ES2275758T3 - Compuestos de isoindol-imida, sus composiciones y sus usos. - Google Patents

Compuestos de isoindol-imida, sus composiciones y sus usos. Download PDF

Info

Publication number
ES2275758T3
ES2275758T3 ES01997133T ES01997133T ES2275758T3 ES 2275758 T3 ES2275758 T3 ES 2275758T3 ES 01997133 T ES01997133 T ES 01997133T ES 01997133 T ES01997133 T ES 01997133T ES 2275758 T3 ES2275758 T3 ES 2275758T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dioxo
methyl
piperidyl
alkyl
dioxoisoindolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01997133T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J. Robarge
Roger Shen-Chu Chen
George W. Muller
Hon-Wah Man
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2275758T3 publication Critical patent/ES2275758T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Un compuesto de fórmula: o una sal, hidrato, solvato, clatrato, enantiómero, diastereómero, racemato, o mezcla farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: uno de X e Y es C=O y el otro es CH2 o C=O; R1 es H, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo, alquil (C0-C4)-heterocicloalquilo (C1-C6), alquil (C0-C4)-heteroarilo (C2-C5), C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, alquil (C1-C8)-N(R6)2, alquil (C1-C8)-OR5, alquil (C1-C8)-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3'', C(S)NR3R3'' o alquil (C1-C8)-O(CO)R5; R2 es H, o alquilo (C1-C8); R3 y R3'' son independientemente alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo, alquil (C0-C4)-heterocicloalquilo (C1-C6), alquil (C0-C4)-heteroarilo (C2-C5), alquil (C0-C8)-N(R6)2, alquil (C1-C8)-OR5, alquil (C1-C8)-C(O)OR5, alquil (C1-C8)-O(CO)R5, o C(O)OR5; R4 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquil (C1-C4)-OR5, bencilo, arilo, alquil (C0-C4)-heterocicloalquilo (C1-C6), o alquil (C0-C4)-heteroarilo (C2-C5); R5 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo o heteroarilo (C2-C5); cada aparición de R6 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo, heteroarilo (C2-C5), o alquil (C0-C8)-C(O)O-R5 o los grupos R6 pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; y el * representa un centro quiral-carbono.

Description

Compuestos de isoindol-imida, sus composiciones y sus usos.
1. Campo de la invención
La invención abarca nuevos compuestos incluyendo compuestos que tienen un resto isoindol-imida, sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, o mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de estos compuestos, y procedimientos para usar estos compuestos y composiciones en mamíferos para el tratamiento o prevención de enfermedades.
2. Introducción
La presente invención se refiere a compuestos isoindol-imida y a sales, hidratos, solvato, clatrato, enantiómero, diastereómero, racemato, o mezcla de estereoisómeros farmacéuticamente aceptable de los mismos; a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos isoindol-imida; y a procedimientos para reducir el nivel del citoquinas y sus precursores en mamíferos. En particular, la invención incluye compuestos isoindol-imida que tienen una o más de las siguientes actividades: modulación de la producción de TNF-\alpha; modulación de la producción de IL-\beta; estimulación de la producción de IL-10; o estimulación de la producción de células T.
Las isoindol-imidas descritas en este documento son útiles para tratar o prevenir enfermedades o trastornos en mamíferos, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores hematológicos. Los ejemplos específicos de cánceres que pueden tratarse o prevenirse por compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, cánceres de la piel, tales como melanoma; ganglio linfático; mama; cuello uterino; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñón; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga; laringe; fosas nasales; y cánceres relacionados con SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de la sangre y la médula ósea, tales como mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielogenosas, linfocíticas y mielocíticas.
Los compuestos de la invención también son útiles para tratar o prevenir enfermedad cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardíaco e infarto de miocardio.
Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos también son útiles para tratar o prevenir enfermedades que incluyen, pero sin limitación, VIH; hepatitis; síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos; enfermedades de resorción ósea; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión post-isquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto incluyendo enfermedad de injerto contra huésped; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; ENL en lepra; lesión por radiación; asma; y lesión alveolar hiperóxica.
Los compuestos de la invención también son útiles para tratar o prevenir infecciones bacterianas o los síntomas de infecciones bacterianas incluyendo, pero sin limitación, malaria, infección microbacteriana, e infecciones oportunistas que resultan del VIH.
3. Antecedentes de la invención
El factor de necrosis tumoral alfa, (TNF-\alpha) es una citoquina que es liberada por principalmente por fagocitos mono-nucleares en respuesta a inmunoestimuladores. TNF-\alpha puede mejorar la mayoría de los procesos celulares, tales como diferenciación, reclutamiento, proliferación y degradación proteolítica. A niveles bajos, TNF-\alpha confiere protección contra agentes infecciosos, tumores, y lesión tisular. Sin embargo TNF-\alpha también tiene un papel en muchos procesos de enfermedad. Cuando se administra a mamíferos o seres humanos, TMF-\alpha provoca o agrava la inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación, y respuestas de fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de choque. La producción mejorada y desregulada de TNF-\alpha ha estado implicada en varias enfermedades y afecciones médicas, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y hematológicos; enfermedad cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva; y enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes.
Las interleuquinas son una subclase de la familia de citoquinas y posee una amplia gama de actividades biológicas incluyen implicación en la activación celular, diferenciación celular, proliferación celular e interacciones célula a célula. La interleuquina 1 beta (IL-1\beta) y la interleuquina 10 (IL-10), en combinación con otras citoquinas, desempeñan un papel fundamental en la mediación de procesos inflamatorios e IL-1\beta ha estado implicada tanto como factor de crecimiento como supresor del crecimiento en ciertas células tumorales.
Las células T son una clase de glóbulos blancos que desempeñan un papel importante en la respuesta inmune, y ayudan a proteger el cuerpo de infecciones virales y bacterianas. La disminución de los niveles de células T contribuye en gran medida a la incapacidad de los pacientes con VIH de combatir infecciones, y los niveles anormalmente bajos de células T son destacados en varios de otros síndromes de inmunodeficiencia, incluyendo síndrome de DiGeorge, y en ciertas formas de cáncer, tales como linfoma de células T.
