.55eq)。在25℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液通过标准方法纯化，得到(3-(二氟甲氧基)-5-(吗啉代甲基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物96：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(二氟甲氧基)-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.97(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.39-6.99(m,1H),6.97-6.89(m,2H),6.43(t,J＝2.1Hz,1H),5.28(s,2H),5.19-5.05(m,1H),4.51-4.42(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.04(t,J＝5.7Hz,2H),3.62-3.52(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(br d,J＝17.7Hz,1H),2.48-2.40(m,4H),2.40-2.31(m,1H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 589.4[M+H]+
步骤1：将3-溴-5-硝基苯酚(5.00g，22.9mmol，1.00eq)、4-(2-氯乙基)吗啉(4.12g，27.5mmol，1.20eq)和碳酸铯(22.4g，68.8mmol，3.00eq)于二甲基甲酰胺(50.0mL)中的混合物在60℃下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(250mL)和水(150mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到4-(2-(3-溴-5-硝基苯氧基)乙基)吗啉。
步骤2：在氮气下，向4-(2-(3-溴-5-硝基-苯氧基)乙基)吗啉(5.00g，15.1mmol，1.00eq)和氢氧化钾(2.54g，45.3mmol，3.00eq)于二噁烷(10.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(1.38g，1.51mmol，0.10eq)和二叔丁基-(2-(2,4,6-三(丙-2-基)苯基)苯基)磷烷(641mg，1.51mmol，0.10eq)。在80℃下搅拌反应12小时。将混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到3-(2-吗啉代乙氧基)-5-硝基苯酚。
步骤3：将3-(2-吗啉代乙氧基)-5-硝基苯酚(300mg，1.12mmol，1.00eq)、碳酸钾(309mg，2.24mmol，2.00eq)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(682mg，4.47mmol，4.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)和水(0.50mL)中的混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到4-(2-(3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)吗啉。
步骤4：在氢气下，将4-(2-(3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)吗啉(0.50g，1.57mmol，1.00eq)和钯/碳(以C计10％重量)(50.0mg)于甲醇(5.00mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到3-(二氟甲氧基)-5-(2-吗啉代乙氧基)苯胺。
步骤5：将3-(二氟甲氧基)-5-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(130mg，451μmol，1.00eq)、氯甲酸苯酯(68.0μL，541μmol，1.20eq)和吡啶(0.11mL，1.35mmol，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL)和水(50.0mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(二氟甲氧基)-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物97：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用(2-甲氧基苯基)甲胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),7.73(s,1H),7.70(br t,J＝6.0Hz,1H),7.61(s,2H),7.25-7.13(m,2H),6.98-6.86(m,2H),5.16(s,2H),5.14-5.08(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),3.78(s,3H),2.97-2.85(m,1H),2.60(td,J＝2.0,15.4Hz,1H),2.40(br dd,J＝4.4,13.1Hz,1H),2.05-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 438.1[M+H]+
化合物98：使用一般程序A加变化形式ii)，由化合物VIII，采用苯基甲胺制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br d,J＝2.6Hz,1H),7.90(br t,J＝6.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.61(s,1H),7.46-7.15(m,6H),5.17(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.50-4.43(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.22(d,J＝6.1Hz,2H),2.92(ddd,J＝5.4,13.5,17.4Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.40(br dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.05-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 408.1[M+H]+
化合物99：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),10.04(s,1H),7.81(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.53-7.45(m,2H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.54-4.43(m,1H),4.39-4.29(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.61(td,J＝2.1,15.3Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.99-1.88(m,3H)。MS(ESI)m/z438.1[M+H]+
向4-(1,1-二氟乙基)苯胺.HCl(50.0mg，258μmol，1.00eq，HCl盐)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.10mL，1.29mmol，5.00eq)和氯甲酸苯酯(42.0μL，335μmol，1.30eq)。在25℃下搅拌反应0.5小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型硅胶TLC纯化，得到(4-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物100：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-5-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.99(s,1H),8.17(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.32(s,1H),7.26(s,1H),7.13(d,J＝74Hz,1H),6.78(s,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.46(s,1H),4.38-4.32(m,2H),3.90(d,J＝7.5Hz,1H),3.68(d,J＝4.5Hz,2H),3.53(dd,J＝1.6,7.4Hz,1H),3.45(s,1H),2.97-2.88(m,1H),2.71(s,1H),2.63(br s,1H),2.41(br d,J＝9.4Hz,2H),2.05-1.99(m,1H),1.80(br d,J＝8.2Hz,1H),1.60(br d,J＝9.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z 571.2[M+H]+
步骤1：向3-羟基-5-硝基苯甲酸(2.80g，15.3mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液中添加2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷.HCl(3.11g，22.9mmol，1.50eq，HCl)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲盐(11.6g，30.6mmol，2.00eq)和二异丙基乙胺(8.00mL，45.8mmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将混合物用水/乙酸乙酯(100ml/200ml)萃取。分离有机层，并在减压下移除大部分溶剂，得到浓缩的溶液。将溶液通过反相制备型HPLC纯化，得到2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(3-羟基l-5-硝基苯基)甲酮。
步骤2：向2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(3-羟基-5-硝基苯基)甲酮(3.79g，14.3mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中添加(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧基钠(5.47g，35.8mmol，2.50eq)和碳酸铯(9.35g，28.7mmol，2.00eq)。在100℃下搅拌反应2小时。将混合物用水/乙酸乙酯(100ml/100ml)萃取。分离有机层，并在减压下移除大部分溶剂，得到浓缩的溶液。将溶液通过反相制备型HPLC纯化，得到2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯基)甲酮。
步骤3：在氮气下，在25℃下向2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯基)甲酮(1.82g，5.79mmol，1.00eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(10M)(1.16mL，2.00eq)。在25℃下搅拌反应0.5小时，接着在60℃下搅拌1.5小时。添加甲醇(5.00ml)，并将混合物用水/乙酸乙酯(50.0ml/50.0ml)萃取。分离有机层，并在减压下移除大部分溶剂，得到浓缩的溶液。将溶液通过反相制备型HPLC纯化，得到5-(3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
步骤4：向5-(3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(902mg，3.00mmol，1.00eq)于甲醇(15.0mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加铁粉(839mg，15.0mmol，5.00eq)和氯化铵(1.29g，24.0mmol，8.00eq)。在80℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到浓缩的溶液。将溶液用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠(40.0mL/10.0mL)萃取。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-5-(二氟甲氧基)苯胺。
步骤5：向3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-5-(二氟甲氧基)苯胺(200mg，740μmol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加吡啶(0.18mL，2.23mmol，3.00eq)和氯甲酸苯酯(0.14mL，1.12mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液通过标准方法纯化，得到(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-5-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物101：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(4-(2,2-二氟环丙基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.82(br s,1H),7.79(s,1H),7.71-7.58(m,2H),7.44(br d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.2Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.96-2.86(m,2H),2.62(br s,1H),2.46-2.36(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.96-1.81(m,2H)。MS(ESI)m/z470.1[M+H]+
步骤1：在氮气下，向1-硝基-4-乙烯基苯(500mg，3.35mmol，1.00eq)和碘化钠(251mg，1.68mmol，0.50eq)于1,2-二甲氧基乙烷(5.00mL)中的溶液中逐滴添加(三氟甲基)三甲基硅烷(1.19g，8.38mmol，2.50eq)。在微波照射下，在150℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到1-(2,2-二氟环丙基)-4-硝基苯。
步骤2：向1-(2,2-二氟环丙基)-4-硝基苯(380mg，1.91mmol，1.00eq)于乙醇(8.00mL)和水(2.00mL)中的溶液中一次性添加铁粉(533mg，9.54mmol，5.00eq)和氯化铵(510mg，9.54mmol，5.00eq)。在80℃下搅拌反应1小时。将混合物用水(80.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到4-(2,2-二氟环丙基)苯胺。
步骤3：在0℃下，向4-(2,2-二氟环丙基)苯胺(300mg，1.77mmol，1.00eq)和吡啶(0.72mL，8.87mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.27mL，2.13mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(4-(2,2-二氟环丙基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物102：使用一般程序加变化形式ii)，由化合物VIII，采用苯基甲胺制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),7.89(br d,J＝8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(s,2H),7.30(d,J＝4.4Hz,4H),7.23-7.18(m,1H),5.15-5.07(m,3H),4.67(quin,J＝7.4Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),4.35-4.28(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.39(br dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.04-1.97(m,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z422.2[M+H]+
化合物103：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.10-10.94(m,1H),9.81-9.65(m,1H),8.45(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.15-7.03(m,1H),6.99-6.83(m,1H),5.25(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.64(t,J＝8.8Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.40-4.29(m,1H),4.00(dd,J＝7.5,8.5Hz,1H),3.50-3.46(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.62(br d,J＝2.5Hz,1H),2.41-2.31(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z450.1[M+H]+
步骤1：在25℃下，向2-溴-5-硝基-苯酚(1.00g，4.59mmol，1.00eq)和碳酸钾(1.27g，9.17mmol，2.00eq)于丙酮(10.0mL)中的溶液中添加3-溴丙-1-烯(665mg，5.50mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。添加水(80.0mL)，并将混合物搅拌10分钟。将水层用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得到2-(烯丙基氧基)-1-溴-4-硝基苯。
步骤2：在25℃下，向2-(烯丙基氧基)-1-溴-4-硝基苯(800mg，3.10mmol，1.00eq)、乙酸钠(635mg，7.75mmol，2.50eq)、四乙基碘化铵(877mg，3.41mmol，1.10eq)和甲酸钠(210mg，3.10mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加乙酸钯(139mg，620μmol，0.20eq)。在100℃下搅拌反应12小时。将混合物倒入水(80.0mL)中并搅拌10分钟。将水层用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到3-甲基-6-硝基苯并呋喃。
步骤3：向3-甲基-6-硝基-苯并呋喃(150mg，846μmol，1.00eq)于甲醇(2.00mL)中的溶液中添加钯/碳(以C计10％重量)(30.0mg)。在氢气下，在25℃下搅拌反应12小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-胺。
步骤4：向3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-胺(120mg，804μmol，1.00eq)和吡啶(0.32mL，4.02mmol，5.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.15mL，1.21mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氨基甲酸苯酯。
化合物104：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用N-(4-环丁基苯基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.72(br s,1H),7.79(s,1H),7.72-7.59(m,2H),7.39(br d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.55-4.43(m,1H),4.40-4.26(m,1H),3.47-3.44(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.63(br s,1H),2.45-2.35(m,1H),2.30-2.21(m,2H),2.09-1.98(m,3H),1.97-1.87(m,1H),1.84-1.73(m,1H)。MS(ESI)m/z 448.1[M+H]+
步骤1：在0℃下，向4-溴苯胺(10.0g，58.1mmol，1.00eq)和三乙胺(24.0mL，172mmol，2.97eq)于二氯甲烷(70.0mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(12.1mL，87.2mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到N-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺。
步骤2：在-78℃下，向N-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺(2.00g，7.46mmol，1.00eq)于四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.50M，6.27mL，2.10eq)。在-78℃下搅拌反应0.5小时。接着，添加环丁酮(0.67mL，8.95mmol，1.20eq)，并在78℃下搅拌反应2.5小时。通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并将混合物用乙酸乙酯(2×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到2,2,2-三氟-N-(4-(1-羟基环丁基)苯基)乙酰胺。
步骤3：向2,2,2-三氟-N-(4-(1-羟基环丁基)苯基)乙酰胺(1.60g，6.17mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的溶液中添加氢氧化钠溶液(1.00M，6.17mL，1.00eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。添加水(10.0mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)纯化，得到1-(4-氨基苯基)环丁醇。
步骤4：向1-(4-氨基苯基)环丁醇(0.70g，4.29mmol，1.00eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中分数份添加硼氢化钠(923mg，24.4mmol，5.69eq)和三氯化铝(1.72g，12.9mmol，3.00eq)。在70℃下搅拌反应3小时。将混合物分数份倒入水(100mL)中。将水层用乙酸乙酯(2×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到4-环丁基苯胺。
步骤5：向4-环丁基苯胺(200mg，1.36mmol，1.00eq)和吡啶(0.55mL，6.79mmol，5.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.20mL，1.63mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应1小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到N-(4-环丁基苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物105：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-环丁基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.81(s,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.67-7.61(m,1H),5.35(s,2H),5.11(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.38-4.31(m,1H),3.92(br d,J＝8.8Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.60(br d,J＝17.5Hz,1H),2.43-2.32(m,5H),2.10-1.98(m,2H),1.88(dtd,J＝3.2,7.9,11.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z449.2[M+H]+
步骤1：在氮气下，在-78℃下向溴化锌(2.49g，11.0mmol，3.50eq)于四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中逐滴添加环丁基溴化镁(0.5M，17.6mL，2.80eq)。在-78℃下搅拌反应0.5小时，接着在0℃下搅拌0.5小时。连续添加2-氯-5-硝基吡啶(500mg，3.15mmol，1.00eq)和四(三苯基膦)钯(0)(364mg，315μmol，0.10eq)。在0℃下搅拌反应10分钟。接着，使反应升温至60℃并在60℃下搅拌2小时。将混合物用饱和氯化铵(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到2-环丁基-5-硝基-吡啶。
步骤2：向2-环丁基-5-硝基吡啶(320mg，1.80mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的溶液中一次性添加钯/碳(以C计10％重量)(50.0mg)。在氢气(15Psi)下，在25℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到6-环丁基吡啶-3-胺。
步骤3：在0℃下，向6-环丁基吡啶-3-胺(230mg，1.55mmol，1.00eq)和吡啶(0.63mL，7.76mmol，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.23mL，1.86mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。添加二甲基甲酰胺(2.00mL)，并过滤溶液。将滤液通过标准方法浓缩，得到(6-环丁基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物106：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.09-10.90(m,1H),10.08(s,1H),8.23(br s,1H),7.79(s,1H),7.67(br d,J＝1.1Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.14(s,1H),7.07(s,1H),6.59(s,1H),5.28(s,2H),5.17-5.04(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.06(t,J＝5.7Hz,2H),3.60-3.53(m,4H),2.97-2.86(m,1H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.64-2.57(m,1H),2.48-2.42(m,4H),2.40-2.31(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 607.4[M+H]+
步骤1：在0℃下，向3-(2-吗啉代乙氧基)-5-硝基苯酚(110mg，410μmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液)(32.8mg，820μmol，2.00eq)。在0℃下搅拌反应0.5小时，接着逐滴添加二溴二氟甲烷(75.8μL，820μmol，2.00eq)。在25℃下搅拌反应1小时。添加饱和氯化铵水溶液(20.0mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型硅胶TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4-(2-(3-(溴二氟甲氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)吗啉。
步骤2：向4-(2-(3-(溴二氟甲氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)吗啉(90.0mg，227μmol，1.00eq)于二氯甲烷(3.00mL)中的溶液中分数份添加四氟硼酸银(88.2mg，453μmol，2.00eq)。在25℃下搅拌反应1小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到4-(2-(3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)吗啉。
步骤3：在氢气下，将4-(2-(3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)吗啉(300mg，892μmol，1.00eq)和钯/碳(以C计10％重量)(100mg)于甲醇(10.0mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯胺。
步骤4：将3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯胺(110mg，359μmol，1.00eq)、氯甲酸苯酯(67.5μL，539μmol，1.50eq)和吡啶(87.0μL，1.08mmol，3.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(30.0mL)和水(30.0mL)稀释。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
化合物107：使用一般程序A加变化形式i)，由化合物VIII，采用(6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.12-9.91(m,1H),8.09(br s,1H),7.84(br d,J＝7.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.71-7.60(m,2H),6.80(br d,J＝7.9Hz,1H),5.28(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.51-4.41(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.27-4.06(m,4H),2.96-2.87(m,1H),2.63(br s,1H),2.47-2.33(m,3H),2.05-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z450.1[M+H]+
步骤1：向氮杂环丁烷盐酸盐(5.14mL，46.5mmol，1.50eq，HCl)和2-氟-5-硝基吡啶(4.40g，30.9mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(40.0mL)中的溶液中一次性添加碳酸钾(12.8g，92.9mmol，3.00eq)。在60℃下搅拌反应12小时。将混合物倒入水(60.0mL)中并过滤。将滤液减压浓缩，得到2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶。
步骤2：向2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶(2.00g，11.2mmol，1.00eq)于甲醇(40.0mL)中的溶液中添加钯/碳(以C计10％重量)(300mg)。在氢气(15Psi)下，在25℃下搅拌反应2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：在0℃下，向6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺(700mg，4.69mmol，1.00eq)和吡啶(1.89mL，23.5mmol，5.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.71mL，5.63mmol，1.20eq)。在25℃下搅拌反应12小时。将混合物浓缩并将所获得的残余物通过标准方法纯化，得到(6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。
化合物108：
步骤1：在氮气下，向4-溴-3,5-二甲基苯胺(1.00g，5.00mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加氰化锌(704mg，6.00mmol，381uL，1.20eq)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(416mg，750umol，0.150eq)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(458mg，500umol，0.100eq)。在氮气下，在微波中将混合物在150℃下搅拌2小时。将混合物过滤。将滤液用水和乙酸乙酯(50.0ml/50.0ml)稀释。收集有机层，浓缩并在硅胶上通过柱色谱法纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到4-氨基-2,6-二甲基苯甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.31(s,2H),5.93(s,2H),2.26(s,6H)。
步骤2：向4-氨基-2,6-二甲基苯甲腈(357mg，2.44mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(578mg，7.31mmol，590uL，2.99eq)和氯甲酸苯酯(459mg，2.93mmol，367uL，1.20eq)。将混合物在10℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液。将滤液通过反相HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到(4-氰基-3,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.59(s,1H),7.50-7.41(m,3H),7.39(s,2H),7.27-7.22(m,2H),2.42(s,6H)。MS(ESI)m/z 267.1[M+H]+
步骤3：在10℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(90.0mg，328umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加(4-氰基-3,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(105mg，394umol，1.20eq)和氢化钠(26.2mg，656umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在10℃下搅拌1小时。用甲酸(0.100mL)将混合物调至pH＝6。将混合物过滤，得到滤液。将滤液通过制备型HPLC纯化并将所需洗脱部分收集起来，并冻干，得到(4-氰基-3,5-二甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯108。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),10.18(s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.36(s,2H),5.29(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.60(br dd,J＝1.8,15.7Hz,1H),2.44-2.37(m,7H),2.05-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 447.2[M+H]+
化合物109：
步骤1：向1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(8.00g，40.0mmol，1.00eq)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三乙胺(12.4g，122mmol，17.0mL，3.05eq)和氯三甲基硅烷(8.56g，78.8mmol，10.0mL，1.97eq)。将混合物在5℃下搅拌12小时。将混合物减压浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到5-溴-2-(1-((三甲基硅烷基)氧基)乙烯基)吡啶。
步骤2：在0℃下，向5-溴-2-(1-((三甲基硅烷基)氧基)乙烯基)吡啶(4.50g，16.5mmol，1.00eq)(粗品)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加二碘甲烷(6.64g，24.8mmol，2.00mL，1.50eq)和二乙基锌(1M于甲苯中，25.0mL，1.51eq)。在氮气下，将混合物在5℃下搅拌6小时。将混合物用水(10.0mL)淬灭并过滤。将有机层分离并减压浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到5-溴-2-(1-((三甲基硅烷基)氧基)环丙基)吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),1.36-1.17(m,2H),0.92-0.83(m,2H),0.31-0.29(m,9H)。
步骤3：向5-溴-2-(1-((三甲基硅烷基)氧基)环丙基)吡啶(360mg，1.26mmol，1.00eq)于二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加氨基甲酸叔丁酯(350mg，2.99mmol，2.38eq)、碳酸铯(1.23g，3.77mmol，2.99eq)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(120mg，143umol，0.114eq)。在氮气下，将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL)和水(50.0mL)稀释。将有机层分离并减压浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到(6-(1-((三甲基硅烷基)氧基)环丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.49-7.39(m,1H),6.52(br s,1H),1.46(s,9H),1.37-1.32(m,2H),1.22-1.18(m,2H),0.19-0.09(m,9H)。
步骤4：在-30℃下，向(6-(1-((三甲基硅烷基)氧基)环丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，992umol，1.00eq)于二氯甲烷(50.0mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(244mg，1.51mmol，200uL，1.53eq)。将混合物在-30℃下搅拌0.5小时。将混合物用饱和碳酸氢钠(10％，10.0mL)淬灭。将有机层分离并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(6-(1-氟环丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(br s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(br s,1H),1.53(s,9H),1.49-1.41(m,2H),1.39-1.35(m,2H)。MS(ESI)m/z 253.1[M+H]+
步骤5：向(6-(1-氟环丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，99.1umol，1.00eq)于乙酸乙酯(5.00mL)中的溶液中分数份添加盐酸/乙酸乙酯(4M，2.00mL)。将混合物在10℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，得到6-(1-氟环丙基)吡啶-3-胺。MS(ESI)m/z 153.1[M+H]+
步骤6：向6-(1-氟环丙基)吡啶-3-胺(20.0mg，131umol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加吡啶(31.2mg，394umol，31.8uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(24.6mg，157umol，19.7uL，1.20eq)。将混合物在10℃下搅拌1小时并浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC纯化，得到(6-(1-氟环丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸吡啶-3-基酯。MS(ESI)m/z 273.0[M+H]+
步骤7：向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(13.0mg，47.4umol，1.30eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加(6-(1-氟环丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸吡啶-3-基酯(9.96mg，36.5umol，1.00eq)和氢化钠(2.92mg，72.9umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用甲酸(0.100mL)将混合物调至pH＝6。将混合物用水/乙酸乙酯(2.00ml/2.00ml)稀释。将有机层收集起来并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化并将所需洗脱部分收集起来，并冻干，得到(6-(1-氟环丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯109。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.14-10.79(m,1H),10.07(br s,1H),8.56(s,1H),8.00-7.90(m,1H),7.80(s,1H),7.74-7.66(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),5.29(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.39-4.29(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.49-1.39(m,2H),1.30-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+
化合物110：
步骤1：在0℃下，向5-氨基-2-甲基苯甲腈(1.00g，7.57mmol，1.00eq)、吡啶(1.80g，22.7mmol，1.83mL，3.00eq)于乙腈(20.0mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(1.30g，8.32mmol，1.04mL，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，得到(3-氰基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z.253.1[M+H]+
步骤2：在0℃下，向(3-氰基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(80.9mg，321umol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.50mL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。通过添加盐酸将混合物的pH值调至约6。将混合物用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，硫酸钠，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(3-氰基-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯110。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.09(s,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),5.29(s,2H),5.12(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.37-4.30(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.60(br d,J＝17.9Hz,1H),2.40(s,3H),2.35(br d,J＝3.8Hz,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z.433.0[M+H]+
化合物111：
步骤1：向3-氨基-5-氯苯甲腈(0.500g，3.28mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(1.30g，16.3mmol，1.32mL，5.00eq)和氯甲酸苯酯(564mg，3.60mmol，451uL，1.10eq)。将混合物在10℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到(3-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.81(br s,1H),7.94-7.81(m,3H),7.48-7.44(m,2H),7.32-7.25(m,3H)。
步骤2：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加(3-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸苯酯(87.4mg，320umol，1.10eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应混合物用甲酸(1.00ml)淬灭，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(3-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯111。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),10.41(br s,1H),7.86(t,J＝1.9Hz,1H),7.81(dd,J＝2.3,4.0Hz,2H),7.72-7.69(m,1H),7.69-7.63(m,2H),5.32(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z453.1[M+H]+
化合物112：
步骤1：向3-甲基-5-硝基苯甲腈(1.00g，6.17mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)和水(5.00mL)中的混合物中的溶液中添加铁粉(1.72g，30.8mmol，5.00eq)和氯化铵(2.64g，49.3mmol，8.00eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物过滤，得到滤液并减压浓缩，得到残余物。将粗产物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50.0mL)萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3-氨基-5-甲基苯甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.68(br d,J＝8.8Hz,3H),5.51(br s,2H),2.19(br s,3H)。
步骤2：向3-氨基-5-甲基苯甲腈(750mg，5.67mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(2.24g，28.3mmol，2.29mL，5.00eq)和氯甲酸苯酯(977mg，6.24mmol，781uL，1.10eq)。将混合物在10℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到(3-氰基-5-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 253.0[M+H]+
步骤3：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加(3-氰基-5-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(80.9mg，320umol，1.10eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应混合物用甲酸(1.00ml)淬灭，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(3-氰基-5-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯112。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.15(s,1H),7.81(s,1H),7.73-7.67(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.58(s,1H),7.31(s,1H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.61(br dd,J＝2.4,15.3Hz,1H),2.41(dd,J＝4.5,13.1Hz,1H),2.32(s,3H),2.05-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 433.2[M+H]+
化合物113：
步骤1：将氢氧化钠(12.0g，299mmol，10.0eq)和二甲基甲酰胺(10.0mL)的混合物在95℃下搅拌0.5小时，接着将二甲基甲酰胺(30.0mL)中的2-羟基-5-硝基苯甲醛(5.00g，29.9mmol，1.00eq)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(23.0g，151mmol，5.04eq)缓慢添加至混合物中，在95℃下再搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层收集起来并经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到残余物，将其在硅胶上通过柱色谱法纯化并且再通过反相HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到2,2-二氟-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),5.40(dt,J＝4.2,8.9Hz,1H),2.59(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H)。
步骤2：向2,2-二氟-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(1.00g，4.61mmol，1.00eq)于四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(60％于石蜡液中的分散液)(221mg，5.53mmol，60％纯度，1.20eq)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.76g，9.21mmol，2.00eq)。将混合物在10℃下搅拌3小时，将氢化钠(60％于石蜡液中的分散液)(270mg，6.75mmol，60％纯度，1.47eq)添加至混合物中。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，接着将4-甲基苯-1-磺酰氯(1.05g，5.53mmol，1.20eq)添加至反应混合物中，在0℃下再搅拌1.5小时。用甲酸将反应混合物调至pH＝8并用乙酸乙酯稀释。将有机层分离并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到4-甲基苯磺酸2,2-二氟-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.36(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),5.96(dd,J＝2.1,9.2Hz,1H),2.53(s,3H)。
步骤3：在氢气(15.0Psi)下，向4-甲基苯磺酸2,2-二氟-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基酯(740mg，1.99mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(20.0mL)和四氢呋喃(20.0mL)中的溶液中分数份添加活性碳载钯(10％)(150mg，湿品)。将混合物在10℃下搅拌30分钟。将反应混合物过滤，得到滤液并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到2,2-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(s,1H),6.58-6.54(m,1H),3.68(t,J＝14.7Hz,2H)。MS(ESI)m/z 172.2[M+H]+
步骤4：在0℃下，向2,2-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(76.0mg，444umol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中分数份添加吡啶(106mg，1.34mmol，108uL，3.01eq)和氯甲酸苯酯(82.5mg，527umol，66.0uL，1.19eq)。将混合物在10℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到(2,2-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.59-7.50(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.26-7.15(m,4H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.90-6.79(m,1H),3.61(t,J＝13.9Hz,2H)。MS(ESI)m/z 291.9[M+H]+
步骤5：向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(20.0mg，72.9umol，1.00eq)和(2,2-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸苯酯(25.5mg，87.5umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中分数份添加三乙胺(29.1mg，287umol，40.0uL，3.94eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用水(10.0mL)稀释并用乙酸乙酯(20.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到残余物。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到残余物。将残余物溶解于乙腈/二甲基甲酰胺(1/1,2.00mL)中并且通过制备型HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并减压浓缩，得到溶液，将其冻干，得到(2,2-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯113。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.83(br s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.52(br s,1H),7.32(br d,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),5.26(s,2H),5.12(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.80(t,J＝14.7Hz,2H),2.97-2.86(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.04-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 472.0[M+H]+
化合物114：
步骤1：在25℃下，向2-(叔丁基)异烟酸(150mg，837umol，1.00eq)于二噁烷(1.00mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(461mg，1.67mmol，363uL，2.00eq)和三乙胺(254mg，2.51mmol，349uL，3.00eq)。在氮气下，将混合物在25℃下搅拌0.5小时，接着添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(230mg，837umol，1.00eq)。在氮气下，将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物添加盐酸(1M，2.00mL)并过滤，得到滤饼。将滤饼通过制备型HPLC纯化两次，得到(2-(叔丁基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯144。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(brs,1H),10.18(s,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),5.32(s,2H),5.14(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.38-4.32(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.28(s,9H).MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+
化合物115：
步骤1：在0℃下，将三乙胺(9.61g，94.9mmol，13.2mL，2.10eq)和氯(三甲基)硅烷(10.3g，94.9mmol，12.1mL，2.10eq)添加至1-(4-溴苯基)乙酮(9.00g，45.2mmol，1.00eq)于乙腈(100mL)中的搅拌的溶液中。在氮气氛下，将混合物在25℃下搅拌16小时。通过在0℃下添加饱和氯化铵(500mL)将反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到((1-(4-溴苯基)乙烯基)氧基)三甲基硅烷。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.46(s,4H),4.91(d,J＝1.9Hz,1H),4.45(d,J＝1.9Hz,1H),0.31-0.24(m,9H)。
步骤2：将((1-(4-溴苯基)乙烯基)氧基)三甲基硅烷(6.50g，23.9mmol，1.00eq)、二碘甲烷(9.63g，35.9mmol，2.90mL，1.50eq)于二氯甲烷(50.0mL)中的混合物脱气并且用氮气净化3次，接着在0℃下，将二乙基锌(1M于甲苯中，36.0mL，1.50eq)添加至混合物中。在氮气氛下，将混合物在20℃下搅拌12小时。通过添加水(100mL)将反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(1-(4-溴苯基)环丙氧基)三甲基硅烷。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),1.26-1.22(m,2H),1.01-0.97(m,2H),0.09(s,9H)。
步骤3：将(1-(4-溴苯基)环丙氧基)三甲基硅烷(200mg，701umol，1.00eq)、氨基甲酸叔丁酯(164mg，1.40mmol，2.00eq)和碳酸铯(685mg，2.10mmol，3.00eq)于二噁烷(10.0mL)中的混合物脱气并且用氮气净化3次，接着将2-氨基-1,1-联苯-2-基[2,6-双(丙-2-基氧基)-[1,1-联苯]-2-基]二环己基磷烷甲烷磺酸钯(1+)(58.6mg，70.1umol，0.100eq)添加至混合物中。在氮气氛下，将混合物在90℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，接着用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到(4-(1-((三甲基硅烷基)氧基)环丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.34-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,2H),6.44(br s,1H),1.52(s,9H),1.19-1.15(m,2H),0.99-0.93(m,2H),0.06(s,9H)。
步骤4：在氮气下，将(4-(1-((三甲基硅烷基)氧基)环丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(490mg，1.52mmol，1.00eq)、二乙基氨基三氟化硫(491mg，3.05mmol，403uL，2.00eq)于二氯甲烷(10.0mL)中的混合物在-30℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(4-(1-氟环丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.36(br d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),6.50(s,1H),1.53(s,9H),1.48-1.44(m,1H),1.43-1.39(m,1H),1.04-0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 196.0[M+H-56]+
步骤5：向(4-(1-氟环丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，597umol，1.00eq)于乙酸乙酯(5.00mL)中的溶液中添加盐酸/乙酸乙酯(4M，5.00mL)。将混合物在10℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，得到4-(1-氟环丙基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.50-9.62(m,2H),7.40-7.28(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.19-1.11(m,2H)。
步骤6：将4-(1-氟环丙基)苯胺(120mg，639umol，1.00eq，盐酸)、氯甲酸苯酯(110mg，703umol，88.1uL，1.10eq)、吡啶(152mg，1.92mmol，154uL，3.00eq)于乙腈(10.0mL)中的混合物在0℃下搅拌。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(4-(1-氟环丙基)苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.29(br s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.46-7.40(m,2H),7.29-7.20(m,5H),1.46-1.37(m,2H),1.13-1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z.272.1[M+H]+
步骤7：向(4-(1-氟环丙基)苯基)氨基甲酸苯酯(90.0mg，332umol，1.00eq)、3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(100mg，365umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(1.50mL)中的溶液中添加氢化钠(26.5mg，664umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用甲酸将混合物的pH值调至约6。将混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(4-(1-氟环丙基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯115。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.88(s,1H),7.80(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.49(br d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),5.27(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.50-4.43(m,1H),4.37-4.30(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.40(dd,J＝4.4,13.3Hz,1H),2.05-1.99(m,1H),1.45-1.34(m,2H),1.11-1.02(m,2H)。MS(ESI)m/z.903.2[2M+H]+
化合物116：
步骤1：在0℃下，丙二酸二乙酯(1.86g，11.6mmol，1.76mL，1.50eq)于四氢呋喃(20.0mL)中的溶液中添加氢化钠(619mg，15.5mmol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，接着将1-氯-2,3-二氟-5-硝基苯(1.50g，7.75mmol，1.00eq)添加至混合物中并在25℃下再搅拌11.5小时。将混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯l。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.17(t,J＝1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.23(s,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,4H),1.33-1.31(m,6H)。MS(ESI)m/z 334.0[M+H]+
步骤2：将2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(1.00g，3.00mmol，1.00eq)和氯化镁(855mg，8.99mmol，369uL，3.00eq)于二甲基乙酰胺(10.0mL)和水(647mg，35.9mmol，647uL，12.0eq)中的混合物在140℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入水(50.0mL)中并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到1-氯-3-氟-2-甲基-5-硝基苯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(s,1H),7.86(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),2.43(d,J＝2.4Hz,3H)。
步骤3：向1-氯-3-氟-2-甲基-5-硝基苯(80.0mg，422umol，1.00eq)、铁粉(118mg，2.11mmol，5.00eq)和氯化铵(112mg，2.11mmol，5.00eq)于甲醇(2.00mL)和水(500uL)中的混合物中在80℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干，得到3-氯-5-氟-4-甲基苯胺。MS(ESI)m/z 160.1[M+H]+
步骤4：在25℃下，3-氯-5-氟-4-甲基苯胺(60.0mg，375umol，1.00eq)和吡啶(89.2mg，1.13mmol，91.0uL，3.00eq)于乙腈(1.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(70.6mg，451umol，56.5uL，1.20eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到残余物，将其通过反相HPLC纯化并冻干，得到(3-氯-5-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 280.0[M+H]+
步骤5：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(78.4mg，286umol，1.00eq)和(3-氯-5-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(80.0mg，286umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中添加氢化钠(11.4mg，286umol，60％纯度，1.00eq)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加甲酸(1.00mL)并过滤，得到滤液。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯116。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.07-10.93(m,1H),10.14(s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.40(s,1H),7.34-7.29(m,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.92(ddd,J＝5.6,13.6,17.6Hz,1H),2.64-2.58(m,1H),2.43(dt,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.18(d,J＝1.6Hz,3H),2.07-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 460.3[M+H]+
化合物117：
步骤1：在0℃下，3-氟-5-甲基苯胺(2.00g，15.9mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中分数份添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.87g，16.1mmol，1.01eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用水(180mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-溴-3-氟-5-甲基苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.37(s,1H),6.32(dd,J＝2.5,11.3Hz,1H),5.47(br s,2H),2.22(s,3H)。
步骤2：在氮气氛下，4-溴-3-氟-5-甲基苯胺(1.00g，4.90mmol，1.00eq)、甲基三氟硼酸钾(2.00g，16.4mmol，3.35eq)和碳酸钾(2.03g，14.7mmol，3.00eq)于二噁烷(10.0mL)和水(2.00mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(400mg，490umol，0.100eq)。将混合物在110℃下搅拌6小时。将混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到3-氟-4,5-二甲基苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.22(s,1H),6.14(dd,J＝1.9,12.2Hz,1H),5.01(s,2H),2.10(s,3H),1.94(d,J＝1.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z 140.2[M+H]+
步骤3：在0℃下，3-氟-4,5-二甲基苯胺(300mg，2.16mmol，1.00eq)和吡啶(511mg，6.47mmol，521uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(371mg，2.37mmol，297uL，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物并且通过反相HPL纯化，得到(3-氟-4,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z260.0[M+H]+
步骤4：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)和(3-氟-4,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(83.1mg，320umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(1.00mL)淬灭并通过制备型HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(3-氟-4,5-二甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯117。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.85(s,1H),7.79(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.19(br d,J＝11.7Hz,1H),7.05(s,1H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.61(br d,J＝17.7Hz,1H),2.41(dt,J＝8.8,13.2Hz,1H),2.21(s,3H),2.06(s,3H),2.04-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 440.1[M+H]+
