KR20220050963A - Mll1 억제제 및 항암제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 9월 20일자로 출원된 PCT/CN2019/107010호 및 2020년 6월 12일자로 출원된 PCT/CN2020/095916호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 혼합 계통 백혈병(mixed lineage leukemia) 1(MLL1)을 억제하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
염색질은 작은 염기성 히스톤과 비-히스톤 염색체 단백질의 세트에 의해 뉴클레오솜이라고 하는 구조로 압축된 DNA를 포함하는, 진핵 세포 핵 내의 유전 정보의 주요 저장소이다. 히스톤은 아세틸, 메틸 또는 포스페이트 기의 부가에 의해 효소적으로 개질될 수 있다. 히스톤-라이신 N-메틸트랜스퍼라제 2(KMT2) 계열 단백질은 게놈의 중요한 조절 영역에서 히스톤 H3 테일(H3K4) 상의 라이신 4를 메틸화하여, 염색질 구조와 DNA 접근성의 조절을 통해 중요한 기능을 부여한다.
KMT2 계열 돌연변이는 인간 암에서 가장 빈번한 변화 중 하나이다(문헌[Kandoth et al., Nature 502:333-339 (2013)]). 가장 눈에 띄는 예는 AML(급성 골수성 백혈병) 및 ALL(급성 림프구성 백혈병)이 갖는 특징들의 이질적인 군을 나타내는 혼합 계통 백혈병(MLL 또는 MLL-r)이다. 이 유형의 질환의 특징은 MLL1 유전자(KMT2A, MLL, ALL-1 및 HRX로도 알려져 있음)의 염색체 재배열이다(문헌[Krivtsov et al., Nature Rev. Cancer 7:823-833 (2007); Liedtke et al., Blood 113:6061-6068 (2009)]).
MLL1 재배열된 백혈병에서, MLL1 유전자의 상호 전좌는 5'-말단 MLL1과 융합 파트너 유전자의 3'-말단의 프레임 내 융합을 초래하며, 이는 Dot1L과 같은 다른 인자를 비정상적으로 모집할 수 있다. MLL-r 백혈병에서 MLL1 이상의 일반적인 특징은 하나의 야생형 MLL1 대립유전자가 보존된다는 것이다. MLL1-AF9에 의해 유도된 백혈병 발생은 야생형 MLL1 대립유전자의 공동-발현을 필요로 하는 것으로 보고되었는데, 이는 MLL1-AF9 뮤린 백혈병 세포에서 MLL1의 유전적 결실이 클론형성 가능성 및 백혈병 진행을 감소시키기 때문이다. MLL1 영역에서의 돌연변이는 예를 들어 결장암, 폐암, 방광암, 자궁내막암 및 유방암을 비롯한 광범위한 고형 종양에서 또한 만연한다(문헌[Ding et al., Nature 455:1069-1075 (2008)]; 문헌[Wood et al., Science 318:1108-1113 (2007)]; 문헌[Giu et al., Genetics 43:875-878 (2011)]; 문헌[Kandoth et al., Nature 497:67-73 (2013)]).
MLL1은 MLL-r AML, ALL 및 기타 암에 대한 유망한 치료 표적이며; MLL1의 선택적 억제제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명은 MLL1을 억제하는 신규한 화합물; 및 MLL1에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 N 또는 CR이며, R은 수소 또는 할로이고;
R1은 H이거나; 또는
R1과 R2가 NH와 함께, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5~8원 헤테로시클릴을 형성하고; 상기 5~8원 헤테로시클릴은 비치환되거나 옥소 치환체로 치환되고;
R2는
(i) -C1-6 알킬, -할로C1-6 알킬, -히드록시C1-6 알킬, -C1-6알콕시C1-6알킬 또는 -C3-8 시클로알콕시(C1-6 알킬);
(ii) 시아노, -시아노C1-6 알킬, -C1-6 알킬티오C1-6알킬, -C2-6 알케닐, -할로C2-6 알케닐,
-C2-6 알키닐, -C1-4 알킬-S-C1-4알킬, -C1-4 알킬SO2C1-4알킬, -SO2(1-4 알킬) 또는 -C(C1-4 알킬)=N-O(C1-4 알킬);
(iii) -C1-4알킬카르보닐, -(CRaRb)p-C(=O)-OR10a 또는 -C(=O)-(CRaRb)qR11
(여기서, R11은 C3-7 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 비치환되거나 -C1-6 알킬 또는 -C1-6 알콕시로 치환되고; 상기 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함함);
(iv) -(CRaRb)r-C(=O)-NR12R13 -(CRaRb)s-NR12R13, -(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-OR10a 또는
-(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-C(=O)-NR12R13
(여기서, R12는 수소 또는 -C1-6 알킬이고;
R13은 수소, -C1-6 알킬, -C1-6알콕시C1-6알킬, -시아노C1-6 알킬;
-C1-4 알킬SO2R10b이며, R10b는 C1-6 알킬 또는 페닐; C3-10 단환식 또는 이환식 시클로알킬C0-6알킬, 페닐, 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴C0-6알킬이고;
상기 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하고;
상기 C3-10 단환식 또는 이환식 시클로알킬, 페닐, 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 비치환되거나 1~2개의 -C1-4 알킬, -히드록시C1-6 알킬, -C1-4 알콕시, 할로, 히드록실, 페닐 또는 -S(C1-4 알킬)로 치환되거나;
또는 R12와 R13이 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리를 형성하며; 이는 비치환되거나 -C1-4 알킬, 히드록실, 시아노, -시아노C1-6 알킬, -SO2 또는 -C2-4알케닐카르보닐로 치환됨);
(v) 5~6원 헤테로시클릴C0-6알킬 또는 5~6원 헤테로시클릴(할로C1-4 알킬) (여기서, 각각의 상기 헤테로시클릴 라디칼은 비치환되거나 옥소로 치환되고; 각각의 상기 헤테로시클릴 라디칼은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함함); 및
(vi) 페닐, 5~9원 헤테로아릴C0-6알킬 또는 5~9원 헤테로아릴(할로C1-4알킬) (여기서, 각각의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 비치환되거나
-C1-4 알킬, -할로C1-4 알킬, -히드록시C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -할로C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 옥시도, 아미노, -C1-4 알킬아미노, -C1-4 디알킬아미노, -아미노카르보닐C0-6알킬,
-C1-4알킬아미노카르보닐C0-6알킬, -디C1-4알킬아미노카르보닐C0-6알킬 또는 C3-7 시클로알킬로 치환되고;
각각의 상기 헤테로아릴 라디칼은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실,
-C1-6 알킬, -할로C1-6 알킬, -히드록시C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6알콕시C1-6알킬, 아릴, -C(=O)-OR14 또는 -(CRaRb)s-C(=O)-NR15R16이거나; 또는
R3a과 R3b, R4a와 R4b, R5a와 R5b 또는 R6a와 R6b가 옥소 치환체를 형성하고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬, -히드록시C1-6 알킬, 시아노, -시아노C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-6 알킬티오, -(CRaRb)1-4-NR17R18,
-(CRaRb)1-4NR17-C(O)-OR18, -(CRaRb)1-4-OR19, C3-8 시클로알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함함)이고; 상기 C3-8 시클로알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 1~2개의 R20으로 치환되되; 단, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
대안적으로, R7과 R8, R8과 R9, 및 R9는 그들이 부착된 페닐 고리와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 9~10원 벤조-융합된 카르보사이클 또는 벤조-융합된 헤테로사이클을 형성하고; 상기 벤조-융합된 카르보사이클 또는 벤조-융합된 헤테로사이클은 독립적으로 비치환되거나 1~2개의 할로 또는 C1-4 알킬로 치환되고;
Ra, Rb, R10a, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 -C1-4 알킬이고;
R18은 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬 또는 -C3-6 시클로알킬이고;
대안적으로, R17과 R18이 -NR17R18 모이어티의 N과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리를 형성하고; 상기 4~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리는 비치환되거나 1~2개의 할로 또는 C1-4 알킬로 치환되고;
R19는 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬, -C3-6 시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴이며; 상기 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하고;
R20은 -C1-4 알킬, -할로 또는 -C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R20이 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0~2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
p, q, r, s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 및 하나 이상의 치료적 활성제(therapeutically active agent)(들)를 포함하는 조합물, 구체적으로 제약 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 하나 이상의 치료적 활성제(들)와의 조합으로, MLL1에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료 또는 개선하기 위해 사용될 수 있으며, 더 구체적으로, 이러한 질환 또는 병태는 MLL1의 과발현 또는 원치 않는 상향조절을 특징으로 한다.
본 발명은 MLL1에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
정의
본 명세서를 해석하기 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절할 때마다, 단수로 사용된 용어는 복수도 포함하며, 그 반대도 가능할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-C1-6알킬"은, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화부를 함유하지 않으며, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-4알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1-6알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-C2-6알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 나타낸다. 용어 "C2-4알케닐"은 이에 따라 해석되어야 한다. C2-6알케닐의 예는 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-4-에닐 및 펜타-1,4-디에닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-C2-6알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 나타낸다. 용어 "C2-4알키닐"은 이에 따라 해석되어야 한다. C2-6알키닐의 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-4-이닐 및 펜타-1,4-디이닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-C1-6알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra는 일반적으로 상기 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼이다. C1-6알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-C1-6알콕시C1-6알킬"은 화학식 -Ra-O-Ra의 라디칼을 지칭하며, 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로, 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼이다. 산소 원자는 알킬 라디칼 중의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. C1-6알콕시 C1-6알킬의 예는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 에톡시-에틸, 1-에톡시-프로필 및 2-메톡시-부틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-C1-4알콕시카르보닐”은 화학식 -C(=O)-O-Ra의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra는 상기에 정의된 바와 같은 C1-4알킬 라디칼이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-C1-4알킬티오C1-4알킬"은 화학식 -Ra-S-Ra의 라디칼을 지칭하며, 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로, 상기에 정의된 바와 같은 C1-4알킬 라디칼이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-히드록시C1-6알킬”은 C1-6알킬 라디칼의 수소 원자들 중 하나가 OH로 대체된 C1-6알킬 라디칼을 지칭한다. 히드록시C1-6알킬의 예는 에탄-1-올일, 2-메틸프로판-1-올일, 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필 및 5-히드록시-펜틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-아미노카르보닐C0-6알킬"은 화학식
-Ra-C(=O)-NH2의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra는 단일 결합 또는 상기에 정의된 바와 같은 C1-6이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-C1-4알킬아미노카르보닐C0-6알킬"은 화학식
-Ra1-C(=O)-NH-Ra2의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra1은 단일 결합 또는 상기에 정의된 바와 같은 C1-6 알킬 라디칼이고; Ra2는 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-디C1-4알킬아미노카르보닐C0-6알킬"은 화학식 -Ra1-C(=O)-N(Ra2)-Ra2의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra1은 단일 결합 또는 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼이고; 각각의 Ra2는 상기에 정의된 바와 같은 C1-4알킬 라디칼이며 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-C3-10 단환식 또는 이환식 시클로알킬C0-6알킬"은, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해(즉, C3-8시클로알킬) 또는 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 부착되는 안정한 단환식 또는 이환식 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C3-7시클로알킬" 및 "C3-6시클로알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. 예는 시클로프로필, 시클로프로필-메틸, 시클로부틸, 시클로부틸-에틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸-프로필, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-C3-8시클로알콕시C1-6알킬"은 화학식 -Ra-O-Rb의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 독립적으로 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 C3-8시클로알킬이다. C3-8시클로알콕시C1-6알킬의 예는 시클로프로폭시메틸 및 시클로부톡시메틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-할로C1-6알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼을 지칭한다. 할로C1-6알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-디브로모프로판-2-일, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1,4,4-트리플루오로부탄-2-일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 "할로C1-4알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-시아노C1-6알킬"은 화학식 -Ra-CN의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 C1-4알킬 라디칼이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "-할로C2-6알케닐"은 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C2-6알케닐 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "복소환식"은 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 4~7원 비-방향족 단환식 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 용어 "5~6원 헤테로시클릴"은 이에 따라 해석되어야 한다. 헤테로시클릴의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리닐, 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 퍼히드로아제피닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴C0-6알킬"은, 단일 결합에 의해 또는 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 복소환식 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~9원 방향족 단환식 또는 융합 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 용어 "5~6원 헤테로아릴"은 이에 따라 해석되어야 한다. 5~6원 단환식 헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 융합된 헤테로아릴의 예는 9원 헤테로아릴, 예컨대 벤조푸라닐; 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐; 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일; 이미다조[1,2-a]피리디닐; 피라졸로[1,5-a]피리딘일; 1H-인다졸릴 및 1H-벤조[d]-이미다졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴C0-6알킬"은, 단일 결합에 의해 또는 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴(할로C1-4알킬)"은 상기에 정의된 바와 같은 할로C1-4알킬에 의해 분자의 나머지에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 헤테로아릴(할로C1-4알킬)의 예시적인 예는 플루오로(피리딘-2-일)메틸이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "IC50"은 50% 억제를 생성하는 억제제 또는 조절제의 몰 농도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "보호된 유도체"는 반응성 부위 또는 부위들이 보호기로 차단된 억제제의 유도체를 지칭한다. 보호된 유도체는 억제제의 제조에 유용하거나 이들 자체가 억제제로서 활성일 수 있다. 보호된 기의 예는 아세틸, 테트라히드로피란, 메톡시메틸 에테르, β-메톡시에톡시메틸 에테르, ρ-메톡시벤질, 메틸티오메틸 에테르, 피발로일, 실릴 에테르, 카르보벤질옥시, 벤질, tert-부톡시카르보닐, ρ-메톡시페닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 아세탈, 케탈, 아실랄, 디티안, 메틸 에스테르, 벤질 에스테르, tert-부틸 에스테르, 및 실릴 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 보호기의 포괄적인 목록은 문헌[T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유류, 영장류(예컨대, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 래트 및 마우스를 지칭한다. 소정 실시 형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 공정의 기준선 활성의 현저한 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애를 완화 또는 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상적인 증상의 적어도 하나의 발생을 지연 또는 저지하는 것); 또는 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 “예방하다”, “예방하는” 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행의 지연을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이러한 치료로부터 이득을 얻을 경우, 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 도출하거나, 증상을 개선하거나, 병태를 완화시키거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등을 할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항암제" 또는 항신생물제는 암성 세포의 성장을 치료 또는 제어하기에 유용한 치료제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항염증제"는 신체에서 염증(발적, 부종 및/또는 통증)을 감소시키는 치료제를 지칭한다. 항염증제는 신체에서 염증을 유발하는 소정 물질을 차단한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와 함께인, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 제약 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하고, 예를 들어, 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 습윤제, 감미제, 착향제, 염료, 및 이들의 조합을 포함하는데, 이는 당업자에게 알려진 바와 같을 것이다(예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
바람직한 실시 형태의 설명
본 발명은 MLL1을 억제하는 신규한 화합물; 및 ML1L에 의해 매개되는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 다양한 열거된 실시 형태가 본원에 기술된다. 각각의 실시 형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가의 실시 형태를 제공할 수 있다.
실시 형태 1. 전술한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 2. 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물인, 실시 형태 1에 따른 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염:
[화학식 II]
상기 식에서,
R2는
(i) -히드록시C1-6 알킬, -C1-6알콕시C1-6알킬 또는 -(CRaRb)p-C(=O)-OR10a;
(ii) -(CRaRb)r-C(=O)-NR12R13 또는 -(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-C(=O)-NR12R13
(여기서, R12는 수소 또는 -C1-6 알킬이고;
R13은 수소, -C1-6 알킬, -시아노C1-6 알킬; -C1-4 알킬SO2R10b이며, R10b는 -C1-6 알킬 또는 페닐; C3-10 단환식 또는 이환식 시클로알킬C0-6알킬, 페닐, 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴C0-6알킬이고; 상기 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하고;
상기 C3-10 단환식 또는 이환식 시클로알킬, 페닐, 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 비치환되거나 1~2개의 -C1-4 알킬, -히드록시C1-6 알킬, -C1-4 알콕시, 할로, 히드록실, 페닐 또는 -S(C1-4 알킬)로 치환되거나; 또는
R12와 R13이 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리를 형성하며; 이는 비치환되거나 -C1-4 알킬, 히드록실, 시아노, -시아노C1-6 알킬, -SO2 또는 -C2-4알케닐카르보닐로 치환됨); 및
(iii) 페닐 또는 5~9원 헤테로아릴C0-6알킬(여기서, 상기 헤테로아릴 라디칼은 비치환되거나 -C1-4 알킬, -할로C1-4 알킬, 아미노, -C1-4알킬아미노 또는 -C1-4 디알킬아미노로 치환되고; 상기 헤테로아릴 라디칼은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함함)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬, -히드록시C1-6 알킬, 시아노, -시아노C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-6 알킬티오, -(CRaRb)1-4-NR17R18,
-(CRaRb)1-4NR17-C(O)-OR18, -(CRaRb)1-4-OR19, -C3-8 시클로알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함함)이고;
상기 C3-8 시클로알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 1~2개의 R20으로 치환되되;
단, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
대안적으로, R7과 R8, R8과 R9, R9와 R10은 그들이 부착된 페닐 고리와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 9~10원 벤조-융합된 카르보사이클 또는 벤조-융합된 헤테로사이클을 형성하고; 상기 벤조-융합된 카르보사이클 또는 벤조-융합된 헤테로사이클은 독립적으로 비치환되거나 1~2개의 할로 또는 C1-4 알킬로 치환되고;
Ra, Rb, R10a 및 R17은 독립적으로 수소 또는 -C1-4 알킬이고;
R18은 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬 또는 -C3-6 시클로알킬이고;
대안적으로, R17과 R18이 -NR17R18 모이어티의 N과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리를 형성하고; 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 1~2개의 할로 또는 C1-4 알킬로 치환되고;
R19는 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬, -C3-6 시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴이며; 상기 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하고;
R20은 -C1-4 알킬, -할로 또는 -C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R20이 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0~2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
p, q, r, s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4임.