El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y el aumento de los niveles de TNF-\alpha en sangre está implicado en el riesgo de y en la propagación de cáncer. Normalmente, en sujetos sanos, las células cancerosas dejan de sobrevivir en el sistema circulatorio, siendo una de las razones que el revestimiento de los vasos sanguíneos actúa como barrera para la extravasación de células tumorales. Sin embargo, se ha demostrado que los niveles elevados de citoquina aumentan sustancialmente la adhesión de células cancerosas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citoquinas, tales como TNF-\alpha, estimulan la biosíntesis y la expresión de receptores de superficie celular llamados ELAM-1 (molécula de adhesión endotelial leucocitaria). ELAM-1 es un miembro de una familia de receptores de adhesión a células dependientes de calcio, conocida como LEC-CAM, que incluye LECAM-1 y GMP-140. Durante una respuesta inflamatoria, ELAM-1 en las células endoteliales funciona como un receptor "receptor de alojamiento" para leucocitos. Recientemente, se ha demostrado que ELAM-1 en células endoteliales media el aumento de la adhesión de las células de cáncer de colon al endotelio tratado con citoquinas (Rice y col., 1989, Science 246:1303-1306). Se ha sugerido que se cree que una síntesis descontrolada de IL-1\beta en células inmaduras de leucemia da lugar a la producción de factores que promueven la proliferación de estas células malignas (Hestdal y col,1992, Blood 80:2486-94). Además de esto, IL-1\beta, en combinación con otras citoquinas, parece estimular el crecimiento de células de carcinoma gástrico y de tiroides humanas (Ito y col,1993, Cancer Research 53:4102-6).
Las enfermedades inflamatorias tales como artritis, afecciones artríticas relacionadas (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, sepsis, psoriasis, y enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas también son enfermedades extendidas y problemáticas. Tanto TNF-\alpha como IL-1\beta desempeñan papeles fundamentales en la respuesta inflamatoria y la administración de sus antagonistas bloquea las respuestas crónicas y agudas en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Por el contrario, IL-10 es una citoquina antiinflamatoria y es responsable de regular negativamente respuestas inflamatorias y como tal posee capacidad antiinflamatoria, incluyendo la supresión de la producción de citoquinas proinflamatorias tales como TNF-\alpha e IL-1\beta.
La enfermedad cardíaca ha provocado muerte y debilitamiento muy extendido. TNF-\alpha ha estado implicado en una amplia variedad de afecciones patofisiológicas cardíacas, tales como choque séptico, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardíaco, infarto de miocardio, e insuficiencia cardíaca congestiva (véase, por ejemplo, Steadman y col, 1988, IEEE Trans. Biomed Eng 35:264-272; Tracey y col, 1986, Science Wash. DC 234:470-474; para un análisis véase Ferrari, 1998, Cardiovascular Research 37:554-559). En un estudio, se descubrió que las proteínas de unión a TNF-\alpha protectoras están reguladas negativamente en los corazones de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva avanzada. Durante el estudio se descubrió que un gran porcentaje de los corazones enfermos analizados tenían niveles elevados de TNF-\alpha. Los autores observaron que los resultados avalan la propuesta de que el corazón es en sí mismo una diana de TNF-\alpha y que la producción de TNF\alpha miocárdico puede ser un mecanismo mal adaptado que contribuye a insuficiencia cardíaca progresiva (Torre-Amione y col, 1996, Circulation 93:704-711). En otros estudios, se ha demostrado in-vitro e in-vivo (felino) que TNF-\alpha se produce en la parte de miocardio del corazón tras estimulación con endotoxinas. Estos estudios proporcionan un grupo de evidencias que indican que el nivel patogénico de TNF-\alpha biológicamente activo puede producirse en el corazón durante choque séptico mediado por endotoxina. Y que tales concentraciones locales de TNF-\alpha pueden ser el instigador principal de la depresión de la función del miocardio durante sepsis sistémica (Kapadia y col, 1995, J. Clin. Invest. 96:1042-1052). De esta forma, los inhibidores de la actividad de TNF-\alpha pueden prevenir sus efectos perjudiciales en el corazón. Por ejemplo, se ha demostrado que las proteínas solubles de unión a TNF modulan los efectos inotrópicos negativos de TNF-\alpha in vitro en miocitos cardíacos aislados que se contraen (Kapadia y col, 1995, Am. J. Physiol. 268:H517-H525).
La producción de TNF-\alpha mejorada y desregulada en enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes, por ejemplo, VIH; hepatitis; síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos; enfermedades de resorción ósea; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión post-isquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad auto-inmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis, enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; ENL en lepra; lesión por radiación; asma; y lesión alveolar hiperóxica. Para análisis véase Tracey y col. 1987, Nature 330:662-664 y Hinshaw y col,1990, Circ. Shock 30:279-292 (choque endotóxico); Dezube y col, 1990, Lancet, 335:662 (caquexia); Millar y col, 1989, Lancet 2:712-714 y Ferrai-Baliviera y col, 1989, Arch. Surg, 124:1400-1405 (síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos); Bertolini y col, 1986, Nature 319:516-518, Johnson y col, 1989, Endocrinology 124:1424-1421, Holler y col., 1990, Blood 75:1011-1016, y Grau y col, 1989, N. Engl J. Med. 320:1586-1591 (enfermedades de resorción ósea); Pignet y col., 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette y col, 1989, Inflammation 13:329-339 y Baughman y col,1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas); Elliot y col, 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen y col, 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (enfermedad de Crohn); Duh y col, 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978, Poll y col, 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785, Monto y col, 1990, Blood 79:2670, Clouse y col, 1989, J. Immunol: 142, 431-438, Poll y col, 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli y col. 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784, Folks y col, 1989, PNAS 86:2365-2368 (infecciones por VIH y oportunistas que resultan del VIH).