化合物118：
步骤1：向2-甲基吡啶-4-甲腈(1.00g，8.46mmol，1.00eq)、2,2-二甲基丙酸(951mg，9.31mmol，1.07mL，1.10eq)和硫酸(18.4g，18.8mmol，10.0mL，10％纯度，2.22eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加硝酸银(863mg，5.08mmol，0.600eq)。将混合物在70℃下搅拌0.5小时，接着在70℃下，将于水(10.0mL)中的过硫酸铵(5.80g，25.4mmol，5.52mL，3.00eq)添加至混合物中。将混合物在70℃下搅拌0.5小时。将反应冷却至0℃并缓慢添加30％氢氧化铵，直至pH＝9-10。将混合物过滤并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(叔丁基)-6-甲基异烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.34(s,1H),7.17(d,J＝0.6Hz,1H),2.59(s,3H),1.36(s,9H)。
步骤2：在0℃下，向2-(叔丁基)-6-甲基异烟腈(950mg，5.45mmol，1.00eq)和碳酸钾(3.01g，21.8mmol，4.00eq)于二甲亚砜(4.50mL)和水(4.50mL)中的溶液中添加过氧化氢(5.31g，46.8mmol，4.50mL，30％纯度，8.59eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。用过硫酸钠水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤。将滤液真空浓缩，得到2-(叔丁基)-6-甲基异烟酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.47(s,1H),7.25(d,J＝1.1Hz,1H),6.34-5.99(m,2H),2.59(s,3H),1.37(s,9H)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-甲基异烟酰胺(1.00g，5.20mmol，1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(739mg，5.72mmol，997uL，1.10eq)于乙腈(20.0mL)和水(20.0mL)中的溶液中添加(二乙酰氧基碘)苯(1.84g，5.72mmol，1.10eq)。将混合物在30℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩以移除乙腈。向水相中添加饱和碳酸钠溶液以达到pH＝8并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化并冻干，得到2-(叔丁基)-6-甲基吡啶-4-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.33(d,J＝1.6Hz,1H),6.14(d,J＝1.5Hz,1H),5.72(br s,2H),2.21(s,3H),1.21(s,9H)。
步骤4：在0℃下，向2-(叔丁基)-6-甲基吡啶-4-胺(0.100g，609umol，1.00eq)和吡啶(241mg，3.04mmol，246uL，5.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(143mg，913umol，114uL，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(2-(叔丁基)-6-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.49(br s,1H),7.48-7.41(m,2H),7.39(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.25-7.21(m,2H),7.16(s,1H),2.40(s,3H),1.26(s,9H)。
步骤5：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(48.0mg，175umol，1.00eq)和(2-(叔丁基)-6-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯(59.7mg，210umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加氢化钠(10.5mg，263umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用乙酸(0.500mL)缓慢淬灭反应，接着过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(2-(叔丁基)-6-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯118。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.07(s,1H),8.15(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.31(d,J＝1.3Hz,1H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.91(ddd,J＝5.4,13.5,17.5Hz,1H),2.60(br d,J＝17.6Hz,1H),2.46-2.39(m,1H),2.37(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.25(s,9H)。MS(ESI)m/z 465.2[M+H]+
化合物119：
步骤1：经10分钟向1,4-二氯-2-甲基苯(5.00g，31.0mmol，1.00eq)于硫酸(7.00mL)和乙酸(3.00mL)中的溶液中逐滴添加硝酸(3.08g，34.2mmol，2.20mL，70％纯度，1.10eq)和硫酸(4.05g，40.4mmol，2.20mL，98％纯度，1.30eq)的混合物。将混合物缓慢升温至10℃并搅拌2小时。将反应物缓慢倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1,4-二氯-2-甲基-5-硝基苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.23(s,1H),7.84(s,1H),2.41(s,3H)。
步骤2：将1,4-二氯-2-甲基-5-硝基苯(3.00g，14.6mmol，1.00eq)、铁粉(2.44g，43.7mmol，3.00eq)和氯化铵(3.89g，72.8mmol，5.00eq)于水(10.0mL)和甲醇(30.0mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物用碳酸氢钠稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2,5-二氯-4-甲基苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.18(s,1H),6.84(s,1H),5.39(br s,2H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z 176.1[M+H]+
步骤3：在0℃下，向2,5-二氯-4-甲基苯胺(1.00g，5.68mmol，1.00eq)和吡啶(1.35g，17.0mmol，1.38mL，3.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(978mg，6.25mmol，783uL，1.10eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，得到(2,5-二氯-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 296.0[M+H]+
步骤4：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)和(2,5-二氯-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(95.0mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(1.00mL)淬灭，通过制备型HPLC纯化并将所需洗脱部分冻干，得到(2,5-二氯-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯119。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.38(s,1H),7.82(s,1H),7.73-7.59(m,3H),7.53(s,1H),5.28(s,2H),5.14(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.61(br d,J＝17.4Hz,1H),2.41(dt,J＝8.9,13.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z476.1[M+H]+
化合物120：
在20℃下，向3-(叔丁基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(25.0mg，148umol，1.00eq)于二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加三乙胺(45.4mg，449umol，62.5uL，3.02eq)和(79.3mg，288umol，62.5uL，1.94eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。接着，添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(45.0mg，164umol，1.10eq)。在氮气氛下，将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)(3-(叔丁基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸甲酯120。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),7.93(br s,1H),7.71(s,1H),7.61(s,2H),5.23-5.02(m,3H),4.51-4.41(m,1H),4.38-4.29(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.41(br dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.71(s,6H),0.84(s,9H)。MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+
化合物121：
步骤1：在氮气氛下，在-78℃下经5分钟向2-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲醛(1.00g，2.48mmol，1.00eq)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(3.00M于乙醚中，1.24mL，1.50eq)。接着，将混合物在0℃下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液(10.0mL)淬灭反应。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.71(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.50(m,1H),5.31(d,J＝4.5Hz,1H),5.26-5.20(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.88-4.81(m,1H),4.45(br d,J＝17.1Hz,1H),4.31-4.22(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.13-2.99(m,1H),2.85-2.73(m,1H),2.46-2.31(m,1H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H),0.87-0.81(m,2H),-0.01--0.07(m,9H)。
步骤2：将3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(700mg，1.67mmol，1.00eq)于盐酸/二噁烷(4.00M，20.0mL，47.8eq)中的混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，得到3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-(羟基甲基)哌啶-2,6-二酮。
步骤3：将3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.57mmol，1.00eq)和氢氧化铵(91.0mg，649umol，0.100mL，25％纯度)于乙腈(5.00mL)中的混合物在25℃下搅拌5小时。用盐酸(1M)将混合物的pH值调至3-4。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过反相柱色谱法纯化并冻干，得到3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),7.75(br s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.50(m,1H),5.30(br d,J＝3.5Hz,1H),5.15-4.99(m,1H),4.84(br d,J＝5.1Hz,1H),4.50-4.38(m,1H),4.34-4.23(m,1H),3.12-2.85(m,1H),2.60(br d,J＝17.4Hz,1H),2.47-2.30(m,1H),2.01(br d,J＝6.1Hz,1H),1.35(br d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤4：将3-(三氟甲氧基)苯胺(500mg，2.82mmol，376uL，1.00eq)、吡啶(670mg，8.47mmol，684uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(663mg，4.23mmol，530uL，1.50eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相柱色谱法(C18；条件：水/乙腈＝1/0至0/1，0.1％甲酸)纯化并冻干，得到呈无色油状的(3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(680mg，2.29mmol，81％产率)。MS(ESI)m/z 298.1[M+H]+
步骤5：在氮气氛下，向3-(6-(1-羟基乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(85.0mg，295umol，1.00eq)和(3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(105mg，354umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中添加氢化钠(23.6mg，590umol，60％纯度，2.00eq)并将混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物用盐酸(1M)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)乙酯121。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.14(s,1H),8.47(s,1H),7.78(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.56(s,1H),7.42-7.37(m,2H),6.96(br d,J＝3.8Hz,1H),5.97-5.89(m,1H),5.16-5.09(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.37-4.29(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.46-2.34(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z 492.1[M+H]+
化合物122：
步骤1：在-5℃下，向2,4-二甲基-6-硝基苯胺(5.00g，30.1mmol，1.00eq)于四氢呋喃(50.0mL)中的溶液中分数份添加四氟硼酸亚硝(5.27g，45.1mmol，1.50eq)。将混合物在-5℃下搅拌0.5小时后，将混合物过滤。将滤饼用四氢呋喃(20.0mL)洗涤，接着溶解于1,2-二氯苯(50.0mL)中并在170℃下加热1小时。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到2-氟-1,5-二甲基-3-硝基苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.79-7.74(m,1H),7.55-7.50(m,1H),2.33(s,3H),2.29(d,J＝2.3Hz,3H)。
步骤2：在氮气下，向2-氟-1,5-二甲基-3-硝基-苯(1.00g，5.91mmol，1.00eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的混合物中添加Pd/C(200mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气净化数次。在氢气(15psi)下，将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，接着通过反相HPLC纯化，得到2-氟-3,5-二甲基苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.38(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),6.25-6.10(m,1H),4.88(s,2H),2.10(s,6H)。MS(ESI)m/z 140.1[M+H]
步骤3：在0℃下，向2-氟-3,5-二甲基苯胺(150mg，1.08mmol，1.00eq)和吡啶(426mg，5.39mmol，435uL，5.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(202mg，1.29mmol，162uL，1.20eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗产物，接着通过反相HPLC纯化，得到苯基(2-氟-3,5-二甲基苯基)。MS(ESI)m/z 260.1[M+H]
步骤4：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)和(2-氟-3,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(83.2mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。用1M盐酸(1mL)将混合物淬灭，接着过滤，将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(2-氟-3,5-二甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯122。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.38(br s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.59(m,2H),7.28(br d,J＝6.1Hz,1H),6.82(br d,J＝5.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.14(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.55-4.42(m,1H),4.39-4.27(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.61(br d,J＝18.1Hz,1H),2.41(dt,J＝8.8,13.1Hz,1H),2.22(s,3H),2.19(d,J＝1.8Hz,3H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 440.1[M+H]+
化合物123：
步骤1：将1-氯-2,4-二甲基-5-硝基苯(1.00g，5.39mmol，1.00eq)、铁粉(903mg，16.2mmol，3.00eq)和氯化铵(1.44g，26.9mmol，5.00eq)于水(3.00mL)和甲醇(10.0mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将混合物用碳酸氢钠稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到5-氯-2,4-二甲基苯胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.85(s,1H),6.64(s,1H),4.89(br s,2H),2.12(s,3H),1.99(s,3H)。MS(ESI)m/z 156.2[M+H]
步骤2：在0℃下，向5-氯-2,4-二甲基苯胺(400mg，2.57mmol，1.00eq)和吡啶(610mg，7.71mmol，622uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(604mg，3.86mmol，483uL，1.50eq)。接着，将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，得到(5-氯-2,4-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 276.1[M+H]
步骤3：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)和(5-氯-2,4-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(88.5mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(1.00mL)淬灭，接着通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(5-氯-2,4-二甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯123。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.11(s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.60(m,2H),7.46(s,1H),7.17(s,1H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.41-4.29(m,1H),3.00-2.84(m,1H),2.61(br d,J＝16.8Hz,1H),2.46-2.36(m,1H),2.26(s,3H),2.16(s,3H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 456.1[M+H]+
化合物124：
步骤1：向4-氟-3,5-二甲基苯胺(500mg，3.59mmol，1.00eq)和吡啶(853mg，10.8mmol，870uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(731mg，4.67mmol，585uL，1.30eq)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相柱纯化并将所需洗脱部分收集并冻干，得到(4-氟-3,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.09(br s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.20(br d,J＝7.6Hz,2H),2.18(d,J＝2.0Hz,6H)。
步骤2：在0℃下，向(4-氟-3,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(113mg，438umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(100mg，365umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中分数份添加氢化钠(21.9mg，547umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(4-氟-3,5-二甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯124。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.68(brs,1H),7.79(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.17(br d,J＝6.4Hz,2H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.00-2.85(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.17(d,J＝1.6Hz,6H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 440.1[M+H]+
化合物125：
步骤1：向2-氯-5-(三氟甲氧基)苯胺(500mg，2.36mmol，1.00eq)和吡啶(561mg，7.09mmol，572uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(481mg，3.07mmol，385uL，1.30eq)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相柱纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.95(s,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.33-7.19(m,4H)。
步骤2：在0℃下，向(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(116mg，350umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中一次性添加氢化钠(17.5mg，438umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯125。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.53(s,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.66-7.59(m,2H),7.20(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),5.31(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),4.40-4.30(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.60(br d,J＝17.9Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 512.1[M+H]+
化合物126：
在20℃下，向3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(10.0mg，53.1umol，1.00eq)于二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加三乙胺(18.1mg，179umol，25.0uL，3.38eq)和叠氮磷酸二苯酯(25.4mg，92.3umol，20.0uL，1.74eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。接着，添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(15.0mg，54.6umol，1.03eq)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(3-苯基双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯126。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.89(brs,1H),8.11(brs,1H),7.73(s,1H),7.63(s,2H),7.34-7.27(m,2H),7.23(br d,J＝6.5Hz,3H),5.22-5.07(m,3H),4.50-4.42(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.41(br dd,J＝4.3,13.1Hz,1H),2.20(s,6H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z460.2[M+H]+
化合物127：
步骤2：向1,3-二氟-2-甲基-5-硝基苯(500mg，2.89mmol，1.00eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中添加钯/碳(80.0mg，10％纯度)。在氢气下，将混合物在25℃下搅拌3小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到3,5-二氟-4-甲基苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.16(d,J＝10.0Hz,2H),5.45(s,2H),2.55-2.46(m,3H)。
步骤2：向3,5-二氟-4-甲基苯胺(180mg，1.26mmol，1.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加吡啶(298mg，3.77mmol，304uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(236mg，1.51mmol，189uL，1.20eq)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(40.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过Reversed-Phase Flash纯化并将所需洗脱液冻干，得到(3,5-二氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.54(brs,1H),7.51-7.38(m,2H),7.33-7.10(m,5H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/z 264.1[M+H]+
步骤3：向(3,5-二氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(107mg，408umol，1.40eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用1M盐酸将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将混合物通过制备型HPLC纯化并在真空中冻干，得到(3,5-二氟-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯127。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.14(s,1H),7.79(s,1H),7.73-7.58(m,2H),7.26-7.06(m,2H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.40(br dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.09-2.04(m,3H),2.04-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 444.2[M+H]+
化合物128：
步骤1：在0℃下，向2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺(500mg，2.62mmol,1.00eq)和吡啶(621mg，7.85mmol，633uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(614mg，3.92mmol，491uL，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC纯化并冻干，得到(2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 312.0[M+H]+
步骤2：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(100mg，365umol，1.00eq)和(2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(136mg，438umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(29.2mg，729umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(2.00mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯128。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.24(s,1H),7.82(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.52(br s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),5.29(s,2H),5.14(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.61(br d,J＝17.6Hz,1H),2.47-2.36(m,1H),2.24(s,3H),2.07-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 492.1[M+H]+
化合物129：
步骤1：向3,4-二甲基苯胺(500mg，4.13mmol，1.00eq)和吡啶(979mg，12.4mmol，999uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(969mg，6.19mmol，775uL，1.50eq)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(3,4-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.05(br s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.31-7.19(m,5H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),2.18(d,J＝8.7Hz,6H)。
步骤2：在0℃下，向(3,4-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(84.5mg，350umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中分数份添加氢化钠(17.5mg，438umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(3,4-二甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯129。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.61(br s,1H),7.78(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.24(s,1H),7.18(br d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.25(s,2H),5.12(dd,J＝5.0,13.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.60(br d,J＝17.6Hz,1H),2.44-2.34(m,1H),2.15(d,J＝9.0Hz,6H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 422.1[M+H]+
化合物130：
步骤1：在0℃下，向2-氨基丙-1,3-二醇(10.0g，110mmol，1.00eq)于乙醇(90.0mL)中的溶液中添加三乙胺(16.7g，165mmol，23.0mL，1.51eq)和氯甲酸苯甲酯(56.2g，329mmol，46.8mL，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到过滤溶液，对其进行浓缩，得到残余物。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到(1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酸苯甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.41-7.28(m,5H),6.87(br d,J＝7.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.58(t,J＝5.4Hz,2H),3.50-3.36(m,5H)。
步骤2：向(1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酸苯甲酯(3.00g，13.3mmol，1.00eq)于甲苯(40.0mL)中的溶液中添加苯甲醛(2.83g，26.6mmol，2.69mL，2.00eq)和对甲苯磺酸(230mg，1.34mmol，0.100eq)。使混合物在迪恩-斯塔克分水器(Dean-Stark waterseparator)下在130℃下回流2小时。将混合物浓缩，得到残余物，将其在硅胶上通过柱色谱法纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到(2-苯基-1,3-二噁烷-5-基)氨基甲酸苯甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.51-7.34(m,10H),5.86(br d,J＝8.4Hz,1H),5.56(s,1H),5.14(s,2H),4.20-4.14(m,4H),3.77(br d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤3：在氮气下，向(2-苯基-1,3-二噁烷-5-基)氨基甲酸苯甲酯(1.28g，4.08mmol，1.00eq)于乙醇(10.0mL)中的溶液中添加湿钯/碳(30.0mg，10％纯度)。在氢气(15psi)下，将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤，得到滤液，对其进行浓缩，得到2-苯基-1,3-二噁烷-5-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.53-7.36(m,5H),5.54(s,1H),4.21-4.15(m,2H),4.14-3.99(m,2H),2.89-2.78(m,1H),1.79(br s,2H)。MS(ESI)m/z 180.3[M+H]+
步骤4：在0℃下，向2-苯基-1,3-二噁烷-5-胺(350mg，1.95mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(463mg，5.86mmol，473uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(459mg，2.93mmol，367uL，1.50eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液。将滤液通过反相HPLC(0.1％甲酸)纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到(2-苯基-1,3-二噁烷-5-基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.24(br d,J＝6.5Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.41-7.35(m,5H),7.23-7.18(m,1H),7.13(br d,J＝7.6Hz,2H),5.60(s,1H),4.12(q,J＝11.5Hz,4H),3.37(s,1H)。MS(ESI)m/z 300.1[M+H]+
步骤5：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加(2-苯基-1,3-二噁烷-5-基)氨基甲酸苯酯(131mg，438umol，1.50eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。向混合物中添加盐酸(0.500ml，1M)。将混合物用水/乙酸乙酯(10.0ml/10.0ml)萃取。将有机层收集起来并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(2-苯基-1,3-二噁烷-5-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯128。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),7.86-7.73(m,2H),7.67-7.59(m,2H),7.54-7.46(m,2H),7.43-7.31(m,3H),5.57(s,1H),5.18(s,2H),5.12(br dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.37-4.27(m,1H),4.16-4.07(m,2H),4.06-3.98(m,2H),3.50(br d,J＝6.1Hz,1H),3.04-2.76(m,1H),2.60(br d,J＝16.8Hz,1H),2.40(br d,J＝8.4Hz,1H),2.04-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 480.2[M+H]+
化合物131：
步骤1：向5-叔丁基-2-氯-吡啶(770mg，4.54mmol，1.00eq)、二苯甲酮亚胺(987mg，5.45mmol，914uL，1.20eq)、碳酸铯(2.22g，6.81mmol，1.50eq)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(525mg，908umol，0.200eq)于二噁烷(25.0mL)中的溶液中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(416mg，454umol，0.100eq)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到5-(叔丁基)-N-(二苯亚甲基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.83-7.81(m,2H),7.70-7.63(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.16-7.10(m,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),1.22(s,9H)。
步骤2：向5-(叔丁基)-N-(二苯亚甲基)吡啶-2-胺(720mg，2.29mmol，1.00eq)于四氢呋喃(7.50mL)和甲醇(7.50mL)中的溶液中添加盐酸(2.00M，7.20mL，6.29eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以移除甲醇并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。向合并的水相层中添加饱和碳酸钠溶液达到pH＝8，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到5-(叔丁基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),6.38(d,J＝8.7Hz,1H),5.62(s,2H),1.21(s,9H)。
步骤3：在0℃下，向5-(叔丁基)吡啶-2-胺(0.200g，1.33mmol，1.00eq)和吡啶(316mg，3.99mmol，322uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(313mg，2.00mmol，250uL，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到(5-(叔丁基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.6(s,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,2H),1.29(s,9H)。
步骤4：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(53mg，193umol，1.00eq)和(5-(叔丁基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(62.7mg，232umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加氢化钠(11.6mg，290umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用乙酸(0.500mL)缓慢淬灭反应，接着过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：水(0.225％甲酸)-乙腈；B％：19％-49％，10min)纯化并冻干。将粗产物通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(5-(叔丁基)吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯131。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),10.25(s,1H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.82-7.77(m,2H),7.76-7.72(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.65-7.61(m,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.38-4.29(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.60(br dd,J＝2.1,15.1Hz,1H),2.40(dd,J＝4.5,13.2Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.28(s,9H)。MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+
化合物132：
步骤1：向1-氯-2,3-二氟-5-硝基苯(1.00g，5.17mmol，1.00eq)和铁粉(1.44g，25.8mmol，5.00eq)以及氯化铵(1.38g，25.8mmol，5.00eq)于甲醇(16.0mL)中的混合物中添加水(16.0mL)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。接着，将反应混合物用甲醇(80.0mL)洗涤，接着过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(80.0mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×25.0mL)萃取。接着，将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3-氯-4,5-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.56-6.40(m,2H),5.53(s,2H)。MS(ESI)m/z164.0[M+H]+
步骤2：在25℃下，向3-氯-4,5-二氟苯胺(1.00g，6.11mmol，1.00eq)和吡啶(1.45g，18.3mmol，1.48mL，3.00eq)于乙腈(12.0mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(1.34g，8.56mmol，1.07mL，1.40eq)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(80.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。接着，将有机相合并并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC纯化并将所需洗脱液冻干，得到(3-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(br s,1H),7.68-7.20(m,5H),6.79-6.72(m,2H)。MS(ESI)m/z 284.1[M+H]+
步骤3：向(3-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(50.7mg，179umol，1.40eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(35.0mg，128umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(10.2mg，255umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用盐酸(1M)将混合物的pH值调至7，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(3-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯132。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),10.23(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.51(ddd,J＝2.8,6.4,12.4Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),5.29(s,2H),5.12(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.38-4.31(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z464.1[M+H]+
化合物133：
步骤1：在25℃下，向3-氟-4-甲苯胺(250mg，2.00mmol，229uL，1.00eq)和吡啶(474mg，5.99mmol，484uL，3.00eq)于乙腈(3.00mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(437mg，2.80mmol，350uL，1.40eq)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过Reversed-Phase Flash纯化并冻干，得到(3-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.31(s,1H),7.47-7.36(m,5H),7.22-7.16(m,3H),2.17(d,J＝1.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z 246.0[M+H]+
步骤2：向(3-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，407umol，1.40eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.20mL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用盐酸(1M)将混合物的pH值调至7，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(3-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯133。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.93(s,1H),7.79(s,1H),7.72-7.60(m,2H),7.33(br d,J＝12.0Hz,1H),7.22-7.09(m,2H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.60(td,J＝2.0,15.2Hz,1H),2.40(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.15(d,J＝1.2Hz,3H),2.05-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z426.2[M+H]+
化合物134：
步骤1：在氮气下，在25℃下向4-溴-3,5-二氟苯胺(1.00g，4.81mmol，1.00eq)和苯基硼酸(703mg，5.77mmol，1.20eq)于二噁烷(15.0mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(1.11g，962umol，0.200eq)和碳酸钾(997mg，7.21mmol，1.50eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(20.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机相分离，用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2,6-二氟-[1,1'-联苯]-4-胺。MS(ESI)m/z 206.2[M+H]+。
步骤2：在0℃下，向2,6-二氟-[1,1'-联苯]-4-胺(400mg，1.95mmol，294uL，1.00eq)和氯甲酸苯酯(336mg，2.14mmol，269uL，1.10eq)于乙腈(2.00mL)中的混合物中添加吡啶(463mg，5.85mmol，472uL，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(20.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将有机相合并，用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC纯化，得到(2,6-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 326.1[M+H]+
步骤3：在氮气下，在0℃下向(2,6-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸苯酯(65.2mg，201umol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(50.0mg，182umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中添加氢化钠(14.6mg，365umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤饼用水研磨并过滤。将滤饼用乙腈洗涤并干燥，得到(2,6-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯134。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),10.34(br s,1H),7.82(s,1H),7.74-7.62(m,2H),7.54-7.46(m,2H),7.44(br s,3H),7.30(br d,J＝9.6Hz,2H),5.34(s,2H),5.18-5.08(m,1H),4.54-4.46(m,1H),4.42-4.32(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 506.2[M+H]+
化合物135：
步骤1：在氮气氛下，向4-溴-2-氟苯胺(3.00g，15.8mmol，1.00eq)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(6.01g，23.7mmol，1.50eq)于二噁烷(30.0mL)中的溶液中添加乙酸钾(4.65g，47.4mmol，3.00eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.29g，1.58mmol，0.100eq)。在氮气氛下，将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物用水(80.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.23-7.09(m,2H),6.73(dd,J＝8.0,8.8Hz,1H),5.55(s,2H),1.24(s,12H)。
步骤2：向2-氟-4-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(2.80g，11.8mmol，1.00eq)和2-溴吡啶(2.80g，17.7mmol，1.69mL，1.50eq)于二噁烷(20.0mL)和水(5.00mL)中的溶液中分数份添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(964mg，1.18mmol，0.100eq)和磷酸三钾(7.52g，35.4mmol，3.00eq)。在氮气氛下，将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物用水(80.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到2-氟-4-(2-吡啶基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.55(br d,J＝4.5Hz,1H),7.82-7.72(m,3H),7.67(br d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),6.84(t,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,2H)。
步骤3：向2-氟-4-(吡啶-2-基)苯胺(500mg，2.66mmol，1.00eq)和氯甲酸苯酯(624mg，3.99mmol，499uL，1.50eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加吡啶(630mg，7.97mmol，643uL，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC纯化并将所需洗脱部分收集并冻干，得到(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.14(br s,1H),8.70-8.63(m,1H),8.02-7.94(m,3H),7.88(br t,J＝7.7Hz,2H),7.49-7.43(m,5H),7.25(br s,1H)。
步骤4：在0℃下，向(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基甲酸苯酯(108mg，350umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中分数份添加氢化钠(17.5mg，438umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯135。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.74(s,1H),8.65(dd,J＝0.9,4.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.00-7.86(m,5H),7.84(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.36(ddd,J＝0.9,4.8,7.4Hz,1H),5.31(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.42-4.29(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.61(br d,J＝16.6Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.09-1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z 489.1[M+H]+
化合物136：
步骤1：向4-溴-3-氟苯胺(2.00g，10.5mmol，1.00eq)、苯基硼酸(1.93g，15.8mmol，1.50eq)、碳酸钾(4.36g，31.6mmol，3.00eq)于二噁烷(20.0mL)和水(2.00mL)中的混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.16g，1.58mmol，0.150eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法纯化，得到2-氟-[1,1'-联苯]-4-胺。MS(ESI)m/z 188.1[M+H]+
步骤2：在0℃下，向2-氟-[1,1'-联苯]-4-胺(2.00g，10.7mmol，1.00eq)于乙腈(20.0mL)中的混合物中添加吡啶(2.54g，32.1mmol，2.59mL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(1.84g，11.7mmol，1.47mL，1.10eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化，得到(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z308[M+H]+
步骤3：在0℃下，向(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸苯酯(107mg，350umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.50mL)中的混合物中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。在氮气氛下，将混合物在0℃下搅拌1小时。用盐酸(1M)将混合物调至pH＝4，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯136。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),10.17(br s,1H),8.50(s,1H),7.82(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.53-7.43(m,6H),7.35(br t,J＝9.3Hz,2H),5.31(s,2H),5.13(br dd,J＝4.6,13.1Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.38-4.31(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.61(br d,J＝16.3Hz,1H),2.41(br dd,J＝3.5,13.0Hz,1H),2.05-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 488.3[M+H]+
化合物137：
步骤1：在氮气氛下，向4-溴-3-甲基苯胺(2.00g，10.8mmol，1.00eq)、苯基硼酸(1.97g，16.1mmol，1.50eq)和磷酸钾(6.85g，32.3mmol，3.00eq)于二噁烷(20.0mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(787mg，1.07mmol，0.100eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯(40.0mL)和水(60.0mL)并分离有机层。将水相用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(60.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到2-甲基-[1,1'-联苯]-4-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.42-7.31(m,2H),7.29-7.21(m,3H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.54-6.41(m,2H),5.04(s,2H),2.12(s,3H)。MS(ESI)m/z 184.0[M+H]
步骤2：在0℃下，向2-甲基-[1,1'-联苯]-4-胺(500mg，2.73mmol，1.00eq)和吡啶(1.08g，13.6mmol，1.10mL，5.00eq)于乙腈(10.0mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(555mg，3.55mmol，444uL，1.30eq)。将混合物接着在20℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 304.2[M+H]+
步骤3：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(140mg，510umol，1.00eq)和(2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸苯酯(185mg，613umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(40.8mg，1.02mmol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(1.00mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯137。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.83(s,1H),7.82(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.45-7.40(m,3H),7.39(br s,1H),7.36-7.33(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),5.29(s,2H),5.14(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.40-4.29(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.41(br dd,J＝4.4,13.1Hz,1H),2.20(s,3H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z484.2[M+H]+
化合物138：
步骤1：将苯胺(300mg，3.22mmol，294uL，1.00eq)、氯甲酸苯酯(555mg，3.54mmol，444uL，1.10eq)和吡啶(1.27g，16.1mmol，1.30mL，5.00eq)于乙腈(3.00mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相柱色谱法纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到苯基氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z214.1[M+H]+
步骤2：在0℃下，向苯基氨基甲酸苯酯(42.8mg，201umol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50.0mg，183umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中添加氢化钠(14.6mg，365umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到苯基氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯138。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.81(s,1H),7.81(s,1H),7.72-7.62(m,2H),7.48(br d,J＝7.6Hz,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),5.28(s,2H),5.14(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.12-1.94(m,1H)。MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+
化合物139：
步骤1：在0℃下，向3-(三氟甲基)异噻唑-5-胺(100mg，594umol，1.00eq)于乙酸乙酯(2.00mL)、四氢呋喃(0.500mL)和水(0.500mL)中的溶液中添加碳酸钠(37.8mg，356umol，0.600eq)和氯甲酸苯酯(102mg，654umol，81.9uL，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用水(10.0mL)稀释，接着用乙酸乙酯(2×10.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到(3-(三氟甲基)异噻唑-5-基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.20(br s,1H),7.41-7.30(m,3H),7.28-7.20(m,1H),7.17-7.10(m,2H),6.93(s,1H)。
步骤2：在25℃下，向(3-(三氟甲基)异噻唑-5-基)氨基甲酸苯酯(150mg，520umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(168mg，1.30mmol，226uL，3.00eq)和1-羟基苯并三唑(70.3mg，520umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(119mg，433umol，1.00eq)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物用水(10.0mL)稀释，接着用乙酸乙酯(2×20.0mL)萃取。将合并的有机相用水(20.0mL)和盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(3-(三氟-甲基)异噻唑-5-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯139。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.13(s,1H),11.00(s,1H),7.83(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.06(s,1H),5.42(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.40-4.32(m,1H),2.92(ddd,J＝5.6,13.6,17.4Hz,1H),2.61(br d,J＝17.2Hz,1H),2.41(dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.08-1.97(m,1H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝-63.62(s,1F)。MS(ESI)m/z 469.0[M+H]+
化合物140：
步骤1：向3-硝基苯酚(1.00g，7.19mmol，1.43mL，1.00eq)于丙酮(20.0mL)中的溶液中添加1,2-二溴乙烷(2.00g，10.6mmol，1.48eq)和碳酸钾(3.00g，21.7mmol，3.02eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物减压浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到1-(2-溴乙氧基)-3-硝基苯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88(ddd,J＝0.8,2.1,8.1Hz,1H),7.75(t,J＝2.3Hz,1H),7.47(t,J＝8.2Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),4.39(t,J＝6.1Hz,2H),3.69(t,J＝6.1Hz,2H)。
步骤2：向1-(2-溴乙氧基)-3-硝基苯(1.20g，4.88mmol，1.00eq)于四氢呋喃(20.0mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(650mg，5.79mmol，1.19eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分离并减压浓缩，得到1-硝基-3-(乙烯基氧基)苯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.01-7.94(m,1H),7.88(t,J＝2.3Hz,1H),7.52(t,J＝8.2Hz,1H),7.36(td,J＝1.2,8.2Hz,1H),6.69(dd,J＝6.0,13.6Hz,1H),4.94(dd,J＝1.9,13.6Hz,1H),4.66(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H)。