실시 형태 3. 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물인, 실시 형태 1 또는 2에 따른 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염:
[화학식 III]
실시 형태 4. 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물인, 실시 형태 3에 따른 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염:
[화학식 IV]
실시 형태 5. R2는 
인, 실시 형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 6. R2는 
인, 실시 형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 7. R2는 
인, 실시 형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 8. R2는 
1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 피리딜, 트리플루오로메틸피리딜 또는 페닐인, 실시 형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 9. 상기 화합물은 하기 화학식 V의 화합물인, 실시 형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염:
[화학식 V]
실시 형태 10. R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 2개는 수소가 아닌, 상기 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 11. R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, -C1-4알킬, -할로C1-6 알킬, -히드록시C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-8 시클로알킬, -(CRaRb)1-4-NR17R18, 또는 -(CRaRb)1-4-OR19이되; 단, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 2개는 수소가 아니고;
Ra, Rb 및 R17은 독립적으로 수소 또는 -C1-4 알킬이고;
R18은 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬 또는 -C3-6 시클로알킬이고;
대안적으로, R17과 R18이 -NR17R18 모이어티의 N과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리를 형성하고; 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 1~2개의 할로 또는 C1-4 알킬로 치환되고;
R19는 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬, -C3-6 시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴이고; 상기 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는, 실시 형태 10에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 12. 상기 화합물은
3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드;
3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드;
3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드; 및
3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-시아노에틸)피롤리딘-3-카르복스아미드;
또는 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1에 따른 화합물.
실시 형태 13. 상기 화합물은 (R) 배열, (S) 배열, 또는 이들의 혼합물인, 실시 형태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시 형태 14. 상기 화합물은 표 2로부터의 화합물인, 실시 형태 1에 따른 화합물; 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 15. 상기 화합물은 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드인, 실시 형태 1에 따른 화합물.
실시 형태 16. 상기 화합물은 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드인, 실시 형태 1에 따른 화합물.
실시 형태 17. 상기 화합물은 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드인, 실시 형태 1에 따른 화합물.
실시 형태 18. 상기 화합물은 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-시아노에틸)피롤리딘-3-카르복스아미드인, 실시 형태 1에 따른 화합물.
실시 형태 19. 실시 형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시 형태 20. 실시 형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료적 활성제를 포함하는 조합물.
실시 형태 21. 상기 하나 이상의 추가의 치료적 활성제는 항암제, 진통제, 항염증제, 또는 이들의 조합인, 실시 형태 20에 따른 조합물.
실시 형태 22. 혼합 계통 백혈병 1(MLL1)에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한, 선택적으로 제2 치료제와 조합된, 실시 형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시 형태 23. 상기 제2 치료제는 항암제, 진통제, 항염증제, 또는 이들의 조합인, 실시 형태 22에 따른 화합물.
실시 형태 24. MLL1에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 위한 의약의 제조에서, 선택적으로 제2 치료제와 조합된, 실시 형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
실시 형태 25. 혼합 계통 백혈병 1(MLL1)에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게, 선택적으로 제2 치료제와 조합된 실시 형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하고, 이에 의해 MLL1에 의해 매개되는 상기 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 26. 혼합 계통 백혈병 1(MLL1)의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게, 선택적으로 제2 치료제와 조합된 실시 형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하고, 이에 의해 MLL1에 의한 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 27. MLL1에 의해 매개되는 상기 질환 또는 병태, 또는 MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태는 유방암, 자궁경부암, 피부암, 난소암, 위암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 간세포 암종, 두경부암, 말초신경초 종양, 골육종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 백혈병, 림프종 또는 폐동맥 고혈압인, 실시 형태 24에 따른 용도, 또는 실시 형태 25 또는 26에 따른 방법.
실시 형태 28. MLL1에 의해 매개되는 상기 질환 또는 병태, 또는 MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태는 백혈병인, 실시 형태 27에 따른 용도, 또는 실시 형태 27에 따른 방법.
실시 형태 29. 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 만성 골수단구성 백혈병인, 실시 형태 28에 따른 용도, 또는 실시 형태 28에 따른 방법.
실시 형태 30. MLL1에 의해 매개되는 상기 질환 또는 병태, 또는 MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태는 유방암인, 실시 형태 27에 따른 용도, 또는 실시 형태 27에 따른 방법.
실시 형태 31. MLL1에 의해 매개되는 상기 질환 또는 병태, 또는 MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태는 폐암인, 실시 형태 27에 따른 용도, 또는 실시 형태 27에 따른 방법.
실시 형태 32. 상기 폐암은 소세포 또는 비소세포 폐암인, 실시 형태 31에 따른 용도, 또는 실시 형태 31에 따른 방법.
실시 형태 33. MLL1에 의해 매개되는 상기 질환 또는 병태, 또는 MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태는 피부암인, 실시 형태 27에 따른 용도, 또는 실시 형태 27에 따른 방법.
실시 형태 34. 상기 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종인, 실시 형태 33에 따른 용도, 또는 실시 형태 33에 따른 방법.
실시 형태 35. MLL1에 의해 매개되는 상기 질환 또는 병태, 또는 MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태는 림프종인, 실시 형태 27에 따른 용도, 또는 실시 형태 27에 따른 방법.
실시 형태 36. 상기 림프종은 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종인, 실시 형태 35에 따른 용도, 또는 실시 형태 35에 따른 방법.
실시 형태 37. 상기 림프종은 외투 세포 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종인, 실시 형태 35에 따른 용도, 또는 실시 형태 35에 따른 방법.
실시 형태 38. MLL1에 의해 매개되는 상기 질환 또는 병태, 또는 MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태는 다발성 골수종인, 실시 형태 27에 따른 용도, 또는 실시 형태 27에 따른 방법.
실시 형태 39. 상기 화합물은 경구 투여되는, 실시 형태 25 내지 38 중 어느 하나에 따른 방법.
달리 명시되지 않는 한, "본 발명의 화합물들" 또는 "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I, 이의 하위화학식의 화합물 및 이의 예시된 화합물, 및 염뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환체를 포함함) 및 고유하게 형성된 모이어티를 지칭한다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라 가능한 입체이성질체 중 하나의 형태로, 또는 이의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 입체이성질체 혼합물로서, 예를 들어 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하여 이러한 가능한 입체이성질체 모두를 포함한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 입체이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 불포화 이중결합을 갖는 원자에서의 치환체는, 가능하다면, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체 풍부 상태로, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 수득된 이의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해, 그리고 광학 활성 산 또는 염기 화합물을 유리시키는 것에 의해 광학적 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 모이어티를 사용하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산, 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 광학 거울상체로 분해할 수 있다. 본 발명의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본원에 제공된 모든 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것이다. 동위원소 표지 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고, 본원에 제공된 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소에는, 예를 들어, 수소의 동위원소가 포함된다.
추가로, 특정 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)의 혼입은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료적 장점, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수 또는 내약성의 개선을 제공할 수 있다. 상기 맥락에서 중수소는 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물의 치환체로 간주됨이 이해된다. 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재율과 천연 존재율 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환체가 중수소인 것으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입률), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입률), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입률), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입률), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입률), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입률), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입률), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입률), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입률)의 동위원소 농축 계수를 갖는다. 용어 "동위원소 농축 계수"는 중수소에 대해 설명된 것과 동일한 방식으로 임의의 동위원소에 적용될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물 내에 포함될 수 있는 동위원소의 다른 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 따라서 본 발명은, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 하나 이상의 임의의 전술한 동위원소를 포함하는 화합물, 또는 2H 및 13C와 같은 비방사성 동위원소가 존재하는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯하여, 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기법, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 종래의 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 또는 이의 염으로서 얻어진다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “염” 또는 “염들”은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. “염”은 특히 “제약상 허용가능한 염”을 포함한다. 용어 “제약상 허용가능한 염”은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 기 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산에는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등이 포함된다.
제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기에는 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속이 포함된다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본원에 기술된 모든 방법은, 달리 지시되거나 문맥에서 명백히 달리 부정하지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 및 실시예에 일반적으로 예시된 바와 같이 상응하는 벤즈알데하이드 중간체(INT-2A)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 1]
본 발명은 본 방법의 임의의 변이형을 추가로 포함하는데; 예를 들어, 이의 임의의 단계에서 수득될 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 실시되거나; 출발 물질이 반응 조건 하에서 원위치 형성되거나; 반응 구성 요소가 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다. 본 발명의 화합물과 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
약리학 및 유용성
일 양태에서, 본 발명은 치료법에 유용한, 특히, MLL1에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용한, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 질환 또는 병태의 치료를 위한; 및 MLL1의 억제에 의해 치료가능한 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
MLL1에 의해 매개되거나, MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 질환 또는 병태의 예는 유방암, 자궁경부암, 피부암(특히 피부 편평 세포 암종), 난소암, 위암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 간세포 암종, 두경부암, 말초신경초 종양, 골육종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 백혈병(특히 급성 림프구성 백혈병), 비호지킨 림프종(특히 외투 세포 림프종), 및 폐동맥 고혈압을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
제약 조성물, 투여량 및 투여
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 실시 형태에서, 본 조성물은 본원에 기술된 것들과 같은 적어도 2가지의 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(예를 들어, 주사, 주입, 경피 또는 국소 투여에 의함), 및 직장 투여와 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 또한, 흡입 또는 비강내 적용과 관련될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립제, 산제 또는 좌제를 제한 없이 포함함), 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 에멀젼을 제한 없이 포함함)로 제조될 수 있다. 정제는 당업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 전형적으로, 제약 조성물은 다음 중 1가지 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 활택제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제에 대해서는 또한
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 풀, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 요망되는 경우
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포 혼합물; 및
e) 흡착제, 착색제, 착향제 및 감미제.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예컨대 다른 항암제, 항알러지제, 항오심제(또는 항구토제), 통증 완화제, 세포보호제 및 이의 조합과 조합된다.
일 실시 형태에서, 상기 다른 치료제는 항암제 또는 화학요법제이다. 본 발명의 병용 요법에 사용하기 위해 고려되는 항암제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 에를로티닙, 보르테조밉, 풀베스트란트, 수니티브 이마티닙 메실레이트, 레트로졸, 피나수네이트, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 시스플라틴과 같은 플라틴, 피나수네이트, 플루오로우라실, 라파마이신, 류코보린, 라파티닙, 로나파밉, 소라페닙, 게피티닙, 캅토테신(capmtothecin), 토포테칸, 브리오스타틴, 아데젤레신, 안트라사이클린, 카르젤레신, 비젤레신, 돌라스타틴, 아우리스타틴, 듀오카르마이신, 엘레우테로빈, 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 같은 탁솔, 시클로파스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 또는 프레드니솔론, 기타 알킬화제, 예컨대 메클로레타민, 클로람부실 및 이포스파미드, 아자티오프린 또는 메르캅토퓨린과 같은 항대사물질, 기타 미세소관 억제제(빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신 및 탁산), 포도필로톡신(에토포시드, 테니포시드, 에토포시드 포스페이트, 및 에피포도필로톡신), 토포이소머라아제 억제제, 기타 세포독소, 예컨대 악티노마이신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에드레콜로맙, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신 및 기타 항암 항체(세툭시맙, 베바시주맙, 이브리투모맙, 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알라시주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙, 아포리주맙, 바비툭시맙, 벨리무맙, 비바투주맙 메르탄신, 블리나투모맙, 브렌툭시맙 베도틴, 칸투주맙 메르탄신, 카투마조맙, 세툭시맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 코나투무맙, 다세투주맙, 다클리주맙, 데투모맙, 에크로멕시맙, 에드레콜로맙, 엘로투주맙, 에프라투주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피기투무맙, 프레솔리무맙, 갈릭시맙, 겜바투무맙, 베도틴, 겜투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 이노투주맙 오조가미신, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 루카투무맙, 루밀리시맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 미투모맙, 나콜로맙, 타페나톡스, 납투모맙 에스타페나톡스, 네시투무맙, 니모투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 파니투무맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라무시루맙, 릴로투무맙, 로바투무맙, 리툭시맙, 시브로투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타플리투모맙 팝톡스, 테나투모맙, 티실리무맙, 티가투주맙, 토시투모맙 또는 131I-토시투모맙, 트라투주맙, 트레멜리무맙, 투오코투주맙 셀몰레우킨, 벨투주맙, 비실리주맙, 볼로식수맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, IGN-101, MDX-010,ABX-EGR, EMD72000, ior-t1, MDX-220, MRA, H-11 scFv, huJ591, TriGem, TriAb, R3, MT-201, G-250, ACA-125, Onyvax-105, CD:-960,Cea-Vac, BrevaRex AR54, IMC-1C11, GlioMab-H, ING-1, 항-LCG MAbs, MT-103, KSB-303, Therex, KW2871, 항-HMI.24, 항-PTHrP, 2C4 항체, SGN-30, TRAIL-RI MAb, 전립선암 항체, H22xKi-r, ABX-Mai, Imuteran, Monopharm-C), 및 상기 약제 중 임의의 것(특히 아우리스타틴인 MMAE 및 MMAF, 마이탄시노이드, 예컨대 DM-1, 칼리케아마이신, 또는 다양한 세포독소)을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택되는 또 다른 치료제와 조합된다: 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 블레오마이신 술페이트(Blenoxane®), 부술판(Myleran®), 부술판 주사제(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴(Paraplatin®), 카르무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 시클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드(Cytosar-U®), 시타라빈 리포솜 주사제(DepoCyt®), 다카르바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(악티노마이신 D, Cosmegan®), 다우노루비신 히드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사제(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 히드로클로라이드(Adriamycin®), Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아(Hydrea®), 이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나아제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-메르캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARGTM), 파클리탁셀(Taxol®), 납-파클리탁셀(Abraxane®), 휘닉스(이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 폴리페프로산 20 + 카르무스틴 이식물(Gliadel®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®) 및 비노렐빈(Navelbine®).
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 BRAF, MEK, CDK4/6, SHP-2, HDAC, EGFR, MET, mTOR, PI3K 또는 AKT, 또는 이들의 조합을 억제할 수 있는 또 다른 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 베무라피닙, 데브라피닙, LGX818, 트라메티닙, MEK162, LEE011, PD-0332991, 파노비노스탓, 베리노스탓, 로미뎁신, 세툭시맙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 파니투무맙, 반제타닙, INC280, 에베롤리무스, 시몰리무스, BMK120, BYL719 또는 CLR457, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 또 다른 치료제와 조합된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 치료제는 치료되는 질환 또는 병태에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 흑색종의 치료에서, 상기 다른 치료제는 알데스류킨(예를 들어, PROLEUKIN®), 다브라페닙(예를 들어, TAFINLAR®), 다카르바진, 재조합 인터페론 알파-2b(예를 들어, INTRON® A), 이필리무맙, 트라메티닙(예를 들어, MEKINIST®), 페그인터페론 알파-2b(예를 들어, PEGINTRON®, SYLATRONTM), 베무라페닙(예를 들어, ZELBORAF®)), 및 이필리무맙(예를 들어, YERVOY®)으로부터 선택될 수 있다.
난소암의 치료를 위해, 상기 다른 치료제는 독소루비신 히드로클로라이드(Adriamycin®), 카보플라틴(PARAPLATIN®), 시클로포스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®), 시스플라틴(PLATINOL®, PLATINOL-AQ®), 독소루비신 히드로클로라이드 리포솜(DOXIL®, DOX-SL®, EVACET®, LIPODOX®), 겜시타빈 히드로클로라이드(GEMZAR®), 토포테칸 히드로클로라이드(HYCAMTIN®), 및 파클리탁셀(TAXOL®)로부터 선택될 수 있다.
갑상선암의 치료를 위해, 상기 다른 치료제는 독소루비신 히드로클로라이드(Adriamycin®), 카보잔티닙-S-말레이트(COMETRIQ®), 및 반데타닙(CAPRELSA®)으로부터 선택될 수 있다.