\newpage
Los compuestos farmacéuticos que pueden bloquear la actividad o inhibir la producción de ciertas citoquinas, incluyendo TNF-\alpha e IL-1\beta, pueden ser agentes terapéuticos beneficiosos. Muchos inhibidores de molécula pequeña han mostrado una capacidad para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias implicadas por TNF-\alpha (para un análisis véase Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). Además, pueden ser agentes terapéuticos beneficiosos compuestos farmacéuticos que puedan estimular la actividad o aumentar la producción de ciertas citoquinas, incluyendo IL-10, y factores de respuesta inmune tales como células T.
La talidomida es un agente inmunoterapéutico emergente y, además de la utilidad en el tratamiento de varios trastornos inflamatorios, se prevé que sea útil en el tratamiento de cánceres (véase, por ejemplo., Marriott y col, 1999, Immunology Today 20:537-540). Se ha demostrado que talidomida inhibe la producción de tanto TNF-\alpha como IL-1\beta al tiempo que aumenta simultáneamente la producción de IL-10 y células T, y se ha ensayado contra varias enfermedades autoinmunes e inflamatorias, véase por ejemplo, Gutierrez-Rodriguez, 1984, Arth. and Rheum 27:1118; The Physician's Desk Reference, 54ª edición, 911-916, Medical Economics Company (2000). Sin embargo, las propiedades teratogénicas de talidomida han limitado su uso y han llevado a esfuerzos por descubrir análogos y derivados con toxicidad reducida y mejor actividad terapéutica. El diseño de análogos y derivados de talidomida intenta mantener/mejorar la actividad al tiempo que subvertir la toxicidad (para un análisis de algunos avances recientes en inhibidores de TNF-\alpha relacionados estructuralmente con talidomida véase Marriott, 1997, Exp. Opin. Invest. Drugs 6:1105-1108). Por ejemplo, las siguientes referencias han descrito alternativas a talidomida como inhibidores de la producción de TNF-\alpha: Patentes de Estados Unidos Nº 5.385.901; 5.635.517; y 5.798.368; y Solicitudes Internacionales PCT Nº WO 98/54170, WO 99/46258, y WO 98/03502, así como Muller y col., 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625, y Miyachi y col., 1998, Chem. Pharm. Bull., Pharm. Soc. Japan 46:1165. A pesar de estas descripciones, sigue existiendo la necesidad de compuestos no tóxicos y de alta potencia que traten o prevengan el cáncer, trastornos inflamatorios, y enfermedades autoinmunes.
La citación o identificación de cualquier referencia en la Sección 3 de esta memoria descriptiva no es un reconocimiento de que tal referencia esté disponible como técnica anterior para la presente invención.
4. Sumario de la invención
La invención abarca nuevos compuestos isoindol-imida y composiciones de los mismos que son útiles para tratar o prevenir enfermedades en mamíferos, incluyendo seres humanos. La invención también abarca el uso de estos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos incluyendo, pero sin limitación, cáncer, enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes; e infecciones bacterianas. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar o prevenir enfermedades provocadas o agravadas por niveles excesivos o desregulados de TNF-\alpha, o IL-1\beta; o niveles reducidos o desregulados de IL-10 o de células T.
En una realización, la invención se refiere a compuestos abarcados por la Fórmula I
1
en la que:
uno de X e Y es C=O y el otro es CH_{2} o C=O;
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), C(O)R^{3}, C(S)R^{3}, C(O)OR^{4}, alquil (C_{1}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, C(O)NHR^{3}, C(S)NHR^{3}, C(O)NR^{3}R^{3'}, C(S)NR^{3}R^{3'} o alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5};
R^{2} es H, o alquilo (C_{1}-C_{8});
R^{3} y R^{3'} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5};
R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{4})-OR^{5}, bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), o alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5});
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo o heteroarilo (C_{2}-C_{5});
cada aparición de R^{6} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, heteroarilo (C_{2}-C_{5}), o alquil (C_{0}-C_{8})-C(O)O-R^{5} o los grupos R^{6} pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo;
n es 1; y
* representa, en la fórmula I, y en las siguientes fórmulas de la invención, un centro quiral-carbono.
En una realización de los compuestos de fórmula I, R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{4}).
En otra realización de los compuestos de fórmula I, R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{8}) o bencilo.
En otra realización más de los compuestos de fórmula I, R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), bencilo, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}
OCH_{3}, o
2
En otra realización de los compuestos de fórmula I, R^{1} es
3
en la que Q es O o S, y cada aparición de R^{7} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, halógeno, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5}, o pueden tomarse conjuntamente apariciones adyacentes de R^{7} para formar un anillo de alquilo o arilo bicíclico.
En otra realización más de los compuestos de fórmula I, R^{1} es C(O)R^{3} o C(O)OR^{4}.
En otra realización de los compuestos de fórmula I, R^{3} es alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, o alquil (C_{0}-C_{4})-OR^{5}.
En otra realización más de los compuestos de fórmula I, heteroarilo es piridilo, furilo o tienilo.
En otra realización de los compuestos de fórmula I, el H de C(O)NHC(O) puede reemplazarse con alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo, o bencilo.
En otra realización, la invención abarca compuestos de Fórmula II:
4
en la que
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), C(O)R^{3}, C(S)R^{3}, C(O)OR^{4}, alquil (C_{1}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, C(O)NHR^{3}, C(S)NHR^{3}, C(O)NR^{3}R^{3'}, C(S)NR^{3}R^{3'} o alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5};
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});
R^{3} y R^{3'} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5};
R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{4})-OR^{5}, bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), o alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5});
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8}) , alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo o heteroarilo (C_{2}-C_{5});
cada aparición de R^{6} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, heteroarilo (C_{2}-C_{5}), o alquil (C_{0}-C_{8})-C(O)O-R^{5} o los grupos R^{6} pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; y
el * representa un centro quiral-carbono.
En otra realización de los compuestos de fórmula II, R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}), CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o
5
En otra realización más de los compuestos de fórmula II, R^{1} es
6
donde Q es O o S, y cada aparición de R^{7} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, halógeno, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5}, o pueden tomarse conjuntamente apariciones de R^{7} para formar un anillo alquilo o arilo bicíclico.
En otra realización más de los compuestos de fórmula II, R^{1} es C(O)R^{3} o C(O)OR^{4}.