步骤3：向1-硝基-3-(乙烯基氧基)苯(500mg，3.03mmol，1.00eq)于二甲苯(10.0mL)中的溶液中添加氟化钠(75.0mg，1.79mmol，0.59eq)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基硅烷基酯(1.50g，5.99mmol，1.18mL，1.98eq)。在氮气氛下，将混合物在120℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分离并浓缩，得到残余物。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到1-(2,2-二氟环丙氧基)-3-硝基苯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.97-7.91(m,1H),7.87(t,J＝2.3Hz,1H),7.51(t,J＝8.3Hz,1H),7.34(ddd,J＝0.8,2.5,8.3Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.76-1.67(m,1H)。
步骤4：向1-(2,2-二氟环丙氧基)-3-硝基苯(520mg，2.42mmol，1.00eq)于甲醇(20.0mL)和水(4.00mL)中的溶液中添加铁粉(680mg，12.2mmol，5.04eq)和氯化铵(1.04g，19.4mmol，8.04eq)。将混合物在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物。将残余物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分离并减压浓缩，得到3-(2,2-二氟环丙氧基)苯胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.11(t,J＝8.1Hz,1H),6.45-6.42(m,1H),6.39(ddd,J＝0.7,2.1,7.9Hz,1H),6.36-6.33(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.74(br s,2H),1.86-1.74(m,1H),1.67-1.59(m,1H)。
步骤5：在0℃下，向3-(2,2-二氟环丙氧基)苯胺(200mg，1.08mmol，1.00eq)于乙腈(20.0mL)中的溶液中添加吡啶(254mg，3.22mmol，3.00eq)和氯甲酸苯酯(187mg，1.20mmol，1.11eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到(3-(2,2-二氟环丙氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
MS(ESI)m/z 306.1[M+H]+
步骤6：向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(90.0mg，328umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加氨基甲酸(3-(2,2-二氟环丙氧基)苯基)酯(110mg，360umol，1.10eq)和氢化钠(26.0mg，650umol，60％纯度，1.98eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用盐酸(1M，1.00mL)淬灭，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到氨基甲酸(3-(2,2-二氟环丙氧基)苯基)酯140。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.92(s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.60(m,2H),7.31-7.21(m,2H),7.12(br d,J＝8.2Hz,1H),6.69(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),4.38-4.31(m,1H),2.99-2.84(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.41(br dd,J＝4.6,13.1Hz,1H),2.08-1.98(m,2H),1.83-1.71(m,1H)。MS(ESI)m/z 486.1[M+H]+
化合物141：
步骤1：将1-氯-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(500mg，2.64mmol，1.00eq)、氯化铵(988mg，18.5mmol，7.00eq)和铁粉(1.03g，18.5mmol，7.00eq)于甲醇(10.0mL)和水(2.00mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将所得混合物经硅藻土过滤，并减压浓缩滤液，得到5-氯-2-氟-4-甲基苯胺。
步骤2：将氯甲酸苯酯(236mg，1.50mmol，188uL，1.20eq)、5-氯-2-氟-4-甲基苯胺(200mg，1.25mmol，1.00eq)和吡啶(298mg，3.76mmol，304uL，3.00eq)于乙腈(10.0mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(5-氯-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 280.1[M+H]+
步骤3：在氮气氛下，向(5-氯-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(122mg，438umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(100mg，365umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中添加氢化钠(29.2mg，729umol，60％纯度，2.00eq)。接着，将混合物在0℃下搅拌2小时。将残余物用乙酸乙酯(30.0mL)和水(30.0mL)稀释。将有机层分离并将水相用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干。将冻干的残余物再通过制备型HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(5-氯-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯141。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.67(br s,1H),7.80(s,1H),7.75(br d,J＝7.1Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.29(d,J＝11.4Hz,1H),5.27(s,2H),5.17-5.09(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.28(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.27(s,3H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z460.1[M+H]+
化合物142：
步骤1：在0℃下，向4-(叔丁基)苯胺(2.00g，13.4mmol，2.12mL，1.00eq)于二氯甲烷(20.0mL)中的混合物中逐滴添加乙酸酐(1.64g，16.1mmol，1.51mL，1.20eq)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。用水(100mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到N-(4-(叔丁基)苯基)乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.43-7.37(m,2H),7.35-7.31(m,2H),2.16(s,3H),1.30(s,9H)。MS(ESI)m/z 192.2[M+H]+
步骤2：向N-(4-(叔丁基)苯基)乙酰胺(1.00g，5.23mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的混合物中一次性添加Selectfluor(1.85g，5.23mmol，1.00eq)。在氮气氛下，将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥过滤，并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到N-(4-(叔丁基)-2-氟苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15(t,J＝8.6Hz,1H),7.17-7.04(m,2H),2.21(s,3H),1.29(s,9H)。MS(ESI)m/z210.2[M+H]+
步骤3：向N-(4-(叔丁基)-2-氟苯基)乙酰胺(300mg，1.43mmol，1.00eq)于乙醇(4.00mL)中的溶液中逐滴添加盐酸(12M，2.00mL，16.7eq)·。将混合物在80℃下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到4-(叔丁基)-2-氟苯胺。MS(ESI)m/z168.0[M+H]+
步骤4：在0℃下，向4-(叔丁基)-2-氟苯胺(110mg，658umol，1.00eq)和吡啶(260mg，3.29mmol，265uL，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(154mg，987umol，124uL，1.50eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应物浓缩，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到(4-(叔丁基)-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z288.2[M+H]+
步骤5：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)和(4-(叔丁基)-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(109mg，379umol，1.30eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物用1M盐酸(1.00mL)缓慢淬灭并且通过制备型HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(4-(叔丁基)-2-氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯142。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.42(br s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.59(m,2H),7.52(br t,J＝8.3Hz,1H),7.26-7.11(m,2H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),4.39-4.29(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.61(br d,J＝17.8Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.26(s,9H)。MS(ESI)m/z 468.1[M+H]+
化合物143：
步骤1：向5-苯基吡啶-2-胺(500mg，2.94mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)和二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加吡啶(1.16g，14.7mmol，1.19mL，5.00eq)和氯甲酸苯酯(690mg，4.41mmol，552uL，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液。将滤液浓缩并且通过反相柱色谱法纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到(5-苯基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 291.1[M+H]+
步骤2：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(90.0mg，328umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加(5-苯基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(190mg，656umol，2.00eq)和氢化钠(26.2mg，656umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用盐酸(1M)将混合物调至pH＝5。固体从混合物中沉淀。通过过滤收集固体并用二甲基甲酰胺(2.00mL)研磨。将混合物过滤，得到滤饼，将其冻干，得到(5-苯基吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯143。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.90(br d,J＝2.9Hz,1H),10.97(s,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(br d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,3H),7.66(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),5.40(s,2H),5.08(br dd,J＝4.9,13.1Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.28(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.60(br s,1H),2.45-2.35(m,1H),2.04-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 471.2[M+H]+
化合物144：
步骤1：在0℃下，向3-氯-5-甲基苯胺(1.00g，7.06mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(2.79g，35.3mmol，2.85mL，5.00eq)和氯甲酸苯酯(1.66g，10.6mmol，1.33mL，1.50eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物过滤，得到滤液，对其进行浓缩并且通过反相柱色谱法纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到(3-氯-5-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.38(br s,1H),7.47-7.41(m,3H),7.31-7.20(m,4H),6.96(s,1H),2.28(s,3H)。MS(ESI)m/z 262.0[M+H]+
步骤2：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加(3-氯-5-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(114mg，438umol，1.50eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用盐酸(1M)将混合物调至pH＝5。将混合物用水/乙酸乙酯(10.0ml/10.0ml)稀释。将有机层分离并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(3-氯-5-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯144。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.97(s,1H),7.80(s,1H),7.73-7.62(m,2H),7.41(s,1H),7.22(s,1H),6.90(s,1H),5.28(s,2H),5.13(br dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.63(br d,J＝1.6Hz,1H),2.41(br dd,J＝4.3,12.9Hz,1H),2.26(s,3H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 442.1[M+H]+
化合物145：
步骤1：将2-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(500mg，2.56mmol，305uL，1.00eq)、氯甲酸苯酯(441mg，2.82mmol，353uL，1.10eq)和吡啶(608mg，7.69mmol，621uL，3.00eq)于乙腈(3.00mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相柱色谱法纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 316.1[M+H]+
步骤2：在0℃下，向(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(126mg，401umol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(100mg，365umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中添加氢化钠(29.2mg，729umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯145。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),9.94(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.72-7.62(m,2H),7.38(dd,J＝9.2,10.4Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),5.32(s,2H),5.14(dd,J＝5.2,13.4Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 496.1[M+H]+
化合物146：
步骤1：向3-氟-5-甲基苯胺(1.00g，7.99mmol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(3.16g，39.9mmol，3.22mL，5.00eq)和氯甲酸苯酯(1.88g，12.0mmol，1.50mL，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液，将其通过反相柱色谱法纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到(3-氟-5-甲基苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.39(br s,1H),7.50-7.38(m,3H),7.29-7.21(m,3H),7.12(s,1H),6.72(br d,J＝9.3Hz,1H),2.29(s,3H)。MS(ESI)m/z 246.0[M+H]+
步骤2：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(90.0mg，328umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加(3-氟-5-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(121mg，492umol，1.50eq)和氢化钠(26.2mg，656umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用盐酸(1M)将混合物调至pH＝5。将混合物用水/乙酸乙酯(20.0ml/20.0ml)稀释。将有机层收集起来并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，并将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(3-氟-5-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯146。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.97(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.19(br d,J＝11.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.65(br d,J＝9.7Hz,1H),5.28(s,2H),5.14(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.42(br d,J＝4.5Hz,1H),2.27(s,3H),2.02(br d,J＝5.3Hz,1H)。MS(ESI)m/z 426.2[M+H]+
化合物147：
步骤1：向丙酰胺(9.00g，123mmol，1.00eq)于甲苯(400mL)中的溶液中添加氯羰基亚磺酰氯(17.7g，135mmol，1.10eq)。将反应混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物5-乙基-1,3,4-噁噻唑-2-酮，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：向5-乙基-1,3,4-噁噻唑-2-酮(8.50g，64.8mmol，1.00eq)于1,2-二氯苯(100mL)中的溶液中添加丙-2-炔酸乙酯(25.4g，259mmol，25.4mL，4.00eq)，将反应混合物在140℃下搅拌48小时。将反应混合物用叔丁基甲基醚(500mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×200mL)洗涤，将有机相用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-乙基异噻唑-5-甲酸乙酯/3-乙基异噻唑-4-甲酸乙酯(1/1)的混合物，将其进一步得到3-乙基异噻唑-4-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.61(s,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.04(q,J＝7.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：向3-乙基异噻唑-4-甲酸乙酯(100mg，540umol，1.00eq)于甲醇(1.00mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(113mg，2.70mmol，5.00eq)于水(0.500mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应物减压浓缩。将残余物用水(5.00mL)稀释并用1mol/L盐酸溶液调至pH＝2-3。形成沉淀并过滤，得到3-乙基异噻唑-4-甲酸，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.21-12.77(m,1H),9.56(s,1H),3.05(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4：向3-乙基异噻唑-4-甲酸(40.0mg，254umol，1.00eq)于二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加三乙胺(77.2mg，763umol，106uL，3.00eq)和叠氮磷酸二苯酯(105mg，382umol，82.7uL，1.50eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时，接着添加3-[6-(羟基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(69.8mg，254umol，1.00eq)。在氮气下，将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并用水(50.0mL)稀释，用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取，将有机相用盐水(30.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到(3-乙基异噻唑-4-基)氨基甲酸2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯147。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.73-9.45(m,1H),8.76(s,1H),7.81(s,1H),7.73-7.59(m,2H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.53-4.30(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),2.61(brdd,J＝2.0,15.6Hz,1H),2.41(br dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z 429.0[M+H]+
化合物148：
步骤1：向2-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺(220mg，1.13mmol，1.00eq)和氯甲酸苯酯(265mg，1.69mmol，212uL，1.50eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物中逐滴添加吡啶(268mg，3.38mmol，273uL，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。
步骤2：向(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(110mg，350umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中分数份添加氢化钠(17.5mg，438umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯148。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.74(br s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70-7.61(m,2H),7.45(dd,J＝2.3,10.9Hz,1H),7.23(br d,J＝8.9Hz,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.60(br d,J＝18.2Hz,1H),2.40(dt,J＝9.0,13.2Hz,1H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 496.1[M+H]+
化合物149：
步骤1：在0℃下，向2-苯基吡啶-4-胺(500mg，2.94mmol，1.00eq)和吡啶(1.16g，14.7mmol，1.19mL，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(689mg，4.41mmol，552uL，1.50eq)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到(2-苯基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 291.0[M+H]+
步骤2：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)和(2-苯基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯(110mg，379umol，1.30eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(1.00mL)淬灭并将混合物通过制备型HPLC纯化，得到(2-苯基吡啶-4-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯149。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.38(s,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.01-7.92(m,3H),7.84(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.47-7.38(m,2H),5.34(s,2H),5.14(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.41-4.30(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.63(br d,J＝2.3Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 471.2[M+H]+
化合物150：
步骤1：将2-甲基-5-硝基苯甲酸(20.0g，110mmol，1.00eq)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(21.8g，110mmol，1.00eq)于硫酸(20.0mL)中的混合物在80℃下搅拌10小时。将反应混合物倒入冰水(约300mL)中，搅拌后，将沉淀的固体通过过滤收集起来并用水洗涤，得到3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),2.72(s,3H)。
步骤2：在0℃下，向3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸(24.0g，111mmol，1.00eq)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(10.0M，22.3mL，2.00eq)。接着，将混合物在25℃下搅拌10小时。通过添加水(50.0mL)将反应混合物淬灭，接着用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)甲醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),4.72(s,2H),2.35(s,3H)。
步骤3：向(3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)甲醇(23.0g，114mmol，1.00eq)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(67.9g，570mmol，41.4mL，5.00eq)。接着，将混合物在25℃下搅拌10小时。将反应混合物倒入冰水中，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到1-氯-3-(氯甲基)-2-甲基-5-硝基苯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),4.67(s,2H),2.56(s,3H)。
步骤4：在0℃下，向氢化钠(1.00g，25.0mmol，60％纯度，1.10eq)于N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中的溶液中添加2-乙酰胺基丙二酸二乙酯(5.92g，27.3mmol，1.20eq)。5分钟后，添加1-氯-3-(氯甲基)-2-甲基-5-硝基苯(5.00g，22.7mmol，1.00eq)。接着，将混合物在25℃下搅拌10小时。通过添加水将反应混合物淬灭，接着用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-乙酰胺基-2-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)丙二酸二乙酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(s,1H),4.33-4.26(m,4H),3.85(s,2H),2.35(s,3H),2.04(s,3H),1.33-1.30(m,6H)。
步骤5：将2-乙酰胺基-2-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)丙二酸二乙酯(9.20g，23.0mmol，1.00eq)于盐酸(24.3g，240mmol，40.0mL，36％纯度，10.5eq)中的混合物在110℃下搅拌10小时。将反应混合物过滤并将滤液冻干，得到2-氨基-3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.85(br s,2H),8.62-8.54(m,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),4.13(br t,J＝7.2Hz,1H),3.38-3.35(m,2H),2.47(s,3H)。
步骤6：向2-氨基-3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)丙酸(3.00g，11.6mmol，1.00eq)于四氢呋喃(30.0mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(10.0M，3.48mL，3.00eq)。接着，将混合物在70℃下搅拌10小时。通过在0℃下添加甲醇将反应混合物淬灭，接着减压浓缩，得到2-氨基-3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)丙-1-醇。MS(ESI)m/z 245.1[M+H]+
步骤7：在0℃下，向2-氨基-3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)丙-1-醇(3.00g，12.3mmol，1.00eq)和三乙胺(1.49g，14.7mmol，2.05mL，1.20eq)于四氢呋喃(30.0mL)中的溶液中添加2-氯乙酰氯(1.66g，14.7mmol，1.17mL，1.20eq)。接着，将混合物在25℃下搅拌1小时，通过添加水淬灭，接着用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-氯-N-(1-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)-3-羟基丙-2-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(br d,J＝8.0Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),4.04(d,J＝5.6Hz,2H),3.78-3.70(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.10(dd,J＝7.6,9.6Hz,2H),2.56(s,3H)。
步骤8：向2-氯-N-(1-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)-3-羟基丙-2-基)乙酰胺(1.20g，3.74mmol，1.00eq)于叔丁醇(3.00mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(839mg，7.47mmol，2.00eq)。接着，将混合物在100℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩以移除叔丁醇。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)吗啉-3-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),4.00(d,J＝5.0Hz,2H),3.63-3.54(m,2H),3.50-3.42(m,1H),3.08-2.97(m,2H),2.44(s,3H)。
步骤9：向5-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)吗啉-3-酮(240mg，843umol，1.00eq)于四氢呋喃(3.00mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(10.0M，253uL，3.00eq)。接着，将混合物在70℃下搅拌10小时。通过添加甲醇将反应混合物淬灭，接着减压浓缩，得到3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)吗啉。MS(ESI)m/z 271.2[M+H]+
步骤10：向3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)吗啉(0.150g，554umol，1.00eq)和甲醛(981mg，12.1mmol，900uL，37％纯度，21.8eq)于甲醇(2.00mL)中的溶液中添加乙酸(66.6mg，1.11mmol，63.4uL，2.00eq)。0.5小时后，添加氰基硼氢化钠(174mg，2.77mmol，5.00eq)并将混合物在25℃下搅拌10小时。通过添加水将反应混合物淬灭，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)-4-甲基吗啉。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),3.78(br dd,J＝3.4,5.2Hz,2H),3.50-3.37(m,2H),3.21(br dd,J＝4.2,13.8Hz,1H),2.97-2.79(m,3H),2.71-2.64(m,1H),2.56(s,3H),2.43(s,3H)。
步骤11：将3-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯甲基)-4-甲基吗啉(0.140g，492umol，1.00eq)、铁粉(137mg，2.46mmol，5.00eq)和氯化铵(26.3mg，492umol，1.00eq)于乙醇(2.00mL)和水(1.00mL)中的混合物在60℃下搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩以移除乙醇。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3-氯-4-甲基-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.29(d,J＝2.4Hz,1H),3.74-3.58(m,3H),3.46(br dd,J＝2.0,11.4Hz,1H),3.27-3.20(m,1H),3.06-3.01(m,1H),2.69(td,J＝3.2,11.8Hz,1H),2.39(s,3H),2.34(br t,J＝3.8Hz,2H),2.18(s,3H)。
步骤12：在0℃下，向3-氯-4-甲基-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯胺(0.100g，393umol，1.00eq)和碳酸钾(109mg，785umol，2.00eq)于丙酮(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(73.8mg，471umol，59.0uL，1.20eq)。接着，将混合物在25℃下搅拌10小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到(3-氯-4-甲基-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z375.2[M+H]+
步骤13：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(40.0mg，146umol，1.00eq)和(3-氯-4-甲基-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(60.0mg，160umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(60.0％于石蜡液中的分散液)(11.5mg，288umol，60.0％纯度，1.97eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用盐酸(1M)将混合物调至pH＝7并过滤，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到固体，将其进一步通过制备型HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(3-氯-4-甲基-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯150。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.71(br s,1H),11.00(s,1H),9.95(br s,1H),7.78(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.50(s,1H),7.33-7.24(m,1H),5.27(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.37-4.29(m,1H),3.93(br d,J＝12.3Hz,1H),3.88-3.78(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.56-3.48(m,1H),3.47-3.38(m,2H),3.29-3.13(m,1H),3.12-2.92(m,1H),2.92-2.89(m,3H),2.89-2.84(m,1H),2.60(br d,J＝17.3Hz,1H),2.48-2.32(m,2H),2.32-2.23(m,3H),2.05-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 555.2[M+H]+
化合物151：
步骤1：向丙酰胺(9.00g，123mmol，1.00eq)于甲苯(400mL)中的溶液中添加氯羰基亚磺酰氯(17.7g，135mmol，1.10eq)。将反应混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物5-乙基-1,3,4-噁噻唑-2-酮，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：向5-乙基-1,3,4-噁噻唑-2-酮(8.50g，64.8mmol，1.00eq)于1,2-二氯苯(100mL)中的溶液中添加丙-2-炔酸乙酯(25.4g，259mmol，25.4mL，4.00eq)，将反应混合物在140℃下搅拌48小时。将反应混合物用叔丁基甲基醚(500mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×200mL)洗涤，将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-乙基异噻唑-5-甲酸乙酯/3-乙基异噻唑-4-甲酸乙酯(1/1)的混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.55(s,1H),7.72(s,1H),4.35-4.16(m,2H),2.98(q,J＝7.6Hz,1H),2.77(q,J＝7.6Hz,1H),1.28-1.13(m,6H)。MS(ESI)m/z186.0[M+H]+
步骤3：向3-乙基异噻唑-5-甲酸乙酯和3-乙基异噻唑-4-甲酸乙酯(1.00g，5.40mmol，1.00eq)于四氢呋喃(9mL)中的混合物中添加单水合氢氧化锂(453mg，10.8mmol，2.00eq)于水(3mL)中的溶液，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。减压移除四氢呋喃。将残余物用水稀释并用1mol/L盐酸溶液调至pH＝2-3。形成沉淀并过滤以收集固体，将其在真空中干燥，得到3-乙基异噻唑-5-甲酸/3-乙基异噻唑-4-甲酸(1/1)的混合物，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.55(s,1H),7.69(s,1H),3.04(q,J＝7.6Hz,3H),2.81(q,J＝7.6Hz,3H),1.23(td,J＝7.6,9.2Hz,6H)。
步骤4：向3-乙基异噻唑-5-甲酸/3-乙基异噻唑-4-甲酸(100mg，636umol，1.00eq)于二噁烷(6mL)中的混合物中添加三乙胺(193mg，1.91mmol，3.00eq)和叠氮磷酸二苯酯(262mg，954umol，206uL，1.50eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时，接着添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(174mg，636umol，1.00eq)。在氮气下，将反应混合物在110℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到(3-甲基异噻唑-5-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯151。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.54(br d,J＝1.2Hz,1H),11.00(br s,1H),7.80(s,1H),7.73-7.60(m,2H),6.60(s,1H),5.36(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.55-4.28(m,2H),3.00-2.85(m,1H),2.68-2.58(m,3H),2.44-2.33(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z429.0[M+H]+
化合物152：
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶(5.00g，31.5mmol，1.00eq)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(7.00g，47.3mmol，1.50eq)和碳酸钾(13.1g，94.6mmol，3.00eq)于二噁烷(50.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.58g，3.15mmol，0.100eq)，接着在真空下抽空并回填氮气3次。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到5-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶。MS(ESI)m/z 165.1[M+H]+
步骤2：向二氯甲烷(20.0mL)中添加二乙基锌(1.00M于甲苯中的溶液，73.1mL，4.00eq)。将溶液冷却至-40℃，接着将于二氯甲烷(10.0mL)中的二碘甲烷(19.6g，73.1mmol，5.90mL，4.00eq)极缓慢地添加至反应混合物中。将混合物在-40℃下搅拌30分钟。接着，向其中添加于二氯甲烷(5.00mL)中的三氟乙酸(417mg，3.65mmol，271uL，0.200eq)和N,N-二甲基乙酰胺(1.59g，18.3mmol，1.70mL，1.00eq)并将混合物在-15℃下再搅拌0.5小时。接着，在0℃下向其中添加于二氯甲烷(10.0mL)中的5-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(3.00g，18.3mmol，1.00eq)。将混合物在20℃下再搅拌12小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，得到2-(1-甲基环丙基)-5-硝基吡啶。MS(ESI)m/z 179.0[M+H]+
步骤3：向2-(1-甲基环丙基)-5-硝基吡啶(500mg，2.81mmol，1.00eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％纯度)并在氢气(15Psi)下，在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，得到6-(1-甲基环丙基)吡啶-3-胺。MS(ESI)m/z 149.3[M+H]+
步骤4：在0℃下，向6-(1-甲基环丙基)吡啶-3-胺(40.0mg，269umol，1.00eq)和吡啶(106mg，1.35mmol，108uL，5.00eq)于乙腈(1.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(54.9mg，351umol，43.9uL，1.30eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗产物并通过反相HPLC纯化，得到(6-(1-甲基环丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 269.1[M+H]+
步骤5：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(46.5mg，169umol，1.00eq)和(6-(1-甲基环丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(50.0mg，186umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(13.5mg，339umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭，通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(6-(1-甲基环丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯152。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.51-10.25(m,1H),8.64(br d,J＝2.9Hz,1H),8.17-7.96(m,1H),7.81(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.60(br s,1H),5.32(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.38-4.31(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.61(br d,J＝17.8Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.48(s,3H),1.17(br s,2H),0.91(br d,J＝2.8Hz,2H)。MS(ESI)m/z449.2[M+H]+
化合物153：
步骤1：将3-(叔丁基)苯胺(500mg，3.35mmol，1.00eq)、氯甲酸苯酯(787mg，5.03mmol，629uL，1.50eq)和吡啶(795mg，10.1mmol，811uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(3-(叔丁基)苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.13(br s,1H),7.59(br s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.33(br d,J＝8.1Hz,1H),7.29-7.19(m,4H),7.09(br d,J＝7.6Hz,1H),1.27(s,9H)。
步骤2：在0℃下，向(3-(叔丁基)苯基)氨基甲酸苯酯(94.3mg，350umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中一次性添加氢化钠(17.5mg，438umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(3-(叔丁基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯153。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.71(br s,1H),7.79(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.51(br s,1H),7.30(br d,J＝7.7Hz,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(br d,J＝7.6Hz,1H),5.27(s,2H),5.13(br dd,J＝5.0,13.2Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.39-4.29(m,1H),2.98-2.84(m,1H),2.60(br d,J＝17.1Hz,1H),2.40(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.24(s,9H)。MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+
化合物154：
步骤1：将4-(三氟甲氧基)苯胺(400mg，2.26mmol，305uL，1.00eq)、氯甲酸苯酯(389mg，2.48mmol，311uL，1.10eq)和吡啶(536mg，6.77mmol，547uL，3.00eq)于乙腈(3.00mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 298.0[M+H]+
步骤2：在0℃下，向(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(141mg，474umol，1.30eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(100mg，365umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中一次性添加氢化钠(29.2mg，729umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯154。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),10.04(s,1H),7.82(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),5.28(s,2H),5.14(dd,J＝5.2,13.4Hz,1H),4.48(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),2.98-2.86(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.48-2.36(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 478.1[M+H]+
化合物155：
步骤1：向4-苯基吡啶-2-胺(500mg，2.94mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(1.16g，14.6mmol，1.19mL，5.00eq)和氯甲酸苯酯(597mg，3.82mmol，478uL，1.30eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物用水(10.0ml)研磨并过滤。将滤饼用水洗涤并干燥，得到(4-苯基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.86(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.13(d,J＝0.9Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.53-7.49(m,3H),7.47-7.43(m,3H),7.30-7.22(m,3H)。
步骤2：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加(4-苯基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(127mg，437umol，1.50eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用盐酸(1.00M，1.00ml)淬灭，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(4-苯基吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯155d。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.07-10.92(m,2H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(d,J＝1.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.78-7.63(m,4H),7.61-7.47(m,4H),5.37(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.40-4.30(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.41(br dd,J＝4.4,13.1Hz,1H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 471.2[M+H]+
化合物156：
步骤1：在25℃下，向2-氯-5-硝基吡啶(652mg，4.11mmol，1.00eq)和(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(500mg，4.11mmol，1.00eq,HCl)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中一次性添加碳酸钾。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到(S)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-硝基吡啶。MS(ESI)m/z 208.2[M+H]+
步骤2：在25℃下，向(S)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-硝基吡啶(620mg，2.99mmol，1.00eq)于甲醇(6.00mL)和水(3.00mL)中的溶液中一次性添加铁粉(835mg，15.0mmol，5.00eq)和氯化铵(800mg，15.0mmol，5.00eq)并在80℃下搅拌2小时。将混合物过滤，得到滤液，将其减压浓缩，得到残余物。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到(S)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺。
步骤3：在25℃下，向(S)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(500mg，2.82mmol，1.00eq)和吡啶(669mg，8.46mmol，683uL，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(486mg，3.10mmol，389uL，1.10eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到残余物，将其通过反相纯化并冻干，得到(S)-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 298.2[M+H]+。
步骤4：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)和(S)-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(113mg，379umol，1.30eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物添加盐酸(1M，2.00mL)并过滤，得到滤饼。将滤饼通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(6-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯156.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.74(br s,1H),11.00(s,1H),10.16(br s,1H),8.20(br s,1H),7.98(br d,J＝9.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.72-7.62(m,2H),7.18(br d,J＝9.8Hz,1H),5.30(s,2H),5.14(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.48(s,1H),4.36(br d,J＝17.6Hz,1H),4.32(br s,1H),3.68(br t,J＝8.8Hz,1H),3.50-3.36(m,1H),3.04-2.80(m,1H),2.62(br d,J＝17.4Hz,1H),2.48-2.34(m,1H),2.20-1.98(m,4H),1.84-1.72(m,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z 478.2[M+H]+。
化合物157
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶(652mg，4.11mmol，1.00eq)和(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(500mg，4.11mmol，1.00eq,HCl)于二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.70g，12.3mmol，3.00eq)并在60℃下搅拌2小时。将混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-硝基吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.96(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(dd,J＝2.8,9.5Hz,1H),6.57(br s,1H),4.51-4.13(m,1H),3.61(br s,1H),3.50-3.39(m,1H),2.16-1.94(m,3H),1.73(br s,1H),1.19(br d,J＝6.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z 208.0[M+H]+
步骤2：在氮气下，向(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-硝基吡啶(900mg，4.34mmol，1.00eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中分数份添加Pd/C(100mg，10％纯度)。在氢气(15Psi)下，将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺。MS(ESI)m/z 178.2[M+H]+
步骤3：在0℃下，向(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(770mg，4.34mmol，1.00eq)和吡啶(1.72g，21.7mmol，1.75mL，5.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(884mg，5.65mmol，707uL，1.30eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过反相HPLC纯化，得到(R)-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 298.1[M+H]+
步骤4：在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮VIII(80.0mg，292umol，1.00eq)和(R)-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(113mg，379umol，1.30eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭，通过制备型HPLC纯化并冻干，得到(6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯157。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.41(br s,1H),8.16(s,1H),8.09(br s,1H),7.78(s,1H),7.65(q,J＝7.8Hz,2H),7.57(br d,J＝7.2Hz,1H),6.41(d,J＝9.0Hz,1H),5.24(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.10-4.01(m,1H),3.43(br d,J＝2.3Hz,1H),3.20(br s,1H),2.96-2.87(m,1H),2.63(br d,J＝2.6Hz,1H),2.41(br dd,J＝4.3,13.3Hz,1H),2.07-1.96(m,3H),1.95-1.87(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z 478.2[M+H]+
化合物158：向(1s,3s)-3-苯基cyclobutan胺(100mg，679umol，294uL，1.00eq)和吡啶(161mg，2.04mmol，164uL，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(117mg，747umol，93.6uL，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到呈黄色固体状的((1s,3s)-3-苯基环丁基)氨基甲酸苯酯(120mg，449umol，66％产率)。MS(ESI)m/z 268.0[M+H]+
在0℃下，向((1s,3s)-3-苯基环丁基)氨基甲酸苯酯(120mg，449umol，1.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(148mg，539umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物中添加氢化钠(35.9mg，898umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：31％-61％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的((1s,3s)-3-苯基环丁基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#158(79.18mg，177umol，39％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),7.72(s,1H),7.68(br d,J＝8.3Hz,1H),7.62(s,2H),7.32-7.24(m,4H),7.22-7.16(m,1H),5.18-5.12(m,3H),4.50-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.66-2.58(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.08-1.98(m,3H)。MS(ESI)m/z 448.1[M+H]+
化合物#159：向3-苯基环丁胺(100mg，544umol，1.00eq，盐酸)和吡啶(215mg，2.72mmol，219uL，5.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(102mg，653umol，81.8uL，1.20eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC纯化(柱：spherical C18，20-45um，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN)，得到呈黄色固体状的((1r,3r)-3-苯基环丁基)氨基甲酸苯酯(100mg，374umol，68％产率)。MS(ESI)m/z 268.1[M+H]+
向((1r,3r)-3-苯基环丁基)氨基甲酸苯酯(93.6mg，350umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(0.200mL)淬灭并过滤，得到滤液。将滤液通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化，得到呈白色固体状的((1r,3r)-3-苯基环丁基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#159(70.16mg，156umol，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),7.84(br d,J＝7.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.62(s,2H),7.36-7.25(m,4H),7.22-7.14(m,1H),5.11(br d,J＝5.0Hz,3H),4.52-4.41(m,1H),4.39-4.28(m,1H),4.20-4.06(m,1H),3.58-3.46(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.41-2.30(m,5H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z448.0[M+H]+
化合物#160：向间甲苯胺(200mg，1.87mmol，202uL，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(443mg，5.60mmol，452uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(351mg，2.24mmol，280uL，1.20eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液。将滤液通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN)纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得呈白色固体状的到间甲苯基氨基甲酸苯酯(395mg，1.56mmol，84％产率，90％纯度)。MS(ESI)m/z 228.0[M+H]+
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加间甲苯基氨基甲酸苯酯(79.5mg，350umol，1.20eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用甲酸(0.500ml)将混合物调至pH＝6。将混合物过滤，得到滤液。将滤液通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，10min)纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到呈白色固体状的间甲苯基氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#160(62.88mg，152umol，52％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.14-10.74(m,1H),9.73(s,1H),7.79(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.30(s,1H),7.26(br d,J＝8.3Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.38-4.29(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.60(td,J＝2.0,15.3Hz,1H),2.40(dt,J＝8.8,13.2Hz,1H),2.25(s,3H),2.06-1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z 408.1[M+H]+
化合物#161：在0℃下，向4,6-二甲基吡啶-2-胺(1.00g，8.19mmol，1.00eq)和吡啶(1.94g，24.5mmol，1.98mL，3.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(1.41g，9.00mmol，1.13mL，1.10eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，得到粗产物并且通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化，得到呈白色固体状的(4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(600mg，2.48mmol，30％产率)。MS(ESI)m/z 243.1[M+H]+
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)和(4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(77.7mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(1.00mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：18％-38％，6.5min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#161(34.72mg，79.7umol，27％产率，97％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),10.60(br s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.50(s,1H),6.94(s,1H),5.32(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.50-4.45(m,1H),4.36-4.32(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.42(s,3H),2.39(brd,J＝4.5Hz,1H),2.32(s,3H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 423.1[M+H]+
化合物#162：向对甲苯胺(200mg，1.87mmol，205uL，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(443mg，5.60mmol，452uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(351mg，2.24mmol，281uL，1.20eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液。将滤液通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到呈白色固体状的对甲苯基氨基甲酸苯酯(375mg，1.49mmol，79％产率，90％纯度)。MS(ESI)m/z 228.2[M+H]+