결장암 치료를 위해, 상기 다른 치료제는 플루오로우라실(예를 들어, ADRUCIL®, EFUDEX®, FLUOROPLEX®), 베바시주맙(AVASTIN®), 이리노테칸 히드로클로라이드(CAMPTOSTAR®), 카페시타빈(XELODA®), 세툭시맙(ERBITUX®), 옥살리플라틴(ELOXATIN®), 류코보린 칼슘(WELLCOVORIN®), 레고라페닙(STIVARGA®), 파니투무맙(VECTIBIX®) 및 지브-아플리베르셉트(ZALTRAP®)로부터 선택될 수 있다.
폐암의 치료를 위해, 상기 다른 치료제는 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(예를 들어, FOLEX®, FOLEX PFS®, Abitrexate®, MEXATE®, MEXATE-AQ®), 파클리탁셀(TAXOL®), 파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제형(ABRAXANE®), 아파티닙 디말레에이트(GILOTRIF®), 페메트렉시드 디소듐(ALIMTA®), 베바시주맙(AVASTIN®), 카보플라틴(PARAPLATIN®), 시스플라틴(PLATINOL®, PLATINOL-AQ®), 크리조티닙(XALKO®), 에를로티닙 히드로클로라이드(TARCEVA®), 게피티닙(IRESSA®) 및 겜시타빈 히드로클로라이드(GEMZAR®)로부터 선택될 수 있다.
췌장암의 치료를 위해, 상기 다른 치료제는 플루오로우라실(ADRUCIL®), EFUDEX®, FLUOROPLEX®), 에를로티닙 히드로클로라이드(TARCEVA®), 겜시타빈 히드로클로라이드(GEMZAR®), 및 미토마이신 또는 미토마이신 C(MITOZYTREXTM, MUTAMYCIN®)로부터 선택될 수 있다.
자궁경부암의 치료를 위해, 상기 다른 치료제는 블레오마이신(BLENOXANE®), 시스플라틴(PLATINOL®, PLATINOL-AQ®) 및 토포테칸 히드로클로라이드(HYCAMTIN®)로부터 선택될 수 있다.
두경부암의 치료를 위해, 상기 다른 치료제는 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(예를 들어, FOLEX®, FOLEX PFS®, Abitrexate®, MEXATE®, MEXATE-AQ®), 플루오로우라실(ADRUCIL®, EFUDEX® , FLUOROPLEX®), 블레오마이신(BLENOXANE®), 세툭시맙(ERBITUX®), 시스플라틴(PLATINOL®, PLATINOL-AQ®) 및 도세탁셀(TAXOTERE®)로부터 선택될 수 있다.
만성 골수단구성 백혈병(CMML)을 포함한 백혈병의 치료를 위해, 상기 다른 치료제는 보수티닙(BOSULIF®), 시클로포스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®), 시타라빈(CYTOSAR-U®, TARABINE PFS®), 다사티닙(SPRYCEL®), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®), 포나티닙(ICLUSIG®), 닐로티닙(TASIGNA®) 및 오마세탁신 메페숙시네이트(SYNRIBO®)로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 단독으로, 또는 다른 항암제와 함께, 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제약상 허용가능한 담체와 함께인 본 발명의 적어도 하나의 화합물(예를 들어 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
병용 요법에서, 조성물은 병용 치료제로서 함께 제형화되거나 별개의 조성물로서 제형화될 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및 /또는 제형화될 수 있다. 코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 치료제의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"] 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 Patents International(예를 들어, IMS World Publications)로부터 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 상기 다른 치료제는 해당 분야에 기술된 바와 같이, 예컨대 상기 인용된 문헌에서와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
선택적으로, 제약 조성물은 전술된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 0.5 내지 1000 mg의 활성 성분(들)의 단위 투여량을 나타낼 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 단독으로 또는 다른 항암제와 병용하여 암과 같은 세포 증식성 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항암제(들)는 동시에, 공동으로 또는 어떠한 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 투여될 수 있으며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체 내에서 2개의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는, (i) 의사에게 조합 제품을 제공하기 전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적인 투여 동안 환자 자신에 의해서, 병용 요법으로 합쳐질 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항암제(들)는 일반적으로 주입에 의해 또는 경구로 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 투약 요법은 질환의 병기, 환자의 신체적 적합도, 개별 약물의 안전성 프로파일 및 개별 약물의 내약성과, 조합물을 투여하는 주치의 및 개업의(들)에게 잘 공지되어 있는 다른 기준에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 항암제(들)는 치료에 사용되는 특정한 사이클에 따라 서로 수분, 수시간, 수일, 또는 심지어 수주 내로 이격되어 투여될 수 있다. 또한, 사이클은 치료 사이클 동안 하나의 약물을 다른 것보다 더 종종 투여하는 것 및 약물의 투여당 상이한 용량으로의 투여를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 항암제, 항알러지제, 항오심제(또는 항구토제), 통증 완화제, 세포보호제 및 이의 조합과 조합될 수 있다.
일부 예에서, 환자는 투여 중에 또는 투여 후에 본 발명의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)에 대해 알러지 반응을 경험할 수 있다. 따라서, 항알러지제는 알러지 반응의 위험을 최소화하기 위해 투여될 수 있다. 적합한 항알러지제는 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손(예를 들어, Decadron®), 베클로메타손(예를 들어, Beclovent®), 히드로코르티손(코르티손, 히드로코르티손 소듐 숙시네이트, 히드로코르티손 소듐 포스페이트로도 공지되어 있음; 예를 들어, Ala-Cort®, 히드로코르티손 포스페이트, Solu-Cortef®, Hydrocort Acetate® 및 Lanacort®), 프레드니솔론(예를 들어, Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® 및 Orasone®), 메틸프레드니솔론(6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트로도 공지됨; 예를 들어, Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® 및 Solu-Medrol®); 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민(예를 들어, Benadryl®), 히드록시진, 및 시프로헵타딘; 및 기관지확장제, 예컨대 베타-아드레날린성 수용체 작용제, 알부테롤(예를 들어, Proventil®) 및 테르부탈린(Brethine®)을 포함한다.
다른 경우에, 환자는 본 발명의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)의 투여 중에 및 투여 후에 오심을 경험할 수 있다. 따라서 오심(상부 위) 및 구토를 예방하기 위해 항구토제를 투여할 수 있다. 적합한 항구토제는 아프레피탄트(Emend®), 온단세트론(Zofran®), 그라니세트론 HCl(Kytril®), 로라제팜(Ativan®), 덱사메타손(Decadron®), 프로클로르페라진(Compazine®), 카소피탄트(Rezonic® 및 Zunrisa®) 및 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 예에서, 치료 기간 동안 경험한 통증을 완화시키기 위한 의약은 환자를 보다 편안하게 하기 위해 처방된다. 통상의 일반의약품 진통제, 예컨대 Tylenol®이 종종 사용된다. 오피오이드 진통제 약물, 예컨대 히드로코돈/파라세타몰 또는 히드로코돈/아세트아미노펜(예를 들어, Vicodin®), 모르핀(예를 들어, Astramorph® 또는 아빈자Avinza®), 옥시코돈(예를 들어, OxyContin® 또는 Percocet®), 옥시모르폰 히드로클로라이드(Opana®) 및 펜타닐(예를 들어, Duragesic®) 또한, 중등도 또는 중증 통증에 유용하다.
또한, 정상 세포를 치료 독성으로부터 보호하고 기관 독성을 제한하기 위하여, 세포보호제(예컨대 신경보호제, 유리-라디칼 스캐빈저, 심장보호제, 안트라시클린 혈관외유출 중화제, 영양소 등)가 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 적합한 세포보호제는 아미포스틴(Ethyol®), 글루타민, 디메스나(Tavocept®), 메스나(Mesnex®), 덱스라족산(Zinecard® 또는 Totect®), 크살리프로덴(Xaprila®) 및 류코보린(칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산으로도 공지됨)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 공지된 치료 과정, 예를 들어 호르몬 투여 또는 방사선 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 특정 예에서, 본 발명의 화합물은 방사선증감제로서, 특히 방사선 요법에 대해 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 상기 기술된 바와 같은 또 다른 치료제를 포함하는 키트를 제공한다. 대표적인 키트는 (a) 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 및 (b) 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하며, 이에 의해 이러한 키트는 투여 지침서를 포함한 패키지 인서트 또는 다른 라벨링을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 둘 이상의 개별 제약 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해 상이한 투약 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여에 사용되거나; 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있으며; 여기서, 적어도 하나의 제약 조성물은 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물을 포함한다.
실시예
온도는 섭씨 온도로 제공된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 마이크로분석 및 분광적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다(문헌[Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]). 달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급처로부터 입수가능하다.
본원에서 실시예는 단순히 본 발명을 예시하며, 청구된 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 원할 경우, 표준 관행에 따라 통상적인 보호기를 사용하여 반응성 작용기를 보호하며, 예를 들어, 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
약어
본원에서 사용되는 바와 같이, 약어는 다음과 같이 정의된다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "aq"는 수성, "FCC"는 플래시 컬럼 크로마토그래피, "eq"는 당량, "g"은 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰 농도, "nM"은 나노몰, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h" 또는 "hrs"은 시간, "RT"는 실온, "ON"은 하룻밤, "atm"은 기압, "psi"는 제곱인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화된, "MW"는 분자량, "mw" 또는 "μwave"는 마이크로웨이브, "mp"는 융점, "Wt"는 중량, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분석법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분석법, "LCMS" 또는 "LC-MS"는 액체 크로마토그래피 질량 분석법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박막 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"은 헤르츠, "ee"는 "거울상이성질체 과잉률"이고 "α", "β", "R", "r", "S", "s", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학적 지칭이다.
본원에서 아래에서 사용된 하기 약어는 상응하는 의미를 갖는다:
Δ
가열
AcOH
아세트산
B2pin2
비스(피나콜라토)디보론
BINAP
(2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’비나프틸
Boc
tert-부틸옥시카르보닐
Boc2O
디-tert 부틸 디카르보네이트
BSA
소 혈청 알부민
CDCl3
DAS클로로포름-d
CD3OD
메탄올-d4
dd
이중선의 이중선
DCE
1,2-디클로로에탄
DCM
디클로로메탄
DEA
디에탄올아민
DEAD
디에틸 아조디카르복실레이트
DIEA
N,N-디이소프로필 에틸아민
DIPEA
N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP
4-디메틸아미노피리딘
DMF
디메틸포름아미드
DMP
데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난
DMSO
디메틸술폭시드
EA
에틸 알코올
Et3N
트리에틸아민
EtOAc
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
EtSH
에탄티올
FBS
소 태아 혈청
HATU
헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄)
Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6
[4,4’ 비스(tert-부틸)-2,2’-비피리딘]비스[3,5-디플루오로-2-[5- (트리플루오로메틸)-2-피리디닐]페닐]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트
iPrOH
이소프로필 알코올
ISCO
원위치 화학적 산화
LDA
리튬 디이소프로필아미드
MeCN
아세토니트릴
MeOH
메탄올
MgSO4
황산마그네슘
MHz
메가헤르츠
min
분
m/z
질량 대 전하 비
NaBH(OAc)3
소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NBS
N-브로모숙신이미드
NMP
N-메틸-2-피롤리돈
PBu3
트리부틸포스핀
Pd(dppf)Cl2
[1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)
Pd(dppf)Cl2DCM
[1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 복합체
Pd2dba3
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
Pd[P(t-Bu)3]2
비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0)
PE
석유 에테르
TMSIppm
백만분율
rac
라세미
SFC
초임계 유체 크로마토그래피
TBAF
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
t-BuOH
tert-부틸 알코올
TEA
트리에틸아민
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라히드로푸란
TMSCF3
트리플루오로메틸트리메틸실란
TMSI
트리메틸실릴 요오다이드
UV
자외선
Agilent 1260 HPLC System(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다. 분석용 컬럼은 역상 Phenomenex Kinetex C18-2.6 μm, 4.6 x 50 mm였다. 5% 메탄올/95% 물에서 시작하여 10분의 기간에 걸쳐 95% 메탄올/5% 물까지 진행하는 구배 용출(유량: 2.0 mL/분)을 사용하였다. 모든 용매는 0.1% 포름산(FA)을 함유하였다. 화합물은 214, 254 및 300 nm에서의 자외광(UV) 흡수에 의해 검출되었다. HPLC 용매는 Sigma Aldrich(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구매하였다.
질량 분광 분석을 Agilent System에서 수행하였다(Agilent 1260 HPLC 및 Agilent 6130 질량 분석기 검출기; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6 um C18, 컬럼 크기 4.6 x 50 mm; 컬럼 온도 40℃; 구배: 2분의 기간에 걸쳐 0.1% FA를 포함하는 물 중 5 95% 메탄올; 유량 2.0 mL/분(또는 2.0분에 걸쳐 극성 구배 5~50%, 또는 2.0분에 걸쳐 비극성 구배 50~95%); 질량 분석기 분자량 스캔 범위 100 1000; 또는 100~1500; 모세관 전압 4000 V. 달리 표시되지 않는 한 모든 질량을 양성자화된 모 이온의 질량으로 보고하였다.
Bruker 400 MHz NMR을 이용하여 핵 자기 공명(NMR) 분석을 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 상기 용매의 공지된 화학적 이동이었다.
실시예의 정제에서 이용된 키랄 분취용 HPLC 방법
SFC 키랄 스크리닝을 Thar Insturments Investigator 시스템에서 실시하였다. Thar Investigator 시스템은 다음으로 이루어진다:
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ALIAS 오토샘플러
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Thar 유체 전달 모듈(0 내지 10 mL/분)
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Thar SFC 10 포지션 컬럼 오븐
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Waters 2998 PDA
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Thar 자동화 배압 조절기(Automated Back Pressure Regulator)
모든 Thar 구성 요소는 SuperPure Discovery Series 계열의 부품이다. 상기 시스템은 3.0 mL/분으로 흐르고 38℃에서 유지되었다. 상기 시스템의 배압은 100 bar로 설정되었다. 각각의 샘플을 다음의 10개의 5 μm 컬럼의 배터리를 통해 스크리닝하였다:
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5 μm 4.6x150 mm ChiralPak AD
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5 μm 4.6x150 mm ChiralCel OD
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5 μm 4.6x150 mm ChiralCel OJ
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5 μm 4.6x150 mm ChiralPak AS
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5 μm 4.6x250 mm ChiralPak AY
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5 μm 4.6x250 mm ChiralCel OZ
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5 μm 4.6x150 mm ChiralPak IC
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5 μm 4.6x150 mm ChiralPak IG
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5 μm 4.6x250 mm Regis Whelk-O1
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5 μm 4.6x250 mm ChromegaChiral CC4
상기 시스템은 9분 내에 5% 공용매로부터 50% 공용매까지의 구배를 실행하고, 이어서 50% 공용매에서 10분 유지되고, 5% 공용매로 전환하고 초기 조건에서 0.5분 유지된다. 각각의 구배 사이에는 스크리닝되는 다음 컬럼을 통해 5% 공용매를 흘리는 4분 평형화 방법이 있었다. 스크리닝되는 전형적인 용매는 MeOH, EtOH, IPA, MeOH+0.5%NH3, EtOH+0.5%NH3, IPA+0.1%NH3이었다. 일단 구배 방법 중 하나를 사용하여 분리가 탐지되면, 등용매 방법이 전개될 수 있고, 필요한 경우 Thar Prep 80 시스템에서의 정제를 위해 스케일업될 수 있다.
중간체
중간체 1: 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트
DCM (5.5 L) 중 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아크릴레이트 (430 g, 2.14 mol) 및 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민 (533 g, 2.2 mol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (24.4 g, 214 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 수성 NaHCO3 (5 L)으로 켄칭하였다. 조 생성물을 DCM (2.5 L)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (3.0 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE/EtOAc = 10/1~0/1)로 정제하여 메틸 1-벤질-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (INT-1A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ = 335.1, 336.1. ChiralPak AD, 300×50 mm I.D., 10 μm 컬럼을 사용한 분취용 키랄 HPLC로 분리하여 메틸 (R)-1-벤질-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다.
N2 하에 MeOH (1.4 L) 중 메틸 (R)-1-벤질-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (141 g, 421.6 mmol)의 용액에 Pd/C (25 g, 10% 순도, 50% 순도의 물)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2로 퍼지하고, H2 (50 psi) 하에 30℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켜 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 3.72 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.09-2.96 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
벤즈알데히드 중간체의 일반적인 제조 절차 A
중간체 2A: 2-브로모-6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
2-브로모-4-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (7.0 g, 28.8 mmol)의 THF 용액 (45 mL)에 2 M LDA 용액 (21.6 mL, 43.2 mmol)을 N2 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 DMF (3.35 mL, 43.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 N HCl 용액으로 켄칭하고, 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EA로 희석시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex 중 0%~30% EA)로 정제하여 2-브로모-6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (Int-2a)를 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.42 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.93, 5.26 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H).