En una realización adicional, la invención abarca compuestos de Fórmula III:
7
en la que:
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), C(O)R^{3}, C(S)R^{3}, C(O)OR^{4}, alquil (C_{1}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, C(O)NHR^{3}, C(S)NHR^{3}, C(O)NR^{3}R^{3'}, C(S)NR^{3}R^{3'} o alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5};
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});
R^{3} y R^{3'} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5};
R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{4})-OR^{5}, bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), o alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5});
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8}) , alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo o heteroarilo (C_{2}-C_{5});
cada aparición de R^{6} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, heteroarilo (C_{2}-C_{5}), o alquil (C_{0}-C_{8})-C(O)O-R^{5} o los grupos R^{6} pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; y
el * representa un centro quiral-carbono.
En otra realización más de los compuestos de fórmula III, R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}), CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o
8
En otra realización de los compuestos de fórmula III, R^{1} es
9
donde Q es O o S, y cada aparición de R^{7} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, halógeno, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5}, o pueden tomarse conjuntamente apariciones de R^{7} para formar un anillo de alquilo o arilo bicíclico.
En otra realización más de los compuestos de fórmula III, R^{1} es C(O)R^{3} o C(O)OR^{4}.
En una realización adicional, la invención abarca compuestos de Fórmula IV:
10
en la que:
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), C(O)R^{3}, C(S)R^{3}, C(O)OR^{4}, alquil (C_{1}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, C(O)NHR^{3}, C(S)NHR^{3}, C(O)NR^{3}R^{3'}, C(S)NR^{3}R^{3'} o alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5};
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});
R^{3} y R^{3'} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5};
R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{4})-OR^{5}, bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), o alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5});
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8}) , alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo o heteroarilo (C_{2}-C_{5});
cada aparición de R^{6} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, heteroarilo (C_{2}-C_{5}), o alquil (C_{0}-C_{8})-C(O)O-R^{5} o los grupos R^{6} pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; y
el * representa un centro quiral-carbono.
En otra realización de los compuestos de fórmula IV, R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}), CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de los compuestos de fórmula IV, R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Q es O o S, y cada aparición de R^{7} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, halógeno, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5}, o pueden tomarse conjuntamente apariciones de R^{7} para formar un anillo de alquilo o arilo bicíclico.
En otra realización más de los compuestos de fórmula IV, R^{1} es C(O)R^{3} o C(O)OR^{4}.
Como se usa en este documento, la frase "compuestos de la invención" significa, colectivamente, compuestos que están en las Fórmulas I, II, III y IV e incluyen sales, hidratos, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención generalmente existen en forma sólida y pueden recristalizarse de acuerdo con procedimientos bien conocidos que proporcionan cristales de alta pureza, preferiblemente, con una pureza mayor del 95%, más preferiblemente, con una pureza mayor del 98%. Un intervalo reducido de puntos de fusión es un indicio de pureza, de esta forma, los compuestos de la invención tienen generalmente un punto de fusión en un intervalo de 3ºC a 4ºC, más preferiblemente, en un intervalo de 2ºC.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, o diastereómeros. De acuerdo con la invención, las estructuras químicas descritas en este documento, y por lo tanto los compuestos de la invención, abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros correspondientes, es decir, tanto en forma estereoméricamente pura (es decir, geométricamente pura, enantioméricamente pura, o diastereoméricamente pura) como mezclas enantioméricas y estereoméricas, por ejemplo, racematos.
Un compuesto de la invención se considera ópticamente activo y enantioméricamente puro (es decir, sustancialmente la forma R o sustancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto tiene un ee (exceso enantiomérico) de aproximadamente un 90% o superior, preferiblemente, un ee igual al o mayor del 95% con respecto a un centro quiral particular. Un compuesto de la invención se considera que está en forma enantioméricamente enriquecida cuando el compuesto tiene un exceso enantiomérico de mayor de aproximadamente el 1% ee, preferiblemente de mayor de aproximadamente el 5% ee, más preferiblemente, mayor de aproximadamente el 10% ee con respecto a un centro quiral particular. Como es usa en este documento, la mezcla racémica significa aproximadamente el 50% de un enantiómero y aproximadamente el 50% de su correspondiente enantiómero con respecto a todos los centros quirales en la molécula. De esta forma, la invención abarca todas las mezclas enantioméricamente puras, enantioméricamente enriquecidas, y racémicas de los compuestos de Fórmulas
I a IV.
Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas de los compuestos de la invención pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes por procedimientos bien conocidos, tales como cromatografía de gas de fase quiral, cromatografía líquida de alta resolución de fase quiral, cristalizando el compuesto en forma de un complejo de sal quiral, o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. Los enantiómeros y estereoisómeros también pueden obtenerse de intermedios, reactivos y catalizadores estereomérica o enantioméricamente puros por procedimientos sintéticos asimétricos bien conocidos.
La invención abarca además profármacos de compuestos que están en las Fórmulas I, II, III y IV. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que, después de la administración en un mamíferos, se convierte, mediante una biotransformación, en un compuesto que está dentro de las fórmulas I, II, III y IV in vivo. Los profármacos de los compuestos que están en las Fórmulas I, II, III y IV pueden sintetizarse usando procedimientos bien conocidos, tales como los descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Quinta Ed., Vol 1, págs. 172-178,949-982 (1995).
Los compuestos de la invención se definen en este documento por las estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando un compuesto se designa tanto por una estructura química como por un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico se contradicen, la estructura química determina la identidad del compuesto.