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加对甲苯基氨基甲酸苯酯(79.5mg，350umol，1.20eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用甲酸(0.500mL)将混合物调至pH＝6。将混合物过滤，得到滤液。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：29％-59％，10min)纯化并进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：34％-54％，10min)纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到呈白色固体状的对甲苯基氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#162(50.45mg，122umol，42％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.95(br s,1H),9.69(br s,1H),7.79(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.35(br d,J＝8.1Hz,2H),7.08(br d,J＝8.2Hz,2H),5.25(s,2H),5.13(br dd,J＝4.9,13.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.27(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.62(br s,1H),2.40(br dd,J＝4.1,13.1Hz,1H),2.23(s,3H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 408.2[M+H]+
化合物#163：向5-氯-2-氟苯胺(0.500g，3.43mmol，1.00eq)、吡啶(0.80g，10.1mmol，816uL，2.94eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(600mg，3.83mmol，480uL，1.12eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN)纯化。获得呈白色固体状的化合物(5-氯-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(171mg，643umol，19％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30-8.18(m,1H),7.45-7.41(m,3H),7.30(br s,1H),7.21(br d,J＝7.7Hz,2H),7.09-7.02(m,2H)。
在0℃下，向(5-氯-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(85.3mg，321umol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.50mL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过添加盐酸将混合物的pH值调至约6。将混合物用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：29％-62％，11min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(5-氯-2-氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#163(44.1mg，98.0umol，34％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.83(br s,1H),7.89-7.78(m,2H),7.70-7.62(m,2H),7.29(dd,J＝8.9,10.5Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.37-4.31(m,1H),2.92(ddd,J＝5.4,13.5,17.5Hz,1H),2.60(td,J＝2.0,15.4Hz,1H),2.43-2.35(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 446.2[M+H]+
化合物#164：在0℃下，向3-氟-4-硝基苯酚(500mg，3.18mmol，1.00eq)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(1.35g，4.77mmol，788uL，1.50eq)和三乙胺(966mg，9.55mmol，1.33mL，3.00eq)，将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用水(20.0mL)稀释，用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，20/1)纯化，得到呈黄色油状的三氟甲烷磺酸3-氟-4-硝基苯酯(900mg，3.11mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.40(t,J＝8.9Hz,1H),8.12(dd,J＝2.6,11.1Hz,1H),7.70-7.66(m,1H)。
向三氟甲烷磺酸3-氟-4-硝基苯酯(800mg，2.77mmol，1.00eq)、环丁基硼酸(415mg，4.15mmol，1.50eq)、碳酸铯(2.00M，2.07mL，1.50eq)于甲苯(10.0mL)中的溶液中添加[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(162mg，221umol，0.080eq)。在氮气氛下，将混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物用水(20.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化，得到呈黄色油状的4-环丁基-2-氟-1-硝基苯(250mg，1.28mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.10(t,J＝8.3Hz,1H),7.46(dd,J＝1.5,12.8Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),3.66(quin,J＝8.8Hz,1H),2.36-2.28(m,2H),2.18-2.12(m,2H),2.04-1.98(m,1H),1.88-1.80(m,1H)。
在氢气氛下，向4-环丁基-2-氟-1-硝基苯(250mg，1.28mmol，1.00eq)于甲醇(20.0mL)中的混合物中一次性添加钯/碳(25.0mg，10％纯度)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液，将滤液减压浓缩，得到呈褐色油状的4-环丁基-2-氟苯胺(170mg，1.03mmol，80％产率)。MS(ESI)m/z.166.2[M+H]+
向4-环丁基-2-氟苯胺(170mg，1.03mmol，294uL，1.00eq)和氯甲酸苯酯(177mg，1.13mmol，142uL，1.10eq)于乙腈(1.00mL)中的混合物中添加吡啶(244mg，3.09mmol，249uL，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，100A，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化，得到呈白色固体状的(4-环丁基-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(210mg，736umol，72％产率)。MS(ESI)m/z.286.1[M+H]+
在0℃下，向(4-环丁基-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(125mg，438umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(100mg，365umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物中添加氢化钠(29.2mg，729umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物添加盐酸(1M，2.00mL)并过滤，得到滤液。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(4-环丁基-2-氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#164(61.21mg，132umol，36％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),9.42(br s,1H),7.80(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.52(br t,J＝8.0Hz,1H),7.08(dd,J＝1.8,12.0Hz,1H),7.02(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),5.26(s,2H),5.14(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.38-4.32(m,1H),3.56-3.44(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.42(dd,J＝4.5,13.1Hz,1H),2.32-2.24(m,2H),2.08-2.04(m,2H),2.04-1.98(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.84-1.78(m,1H)。MS(ESI)m/z.466.1[M+H]+
化合物#165：在0℃下，向4-氯-3-甲基苯胺(500mg，3.53mmol，1.00eq)、吡啶(279mg，3.53mmol，285uL，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(608mg，3.88mmol，486uL，1.10eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 80，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化。获得呈白色固体状的化合物(4-氯-3-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(1.34g，5.07mmol，72％产率，99％纯度)。MS(ESI)m/z 262.0[M+H]+
在0℃下，向(4-氯-3-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(84.0mg，321umol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.50mL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过添加盐酸将混合物的pH值调至约6。将混合物用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：32％-62％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(4-氯-3-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#165(83.9mg，189umol，64％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),9.88(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.45(s,1H),7.37-7.26(m,2H),5.27(s,2H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.37-4.30(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.60(td,J＝2.0,15.3Hz,1H),2.46-2.37(m,1H),2.28(s,3H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 442.1[M+H]+
化合物#166：在氮气下，向1,3-二氟-5-甲基-2-硝基苯(500mg，2.89mmol，1.00eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中添加钯/碳(50.0mg，10％纯度)。在氢气(15Psi)下，将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液，得到呈黄色油状的2,6-二氟-4-甲基苯胺(386mg，2.70mmol，93％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.71-6.57(m,2H),4.80(br s,2H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/z 144.2[M+H]+。
在0℃下，向2,6-二氟-4-甲基苯胺(350mg，2.45mmol，1.00eq)和吡啶(580mg，7.34mmol，592uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(421mg，2.69mmol，337uL，1.10eq)。接着，将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，100A，SW 40，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化并冻干，得到呈白色固体状的(2,6-二氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(435mg，1.65mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),7.32-7.09(m,5H),6.77-6.74(m,2H),2.33(s,3H).MS(ESI)m/z 264.0[M+H]+。
在0℃下，向(2,6-二氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(92.1mg，350umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(1.00mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-45％，6min)纯化，得到呈白色固体状的(2,6-二氟-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#166(71.1mg，157umol，54％产率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),9.22(br d,J＝1.5Hz,1H),7.76(br s,1H),7.64(s,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),5.25(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.61(br d,J＝17.6Hz,1H),2.41(brdd,J＝4.5,13.1Hz,1H),2.32(s,3H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 444.1[M+H]+。
化合物#167：向溴苯(1.00g，6.37mmol，671uL，1.00eq)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.66g，12.7mmol，2.00eq，盐酸)和碳酸铯(6.23g，19.1mmol，3.00eq)于二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(553mg，955umol，0.15eq)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(292mg，318umol，0.05eq)。在氮气氛下，将混合物在90℃下搅拌12小时。通过添加水(50.0mL)将反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到呈黄色固体状的(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g，4.83mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.50(br d,J＝7.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,2H),6.67(t,J＝7.3Hz,1H),6.41(d,J＝7.9Hz,2H),4.47-4.33(m,1H),4.04(t,J＝7.3Hz,2H),3.53(t,J＝6.8Hz,2H),1.39(s,9H)。
向(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g，4.83mmol，1.00eq)于二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(6.16g，54.0mmol，4.00mL，11.2eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色油状的1-苯基氮杂环丁烷-3-胺(700mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.33(br s,2H),7.19(dd,J＝7.5,8.4Hz,2H),6.73(t,J＝7.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,2H),4.14-4.04(m,3H),3.81-3.73(m,2H)。
向1-苯基氮杂环丁烷-3-胺(700mg，4.72mmol，1.00eq)于乙腈(20.0mL)中的溶液中添加吡啶(2.94g，37.2mmol，3.00mL，7.87eq)。接着，在0℃下将氯甲酸苯酯(813mg，5.20mmol，650uL，1.10eq)添加至混合物中。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化，得到呈白色固体状的(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯酯(1.01g，2.94mmol，62％产率，78％纯度)。MS(ESI)m/z 269.0[M+H]+
在0℃下，向(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯酯(86.1mg，321umol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.50mL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过添加盐酸将混合物的pH值调至约6。将混合物用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：24％-54％，10min)纯化，并冻干，得到呈白色固体状的(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#167(62.7mg，138umol，47％产率，99％纯度，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),8.01(br d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.61(s,2H),7.15(t,J＝7.9Hz,2H),6.68(t,J＝7.3Hz,1H),6.43(br d,J＝7.8Hz,2H),5.18-5.09(m,3H),4.50-4.42(m,2H),4.35-4.28(m,1H),4.08(t,J＝7.3Hz,2H),3.57(br t,J＝6.7Hz,2H),2.96-2.86(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.40(br d,J＝8.6Hz,1H),2.04-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 449.3[M+H]+
化合物#168：向(1-苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.500g，1.91mmol，1.00eq)于二氯甲烷(5.00mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.54g，13.5mmol，1.00mL，7.09eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到呈黄色油状的1-苯甲基氮杂环丁烷-3-胺(250mg，1.54mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.55(br s,2H),7.46(s,5H),4.43(s,2H),4.33-4.11(m,5H)。
向1-苯甲基氮杂环丁烷-3-胺(250mg，1.54mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(609mg，7.71mmol，622uL，5.00eq)和氯甲酸苯酯(289mg，1.85mmol，232uL，1.20eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液。将滤液通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到呈黄色油状的(1-苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯酯(390mg，1.24mmol，80％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.15(s,1H),7.40-7.17(m,10H),4.18(br d,J＝7.1Hz,1H),3.66(s,2H),3.61(br d,J＝8.4Hz,2H),3.10(brd,J＝6.4Hz,2H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(100mg，365umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加(1-苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯酯(144mg，510umol，1.40eq)和氢化钠(29.2mg，729umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用甲酸(0.500mL)将混合物调至pH＝6。将混合物过滤，得到滤液。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：2％-32％，10min)纯化并进一步通过制备型NPLC(柱：WelchUltimate XB-SiOH 250*50*10um；流动相：[己烷-EtOH]；B％：15％-55％，15min)纯化。将所需洗脱部分收集起来并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：2％-32％，10min)纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到呈灰白色固体状的(1-苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#168(53.91mg，115umol，32％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),8.17(s,1H),7.84(br d,J＝7.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(s,2H),7.33-7.26(m,2H),7.26-7.20(m,2H),5.24-4.88(m,3H),4.49-4.40(m,1H),4.37-4.27(m,1H),4.19-4.05(m,1H),3.62-3.41(m,4H),2.99-2.78(m,3H),2.60(br dd,J＝1.8,15.7Hz,1H),2.40(br dd,J＝4.5,13.1Hz,1H),2.07-1.94(m,1H)。MS(ESI)m/z 463.1[M+H]+
化合物#169：向2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(500mg，2.56mmol，1.00eq)和吡啶(608mg，7.69mmol，620uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(521mg，3.33mmol，417uL，1.30eq)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 80，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到呈白色固体状的(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(600mg，1.90mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.29(br s,1H),7.81-7.75(m,1H),7.48(s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.30(br d,J＝1.1Hz,1H),7.25(br t,J＝7.6Hz,3H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)和(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(110mg，350umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物中一次性添加氢化钠(17.5mg，437umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(0.500mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：44％-54％，6min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#169(13.99mg，27.9umol，9％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.87(br s,1H),7.81(s,1H),7.74(br t,J＝7.5Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.31-7.24(m,2H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.37-4.31(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.40(br dd,J＝4.2,13.1Hz,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 496.0[M+H]+
化合物#170：向6-(叔丁基)吡啶-2-胺(100mg，665umol，1.00eq)和吡啶(157mg，2.00mmol，161uL，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(135mg，865umol，108uL，1.30eq)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 20，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到呈白色固体状的(6-(叔丁基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(85.0mg，314umol，47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.43(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,2H),7.61-7.57(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.18-7.16(m,1H),1.30(s,9H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(70.0mg，255umol，1.00eq)和(6-(叔丁基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(82.7mg，306umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(0.500mL)中的混合物中一次性添加氢化钠(15.3mg，382umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(0.500mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：24％-34％，6min)纯化，随后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：32％-52％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(6-(叔丁基)吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#170(29.83mg，64.2umol，25％产率，97％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),10.08(s,1H),7.84(s,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,2H),7.65-7.59(m,2H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.49-4.44(m,1H),4.38-4.31(m,1H),2.91(ddd,J＝5.3,13.4,17.5Hz,1H),2.61(br s,1H),2.45-2.36(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.28(s,9H)。MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+
化合物#171：在0℃下，向1-苯基环丙胺(200mg，1.18mmol，1.00eq，盐酸)和吡啶(280mg，3.54mmol，285uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(203mg，1.30mmol，162uL，1.10eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(C18，80g；条件：水/乙腈＝1/0至1/4，0.1％甲酸)纯化，得到呈白色固体状的(1-苯基环丙基)氨基甲酸苯酯(220mg，799umol，68％产率，92％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(s,1H),7.42-7.26(m,5H),7.25-7.16(m,4H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),1.28-1.23(m,2H),1.23-1.16(m,2H)。MS(ESI)m/z 254.0[M+H]+
在0℃下，将(1-苯基环丙基)氨基甲酸苯酯(81.3mg，321umol，1.10eq)、3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.50mL)中的混合物添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。接着，将混合物在20℃下搅拌1小时。通过添加盐酸将混合物的pH值调至约6。将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：28％-50％，11min)纯化并冻干，得到白色固体。将白色固体通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)再纯化，得到呈白色固体状的(1-苯基环丙基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#171(13.2mg，28.8umol，10％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.16-10.78(m,1H),8.21(s,1H),7.74(s,1H),7.61(s,2H),7.30-7.23(m,2H),7.22-7.07(m,3H),5.18-5.07(m,3H),4.50-4.42(m,1H),4.38-4.27(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.62(br d,J＝2.4Hz,1H),2.44-2.36(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.16(br d,J＝5.0Hz,4H)。MS(ESI)m/z 434.3[M+H]+
化合物#172：在0℃下，向1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-胺(500mg，3.90mmol，1.00eq)和吡啶(925mg，11.7mmol，944uL，3.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(672mg，4.29mmol，537uL，1.10eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(C18，80g；条件：水/乙腈＝1/0至8/1，0.1％甲酸)纯化，得到呈白色固体状的(1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯酯(595mg，2.01mmol，52％产率，84％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.11-7.89(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.12(br d,J＝7.7Hz,2H),4.40-4.35(m,1H),4.10-3.95(m,4H),1.27-1.22(m,9H)。MS(ESI)m/z 249.2[M+H]+
在0℃下，向(1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯酯(145mg，583umol，1.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(160mg，583umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中添加氢化钠(46.7mg，1.17mmol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌16小时。通过添加盐酸将混合物的pH值调至约6。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：0％-25％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(1-(叔丁基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#172(97.2mg，193umol，33％产率，94％纯度，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),7.82(br d,J＝6.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(s,2H),5.15-5.08(m,3H),4.48-4.43(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.38(br d,J＝4.5Hz,2H),3.10(br d,J＝3.5Hz,2H),2.95-2.87(m,1H),2.60(br d,J＝17.5Hz,1H),2.40(br d,J＝8.8Hz,1H),2.04-1.97(m,1H),0.92(br s,9H)。MS(ESI)m/z 429.0[M+H]+
化合物#173：向2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(500mg，3.70mmol，1.00eq)和吡啶(877mg，11.1mmol，895uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(695mg，4.44mmol，556uL，1.20eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到残余物，将其倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机相分离，用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状的(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸苯酯(950mg，粗品)。
在0℃下，将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)和(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸苯酯(89.3mg，350umol，1.20eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加甲酸(2.00mL)并过滤，得到滤液，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：27％-57％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#173(90.38mg，203umol，69％产率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),9.08(br s,1H),7.80(s,1H),7.64(q,J＝8.0Hz,2H),7.28(br s,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.83-6.74(m,1H),5.24(s,2H),5.14(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),4.50-4.43(m,1H),4.39-4.29(m,1H),3.21(t,J＝8.8Hz,2H),2.98-2.87(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.07-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 436.1[M+H]+。
化合物#174：在氮气氛下，在-78℃下向1-溴-2-氟苯(32.2g，184mmol，20.1mL，2.10eq)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.50M，73.6mL，2.10eq)，在-78℃下搅拌反应1.5小时。将3-氧代环丁烷甲酸(10.0g，87.6mmol，1.00eq)于四氢呋喃(20.0mL)中的溶液缓慢添加至反应中。将混合物在相同温度下再搅拌1小时。用饱和氯化铵(200mL)淬灭反应并将混合物用11.8M浓盐酸酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取并将合并的有机层浓缩，得到呈白色固体状的3-(2-氟苯基)-3-羟基环丁烷甲酸(16.5g，78.5mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.16(br s,1H),7.59-7.44(m,1H),7.40-7.29(m,1H),7.22-7.11(m,2H),5.67(br s,1H),2.85-2.76(m,2H),2.63-2.54(m,1H),2.49-2.44(m,2H)。
向3-(2-氟苯基)-3-羟基环丁烷甲酸(16.5g，78.5mmol，1.00eq)于甲苯(120mL)中的溶液中添加浓盐酸(12.0M，82.5mL，12.4eq)，在20℃下搅拌反应4小时。将有机相分离，用水(20.0mL)、饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤并浓缩，得到残余物。将残余物用石油醚(300mL)洗涤，得到呈褐色固体状的3-氯-3-(2-氟苯基)环丁烷甲酸(16.3g，71.2mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.43(br s,1H),7.47-7.35(m,2H),7.27-7.20(m,2H),3.56(quin,J＝8.8Hz,1H),2.98(br d,J＝8.0Hz,4H)。
向3-氯-3-(2-氟苯基)环丁烷甲酸(16.3g，71.2mmol，1.00eq)和碳酸钾(21.6g，156mmol，2.20eq)于二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液中添加碘甲烷(20.2g，142mmol，8.88mL，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤并用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(120g />二氧化硅快速柱(Silica Flash Column,)，洗脱液0～100％乙酸乙酯/石油醚，80mL/min)纯化，得到呈黄色油状的3-氯-3-(2-氟苯基)环丁烷甲酸甲酯(10.7g，44.0mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.45-7.37(m,2H),7.29-7.20(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.59(s,3H),3.08-2.95(m,4H)。
向双(三甲基硅烷基)氨基钠(2.00M，15.4mL，1.50eq)于四氢呋喃(25.0mL)中的溶液中逐滴添加3-氯-3-(2-氟苯基)环丁烷甲酸甲酯(5.00g，20.6mmol，1.00eq)于四氢呋喃(25.0mL)中的溶液。将混合物在70℃下搅拌5小时。用氯化铵溶液(100mL)淬灭反应并将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(120g/>二氧化硅快速柱，洗脱液0～100％乙酸乙酯/石油醚，40mL/min)纯化，得到呈黄色油状的3-(2-氟苯基)双环[1.1.0]丁烷-1-甲酸甲酯(2.70g，13.0mmol，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.40-7.35(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.23-7.16(m,2H),3.50(s,3H),2.87(s,2H),1.67(s,2H)。
将3-(2-氟苯基)双环[1.1.0]丁烷-1-甲酸甲酯(1.00g，4.85mmol，1.00eq)和1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(3.75g，27.9mmol，4.00mL，5.76eq)于四氯乙烯(40.0mL)中的混合物加热至120℃，接着一次性添加三氯乙酸钠(3.37g，18.1mmol，3.75eq)。将混合物在140℃下搅拌6小时。将反应物过滤，得到滤液，将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：62％-92％，10min)纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：49％-79％，10min)纯化，随后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：49％-79％，10min)纯化，得到呈黄色油状的2,2-二氯-3-(2-氟苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(400mg，1.33mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.53-7.39(m,2H),7.33-7.21(m,2H),3.76(s,3H),3.05(s,2H),2.68(s,2H)。
向2,2-二氯-3-(2-氟苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.300g，1.04mmol，1.00eq)于甲苯(3.00mL)中的溶液中添加(E)-1,1'-(二氮烯-1,2-二基)二环己烷甲腈(12.6mg，51.8umol，0.0500eq)和三(三甲基硅烷基)硅烷(1.48g，5.95mmol，1.83mL，5.73eq)，将混合物在80℃下搅拌2小时，经3小时逐份添加(E)-1,1'-(二氮烯-1,2-二基)二环己烷甲腈(304mg，1.25mmol，1.20eq)。在110℃下再搅拌反应216小时。将混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>二氧化硅快速柱，洗脱液0～100％乙酸乙酯/石油醚，40mL/min)纯化，得到呈黄色油状的3-(2-氟苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.4g，粗品)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.35-7.28(m,1H),7.26-7.19(m,1H),7.18-7.10(m,2H),3.64(s,3H),2.34(s,6H)。
向3-(2-氟苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯(0.300g，1.36mmol，1.00eq)于甲醇(3.00mL)中的混合物中添加氢氧化锂(114mg，2.72mmol，2.00eq)，在25℃下搅拌反应3小时。将反应物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化，得到呈黄色固体状的3-(2-氟苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.150g，727umol，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.78-12.12(m,1H),7.30(ddt,J＝2.0,5.4,7.8Hz,1H),7.22(dt,J＝2.0,7.8Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),2.29(s,6H)。
在氮气氛下，向3-(2-氟苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.0400g，193umol，1.00eq)于二噁烷(2.00mL)中的混合物中添加叠氮磷酸二苯酯(106mg，387umol，84.0uL，2.00eq)和三乙胺(58.8mg，581umol，81.0uL，3.00eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。接着，添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(58.5mg，213umol，1.10eq)，将反应混合物再在100℃下搅拌2小时。将反应物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(3-(2-氟苯基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#174(41.5mg，85.1umol，43％产率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br d,J＝2.4Hz,1H),8.17(br s,1H),7.72(s,1H),7.62(s,2H),7.32-7.24(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.16-7.07(m,2H),5.19-5.07(m,3H),4.49-4.42(m,1H),4.38-4.28(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.60(br dd,J＝2.2,15.2Hz,1H),2.40(br dd,J＝4.2,13.2Hz,1H),2.27(s,6H),2.04-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 478.2[M+H]+
化合物#175和化合物#176：将(3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯(990mg，2.24mmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[异丙醇-乙腈]；B％：60％-60％，5.2；250min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸(R)-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#175(353mg,.791umol，35％产率，99％纯度)和呈白色固体状的(3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸(S)-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#176(344mg，771umol，34％产率，99％纯度)。(绝对构型是任意指定的)
#175：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.93(br s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.60(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.27-7.23(m,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.55-4.43(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.92(ddd,J＝5.2,13.6,17.6Hz,1H),2.61(td,J＝2.0,15.2Hz,1H),2.47-2.35(m,1H),2.26(s,3H),2.07-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 442.0[M+H]+。
#176：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),9.94(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.60(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.27-7.23(m,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.60(td,J＝2.0,17.2Hz,1H),2.46-2.36(m,1H),2.25(s,3H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 442.0[M+H]+。
化合物#177：将2-氯-6-甲基-4-硝基苯胺(3.00g，16.1mmol，1.00eq)、溴化亚铜(2.77g，19.3mmol，587uL，1.20eq)于乙腈(15.0mL)中的混合物在0℃下搅拌5分钟，接着将溶解于乙腈(15.0mL)中的亚硝酸叔丁酯(2.49g，24.1mmol，2.87mL，1.50eq)逐滴添加至混合物中。将混合物在20℃下搅拌36小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，并且在硅胶上通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化，得到呈白色固体状的2-溴-1-氯-3-甲基-5-硝基苯(2.88g，11.5mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.28(d,J＝2.6Hz,1H),8.23(d,J＝2.6Hz,1H),2.55(s,3H)。
将2-溴-1-氯-3-甲基-5-硝基苯(2.70g，10.8mmol，1.00eq)、铁粉(1.81g，32.3mmol，3.00eq)和氯化铵(2.88g，53.9mmol，5.00eq)于甲醇(30.0mL)和水(10.0mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将混合物用碳酸氢钠(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的4-溴-3-氯-5-甲基苯胺(2.40g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.61(s,1H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),5.45(s,2H),2.24(s,3H)。
在氮气下，向4-溴-3-氯-5-甲基苯胺(1.00g，4.54mmol，1.00eq)和氰化锌(799mg，6.80mmol，432uL，1.50eq)于二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液中添加四[三苯基膦]钯(0)(524mg，454umol，0.100eq)。在微波下，将混合物在150℃下搅拌1小时。过滤混合物，将滤液用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，即滤饼，并通过用氢氧化钠达到pH>11淬灭水相，接着浸入次氯酸钠过夜。将粗产物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，100A，SW 80，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化并冻干，得到呈白色固体状的4-氨基-2-氯-6-甲基苯甲腈(380mg，2.28mmol，50％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.56(d,J＝1.6Hz,1H),6.45-6.42(m,1H),6.38(s,2H),2.30(s,3H)。MS(ESI)m/z 167.1[M+H]+
在0℃下，向4-氨基-2-氯-6-甲基苯甲腈(380mg，2.28mmol，1.00eq)和吡啶(541mg，6.84mmol，552uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(393mg，2.51mmol，314uL，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um,100A,SW 40,流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化并冻干，得到呈黑色固体状的(3-氯-4-氰基-5-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(340mg，1.17mmol，51％产率，99％纯度)。MS(ESI)m/z 287.0[M+H]+
在0℃下，向(3-氯-4-氰基-5-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，350.umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，297umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物用1M盐酸(1.00mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：41％-51％，6min)纯化，得到呈白色固体状的(3-氯-4-氰基-5-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#177(19.7mg，42.0umol，14％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.65-10.31(m,1H),8.41(br s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.67-7.60(m,2H),7.46(s,1H),5.31(s,2H),5.12(br dd,J＝4.7,13.5Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.62(br s,1H),2.45(s,3H),2.39(br s,1H),2.04-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z467.1[M+H]+
化合物#178：在0℃下，向3-氯-2,6-二氟苯胺(500mg，3.06mmol，1.00eq)和吡啶(726mg，9.17mmol，740uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(526mg，3.36mmol，421uL，1.10eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(C18，80g；条件：0.1％甲酸/乙腈)纯化，得到呈白色固体状的(3-氯-2,6-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(297mg，1.04mmol，34％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.45-7.39(m,2H),7.38-7.27(m,2H),7.26-7.21(m,2H),6.99(dt,J＝2.0,9.0Hz,1H),6.55(br s,1H)。MS(ESI)m/z 283.9[M+H]+
在0℃下，向(3-氯-2,6-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(91.0mg，321umol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.50mL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过添加盐酸将混合物的pH值调至约6。将混合物用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN]；B％：30％-50％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-氯-2,6-二氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#178(72.5mg，155umol，53％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.78-9.43(m,1H),7.76(s,1H),7.64(s,2H),7.57(dt,J＝5.5,8.7Hz,1H),7.26(dt,J＝1.8,9.3Hz,1H),5.27(s,2H),5.12(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.42-4.24(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.61(td,J＝2.0,15.4Hz,1H),2.40(br dd,J＝4.3,13.1Hz,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 464.2[M+H]+
化合物#179：向3-氯-2-氟苯胺(2.00g，13.7mmol，1.00eq)于乙腈(30.0mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.20g，12.3mmol，0.900eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到油状物。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/1至3/1)纯化，得到呈黑色油状的4-溴-3-氯-2-氟苯胺(3.00g，13.3mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.22(dd,J＝1.7,8.8Hz,1H),6.72-6.66(m,1H),5.65(s,2H)。
在氮气下，向4-溴-3-氯-2-氟苯胺(1.00g，4.46mmol，1.00eq)于水(2.00mL)和二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加三氟(甲基)硼酸钾(2.17g，17.8mmol，4.00eq)、碳酸钾(1.85g，13.3mmol，3.00eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(325mg，445umol，0.100eq)。将混合物在110℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将有机相分离，用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/1至5/1)纯化，得到呈黄色固体状的3-氯-2-氟-4-甲基苯胺(0.700g，4.39mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.83(d,J＝7.8Hz,1H),6.63(t,J＝8.5Hz,1H),5.19(s,2H),2.18(s,3H)。
向3-氯-2-氟-4-甲基苯胺(0.700g，4.39mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(824mg，5.26mmol，659uL，1.20eq)和吡啶(1.73g，21.9mmol，1.77mL，5.00eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化，得到呈黄色固体状的(3-氯-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(0.900g，3.22mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.05(br s,1H),7.53(br t,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.29-7.14(m,4H),2.34(s,3H)。MS(ESI)m/z280.0[M+H]+
在0℃下，向苯基(3-氯-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(97.9mg，350umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80.0mg，291umol，1.00eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用甲酸(1.00ml)淬灭，得到溶液。将粗产物溶解于二甲基甲酰胺(2.00mL)中并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：15％-45％，9min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-氯-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#179(79.1mg，172umol，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.64(br s,1H),7.81(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.51(br t,J＝7.9Hz,1H),7.16(br d,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,2H),5.14(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.39-4.32(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.41(br dd,J＝4.6,13.1Hz,1H),2.33(s,3H),2.07-1.99(m,1H)。MS(ESI)m/z 460.0[M+H]+
化合物#180：向2-氟-3-甲基苯胺(500mg，4.00mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(533mg，4.00mmol，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。通过添加水(50.0mL)将反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>二氧化硅快速柱，0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，80mL/min)纯化，得到呈紫色油状的4-氯-2-氟-3-甲基苯胺(300mg，1.75mmol，22％产率，93％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.94(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),6.56(t,J＝8.9Hz,1H),3.96-3.42(m,2H),2.05(s,3H)。MS(ESI)m/z 160.1[M+H]+
在0℃下，向4-氯-2-氟-3-甲基苯胺(300mg，1.88mmol，1.00eq)、吡啶(446mg，5.64mmol，455uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(324mg，2.07mmol，259uL，1.10eq)。接着，将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(C18，80g；条件：水/乙腈＝1/0至0/1，0.1％甲酸)纯化，得到呈粉色固体状的(4-氯-2-氟-3-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(294mg，1.04mmol，55％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.04(br s,1H),7.59(br t,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.30-7.21(m,4H),2.28(d,J＝2.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z 280.1[M+H]+
在0℃下，向(4-氯-2-氟-3-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(112mg，401umol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(100mg，365umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.50mL)中的溶液中添加氢化钠(29.2mg，729umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过添加盐酸(1M)将混合物的pH值调至约6。将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN]；B％：42％-62％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(4-氯-2-氟-3-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#180(97.2mg，207umol，57％产率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),9.61(br s,1H),7.80(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.56(br t,J＝8.7Hz,1H),7.25(dd,J＝1.3,8.8Hz,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.40(br dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.25(d,J＝2.4Hz,3H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z459.9[M+H]
化合物#181：在氮气氛下，向5-溴-2-硝基吡啶(2.00g，9.85mmol，1.00eq)于甲苯(25.0mL)中的溶液中添加环丁基硼酸(1.48g，14.8mmol，1.50eq)、碳酸铯(4.82g，14.8mmol，1.50eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(577mg，788umol，0.0800eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将残余物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈白色固体状的5-环丁基-2-硝基吡啶(650mg，3.61mmol，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),3.73(quin,J＝8.8Hz,1H),2.37(tq,J＝2.6,8.4Hz,2H),2.27-2.12(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.93-1.82(m,1H)。MS(ESI)m/z 179.1[M+H]+。
在氢气氛下，向5-环丁基-2-硝基吡啶(600mg，3.37mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(20.0mL)中的溶液中添加钯/碳(3.37mmol，10％纯度，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到呈白色固体状的5-环丁基吡啶-2-胺(480mg，3.24mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),5.66(s,2H),3.34-3.28(m,1H),2.19(tq,J＝2.3,8.0Hz,2H),2.03-1.93(m,2H),1.91-1.72(m,2H)。
向5-环丁基吡啶-2-胺(300mg，2.02mmol，1.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加吡啶(480mg，6.07mmol，490uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(349mg，2.23mmol，279uL，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。在25℃下，将残余物用二甲基甲酰胺(5.00mL)研磨5分钟，得到呈白色固体状的(5-环丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(100mg，365umol，18％产率)。MS(ESI)m/z 269.2[M+H]+
向(5-环丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(40.0mg，149umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(500uL)中的溶液中添加氢化钠(11.9mg，298umol，60％纯度，2.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(45.0mg，164umol，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸将混合物的pH值调至7。接着，将混合物过滤并获得滤饼作为粗产物。在25℃下，将粗产物用二甲基甲酰胺(5.00mL)研磨5分钟，得到呈白色固体状的(5-环丁基吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#181(49.77mg，99.6umol，67％产率，99％纯度，甲酸)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.13-10.84(m,1H),10.25(s,1H),8.12(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.71-7.58(m,3H),5.28(s,2H),5.12(br dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),4.39-4.29(m,1H),3.51-3.46(m,1H),2.98-2.83(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.40(br dd,J＝4.3,13.2Hz,1H),2.27(q,J＝8.4Hz,2H),2.14-2.05(m,2H),2.04-1.90(m,2H),1.88-1.75(m,1H)。MS(ESI)m/z449.3[M+H]+
化合物#182：向7-溴-5-甲基-苯并呋喃(200mg，947umol，1.00eq)、二苯甲酮亚胺(206mg，1.14mmol，190uL，1.20eq)、二苯基膦(118mg，189umol，0.200eq)和叔丁醇钠(136mg，1.42mmol，1.50eq)于甲苯(3.00mL)中的溶液中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(86.8mg，94.8umol，0.100eq)，将混合物在110℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(80.0mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到呈黄色油状的N-(二苯亚甲基)-5-甲基苯并呋喃-7-胺(350mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92-7.79(m,3H),7.55-7.42(m,5H),7.27-7.15(m,5H),6.61(d,J＝2.1Hz,1H),2.29(s,3H)。