중간체 2: 메틸 1-(3-브로모-2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트
2-브로모-6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (INT-2a) (2 g, 7.5 mmol) 및 메틸 1-벤질-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-1A) (1.5 g, 5.8 mmol)의 DMSO 용액 (12 mL)에 K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 예열된 오일조 (90℃)에 침지시켰다. 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 MeOH (40 mL)에 재용해시키고, NaBH4 (440 mg, 11.62 mmol)로 처리하였다 (0℃에서 일부씩). 25분 후, 빙조를 제거하였다. 1.5시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 EA로 희석시키고, 0.5 N HCl, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피 (Hex 중 10%~50% EA)로 정제하여 메틸 1-(3-브로모-2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ 7.54 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.87 (s, 2 H), 4.16 - 4.27 (m, 2H), 4.06 (br d, J = 10.39 Hz, 1H), 3.62 (br d, J = 9.90 Hz, 2H), 3.49 (br dd, J = 15.34, 7.89 Hz, 1H), 2.41 - 2.54 (m, 1H), 2.24 - 2.34 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (br t, J = 7.03 Hz, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 510.7.
중간체 3: 메틸 (R)-1-(3-브로모-5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트
CH3CN (440 mL) 중 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-1) (55 g, 225.1 mmol)의 용액에 2-브로모-4-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 (Apollo Scientific) (56.1 g, 236.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (58.2 g, 450.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 회복시키고, 물 (1.5 L)을 첨가하고, 조 생성물을 EtOAc (1.5 L × 2)로 추출하고, 염수 (1.5 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 (R)-1-(3-브로모-5-클로로-2-포르밀페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-3a) (229 g, 조 물질)를 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 463.1, 462.1.
THF (1.5 L) 중 메틸 (R)-1-(3-브로모-5-클로로-2-포르밀페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-3a) (271.6 g, 조 물질)의 용액에 H2O (400 mL) 중 NaBH4 (38.7 g, 1 mol)의 용액을 0~10℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10~15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 수성 NH4Cl (1 L) 및 H2O (1 L)에 부었다. 조 생성물을 EtOAc (2 L × 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 중압 액체 크로마토그래피 (PE 중 25% EtOAc)로 정제하여 메틸 (R)-1-(3-브로모-5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 피롤리딘-3-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.90-4.79 (m, 2H), 3.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). ). LC-MS: [M+H]+ = 464.9, 462.9.
중간체 4: tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(9H-퓨린-6-일)카르바메이트
THF (2.5 L) 중 9H-퓨린-6-아민 (200 g, 1.48 mol) 및 DMAP (18.1 g, 148 mmol)의 용액에 Boc2O (1292 g, 5.92 mol)를 10~15℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 갈색 오일로서의 조 중간체 (880 g, 조 물질)를 5~10℃의 MeOH (2.8 L)에 용해시켰다. NaHCO3 (포화, 800 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (1 L)로 희석시키고, 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 반응물을 H2O (1 L)로 희석시켰으며, 백색 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (800 mL × 2)로 세척하여 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 1.36 (s, 18H). LC-MS: [M+H]+ = 336.2.
중간체 5: 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트
THF (1 L) 중 메틸 (R)-1-(3-브로모-5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-3) (190 g, 410 mmol), tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-4) (165 g, 492 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (378 g, 1.64 mol)의 혼합물에 트리부틸포스판 (332 g, 1.64 mol)을 N2 하에 0~5℃ 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 21시간 동안 교반시키고, 그 후 추가의 부분의 트리부틸포스판 (83 g, 410 mmol)을 10~15℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 중압 액체 크로마토그래피 (PE 중 25% EtOAc)로 정제하여 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.80-5.67 (m, 2H), 3.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 27H). LC-MS: [M+H]+ = 782.2, 781.2.
중간체 6: tert-부틸 (R)-(1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
THF (650 mL)와 MeOH (650 mL)의 혼합물 중 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-5) (130 g, 166.4 mmol)의 용액에 수성 LiOH (332.8 mL, 2.5 M, 832 mmol)를 5℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 2 M HCl을 사용하여 잔사의 pH를 3~4로 조정하였다. 조 생성물을 EtOAc (1.5 L × 2)로 추출하고, 염수로 세척하고 (1 L), Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 (R)-1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산 (INT-6a)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 9H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ = 668.1, 666.1.
DMF (800 mL) 중 (R)-1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산 (INT-6a) (80 g, 0.12 mol) 및 시클로프로판아민 (10 g, 0.18 mol)의 용액에 HATU (91 g, 0.24 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (47 g, 0.36 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 염수 (2 L)로 희석시켰다. 조 생성물을 EtOAc (3 × 1.5 L)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1~0/1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-(시클로프로필카르바모일) 피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.81-5.45 (m, 2H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.40-3.21 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.37-3.25 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.52-0.35 (m, 2H) LC-MS: [M+H]+ = 707.2.
중간체 7: tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
디옥산/H2O (650 mL, 10/1) 중 tert-부틸 (R)-(1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (INT-6) (65 g, 92.1 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (24.7 g, 184.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (38.2 g, 276.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (7.5 g, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (2.0 L)로 희석시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3 × 1.5 L)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1~0/1로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-비닐페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.26 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.05-6.88 (m, 1H), 5.79-5.50 (m, 3H), 5.31-5.16 (m, 1H), 3.91-3.75 (m, 1H), 3.26-3.09 (m, 3H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.79-0.60 (m, 2H), 0.54-0.40 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 653.4.
Pd/C (3.2 g, 10% 순도)를 이용하여 THF (240 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-비닐페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (16 g, 순도: 91.2%)의 용액을 수소화하였다. 상기 혼합물을 H2로 퍼지하고, 혼합물을 H2 (15 PSI) 하에 25℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 655.4.
중간체 8: 2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
디옥산 (100 mL)에 용해시킨 5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란 (10 g, 50.2 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (14 g, 55.27 mmol), 아세트산칼륨 (7.1 g, 110.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (4.1 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE로 용출)로 정제하여 2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다. 1HNMR: (400 MHz CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H). LC-MS: [M+H]+ = 247.3.
중간체 9: 메틸 (R)-1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 메틸 1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (rac INT-5) (5 g, 6.4 mmol)는 ChiralPak AD, 300×50 mm I.D., 10 μm 컬럼 (이소프로판올 중 0.1% NH3H2O, 유량: 60 mL/분, Rt = 2.516분, ee: 99%, 제2 용출제)을 사용하여 SFC로 정제하여 메틸 (R)-1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 10: tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
디옥산/H2O (7 mL) 중 2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (INT-8) (300 mg, 1.22 mmol), 메틸 (R)-1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-9) (623 mg, 0.9 mmol) 및 K2CO3 (253 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2DCM (100 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1~0/1로 용출)로 정제하여 조 물질을 수득하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 μm, 구배: 30~50%B (A = 물 (0.05% HCl), B = 아세토니트릴, 유량: 28 mL/분)로 정제하여 메틸 (R)-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. (400 MHz CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60-5.50 (m, 2H), 4.59-4.56 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (s, 18H). LC-MS: [M+H]+ = 620.5.
THF (0.7 mL) 및 MeOH (0.9 mL) 및 H2O (0.7 mL) 중 메틸 (R)-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트의 용액에 LiOH·H2O (101 mg, 2.40 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 1 M HCl을 사용하여 pH = 4로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산을 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 606.4.
DMF (1.1 mL)에 용해시킨 (R)-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산 (110 mg, 0.18 mmol) 및 시클로프로필아민 (16 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIPEA (70 mg, 0.54 mmol) 및 HATU (138 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 그 후 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (3 × 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 645.4.
중간체 11: tert-부틸 (9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트
DMF (10 mL)에 용해시킨 1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산 (rac INT-6a) (200 mg, 0.3 mmol, 1 당량)의 용액에 HATU (171 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량), NH4Cl (80.2 mg, 1.5 mmol, 5 당량) 및 DIPEA (232.5 mg, 1.8 mmol, 6.0 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 26℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O로 희석시키고, 그 후 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 tert-부틸 (1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-카르바모일피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 오일로서 수득하고, 이를 직접적으로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 667.3.
Tert-부틸 (1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-카르바모일피롤리딘-3-일)카르바메이트 (150 mg, 0.23 mmol, 1 당량)를 DMF-DMA (2 mL) 중에 혼합하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시켜 tert-부틸 (E)-(1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-(((디메틸아미노)메틸렌)카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를
황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 722.0.
HOAc (1 mL) 중 tert-부틸 (E)-(1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-(((디메틸아미노)메틸렌)카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 용액에 히드라진 수화물 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 직접적으로 증발시켜 tert-부틸 (9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 691.0.
중간체 12: tert-부틸 (1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
THF (10 mL)에 용해시킨 1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산 (rac INT-6a) (300 mg, 0.45 mmol, 1 당량) 및 Et3N (91 mg, 0.9 mmol, 2 당량)의 용액에 에틸 카르보노클로리데이트 (58.6 mg, 0.54 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 10분 후, 상기 혼합물을 여과 제거하였다. 여과물을 0℃까지 냉각시켰다. 물 2 mL 중 NaBH4 (25.5 mg, 0.67 mmol, 1.5 당량)의 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NH4Cl (50 mL)로 희석시키고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 농축시켜 tert-부틸 (1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 653.8.
중간체 13: tert-부틸 (1-(3-브로모-5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
THF (20 mL)에 용해시킨 1-벤질 3-메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (1 g, 2.74 mmol, 1 당량) 및 N-메틸모르폴린 (555.2 mg, 5.5 mmol, 2 당량)의 용액에 THF (2 mL) 중 에틸 클로로포르메이트 (312.7 mg, 2.88 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시켰다. 0℃에서 서서히 물 (1 mL)에 현탁시킨 NaBH4 (207.0 mg, 5.5 mmol, 2 당량)의 용액을 여과액에 첨가하였다. 0.5시간 후 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% EtOAc로 용출)로 정제하여 벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz CDCl3): δ 7.43-7.29 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.90-4.75 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 2.26-1.96 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.44 (s, 9 H).
DMF (30 mL) 중 벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (490 mg, 1.4 mmol, 1 당량) 및 MeI (198 mg, 1.4 mmol, 1 당량)를 함유하는 용액에 NaH (광유 중 60%, 112 mg, 2.8 mmol, 2 당량)를 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 27~33℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 (PE 중 20% EtOAc)으로 정제하여 벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.40 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.73 (br s, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.17-2.44 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
N2 하에 MeOH (20 mL)에 현탁시킨 Pd/C (습윤, 10% Pd, 100 mg)의 현탁액을 MeOH (50 mL)에 용해시킨 벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (156 mg, 0.428 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2로 퍼지하고, H2 (50 psi) 하에 27~34℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (3-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (br s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.05-3.17 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 2.23 (br s, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
CH3CN (10 mL)에 용해시킨 tert-부틸 (3-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (96 mg, 0.417 mmol, 1 당량) 및 2-브로모-4-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 (Apollo Scientific) (99 mg, 0.42 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (116 mg, 0.83 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 (1-(3-브로모-5-클로로-2-포르밀페닐)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 검으로서 제공하고, 이를 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 449.0.
얼음물 조 하에 H2O (1 mL)에 현탁시킨 NaBH4 (48 mg, 1.2 mmol, 3 당량)의 용액을 THF (10 mL) 중 tert-부틸 (1-(3-브로모-5-클로로-2-포르밀페닐)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (190 mg, crude, 0.42 mmol, 1 당량)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0~5℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 수성 NH4Cl (10 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 (PE 중 20% EtOAc)으로 정제하여 tert-부틸 (1-(3-브로모-5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 무색 검으로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 450.9.
중간체 14: 메틸 (R)-1-(5-브로모-4-플루오로-6-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트
-40℃에서, THF (50 mL) 중 2,5-디플루오로페놀 (2.5 g, 19.2 mmol) 및 이소프로필아민 (3.3 mL, 38.4 mmol)의 용액에 NBS (7.2 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 1 N HCl 수성 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 2,4-디브로모-3,6-디플루오로페놀 (INT-14a)을 연한 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M-2/M]- = 284.7/286.7.
MeCN (10 mL) 중 2,4-디브로모-3,6-디플루오로페놀 (1 g, 3.47 mmol), 1,2-디브로모에탄 (0.6 mL, 7 mmol) 및 탄산칼륨 (0.96 g, 7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 헥산)로 정제하여 1,3-디브로모-4-(2-브로모에톡시)-2,5-디플루오로벤젠 (INT-14b)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H).
-78℃에서, THF (10 mL) 중 1,3-디브로모-4-(2-브로모에톡시)-2,5-디플루오로벤젠 (580 mg, 1.469 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (2N, 0.88 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 헥산)로 정제하여 5-브로모-4,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란 (INT-14c)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.48 (m, 1H), 4.75 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
-78℃에서, THF (3 mL) 중 5-브로모-4,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란 (100 mg, 0.4 mmol)의 용액에 LDA (0.25 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 DMF (0.05 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-4,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-6-카르브알데히드 (INT-14d)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H).
톨루엔 (10 mL) 중 5-브로모-4,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-6-카르브알데히드 (600 mg, 2.281 mmol), (R)-메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (724 mg, 3 mmol) 및 탄산칼륨 (631 mg, 4.56 mmol)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 메틸 (R)-1-(5-브로모-4-플루오로-6-포르밀-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-14e)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M/M+2]+ = 486.8/488.8.
0℃에서, MeOH (10 mL) 중 메틸 (R)-1-(5-브로모-4-플루오로-6-포르밀-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (400 mg, 0.8 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (31 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 메틸 (R)-1-(5-브로모-4-플루오로-6-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS: [M/M+2]+ = 488.9/490.9.
중간체 15: 메틸 1-(3-브로모-2-(히드록시메틸)-6-메톡시페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 6-브로모-2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (Apollo Scientific) (300 mg, 1.3 mmol), 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (377 mg, 1.5 mmol) 및 탄산칼륨 (356 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 85℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 메틸 1-(3-브로모-2-포르밀-6-메톡시페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 피롤리딘-3-카르복실레이트를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M/M+2]+ = 456.9/458.9.
MeOH (10 mL) 중 메틸 1-(3-브로모-2-포르밀-6-메톡시페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 피롤리딘-3-카르복실레이트 (210 mg, 0.5 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (25 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. LC-MS: [M/M+2]+ = 458.9.460.9.
중간체 5와 유사한 절차에 따라, tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-4) 및 상응하는 출발 물질로부터 하기 중간체를 제조하였다.
중간체 19: tert-부틸 ((3R)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
N2 분위기 하에 톨루엔 (20 ml) 및 EtOH (20 ml.) 중 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.46 g, 0.56 mmol), tert-부틸 (R)-(1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (INT-6) (4 g, 5.6 mmol)를 함유하는 용액에 Et3N ( 1.1 g, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CO 분위기 하에 50 psi에서 36시간 동안 55℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc/MeOH = 15/15/1)으로 정제하여 메틸 (R)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 699.3.
MeOH (50 mL)에 용해시킨 메틸 (R)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로벤조에이트 (2.6 g, 3.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (5.6 g, 148.7 mmol)를 20℃에서 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (150 mL)로 희석시키고, EtOAc (150 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc/MeOH = 15/15/1)으로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 657.3.
EtOAc (15 mL)에 용해시킨 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1 g, 1.5 mmol)의 용액에 2-요오독시벤조산 (1.7 g, 6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 중압 액체 크로마토그래피 (PE/EtOAc/MeOH = 15/15/1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-포르밀페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400MHz DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.81-5.72 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 0.59-0.57 (m, 2H), 0.37 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 655.4.
THF (4 mL)에 용해시킨 트리플루오로메틸트리메틸실란 (634 mg, 6 mmol), tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-포르밀페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (400 mg, 0.6 mmol)를 함유하는 용액에 TBAF (0.018 mL, 0.018 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물 용액을 농축시켰다. 잔사를 함께 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50*10 um, 조건:물(10 mM NH4HCO3)-ACN)로 정제하여 tert-부틸 ((3R)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: ( 400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.60-8.59 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.09-5.95 (m, 1H), 5.67-5.56 (m, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1.75H), 2.99-2.90 (m, 1.75H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2.38H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 0.59-0.58 (m, 2H), 0.38 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 725.4.
중간체 20: tert-부틸 (R)-(9-((5-브로모-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필 카르바모일)피롤리딘-1-일)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트
수산화리튬 (1 N, 4 mL, 4 mmol) 및 THF (6 mL) 중 메틸 (R)-1-(6-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-17) (270 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 3~4까지 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 (R)-1-(6-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산을 제공하였다. LC-MS: [M/M+2]+ = 791.8/793.8.
EtOAc (6 mL) 중 (R)-1-(6-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산 (265 mg, 0.335 mmol), 시클로프로필아민 (0.035 mL, 0.5 mmol), 프로판포스폰산 무수물 (또는 프로필포스폰산 무수물, T3P, EtOAc 중 50% 용액, 426 mg, 0.7 mmol) 및 DIEA (0.35 mL, 2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 시트르산 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 tert-부틸 (R)-(9-((5-브로모-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필 카르바모일)피롤리딘-1-일)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트를 제공하였다. LC-MS: [M/M+2]+ = 830.8/832.8.