En otra realización, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de uno o más compuestos de la invención y un vehículo o soporte farmacéuticamente aceptable. Un vehículo o soporte farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto de la invención que suscitará la respuesta biológica o médica en un mamífero que está siendo tratado por el veterinario o médico. La expresión "profilácticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto de la invención que prevendrá o inhibirá la aflicción o mitigará la aflicción de un mamífero con una afección médica que un veterinario o médico intenta prevenir, inhibir o mitigar.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para modular la producción o disminuir los niveles de TNF-\alpha en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para modular la producción o disminuir los niveles de IL-1\beta en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para modular la producción o para aumentar los niveles de IL-10 en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para modular la producción o para aumentar los niveles de células T en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para tratar o prevenir cáncer en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o prevenir cualquier cáncer, por ejemplo, tumores sólidos y hematológicos. Los ejemplos específicos de cánceres que pueden tratarse o prevenirse por compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, cánceres de la piel, tales como melanoma; ganglio linfático; mama; cuello uterino; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñón; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga; laringe; fosas nasales; y cánceres relacionados con el SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de la sangre y la médula ósea, tales como mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielogenosas, linfocíticas y mielocíticas. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o prevenir tumores primarios o metastásicos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en procedimientos para tratar o prevenir cáncer en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de los mismos, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y otro agente quimioterapéutico canceroso.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para tratar o prevenir trastornos inflamatorios en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención son especialmente eficaces para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias relacionadas con la regulación positiva de TNF-\alpha incluyendo, pero sin limitación, afecciones artríticas, tales como, artritis reumatoide, y osteoartritis; espondilitis reumatoide; psoriasis; lesión por perfusión postisquémica; enfermedad inflamatoria del intestino; y enfermedad inflamatoria pulmonar crónica.
Los compuestos de la invención pueden usarse en procedimientos para tratar o prevenir trastornos inflamatorios en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y otro agente antiinflamatorio.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad cardíaca en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o prevenir insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardíaco, e infarto de miocardio.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para tratar o prevenir osteoporosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos también son útiles para tratar o prevenir enfermedades que incluyen, pero sin limitación, VIH, hepatitis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedades de resorción ósea, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, dermatitis, fibrosis quística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquémica, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, enfermedad auto-inmune, espondilitis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, lesión por radiación, asma, o lesión alveolar hiperóxica en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para tratar o prevenir malaria, infección microbacteriana, o una infección oportunista resultante del VIH en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento o prevención de mamíferos que tienen más de una de las afecciones que pueden tratarse por un compuesto de la invención.
En los procedimientos anteriores, es preferible que el mamífero esté en necesidad del tratamiento o prevención, es decir que el mamífero padezca realmente una afección médica o que esté en riesgo de una afección médica para la que el compuesto de la invención puede proporcionar tratamiento o prevención. Sin embargo, los compuestos de la invención también pueden administrarse para ensayar animales que no requieren necesariamente tal tratamiento o prevención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para modular la producción o disminuir los niveles de TNF-\alpha en una célula o tejido de mamífero que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con dicha célula o tejido de mamífero.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para modular la producción o disminuir los niveles de IL-1\beta en una célula o tejido de mamífero que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con dicha célula o tejido de mamífero.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para modular la producción o disminuir los niveles de IL-10 en una célula o tejido de mamífero que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con dicha célula o tejido de mamífero.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento para modular la producción o disminuir los niveles de células T en una célula o tejido de mamífero que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con dicha célula o tejido de mamífero.
En estos procedimientos, la expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad del compuesto que inducirá la respuesta biológica buscada por el investigador, veterinario, médico o doctor. Debe entenderse que la célula puede estar en un cultivo celular o un cultivo tisular (in vitro)o en un organismo (in vivo) incluyendo un ser humano.
La presente invención puede entenderse con respecto a la descripción y ejemplos detallados que pretenden ilustrar realizaciones no limitantes de la invención.
5. Definiciones
La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en este documento incluye, pero sin limitación, sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales que comprenden aniones farmacológicamente aceptables incluyendo, pero sin limitación, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, bromuro, yoduro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, trietyoduro, y pamoato (es decir,1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de la invención que incluyen un resto amino también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos de la invención que son de naturaleza ácida pueden formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de metal alcalino o alcalinotérreo y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro.
Como se usa en este documento, el término "solvato" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para administración a seres humanos en cantidades pequeñas.
Como se usa en este documento, el término "hidrato" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
El término "clatrato" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo en forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un disolvente o agua) contenida en su interior.
Como se usa en este documento, la expresión "grupo alquilo" significa una cadena de hidrocarburo saturada, monovalente, no ramificada o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo (C_{1}-C_{8}), tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, heptilo, y octilo.
Un "grupo alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo, monovalente, no ramificada o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces en la misma. El doble enlace de un grupo alquenilo puede estar no conjugado o conjugado con otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquenilo (C_{2}-C_{8}), tales como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butanodienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo.
Un "grupo alquinilo" significa una cadena de hidrocarburo monovalente, no ramificada o ramificada que tiene uno o más triples enlaces en la misma. El triple enlace del grupo alquinilo puede estar no conjugado o conjugado con otro grupo no saturado. Los grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquinilo (C_{2}-C_{8}), tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo.
Un "grupo arilo" significa un grupo aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono o hidrógeno. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, pero sin limitación, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como restos carbocíclicos benzo condensados tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Preferiblemente, el grupo arilo es un anillo monocíclico, comprendiendo el anillo 6 átomos de carbono, al que se hace referencia en este documento como "arilo (C_{6})".
Un "grupo heteroarilo" significa un anillo aromático monocíclico o policílico que comprende átomos de carbono y uno o más heteroátomos, preferiblemente, de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente ente nitrógeno, oxígeno y azufre. Los sistemas del anillo de heteroarilo preferidos incluyen de sistemas de anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, bicíclico de 8 a 11 miembros, y tricíclico de 11 a 15 miembros. Como es bien conocido para los especialistas en la técnica, los anillos de heteroarilo tienen menos carácter aromático que todos sus homólogos de carbono. De esta forma, para los propósitos de la invención, un grupo heteroarilo sólo necesita tener algún grado de carácter aromático. Los ejemplos ilustrados de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3)- y (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, fienilo, isoxazolilo, y oxazolilo. Preferiblemente, un grupo heteroarilo es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, comprendiendo el anillo de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, referidos en este documento como "heteroarilo (C_{2}-C_{5})", que puede estar opcionalmente condensado con uno o más de otros sistemas de anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo para formar sistemas de anillo bicíclico de 7 a 10 miembros o tricíclico de 10 a 15.