向N-(二苯亚甲基)-5-甲基苯并呋喃-7-胺(350mg，1.12mmol，1.00eq)于四氢呋喃(6.00mL)中的溶液中添加盐酸(5M，1.00mL，4.45eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。用4M氢氧化钠(2.00mL)将反应混合物调至pH＝8～9，接着倒入水(60.0mL)中。将水相用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到呈黄色油状的5-甲基苯并呋喃-7-胺(100mg，679umol，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.57(d,J＝2.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H),6.52(d,J＝0.6Hz,1H),4.03-3.62(m,2H),2.39(s,3H)。
向5-甲基苯并呋喃-7-胺(100mg，679umol，1.00eq)于甲醇(5.00mL)中的溶液中添加钯/碳(20.0mg，10％纯度)，在氢气氛下将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，得到滤液，浓缩滤液，得到呈黄色油状的5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(70.0mg，469umol，69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.40(s,1H),6.31(s,1H),4.47(t,J＝8.7Hz,2H),3.10-3.03(m,2H),2.14(s,3H)。
向5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(70.0mg，469umol，1.00eq)和吡啶(111mg，1.41mmol，113uL，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(88.2mg，563umol，70.5uL，1.20eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，40A，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈)纯化，得到呈白色固体状的(5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸苯酯(100mg，371umol，79％产率)。
向(5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸苯酯(100mg，371umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(84.9mg，309umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(20.0mg，500umol，60％纯度，1.62eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用1M盐酸(0.500mL)淬灭并过滤，得到滤液。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：29％-59％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#182(70.11mg，155umol，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),8.99(br s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.08(br s,1H),6.81(s,1H),5.23(s,2H),5.14(br dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.59-4.43(m,3H),4.40-4.29(m,1H),3.15(br t,J＝8.6Hz,2H),2.99-2.85(m,1H),2.61(br d,J＝17.6Hz,1H),2.45-2.34(m,1H),2.20(s,3H),2.08-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z450.1[M+H]+
化合物#183：向6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(1.00g，7.01mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(1.21g，7.71mmol，967uL，1.10eq)和吡啶(1.66g，21.0mmol，1.70mL，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。向混合物中添加水(10mL)并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到呈白色固体状的(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(0.400g，1.46mmol，21％产率，96％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(br s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.27(s,1H),7.22-7.16(m,2H),2.35(s,3H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(105mg，383umol，1.00eq)于N’,N’-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(121mg，460umol，1.20eq)和氢化钠(30.6mg，766umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用盐酸(1M)将混合物的pH值调至7。将混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150×25mm×10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：31％-61％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#183(81.33mg，182umol，47％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),10.57(s,1H),7.79(s,1H),7.76(br d,J＝8.4Hz,1H),7.74(br d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz 1H),7.63(br d,J＝8.0Hz,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.46(br d,J＝17.2Hz,1H),4.34(br d,J＝17.6Hz,1H),2.97-2.86(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.46-2.34(m,1H),2.26(s,3H),2.05-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 442.9[M+H]+
化合物#184和化合物#185：向3-(叔丁基)环丁酮(450mg，3.57mmol，1.00eq)于乙醇(27.0mL)中的搅拌的溶液添加羟胺(495mg，7.13mmol，2.00eq，氢化物酸(hydrideacid))和乙酸钠(1.17g，14.2mmol，4.00eq)，接着将所得到的混合物加热至80℃并搅拌16小时。通过添加水(10.0mL)将反应混合物淬灭，接着用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的3-叔丁基环丁酮肟(440mg，3.12mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.84-2.67(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.18(tt,J＝9.07,7.44Hz,1H),0.81(s,1H)。MS(ESI)m/z 142.2[M+H]+
接着，向3-叔丁基环丁酮肟(200mg，1.42mmol，1.00eq)于浓盐酸(1.00mL)和甲醇(10.0mL)中的搅拌的溶液中添加钯/碳(100mg，10％纯度)。接着，将所得到的溶液用氮气脱气三次并用氢气脱气三次。将反应混合物在15℃下搅拌12小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤饼用乙醇洗涤，将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的3-(叔丁基)环丁胺(220mg，粗品，氢化物酸)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.49-8.36(m,3H),3.74(br,0.6H),3.60(br,0.4H),2.52(br,0.6H),2.32-2.28(m,3H),2.09-2.07(m,1H),1.94-1.92(m,1H),0.86(d,J＝4.38Hz)。
向3-(叔丁基)环丁胺(220mg，1.34mmol，1.00eq，氢化物酸)和氯甲酸苯酯(231mg，1.48mmol，0.185mL，1.10eq)于腈(10.0mL)中的搅拌的溶液中添加吡啶(318mg，4.03mmol，0.325mL，3.00eq)，接着将混合物在20℃下搅拌16小时。通过添加水(10.0mL)将反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(10g/>二氧化硅快速柱，0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，12mL/min)纯化，得到呈白色固体状的(3-(叔丁基)环丁基)氨基甲酸苯酯(220mg，0.890mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.41-7.13(m,5H),5.25-5.06(m,1H),4.18-4.08(m,0.5H),4.0.6-3.96(m,0.4H),2.34-2.25(m,2.5H),2.01-1.97(m,1H),1.89-1.80(m,0.5H),1.68-1.60(m,1H),0.87(d,J＝11.62Hz)。MS(ESI)m/z 248.2[M+H]+
在0℃下，向(3-(叔丁基)环丁基)氨基甲酸苯酯(87.3mg，0.353mmol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(110mg，0.321mmol，80％纯度，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(25.6mg，0.642mmol，60％纯度，2.00eq)，接着将混合物在20℃下搅拌1.5小时。通过在0℃下将混合物添加至甲酸水溶液中来淬灭反应混合物，接着用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(甲酸条件：柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：40％-60％，10min)纯化，得到呈白色固体状的所需化合物#184((1s,3s)-3-(叔丁基)环丁基)氨基甲酸顺-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯(42.2mg，98.6umol，产率30.74％)和(甲酸条件：柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：37％-67％，10min)化合物#185呈灰白色固体状的((1s,3s)-3-(叔丁基)环丁基)氨基甲酸反-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯(26.4mg，61.7umol，产率19.25％)。
#184：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(s,2H),5.15–5.12(m,3H),4.49-4.44(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.87–3.82(m,1H),2.97–2.88(m,1H),2.63–2.58(m,1H),2.43–2.35(m,1H),2.10–1.98(m,4H),1.94–1.87(m,2H),0.81(s,9H)。MS(ESI)m/z 428.2[M+H]+
#185：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,2H),7.53(d,J＝7.88Hz,1H),5.15–5.11(m,3H),4.49-4.44(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.76–3.70(m,1H),2.97–2.87(m,1H),2.63–2.58(m,1H),2.45–2.33(m,1H),2.07–1.99(m,3H),1.72–1.58(m,3H),0.78(s,9H)。MS(ESI)m/z 428.2[M+H]+
化合物#186：将1-溴-2,3-二甲基-5-硝基苯(400mg，1.74mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(5.00mL)中的混合物添加氰化锌(204mg，1.74mmol，110uL，1.00eq)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(159mg，174umol，0.10eq)和叠氮磷酸二苯酯(193mg，348umol，0.20eq)。在氮气氛下，将混合物在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物。将滤液用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到呈黄色固体状的2,3-二甲基-5-硝基苯甲腈(315mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.34(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),2.60(s,3H),2.47(s,3H)。
向2,3-二甲基-5-硝基苯甲腈(300mg，1.70mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)和水(2.00mL)中的溶液中添加铁粉(475mg，8.51mmol，5.00eq)和饱和氯化铵(728mg，13.6mmol，8.00eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的5-氨基-2,3-二甲基苯甲腈(150mg，821umol，48％产率，80％纯度)。MS(ESI)m/z 147.2[M+H]+
在0℃下，向5-氨基-2,3-二甲基苯甲腈(150mg，1.03mmol，1.00eq)和吡啶(243mg，3.08mmol，248uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(177mg，1.13mmol，141uL，1.10eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g />二氧化硅快速柱，0～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，60mL/min)纯化，得到呈灰白色固体状的(3-氰基-4,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(150mg，552umol，54％产率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.43(brs,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.29-7.22(m,3H),2.35(s,3H),2.27(s,3H)。MS(ESI)m/z267.1[M+H]+
在0℃下，向苯基(3-氰基-4,5-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯(107mg，401umol，1.10eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(100mg，365umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.50mL)中的溶液中添加氢化钠(29.2mg，729umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过添加盐酸将混合物的pH值调至约6。将混合物用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN]；B％：32％-62％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-氰基-4,5-二甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#186(71.81mg，144umol，85％产率，99％纯度，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(brs,1H),10.03(s,1H),7.79(s,1H),7.73-7.60(m,3H),7.52(s,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.29(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.60(td,J＝2.0,15.4Hz,1H),2.40(br dd,J＝4.4,13.1Hz,1H),2.33(s,3H),2.25(s,3H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 447.0[M+H]+
化合物#187：将5-氟-2,3-二氢苯并呋喃(0.500g，3.62mmol，1.00eq)于硝酸(5.00mL)中的混合物在-10℃下搅拌0.5小时。通过在-10℃下添加水(5.00mL)将混合物淬灭并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到呈黄色固体状的5-氟-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(600mg，3.28mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.63(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.23(tdd,J＝1.2,2.8,7.2Hz,1H),4.86(s,2H),3.34(dt,J＝1.2,8.8Hz,2H)。
将5-氟-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(600mg，3.28mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(15.0mL)中的溶液添加钯/碳(500mg，10％纯度)，在氢气氛下将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到呈红色固体状的5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(400mg，2.61mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.23(br d,J＝8.8Hz,2H),4.91(s,2H),4.47(t,J＝8.8Hz,2H),3.09(t,J＝8.8Hz,2H)。MS(ESI)m/z 274.0[M+H]+
向5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(0.400g，2.61mmol，1.00eq)于乙腈(15.0mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(429mg，2.74mmol，343uL，1.05eq)和吡啶(413mg，5.22mmol，421uL，2.00eq)，将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化，得到呈红色固体状的(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸苯酯(0.500g，1.83mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(br s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.29-7.16(m,4H),6.90(dd,J＝2.6,7.8Hz,1H),4.60(t,J＝8.8Hz,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H)。
向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)和(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸苯酯(79.7mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸将混合物的pH值调至7，将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：26％-56％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#187(68.1mg，148umol，50％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.32(br s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.58(m,2H),7.24(br d,J＝10.4Hz,1H),6.85(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),5.25(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),4.50-4.43(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.20(t,J＝8.8Hz,2H),2.91(ddd,J＝5.4,13.2,17.6Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 453.9[M+H]+
化合物#188：向5-溴-2-硝基吡啶(5.00g，24.6mmol，1.00eq)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(5.47g，36.9mmol，1.50eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(901mg，1.23mmol，0.0500eq)于二噁烷(50.0mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(10.2g，73.8mmol，3.00eq)，接着在真空下抽空并回填氮气3次。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机相分离，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈黄色固体状的2-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(2.80g，17.0mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.82(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),8.33-8.26(m,2H),5.79(s,1H),5.44(s,1H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z 165.1[M+H]+
向三甲基碘化亚砜(5.43g，24.6mmol，1.50eq)于二甲亚砜(90.0mL)中的混合物中添加叔丁醇钾(2.77g，24.6mmol，1.50eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。接着，添加于四氢呋喃(30.0mL)中的2-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(2.70g，16.4mmol，1.00eq)并将反应混合物在20℃下再搅拌3小时。将反应混合物倒入水(500mL)中并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机相分离，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到呈灰白色固体状的5-(1-甲基环丙基)-2-硝基吡啶(450mg，2.53mmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),1.48(s,3H),1.12-1.07(m,2H),1.01-0.95(m,2H)。
向5-(1-甲基环丙基)-2-硝基吡啶(450mg，2.53mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(10.0mL)中的混合物中添加钯/碳(45.0mg，10％纯度)。在氢气氛下，将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到呈白色固体状的5-(1-甲基环丙基)吡啶-2-胺(380mg，粗品)。MS(ESI)m/z 149.2[M+H]+
向5-(1-甲基环丙基)吡啶-2-胺(360mg，2.43mmol，1.00eq)和吡啶(384mg，4.86mmol，392uL，2.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(418mg，2.67mmol，334uL，1.10eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈白色固体状的(5-(1-甲基环丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(280mg，1.04mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.63(s,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),1.39(s,3H),0.89-0.84(m,2H),0.79-0.74(m,2H)。MS(ESI)m/z 269.0[M+H]+
在0℃下，将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物添加氢化钠(17.5mg，437umol，60％纯度，1.50eq)和(5-(1-甲基环丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(86.0mg，41.0umol，1.10eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加甲酸(2.00mL)并过滤，得到滤液，将其通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；B％：17％-37％，6min)纯化并过滤，得到滤饼。将滤饼冻干，得到呈白色固体状的(5-(1-甲基环丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#188(42.16mg,.93.0umol，31％产率，99％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.26(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.60(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.31(m,1H),3.03-2.84(m,1H),2.60(br dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.37(s,3H),0.88-0.80(m,2H),0.77-0.70(m,2H)。MS(ESI)m/z 449.0[M+H]+
化合物#189：将5-氯-2,3-二氢苯并呋喃(500mg，3.23mmol，1.00eq)添加至硝酸(5.00mL)中。将混合物在-10℃下搅拌2小时。将反应混合物缓慢倒入冰水(30.0mL)中。将反应溶液用乙酸乙酯(3×15.0mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈黄色固体状的5-氯-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(600mg，3.01mmol，93产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.92-7.82(m,1H),7.74-7.67(m,1H),4.81(t,J＝8.8Hz,2H),3.31(t,J＝8.8Hz,2H)。
向5-氯-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(600mg，3.01mmol，1.00eq)于甲醇(8.00mL)中的溶液中添加饱和氯化铵(804mg，15.0mmol，5.00eq)以及铁粉(839mg，15.0mmol，5.00eq)和水(8.00mL)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用饱和碳酸氢钠(60.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色固体状的5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(350mg，1.94mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.45(s,2H),4.92(s,2H),4.48(t,J＝8.8Hz,2H),3.10(t,J＝8.8Hz,2H)。
向5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(200mg，1.18mmol，1.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加吡啶(280mg，3.54mmol，286uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(185mg，1.18mmol，148uL，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，100A，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化并将所需洗脱液冻干，得到呈白色固体状的(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸苯酯(280mg，966umol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.34(br s,1H),7.19-7.12(m,2H),6.79-6.72(m,3H),6.45(s,2H),4.48(t,J＝8.8Hz,2H),3.10(t,J＝8.8Hz,2H)。
向(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸苯酯(93.0mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(500uL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：30％-60％，10min)纯化并将所需洗脱液冻干，得到呈白色固体状的(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#189(68.81mg，144umol，49％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.33(br s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.43(br s,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(s,2H),5.13(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),4.58(t,J＝8.8Hz,2H),4.51-4.41(m,1H),4.39-4.28(m,1H),3.21(br t,J＝8.8Hz,2H),2.97-2.85(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.40(br dd,J＝4.8,13.0Hz,1H),2.06-1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+
化合物#190：在0℃下，将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物添加氢化钠(17.5mg，437umol，60％纯度，1.50eq)和(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸苯酯(67.7mg，306umol，1.05eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加甲酸(2.00mL)并过滤，得到滤液，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：21％-51％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#190(48.8mg,.120umol，41％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(brs,1H),8.20(br s,1H),7.71(s,1H),7.61(s,2H),5.14(br s,2H),5.11(br d,J＝5.2Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.39-4.29(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.61(br dd,J＝2.0,15.6Hz,1H),2.41(dq,J＝4.8,13.2Hz,1H),2.27(s,6H),2.07-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 401.9[M+H]+
化合物#191：向2,6-二氟苯酚(0.500g，3.84mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.17g，7.69mmol，2.00eq)和碳酸钾(640mg，4.63mmol，1.20eq)。将混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机相分离，用盐水(2×50.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的2-(二氟甲氧基)-1,3-二氟苯(500mg，2.78mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.24-7.14(m,1H),7.03-6.95(m,2H),6.59(t,J＝73.6Hz,1H)。
在-10℃下，向硫酸溶液(2.00mL)中添加硝酸(2.80g，28.8mmol，2.00mL，65％纯度，10.4eq)。接着，在-10℃下缓慢添加2-(二氟甲氧基)-1,3-二氟苯(500mg，2.78mmol，1.00eq)。将混合物在-10℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用冷水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(二氟甲氧基)-1,3-二氟-4-硝基苯(170mg，755umol，27％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(ddd,J＝5.2,8.0,9.6Hz,1H),7.17(ddd,J＝2.0,8.4,9.6Hz,1H),6.67(t,J＝72.0Hz,1H)。
向2-(二氟甲氧基)-1,3-二氟-4-硝基苯(170mg，755umol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)和水(2.00mL)中的溶液中添加铁粉(210mg，3.78mmol，5.00eq)和氯化铵(323mg，6.04mmol，8.00eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液，得到残余物。将粗产物用饱和碳酸氢钠(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将有机相分离，用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状的3-(二氟甲氧基)-2,4-二氟苯胺(60.0mg，307umol，40％产率)。
向3-(二氟甲氧基)-2,4-二氟苯胺(60.0mg，307umol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加吡啶(121mg，1.54mmol，124uL，5.00eq)和氯甲酸苯酯(52.9mg，338umol，42.3uL，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到油状物。将油状物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(30.0mL)萃取。将有机相分离并减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈黄色油状的(3-(二氟甲氧基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(90.0mg，285umol，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.01(br s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.26-7.19(m,3H),7.02(dt,J＝2.4,9.6Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.62(t,J＝73.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z 316.0[M+H]+
在0℃下，向苯基(3-(二氟甲氧基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(90.0mg，285umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(86.1mg，314umol，1.10eq)和氢化钠(22.8mg，571umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。用甲酸(0.500ml)淬灭反应混合物，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：29％-59％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-(二氟甲氧基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#191(84.14mg，169umol，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.74(brs,1H),7.80(s,1H),7.71-7.55(m,3H),7.30-7.25(m,1H),7.24(t,J＝72.0Hz,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.40(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z496.1[M+H]+
化合物#192：向5-氟-2-硝基吡啶(300mg，2.11mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基吡咯烷(260mg，2.14mmol，1.01eq，盐酸)和碳酸钾(875mg，6.33mmol，3.00eq)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，得到呈黄色固体状的(R)-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-硝基吡啶(400mg，1.93mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),4.14-4.01(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.39-3.29(m,1H),2.21-2.10(m,3H),1.91-1.80(m,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。
向(R)-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-硝基吡啶(400mg，1.93mmol，1.00eq)于甲醇(20.0mL)和水(2.00mL)中的溶液中添加铁粉(538mg，9.65mmol，5.00eq)和氯化铵(826mg，15.4mmol，8.00eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液，得到残余物。将粗产物用饱和碳酸氢钠(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将有机相分离，用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的(R)-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(300mg，1.69mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.52(d,J＝2.8Hz,1H),6.88(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.08(q,J＝8.4Hz,1H),2.09-1.97(m,3H),1.73-1.65(m,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z 178.2[M+H]+
向(R)-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(300mg，1.69mmol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(669mg，8.46mmol，683uL，5.00eq)和氯甲酸苯酯(318mg，2.03mmol，254uL，1.20eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物用水(5.00ml)研磨并干燥，得到呈白色固体状的(R)-(5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(300mg，1.01mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.18(br s,1H),7.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.02(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),3.92-3.82(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.07-1.92(m,3H),1.71-1.63(m,1H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z 298.2[M+H]+
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(70.0mg，255umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加(R)-(5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(76.0mg，255umol，1.00eq)和氢化钠(20.4mg，510umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。用甲酸(1.00ml)淬灭反应混合物，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：13％-46％，11min)纯化并冻干，得到呈灰白色固体状的(5-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#192(23.8mg，45.5umol，17％产率，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.81(s,1H),7.80(s,1H),7.69-7.57(m,4H),7.00(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.90-3.82(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.08(q,J＝8.4Hz,1H),2.97-2.88(m,1H),2.61(br dd,J＝2.0,15.2Hz,1H),2.41(br dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.06-1.98(m,3H),1.97-1.91(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z 478.1[M+H]+
化合物#193：在0℃下，将双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酸苯酯I(20.0mg，98.4umol，1.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(32.4mg，118umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物添加氢化钠(5.90mg，148umol，60％纯度，1.50eq)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加甲酸(1.00mL)并过滤，得到滤液，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：19％-49％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#193(19mg，49.6umol，50％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),8.02(br s,1H),7.70(s,1H),7.62(s,2H),5.21-5.07(m,3H),4.51-4.42(m,1H),4.40-4.29(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.61(td,J＝2.2,15.4Hz,1H),2.47-2.33(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.96-1.87(m,6H)。MS(ESI)m/z 384.1[M+H]+
化合物#194：在0℃下，向5-氯-4-甲基吡啶-2-胺(3.00g，21.0mmol，1.00eq)于硫酸(30.0mL)中的溶液中逐滴添加过氧化氢(23.8g，210mmol，20.2mL，30％纯度，10.0eq)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(100mL)中，接着用饱和亚硫酸钠使碘化钾淀粉纸从蓝色变为无色来淬灭混合物。接着，将混合物用饱和碳酸钠(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机相分离，用盐水(2×10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化，得到呈白色固体状的5-氯-4-甲基-2-硝基吡啶(2.70g，15.6mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.51(s,1H),8.16(s,1H),2.56(s,3H)。
向5-氯-4-甲基-2-硝基吡啶(1.50g，8.69mmol，1.00eq)和吡咯烷(3.09g，43.4mmol，3.63mL，5.00eq)于二甲基甲酰胺(15.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.60g，26.0mmol，3.00eq)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到呈黄色固体状的4-甲基-2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶(700mg，3.38mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.01(s,1H),7.82(s,1H),3.65-3.52(m,4H),2.51(s,3H),1.98-1.85(m,4H)。
向4-甲基-2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶(300mg，1.45mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10％纯度)。在氢气(15Psi)下，将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液。将滤液浓缩，得到呈黄色油状的4-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(340mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.56(s,1H),6.26(s,1H),5.30(s,2H),2.93(br t,J＝6.1Hz,4H),2.11(s,3H),1.82(td,J＝3.1,6.4Hz,4H)。
在0℃下，向4-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(340mg，1.92mmol，1.00eq)和吡啶(759mg，9.59mmol，774uL，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(360mg，2.30mmol，288uL，1.20eq)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(4.00mL)研磨并过滤，得到呈黄色固体状的(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(400mg，1.35mmol，70％产率)。
向(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(130mg，438umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(100mg，365umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中分数份添加氢化钠(21.9mg，547umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物用1M盐酸(0.500mL)淬灭并过滤。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：14％-34％，9min)纯化并冻干，得到呈黄色固体状的(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#194(25.28mg，52.4umol，14％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.29(br d,J＝2.9Hz,1H),10.99(s,1H),8.02-7.87(m,1H),7.82(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.53(br s,1H),5.37(s,2H),5.12(br dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.39-4.31(m,1H),3.39(br s,4H),2.99-2.82(m,1H),2.60(br d,J＝17.4Hz,1H),2.52(s,3H),2.46-2.36(m,1H),2.05-1.95(m,5H)。MS(ESI)m/z 478.2[M+H]+
化合物#195：在氮气氛下，在-40℃下向4-氨基苯甲酸甲酯(1.00g，6.62mmol，1.00eq)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(3.00M，11.0mL，5.00eq)(3.00M于乙醚中)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在-40℃下，将甲基溴化镁(3.00M，11.0mL，5.00eq)添加至反应混合物中。将混合物在25℃下再搅拌12小时。在0℃下用饱和氯化铵(400mL)将反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到残余物。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1洗脱，得到呈黄色油状的2-(4-氨基苯基)丙-2-醇(250mg，1.65mmol，25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.12-7.07(m,2H),6.49-6.46(m,2H),4.81(s,2H),4.64(s,1H),1.34(s,6H)。MS(ESI)m/z 152.2[M+H]+
向2-(4-氨基苯基)丙-2-醇(130mg，860umol，1.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中分数份添加吡啶(204mg，2.58mmol，208uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(163mg，1.04mmol，130uL，1.21eq)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1洗脱，得到呈白色固体状的(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酸苯酯(60.0mg，221umol，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.12(br s,1H),7.45-7.38(m,6H),7.28-7.19(m,3H),4.93(s,1H),1.40(s,6H)。MS(ESI)m/z 254.0[M+H-18]+
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(50.0mg，182umol，1.00eq)和(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酸苯酯(59.0mg，217umol，1.19eq)于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(60％于石蜡液中的分散液)(15.0mg，375umol，60％纯度，2.06eq)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将反应混合物用盐酸(1M，15.0mL)淬灭并用乙酸乙酯(30.0mL)萃取。将合并的有机层用水(10.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到残余物，将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中并且通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，10min)纯化。将所需洗脱部分收集起来并减压浓缩，得到溶液。将残留溶液冻干，得到呈白色固体状的(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#195(45.01mg，89.6umol，49％产率，99％纯度，甲酸)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.72(br s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.44-7.30(m,4H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.91(s,1H),4.52-4.42(m,1H),4.39-4.28(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.40(dd,J＝4.5,13.1Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.38(s,6H)。MS(ESI)m/z 434.2[M+H-18]+
化合物#196：向(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，504umol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加碳酸铯(493mg，1.51mmol，3.00eq)和氯甲酸苯酯(102mg，655umol，82.1uL，1.30eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体状的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二氨基甲酸叔丁酯苯酯(60.0mg，188umol，37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.36-9.27(m,1H),7.18-7.14(m,2H),6.79-6.73(m,3H),2.06-1.97(m,4H),1.81(s,2H),1.37(s,9H)。
在0℃下，向双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二氨基甲酸叔丁酯苯酯(50.0mg，157umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(43.0mg，157umol，1.00eq)和氢化钠(12.5mg，314umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用甲酸(0.500ml)淬灭，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：25％-52％，9min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二氨基甲酸叔丁酯((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)酯#196(10.3mg，18.9umol，12％产率，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(brs,1H),8.01(br s,1H),7.69(s,1H),7.60(s,2H),7.56-7.43(m,1H),5.20-5.05(m,3H),4.49-4.41(m,1H),4.37-4.29(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.40(br dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.12-1.97(m,7H),1.36(br s,9H)。MS(ESI)m/z 443.0[M+H-56]+
化合物#197：在0℃下，向5-溴-2-氟-4-甲基苯胺(300mg，1.47mmol，1.00eq)和吡啶(349mg，4.41mmol，356uL，3.00eq)于乙腈(3.00mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(253mg，1.62mmol，203uL，1.10eq)。添加后，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30.0mL)中并用乙酸乙酯(2×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×25.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈白色固体状的(5-溴-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(330mg，967umol，66％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.37(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.11(s,1H),7.03(d,J＝11.6Hz,1H),2.37(s,3H)。
在氮气氛下，在0℃下向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(100mg，365umol，1.00eq)于四氢呋喃(2.00mL)中的溶液中添加氢化钠(20.0mg，500umol，60％纯度，1.37eq)。将混合物在0℃下搅拌15分钟后，在0℃下添加(5-溴-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(130mg，401umol，1.10eq)。添加后，将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(30.0mL)中并用乙酸乙酯(2×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×25.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-68％，11min)纯化，得到呈白色固体状的(5-溴-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#197(66.07mg，131umol，36％产率，99％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.67(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.30(d,J＝11.6Hz,2H),5.27(s,2H),5.10(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.49-4.31(m,2H),2.99-2.85(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.30(s,3H),2.05
-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 505.5[M+H]+
化合物#198：在0℃下，将(3-(哌啶-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸苯酯(20.0mg，69.8umol，1.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(23.0mg，83.8umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物添加氢化钠(5.59mg，140umol，60％纯度，2.00eq)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加甲酸(1.00mL)并过滤，得到滤液，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：1％-30％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-(哌啶-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#198(8.54mg，18.1umol，26％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),8.08-7.95(m,1H),7.70(s,1H),7.61(s,2H),5.17-5.08(m,3H),4.51-4.42(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.61(br d,J＝17.0Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),2.41-2.28(m,4H),2.05-1.98(m,1H),1.88(br s,6H),1.49(br s,4H),1.40-1.32(m,2H)。MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+
化合物#199：在氮气下，在-30℃下向5-氨基吡啶甲酸甲酯(1.00g，6.57mmol，1.00eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的混合物中逐滴添加甲基溴化镁(3mol/L于乙醚中，9.20mL，4.20eq)。将混合物在10℃下搅拌1小时后，用饱和氯化铵(50.0mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g />二氧化硅快速柱，0-80％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，40mL/min)纯化，得到呈黄色固体状的2-(5-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇(500mg，3.29mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),5.07(s,2H),4.90(s,1H),1.35(s,6H)。
在0℃下，向2-(5-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇(300mg，1.97mmol，1.00eq)、吡啶(311mg，3.94mmol，2.00eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(326mg，2.08mmol，1.06eq)。添加后，将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30.0mL)稀释并用盐水(2×30.0mL)洗涤。将分离的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(20g />二氧化硅快速柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，30mL/min)纯化，得到呈白色固体状的(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(300mg，1.10mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.21-7.17(m,1H),7.15-7.09(m,2H),1.48(s,6H)。
向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(100mg，364.60μmol,1.00eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的混合物中添加氢化钠(25mg，625.06μmol,60％纯度，1.71eq)，接着将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(100mg，367.24μmol，1.01eq)添加至以上混合物中，接着将所得到的混合物在0℃下再搅拌1小时。将混合物倒入饱和氯化铵(30.0mL)中并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18μLtra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-30％，10min)纯化。将洗脱液浓缩以移除有机溶剂，接着将水溶液冻干，得到呈白色固体状的(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#199(112mg，225μmol,61％产率，99％纯度)。得到108.46mg最终产物并将它的其余部分用于操作分析数据。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.95(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.80(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),5.29(s,2H),5.12(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.38-4.31(m,1H),2.96–2.87(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.40(s,6H)。MS(ESI)m/z 453.1[M+H]+
化合物#200：在0℃下，向2,4-二氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(300mg，1.41mmol，1.00eq)和吡啶(167mg，2.11mmol，1.50eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(231mg，1.48mmol，1.05eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入盐酸(50.0mL，0.5mol/L)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化，得到呈白色固体状的(2,4-二氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(400mg，1.02mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.25(s,1H),7.44-7.41(m,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.19(m,2H),7.15(s,1H),7.09-7.04(m,1H)。
将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(61.5mg，224umol，1.10eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的混合物用氮气净化3次，接着在0℃下添加氢化钠(12.2mg，306umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在0℃下搅拌0.2小时后，添加(2,4-二氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(80.0mg，204umol，1.00eq)。添加后，将混合物在0℃下搅拌0.3小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵(50.0ml)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：36％-69％，11min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(2,4-二氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#200(74.3mg，143umol，70％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.89(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.82(s,1H),7.73-7.67(m,2H),7.66-7.60(m,1H),5.30(s,2H),5.15-5.10(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z:514.0[M+H]+
化合物#201：在0℃下，向4-氟-2-甲基苯酚(10.0g，79.2mmol，1.00eq)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加氢化钠(3.17g，79.2mmol，60％纯度，1.00eq)，停止气体放出后，添加氯甲酸甲酯(7.49g，79.2mmol，6.14mL，1.00eq)。在25℃下搅拌反应3小时。将混合物用冷却的水(100mL)洗涤，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到呈褐色油状的碳酸4-氟-2-甲基苯酯甲酯(14.5g，78.7mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.27-7.17(m,2H),7.12-7.04(m,1H),3.84(s,3H),2.15(s,3H)。
在氮气氛下，在0℃下向碳酸4-氟-2-甲基苯酯甲酯(14.5g，78.7mmol，1.00eq)于硫酸(100mL)中的溶液中添加硝酸钾(7.96g，78.7mmol，1.00eq)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倒到水(300mL)上并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将合并的有机层浓缩，得到呈红色固体状的碳酸4-氟-2-甲基-5-硝基苯酯甲酯(18.0g，78.5mmol，99％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.63(d,J＝12.0Hz,1H),3.87(s,3H),2.27(s,3H)。
向碳酸4-氟-2-甲基-5-硝基苯酯甲酯(17.9g，78.1mmol，1.00eq)于甲醇(160mL)中的溶液中添加氢氧化锂(3.74g，156mmol，2.00eq)，将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应物过滤，得到滤液。将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g二氧化硅快速柱，洗脱液0～5％石油醚/乙酸乙酯，100mL/min)纯化，得到呈红色固体状的4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(12.0g，70.1mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.32(br s,1H),7.45(d,J＝6.6Hz,1H),7.30(d,J＝12.1Hz,1H),2.19(s,3H)。