중간체 21: tert-부틸 (9-(6-브로모-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메톡시벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트
Tert-부틸 (9-(6-브로모-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메톡시벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 중간체 20과 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS: [M/M+2]+ = 700.8/702.8.
중간체 22: 1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산
메틸 1-(3-브로모-2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-2) (1 g, 2 mmol), Ph3P (1.54 g, 5.87 mmol) 및 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-4) (0.8 g, 2.3 mmol)의 THF 용액 (25 mL)에 DEAD (929 uL, 5.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 콤비플래시 (헥산 중 10%~50% EA)로 정제하여 갈색 시럽을 제공하고, 그 후 이를 DMSO/MeOH (16 mL, 5:3)에 재용해시켰다. 반응 혼합물에 3 N NaOH 용액 (6.0 mL, 18.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 1 N HCl로 산성화하고, EA로 희석시키고, 1 N HCl, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 폼 유사 조 생성물 1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산을 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 701.6.
중간체 23: 메틸 1-(6-브로모-5-포르밀-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트
6-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (800 mg, 3.5 mmol)의 TFA 용액 (14 mL)에 트리에틸실란 (1.4 mL, 8.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, EA로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 통과시키고, 헥산으로 용출시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 조 생성물을 THF (12 mL)에 재용해시키고, 2 M LDA 용액 (2.8 mL, 5.6 mmol)으로 처리하였다 (N2 하에 -78℃에서). 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 DMF (0.6 mL, 7.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반시킨 후 0℃까지 가온하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃의 0.5 N HCl 용액으로 켄칭하고, 그 후 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex 중 5%~30% EA)로 정제하여 6-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르브알데히드를 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (d, J = 0.73 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 2H).
6-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르브알데히드 (INT-23a) (520 mg, 2.1 mmol) 및 메틸-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (rac INT-1) (627 mg, 2.57 mmol)의 톨루엔 용액 (10 mL)에 K2CO3 (443 mg, 3.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 튜브를 예열된 오일조 (110℃)에 침지시켰다. 반응물을 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 콤비플래시 (Hex 중 10%~50% EA)로 정제하여 메틸 1-(6-브로모-5-포르밀-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-23b)를 황색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.06 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 - 3.57 (m, 1H), 3.40 (td, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.01 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.34 (m, 2H), 1.94 - 2.07 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ = 467.1.
메틸 1-(6-브로모-5-포르밀-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-23b) (500 mg, 0.11 mmol)의 CH3CN (12 mL) 용액에 Palau’Chlor® (235 mg, 1.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 그 후, 조 생성물을 THF (12 mL)에 용해시키고, 이어서 NaBH4 (61 mg, 1.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 황색이 사라질 때까지 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 1 N HCl, 물, 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 콤비플래시 (Hex 중 5%~30% EA)로 정제하여 메틸 1-(6-브로모-5-포르밀-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 503.1.
중간체 24 및 25: 메틸 1-(3-브로모-5,6-디클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-24) 및 메틸 1-(3-브로모-4,5,6-트리클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-25)
CHCl3 (8 mL) 중 메틸-1-(3-브로모-5-클로로-2-포르밀페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (rac INT-3a) (480 mg, 1 mmol)의 용액에 Palau’Chlor® (233 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 몇 드롭의 물로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 MeOH (15 mL)에 용해시키고, NaBH4 (27 mg, 1.5 mmol)로 처리하였다 (실온에서). 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 EA로 희석시키고, 1 N HCl, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex 중 5%~35% EA)로 정제하여 메틸 1-(3-브로모-5,6-디클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-24) 및 메틸 1-(3-브로모-4,5,6-트리클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-25)를 혼합물로서 제공하였다. INT-24: LC-MS: [M+H]+ = 512.7 (Rt = 4.021분). INT-25:; LC-MS: [M+H]+ = 546.6 (Rt = 4.115분).
중간체 26: tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트
디옥산/H2O (420 mL/42 mL) 중 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-4-플루오로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-5와 유사한 절차에 따라 제조) (42 g, 55 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (11 g, 82 mmol), Pd(dppf)Cl2DCM (4.5 g, 5.5 mmol) 및 K2CO3 (22.8 g, 165 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, H2O (500 mL)로 희석시키고, EA (1 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1~순수 EA)로 정제하여 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-비닐페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-26aa)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.28-7.24 ( m, 1H), 7.20-7.07 (m, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.70-5.61 (m, 3H), 5.56-5.52 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.140- 2.99 (m, 2H), 2.58- 2.44 (m, 1H), 2.04 -1.99 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 27H). LC-MS: [M+H]+ = 712.2.
MeOH/THF (85 mL/85 mL) 중 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-비닐페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (17 g, 23.9 mmol)의 용액에 수성 LiOH (48 mL, 2.5 M, 120 mmol)를 10℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O (150 mL)로 희석시키고, HCl (1 N)로 pH = 3~4로 조정하고, EA (300 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. DMF (100 mL) 중 상기 조 생성물, 시클로프로판아민 (3.02 g, 52.8 mmol) 및 DIPEA (10 g, 79 mmol)의 혼합물에 HATU (20 g, 53 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석시키고, EA (400 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (600 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1~순수 EA)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-비닐벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34-7.17 (m, 3H), 6.83-6.75(m, 1H), 5.64-5.37 (m, 4H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 0.55 (s, 2H), 0.35 (s, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 637.2.
THF/H2O (40 mL/8 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-비닐벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (4.2 g, 6.6 mmol) 및 OsO4 (336 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. NaIO4 (7 g, 33 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EA (80 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-26a)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 639.2.
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (64 mg, 0.100 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (41 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.035 mL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (63.7 mg, 0.3 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 추가의 디메틸아민 히드로클로라이드 (41 mg, 0.5 mmol), 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (63.7 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. MeOH 및 아세톤을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 농축시켰다. 상기 혼합물을 EA로 희석시키고, NaHCO3 (수성)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EA (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 668.4
중간체 27: tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(((메톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
MeOH (12 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-26a) (1.2 g, 1.9 mmol), HONH2*HCl (261 mg, 3.76 mmol) 및 Py (297 mg, 3.8 mmol)의 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석시키고, EA (50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (R,E)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-((히드록시이미노)메틸)벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 갈색 검으로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 654.4.
AcOH (10 mL) 중 tert-부틸 (R,E)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-((히드록시이미노)메틸)벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (1 g, 1.6 mmol) 및 Zn (1 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 H2O (20 mL)로 희석시키고, 수성 Na2CO3으로 pH = 8로 조정하였다. 상기 혼합물을 EA (100 mL)로 추출하였다. LCMS는 대부분의 생성물이 수성임을 나타냈다. 수성 물질을 동결건조시켜 갈색 고체 (2.2 g, 조 물질, Na2CO3 함유)를 제공하였다. 조 생성물 (1.7 g, 2.6 mmol)을 분취용 HPLC (염기 조건)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 540.3.
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (150 mg, 0.28 mmol) 및 TEA (84 mg, 0.82 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (24 mg, 0.25 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um, 구배: 13~43% B (A = 물 (0.225% FA), B = ACN), 유량: 25 mL/분)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(((메톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 598.4.
중간체 28: (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐)피롤리딘-3-카르복실산
THF/H2O (20 mL/6 mL) 중 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-비닐페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-26aa) (2 g, 2.8 mmol) 및 OsO4 (142 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. NaIO4 (3.0 g, 14 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 수성 Na2SO3 (100 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-포르밀페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-28aa)를 황색 검으로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 714.2.
THF (20 mL) 중 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-포르밀페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (1.8 g, 2.5 mmol)의 용액에 수성 NaBH4 (2.5 mL, 2 M, 5 mmol)를 5~10℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, EA (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 COMBI-FLASH® (PE 중 50% EA)로 정제하여 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-28bb)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 716.3.
N2 하에 건조 DCM (2 mL) 중 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.07 mmol)의 용액에 SOCl2 (11 μl, 0.15 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 실온까지 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 낮은 온도에서 농축시켜 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-(클로로메틸)-4-플루오로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-28a)를 황색 오일로서 제공하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 734.3, 736.3.
0℃의 THF (0.9 mL) 중 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-(클로로메틸)-4-플루오로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-28a) (103 mg, 0.14 mmol)의 현탁액에 소듐 메탄올레이트 (MeOH 중 5.4 M) (0.8 mL, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 0℃에서 실온까지 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (대략 1 ml)로 켄칭하였다. 그 후 상기 혼합물을 0℃에서의 1 M HCl의 적가에 의해 대략 2~3의 pH로 산성화하고, 생성된 혼합물을 EA (X3)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐)피롤리딘-3-카르복실산을 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 616.3.
중간체 29. 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-시아노-4-플루오로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트
N2 하에 디옥산 (4 mL) 중 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-4-플루오로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-5와 유사한 절차에 따라 제조) (400 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 Zn(CN)2 (245 mg, 2.1 mmol), Zn (10 mg ,0.1 mmol), Xanphos (61 mg,0.1 mmol) 및 Pd2(dba)3 (96 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, EA (20 mL× 3)로 추출하고, 그 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-시아노-4-플루오로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 3.04 (td, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (s, 18H). LC-MS: [M+H]+ = 710.7.
중간체 30: (R)-메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(4-플루오로-2-포르밀-3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐) 피롤리딘-3-카르복실레이트
10 mL 튜브에 메틸 (R)-1-(3-브로모-4-플루오로-2-포르밀페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-3a와 유사한 절차에 따라 제조) (50 mg, 0.1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (7.9 mg, 0.011 mmol) 및 CuI (4.3 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 N2로 3회 퍼지하였다. 그 후 THF (0.4 mL), 이어서 TEA (0.02 mL, 0.2 mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (0.02 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. LCMS는 반응의 완료를 나타냈다. 상기 혼합물을 시린지 필터로 여과시키고, DCM으로 3회 세척하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, ISCO (헥산 중 0~50% EA)로 정제하여 (R)-메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(4-플루오로-2-포르밀-3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐) 피롤리딘-3-카르복실레이트를 황색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.51 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.4, 7.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.4, 4.3, 0.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.58 (dt, J = 9.9, 7.3 Hz, 1H), 3.28 (q, J = 8.0, 6.8 Hz, 2H), 2.58 (dt, J = 12.8, 7.7 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.29 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ = 463.2.
중간체 31: 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트
10 mL 반응 바이알에 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-포르밀페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (INT-28aa) (70 mg, 0.1 mmol) 및 2,2-디플루오로-2-(트리페닐포스포니오)아세테이트 (70 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 퍼지하고, 무수 DMF를 첨가하였다. 바이알을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. LCMS는 출발 물질의 소모를 보여주었다. 그 후 TBAF(THF 중 1 M, 대략 5%의 물) (0.5 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 정제를 위하여 농축시켰다. ISCO 정제 (EA/헥산 중 0~40%)에 의해 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.37 - 4.13 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.17 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.47 (dt, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 18H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -66.73 (d, J = 8.1 Hz, 3H), -117.83 (brs, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 768.3.
중간체 32. 에틸 3-(1-(3-브로모-5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트
tert-부틸 (1-벤질-3-포르밀피롤리딘-3-일)카르바메이트 (70 g, 230 mmol)의 THF 용액 (700 mL)에 에틸 2-(트리페닐-포스파닐리덴)아세테이트 (104 g, 299 mmol)를 Ar 하에 25℃에서 첨가하였다. 그 후 밀봉 튜브를 예열된 오일조 (75℃)에 침지시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 패드 (PE/EA = 4/1)를 통해 여과시켜 에틸 (E)-3-(1-벤질-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 375.2.
EtOH (700 mL) 중 에틸 (E)-3-(1-벤질-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴레이트 (70 g, 187 mmol)의 용액에 Pd/C (70 g, 습윤)를 첨가하고, 상기 혼합물을 H2로 3회 퍼지하고, 50 psi의 수소 분위기 압력 하에 55℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켜 에틸 3-(1-벤질-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 377.5.
EtOH (945 mL)와 H2O (105 mL)의 혼합물 중 에틸 3-(1-벤질-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (35 g, 93 mmol), Pd/C (35 g, 습윤) 및 HCO2NH4 (24 g, 374 mmol)를 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 물 (1 L)로 희석시키고, EtOAc (1 L × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 에틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (s, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.11 ( m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H),2.74-2.71 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.23-2.21 (m, 2H), 2.19-2.18 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 287.2.
에틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (53 g, 185 mmol), 2-브로모-4-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 (Apollo Scientific) (44 g, 185 mmol), DIEA (60 g, 463 mmol) 및 MeCN (530 mL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (1.5 L)로 희석시키고, EtOAc (1 L × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 에틸 3-(1-(3-브로모-5-클로로-2-포르밀페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.42- 3.39 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.20-1.18 (m, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 503.1.
THF (870 mL) 및 MeOH (290 mL) 중 에틸 3-(1-(3-브로모-5-클로로-2-포르밀페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (87 g, 173 mmol)의 용액에 NaBH4 (5.9 g, 155 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃의 물 (2 L)로 희석시키고, EtOAc (2 L × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 에틸 3-(1-(3-브로모-5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 505.0.
중간체 33. 에틸 3-(1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 피롤리딘-3-일)프로파노에이트
중간체 5와 유사한 절차에 따라, 중간체 33을 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-4) 및 에틸 3-(1-(3-브로모-5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (INT-32)로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.71 (q, J = 14.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J =7.1 Hz, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.42 - 1.38 (m, 27H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 821.9.
중간체 34. (R)-tert-부틸 (9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-시아노에틸)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트
단계 1. tert-부틸 (1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-3-(3-히드라지닐-3-옥소프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트
N2 하에 디옥산 (135 mL) 및 H2O (15 mL) 중 에틸 3-(1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (rac- INT-33) (15 g, 18.2 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (4.9 g, 36 mmol), Pd(dppf)Cl2DCM (1.5 g, 1.8 mmol)의 용액에 K2CO3 (7.5 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (500 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔사를 EtOH (130 mL)에 용해시키고, Pd/C (1.3 g, 습윤)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2로 3회 퍼지하고, 15 Psi의 수소 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 에틸 3-(1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ =772.4.
밀봉 튜브 내의 에틸 3-(1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (0.5 g, 0.65 mmol), NH2NH2*H2O (0.48 g, 9.7 mmol) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 (1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-3-(3-히드라지닐-3-옥소프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ =558.2.
단계 2. (R)-tert-부틸 (9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-시아노에틸)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트
EtOH (12 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-3-(3-히드라지닐-3-옥소프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1.2 g, 2 mmol) 및 CH3N=C=S (0.4 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 250*50 mM*10 μm. 조건: 물 (0.1% TFA)-MeCN)로 정제하여 라세미 화합물을 수득하였다. SFC (AD-3_5CM_IPA (DEA)_40_3ML_7MIN_T35.M)로 분리하여 (R)-tert-부틸 (9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-시아노에틸)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다 (제1 피크). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.64 - 5.47 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.16 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.59 (m, 4H), 2.40 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS: [M+H]+ =613.2 [M+H]+.
중간체 35 및 36. tert-부틸 (R)-(9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (INT-35) 및 tert-부틸 (R)-(9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (INT-36)
THF (6 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (200 mg, 0.2 mmol)의 용액에 CH3I (16 mg, 0.11 mmol) 및 NaHCO3 (38 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 CH3I (32 mg, 0.22 mmol) 및 NaHCO3 (38 mg, 0.45 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 추가 29시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 염수 (30 mL)와 EtOAc (20 mL × 3) 사이에 분배하였다. 유기 층을 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 (R)-(9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (INT-35) 및 tert-부틸 (R)-(9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (INT-36)의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 906.4.
중간체 37 및 38: tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-4-클로로-3-플루오로-2-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-37) 및 tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-클로로-3-플루오로-4-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-38)
tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-4-클로로-3-플루오로-2-비닐벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-37A) 및 tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-클로로-3-플루오로-4-비닐벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT38A) (150 mg, 0.19 mmol)의 THF/물 용액 (4 mL, 4:1)에 과요오드산나트륨 (125 mg, 0.6 mmol) 및 포타슘 오스메이트(VI) 2수화물 (4.3 mg, 12 μmol)를 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시키고, 이어서 과요오드산나트륨 (125 mg, 0.6 mmol) 및 포타슘 오스메이트(VI) 2수화물 (4.3 mg, 12 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응물을 EA로 희석시키고, 황화나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 콤비플래시 (DCM 중 10%~50% EA)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-4-클로로-3-플루오로-2-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-37) 및 tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-클로로-3-플루오로-4-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-38)의 혼합물을 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 773.3.