Un "grupo cicloalquilo" significa un anillo no aromático, monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Un grupo cicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono en el anillo siempre que el anillo no se vuelva aromático por su presencia. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, grupos cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados y grupos cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}), tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y cicloheptenilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos insaturados. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es un anillo monocíclico o un anillo bicíclico.
Un "grupo heterocicloalquilo " significa un anillo monocíclico o policíclico no aromático que comprende átomos de carbono y al menos un heteroátomo, preferiblemente, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los sistemas de anillo heterocíclico preferidos incluyen sistemas de anillo monocíclico de 3 a 8 miembros, bicíclico de 8 a 11 miembros, y tricíclico de 11 a 15 miembros. Un grupo heterocicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-heteroátomo en el anillo siempre que el anillo no se vuelva aromático por su presencia. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo y piranilo. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico, más preferiblemente, un anillo monocíclico de 3-7 miembros, comprendiendo el anillo de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, referidos en este documento como "heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6})", que opcionalmente puede estar condensado con uno o más de otros sistemas de anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo para formar sistemas de anillo bicíclico de 7 a 10 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros.
La expresión "grupo alcoxi" significa un grupo -O-alquilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, la cadena de alquilo de un grupo alquiloxi es de 1 a 8 átomos de carbono de longitud, al que se hace en este documento como "alcoxi (C_{1}-C_{8})".
La expresión "grupo ariloxi", significa un grupo O-arilo, donde arilo es como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, el anillo de arilo de un grupo ariloxi es un anillo monocíclico, comprendiendo el anillo 6 átomos de carbono, al que se hace referencia en este documento como "ariloxi (C_{6})".
El término "bencilo" significa CH_{2}-fenilo.
El término "fenilo" significa C_{6}H_{5}.
Un "grupo carbonilo" es un grupo divalente de fórmula -C(O)-.
Un "grupo alcoxicarbonilo" significa un grupo monovalente de fórmula C(O)-alcoxi. Preferiblemente, la cadena de hidrocarburo de un grupo alcoxicarbonilo es de 1 a 8 átomos de carbono de longitud, al que se hace referencia en este documento como un grupo "alcoxicarbonilo inferior".
Como se usa en este documento, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Como consecuencia, el significado del término "halo" abarca flúor, cloro, bromo y yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Descripción detallada de la invención
En una realización, la invención abarca compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal; hidrato, solvato, clatrato, enantiómero, diastereómero, racemato, o mezcla de estereoisómeros farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
uno de X e Y es C=O y el otro es CH_{2} o C=O;
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), C(O)R^{3}, C(S)R^{3}, C(O)OR^{4}, alquil (C_{1}-C_{8})-N(R^{6})_{2},
alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5} C(O)NHR^{3}, C(S)NHR^{3}, C(O)NR^{3}R^{3'}, C(S)NR^{3}R^{3'} o alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5};
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{8});
R^{3} y R^{3'} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5};
R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{4})-OR^{5}, bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), o alquilo (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5});
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, o heteroarilo (C_{2}-C_{5});
\newpage
cada aparición de R^{6} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, heteroarilo (C_{2}-C_{5}), o alquil (C_{0}-C_{8})-C(O)O-R^{5} o los grupos R^{6} pueden unirse para formar un grupo heterociclo-
alquilo;
n es 1; y
el * representa un centro quiral-carbono;
Además, dentro de la invención también se incluyen los compuestos abarcados por las Fórmulas II, III y IV.
En la siguiente Tabla 1 se representan algunos de los compuestos de la invención que son ilustrativos y no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Ejemplos de Compuestos de la Invención
14
15
16
17
18
19
20
TABLA 1 (continuación)
21
22
23
24
25
Los compuestos seleccionados de la Tabla 1 se ensayaron usando los ensayos in vitro descritos más adelante y se descubrió que son activos para modular la producción de TNF-\alpha.
En la siguiente Tabla 2 se representan ejemplos de estereoisómeros óptica o enantioméricamente puros de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Ejemplos de Estereoisómeros de la Invención
26
27
6.1 Síntesis de los Compuestos de la Invención
Los compuestos de la invención pueden obtenerse por metodología convencional y sintética. En los Esquemas 1-8 se ilustran algunos procedimientos convenientes. Los materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la invención e intermedios de los mismos están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de materiales disponibles en el mercado usando procedimientos y reactivos sintéticos. Tales materiales de partida incluyen, pero sin limitación, metil-2-(metoxicarbonil)-3-nitrobenzoato; metil-3-aminometil-2-(metoxicarbonil)benzoato; clorhidrato de aminoglutarimida sustituido o no sustituido; dicarbonato de di-t-butilo; y cloruro de ciclopropilcarbonilo.