向4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酚(1.00g，5.84mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(10.5mL)和水(1.50mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.62g，11.6mmol，2.00eq)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.45g，29.2mmol，5.00eq)，将混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物溶解于水(50.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈黄色油状的1-(二氟甲氧基)-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(120mg，542umol，9％产率)。
向1-(二氟甲氧基)-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(120mg，542umol，1.00eq)于甲醇(1.00mL)和水(1.00mL)中的溶液中添加氯化铵(145mg，2.71mmol，5.00eq)和铁粉(151mg，2.71mmol，5.00eq)，在80℃下搅拌反应2小时。将反应物过滤，得到滤液，将滤液浓缩，得到残余物。将残余物倒入水(50.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取，将合并的有机层浓缩，得到呈黄色油状的5-(二氟甲氧基)-2-氟-4-甲基苯胺(90.0mg，470umol，86％产率)。MS(ESI)m/z 192.0[M+H]+
向5-(二氟甲氧基)-2-氟-4-甲基苯胺(90.0mg，470umol，1.00eq)于乙腈(1.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(77.4mg，494umol，61.9uL，1.05eq)和吡啶(74.5mg，941umol，76.0uL，2.00eq)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化，得到呈黄色油状的(5-(二氟甲氧基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，321umol，68％产率)。MS(ESI)m/z 312.0[M+H]+
向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加(5-(二氟甲氧基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(99.8mg，320umol，1.10eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸(0.500mL)将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将反应物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：31％-61％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(5-(二氟甲氧基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#201(77.1mg，155umol，53％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.65(br s,1H),7.80(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.56(br d,J＝6.2Hz,1H),7.22(d,J＝11.4Hz,1H),7.09(t,J＝74Hz,1H),5.28(s,2H),5.12(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.60(td,J＝1.9,15.4Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.18(s,3H),2.06-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 491.9[M+H]+
化合物#202：在0℃下，向3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺(180mg，1.19mmol，1.00eq，盐酸)和吡啶(470mg，5.94mmol，479uL，5.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(558mg，3.56mmol，446uL，3.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用二甲基甲酰胺(1mL)和水(2mL)研磨，过滤并将滤饼浓缩，得到呈褐色固体状的(3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸苯酯(160mg，680umol，57％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.50(br s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.09(br d,J＝7.8Hz,2H),4.55(s,1H),4.43(s,1H),1.96(s,6H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)和(3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸苯酯(82.3mg，350umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(17.5mg，438umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用甲酸(1mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)–乙腈]；B％：21％-51％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#202(69.3mg，163umol，56％产率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),8.07(br s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,2H),5.20-5.07(m,3H),4.53(s,1H),4.49-4.43(m,1H),4.41(s,1H),4.37-4.28(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.45-2.31(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.91(s,6H)。MS(ESI)m/z 416.1[M+H]+
化合物#203：向3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(100mg，588umol，1.00eq)于二噁烷(5.00mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(243mg，881umol，191uL，1.50eq)和三乙胺(119mg，1.18mmol，164uL，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。接着，将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(161mg，588umol，1.00eq)添加至混合物中。在氮气下，将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：16％-46％，10min)纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到残余物。将残余物进一步在硅胶上通过柱色谱法(乙酸乙酯)和制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-47％，10min)纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到呈白色固体状的3-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲氧基)羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯#203(51.39mg，115umol，46％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),8.16(br s,1H),7.56-7.73(m,3H),5.07-5.17(m,3H),4.42-4.50(m,1H),4.29-4.37(m,1H),3.60(s,3H),2.86-2.97(m,1H),2.60(br dd,J＝15.53,2.08Hz,1H),2.40(br dd,J＝13.20,4.40Hz,1H),2.14-2.22(m,6H),1.97-2.05(m,1H)。MS(ESI)m/z 442.2[M+H]+
化合物#204：在0℃下，向4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(1.00g，5.84mmol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中分数份添加氢化钠(467mg，11.6mmol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。接着，在0℃下向混合物中逐滴添加二溴二氟甲烷(3.68g，17.5mmol，1.62mL，3.00eq)并在25℃下搅拌2小时。通过添加氯化铵(20.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取，将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g二氧化硅快速柱，0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，100mL/min)纯化，得到呈黄色油状的1-(溴二氟甲氧基)-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(710mg，2.37mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.07(d,J＝6.5Hz,1H),7.77(d,J＝11.9Hz,1H),2.38(s,3H)。
向1-(溴二氟甲氧基)-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(710mg，2.37mmol，1.00eq)于二氯甲烷(7.00mL)中的溶液中添加四氟硼酸银(691mg，3.55mmol，1.50eq)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应物过滤，得到滤液。将滤液浓缩，得到呈褐色油状的1-氟-5-甲基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(500mg，2.09mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.13(d,J＝6.5Hz,1H),7.75(d,J＝11.9Hz,1H),2.39(s,3H)。
向1-氟-5-甲基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(250mg，1.05mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(10.0mL)中的溶液中添加钯/碳(50.0mg，10％纯度)，在氢气氛下将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应物过滤，得到滤液，将滤液浓缩，得到呈黄色固体状的2-氟-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺(210mg，1.00mmol，96％产率)。MS(ESI)m/z 209.9[M+H]+
向2-氟-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺(210mg，1.00mmol，1.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(165mg，1.05mmol，132uL，1.05eq)和吡啶(158mg，2.01mmol，162uL，2.00eq)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化，得到呈黄色油状的(2-氟-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(200mg，607umol，60％产率)。MS(ESI)m/z 330.0[M+H]+
向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加(2-氟-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(105mg，320umol，1.10eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸(0.500mL)将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将反应物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：33％-63％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(2-氟-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#204(60.6mg，117umol，40％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),9.80(br s,1H),7.81(s,1H),7.76(br d,J＝5.4Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.60(br d,J＝17.7Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.22(s,3H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z509.9[M+H]+
化合物#205：向5-溴-2-氟苯胺(500mg，2.63mmol，1.00eq)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(1.17g，7.89mmol，3.00eq)和四[三苯基膦]钯(0)(304mg，263umol，0.100eq)于二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.57g，7.89mmol，3.00eq)，接着在真空下抽空并回填氮气3次。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈无色油状的2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯胺(270mg，1.79mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.96-6.87(m,2H),6.64(ddd,J＝2.4,4.4,8.4Hz,1H),5.24(s,1H),5.09(s,2H),5.01-4.98(m,1H),2.03(s,3H)。MS(ESI)m/z 152.2[M+H]+
向2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯胺(270mg，1.79mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的混合物中添加钯/碳(30.0mg，10％纯度)。在氢气氛下，将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到呈无色油状的2-氟-5-异丙基苯胺(270mg，1.76mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.85(dd,J＝8.4,11.6Hz,1H),6.63(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.37(ddd,J＝2.4,4.4,8.2Hz,1H),4.98(s,2H),2.72(quin,J＝6.8Hz,1H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。MS(ESI)m/z154.0[M+H]+
向2-氟-5-异丙基苯胺(270mg，1.79mmol，1.00eq)和吡啶(278mg，3.52mmol，284uL，2.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(289mg，1.85mmol，231uL，1.05eq)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机相分离，用盐水(3×10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状的(2-氟-5-异丙基苯基)氨基甲酸苯酯(350mg，1.28mmol，72％产率)。MS(ESI)m/z 274.1[M+H]+
在0℃下，将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物添加氢化钠(17.5mg，437umol，60％纯度，1.50eq)和(2-氟-5-异丙基苯基)氨基甲酸苯酯(83.7mg，306umol，1.05eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加甲酸(2.00mL)并过滤，得到滤液，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：37％-67％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(2-氟-5-异丙基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#205(70.29mg，153umol，52％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.44(br s,1H),7.81(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.51(br d,J＝7.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,10.6Hz,1H),7.05-6.98(m,1H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.41(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z 454.0[M+H]+
化合物#206：在-10℃下，向硫酸溶液(6.00mL)中添加硝酸(8.40g，86.6mmol，6.00mL，65％纯度，3.90eq)。接着，在-10℃下缓慢添加2-(二氟甲氧基)-1,3-二氟苯(4.00g，22.2mmol，1.00eq)。将混合物在-10℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用冷水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(二氟甲氧基)-1,3-二氟-5-硝基苯(170mg，755umol，3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02-7.90(m,2H),6.71(t,J＝72.4Hz,1H)。
向2-(二氟甲氧基)-1,3-二氟-5-硝基苯(170mg，755umol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)和水(2.00mL)的混合物中的溶液中添加铁粉(210mg，3.78mmol，5.00eq)和氯化铵(323mg，6.04mmol，8.00eq)。将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物过滤，得到滤液，接着减压浓缩，得到残余物。将粗产物用饱和碳酸氢钠(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(30.0mL)萃取。将有机相分离，用盐水(10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯胺(140mg，717umol，95％产率)。MS(ESI)m/z 196.1[M+H]+
向4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯胺(140mg，717umol，1.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(283mg，3.59mmol，289uL，5.00eq)和氯甲酸苯酯(134mg，861umol，107uL，1.20eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈黄色固体状的(4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(180mg，571umol，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.47-7.40(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.22-7.16(m,4H),7.11(br s,1H),6.57(t,J＝72.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z 316.0[M+H]+
在0℃下，向(4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(101mg，320umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用甲酸(0.500ml)淬灭，得到溶液。将溶液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：33％-63％，10min)纯化并冻干，得到残余物。将粗产物溶解于二甲基甲酰胺(2.00mL)中并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：32％-65％，11min)纯化并冻干，得到残余物。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化，得到呈白色固体状的(4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#206(64.7mg，130umol，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),10.34(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.32(d,J＝10.3Hz,2H),7.17(t,J＝72.0Hz,1H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.40-4.29(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.40(dq,J＝4.3,13.2Hz,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 496.1[M+H]+
化合物#207：向5-溴-2-氟苯胺(500mg，2.63mmol，1.00eq)、环丙基硼酸(271mg，3.16mmol，1.20eq)和四[三苯基膦]钯(0)(304mg，263umol，0.100eq)于二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.57g，7.89mmol，3.00eq)，接着在真空下抽空并回填氮气3次。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈无色油状的5-环丙基-2-氟苯胺(220mg，1.46mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.81(dd,J＝8.4,11.4Hz,1H),6.45(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.22(ddd,J＝2.4,4.4,8.4Hz,1H),4.98(br s,2H),1.74(tt,J＝5.2,8.4Hz,1H),0.88-0.80(m,2H),0.54-0.48(m,2H)。
向5-环丙基-2-氟苯胺(220mg，1.46mmol，1.00eq)和吡啶(230mg，2.91mmol，234uL，2.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(239mg，1.53mmol，191uL，1.05eq)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机相分离，用盐水(3×10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的(5-环丙基-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(360mg，1.33mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.85(br s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.21(br d,J＝7.8Hz,2H),7.16-7.13(m,1H),6.95-6.86(m,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),1.96-1.87(m,1H),0.97-0.90(m,2H),0.64-0.58(m,2H)。MS(ESI)m/z 272.0[M+H]+
在0℃下，将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物添加氢化钠(17.5mg，437umol，60％纯度，1.50eq)和(5-环丙基-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(83.0mg，306umol，1.05eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加甲酸(2.00mL)并过滤，得到滤液，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：36％-66％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(5-环丙基-2-氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#207(62.3mg,.136umol，46％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),9.43(br s,1H),7.80(s,1H),7.73-7.59(m,2H),7.35(br d,J＝7.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,10.4Hz,1H),6.89-6.77(m,1H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.40(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.94-1.84(m,1H),0.95-0.88(m,2H),0.63-0.55(m,2H)。MS(ESI)m/z 452.3[M+H]+
化合物#208：将5-溴-2-氟-4-甲基-苯胺(0.570g，2.79mmol，1.00eq)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(1.40g，5.59mmol，1.56mL，50％纯度，2.00eq)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(102mg，140umol，0.05eq)、磷酸钾(1.19g，5.59mmol，2.00eq)于二噁烷(10.0mL)和水(0.500mL)中的混合物在真空下脱气，接着用氮气净化3次。在氮气氛下，将混合物在90℃下搅拌12小时。过滤后，将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚，接着石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得到呈浅黄色固体状的2-氟-4,5-二甲基-苯胺(0.350g，2.26mmol，81％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.78(d,J＝12.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),2.15(s,6H)。
在0℃下，向2-氟-4,5-二甲基-苯胺(0.200g，1.29mmol，90％纯度，1.00eq)和吡啶(307mg，3.88mmol，313uL，3.00eq)于乙腈(5.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(223mg，1.42mmol，178uL，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将有机相用盐酸溶液(50.0mL，0.5M)、盐水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚，接着石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得到呈浅黄色固体状的N-(2-氟-4,5-二甲基-苯基)氨基甲酸苯酯(330mg，1.15mmol，89％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.83-9.64(m,1H),7.45-7.37(m,3H),7.28-7.16(m,3H),7.06(d,J＝11.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.17(s,3H)。
在0℃下，向3-[6-(羟基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(105mg，364umol，95％纯度，1.00eq)于四氢呋喃(4.00mL)中的溶液中添加氢化钠(29.2mg，729umol，60％纯度，2.00eq)，接着添加N-(2-氟-4,5-二甲基-苯基)氨基甲酸苯酯(105mg，365umol，90％纯度，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将有机相用饱和氯化钙溶液(20.0ml)、盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：31％-61％，10min)纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的(2-氟-4,5-二甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#208(41.54mg，93.6umol，26％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.31(s,1H),7.78(s,1H),7.71-7.59(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝11.6Hz,1H),5.24(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.53-4.28(m,2H),2.99-2.85(m,1H),2.71-2.55(m,1H),2.31-2.44(m,1H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 440.1[M+H]+
化合物#209：在氮气下，向1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(5.00g，19.8mmol，3.01mL，1.00eq)以及氨基甲酸叔丁酯(2.78g，23.7mmol，1.20eq)和碳酸铯(19.3g，59.3mmol，3.00eq)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G3(826.40mg，988.08umol，0.05eq)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×80.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)纯化，得到呈黄色固体状的(4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.60g，8.99mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.12(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.77-7.68(m,2H),1.50(s,9H)。
在0℃下，向(4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.60g，8.99mmol，1.00eq)于甲醇(30.0mL)中的溶液中添加硼氢化钠(680mg，17.9mmol，2.00eq)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物倒入甲醇(100mL)中并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色固体状的(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.70g，5.84mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.41(s,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝5.6Hz,1H),5.14-4.96(m,1H),1.47(s,9H)。
在15℃下，将(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，5.15mmol，1.00eq)于二氯甲烷(12.0mL)和三氟乙酸(4.00mL)中的溶液搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过反相色谱法(柱：spherical C18，20-45um,SW 120,流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN)纯化并冻干，得到呈黄色油状的1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(980mg，5.13mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.09(d,J＝8.3Hz,2H),6.54(d,J＝8.6Hz,2H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),5.16(s,2H),4.91-4.80(m,1H)。
在0℃下，向1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(100mg，523umol，1.00eq)和吡啶(207mg，2.62mmol，211uL，5.00eq)于乙腈(2.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(98.3mg，628umol，78.6uL，1.20eq)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，得到呈白色固体状的(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基甲酸苯酯(80.0mg，257umol，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.31(br s,1H),7.53(br d,J＝8.6Hz,2H),7.46-7.40(m,4H),7.28-7.20(m,3H),6.77(d,J＝5.6Hz,1H),5.09(quin,J＝6.8Hz,1H)。
将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(123mg，449umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液分数份添加三乙胺(137mg，1.35mmol，188uL，3.00eq)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。接着，向混合物中添加苯基(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基甲酸苯酯(140mg，449umol，1.00eq)并将混合物在15℃下搅拌18小时。将混合物用1M盐酸(0.500mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：YMC Triart 30*150mm*7um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-55％，7min)纯化并冻干，得到呈灰白色固体状的(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#209(19.62mg，37.1umol，8％产率，93％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.91(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.49(br d,J＝8.6Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),6.87-6.63(m,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),5.06(q,J＝7.4Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.40-4.30(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.60(br d,J＝17.9Hz,1H),2.46-2.34(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 492.1[M+H]+
化合物#210：向5-溴-2-氟苯胺(500mg，2.63mmol，1.00eq)、乙基硼酸(583mg，7.89mmol，3.00eq)和四[三苯基膦]钯(0)(304mg，263umol，0.100eq)于二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.57g，7.89mmol，3.00eq)，接着在真空下抽空并回填氮气3次。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈无色油状的5-乙基-2-氟苯胺(220mg，1.55mmol，58％产率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.84(dd,J＝8.4,11.6Hz,1H),6.59(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.32(ddd,J＝2.2,4.5,8.0Hz,1H),4.97(s,2H),2.43(q,J＝7.6Hz,2H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z 140.0[M+H]+
向5-乙基-2-氟苯胺(220mg，1.58mmol，1.00eq)和吡啶(250mg，3.16mmol，255uL，2.00eq)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(259mg，1.66mmol，207uL，1.05eq)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机相分离，用盐水(3×10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状的(5-乙基-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(350mg，1.35mmol，85％产率)。MS(ESI)m/z 260.1[M+H]+
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物中添加氢化钠(17.5mg，437umol，60％纯度，1.50eq)和(5-乙基-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(79.4mg，306umol，1.05eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加甲酸(2.00mL)并过滤，得到滤液，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：34％-64％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(5-乙基-2-氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#210(48.48mg，98.8umol，33％产率，99％纯度，甲酸)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.45(br s,1H),7.81(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.48(br d,J＝7.6Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,10.8Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),5.27(s,2H),5.14(dd,J＝5.0,13.2Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.92(ddd,J＝5.5,13.4,17.6Hz,1H),2.63-2.59(m,1H),2.57(d,J＝7.6Hz,2H),2.47-2.35(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z440.3[M+H]+
化合物#211：向1,3-二氟-5-甲基-2-硝基苯(500mg，2.89mmol，1.00eq)于乙醇(3.00mL)和水(3.00mL)中的溶液中添加铁(806mg，14.4mmol，5.00eq)和氯化铵(772mg，14.4mmol，5.00eq)。添加后，将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，接着将滤液用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到呈褐色油状的2,6-二氟-4-甲基苯胺(260mg，1.82mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.67-6.59(m,2H),3.26(s,2H),2.23(s,3H)。
在0℃下，向2,6-二氟-4-甲基-苯胺(260mg，1.82mmol，1.00eq)于硫酸(3.00mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(333mg，2.50mmol，1.37eq)。将混合物在60℃下搅拌2小时后，用冰淬灭反应。用碳酸氢钠将所得到的混合物的pH值调至7并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黑色固体状的产物3-氯-2,6-二氟-4-甲基-苯胺(270mg，1.52mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.71(d,J＝10.8Hz,1H),3.64(s,2H),2.26(s,3H)。
向3-氯-2,6-二氟-4-甲基-苯胺(50.0mg，281umol，1.00eq)于四氢呋喃(1.00mL)中的溶液中添加吡啶(44.5mg，563umol，2.00eq)和氯甲酸苯酯(52.9mg，337umol，1.20eq)。添加后，将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(5.00mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×5.00mL)萃取。将合并的有机层用盐酸水溶液(5.00mL，0.5M)、饱和碳酸氢钠水溶液(5.00mL)和盐水(5.00mL)洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈褐色油状的N-(3-氯-2,6-二氟-4-甲基-苯基)氨基甲酸苯酯(84mg，粗品)。
向氢化钠(16.9mg，423umol，60％纯度，1.50eq)于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加3-[6-(羟基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(77.3mg，282umol，1.00eq)。在氮气氛下，将混合物在0℃下搅拌0.5小时，接着添加于N,N-二甲基甲酰胺(0.500mL)中的N-(3-氯-2,6-二氟-4-甲基-苯基)氨基甲酸苯酯(84.0mg，282umol，1.00eq)。添加后，在氮气氛下，将所得到的混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下用氯化铵溶液(5.00mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×5.00mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5.00mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(FA条件，柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，10min)纯化，接着冻干，得到呈灰白色固体状的(3-氯-2,6-二氟-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#211(38.5mg，80.0umol，28％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),9.50(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,2H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.55-4.29(m,2H),2.99-2.84(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.36(s,3H),2.06-1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z 478.0[M+H]+
化合物#212：向2-溴-6-氟苯酚(2.00g，10.5mmol，1.00eq)于乙腈(20.0mL)中的溶液中添加1,2-二溴乙烷(3.93g，20.9mmol，1.58mL，2.00eq)和碳酸钾(2.89g，20.9mmol，2.00eq)。将混合物在50℃下搅拌4小时。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到呈白色油状的1-溴-2-(2-溴乙氧基)-3-氟苯(1.20g，4.03mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.47(td,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.34(ddd,J＝1.3,8.4,10.8Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),4.37(dd,J＝5.0,6.0Hz,2H),3.84-3.73(m,2H)。
在氮气氛下，向冷却至-78℃的1-溴-2-(2-溴乙氧基)-3-氟苯(1.40g，4.70mmol，1.00eq)于四氢呋喃(20.0mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M，2.80mL，1.49eq)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，接着将混合物逐渐升温至25℃，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应溶液用水(50.0mL)淬灭，接着将反应溶液用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈黄色固体状的7-氟-2,3-二氢苯并呋喃(370mg，2.68mmol，57％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.08-6.95(m,2H),6.80(dt,J＝4.5,7.6Hz,1H),4.61(t,J＝8.8Hz,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H)。
将7-氟-2,3-二氢苯并呋喃(310mg，2.24mmol，1.00eq)的溶液添加至硝酸(3.10mL)中。将混合物在-10℃下搅拌2小时。将反应混合物缓慢倒入冰水(60.0mL)中。将反应溶液用乙酸乙酯(3×15.0mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到呈褐色固体状的7-氟-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(210mg，1.15mmol，51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.10-8.00(m,2H),4.84(t,J＝8.8Hz,2H),3.39-3.35(m,2H)
在氢气氛下，向7-氟-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(200mg，1.09mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(5.00mL)中的溶液中添加钯/碳(200mg，10％纯度)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到呈白色固体状的7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(120mg，784umol，72％产率)。
向7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(120mg，784umol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加吡啶(186mg，2.35mmol，190uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(135mg，862umol，108uL，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，100A，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化并将所需洗脱液冻干，得到呈白色固体状的(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸苯酯(120mg，422umol，54％产率，96％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.21(br s,1H),7.47-7.38(m,2H),7.25-7.15(m,4H),6.79-6.72(m,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H)。
向(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸苯酯(80.0mg，293umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(300uL)中的溶液中添加氢化钠(23.4mg，586umol，60％纯度，2.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(88.3mg，322umol，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：24％-54％，10min)纯化并将所需洗脱液冻干，得到呈白色固体状的(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#212(40.42mg，80.1umol，27％产率，99％纯度，甲酸)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.77(br s,1H),7.78(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.24-7.10(m,2H),5.25(s,2H),5.12(dd,J＝5.4,13.2Hz,1H),4.57(t,J＝8.8Hz,2H),4.51-4.43(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.21(t,J＝8.8Hz,2H),2.91(ddd,J＝5.4,13.6,17.6Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.46-2.34(m,1H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 454.1[M+H]+
化合物#213：在0℃下，向2,5-二氟-4-甲基苯胺(300mg，2.10mmol，1.00eq)和吡啶(498mg，6.29mmol，508uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(345mg，2.20mmol，276uL，1.05eq)。添加后，将所得到的混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(30.0mL)中并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将有机相用盐水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚，接着石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈浅黄色固体状的(2,5-二氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(370mg，1.12mmol，54％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.07(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.29-7.20(m,4H),6.78-6.73(m,1H),2.20(s,3H)
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(39.5mg，137umol，95％纯度，0.90eq)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加氢化钠(12.2mg，304umol，60％纯度，2.00eq)，接着添加(2,5-二氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(50.0mg，152umol，80％纯度，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(30.0mL)中并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将有机相用饱和氯化钙水溶液(20.0ml)、盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(FA条件；柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：32％-62％，7min)纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的(2,5-二氟-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#213(51.13mg，114umol，75％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.67(s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.19(dd,J＝6.8,10.8Hz,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝4.0,13.2Hz,1H),4.52-4.30(m,2H),2.98-2.84(m,1H),2.70-2.56(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.18(s,3H),2.07-1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z 444.1[M+H]+
化合物#214：在0℃下，向3-(二氟(4-甲氧基苯基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺(100mg，363umol，1.00eq，盐酸盐)和吡啶(143mg，1.81mmol，146uL，5.00eq)于乙腈(1.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(170mg，1.09mmol，136uL，3.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相(C18，40g；条件：水/乙腈＝1/0至0/1，0.1％甲酸)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-(二氟(4-甲氧基苯基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸苯酯(100mg，278umol，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(s,1H),7.38-7.32(m,4H),7.23-7.17(m,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),3.79(s,3H),1.99(s,6H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(70.0mg，255umol，1.00eq)和(3-(二氟(4-甲氧基苯基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸苯酯(91.7mg，255umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(12.3mg，306umol，60％纯度，1.20eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用甲酸(1mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：37％-67％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-(二氟(4-甲氧基苯基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#214(41.76mg，76.6umol，30％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),8.15(br s,1H),7.68(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.32(br d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),5.14-5.07(m,3H),4.49-4.42(m,1H),4.36-4.28(m,1H),3.79(s,3H),2.96-2.86(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.94(s,6H)。MS(ESI)m/z 520.2[M-19]+
化合物#215：在0℃下，向3-吗啉代双环[1.1.1]戊-1-胺(100mg，489umol，1.00eq，盐酸盐)和碳酸铯(478mg，1.47mmol，3.00eq)于乙腈(1.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(229mg，1.47mmol，184uL，3.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用冰水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过反相纯化(C18，40g；条件：水/乙腈＝1/0至0/1，0.1％甲酸)并冻干，得到呈白色固体状的(3-吗啉代双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸苯酯(100mg，347umol，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.47(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.24-7.16(m,1H),7.09(br d,J＝7.8Hz,2H),3.59-3.54(m,4H),2.37-2.30(m,4H),1.92(s,6H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)和(3-吗啉代双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸苯酯(92.5mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(17.5mg，438umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用甲酸(1mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：1％-29％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-吗啉代双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#215(82.42mg，174umol，60％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),8.03(br s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,2H),5.16-5.08(m,3H),4.50-4.42(m,1H),4.36-4.30(m,1H),3.58-3.53(m,4H),2.96-2.86(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.40(br dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.31(br s,4H),2.04-1.97(m,1H),1.87(s,6H)。MS(ESI)m/z 469.2[M+H]+
化合物#216：向3-环丙基苯胺(200mg，1.50mmol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(247mg，1.58mmol，197uL，1.05eq)和吡啶(356mg，4.50mmol，364uL，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到呈白色油状的(3-环丙基苯基)氨基甲酸苯酯(353mg，1.39mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.13(br s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.30-7.15(m,6H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),1.92-1.84(m,1H),0.98-0.91(m,2H),0.62(q,J＝5.2Hz,2H)。
向(3-环丙基苯基)氨基甲酸苯酯(81.3mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(500uL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：32％-62％，10min)纯化并将所需洗脱液冻干，得到呈白色固体状的(3-环丙基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#216(58.73mg，139umol，48％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.70(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.17-7.10(m,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.40-4.28(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.60(br dd,J＝1.9,15.6Hz,1H),2.40(dq,J＝4.3,13.2Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.90-1.80(m,1H),0.96-0.88(m,2H),0.60(dd,J＝2.0,5.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 434.0[M+H]+
化合物#217：向3-异丙基苯胺(200mg，1.48mmol，208uL，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(243mg，1.55mmol，195uL，1.05eq)和吡啶(351mg，4.44mmol，358uL，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到呈粉色油状的(3-异丙基苯基)氨基甲酸苯酯(357mg，1.38mmol，94％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.15(br s,1H),7.48-7.39(m,3H),7.35-7.17(m,5H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),2.85(spt,J＝6.8Hz,1H),1.19(d,J＝7.2Hz,6H)。
向(3-异丙基苯基)氨基甲酸苯酯(81.9mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(500uL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：35％-65％，10min)纯化并将所需洗脱液冻干，得到呈白色固体状的(3-异丙基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#217(84.17mg，191umol，66％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.72(s,1H),7.79(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.37(s,1H),7.28(br d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.82(td,J＝6.9,13.6Hz,1H),2.60(td,J＝2.1,15.2Hz,1H),2.46-2.33(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z436.0[M+H]+
化合物#218：在0℃下，向2,4-二氟-5-硝基苯酚(3.00g，17.1mmol，1.00eq)于乙腈(60.0mL)中的溶液中添加氢氧化钾(2.88g，51.4mmol，3.00eq)。添加后，将混合物在0℃下搅拌30分钟。接着，在0℃下将(2-溴-2,2-二氟乙基)膦酸二乙酯(14.5g，51.4mmol，3.00eq)逐滴添加至混合物中。在20℃下搅拌3小时后，将所得到的混合物倒入氯化铵水溶液(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，得到呈无色油状的1-(二氟甲氧基)-2,4-二氟-5-硝基苯(1.90g，8.02mmol，47％产率，95％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.30(t,J＝8.0Hz,1H),8.02(t,J＝10.8Hz,1H),7.39(t,J＝72.4Hz,1H)。
在氮气氛下，向1-(二氟甲氧基)-2,4-二氟-5-硝基苯(1.90g，8.02mmol，95％纯度，1.00eq)于甲醇(20.0mL)中的溶液中添加钯/碳(190mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气净化3次。在氢气氛(15Psi)下，在20℃下搅拌16小时后，将混合物过滤。将滤饼用乙酸乙酯(20.0mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈褐色油状的5-(二氟甲氧基)-2,4-二氟苯胺(1.30g，6.33mmol，79％产率，95％纯度)。将其不经纯化即直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.26(d,J＝11.6Hz,1H),7.09(t,J＝73.2Hz,1H),6.73(t,J＝8.4Hz,1H),5.27(s,2H)。
在0℃下，向5-(二氟甲氧基)-2,4-二氟苯胺(800mg，3.90mmol，95％纯度，1.00eq)和吡啶(462mg，5.84mmol，1.50eq)于乙腈(8.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(640mg，4.09mmol，1.05eq)。添加后，将混合物在20℃下搅拌5小时。将混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至20/1)纯化，得到呈无色油状的(5-(二氟甲氧基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(1.20g，3.72mmol，95％产率，97％纯度)。MS(ESI)m/z 316.1[M+H]+
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(47.9mg，174umol，1.10eq)于四氢呋喃(1.00mL)中的混合物中添加氢化钠(7.61mg，190umol，60％纯度，1.20eq)。在0℃下搅拌15分钟后，将(5-(二氟甲氧基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(50.0mg，159umol，1.00eq)添加至混合物中。将所得到的混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(5mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，7min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(5-(二氟甲氧基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#218(47.89mg，96.2umol，61％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.76(s,1H),7.81(s,1H),7.75(t,J＝8.4Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.58(t,J＝6.8Hz,1H),7.20(t,J＝73.2Hz,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.40-4.31(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.07-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 496.1[M+H]+
化合物#219：在0℃下，向3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺(100mg，590umol，1.00eq，盐酸盐)和吡啶(233mg，2.95mmol，238uL，5.00eq)于乙腈(1.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(277mg，1.77mmol，222uL，3.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用冰水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型NPLC(柱：Welch Ultimate XB-CN250*70*10um；流动相：[庚烷-乙醇(0.1％氢氧化铵)]；B％：1％-40％，15min)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸苯酯(100mg，395umol，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(br s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.10(br d,J＝7.8Hz,2H),6.17(br t,J＝56.4Hz,1H),2.06(s,6H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)和(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸苯酯(81.3mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(17.5mg，438umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用甲酸(1mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：23％-53％，10min)纯化并冻干，得到残余物。将残余物进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：22％-52％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#219(57.33mg，131umol，45％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),8.18(br s,1H),7.71(s,1H),7.61(s,2H),6.16(br t,J＝56.4Hz,1H),5.12(m,3H),4.46(m,1H),4.34(m,1H),2.91(m,1H),2.60(m,1H),2.53(m,1H),2.41(m,1H),2.01(s,6H)。MS(ESI)m/z 434.1[M+H]+