INT-39: 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2,2-디플루오로-4-포르밀벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (실시예 15를 위하여)
건조 톨루엔 (90 mL) 중 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 (8.7 g, 37 mmol, 일반 절차 A에 따라 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔로부터 제조), INT-1 (9.0 g, 37 mmol), Pd2(dba)3 (0.64 g, 0.7 mmol), BINAP (0.9 g, 1.4 mmol) 및 Cs2C03 (14.5 g, 44 mmol)의 탈기 현탁액을 N2 하에 16시간 동안 110℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 콤비 플래시 (PE/EA = 100/1 ~ 5/1)로 정제하여 화합물 INT-39를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 429.0.
INT-40: 6-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란 (실시예 115를 위하여)
NMP (3 mL) 중 2,5-디브로모-1,3-디플루오로벤젠 (3 g, 11 mmol), 에틸렌 글리콜 (6 mL, 110 mmol) 및 탄산칼륨 (4.6 g, 33 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. ISCO (실리카 겔, 헥산 중 0~30% EtOAc)에 의해 2-(2,5-디브로모-3-플루오로페녹시)에탄올을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 5.3, 4.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H).
THF (15 mL) 중 2-(2,5-디브로모-3-플루오로페녹시)에탄올 (1 g, 3.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.9 g, 3.5 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 사브롬화탄소 (1.2 g, 3.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 PPh3O을 제거하고, 여과액을 농축시켰다. ISCO (실리카 겔, 100% 헥산)에 의해 2,5-디브로모-1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로벤젠을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H).
-78℃에서, THF (30 mL) 중 2,5-디브로모-1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로벤젠 (1.6 g, 4.2 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (2.5 mL, 5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. ISCO (실리카 겔, 100% 헥산)에 의해 6-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.5, 0.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 2H).
INT-41: tert-부틸 (1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-클로로-3-(에틸티오)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (실시예 113을 위하여)
밀봉 튜브에서 반응물 tert-부틸 (1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-클로로-3-요오도페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (500 mg, 0.7 mmol, 1-클로로-4-플루오로-2-요오도벤젠으로부터 제조), 잔트포스 (77 mg, 0.13 mmol), Pd2dba3 (122 mg, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3 (433 mg, 1.3 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 에탄티올 (2.5 mL, 33 mmol)에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3x40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하였다. LC-MS: [M+1]+ = 586.9.
INT-42: tert-부틸 (R)-(3-((2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (실시예 30을 위하여)
0℃에서, THF (5 mL) 중 벤질 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (13.7 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후 2-브로모-N-시클로프로필아세트아미드 (102 mg, 0.57 mmol) (3 mL의 THF 중)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물 ISCO (실리카 겔, 헥산 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. LC-MS: [M+1]+ = 448.1.
EtOAc (5 mL) 중 벤질 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.123 mmol) 및 Pd-C (10%, 26.2 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: [M+1]+ = 314.2.
INT-43: 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-시클로부틸페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (실시예 29를 위하여)
교반 막대가 갖추어진 40 mL 바이알 (Thermo scientific 200 시리즈)에 광촉매 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (2.87 mg, 2.56 umol), 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 256 umol), 브로모시클로부탄 (52 mg, 384 umol), 디클로로니켈, 1,2-디메톡시에탄 (281 ug, 1.3 umol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (412 ug, 1.54 umol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란 (64 mg, 256 umol) 및 Na2CO3 (54 mg, 512 umol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소 (30분)로 퍼지한 후 1,2-디메톡시에탄 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반시키고, 34 W 청색 LED 램프 (7cm 거리, 냉각 팬으로 반응 온도를 25℃에서 유지)로 16시간 동안 조사하였다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고, EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 역 크로마토그래피 컬럼 (물 중 30% MeCN, HCl)으로 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 756.3.
INT-44: tert-부틸 (9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (실시예 27을 위하여)
반응물 1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산 (400 mg, 0.6 mmol), 광촉매 fac-Ir(dfppy)3 (4.57 mg, 6.00 μmol), 4-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.15 mL, 1.2 mmol) 및 인산수소칼륨 (209 mg, 1.199 mmol)을 DMSO (12 mL)에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 N2로 30분 동안 버블링하고, 그 후 밀봉하고, 2W 청색 LED 반응기 상에 4시간 동안 두었다. 반응물을 염수 및 물로 켄칭하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 컬럼 (헥산 중 0%~100% EtOAc)으로 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 769.2.
INT-45: tert-부틸 (3-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (실시예 22 및 23을 위하여)
DCM (60 mL) 중 2-요오도피리딘 (1 mL, 9.8 mmol)의 용액에 m-CPBA (3.4 g, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. TfOH (3.5 mL, 39 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 회복시키고, 실온에서 120분 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시켰다. 메시틸렌 (1.5 mL, 10.7 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 플러그 상에 두고, 먼저 DCM (400 ml)으로 세척하고, 그 후 DCM 중 5% MeOH (2000 mL)로 세척하였다. 용출액을 농축시키고, 고체를 Et2O에 용해시키고, 용액을 -20℃에 18시간 동안 두었다. 결정을 수집하여 메시틸(피리딘-2-일)요오도늄 트리플루오로메탄술포네이트 (INT-45a)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 7.4, 4.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.30 (s, 3H).
2-프로판올 (2 mL), t-BuOH (2 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 중 화합물 tert-부틸 3-니트로피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 1 mmol), CsF (304 mg, 2 mmol) 및 t-BuOK (337 mg, 3.00 mmol)의 용액에 메시틸(피리딘-2-일)요오도늄 트리플루오로메탄술포네이트 (710 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE 중 33% EtOAc)로 정제하여 벤질 3-니트로-3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (INT-45b)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 328.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 7H), 5.18-5.16 (m, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H).
EtOH/H2O (144 mL, 2:1) 중 tert-부틸 3-니트로-3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 3.67 mmol)의 용액에 철 (4.1 g, 73 mmol) 및 NH4Cl (2 g, 36.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 벤질 3-아미노-3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (INT-45c)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 298.0.
DCM (6.5 mL) 중 벤질 3-아미노-3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 3 mmol)의 용액에 DMAP (37 mg, 0.30 mmol) 및 Boc2O (2.6 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25~35℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 컬럼 (PE 중 55% EtOAc)로 정제하여 벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (INT-45d)를 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 398.1.
MeOH (4 mL) 중 벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1 mmol)의 용액에 Pd/C (80 mg, 10% 순도, 50% 순도의 물)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 및 H2로 퍼지하였다. 상기 혼합물을 H2 (15 PSI) 하에 25~35℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 (3-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 264.1.
INT-46: tert-부틸 (9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-(피리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트
DMSO (12 mL)에서 혼합한 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.3 mmol), 인산수소칼륨 (109 mg, 0.6 mmol) 및 2-비닐피리딘 (0.07 mL, 0.62 mmol)의 용액에 광촉매 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (7 mg, 6 μmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 30분 동안 버블링하고, 그 후 밀봉하고, 2W 청색 LED 반응기 상에 16시간 동안 두었다. 반응물을 염수 및 물로 켄칭하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 컬럼 (헥산 중 0%~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 701.2.
실시예
실시예 1. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
DCM (250 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (INT-6) (25 g, 83.6%의 순도)의 용액에 HCl/디옥산 (75 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH (40 mL) 및 Et3N (5 mL)으로 희석시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini C18 250*50 mM*10 μm, 구배: 20%~45%B (A = 물 + 0.05% NH4OH), B = 아세토니트릴, 유량: 100 mL/분)로 정제하였다. 용출액을 동결건조기에 두어 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.65-5.47 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 0.75-0.63 (m, 2H), 0.52-0.41 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 507.0, 505.0.
실시예 2. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
DCM (460 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (46 g, 조 물질)의 혼합물에 HCl/디옥산 (138 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 um, 구배: 25~50% B (A = 물 (0.05% 수산화암모니아 v/v), B = 아세토니트릴, 유량: 80 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 (7080 mg, 순도: 98.8%, ee: 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.58-5.44 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.11-1.01 (m, 3H), 0.76-0.64 (m, 2H), 0.52-0.41 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 455.4.
실시예 1과 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 18. (R)-9-(2-(3-아미노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민
DCM (2 mL)에 용해시킨 tert-부틸 (9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-11) (75 mg, 0.11 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 26℃에서 1.2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 화합물을 분취용 HPLC [컬럼: Boston Green ODS 150*30 5 u: 구배: 15% ~ 25% B (A: 물 (0.1%TFA), B (MeCN))]로 정제하여 라세미 조 물질을 수득하였다. AD-H 키랄 컬럼 및 MeOH 중 0.1% NH4OH를 사용한 SFC에 의한 분리에 의해 (R)-9-(2-(3-아미노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민 (제2 용출액)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz 메탄올-d 4): δ 8.54 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H),7.57 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 5.70 (q, J=14.4 Hz, 2 H), 3.80 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.41 - 3.31 (m, 2 H), 2.90- 2.82 (m, 1 H), 2.44- 2.37 (m, 1 H). LC-MS: [M+H]+ = 491.3.
실시예 18과 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 32. (R)-9-(2-(3-아미노-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민
CH2Cl2 (3 mL)에 용해시킨 tert-부틸 (9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (INT-16) (85 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 22~31℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeCN (3 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 NH3.H2O로 pH 8~9까지 염기성화하고, 분취용 HPLC [컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm 5 um, 구배: 13%~43% B (A = 물/10 mM NH4HCO3/ B = MeCN), 유량: 25 mL/분)로 정제하여 라세미 조 물질을 백색 고체로서 수득하였다. AD-H 키랄 컬럼 및 MeOH 중 0.1% NH4OH를 사용한 SFC에 의한 분리에 의해 (R)-9-(2-(3-아미노-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민 (제1 용출액)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz 메탄올-d 4): δ 8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.46-5.63 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.83 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 467.8.
실시예 33. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
Tert-부틸 ((3R)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (INT-19) (65 mg, 0.89 mmol)를 EtOAc 중 히드로클로라이드의 용액 (0.7 mL, 4 M)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um, 조건:물(0.05%HCl)-MeCN)로 정제하여 라세미 조 물질을 백색 고체로서 수득하였다. SFC로 분리하고 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um, 조건:물(0.05%HCl)-MeCN)로 정제하여 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(400MHz 메탄올-d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56-7.56 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.77-5.56 (m, 2H), 5.33-5.28 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.26-3.24 (m, 1H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.51-0.48 (m, 2H). ). LC-MS: [M+H]+ = 525.1.
실시예 33에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 36. (R)-3-(3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)피롤리딘-3-일)-N-에틸프로판아미드
MeOH (50 mL) 중 에틸 3-(1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (rac INT-33) (5 g, 6.9 mmol)의 용액에 H2O (13 mL) 중 NaOH (966 mg, 24 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1.6시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다 (40℃에서 1시간 동안). 잔사를 수성 HCl (2 M)로 pH = 5로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 조 산을 황색 오일로서 제공하였다.
DMF (2 mL) 중 상기 조 산 (200 mg, 288 umol, 1 당량), EtNH2.HCl (130 mg, 2.9 mmol) 및 HATU (218 mg, 576 umol)의 용액에 DIEA (445 mg, 3.4 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석시키고, EtOAc (5 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 아미드 (260 mg)를 황색 오일로서 제공하고, 이를 DCM (2 mL)에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다 (25℃에서). 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC [컬럼: Phenomenex Gemini 150 × 25 mm × 10 um, 구배: 30%~60% B (A = 물 (10 mM NH4HCO3), B = MeCN), 유량: 25 mL/분]로 정제하여 라세미 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. SFC [컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: CO2에 대한 상 A, 및 MeOH (0.05%DEA)에 대한 상 B;구배: 용출: CO2 중 40% MeOH (0.05% DEA), 유량: 3 mL/분; 파장: 220 nm]로 분리하여 (R)-3-(3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-5-클로로페닐)피롤리딘-3-일)-N-에틸프로판아미드를 황색 고체로서 제공하였다 (제1 피크). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.28 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.67-5.48 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 4H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.95-1.72 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: [M+H]+ = 523.0.
실시예 36에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 39. (R)-9-(2-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-3-아미노피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민
THF (18 mL) 중 tert-부틸 (9-(2-(3-(3-아미노-3-옥소프로필)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (1.8 g, 2.6 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.36 g, 6.5 mmol) 및 TEA (1.4 g, 14.3 mmol)를 15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-시아노에틸)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 677.4.
i-PrOH/H2O (13 mL/7 mL) 중 tert-부틸 (9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-시아노에틸)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (2 g, 2.9 mmol)의 용액에 NaN3 (383 mg, 5.9 mmol) 및 ZnBr2 (663 mg, 2.9 mmol)를 15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석시키고, 농축시켜 i-PrOH를 제거하고, 그 후 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 DCM (4 mL)으로 희석시키고, TFA (2 mL)를 첨가하였다 (15℃에서). 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC [컬럼: Phenomenex Gemini 150 × 25 mm × 10 um, 구배: 30%~60% B (A = 물 (10 mM NH4HCO3), B = MeCN), 유량: 25 mL/분]로 정제하여 라세미 화합물을 수득하였다. SFC [컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: CO2에 대한 상 A, 및 MeOH (0.05% DEA)에 대한 상 B; 구배: 용출: CO2 중 40% MeOH (0.05% DEA), 유량: 3 mL/분; 파장: 220 nm]로 분리하여 (R)-9-(2-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-3-아미노피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민을 백색 고체로서 제공하였다 (제1 피크). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.79-5.48 (m, 2H), 3.31-2.28 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.31-2.19 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 520.1.
실시예 39에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 실시예 40을 제조하였다.
실시예 41. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
1-(3-브로모-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실산 (INT-22) (110 mg, 0.16 mmol), DIPEA (69 uL, 0.4 mmol) 및 시클로프로판아민 (18 mg, 0.3 mmol)의 DMF 용액 (3 mL)에 HATU (119 mg, 0.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다.
조 생성물을 DCM (3 mL)에 용해시키고, TFA (2 mL)로 처리하였다 (실온에서). 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 그 후 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 분취용 HPLC (컬럼: XBridge 30*150 mm 5 um, 구배: 30~100% B (A = 물 (0.05% NH4OH), B = 아세토니트릴 (0.05% NH4OH)), 유량: 30 mL/분)로 정제하여 백색 분말을 제공하고, 이를 SFC로 분리하여 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.66 - 5.73 (m, 1H), 5.55 - 5.62 (m, 1H), 3.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.62 (tt, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 12.6, 8.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.84 (m, 1H), 0.66 - 0.75 (m, 2H), 0.43 - 0.51 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 540.7.
실시예 41에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 45. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-((디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
디옥산 중 4 M HCl (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-26)의 용액을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 NH3·H2O로 pH = 8로 조정하고, 분취용 HPLC [컬럼: Waters Xbridge 150*25*5 um; 조건: 물(10 mM NH4HCO3)-MeCN; 유량: 25 mL/분]로 정제하여 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-((디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.54 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 2.86 (td, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.64 (tt, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.9, 8.4, 6.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.60 (ddd, J = 13.0, 7.5, 5.6 Hz, 1H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.54 - 0.44 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ =468.2.
실시예 45와 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 71. 메틸 (R)-(3-(3-아미노-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-6-플루오로벤질)카르바메이트
DCM (0.7 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(((메톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (INT-27) (32 mg, 0.054 mmol) 및 TFA (0.35 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC [컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um, 구배: 0~24% B (A = 물 (0.225% FA), B = MeCN), 유량: 25 mL/분]로 정제하여 메틸 (R)-(3-(3-아미노-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-6-플루오로벤질)카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.19-8.12 (m, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 5.56-5.42 (m, 2H), 4.56-4.40 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.78-2.69 (m, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H), 0.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.51-0.42 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 498.4.
실시예 72. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-6-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-26) (50 mg, 0.075 mmol)의 CHCl3 용액 (2 mL)에 Palau’Chlor® (17.26 mg, 0.082 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 추가의 Palau’Chlor® (17.26 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 50%의 전환율을 보여주었다. 상기 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. NaHCO3 (수성)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다.
상기 조 물질에 HCl (4 M) (0.2 ml, 0.800 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시켰다. 몇 드롭의 MeOH 중 NH3 (7 M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC [컬럼: Waters Xbridge 150*25*5 um; 조건: 물(10 mM NH4HCO3)-MeCN; 유량: 25 mL/분]로 정제하여 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-6-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.73 - 5.29 (m, 2H), 3.97 - 3.51 (m, 3H), 2.74 - 2.35 (m, 4H), 2.23 (s, 7H), 1.66 - 1.31 (m, 1H), 0.72 (td, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 502.1.
실시예 72와 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 76. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(히드록시메틸) 페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-26a) (50 mg, 0.078 mmol)의 용액에 NaBH4 (3 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EA (X2)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 다음 단계에 사용하였다. 상기 조 물질에 HCl (4 M) (0.2 ml, 0.800 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반시켰다. LC Ms는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 농축시켰다. 몇 드롭의 MeOH 중 NH3 (7 M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 정제를 위하여 농축시켰다. HPLC 분리에 의해 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(히드록시메틸) 페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.39 (ddd, J = 12.8, 8.3, 6.5 Hz, 1H), 1.61 (ddd, J = 12.7, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 0.80 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.46 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 441.2.