Esquema 1
Síntesis de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isodindolin-1,3-diona (Fórmula I, en la que R^{1} es H y n es 1)
28 
\vskip1.000000\baselineskip
29
El esquema 1 describe un procedimiento para sintetizar 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona (I, en la que R^{1} es H y n es 1) del compuesto 10. En la primera etapa, reducción del compuesto 10 (disponible en el mercado), por ejemplo, con paladio sobre carbón y 50 psi (344,737 kPa) de hidrógeno, seguido de aislamiento convencional y la purificación da arilamina 11. La arilamina 11 se convierte en nitrilo 12 por la formación de sal de diazonio realizada por tratamiento con nitrato sódico, después desplazamiento de nitrógeno con cianuro de acuerdo con el procedimiento clásico de Sandmeyer. La reducción de nitrilo 12, por ejemplo, con paladio sobre carbono en metanol/ácido clorhídrico acuoso en una atmósfera de hidrógeno, da la sal clorhidrato del compuesto 13. El tratamiento del compuesto 13 con trietilamina libera la base libre, que a su vez reacciona con dicarbonato de di-t-butilo (14) (disponible en el mercado, por ejemplo, en Aldrich Chemical Co. Milwaukee, Wl) dando el carbamato 15. El tratamiento del carbamato 15 con 16, donde R^{2} es como se ha definido anteriormente, y una base, tal como diisopropiletilamina da el compuesto 17 que se convierte en I, donde R^{1} es H y n es 1 tras hidrólisis convencional, por ejemplo, con ácido clorhídrico acuoso/dioxano. Los compuestos 16 pueden obtenerse ciclando la glutamina amino-protegida sustituida apropiadamente por procedimientos bien conocidos (por ejemplo, véase el documento WO 98/54170).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
Síntesis de Compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(O)R^{3} o C(O)OR^{4}
30 
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 3 describe una síntesis conveniente de compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(O)R^{3} o C(O)OR^{4}. En la primera etapa, el compuesto 13, preparado como en el Esquema 1 anterior, reacciona con los compuestos 20 ó 21, dependiendo de si R^{1} de C(O)R^{3} o C(O)OR^{4} se desea, dando los compuestos 22. De acuerdo con el esquema 3, E es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, pero sin limitación, haluros, tales como cloruro, bromuro, y yoduro; azido (N_{3}); arilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi (por ejemplo, tosiloxi o mesiloxi); fenoxi; alcoxi; y grupos oxicarbonilo. Preferiblemente, E es un haluro, más preferiblemente, cloruro. Preferiblemente, los compuestos 20 son cloruros de ácido, tales como cloruro de acetilo y cloruro de ciclopropilcarbonilo y los compuestos 21 son cloroformiatos, tales como etilcloroformiato o bencilcloroformiato. La reacción se realiza de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos, por ejemplo, véaseMarch, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed, 1992, págs. 417-419. El tratamiento del compuesto 22 con el 16 usando el mismo procedimiento que se describe en el esquema 1 da compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(O)R^{3} o C(O)OR^{4}.
\newpage
Esquema 4
Síntesis Alternativa de Compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(O)R^{3}, o C(O)OR^{4} 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 4 describe una síntesis alternativa de compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(O)R^{3} o C(O)OR^{4} y una síntesis conveniente de compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es CH_{2}R^{3}. En la primera etapa, los compuestos I, donde R^{1} es H, preparado como en el esquema 1 (n = 1) anterior, reaccionan con los compuestos 20, 21 ó 23 dependiendo de si se desea R^{1} de C(O)R^{3}, C(O)OR^{4} o CH_{2}R^{3}, dando los compuestos I donde R^{1} es C(O)R^{3}, C(O)OR^{4}, o CH_{2}R^{3}. Como se ha definido anteriormente para el esquema 3, E es un grupo saliente adecuado. Preferiblemente, E es un haluro, más preferiblemente, cloruro. Preferiblemente, los compuestos 20 son cloruros de ácido, tales como cloruro de cloroacetilo y cloruro de t-butilacetilo. Los aldehídos 23 están fácilmente disponibles en el mercado o se sintetizan por procedimientos bien conocidos. La reacción de 20 ó 21 con I, donde R^{1} es H se realiza de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos para el desplazamiento nucleófilo, por ejemplo, véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, págs. 417-419. La reacción de 23 con I, donde R^{1} es H se realiza de acuerdo con el procedimiento de aminación reductora bien conocido entre un aldehído y una amina primaria, por ejemplo, véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, págs. 898-902.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
Síntesis de Compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(O)CH_{2}N(R^{6})_{2} 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 5 describe un procedimiento para la síntesis de compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(O)CH_{2}N(R^{6})_{2}. Un compuesto de Fórmula I, en la que R^{1} es C(O)R^{3} y R^{3} es (CH_{2})E, donde E es un grupo saliente adecuado como se define para el esquema 3, reacciona con las aminas 24 dando el compuesto de Fórmula I deseado, en la que R^{1} es C(O)CH_{2}N(R^{6})_{2}. Preferiblemente, E es cloro y R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8}), tal como metilo. La reacción se realiza de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos, por ejemplo véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, págs. 411-413.
\newpage
Esquema 6
Síntesis de Compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(O)NHR^{5}
33
El esquema 6 muestra un procedimiento para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(O)NHR^{5}. Un compuesto de Fórmula I, en la que R^{1} es H reacciona con los isocianatos 25 en condiciones habituales dando los compuestos I, donde R^{1} es C(O)NHR^{5}. La reacción se realiza de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos, por ejemplo véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pág. 903.
Esquema 8
Síntesis de Compuestos de Fórmula I, en la que uno de X e Y es C=O y el otro es CH_{2}
34
compuestos I, donde n es 1 y uno de X e Y es C=O y el otro es CH_{2}
El esquema 8 representa una metodología general sintética conveniente para preparar compuestos de Fórmula I, en la que uno de X e Y es C=O y el otro es CH_{2} (es decir, compuestos IA y IB). En los compuestos IA, el carbonilo del anillo de isoindolina es cis con respecto al grupo metilenamino (n = 1), por el contrario, en los compuestos IB, el carbonilo del anillo de isoindolina es trans. En un procedimiento conveniente, los compuestos IA y IB pueden prepararse comenzando por los compuestos 28 ó 29 respectivamente, por ejemplo, usando la metodología descrita en el documento WO 98/54170. Los compuestos 28 y los compuestos 29 están disponibles en el mercado o están fácilmente disponibles a través de metodología sintética bien conocida. Por ejemplo, metil-2-metil-3-nitrobenzoato (29, donde alquilo es metilo) está disponible en el mercado en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Los compuestos 28 y 29 primero se someten a bromación en la posición bencílica activada con una gente de bromación tal como N-bromosuccinimida bajo la influencia de luz u otro iniciador radical produciendo los compuestos metilbromo 30. En March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, págs. 694-697, se analizan procedimientos de bromación ilustrativos. Después, los compuestos 30 se convierten en los compuestos 31 ó 32 después de esto en IA o IB adaptando los procedimientos sintéticos presentados en los Esquemas 1 a 5 anteriores, incluyendo ciclación convencional con los compuestos 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 9
Síntesis de Compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(S)NHR^{3}
35
El esquema 9 muestra un procedimiento para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} es C(S)NHR^{3}. Un compuesto de Fórmula I, en la que R^{1} es H reacciona con isotiocianatos 28 en condiciones habituales dando un compuesto I, donde R^{1} es C(O)NHR^{5}. La reacción se realiza de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos, por ejemplo, véase March, J, Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed, 1992, pág. 903.