化合物#220：向3-乙基苯胺(200mg，1.65mmol，206uL，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加吡啶(392mg，4.95mmol，400uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(271mg，1.73mmol，217uL，1.05eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至9/1)纯化，得到呈黄色油状的(3-乙基苯基)氨基甲酸苯酯(369mg，1.53mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.15(br s,1H),7.46-7.37(m,3H),7.33(br d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.19(m,4H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.20-1.15(m,3H)。
向(3-乙基苯基)氨基甲酸苯酯(77.4mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(500uL)中的溶液中添加氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80mg，291.68umol，1eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：32％-62％，10min)纯化并将所需洗脱液冻干，得到呈白色固体状的(3-乙基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#220(48.65mg，114umol，39％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.74(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.34(s,1H),7.28(br d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.39-4.29(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.41(br dd,J＝4.5,13.2Hz,1H),2.08-1.97(m,1H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z 422.0[M+H]+
化合物#221：向4-氟-3-硝基苯酚(1.00g，6.37mmol，1.00eq)于丙酮(20.0mL)中的溶液中添加2-碘丙烷(3.25g，19.1mmol，1.91mL，3.00eq)和碳酸钾(2.64g，19.1mmol，3.00eq)，将混合物在70℃下搅拌12小时。将反应物过滤，得到滤液，将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g />二氧化硅快速柱，洗脱液5～10％石油醚/乙酸乙酯，100mL/min)纯化，得到呈黄色油状的1-氟-4-异丙氧基-2-硝基苯(1.00g，5.02mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.59(dd,J＝3.2,6.0Hz,1H),7.50(dd,J＝9.2,10.8Hz,1H),7.36(td,J＝3.6,9.2Hz,1H),4.70(spt,J＝6.0Hz,1H),1.28(s,3H),1.27(s,3H)。
向1-氟-4-异丙氧基-2-硝基苯(300mg，1.51mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(6.00mL)中的溶液中添加湿钯/碳(50.0mg，10％纯度)，将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应物过滤，得到滤液，将滤液浓缩，得到呈黄色油状的2-氟-5-异丙氧基苯胺(180mg，1.06mmol，70％产率)。MS(ESI)m/z 170.1[M+H]+
向2-氟-5-异丙氧基苯胺(180mg，1.06mmol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(174mg，1.12mmol，139uL，1.05eq)和吡啶(168mg，2.13mmol，171uL，2.00eq)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化，得到呈黄色油状的(2-氟-5-异丙氧基苯基)氨基甲酸苯酯(200mg，691umol，64％产率)。MS(ESI)m/z290.1[M+H]+
向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加(2-氟-5-异丙氧基苯基)氨基甲酸苯酯(92.8mg，320umol，1.10eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，4.86uL，60％纯度，2.00eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸(0.500mL)将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将反应物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：33％-63％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(2-氟-5-异丙氧基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#221(48.3mg，101umol，34％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.52(br s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.26(br d,J＝3.2Hz,1H),7.10(dd,J＝9.2,10.2Hz,1H),6.64(td,J＝3.6,8.8Hz,1H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.52-4.43(m,2H),4.38-4.28(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.60(br dd,J＝2.4,15.4Hz,1H),2.40(dq,J＝4.6,13.2Hz,1H),2.05-1.97(m,1H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/z470.0[M+H]+
化合物#222：向4-氟-3-硝基苯酚(1.00g，6.37mmol，1.00eq)和过氯酸镁(852mg，3.82mmol，0.600eq)于二氯甲烷(10.0mL)中的混合物中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(6.25g，28.6mmol，6.58mL，4.50eq)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液，将混合物在40℃下搅拌12小时。使反应混合物在二氯甲烷(20mL)与水(30mL)之间分配。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并得到滤液，将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g二氧化硅快速柱，洗脱液1～3％石油醚/乙酸乙酯，100mL/min)纯化，得到呈黄色油状的4-(叔丁氧基)-1-氟-2-硝基苯(1.00g，4.69mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.66(dd,J＝3.0,6.4Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.46-7.41(m,1H),1.32(s,9H)。
向4-(叔丁氧基)-1-氟-2-硝基苯(321mg，1.51mmol，1.00eq)于乙酸乙酯(6.00mL)中的溶液中添加湿钯/碳(50.0mg，10％纯度)，将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应物过滤，得到滤液，将滤液浓缩，得到呈黄色油状的5-(叔丁氧基)-2-氟苯胺(220mg，1.20mmol，79％产率)。MS(ESI)m/z 184.1[M+H]+
向5-(叔丁氧基)-2-氟苯胺(210mg，1.15mmol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(188mg，1.20mmol，150uL，1.05eq)和吡啶(181mg，2.29mmol，185uL，2.00eq)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化，得到呈黄色固体状的(5-(叔丁氧基)-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(220mg，725.29umol，63.28％产率)。MS(ESI)m/z 248.1[M-55]+
向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加(5-(叔丁氧基)-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(97.3mg，320umol，1.10eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸(0.500mL)将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将反应物制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：34％-64％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(2-(5-(叔丁氧基)-2-氟苯基)氨基甲酸(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#222(48.2mg，98.8umol，33％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br s,1H),9.53(br s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.34(br d,J＝4.2Hz,1H),7.11(dd,J＝9.0,10.6Hz,1H),6.70(td,J＝3.6,8.8Hz,1H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.38-4.31(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.40(dq,J＝4.6,13.2Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.26(s,9H)。MS(ESI)m/z 427.9[M-55]+
化合物#223：向4-氟-3-硝基苯酚(500mg，3.18mmol，1.00eq)和碳酸钾(879mg，6.37mmol，2.00eq)于二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液中添加碘乙烷(595mg，3.82mmol，305uL，1.20eq)，将混合物在50℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化，得到呈无色油状的4-乙氧基-1-氟-2-硝基苯(500mg，2.70mmol，84％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.51-7.41(m,1H),7.17-7.03(m,2H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),1.37(dt,J＝0.9,7.0Hz,3H)。
向4-乙氧基-1-氟-2-硝基苯(500mg，2.70mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的溶液中添加钯/碳(50.0mg，2.70mmol，10％纯度)，在氢气下将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，得到滤液，将滤液浓缩，得到呈黄色油状的5-乙氧基-2-氟-苯胺(400mg，2.58mmol，95％产率)。MS(ESI)m/z 156.2[M+H]+
在0℃下，向5-乙氧基-2-氟-苯胺(200mg，1.29mmol，1.00eq)和吡啶(509mg，6.44mmol，520uL，5.00eq)于乙腈(4.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(242mg，1.55mmol，193uL，1.20eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 40，流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化，得到呈黄色油状的(5-乙氧基-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(300mg，1.09mmol，84％产率)。MS(ESI)m/z276.0[M+H]+
在0℃下，向(5-乙氧基-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(120mg，437umol，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(100mg，364umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(28.0mg，700umol，60％纯度，1.92eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用甲酸(0.100mL)淬灭并过滤，得到滤液。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：30％-60％，10min)纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：YMCTriart 30*150mm*7um；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；B％：43％-63％，9min)，得到呈灰白色固体状的(5-乙氧基-2-氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#223(33.82mg，74.2umol，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.53(br s,1H),7.82(s,1H),7.74-7.58(m,2H),7.38-7.21(m,1H),7.12(dd,J＝9.0,10.4Hz,1H),6.65(td,J＝3.4,9.0Hz,1H),5.28(s,2H),5.14(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.56-4.43(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),2.98-2.86(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z 456.0[M+H]+
化合物#224：向3-(叔丁氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(100mg，471umol，1.00eq)于二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(259mg，942umol，204uL，2.00eq)和三乙胺(143mg，1.41mmol，197uL，3.00eq)。在氮气下，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。接着，将3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(129mg，471umol，1.00eq)添加至混合物中并将其在90℃下搅拌11.5小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(30mL)淬灭，接着用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：30％-60％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的3-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲氧基)羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯#224(34.33mg，63.5umol，13％产率，98％纯度，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.22-10.78(m,1H),8.47(s,1H),8.19-8.06(m,1H),7.69(s,1H),7.60(s,2H),5.17-5.08(m,3H),4.49-4.43(m,1H),4.38-4.28(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.11(s,6H),2.04-1.98(m,1H),1.38(s,9H)。MS(ESI)m/z 428.2[M-55]+
化合物#225：向立方烷-1,4-二甲酸二甲酯(200mg，908umol，1.00eq)于四氢呋喃(6.00mL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M于甲醇中，499uL，1.10eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩至干，得到残余物。将残余物溶解于水(10.0mL)中并用二氯甲烷(10.0mL)萃取。将水相的pH值调至3-4，接着用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。将有机相浓缩至干，得到呈白色固体状的4-甲氧基羰基立方烷-1-甲酸(168mg，815umol，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.29(s,6H),3.74(s,3H)。
在25℃下，向4-甲氧基羰基立方烷-1-甲酸(100mg，485umol，1.00eq)于苯(20.0mL)中的溶液中添加乙酸铅(280mg，630umol，1.30eq)。在汞灯照射下，在80℃下将混合物搅拌14小时。将混合物过滤并将滤液浓缩至干，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈黄色固体状的4-苯基立方烷-1-甲酸甲酯(40.0mg，168umol，35％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.32-7.26(m,2H),7.16-7.11(m,3H),4.20-4.13(m,3H),4.12-4.04(m,3H),3.67(s,3H)。
向4-苯基立方烷-1-甲酸甲酯(36.0mg，151umol，1.00eq)于四氢呋喃(1.00mL)和甲醇(1.00mL)中的溶液中添加水合氢氧化锂(12.7mg，302umol，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将1N盐酸添加至混合物中，达到pH＝3-4，接着添加水(5.00mL)并用乙酸乙酯(15.0mL)萃取。将有机相用盐水(5.00mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的4-苯基立方烷-1-甲酸(27.0mg，120umol，80％产率)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
向4-苯基立方烷-1-甲酸(27.0mg，120umol，1.00eq)和叠氮磷酸二苯酯(53.0mg，193umol，1.60eq)于二噁烷(2.00mL)中的混合物中添加三乙胺(24.4mg，241umol，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时并添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(36.3mg，132umol，1.10eq)，接着在100℃下搅拌2小时。将混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：39％-69％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(4-苯基立方烷-1-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#225(4.44mg，8.96umol，7.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.84(br s,1H),8.26(br s,1H),7.74(s,1H),7.63(s,2H),7.39-7.31(m,2H),7.26-7.15(m,3H),5.23-5.08(m,3H),4.52-4.43(m,1H),4.39-4.30(m,1H),3.99(brd,J＝17.8Hz,6H),2.98-2.84(m,1H),2.61(br d,J＝17.4Hz,1H),2.45-2.30(m,1H),2.05-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 496.1[M+1]+
化合物#226：向4-氟-3-硝基苯酚(1.00g，6.37mmol，1.00eq)于丙酮(10.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.76g，12.7mmol，2.00eq)和1-碘丙烷(1.30g，7.64mmol，746uL，1.20eq)。将混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(80.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到呈白色油状的1-氟-2-硝基-4-丙氧基苯(567mg，2.85mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.53(dd,J＝2.8,5.6Hz,1H),7.25-7.12(m,2H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),1.85(sxt,J＝7.2Hz,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
向1-氟-2-硝基-4-丙氧基苯(560mg，2.81mmol，1.00eq)于甲醇(7.00mL)中的溶液中添加钯/碳(600mg，10％纯度)。在氢气氛(15Psi)下，将混合物在25℃下搅拌2小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到呈橙色油状的2-氟-5-丙氧基苯胺(375mg，2.22mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.84(dd,J＝8.8,11.2Hz,1H),6.32(dd,J＝2.9,7.6Hz,1H),6.03(td,J＝3.2,8.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),1.68(sxt,J＝7.2Hz,2H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。
向2-氟-5-丙氧基-苯胺(200mg，1.18mmol，1.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(194mg，1.24mmol，155uL，1.05eq)和吡啶(281mg，3.55mmol，286uL，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(40.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到呈无色油状的(2-氟-5-丙氧基苯基)氨基甲酸苯酯(258mg，892umol，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.95(br s,1H),7.50-7.37(m,2H),7.36-7.09(m,5H),6.78-6.66(m,1H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),1.71(t,J＝7.2Hz,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
向(2-氟-5-丙氧基苯基)氨基甲酸苯酯(92.8mg，321umol，1.10eq)于二甲基甲酰胺(500uL)中的溶液中添加3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)和氢化钠(23.3mg，583umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。通过逐步添加甲酸将pH值调至约7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；B％：33％-63％，10min)和制备型NPLC(柱：Welch Ultimate XB-SiOH250*50*10um；流动相：[己烷-乙醇(0.1％甲酸)]；B％：1％-35％，15min)纯化，得到呈白色固体状的(2-氟-5-丙氧基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#226(41.49mg，87.5umol，30％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.55(br s,1H),7.81(s,1H),7.72-7.59(m,2H),7.35-7.23(m,1H),7.16-7.07(m,1H),6.65(td,J＝3.2,9.2Hz,1H),5.27(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),4.39-4.29(m,1H),3.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.99-2.85(m,1H),2.60(br dd,J＝2.0,15.6Hz,1H),2.47-2.31(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.69(sxt,J＝7.2Hz,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z 470.3[M+H]+
化合物#227：向2-氯-5-氟吡啶-4-醇(1.00g，6.78mmol，1.00eq)和碳酸钾(2.00g，14.5mmol，2.13eq)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的混合物中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(2.01g，13.12mmol，1.94eq)。在100℃下搅拌2小时后，将混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(20g/>二氧化硅快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚＝0～10％，30mL/min)纯化，得到呈无色油状的2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟-吡啶(1.20g，6.07mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝5.6Hz,1H),6.71(t,J＝71.2Hz,1H)。
将2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.00g，5.06mmol，1.00eq)、氨基甲酸叔丁酯(889mg，7.59mmol，1.50eq)、碳酸铯(4.95g，15.2mmol，3.00eq)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(463mg，506umol，0.100eq)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(585mg，1.01mmol，0.200eq)于二噁烷(20.0mL)中的混合物在真空下脱气并且用氮气净化3次。在氮气氛下，在110℃下搅拌16小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g />二氧化硅快速柱，乙酸乙酯/石油醚＝0～20％，50.0mL/min)纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-(二氟甲氧基)-5-氟-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.64mmol，32％产率，91％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.94(d,J＝4.4Hz,1H),6.76(t,J＝72.4Hz,1H),1.54(s,9H)。MS(ESI)m/z 222.9[M+H]+
将(4-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.64mmol，91％纯度，1.00eq)于盐酸/二噁烷(4moL/L，10.0mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)研磨并过滤。将滤饼用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝9。将所得到的混合物用二氯甲烷/甲醇(10/1，3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的4-(二氟甲氧基)-5-氟-吡啶-2-胺(300mg，1.60mmol，98％产率，95％纯度)。MS(ESI)m/z 179.1[M+H]+
在0℃下，向4-(二氟甲氧基)-5-氟-吡啶-2-胺(270mg，1.44mmol，95％纯度，1.00eq)和吡啶(342mg，4.32mmol，349uL，3.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(237mg，1.51mmol，189uL，1.05eq)。在25℃下搅拌2小时后，将混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g，乙酸乙酯/石油醚＝0/1–1/4)纯化，得到呈黄色固体状的(4-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(350mg，1.16mmol，81％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.07(s,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,2H)。MS(ESI)m/z 299.0[M+H]+
在氮气氛下，在0℃下向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，292umol，1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加氢化钠(17.5mg，437umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。接着，在0℃下，将(4-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(91.5mg，292umol，95.0％纯度，1.00eq)添加至混合物中。在25℃下搅拌后1小时，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：32％-52％，10min)纯化并冻干，得到呈灰白色固体状的(4-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#227(25.77mg，53.3umol，18％产率，99％纯度，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),10.70(s,1H),8.50(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.50(t,J＝72.0Hz,1H),5.32(s,2H),5.16-5.08(m,1H),4.51-4.29(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 478.9[M+H]+
化合物#228：向2-溴-4-氟-5-硝基-苯酚(5.00g，21.1mmol，1.00eq)、甲基硼酸(3.80g，63.5mmol，3.00eq)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.55g，2.12mmol，0.100eq)和磷酸钾(13.4g，63.5mmol，3.00eq)于二噁烷(100mL)中的混合物中用氮气净化3次。在氮气氛下，在80℃下搅拌12小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(400mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈黄色固体状的4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(950mg，5.00mmol，23％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.48(d,J＝6.4Hz,1H),7.06(d,J＝11.2Hz,1H),5.59(s,1H),2.33(s,3H)。
将4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酚(400mg，2.10mmol，90％纯度，1.00eq)、碘乙烷(656mg，4.21mmol，2.00eq)和碳酸钠(668mg，6.31mmol，3.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)纯化，得到呈无色油状的1-乙氧基-4-氟-2-甲基-5-硝基-苯(420mg，1.79mmol，85％产率，85％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.45(d,J＝6.2Hz,1H),7.06(d,J＝11.2Hz,1H),4.08(q,J＝2.8Hz,2H),2.30(s,3H),1.47(t,J＝2.8Hz,3H)。
在氢气氛(15Psi)下，将1-乙氧基-4-氟-2-甲基-5-硝基-苯(420mg，1.79mmol，85％纯度，1.00eq)并且钯/碳(42.0mg，179umol，10％纯度，0.100eq)于四氢呋喃(10.0mL)中的混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤并减压浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，得到呈红色油状的5-乙氧基-2-氟-4-甲基-苯胺(200mg，1.12mmol，62％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.77(d,J＝11.2Hz,1H),6.29(d,J＝7.6Hz,1H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.41-1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
在0℃下，向5-乙氧基-2-氟-4-甲基-苯胺(200mg，1.12mmol，95％纯度，1.00eq)和吡啶(133mg，1.68mmol，1.50eq)于四氢呋喃(2.00mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(184mg，1.18mmol，1.05eq)。添加后，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(15mL)中并用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化并浓缩，得到呈白色固体状的(5-乙氧基-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(350mg，967umol，86％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.83(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.26-7.16(m,4H),7.07(d,J＝11.2Hz,1H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(79.6mg，290umol，1.05eq)于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中的混合物中添加氢化钠(16.5mg，414umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在0℃下搅拌0.2小时。将(5-乙氧基-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，276umol，80％纯度，1.00eq)添加至混合物中。在0℃下搅拌0.3小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20ml)中并用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：40％-60％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(5-乙氧基-2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#228(91.2mg，192umol，69％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.97(s,1H),9.39(s,1H),7.79(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.25-7.18(m,1H),7.02(d,J＝11.0Hz,1H),5.25(s,2H),5.14-5.09(m,1H),4.46(d,J＝17.6Hz,1H),4.33(d,J＝17.6Hz,1H),3.94(q,J＝6.8Hz,2H),2.98-2.85(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.09(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+
化合物#229：向4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(400mg，2.10mmol，90％纯度，1.00eq)和碳酸钾(582mg，4.21mmol，2.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液中添加碘甲烷(896mg，6.31mmol，393uL，3.00eq)。在25℃下搅拌12小时后，将混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的1-氟-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯(740mg，粗品)。将粗产物不经纯化即直接用于下一步骤。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ＝7.57(d,J＝6.4Hz,1H),7.45(d,J＝11.2Hz,1H),3.88(s,3H),2.24(s,3H)。
在氮气氛下，向1-氟-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯(700mg，3.59mmol，1.00eq)于甲醇(30mL)中的溶液中添加钯/碳(10％纯度，0.10g)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气净化3次。在氢气氛(15Psi)下，将混合物在25℃下搅拌12小时。过滤后，将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚，接着石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈红色固体状的2-氟-5-甲氧基-4-甲基苯胺(240mg，1.47mmol，41％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.75(d,J＝12.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),4.87(s,2H),3.67(s,3H),1.98(s,3H)
在0℃下，向2-氟-5-甲氧基-4-甲基苯胺(200mg，1.22mmol，95％纯度，1.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加吡啶(291mg，3.67mmol，297uL，3.00eq)。在0℃下将混合物搅拌0.2小时后，将氯甲酸苯酯(211mg，1.35mmol，169uL，1.10eq)添加至混合物中。添加后，将混合物在25℃下搅拌1.8小时。将混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚，接着石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈白色固体状的(2-氟-5-甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(240mg，828umol，68％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.84(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.23-7.17(m,3H),6.76-6.71(m,2H),3.73(s,3H),2.11(s,3H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(99.6mg，363umol，1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中添加氢化钠(29.1mg，727umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.1小时。接着，在0℃下将于N,N-二甲基甲酰胺(0.500mL)中的(2-氟-5-甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，363umol，1.00eq)逐滴添加至混合物中。在25℃下搅拌0.4小时后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)、盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：30％-60％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(2-氟-5-甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#229(61.48mg，134umol，37％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.41(s,1H),7.80(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.03(d,J＝11.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.17-5.06(m,1H),4.52-4.28(m,2H),3.72(s,3H),2.98-2.85(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.10(s,3H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 456.2[M+H]+
化合物#230：向4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酚(250mg，1.46mmol，1.00eq)和碳酸钾(605mg，4.38mmol，3.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的混合物中添加2-碘丙烷(745mg，4.38mmol，3.00eq)。在50℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(40mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化，得到呈无色油状的1-氟-4-异丙氧基-5-甲基-2-硝基-苯(150mg，633umol，43％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.47(d,J＝6.4Hz,1H),7.06(d,J＝11.2Hz,1H),4.59-4.53(m,1H),2.27(s,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H)。
在氢气氛(15Psi)下，将1-氟-4-异丙氧基-5-甲基-2-硝基-苯(120mg，506umol，90％纯度，1.00eq)和钯/碳(12.0mg，50.6umol，10％纯度，0.100eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的混合物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)纯化并浓缩，得到呈红色油状的2-氟-5-异丙氧基-4-甲基苯胺(110mg，90％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.77(d,J＝11.4Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),3.51(br s,2H),2.09(s,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。
在0℃下，向(2-氟-5-异丙氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，491umol，90％纯度，1.00eq)和吡啶(58.2mg，736umol，1.50eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(80.7mg，515umol，1.05eq)。添加后，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化，得到呈红色固体状的(2-氟-5-异丙氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(140mg，85％产率，90％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.72-7.71(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.12(s,1H),6.90(d,J＝11.6Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),2.16(s,3H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(87.9mg，321umol，0.90eq)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中添加氢化钠(28.5mg，712umol，60％纯度，2.00eq)。在0℃下搅拌0.2小时后，将于N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的(2-氟-5-异丙氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(120mg，356umol，90％纯度，1.00eq)添加至混合物中。在25℃下搅拌0.3小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenminomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：43％-63％，10min)纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的(2-氟-5-异丙氧基-4-甲基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#230(92.22mg，189umol，53％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.99(s,1H),9.38(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.59(m,2H),7.28-7.17(m,1H),7.01(d,J＝11.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.17-5.08(m,1H),4.53-4.29(m,3H),2.98-2.86(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.11-2.05(m,3H),2.05-1.96(m,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/z 484.1[M+H]+
化合物#231：向4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(400mg，1.99mmol，1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加1-碘丙烷(1.01g，5.96mmol，582uL，3.00eq)和碳酸钾(823mg，5.96mmol，3.00eq)。添加后，将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈红色油状的1-氟-5-甲基-2-硝基-4-丙氧基苯(700mg，粗品)。将粗产物不经纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(d,J＝12.4Hz,1H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),2.25(s,3H),1.82-1.71(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。
在氮气氛下，向1-氟-5-甲基-2-硝基-4-丙氧基苯(700mg，3.28mmol，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的溶液中添加钯/碳(10％纯度，0.10g)。将悬浮液脱气并且用氢气净化3次。在氢气氛(15Psi)下，将混合物在25℃下搅拌2小时。过滤后，将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至4/1)纯化，得到呈黄色固体状的2-氟-4-甲基-5-丙氧基苯胺(240mg，1.27mmol，39％产率，97％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.78(d,J＝11.2Hz,1H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),3.83(t,J＝6.4Hz,2H),3.50-2.63(m,2H),2.12(s,3H),1.86-1.75(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。
在0℃下，向2-氟-4-甲基-5-丙氧基-苯胺(140mg，764umol，1.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中添加吡啶(181mg，2.29mmol，185uL，3.00eq)。将混合物搅拌10分钟后，将氯甲酸苯酯(132mg，841umol，105uL，1.10eq)添加至混合物中。添加后，将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚接着石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈黄色固体状的(2-氟-4-甲基-5-丙氧基苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，320umol，42％产率，97％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.84(s,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,2H),7.28-7.22(m,1H),7.22-7.18(m,2H),7.07(d,J＝11.2Hz,1H),6.78-6.72(m,1H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.12(s,3H),1.77-1.67(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(81.4mg，297umol，1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中添加氢化钠(23.7mg，593umol，60％纯度，2.00eq)。添加后，将混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在0℃下，将于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的(2-氟-4-甲基-5-丙氧基苯基)氨基甲酸苯酯(90mg，297umol，1.00eq)逐滴添加至混合物中。在25℃下搅拌20分钟后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)中用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机相用盐水(20.0ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(FA条件；柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：45％-67％，11min)纯化，得到呈白色固体状的(2-氟-4-甲基-5-丙氧基苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#231(62.0mg，127umol，43％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.41(s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.56(m,2H),7.29-7.13(m,1H),7.02(d,J＝11.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.19-5.09(m,1H),4.52-4.28(m,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.99-2.83(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.10(s,3H),2.04-1.94(m,1H),1.78-1.65(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z484.0[M+H]+
化合物#232：在氮气氛下，向2,5-二溴-3-氟吡啶(5.00g，19.6mmol，1.00eq)于二噁烷(50.0mL)中的溶液中添加二苯甲酮亚胺(3.91g，21.6mmol，3.62mL，1.10eq)、碳酸铯(19.2g，58.9mmol，3.00eq)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.27g，3.92mmol，0.200eq)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(1.80g，1.96mmol，0.100eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到呈黄色固体状的5-溴-N-(二苯亚甲基)-3-氟吡啶-2-胺(4.50g，9.25mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),7.72(br d,J＝7.6Hz,2H),7.66-7.58(m,1H),7.56-7.47(m,2H),7.41-7.32(m,3H),7.13(br d,J＝6.4Hz,2H)。
在氮气氛下，向5-溴-N-(二苯亚甲基)-3-氟吡啶-2-胺(300mg，845umol，1.00eq)于二噁烷(3.00mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基吡咯烷(154mg，1.27mmol，1.50eq，盐酸)、碳酸铯(1.10g，3.38mmol，4.00eq)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2’,b’-二甲氧基联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(65.9mg，84.5umol，0.100eq)。将混合物在110℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化，得到呈黄色固体状的(R)-N-(二苯亚甲基)-3-氟-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(450mg，1.25mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.70-7.63(m,2H),7.58-7.51(m,1H),7.50-7.44(m,2H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.36-7.29(m,3H),7.10(dd,J＝2.7,6.0Hz,2H),6.71(dd,J＝2.2,13.2Hz,1H),3.81(br t,J＝6.0Hz,1H),3.29(br t,J＝7.6Hz,1H),3.01(q,J＝8.4Hz,1H),2.01-1.84(m,3H),1.61(br s,1H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H)。
向(R)-N-(二苯亚甲基)-3-氟-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(400mg，1.11mmol，1.00eq)于四氢呋喃(24.0mL)中的溶液中添加盐酸(5M，4.00mL，18.0eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。用氢氧化钠饱和溶液将混合物的pH值调至8。接着，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化，得到呈白色固体状的(R)-3-氟-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(200mg，1.02mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝2.4,13.2Hz,1H),5.14(s,2H),3.77-3.64(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.98(q,J＝8.4Hz,1H),2.00-1.84(m,3H),1.66-1.55(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)。
向(R)-3-氟-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(100mg，512umol，1.00eq)于乙腈(0.500mL)中的溶液中添加吡啶(122mg，1.54mmol，124uL，3.00eq)和氯甲酸苯酯(84.2mg，538umol，67.4uL，1.05eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，100A，SW 120，流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈])纯化并将所需洗脱液冻干，得到呈黑色固体状的(R)-(3-氟-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(100mg，311umol，61％产率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.37(br s,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,3H),6.93(dd,J＝2.3,12.8Hz,1H),6.80(dd,J＝2.4,13.6Hz,1H),3.89(brt,J＝6.0Hz,1H),3.16-3.05(m,1H),2.98(q,J＝8.4Hz,1H),2.01-1.93(m,3H),1.57-1.53(m,1H),1.04(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z 316.1[M+H]+
向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(45.4mg，166umol，0.950eq)于二甲基甲酰胺(300uL)中的溶液中添加氢化钠(14.0mg，349umol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。接着，将(R)-(3-氟-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(55.0mg，174umol，1.00eq)于二甲基甲酰胺(200uL)中的溶液逐滴添加至混合物中。将混合物在25℃下搅拌1小时。用甲酸将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；B％：26％-56％，10min)纯化并将所需洗脱液冻干，得到呈白色固体状的(3-氟-5-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#232(18.23mg，35.3umol，20％产率，96％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(br s,1H),9.33(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,2H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(dd,J＝2.2,12.4Hz,1H),5.21(s,2H),5.13(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.38-4.28(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.16-3.06(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.40(br dd,J＝4.6,13.2Hz,1H),2.05-1.93(m,4H),1.67(br s,1H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z496.3[M+H]+
化合物#233：向1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基-苯(4.00g，17.1mmol，1.00eq)于N-甲基吡咯烷酮(40.0mL)中的混合物中添加碘化铜(I)(4.88g，25.6mmol，1.50eq)和2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(18.1g，94.3mmol，12.0mL，5.52eq)。在氮气氛下，在150℃下搅拌16小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g />二氧化硅快速柱，乙酸乙酯/石油醚＝0-10％，50.0mL/min)纯化，得到呈黄色油状的1-氟-5-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(3.00g，13.4mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝11.2Hz,1H),2.60(s,3H)。
在氮气氛下，向1-氟-5-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(1.00g，4.48mmol，1.00eq)于甲醇(20.0mL)中的溶液中添加钯/碳(500mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气(15Psi)净化3次。在氢气氛(15Psi)下，在25℃下搅拌16小时后，将反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>二氧化硅快速柱，乙酸乙酯/石油醚＝0-20％，40mL/min)纯化，得到呈黄色油状的2-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(140mg，725umol，16％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.95-6.87(m,1H),2.36(s,3H)。
在0℃下，向2-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(120mg，621umol，1.00eq)和吡啶(147mg，1.86mmol，150uL，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(97.3mg，621umol，77.8uL，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝0/1至1/10)纯化，得到呈黄色油状的(2-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(70.0mg，185umol，30％产率，83％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.53-8.40(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28(s,1H),7.24-7.19(m,2H),7.09-7.03(m,1H),2.50-2.43(m,3H)。MS(ESI)m/z 314.0[M+H]+
在氮气氛下，在0℃下向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(26.3mg，95.8umol，1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(6.00mg，150umol，60％纯度，1.57eq)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，接着在0℃下，将(2-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(30.0mg，95.8umol，1.00eq)添加至混合物中。在25℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：41％-61％，10min)纯化并冻干，得到呈白色固体状的(2-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#233(23.0mg，45.3umol，47％产率，97％纯度，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.82(s,1H),8.45(s,1H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.74 -7.67(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.40(d,J＝11.6Hz,1H),5.30(s,2H),5.18-5.09(m,1H),4.52-4.31(m,2H),2.98-2.86(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.44-2.36(m,4H),2.06-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 494.2[M+H]+
化合物#234：在-70℃下，向1-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酮(5.00g，27.3mmol，1.00eq)于二氯甲烷(60.0mL)中的溶液中逐滴添加三氟化二乙基氨基硫(22.0g，137mmol，18.0mL，5.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(300mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至8/1)纯化，得到呈无色油状的4-(1,1-二氟乙基)-1-氟-2-硝基苯(4.10g，20.0mmol，73％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32-8.28(m,1H),8.06-8.02(m,1H),7.77-7.71(m,1H),2.04(t,J＝19.2Hz,3H)。
向4-(1,1-二氟乙基)-1-氟-2-硝基苯(1.50g，7.31mmol，1.00eq)于甲醇(20.0mL)和水(20.0mL)中的溶液中添加铁粉(2.04g，36.6mmol，5.00eq)和氯化铵(3.91g，73.1mmol，10.0eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。过滤后，将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚接着石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈浅黄色油状的5-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯胺(490mg，2.52mmol，34％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.05(dd,J＝8.4,11.2Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.70-6.62(m,1H),5.36(s,2H),1.88(t,J＝18.8Hz,3H)。
在0℃下，经30分钟向5-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯胺(200mg，1.03mmol，90％纯度，1.00eq)和吡啶(244mg，3.08mmol，249uL，3.00eq)于乙腈(3.00mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(177mg，1.13mmol，142uL，1.10eq)。将所得到的混合物在25℃下搅拌2.5小时。将混合物倒入水(50.0mL)中并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将有机相用盐水(20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化，得到呈浅黄色固体状的(5-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(320mg，759umol，74％产率，70％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.16(s,1H),7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.44-7.38(m,3H),7.30-7.22(m,3H),7.18-7.13(m,1H),1.95(t,J＝18.8Hz,3H)。
向(5-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(120mg，285umol，70％纯度，1.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(78.0mg，285umol，1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(69.5mg，569umol，2.00eq)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(20.0mL)中并用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液(20.0mL)和盐水(20.0ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；B％：31％-61％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(5-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#234(54.0mg，112umol，97％产率，99％纯度，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.75(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.81(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.38-7.30(m,2H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.51-4.49(m,1H),4.35-4.31(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.04-2.01(m,1H),1.94(t,J＝18.8Hz,3H)。MS(ESI-NEG)m/z 474.1[M-H]+