실시예 77. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(메톡시메틸) 페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 조 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐)피롤리딘-3-카르복실산 (INT-28) (86 mg, 0.14 mmol), 시클로프로판아민 (0.02 mL, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.7 mmol)의 용액에 HATU (160 mg, 0.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, EA 및 물로 희석시켰다. 상기 혼합물을 EA (x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 M HCl, NaHCO3 (수성), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 HCl(4 M) (0.2 ml, 0.8 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시켰다. 몇 드롭의 MeOH 중 NH3 (7 M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC [컬럼: Waters Xbridge 150*25*5 um; 조건: 물(10 mM NH4HCO3)-MeCN; 유량: 25 mL/분]로 정제하여 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(메톡시메틸) 페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 11.1, 2.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.31 (s, 3H, overlapped with MeOD-d4), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.64 (tt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.8, 8.4, 6.1 Hz, 1H), 1.58 (ddd, J = 13.1, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 0.78 - 0.63 (m, 2H), 0.57 - 0.43 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 455.2.
실시예 77과 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 82. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
THF (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-26a) (300 mg, 0.47 mmol) 및 TMSCF3 (668 mg, 4.7 mmol)의 혼합물에 TBAF (47 uL, 0.05 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 추가의 TMSCF3 (223 mg, 1.6 mmol) 및 TBAF (16 uL, 0.016 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 디옥산 중 4 M HCl (0.4 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC [컬럼: Waters Xbridge 150*25*5 um; 구배: 20~50% B (A = 물(10 mM NH4HCO3), B = MeCN); 유량: 25 mL/분]로 정제하여 백색 고체를 제공하였다. SFC 키랄 분리로부터의 제1 피크를 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드로 지정하였다 (절대 입체화학은 결정되지 않음). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.87-5.70 (m, 3H), 3.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.67 (tt, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.37 (d, J = 9.2Hz, 1H), 2.32-2.28(m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 0.80-0.68 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 509.2.
실시예 83. (R)-9-(2-(3-아미노-3-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민
THF (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-카르바모일피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (1 g, 1.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (788 mg, 3.7 mmol) 및 TEA (836 mg, 8.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (3 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 10:1~3:1로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시아노피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 649.4.
i-PrOH/H2O (8 mL, 2:1) 중 tert-부틸 (R)-(9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시아노피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (800 mg, 1.2 mmol)의 용액에 NaN3 (161 mg, 2.5 mmol) 및 ZnBr2 (278 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물 (680 mg, 조 물질)을 수득하였다. DCM (13.4 mL) 중 조 생성물 (670 mg, 조 물질)의 용액에 TFA (6.7 mL)를 첨가하였다. 반응물을 15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액으로 pH 9로 조정하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물 (500 mg, 조 물질)을 수득하였다. 일부의 조 생성물 (100 mg, 조 물질)을 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex synergi C18 150*25 mm*10 μm, 구배: 14~34%B (A = 물 (0.05% 염화수소 v/v), B = 아세토니트릴, 유량: 28 mL/분)로 정제하여 (R)-9-(2-(3-아미노-3-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.92 - 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 492.0.
실시예 83과 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 88 및 89. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4,5-디클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 및 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5,6-디클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(9-(2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-4-클로로-6-((디메틸아미노)메틸)벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (70 mg, 0.09 mmol)의 CHCl3 용액 (2 mL)에 Palau’Chlor® (37 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시키고, 2 드롭의 AcOH를 반응물에 첨가하였다. 45분 후, LCMS는 깔끔한 전환을 보여주었다. 반응물을 2-메틸-2-부텐으로 켄칭하고, 그 후 EA로 희석시켰다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체를 제공하고, 이를 DCM (2 mL)에 재용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 그 후 직접적으로 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 분취용 HPLC (컬럼: XBridge 30*150 mm 5 um, 구배: 30~100% B (A = 물 (0.05% NH4OH), B = 아세토니트릴 (0.05% NH4OH)), 유량: 30 mL/분)로 정제하여 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4,5-디클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 및 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5,6-디클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 제공하였다.
실시예 88 (빠른 용출액):1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.18 (dt, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 2.97 (td, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.64 (tt, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.8, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.67 (ddd, J = 12.7, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 0.78 - 0.64 (m, 2H), 0.57 - 0.41 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 518.2.
실시예 89 (느린 용출액): 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.98 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.55 (s, 1H), 0.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.49 (s, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 518.2.
실시예 90. (R)-9-(2-(3-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민 및 91 (KRH358) (R)-9-(2-(3-아미노-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (INT-35) 및 tert-부틸 (R)-(9-(2-브로모-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (INT-36) (260 mg, 조 물질)의 혼합물에 디옥산 중 4 M HCl 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다.
상기 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Kromasil C18 150*25*10 μm, 구배: 10~40%B (A = 물 (0.225% HCOOH), B = 아세토니트릴, 유량: 25 mL/분)로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물 SFC (AS-3C_3_5_40_3ML; 컬럼: AS (250 mm*30 mm, 10 μm), 이동상: CO2 중 MeOH (0.1% NH3.H2O) 40%~40%; 유량: 70 mL/분; 파장: 220 nm)로 정제하여 2개의 분획을 수득하고, 이를 추가로 개별적으로 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini C18 250*25 mm*10 um, 구배: 25~55% B (A = 물 (0.05% NH3.H2O), B = 아세토니트릴, 유량: 25 mL/분)로 정제하여 (R)-9-(2-(3-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민 (실시예 90) 및 (R)-9-(2-(3-아미노-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)-6-브로모-4-클로로벤질)-9H-퓨린-6-아민 (실시예 91)을 제공하였다.
실시예 90 (느린 용출액): 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.24 - 8.22 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.45 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 506.0.
실시예 91 (빠른 용출액): 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.24 - 8.21 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.64 - 5.49 (m, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 3H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 506.0.
실시예 92. (R)-3-아미노-1-(4-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-에틸-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
디옥산/H2O (1 mL/0.1 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-4-클로로-6-에틸벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (120 mg, 183 μmol), 2-플루오로페닐보론산 (128 mg, 915 μmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (17 mg, 18.3 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (5.1 mg, 18.3 μmol), 및 K3PO4 (116 mg, 549 μmol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (210 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. 그 후 조 생성물을 DCM (2 mL)에 재용해시키고, TFA (0.5 mL)로 처리하고, 상기 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC [컬럼: Phenomenex Gemini 150 × 25 mm × 10 um, 구배: 30%~60% B (A = 물 (10 mM NH4HCO3), B = MeCN), 유량: 25 mL/분]로 정제하여 (R)-3-아미노-1-(4-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-에틸-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 5.69 - 5.54 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 3.08 (m, 1H), 2.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.74 - 1.72 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.76 - 0.66 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 515.2.
실시예 92와 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체 및 보론산을 커플링시킴으로써 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 98. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-에틸-5-(티아졸-4-일)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-에틸-5-(티아졸-4-일)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (15-1)
디옥산 (3.5 mL) 및 H2O (0.35 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-4-클로로-6-에틸벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (350 mg, 0.5 mmol), B2pin2 (540 mg, 2.13 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (49 mg, 0.2 mmol)의 용액에 K3PO4 (224 mg, 1 mmol) 및 Pd2(dba)3 (49 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 10 mL의 물에 붓고, EA (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 제공하였다 (700 mg, 조 물질). 디옥산 (7 mL) 및 H2O (0.7 mL) 중 조 생성물 (700 mg, 0.94 mmol), 4-브로모티아졸 (616 mg, 3.7 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (77 mg, 0.3 mmol)의 용액에 K3PO4 (399 mg, 1.9 mmol) 및 Pd2(dba)3 (63.7 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 20 mL의 물에 붓고, EA (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-에틸-5-(티아졸-4-일)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 604.2.
단계 2: (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-에틸-5-(티아졸-4-일)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-에틸-5-(티아졸-4-일)페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC (Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um, 물 (0.1%TFA)-MeCN)로 정제하여 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-에틸-5-(티아졸-4-일)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 2H), 3.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 3H), 2.56 (td, J = 7.6, 14.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.80 - 0.66 (m, 2H), 0.57 - 0.47 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 504.3.
실시예 99. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-에틸-5-(피리딘-2-일)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-4-클로로-6-에틸벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (100 mg, 0.15 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (66 mg, 0.18 mmol)의 용액에 Pd[P(t-Bu)3]2 (16 mg, 0.304 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 10 mL의 물에 붓고, EA (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (170 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 제공하였다. 그 후 조 생성물을 디옥산 중 4 M HCl 용액 (2 mL)으로 처리하고, 15℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um, 물(0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-MeCN)로 정제하여 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-에틸-5-(피리딘-2-일)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 5.67 - 5.54 (m, 2H), 3.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.52 - 0.43 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 498.1.
2-(트리부틸스탄닐)피라진과 커플링시킴으로써 실시예 99에 대한 일반 절차에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 100. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-에틸-5-(피라진-2-일)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 - 8.66 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.71 - 5.57 (m, 2H), 3.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 3.13(m, 1H), 2.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.78 - 0.67 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 499.2.
실시예 101. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-4-시아노-3-에틸페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
tert-부틸 (R)-(1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-3-에틸-4-요오도페닐)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (200 mg, 0.26 mmol)의 DMF 용액 (3 mL)에 CuCN (46 mg, 0.51 mmol) 및 L-프롤린 (30 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 예열된 가열 블록 (130℃)에 넣었다. 반응물을 6.5시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 MeOH로 희석시키고, 시린지 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 EA로 추출하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 중간체를 제공하고, 이를 DCM (2 mL)에 재용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 직접적으로 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 분취용 HPLC (컬럼: XBridge 30*150 mm 5 um, 구배: 30~100% B (A = 물 (0.05% NH4OH), B = 아세토니트릴 (0.05% NH4OH)), 유량: 30 mL/분)로 정제하여 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-4-시아노-3-에틸페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.51 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.5, 1.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.62 (tt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 1.78 (dddd, J = 12.3, 7.1, 3.8, 1.1 Hz, 1H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.78 - 0.64 (m, 2H), 0.52 - 0.43 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 480.2.
실시예 102 및 103. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-4-플루오로-3-(모르폴리노메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 및 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-클로로-4-플루오로-5-(모르폴리노메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
모르폴린 (34 uL, 0.4 mmol) 및 tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-4-클로로-3-플루오로-2-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-37) 및 tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-2-클로로-3-플루오로-4-포르밀벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (INT-38) (100 mg, 0.13 mmol)의 DCE 용액 (2 mL)에 3 드롭의 AcOH를 첨가하였다. 상기 용액을 15분 동안 교반시키고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (55 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시켰으며, LC-MS는 약 50%의 전환율을 보여주었다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (55 mg, 0.26 mmol)를 상기 반응물에 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EA로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체를 제공하고, 이를 DCM (2 mL)에 재용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다 (실온에서). 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 그 후 직접적으로 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 분취용 HPLC (컬럼: XBridge 30*150 mm 5 um, 구배: 30~100% B (A = 물 (0.05% NH4OH), B = 아세토니트릴 (0.05% NH4OH)), 유량: 30 mL/분)로 정제하여 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-클로로-4-플루오로-3-(모르폴리노메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 (실시예 102) 및 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-클로로-4-플루오로-5-(모르폴리노메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 (실시예 103)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 102 (느린 용출액): 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 13.0, 2.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 13.0, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (td, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.63 (tt, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 5H), 1.68 (tt, J = 7.4, 5.5 Hz, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 544.2.
실시예 103 (빠른 용출액): 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.63 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 8.8, 7.7, 6.4 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.64 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.42 (ddd, J = 12.9, 8.6, 6.4 Hz, 1H), 1.74 (ddd, J = 12.9, 7.6, 5.4 Hz, 1H), 0.71 (dddd, J = 8.4, 4.9, 4.1, 2.3 Hz, 2H), 0.52 - 0.42 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 544.2.
실시예에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 116. (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
단계 1. MeCN (84 mL) 중 화합물 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (8.43 g, 0.035 mol), 3,6-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (8.00 g, 0.035 mol, 일반 절차 A에 따라 1,4-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조)의 용액에 DIEA (13.4 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 상기 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 (PE 중 50% EtOAc)으로 정제하여 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(4-플루오로-2-포르밀-3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (Int-116a)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.31 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ = 435.0.
단계 2. THF (60 mL) 중 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(4-플루오로-2-포르밀-3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (Int-116a) (6.00 g. 13.81 mmol)의 용액에 NaBH4 (1 g, 27.63 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 20~26℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 COMBI-FLASH® (PE 중 35% EtOAc)로 정제하여 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (Int-116b)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48-7.44 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 3. N2 하에 THF (70 mL) 중 메틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (Int-116b) (7 g, 16 mmol), tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (5.38 g, 16.04 mmol) 및 DTAD (11 g, 48 mmol)의 혼합물에 PBu3 (9.7 g, 48 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 20~30℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 COMBI-FLASH® (PE 중 40%의 EtOAc)로 정제하여 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (Int-116c)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.87-5.68 (m, 2H), 5.42 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 18H). LC-MS: [M+H]+ = 754.1.
단계 4. THF/MeOH/H2O (45 mL, 4/4/2) 중 메틸 (R)-1-(2-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-3-카르복실레이트 (Int-116c) (4.5 g, 6 mmol)의 용액에 수성 LiOH (1 mL, 24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20~35℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 염수 (50 mL)로 희석시키고, 수성 HCl (1 N)로 pH = 2~3으로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-카르복실산 (Int-116d)을 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ =640.1.
단계 5. DMF (40 mL) 중 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-카르복실산 (Int-116d) (4 g, 6.2 mmol), HATU (4.76 g, 12.51 mmol)의 용액에 시클로프로판아민 (0.71 g, 12.5 mmol) 및 DIEA (2.42 g, 18.76 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 20~35℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석시키고, 염수 (100 mL × 2)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 COMBI-FLASH® (100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (Int-116e)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 679.2.
단계 6. DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-(9-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (Int-116e) (1 g, 1.5 mol)의 용액에 TFA (6 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고, 수성 NH3/H2O로 pH = 10~12로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Kromasil 250*50*10 μm. 구배: 10~40%B, A = 물 (0.225% FA V/V), B = MeCN, 유량: 100 mL/분)로 정제하였다. 생성물을 농축시키고, 동결건조로 건조시켜 (R)-3-아미노-1-(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 5.78-5.58 (m, 2H), 3.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 0.74-0.64 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 479.0.
실시예에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체로부터 하기 실시예를 제조하였다.
생물학적 분석
본 발명의 화합물은 하기에 기술된 분석법 및 당업계에 공지된 다른 분석법을 사용하여 MLL1을 억제하는 능력에 대해 평가될 수 있다.
MLL1 LC-MS 분석
본 발명의 화합물을 DMSO 중에 3배씩 단계별로 및 개별적으로 희석하여 총 8가지 또는 12가지 농도를 수득하였다. 그 후 각각의 농도(각각 120 nL)의 테스트 화합물을 Mosquito에 의해 백색 Proxiplate + 384웰 마이크로플레이트(PerkinElmer)로 옮겼다. 반응 완충액(20 mM 트리스-HCl, pH 8.0, 0.01% 트윈 20, 1 mM DTT, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA) 중 60 nM 야생형 MLL1 4원 복합체(MLL1-4C) 및 5 μM SAM의 용액(6 μL)을 웰에 첨가한 다음, 테스트 화합물과 함께 20분 동안 인큐베이션하였다. 반응 완충액 중 20 μM의 펩티드 기질 H3K4me0(히스톤 H3[1-21]-비오틴)의 6 μL 용액을 첨가하여 각 반응을 개시하였다. 반응 용액 중 최종 성분은 30 nM MLL1-4C, 2.5 μM SAM, 및 10 μM H3K4me0를 다양한 농도의 화합물과 함께 포함한다. 양성 대조군은 테스트 화합물의 부재 하에 30 nM MLL1-4C, 2.5 μM SAM, 및 10 μM 기질로 이루어졌고, 음성 대조군은 2.5 μM SAM, 및 10 μM 기질로만 이루어졌다. 각 반응물을 실온에서 120분 동안 인큐베이션 한 다음, 3 μL의 켄칭 용액(320 nM d4-SAH 함유 2.5% TFA)의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 2000 rmp에서 2분 동안 원심분리하였다 (Eppendorf 원심분리기 5810, 회전자 A-4-62). 효소 분석에서 생성된 SAH는 Prominenece UFLC(Shimazu)와 커플링된 TurboIon Spray(Applied Biosystem)를 사용하여 API 4000 삼중 사중극자 질량 분광계에서 LC-MS/MS로 모니터링하였다. 이어서, SAH 생성 수준을 양성 및 음성 대조군으로부터 나온 값에 기반하여 정규화함으로써 퍼센트 효소 활성을 제공하였다. 이어서, 데이터를 프로그램 Helios (Novartis)를 사용하여 용량 반응 방정식에 피팅하여 테스트 화합물의 IC50 값을 얻었다.