化合物#235：向4-叔丁基-1-氯-2-硝基-苯(2.00g，9.36mmol，1.00eq)于环丁砜(40.0mL)中的混合物中添加氟化铯(7.11g，46.8mmol，5.00eq)。在微波下，将混合物在180℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机相减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化并浓缩，得到呈红色油状的4-叔丁基-1-氟-2-硝基-苯(600mg，1.83mmol，19％产率，60％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.06-8.04(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.24-7.19(m,1H),1.36(s,9H)。
在氮气氛下，向4-叔丁基-1-氟-2-硝基-苯(500mg，1.52mmol，60％纯度，1.00eq)于甲醇(10.0mL)中的混合物中添加钯/碳(50.0mg，10％纯度)。添加后，将混合物用氢气净化3次并在氢气氛(15psi)下，在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤饼用甲醇(3×30mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0-50/1)纯化，得到呈红色油状的5-叔丁基-2-氟-苯胺(200mg，956umol，62％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.97-6.89(m,2H),6.82-6.77(m,1H),1.28(s,9H)。
在0℃下，向5-叔丁基-2-氟-苯胺(180mg，861umol，80％纯度，1.00eq)和吡啶(102mg，1.29mmol，1.50eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(141mg，904umol，1.05eq)。在25℃下搅拌0.5小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机相减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0-30/1)纯化，得到呈红色油状的N-(5-叔丁基-2-氟-苯基)氨基甲酸苯酯(230mg，680umol，79％产率，85％纯度)。MS(ESI)m/z 288.0[M+H]+
在0℃下，向(5-(叔丁基)-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，296umol，85％纯度，1.20eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(67.6mg，247umol，1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物中添加氢化钠(14.8mg，370umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌1.5小时。将混合物用盐酸(1M，1.00mL)淬灭，接着用乙酸乙酯(1.00mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；B％：35％-68％，11min)纯化，得到呈白色固体状的(5-(叔丁基)-2-氟苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#235(75.86mg，145umol，59％产率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.44(s,1H),8.50-8.43(m,1H),7.81(s,1H),7.73-7.60(m,3H),7.20-7.07(m,2H),5.27(s,2H),5.19-5.09(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.31(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.69-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.09-1.95(m,1H),1.25(s,9H)。MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+
化合物#236：向2-甲基丙二酸二甲酯(915mg，6.27mmol，832uL，1.10eq)于二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中添加氢化钠(273mg，6.84mmol，60％纯度，1.20eq)并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。接着，向混合物中添加2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.00g，5.70mmol，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(2-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二甲酯(5.00g，16.57mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(s,6H),1.86(s,3H)。
向2-(2-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二甲酯(3.00g，9.94mmol，1.00eq)于四氢呋喃(30.0mL)中的混合物中添加四氢化锂铝(400mg，10.5mmol，1.06eq)。在氮气氛下，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下，用十水合硫酸钠淬灭混合物。将混合物过滤。将滤液浓缩，得到残余物。将反应物硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体状的2-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-甲基-丙-1,3-二醇(500mg，2.04mmol，21％产率)。
在0℃下，向2-(2-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙-1,3-二醇(500mg，2.04mmol，1.00eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.50M，985uL，1.21eq)和对甲苯磺酰氯(582mg，3.05mmol，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。冷却至0℃后，将正丁基锂(2.50M，985uL，1.21eq)添加至混合物中。将混合物在65℃下搅拌2小时。通过添加饱和氯化铵溶液(10.0mL)将反应混合物淬灭，用水(10.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物在硅胶上通过色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到呈黄色油状的3-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-甲基氧杂环丁烷(140mg，615umol，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.95(d,J＝6.0Hz,2H),4.52(d,J＝6.4Hz,2H),1.72(s,3H)。
向3-(2-氯-4-硝基苯基)-3-甲基氧杂环丁烷(140mg，615umol，1.00eq)于甲醇(2.00mL)和水(1.00mL)中的溶液中添加铁粉(103mg，1.84mmol，3.00eq)和氯化铵(164mg，3.07mmol，5.00eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物用水(20.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色油状的3-氯-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯胺(120mg，607umol，98％产率)。MS(ESI)m/z198.1[M+H]+
向3-氯-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯胺(120mg，607umol，1.00eq)和吡啶(144mg，1.82mmol，147uL，3.00eq)于乙腈(1.00mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(104mg，667umol，83.6uL，1.10eq)。在25℃下搅拌反应2小时。将残余物用水(20.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈黄色油状的(3-氯-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯(80.0mg，251.7umol，42％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.40(br s,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.39(m,3H),7.30-7.19(m,3H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(d,J＝5.6Hz,2H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),1.66(s,3H)。
向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(34.5mg，125umol，1.00eq)和氢化钠(10.0mg，251umol，60％纯度，2.00eq)于二甲基甲酰胺(500uL)中的混合物中添加(3-氯-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯(40.0mg，126umol，1.00eq)。在20℃下搅拌反应1小时。用甲酸将混合物的pH值调至7，接着将混合物用二甲基甲酰胺(1.00mL)稀释。将混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；B％：32％-62％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(3-氯-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#236(27.58mg，54.8umol，44％产率，99％纯度，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),10.01(s,1H),8.47(s,1H),7.79(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.37(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.28(s,2H),5.12(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H),4.87(d,J＝5.6Hz,2H),4.50-4.42(m,3H),4.37-4.30(m,1H),2.99-2.84(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.40(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.65(s,3H)。MS(ESI)m/z498.2[M+H]+
化合物#237：在0℃下，向5-氯-4-甲基吡啶-2-胺(2.00g，14.0mmol，1.00eq)于硫酸(30.0mL)中的溶液中逐滴添加过氧化氢(15.9g，140mmol，13.5mL，30％纯度，10.0eq)。在25℃下搅拌12小时后，将混合物倒入冰水(60.0mL)中，黄色固体沉淀析出。将混合物过滤并将滤饼减压干燥，得到呈黄色固体状的5-氯-4-甲基-2-硝基吡啶(2.00g，11.6mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69(s,1H),8.43(s,1H),2.53(s,3H)。
向5-氯-4-甲基-2-硝基吡啶(1.00g，5.79mmol，1.00eq)和(R)-2-甲基吡咯烷(1.97g，23.2mmol，4.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.40g，17.4mmol，3.00eq)。在80℃下搅拌12小时后，将混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/2)纯化，得到呈黄色油状的(R)-4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-硝基吡啶(340mg，1.38mmol，24％产率，90％纯度)。MS(ESI)m/z 222.0[M+H]+
在氮气氛下，向(R)-4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-硝基吡啶(340mg，1.54mmol，1.00eq)于甲醇(5.00mL)中的溶液中添加钯/碳(34.0mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并且用氢气氛净化3次。在氢气氛(15Psi)下，在25℃下搅拌4小时后，将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的(R)-4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(250mg，1.11mmol，72％产率，85％纯度)。MS(ESI)m/z 192.2[M+H]+
在0℃下，向(R)-4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(150mg，784umol，1.00eq)和吡啶(186mg，2.35mmol，190uL，3.00eq)于乙腈(2.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(111mg，706umol，88.4uL，0.900eq)。在25℃下搅拌1小时后，将混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈黄色油状的(R)-(4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(65.0mg，188umol，24％产率，90％纯度)。MS(ESI)m/z 311.8[M+H]+
在25℃下，向(R)-(4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(60.0mg，193umol，1.00eq)和3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(52.9mg，193umol，1.00eq)于二噁烷(1.00mL)中的混合物中添加4-二甲基氨基吡啶(23.5mg，193umol，1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(29.9mg，231umol，40.3uL，1.20eq)。在90℃下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；B％：7％-37％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(4-甲基-5-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#237(18.74mg，36.98umol，19％产率，97％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),10.01(s,1H),8.49(s,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.68-7.61(m,2H),7.59(s,1H),5.27(s,2H),5.12(dd,J＝5.2Hz,13.2Hz,1H),4.49-4.44(m,1H),4.36-4.31(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.50-3.40(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.62-2.61(m,1H),2.42-2.37(m,1H),2.21(s,3H),2.13-2.01(m,2H),1.88-1.73(m,2H),1.51-1.46(m,1H),0.91(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z 492.0[M+H]+
化合物#238：
在25℃下，向5-溴吡啶甲醛(5.00g，26.9mmol，1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(4.59g，32.3mmol，1.20eq)和碳酸钾(7.43g，53.8mmol，2.00eq)。在25℃下搅拌4小时后，将反应混合物倒入水(50.0mL)中，接着用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3×20.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到呈黄色固体状的1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(5.10g，19.7mmol，73％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.73-8.72(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.15-7.13(m,1H),5.18-5.11(m,1H)。
在25℃下，向1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(5.10g，19.7mmol，99％纯度，1.00eq)、氨基甲酸叔丁酯(3.47g，29.6mmol，1.50eq)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰基氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(2.82g，3.55mmol，0.180eq)于二噁烷(60.0mL)中的混合物中添加叔丁醇钠(5.69g，59.2mmol，3.00eq)，将混合物脱气并用氮气氛净化3次。在100℃下搅拌12小时后，将反应混合物倒入水(60.0mL)中，接着用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取，将合并的有机相用盐水(3×30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/3)纯化，得到呈黄色油状的(6-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，4.77mmol，24％产率，93％纯度)。MS(ESI)m/z 293.0[M+H]+。
将(6-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，4.77mmol，93％纯度，1.00eq)于盐酸/乙酸乙酯(4M，40.0mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤饼减压干燥，得到残余物，将残余物倒入饱和碳酸氢钠溶液(20.0mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取，将合并的有机相用盐水(3×10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的1-(5-氨基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(900mg，4.64mmol，97％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.89-7.87(m,1H),7.23-7.21(m,1H),6.97-6.96(m,1H),6.59-6.57(m,1H),5.45(s,2H),4.90-4.86(m,1H)。MS(ESI)m/z 193.0[M+H]+。
在0℃下，向1-(5-氨基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(400mg，2.06mmol，99％纯度，1.00eq)于二氯甲烷(8.00mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(331mg，3.09mmol，360uL，1.50eq)和二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸叔丁酯(654mg，2.47mmol，569uL，1.20eq)。在25℃下搅拌12小时后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/3)纯化，得到呈黄色油状的6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-胺(300mg，950umol，46％产率，97％纯度)。MS(ESI)m/z 307.1[M+H]+。
在25℃下，向6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-胺(250mg，791umol，97％纯度，1.00eq)于四氢呋喃(3.00mL)中的溶液中添加吡啶(125mg，1.58mmol，128uL，2.00eq)和氯甲酸苯酯(136mg，871umol，109uL，1.10eq)。在25℃下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至4/1)纯化，得到呈黄色固体状的(6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(360mg，777umol，98％产率，92％纯度)。MS(ESI)m/z427.2[M+H]+。
在氮气氛下，在0℃下向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，1.09mmol，1.33eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中添加氢化钠(100mg，2.50mmol，60％纯度，3.05eq)。在氮气氛下，在25℃下搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃。在氮气氛下，在0℃下将(6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(350mg，821umol，1.00eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液添加至混合物中，接着将所得到的混合物在25℃下再搅拌1小时。将残余物用水(10.0mL)淬灭并使其在乙酸乙酯(40.0mL)与盐水(20.0mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2×40.0mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到呈黄色胶状的(6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯(200mg，粗品)。MS(ESI)m/z 607.1[M+H]+。
向(6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯(180mg，297umol，1.00eq)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(4M，2.00mL，27.0eq)，将反应溶液脱气并在氮气氛下净化三次。在25℃下搅拌12小时后，将混合物在乙酸乙酯(50.0mL)与盐水(4×20.0mL)之间萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并将滤液蒸发，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：14％-44％，10min)纯化三次并冻干，得到呈白色固体状的(6-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#238:(60mg，122umol，41％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),10.16(s,1H),8.62-8.61(m,1H),7.98-7.70(m,1H),7.68(s,1H),7.63-7.53(m,2H),7.55-7.53(m,1H),6.95(s,1H),5.30(s,2H),5.12(dd,J＝5.2Hz,13.2Hz,1H),5.05(d,J＝7.2Hz,1H),4.47(d,J＝17.2Hz,1H),4.47(d,J＝17.6Hz,1H),2.91-2.86(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.03-2.01(m,1H)。MS(ESI)m/z 493.2[M+H]+。
化合物#239：向3-氯苯胺(500mg，3.92mmol，416uL，1.00eq)和吡啶(930mg，11.7mmol，949uL，3.00eq)于乙腈(5.00mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(797mg，5.10mmol，638uL，1.30eq)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC(柱：spherical C18，20-45um，SW 80，流动相：[水(0.1％甲酸)-ACN])纯化。将所需洗脱部分收集起来并冻干，得到呈白色固体状的(3-氯苯基)氨基甲酸苯酯(900mg，3.63mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.46(br s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.40-7.37(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.28(br d,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.21(m,2H)。
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(80.0mg，291umol，1.00eq)和(3-氯苯基)氨基甲酸苯酯(86.6mg，350umol，1.20eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物中一次性添加氢化钠(17.5mg，437umol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物用1M盐酸(0.500mL)淬灭并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-55％，6.5min)纯化并冻干，得到呈灰白色固体状的(3-氯苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#239(10.72mg，24.8umol，8％产率，99％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),10.05(s,1H),7.80(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.66-7.59(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.07-7.03(m,1H),5.28(s,2H),5.13(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.60(br d,J＝17.7Hz,1H),2.40-2.28(m,1H),2.06-1.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 428.1[M+H]+
化合物#240：在0℃下，向1,2-二氟-4-硝基苯(3.00g，18.9mmol，2.08mL，1.00eq)于四氢呋喃(30.0mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(1.51g，37.7mmol，60％纯度，2.00eq)，接着在0℃下搅拌0.5小时。将2-甲基丙二酸二甲酯(4.13g，28.3mmol，3.76mL，1.50eq)添加至混合物中，将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物缓慢倒入水(200mL)中，接着用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二甲酯(3.80g，13.3mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.16(dd,J＝2.3,11.2Hz,1H),8.08(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,1H),3.74(s,6H),1.83(s,3H)。
在氮气氛下，在0℃下向2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二甲酯(2.80g，9.82mmol，1.00eq)于四氢呋喃(30.0mL)中的溶液中缓慢添加氢化锂铝(559mg，14.7mmol，1.50eq)。接着，将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物缓慢添加十水合硫酸钠(10.0g)，接着过滤，得到滤液，将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)纯化，得到呈黄色油状的2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙-1,3-二醇(300mg，1.31mmol，13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.12-7.95(m,2H),7.68(t,J＝8.4Hz,1H),4.76(t,J＝5.2Hz,2H),3.82-3.70(m,2H),3.67-3.58(m,2H),1.30(d,J＝1.2Hz,3H)。
在0℃下，向2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙-1,3-二醇(500mg，2.18mmol，1.00eq)于四氢呋喃(2.00mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.50M，1.31mL，1.50eq)和对甲苯磺酰氯(624mg，3.27mmol，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时，接着在65℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃，接着用氯化铵(30.0mL)淬灭，接着将其倒入水(80.0mL)中。将水相用乙酸乙酯(3×60.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(60.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化，得到呈黄色固体状的3-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基氧杂环丁烷(200mg，947umol，43％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13-8.02(m,1H),7.94(dd,J＝2.3,10.4Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),5.05(d,J＝5.6Hz,2H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),1.79(s,3H)。
向3-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基氧杂环丁烷(200mg，947umol，1.00eq)于甲醇(2.00mL)和水(1.00mL)中的溶液中添加铁粉(159mg，2.84mmol，3.00eq)和氯化铵(253mg，4.74mmol，5.00eq)。接着，将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物过滤，得到滤液。将滤液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状的3-氟-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯胺(100mg，552umol，58％产率)。MS(ESI)m/z 182.2[M+H]
在25℃下，向3-氟-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯胺(100mg，551umol，1.00eq)和吡啶(218mg，2.76mmol，222uL，5.00eq)于乙腈(2.00mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(95.0mg，607umol，76.0uL，1.10eq)，保持2小时。将反应物减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，得到呈白色固体状的(3-氟-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.53-10.33(m,1H),7.50-7.38(m,2H),7.31-7.21(m,3H),7.19-7.13(m,2H),6.38-6.29(m,1H),4.86(d,J＝5.6Hz,2H),4.48(d,J＝5.6Hz,2H),1.62(s,3H)。MS(ESI)m/z 302.0[M+H]
在0℃下，向3-(6-(羟基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I(20.0mg，72.9umol，1.00eq)和(3-氟-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯(32.9mg，109umol，1.50eq)于二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加氢化钠(5.83mg，145umol，60％纯度，2.00eq)，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用1M盐酸(500uL)淬灭并过滤，得到滤液。将残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；B％：28％-58％，10min)纯化，得到呈白色固体状的(3-氟-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲酯#240(37.21mg，76.5umol，49％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(br d,J＝2.4Hz,1H),10.03(s,1H),7.80(s,1H),7.74-7.60(m,2H),7.35(br d,J＝13.2Hz,1H),7.22(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.13-7.02(m,1H),5.29(s,2H),5.13(dd,J＝5.0,13.2Hz,1H),4.85(d,J＝5.6Hz,2H),4.51-4.47(m,1H),4.46(s,2H),4.41-4.29(m,1H),3.00-2.85(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.09-1.95(m,1H),1.61(s,3H)。MS(ESI)m/z482.1[M+H]
实施例3：通过荧光偏振测定确定化合物活性
在荧光偏振(FP)均相测定中，使用1-[5-({2-[2-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)乙氧基]乙基}氨甲酰基)戊基]-3,3-二甲基-2-[(1E,3E)-5-[(2E)-1,3,3-三甲基-5-磺基-2,3-二氢-1H-亚吲哚-2-基]戊-1,3-二烯-1-基]-3H-吲哚-1-揵-5-磺酸盐作为荧光探针监测化合物活性。除非另外陈述，否则所有试剂均购自Sigma Aldrich。酶促反应是在Perkin-Elmer黑色384孔ProxiPlate Plus(目录号6008269)中进行，总体积是10μL。在存在或不存在化合物(300nL)的情况下，将全长野生型羟脑苷脂CRBN(80.0nM，10μL)在含有20mM HEPES(pH 8.0)、150NaCl、0.5mM TCEP和0.05％ Tween 20的测定缓冲液中培育。在惰性环境(低湿度、暗处、低氧、室温)中，使用Storage Pod System以10mM DMSO储备液形式储存抑制剂。化合物和DMSO是使用Echo E5XX(Labcyte Inc.USA)施配，在12个数据点的曲线中给出从300至0.937nM或3000至9.3nM的浓度。不与荧光探针相互作用的突变型YWAA CRBN(80.0nM，10μL)用作测定的阴性对照。在室温下培育30分钟后，通过使用Echo E5XX施配探针达到5nM(2.5nL的20μM储备液)最终浓度来起始测定。在12小时的时间段后，使用Pherastar读板器(BMG Labtech,Germany)，在590nm激发并测量675nm平行光和垂直光的量来测量FP。随后，将FP信号针对无化合物对照(即，DMSO)归一化。使用Dotmatics(Dotmatics UK)软件得出分析和IC50值。
表2：在荧光偏振测定中确定的指示羟脑苷脂结合的IC50值
表2为每种化合物分配一个代码，借助于其IC50值指示羟脑苷脂结合能力：A、B、C或D。根据代码，A表示IC50值≤500nM，B表示IC50值>500nM且≤1100nM，C表示IC50值>1100nM且≤1700nM，以及D表示IC50值>1700nM。
/>
/>
在一些实施方案中，本公开针对IC50值小于1700nM的化合物，即针对化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、18、20、23、24、25、26、28、29、30、33、35、36、38、39、40、41、44、46、47、48、49、51、52、53、54、55、56、58、59、60、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、102、103、105、106、107、108、110、111、112、113、114、115、117、118、119、120、122、123、124、126、127、128、129、130、131、132、133、135、138、139、140、141、142、144、145、146、147、149、150、151、152、153、156和157。
在一些实施方案中，本公开针对IC50值小于1100nM的化合物，即针对化合物2、4、6、7、8、13、15、16、18、23、24、25、26、29、30、33、35、36、38、39、40、41、44、46、51、52、53、54、55、58、59、60、62、63、64、65、66、67、68、69、70、72、73、74、75、76、77、78、80、81、82、83、84、86、87、88、89、91、92、93、94、97、98、100、102、103、105、106、107、108、110、111、112、113、114、115、117、118、119、120、122、123、124、126、128、129、130、131、132、133、135、138、139、140、141、142、145、147、149、151、152、153、156和157。
在一些实施方案中，本公开针对IC50值小于500nM的化合物，即针对化合物16、23、30、33、35、36、46、54、59、60、63、65、66、69、70、73、74、75、78、80、81、82、84、94,107、108、110、111、112、113、114、115、122、124、126、129、135、149、151、152、156和157。
实施例4：通过免疫荧光测定确定化合物结合
在免疫荧光测定中测试代表性化合物结合以降解GSPT1的活性。CAL-51细胞购自DSMZ(目录号ACC302)，在90％杜贝卡氏MEM(Dulbecco's MEM)(4.5g/L葡萄糖，Gibco11965)+10％热灭活FBS(BioConcept,2-01F136I)中传代培养并在37℃、5％ CO2下培育。对于测定，在室温下，将成像微量滴定板Cell Carrier 96Ultra(Perkin Elmer6055302)用在PBS(100μl，Gibco 14190)中的纤维连接蛋白(Sigma F085，30μl，0.2μg/ml)预先涂布45分钟，用PBS冲洗，并平板接种CAL-51细胞(30K个细胞/孔)并使其粘附过夜。用化合物，典型地使用范围从30μM至0.1nM的连续稀释液处理细胞6小时。将化合物以10mM DMSO储备液储存。在这一阶段也包括媒剂(DMSO)、阳性对照(CC-885,10μM)和挽救对照(rescue control)(阳性对照加0.2μM硼替佐米)。随后，将细胞用PBS冲洗并在室温下固定于10％福尔马林溶液(50μl，Sigma HT5011))中，保持20分钟。在连续三次PBS洗涤(100μl)后，在室温下，使细胞在含0.1％ Triton X-100的PBS(Sigma93443，50μl)中透性化15分钟。再用PBS洗涤三次后，添加50μl封闭缓冲液(1％ BSA，Sigma A4503，于PBS中)，保持45分钟，以减少信噪比。
将一级抗体(人GSPT1，Sigma HPA052488)在封闭缓冲液(稀释度1/300，每孔35μl)中稀释并与细胞一起在4℃下培育过夜。PBS洗涤三次后，将Alexa-fluor 488偶合的二级抗体(Invitrogen，A32731，稀释度1/1000)、Alexa-fluor 647-鬼笔碱(Invitrogen，A22287，稀释度1/200)和DAPI(Thermo，#62248，稀释度1/1000)在封闭缓冲液中稀释并与样品一起在室温下培育2小时。最后三次PBS洗涤后，将样品在暗处保存于100μlPBS中，直至测量。图像采集是在Operetta高内涵成像仪(Perkin-Elmer)上进行。测量Alexa-Fluor 488(GSPT1)、Alexa-Fluor 647(肌动蛋白)和DAPI(细胞核)的荧光强度。为了确定GSPT1 DC50值，开发出一种在PerkinElmer图像分析软件/>中实施的自定义算法。在用户定义的调整参数设置后，在没有人为干预的情况下，以相同方式对所有图像域执行分析。使用标准细胞核检测模块，使用DAPI对细胞核染色以确定细胞的位置。利用基于阈值的面积、圆度和强度过滤器移除分割伪影。从每个细胞核开始，由归一化、平滑的DAPI和肌动蛋白通道的总和，以类似方式确定细胞轮廓。最后测量每个细胞中的Alexa-Fluor 488(GSPT1)信号强度，以获得每个细胞的平均强度。在针对于对照和输入CDD保险库数据库中的数据归一化后，使用非线性回归计算GSPT1降解(DC50)。
表3：GSPT1降解的活性
表3为每种化合物分配一个代码，指示对于GSPT1降解的能力：A、B或C。根据代码，A表示DC50值≤30nM，B表示DC50值>30nM且≤300nM，以及C表示DC50值>300nM。
/>
/>
在一些实施方案中，式I至式VIII中任一者的化合物展现出30nM或更低的DC50值，即具有代码A的化合物。在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：1、2、3、4、5、6、8、10、11、13、15、21、24、25、34、39、41、42、43、46、47、48、49、50、55、57、58、61、68、69、74、77、79、83、84、85、86、87、88、90、91、92、95、96、109、110、118、126、135、137、140、150、152、153、156和157。
实施例5：通过蛋白质印迹测定确定CK1α/Ikaros/Aiolos/ZFP91选择性
MM1S细胞购自ATCC(目录号CRL-2974)，在含有10％ FBS并补充有1x P/S的90％RPMI 1640中传代培养，并在37℃、5％ CO2下培育。将化合物以10mM DMSO储备液形式储存。对于测定，将MM1S细胞(300万个细胞/孔)平板接种于6孔板中并培育过夜。使用0.3μM、3μM和30μM的连续稀释的相应化合物以及单独媒剂(DMSO)对照处理细胞6小时。随后，将含细胞悬浮液的培养基转移至15mL锥形管中，用冰冷的PBS冲洗各孔两次，并与细胞悬浮液一起合并于相应的15mL锥形管中。对细胞进行短暂离心，抽吸出上清液，将沉淀再悬浮于冰冷的PBS中，并将其转移至微量管中。对细胞进行短暂离心，抽吸出上清液，并将沉淀再悬浮于120μL补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液。将细胞裂解产物在冰上培育20分钟，随后以>20,000×g离心5分钟。将上清液转移至新鲜微量管中并在-80℃储存。使用BCA测定，用BSA标准曲线确定总蛋白质浓度，并将所有样品的浓度调至1mg/mL。将25μL的补充有100mM DTT的4×LDS样品缓冲液添加至75μL样品中。对样品进行离心(8,000×g，1min)并在95℃下培育5分钟，随后再进行离心步骤(8,000×g，1min)。20μL各样品以及蛋白质分子量标志物一起装载于4-12％凝胶上。在MOPS缓冲液存在下，在80伏特下跑胶30分钟，随后在120伏特下跑胶1.5小时，并且随后，在20伏特下，使用iBlot2凝胶转移装置将蛋白质转印至硝化纤维素膜上，保持7分钟。接着，将膜水平切割成两片，覆盖80–50kDa和50–25kDa。在室温下，通过在含5％(w/v)脱脂乳的TSB-T中轻柔振荡1小时来封闭膜。使用以1/1000稀释于溶解于TBST中的5％(w/v)BSA中的所有一级抗体并与膜一起在4℃下培育过夜。抗IKZF1(Ikaros；D6N9Y；14859S)抗体、抗IKZF3(Aiolos；D1C1E；15103S)抗体购自Cell SignallingTechnology，抗ZFP91抗体购自Bethyl laboratories，抗GSPT1购自Sigma Aldrich(HPA052488)，并且抗CK1α购自AbCam(ab206652)。在用1×TBST三次5分钟洗涤后，在室温下添加稀释于5％(w/v)BSA/TBST中的HRP偶合的二级抗体(山羊抗Rb IgG，稀释度1/10,000；山羊抗小鼠IgG，稀释度1/5000)，保持1小时。在用1×TBST洗涤三次(各5分钟)后，将膜与ECL试剂一起在室温下培育1分钟。接着，使用LAS-4000系统，利用默认设置检测化学发光信号，并使用Image Studio Lite软件(5.2版)对信号进行定量。将先前与针对CK1α的抗体一起培育的膜部分通过与膜剥离缓冲液(stripping buffer)一起培育30分钟，随后用TBST洗涤三次(各5分钟)，用5％(w/v)脱脂乳封闭1小时并与针对GAPDH的一级抗体一起在4℃下培育过夜来剥离抗体。后续的洗涤、与二级抗体一起培育以及信号采集是如上文所描述执行。
定量蛋白质组学分析：将ABC1细胞用DMSO(2次重复)或100nM化合物10(2次重复)处理6小时。用PreOmics iST-NHS裂解缓冲液(#P.O.00030)萃取蛋白质。接着，使用PreOmics试剂盒，遵循推荐的方案并稍加修改来处理样品。简单地说，将蛋白质还原，烷基化并在37℃下消化2小时。接着，用TMT试剂对肽进行标记(1:4；肽:TMT标记)(ThermoFisher Scientific)。淬灭后，将肽纯化，并将16份样品以1:1比率组合。在Agilent X-bridge C18柱(2.1mm ID，3.5μm颗粒和15cm长度)上对混合且标记的肽进行高pH反相HPLC分离。使用Agilent 1260Infinity II LC系统，用从90％乙腈中0％至45％10mM甲酸铵的60分钟线性梯度将肽混合物分成总计60个部分，接着将其组合成24个部分。使干燥的24个部分在0.1％甲酸中复原以用于LC-MS3分析。将标记的肽装载至EASY-nLC 1200系统中来自Ionopticks的Aurora柱(75μm ID，1.6μm颗粒，25cm长度)上。使用缓冲液A(0.1％甲酸)平衡的从4％至30％缓冲液B(80％乙腈于0.1％甲酸中)的168分钟梯度，以400nl/min流动速率分离肽。在Orbitrap Eclipse质谱仪(Thermo Fisher Scientific)上分析洗脱的TMT肽。以120,000分辨率和400-1400m/z扫描范围、AGC靶4×105、50ms最大注射时间采集MS1扫描。接着，使用四极杆(0.7m/z窗口)，用AGC 1×104和50ms最大注射时间分离MS2前体。将前体在35％的常态化碰撞能量(NCE)下被CID打碎并在离子阱中进行分析。在MS2之后，通过使用高能碰撞诱导的解离(HCD)收集同步前体选择(SPS)MS3扫描并使用Orbitrap(NCE 55％，AGC靶1×105，最大注射时间120ms，分辨率60,000)分析片段。使用Proteome Discoverer2.4.0.305，用SEQUEST算法和Uniprot人类数据库(2021-01-29，20614个蛋白质序列)执行蛋白质鉴别和定量。前体的质量容差设置在10ppm且片段的质量容差设置在0.6Da。允许最多3个漏切。甲硫氨酸氧化设置为动态修饰，而肽N末端/赖氨酸残基上的TMT标签和半胱氨酸烷基化(+113.084)设置为静态修饰。对所鉴别的肽段匹配图谱(peptide spectrummatch，PSM)的清单进行过滤，在排除TMT报告离子信噪比值低于10且前体干扰水平值高于50％的PSM之后，遵守1％的错误发现率(FDR)。随后，由蛋白质特异性肽推断蛋白质鉴别，即，排除匹配多个蛋白质条目的肽。使用内部开发的java notebook进行蛋白质相对定量。这一分析包括多个步骤：根据制造商的说明，针对同位素杂质调整报告离子强度；通过均衡所有通道的总报告离子强度进行全局数据归一化；对每个蛋白质和通道的报告离子强度求和；计算蛋白质丰度log2倍数变化(L2FC)；以及使用调节的t统计量测试差异丰度，其中所得到的p值反映在样品条件下仅偶然检测到给定L2FC的概率。
表4：对相关锌指蛋白的选择性：
表4为每种化合物分配一个代码，指示相较于GSPT1而降解IKZF1、IKZF3、CK1α和ZFP91的能力：A、B、C、D、E或F。根据代码，A表示在30μM下未观察到降解，B表示在30μM下有痕量降解(低于20％)，C表示在30μM下有较弱降解(低于50％)，D表示在30μM下有降解(>90％)，E表示在3μM下有降解(>90％)以及F表示在0.3μM下有降解(>90％)。
图1A显示，化合物10诱导以0.3μM浓度处理的细胞中的完全GSPT1降解。相比之下，已知底物IKZF1、IKZF3、SALL4、CK1α在30μM的最高测试浓度下都未降解。此外，针对化合物10处理的癌症细胞系的基于质谱的蛋白质组学分析展示，GSPT1是统计学显著下调最大的蛋白质(图1B)。
实施例6：代表性NSCLC细胞系的活力测定和GSPT1降解
测试在用化合物处理72小时后，化合物10针对代表性高N-Myc和低N-Myc细胞系(分别为NCI-H1155、ABC-1和EBC-1、NCI-H2023)的抗增殖活性。根据提供者(ATCC,DSMZ)的建议，对细胞进行传代培养，并在37℃、5％ CO2下培育。通过短串联重复序列(STR)剖析证实并确认所有细胞。简单地说，将细胞接种达到适当密度以使其在测定期间于96孔不透明壁透明底板(来自Corning，目录号3903，批号16419061；100μL总体积)中进行对数生长，并培育过夜。随后，使用HPD300和浓度范围从30μM至0.1nM的9个数据点的滴定曲线将化合物10和DMSO对照施配至板中。在测定之前，使用10mM DMSO储备液新鲜制备稀释液。最终DMSO浓度是0.5％。将板在5％CO2、37℃下培育3天。根据制造商的建议(Promega，目录号G7558，批号0000385738)，使用CellTiter-Glo测定试剂盒评估细胞活力，并在EnSpire多模式读板器(Perkin Elmer)上执行测量。使用Prism8(GraphPad)和不对称(五参数)方程和最小二乘法拟合确定EC50值。通过在用化合物10处理6小时后进行的光密度分析以及蛋白质印迹分析来评估NCI-H1155和ABC-1细胞系中的GSPT1水平。简单地说，用PBS冲洗细胞，并使用补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Sigma P8340、Sigma 5726和Sigma 0044)的RIPA裂解缓冲液(Pierce 8990)进行裂解。将一级抗体(人GSPT1，Sigma HPA052488)稀释于封闭缓冲液(稀释度1/5000)中并与膜一起在4℃下培育过夜。用1×TBST冲洗两次并用1×TBST(室温下，在振荡下洗涤，每次10分钟)洗涤两次后，将HRP偶合的二级抗体(Invitrogen，A16110，稀释度1/5000)和DyLight680偶合的GAPDH抗体(Invitrogen，MA5-15738-D680，稀释度1/2500)稀释于封闭缓冲液中，将添加至膜中并在振荡下，在室温下避光培育至少45分钟。接着，将膜转移至两块洁净的塑料板之间，并使用Chemidoc MP成像系统(BioRad 17001402)检测化学发光(GSPT1)、Dylight680荧光(GAPDH)以及比色(分子量标准)信号。对于化学发光和比色信号，采用“最佳自动曝光(optimal automatic exposure)”设置(3×3分组)，同时使用1-4秒曝光时间检测荧光以实现最佳GAPDH信号并避免过度曝光。对于图像分析，使用“ImageLab”软件(BioRad 6.0.1版)。如果无法进行自动泳道和条带检测，则手动指示泳道和条带。使用默认的背景校正设置。通过将媒剂(DMSO)处理的对照样品中的GSPT1水平设置为100％来计算相对GSPT1蛋白质水平并针对GAPDH singlas归一化。观测剂量反应数据并使用四参数非线性回归曲线拟合算法(Graphpad Prism 8.3.0版)计算DC50(对应于GSPT1总水平的50％降低的值)。
高N-Myc NCI-H1155和ABC-1细胞在分别用DC50为3nM和22nM的化合物10处理六小时后观察到GSPT1的完全降解。化合物10敏感性与NSCLC细胞系中N-Myc的表达量相关(图2A)。降解以浓度依赖性方式发生(图2B)。
实施例7：代表性体内功效研究-在MDA-MB-213模型中的肿瘤生长抑制
在含5％ CO2的空气氛中，在37℃下将MDA-MB-231细胞(人乳腺癌)在体外维持于补充有20％热灭活FBS的DMEM培养基中。将再悬浮于0.2mL PBS和Matrigel(50:50)的细胞(1000万个)接种于雌性BALB/c裸小鼠体内并使其生长至150mm3大小。每天腹膜内给予小鼠媒剂或本公开的代表性化合物(0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg，口服)。每天在5％ DMSO/95％(30％ HP-β-CD于纯化水中)新鲜制备化合物配制物。对小鼠给药21天，并且每3天测量肿瘤体积。在仅接受媒剂施用的小鼠中观察到最高肿瘤生长。通过施用递增量的本公开的代表性化合物，使肿瘤生长减小。当施用1mg/kg或更少本公开的代表性化合物时，未观察到肿瘤生长或观察到肿瘤大小减小。
实施例8在高N-Myc的NSCLC和SCLC细胞系中进行的体内功效研究
对于NCI-H1155异种移植研究，将细胞(人非小细胞肺癌，ATCC CRL-5818)在体外以悬浮培养物形式维持于根据提供者的建议加以补充的ATCC配制的DMEM:F12培养基中，并保持在37℃和含5％ CO2的空气氛中。使细胞(50万个)再悬浮于0.2mL PBS和Matrigel(50:50)中并接种于6-8周龄的雌性BALB/c裸小鼠体内，并使其生长至150mm3大小。每天口服给予小鼠媒剂或者1mg/kg或3mg/kg(分别是实心正方形和实心三角形)或者连续5天给予6mg/kg化合物10，随后为9天治疗假期(5天用药–9天停药)(实心倒三角形)。每天在5％vDMSO/95％(30％w/v HP-β-CD于水中)中新鲜制备化合物配制物。使用Q4Dx5以40mg/kg IP给予的吉西他滨作为阳性对照(实心菱形)。对于本研究，对小鼠给药21天，并且每3天测量肿瘤体积。化合物10的结果显示于图3A中(x轴：天数；y轴：肿瘤体积，mm3)并指示，在使用人细胞系NCI-H1155的N-Myc驱动的小鼠异种移植模型中口服施用化合物10引起肿瘤生长抑制(未观察到体重减轻)。在每天一次1mg/kg剂量下，肿瘤生长受到抑制，持续两周。在每天一次3mg/kg或连续五天给予6mg/kg且九天停药的剂量下，肿瘤大小减小，在第八天时变得无法检测，并且持续直至第21天研究结束。
在第三次给药后6小时，利用蛋白质印迹确定肿瘤中的GSPT1水平。如先前所描述，使用GAPDH作为上样对照来进行蛋白质印迹。相较于用媒剂对照治疗的小鼠，用全部三种剂量水平的化合物10治疗的小鼠的肿瘤中观察到GSPT1的完全降解(图3B)。
对于NCI-H1770研究，将细胞(人非小细胞肺癌，ATCC CRL-5893，批号5188933)在体外以悬浮培养物形式维持于ATCC配制的补充有10％ FBS的RPMI-1640培养基中并在37℃和含5％ CO2的空气氛中培养。将细胞(1000万个)再悬浮于0.2mL PBS和Matrigel(50:50)中并接种于6-8周龄的雌性BALB/c裸小鼠体内，并使其生长至150mm3大小。每天对小鼠口服给予媒剂(空心圆形)或者每天给予3mg/kg或连续5天给予6mg/kg化合物10，随后为9天治疗假期(5天用药–9天停药)(分别为实心三角形和实心倒三角形)。每天在5％vDMSO/95％(30％w/v HP-β-CD于水中)新鲜制备化合物配制物。使用QWx3以6mg/kg IP给予顺铂作为这一模型的阳性对照(实心菱形)。对小鼠给药21天并且每3天测量肿瘤体积。与NCI-H1155相同，针对化合物10观察到类似结果，如图3C中所示(x轴：天数；y轴：肿瘤体积，mm3)。
对于NCI-H526研究，将细胞(人小细胞肺癌，ATCC CRL-5811)在体外以悬浮培养物形式维持于ATCC配制的补充有10％ FBS的RPMI-1640培养基中并在37℃和含5％ CO2的空气氛中培养。使细胞(250万个)再悬浮于0.2mL PBS和Matrigel(50:50)中并接种于6-8周龄的雌性BALB/c裸小鼠中，并使其生长至150mm3大小。每天对小鼠口服给予媒剂(空心圆形)或者每天给予3mg/kg或连续5天给予6mg/kg化合物10，随后为9天治疗假期(5天用药–9天停药)(分别为实心三角形和实心倒三角形)。每天在5％v DMSO/95％(30％w/vHP-β-CD于水中)新鲜制备化合物配制物。使用QWx3以6mg/kg IP给予顺铂作为这一模型的阳性对照(实心菱形)。对小鼠给药21天并且每3天测量肿瘤体积。与NCI-H1155相同，针对化合物10观察到类似结果，如图3D中所示(x轴：天数；y轴：肿瘤体积，mm3)。
实施例9：HTRF确定的化合物与CRBN的结合以及针对GSPT1降解的活性。
在均相时间分辨荧光(HTRF)测定中，使用1-[5-({2-[2-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)乙氧基]乙基}氨甲酰基)戊基]-3,3-二甲基-2-[(1E,3E)-5-[(2E)-1,3,3-三甲基-5-磺基-2,3-二氢-1H-亚吲哚-2-基]戊-1,3-二烯-1-基]-3H-吲哚-1-揵-5-磺酸盐作为荧光探针来监测化合物活性。在Greiner白色384孔HiBase板(目录号784075-25)中进行生物化学测定，总体积为10μL。在20mM HEPES、20mM NaCl、0.2mM TCEP、0.2mM EDTA和0.005％ Tween20中制备CRBN-DDB1(2.5nM)、抗His铽穴状化合物金(Terbium Cryptate Gold)(1X，PerkinElmer，目录号：61HI2TLB)和Cy5-沙立度胺(100nM，Tenova，目录号T52461)的一锅法检测(one potdetection)溶液，将其施配至各测定板中。在干燥的环境温度下储存10mM化合物。在Echo相容性LDV板中，从10mM储备液浓度制备10点1:3稀释系列。使用Echo 650(Labcyte inc.USA)将10nL各化合物稀释系列施配至测定孔中。将10nL的10mM来那度胺转移至活性剂对照孔中进行测定，并将10nL DMSO转移至中性对照孔中。接着，在转移化合物之后，将测定培育在环境温度下培育30分钟。在Pherastar FSX(BMG Labtech,Germany)上，使用HTRF Red滤光器(激发：337nm，发射1：620nm，发射2：665nm)(闪光：50次，积分时间：60-400us，Z-高度：10mm，比率乘数：10,000)进行板测量。接着，将HTRF信号针对中性和活性剂对照归一化。使用KNIME分析学(KNIME Zurich)变换并在Collaborative Drug Discovery(CollaborativeDrug Discovery USA)内拟合来得出分析和IC50值。使用Cheng-Prustoff变换，由IC50值的几何平均值得到Ki。
实施例10：通过免疫荧光测定确定化合物活性。
在免疫荧光测定中测试代表性化合物降解GSPT1的活性。CAL-51细胞购自DSMZ(目录号ACC302)，在90％杜贝卡氏MEM(4.5g/L葡萄糖，Gibco 11965)+10％热灭活FBS(BioConcept,2-01F136I)中进行传代培养并在37℃、5％ CO2下培育。对于测定在室温下，将成像微量滴定板Cell Carrier 96Ultra(Perkin Elmer 6055302)用在PBS(100μl，Gibco14190)中的纤维连接蛋白(Sigma F085，30μl，0.2μg/ml)预先涂布45分钟，用PBS冲洗，并平板接种CAL-51细胞(30K个细胞/孔)并使其粘附过夜。用化合物，典型地使用范围从30μM至0.1nM的连续稀释液处理细胞6小时。将化合物以10mM DMSO储备液储存。在这一阶段也包括媒剂(DMSO)、阳性对照(CC-885,10μM)和挽救对照(阳性对照加0.2μM硼替佐米)。随后，将细胞用PBS冲洗并在室温下固定于10％福尔马林溶液(50μl，Sigma HT5011))中，保持20分钟。在连续三次PBS洗涤(100μL)后，在室温下，使细胞在含0.1％ Triton X-100的PBS(Sigma93443，50μL)中透性化15分钟。再用PBS洗涤三次后，添加50μL封闭缓冲液(1％ BSA，SigmaA4503，于PBS中)，保持45分钟，以减少信噪比。将一级抗体(人GSPT1，Sigma HPA052488)在封闭缓冲液(稀释度1/300，每孔35μL)中稀释并与细胞一起在4℃下培育过夜。PBS洗涤三次后，将Alexa-fluor 488偶合的二级抗体(Invitrogen，A32731，稀释度1/1000)、Alexa-fluor 647-鬼笔碱(Invitrogen，A22287，稀释度1/200)和DAPI(Thermo，#62248，稀释度1/1000)在封闭缓冲液中稀释并与样品一起在室温下培育2小时。最后三次PBS洗涤后，将样品在暗处保存于100μL PBS中，直至测量。图像采集是在Operetta高内涵成像仪(Perkin-Elmer)上进行。测量Alexa-F 5luor 488(GSPT1)、Alexa-Fluor 647(Actin)(肌动蛋白)和DAPI(细胞核)的荧光强度。为了确定GSPT1 DC50值，开发出一种在PerkinElmer图像分析软件/>中实施的自定义算法。在用户定义的调整参数设置后，在没有人为干预的情况下，以相同方式对所有图像域执行分析。使用标准细胞核检测模块，使用DAPI对细胞核染色以确定细胞的位置。利用基于阈值的面积、圆度和强度过滤器移除分割伪影。从每个细胞核开始，由归一化、平滑的DAPI和肌动蛋白通道的总和，以类似方式确定细胞轮廓。最后测量每个细胞中的Alexa-Fluor 488(GSPT1)信号强度，以获得每个细胞的平均强度。在针对于对照和输入CDD保险库数据库中的数据归一化后，使用非线性回归计算GSPT1降解(DC50)。
在表5中，借助于根据实施例9的HTRF IC50值对每种化合物分配一个类别(HTRF类别)，指示羟脑苷脂结合的能力：A、B、C或D。根据代码，A表示IC50值≤100nM，B表示IC50值>100nM且≤1000nM，C表示IC50值>1000nM。IF类别对每种化合物分配一个代码，指示针对GSPT1降解的能力：A、B或C。根据代码，A表示DC50值≤30nM，B表示DC50值>30nM且≤300nM，以及C表示DC50值>300nM。IF数据是根据实施例10获得。
表5：HTRF确定的化合物与CRBN的结合以及针对GSPT1降解的活性。
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Claims (42)
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基羟基、-CH2F、-N(H)C(O)-O-C1-6烷基和C(OH)(CF3)；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L1是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；并且
L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-或-C1-4烷氧基，其中直链或分支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个卤素取代。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成5-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-4烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X2是H、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-4烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中L1是-CH2-或-CH(CH3)-，和/或L2是共价键、-CH2-或-CH(CH3)-，和/或L3是-CH2-、-O-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式II：
其中
X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基和C1-4烷基羟基；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基；
Ra是H或直链或分支链C1-4烷基，例如甲基或乙基，
n是1或2。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中n是1，并且Ra是H或甲基。
7.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中p是0。
8.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中p是1，并且Rb、Rc是H，或其中p是1，Rb是甲基，并且Rc是H。
9.如权利要求5所述的化合物，其中L2是共价键、-CH2-或-CH(CH3)-，和/或L3是-CH2-、-O-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式III，例如式IVa或式IVb：
其中
X1是直链或分支链C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X1未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-CHF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-4烷基氨基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷氧基和C1-4烷基羟基；
或X1与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下中的一者或多者取代：卤素、直链或分支链-C1-6烷基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、C1-6烷基氨基、-CN、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、C1-4烷基羟基和C1-4烷氧基；
X2是H、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和C1-4烷基羟基；
L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基；
Ra、Rb、Rc彼此独立地是H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基；
p是0或1。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中p是0。
12.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中p是1，并且Rb、Rc是H，或其中p是1，Rb是甲基，并且Rc是H。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式V、式VI或式VII：
其中
w1、w2、w3、w4、w5中的一者或两者彼此独立地选自C、N、S和O，并且w1、w2、w3、w4、w5中的其余各者是C；
w6、w7、w8、w9中的一者或两者选自C和O，并且w6、w7、w8、w9中的其余各者是C；
w10、w11彼此独立地选自C和N；
L1是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
L2是共价键、直链或分支链C1-6烷基；
R1、R2、R3、R4彼此独立地选自H、直链或分支链-C1-6烷基、直链或分支链C1-6杂烷基、-C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2、-C1-6烷基氨基、-CN、-OC(O)-C1-6烷基、-N(H)C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-C1-6烷基C(O)OH、-C1-6烷基C(O)O-C1-6烷基、NH2、-C1-4烷基羟基，以及卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl；或式–L3-X2的基团，其中L3是共价键、直链或分支链C1-6烷基、-O-、-C1-4烷氧基，并且X2是C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环烷基，其中X2未被取代或被以下中的一者或多者取代：直链或分支链C1-6烷基、-C1-4烷氧基、NH2、NMe2、卤素、CF3、CHF2、CMeF2、-O-(CH2)2-OMe、OCF3、OCHF2和-C1-4烷基羟基；
R5、R6、R7 R8彼此独立地选自H、直链或分支链C1-4烷基，例如甲基，以及卤素，例如F或Cl，例如F；
Z是直链或分支链-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-8元杂环烷基，其中Z未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基或CF3；或Z与氨基甲酸酯的N原子一起形成4-8元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被以下基团取代：C1-4烷基、C6芳基、C6芳氧基、6元杂芳基或CF3；
q是0、1。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式VIII或式VIIIa
其中Ra是H或甲基，并且W1和W2选自
15.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
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以及其药学上可接受的盐和立体异构体。
16.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
17.如权利要求16所述的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的载体和/或第二治疗活性剂。
18.一种治疗受试者的癌症，特别是肺癌、乳腺癌和神经内分泌癌的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
19.一种治疗受试者的癌症，特别是肺癌、乳腺癌和神经内分泌癌的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
20.一种治疗有需要的受试者的Myc驱动的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述Myc驱动的癌症是Myc驱动的肺癌。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述Myc驱动的癌症是Myc驱动的小细胞肺癌。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述Myc驱动的小细胞肺癌是高L-Myc小细胞肺癌。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述Myc驱动的癌症是Myc驱动的非小细胞肺癌。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述Myc驱动的非小细胞肺癌是高N-Myc非小细胞肺癌。
26.如权利要求19所述的方法，其中所述化合物是通过口服施用向所述受试者施用。
27.一种降解罹患癌症的受试者体内的GSPT1的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症是Myc驱动的癌症。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述Myc驱动的癌症是Myc驱动的肺癌。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述Myc驱动的癌症是Myc驱动的小细胞肺癌。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述Myc驱动的小细胞肺癌是高L-Myc小细胞肺癌。
32.如权利要求26所述的方法，其中所述Myc驱动的癌症是Myc驱动的非小细胞肺癌。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述Myc驱动的非小细胞肺癌是高N-Myc非小细胞肺癌。
34.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物是通过口服施用向所述受试者施用。
35.一种降低罹患癌症的受试者体内GSPT1的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述癌症是Myc驱动的癌症。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述Myc驱动的癌症是Myc驱动的肺癌。
38.如权利要求35所述的方法，其中所述Myc驱动的癌症是Myc驱动的小细胞肺癌。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述Myc驱动的小细胞肺癌是高L-Myc小细胞肺癌。
40.如权利要求35所述的方法，其中所述Myc驱动的癌症是Myc驱动的非小细胞肺癌。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述Myc驱动的非小细胞肺癌是高N-Myc非小细胞肺癌。
42.如权利要求34所述的方法，其中所述化合物是通过口服施用向所述受试者施用。
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