MLL1 플래시플레이트 분석
MLL1 플래시플레이트 분석에서 화합물의 효력을 평가하기 위하여, 화합물을 DMSO 중에 3배씩 단계별 희석하여 총 12가지의 농도를 수득하였다. 이어서 각 농도(각각 250 nL)의 테스트 화합물을 Mosquito에 의해 Corning #3675 384웰 플레이트로 옮겼다. 분석 완충액(20 mM 트리스-HCl, pH 8.0, 0.01% 트윈 20, 1 mM DTT, 0.01% BSA) 중 4.2 nM 야생형 MLL1 5원 복합체(MLL1-5C)의 용액(15 μL)을 웰에 첨가하였다. 이어서 반응 완충액 중 2.5 μM의 펩티드 기질 H3K4me0(히스톤 H3[1-21]-비오틴) 및 1.25 μM 3H-SAM의 10 μL 용액을 첨가하여 각 반응을 개시하였다. 반응 용액 중 최종 성분은 2.5 nM MLL1-5C, 0.5 μM 3H-SAM, 및 1 μM H3K4me0를 다양한 농도의 화합물과 함께 포함한다. 양성 대조군은 테스트 화합물의 부재 하에 2.5 nM MLL1-5C, 0.5 μM 3H-SAM, 및 1 μM 기질로 이루어졌고, 음성 대조군은 0.5 μM 3H-SAM, 및 1 μM 기질로만 이루어졌다. 각 반응물을 실온에서 90분 동안 인큐베이션 한 다음, 5 μL의 켄칭 용액(분석 완충액 중 0.5 mM SAM)의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
25 μL의 각 반응 용액을 FlashPlate 스트렙타비딘 384웰 마이크로플레이트(PerkinElmer)로 옮겼다. 실온에서 1시간 이상 인큐베이션한 후, 웰을 BioTek 플레이트 세척기를 사용하여 dH2O 중 0.1% 트윈-20으로 3회 세척하였다. 이어서 플레이트를 MicroBeta(PerkinElmer)에서 판독하였다. 이어서, 방사능 판독을 양성 및 음성 대조군으로부터 나온 값에 기반하여 정규화함으로써 퍼센트 효소 활성을 제공하였다. 이어서, 데이터를 프로그램 Helios를 사용하여 용량 반응 방정식에 피팅하여 테스트 화합물의 IC50 값을 얻었다.
MV4-11 H3K4me3 세포 ELISA 분석
37℃, 5% CO2에서 가습 인큐베이터에서 MV4-11(ATCC® CRL-9591™)을 RPMI1640 배지(Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호 11875)(10% FBS(Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호 10099141) 및 50 U/ml 페니실린-스트렙토마이신(Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호 10378016)이 보충됨)로 배양하였다.
DMSO에 용해된 200 nL의 화합물을 10 mM에서 시작하여 12개의 지점에 대해 1:3 비로 연속 희석하고, 세포 배양 플레이트(PDL-코팅된 ViewPlate-384 Black, FTC, PerkinElmer, # 6007710)의 각 웰에 분배하였다. 40 μL 배양 배지 중 3,750개의 MV4-11 세포를 각 웰에 시딩하고, 원하는 농도로 48시간 동안 처리하였다. 처리 후 차가운 인산염 기반 완충액(PBS, pH 7.4)으로 세포를 세척하고, 나머지 PBS 완충액을 흡인하였다. 조 히스톤 용해물은 각 웰에 대해, 32 μL의 중화 완충액(0.5 M의제2인산나트륨, pH 대략 12.5, 1.25 mM의 디티오트레이톨, Promega#V3151, 프로테아제 억제제 칵테일, Sigma #8340)을 첨가하여 중화한 후 4℃에서 1시간 동안 40 μL의 0.5 M HCl로 추출하였다. 전체 H3 및 H3K4me3의 검출을 위해 각각 5 μL 및 20 μL의 히스톤 용해물을 ELISA 플레이트(384웰 플레이트, PE HB, White, 6005620)에 로딩하였다. 플레이트를 4℃에서 하룻밤 부드럽게 진탕시켰다. 히스톤 결합 후 플레이트를 80 μL의 PBS/T(0.05% 트윈-20이 포함된 PBS)로 세척하고 웰당 PBS/T에 희석된 50 μL의 3% BSA로 1시간 동안 차단하였다. 3% BSA에서 1:2000으로 희석된 항-H3K4me3(CST#9727) 및 항-전체 H3(CST#9715)을 사용하여 실온에서 1시간 동안 일차 항체와 함께 웰을 인큐베이션하였다. 이어서 플레이트를 PBS/T로 3회 세척하고, 서양고추냉이 퍼옥시다아제(HRP) 콘쥬게이션된 이차 항체(CST#7074, 1:5000)와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. H3K4me3 및 전체 H3의 존재비를 플레이트 판독기(PerkinElmer EnVison 2104 Mutilable Reader)에서 ECL 기질 화학발광(Pierce, #34080)으로 측정하였다. 개별 샘플에 대한 H3 신호에 대한 H3K4me3 신호의 정규화 후 DMSO 대조군에 대해 억제 백분율을 계산하였다. 이어서 IC50 계산을 위해 GraphPad Prism을 사용하여 데이터를 용량 반응 곡선에 피팅하였다.
MV4-11 6일 세포 성장 CTG(CellTiter-Glo) 분석
급성 골수성 백혈병 세포 MV4-11(ATCC® CRL-9591™)을 37℃, 5% CO2에서 가습 인큐베이터에서 RPMI 1640 배지(Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호 11875)(10% FBS(Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호 10099141)가 보충됨)로 배양하였다. 세포 성장에 대한 MLL1 억제 효과를 평가하기 위해, 본 발명의 화합물을 DMSO에 용해시키고, 10 mM에서 시작하여 12개의 지점에 대해 1:3으로 연속 희석한 다음, 웰당 각 용량의 복제를 위해 200 nL를 Viewplate-384 Black(Perkin Elmer)에 분배하였다. 기하급수적으로 성장하는 MV4-11 세포를 웰당 300개 세포 밀도로 40 μL로 플레이트에 시딩하므로, 최종 화합물의 작업 농도는 50 μM에서 시작한다. 6일 후, 40 μL의 CellTiter-Glo(Promega, 카탈로그 번호 G7573)를 세포 배양 웰에 첨가하고, Envision(Perkin Elmer)으로 발광을 판독하여 생존 세포를 결정하였다. DMSO만으로 처리된 샘플에 대해 억제 백분율을 계산하고, 데이터를 GraphPad Prism에서 용량 반응 곡선 피팅에 사용하여 MLL1 활성의 억제를 반영하는 본 발명의 대표적인 화합물의 IC50을 얻었다.
상이한 분석 형식 및 세포주에서의 본 발명의 화합물의 활성은 표 2에 요약되어 있다.
[표 2]
본 명세서에 기술된 실시예 및 실시 형태는 단지 예시의 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 이는 본 출원의 사상과 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함됨이 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 N 또는 CR이며, R은 수소 또는 할로이고;
R1은 H이거나; 또는
R1과 R2가 NH와 함께, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5~8원 헤테로시클릴을 형성하고; 상기 5~8원 헤테로시클릴은 비치환되거나 옥소 치환체로 치환되고;
R2는
(i) -C1-6 알킬, -할로C1-6 알킬, -히드록시C1-6 알킬, -C1-6알콕시C1-6알킬 또는 -C3-8 시클로알콕시(C1-6 알킬);
(ii) 시아노, -시아노C1-6 알킬, -C1-6 알킬티오C1-6알킬, -C2-6 알케닐, -할로C2-6 알케닐,
-C2-6 알키닐, -C1-4 알킬-S-C1-4알킬, -C1-4 알킬SO2C1-4알킬, -SO2(1-4 알킬) 또는 -C(C1-4 알킬)=N-O(C1-4 알킬);
(iii) -C1-4알킬카르보닐, -(CRaRb)p-C(=O)-OR10a 또는 -C(=O)-(CRaRb)qR11
(여기서, R11은 C3-7 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 비치환되거나 -C1-6 알킬 또는 -C1-6 알콕시로 치환되고; 상기 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함함);
(iv) -(CRaRb)r-C(=O)-NR12R13 -(CRaRb)s-NR12R13, -(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-OR10a 또는
-(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-C(=O)-NR12R13
(여기서, R12는 수소 또는 -C1-6 알킬이고;
R13은 수소, -C1-6 알킬, -C1-6알콕시C1-6알킬, -시아노C1-6 알킬;
-C1-4 알킬SO2R10b이며, R10b는 C1-6 알킬 또는 페닐; C3-10 단환식 또는 이환식 시클로알킬C0-6알킬, 페닐, 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴C0-6알킬이고;
상기 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하고;
상기 C3-10 단환식 또는 이환식 시클로알킬, 페닐, 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 비치환되거나 1~2개의 -C1-4 알킬, -히드록시C1-6 알킬, -C1-4 알콕시, 할로, 히드록실, 페닐 또는 -S(C1-4 알킬)로 치환되거나;
또는 R12와 R13이 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리를 형성하며; 이는 비치환되거나 -C1-4 알킬, 히드록실, 시아노, -시아노C1-6 알킬, -SO2 또는 -C2-4알케닐카르보닐로 치환됨);
(v) 5~6원 헤테로시클릴C0-6알킬 또는 5~6원 헤테로시클릴(할로C1-4 알킬) (여기서, 각각의 상기 헤테로시클릴 라디칼은 비치환되거나 옥소로 치환되고; 각각의 상기 헤테로시클릴 라디칼은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함함); 및
(vi) 페닐, 5~9원 헤테로아릴C0-6알킬 또는 5~9원 헤테로아릴(할로C1-4알킬) (여기서, 각각의 상기 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 비치환되거나
-C1-4 알킬, -할로C1-4 알킬, -히드록시C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -할로C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 옥시도, 아미노, -C1-4 알킬아미노, -C1-4 디알킬아미노, -아미노카르보닐C0-6알킬,
-C1-4알킬아미노카르보닐C0-6알킬, -디C1-4알킬아미노카르보닐C0-6알킬 또는 C3-7 시클로알킬로 치환되고;
각각의 상기 헤테로아릴 라디칼은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실,
-C1-6 알킬, -할로C1-6 알킬, -히드록시C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6알콕시C1-6알킬, 아릴, -C(=O)-OR14 또는 -(CRaRb)s-C(=O)-NR15R16이거나; 또는
R3a과 R3b, R4a와 R4b, R5a와 R5b 또는 R6a와 R6b가 옥소 치환체를 형성하고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬, -히드록시C1-6 알킬, 시아노, -시아노C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-6 알킬티오, -(CRaRb)1-4-NR17R18,
-(CRaRb)1-4NR17-C(O)-OR18, -(CRaRb)1-4-OR19, C3-8 시클로알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함함)이고; 상기 C3-8 시클로알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 1~2개의 R20으로 치환되되; 단, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
대안적으로, R7과 R8, R8과 R9, 및 R9는 그들이 부착된 페닐 고리와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 9~10원 벤조-융합된 카르보사이클 또는 벤조-융합된 헤테로사이클을 형성하고; 상기 벤조-융합된 카르보사이클 또는 벤조-융합된 헤테로사이클은 독립적으로 비치환되거나 1~2개의 할로 또는 C1-4 알킬로 치환되고;
Ra, Rb, R10a, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 -C1-4 알킬이고;
R18은 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬 또는 -C3-6 시클로알킬이고;
대안적으로, R17과 R18이 -NR17R18 모이어티의 N과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리를 형성하고; 상기 4~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리는 비치환되거나 1~2개의 할로 또는 C1-4 알킬로 치환되고;
R19는 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬, -C3-6 시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴이며; 상기 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하고;
R20은 -C1-4 알킬, -할로 또는 -C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R20이 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0~2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
p, q, r, s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4임. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물인, 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염:
[화학식 II]
상기 식에서,
R2는
(i) -히드록시C1-6 알킬, -C1-6알콕시C1-6알킬 또는 -(CRaRb)p-C(=O)-OR10a;
(ii) -(CRaRb)r-C(=O)-NR12R13 또는 -(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-C(=O)-NR12R13
(여기서, R12는 수소 또는 -C1-6 알킬이고;
R13은 수소, -C1-6 알킬, -시아노C1-6 알킬; -C1-4 알킬SO2R10b이며, R10b는 -C1-6 알킬 또는 페닐; C3-10 단환식 또는 이환식 시클로알킬C0-6알킬, 페닐, 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴C0-6알킬이고; 상기 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하고;
상기 C3-10 단환식 또는 이환식 시클로알킬, 페닐, 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리 또는 5~9원 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 비치환되거나 1~2개의 -C1-4 알킬, -히드록시C1-6 알킬, -C1-4 알콕시, 할로, 히드록실, 페닐 또는 -S(C1-4 알킬)로 치환되거나; 또는
R12와 R13이 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리를 형성하며; 이는 비치환되거나 -C1-4 알킬, 히드록실, 시아노, -시아노C1-6 알킬, -SO2 또는 -C2-4알케닐카르보닐로 치환됨); 및
(iii) 페닐 또는 5~9원 헤테로아릴C0-6알킬 (여기서, 상기 헤테로아릴 라디칼은 비치환되거나 -C1-4 알킬, -할로C1-4 알킬, 아미노, -C1-4 알킬아미노 또는 -C1-4 디알킬아미노로 치환되고; 상기 헤테로아릴 라디칼은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함함)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬, -히드록시C1-6 알킬, 시아노, -시아노C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-6 알킬티오, -(CRaRb)1-4-NR17R18,
-(CRaRb)1-4NR17-C(O)-OR18, -(CRaRb)1-4-OR19, -C3-8 시클로알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함함)이고;
상기 C3-8 시클로알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 1~2개의 R20으로 치환되되;
단, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
대안적으로, R7과 R8, R8과 R9, R9와 R10은 그들이 부착된 페닐 고리와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 9~10원 벤조-융합된 카르보사이클 또는 벤조-융합된 헤테로사이클을 형성하고; 상기 벤조-융합된 카르보사이클 또는 벤조-융합된 헤테로사이클은 독립적으로 비치환되거나 1~2개의 할로 또는 C1-4 알킬로 치환되고;
Ra, Rb, R10a 및 R17은 독립적으로 수소 또는 -C1-4 알킬이고;
R18은 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬 또는 -C3-6 시클로알킬이고;
대안적으로, R17과 R18이 -NR17R18 모이어티의 N과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리를 형성하고; 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 1~2개의 할로 또는 C1-4 알킬로 치환되고;
R19는 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬, -C3-6 시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴이며; 상기 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하고;
R20은 -C1-4 알킬, -할로 또는 -C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R20이 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0~2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
p, q, r, s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4임. - 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물인, 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염:
[화학식 III]
.
- 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물인, 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염:
[화학식 IV]
.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
인, 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
인, 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
인, 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 피리딜, 트리플루오로메틸피리딜 또는 페닐인, 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 V의 화합물인, 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염:
[화학식 V]
.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 2개는 수소가 아닌, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
- 제10항에 있어서, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, -C1-4알킬, -할로C1-6 알킬, -히드록시C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-8 시클로알킬, -(CRaRb)1-4-NR17R18, 또는 -(CRaRb)1-4-OR19이되; 단, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 2개는 수소가 아니고;
Ra, Rb 및 R17은 독립적으로 수소 또는 -C1-4 알킬이고;
R18은 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬 또는 -C3-6 시클로알킬이고;
대안적으로, R17과 R18이 -NR17R18 모이어티의 N과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4~10원 단환식 또는 이환식 복소환식 고리를 형성하고; 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 1~2개의 할로 또는 C1-4 알킬로 치환되고;
R19는 수소, -C1-4 알킬, -할로C1-6 알킬, -C3-6 시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴이고; 상기 5~6원 헤테로시클릴 또는 5~6원 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 표 2의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 활성제(therapeutically active agent)를 포함하는 조합물.
- 제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료적 활성제는 항암제, 진통제 또는 항염증제인, 조합물.
- 혼합 계통 백혈병 1(MLL1)의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제16항에 있어서, MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태는 고형 종양, 백혈병, 골수종, 림프종 및 고혈압으로부터 선택되는, 방법.
- 제16항에 있어서, MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태는 유방암, 자궁경부암, 피부암, 난소암, 위암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 간세포 암종, 두경부암, 말초신경초 종양, 골육종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 백혈병, 비호지킨 림프종 또는 폐동맥 고혈압인, 방법.
- 제18항에 있어서, MLL1의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 상기 질환 또는 병태는 백혈병, 피부암 또는 림프종이고;
상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병이고;
상기 피부암은 피부 편평 세포 암종이고;
상기 림프종은 외투 세포 림프종인, 방법. - 혼합 계통 백혈병 1(MLL1)의 억제에 의해 이득을 얻거나 치료가능한 질환 또는 병태를 위한 의약의 제조에서, 선택적으로 제2 치료제와 조합된, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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