7. Usos terapéuticos de compuestos o composiciones de la invención
De acuerdo con la invención, un compuesto o composición de la invención se administra a un mamífero, preferiblemente, un ser humano, con o en riesgo de una enfermedad o afección médica, por ejemplo, cáncer, tal como tumores sólidos y tumores hematológicos. Los ejemplos específicos de cánceres que pueden tratarse o prevenirse administrando compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, cánceres de la piel, tales como melanoma; ganglio linfático; mama; cuello uterino; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario, próstata; colon; rectal; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñón; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga; laringe; fosas nasales; y cánceres relacionados con el SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de la sangre y la médula ósea, tales como mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielogenosas, linfocíticas y mielocíticas.
Los compuestos de la invención también son útiles para tratar o prevenir enfermedad cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardíaco, e infarto de miocardio.
Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas, y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar o prevenir enfermedades que incluyen, pero sin limitación, VIH; hepatitis; síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos; enfermedades de resorción ósea; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión post-isquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad auto-inmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis, enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; ENL en lepra; lesión por radiación; asma; y lesión alveolar hiperóxica.
Los compuestos de la invención también son útiles para tratar o prevenir infecciones bacterianas incluyendo, pero sin limitación, malaria, infección microbacteriana, e infecciones oportunistas que resultan del VIH.
En una realización, "tratamiento" o "tratar" se refiere a una mejora de una enfermedad o trastorno, o al menos a un síntoma apreciable del mismo. En otra realización, "tratamiento" o "tratar" se refiere a una mejora de al menos un parámetro físico medible, no necesariamente apreciable por el mamífero. En otra realización más, "tratamiento" o "tratar" se refiere a inhibir la progresión de una enfermedad o trastorno, físicamente, por ejemplo, estabilización de un síntoma apreciable, fisiológicamente, por ejemplo, estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otra realización más, "tratamiento" o "tratar" se refiere a retrasar el comienzo de una enfermedad o trastorno.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención o las composiciones de la invención se administran a un mamífero, preferiblemente, un ser humano, en forma profiláctica. Como se usa en este documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno dado. En un modo preferido de la realización, los compuestos y composiciones de la presente invención se administran como una medida preventiva a un mamífero, preferiblemente, a un ser humano, que tiene una predisposición genética o no genética a una afección médica, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores hematológicos. Los ejemplos específicos de cánceres que pueden prevenirse por compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, cánceres de la piel, tales como melanoma; nódulo linfático; mama; cuello uterino; útero; tracto gastrointestinal, pulmón; ovario, próstata; colon; rectal; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñón; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga; laringe; fosas nasales; y cánceres relacionados con el SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de la sangre y la médula ósea, tales como mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielogenosas, linfocíticas y mielocíticas.
Los compuestos de la invención también son útiles para prevenir enfermedad cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cadíaco e infarto de miocardio.
Los compuestos de la invención también pueden usarse para prevenir enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos son útiles para prevenir enfermedades que incluyen, pero sin limitación, VIH; hepatitis; síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos; enfermedades de resorción ósea; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión post-isquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad auto-inmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis, enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; ENL en lepra; lesión por radiación; asma; y lesión alveolar hiperóxica.
Los compuestos de la invención también son útiles para prevenir infecciones o síntomas bacterianos que incluyen, pero sin limitación, malaria, infección micobacteriana e infecciones oportunistas que resultan del VIH.
8. Administración terapéutica/profiláctica de los compuestos y composiciones de la invención
Debido a la actividad de los compuestos y composiciones de la invención, son útiles en medicina bacteriana y humana. La invención puede usarse en procedimientos para tratamiento y prevención mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición de la invención a un mamífero, preferiblemente, un ser humano. El término "mamífero" como se usa en este documento, abarca cualquier mamífero. Preferiblemente un mamífero que está en necesidad de tal tratamiento o prevención. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitación, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, monos, etc., más preferiblemente, un ser humano.
La administración de compuestos de la invención puede ser sistémica o local. En la mayoría de los casos, la administración a un mamífero dará lugar a la liberación sistemática de los compuestos de la invención (es decir, en el torrente circulatorio). Los procedimientos de administración incluyen vías enterales, tales como oral, sublingual y rectal; administración tópica, tal como transdérmica e intradérmica; y administración parenteral. Las vías parenterales adecuadas incluyen inyección mediante una aguja o catéter hipodérmico, por ejemplo, inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, intraperitoneal, intraarterial, intraventricular, intratecal e intracameral y vías sin inyección, tales como administración intravaginal rectal o nasal. Preferiblemente, los compuestos y composiciones de la invención se administran por vía oral. En realizaciones específicas, puede desearse administrar uno o más compuestos de la invención por vía local al área en necesidad de tratamiento. Esto puede conseguirse, por ejemplo, por infusión local durante intervención quirúrgica, aplicación tópica, por ejemplo, junto con un apósito para heridas después de intervención quirúrgica, por inyección, mediante un catéter, mediante un supositorio o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas silásticas, o fibras.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía tópica así como por sistemas de administración no convencionales, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat y col., en Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, págs. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., págs. 317-327; véase generalmente ibid.). En otro ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse en un sistema de liberación controlada. En una realización, puede usarse una bomba (véase Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald y col., 1980, Surgery 88:507 Saudeky col., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). En otro ejemplo, pueden usarse materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; véase también Levy y col., 1985, Science 228:190; During y col., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard y col., 1989, J. Neurosurg. 71:105). En otro ejemplo más, puede colocarse un sistema de liberación controlada cerca del área diana a tratar, por ejemplo, el hígado, requiriendo de esta forma sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol 2, págs. 115-138 (1984)). Pueden usarse otros sistemas de liberación controlada analizados en el análisis de Langer, 1990, Science 249:1527-1533).
Cuando se administra en forma de una composición, un compuesto de la invención se formulará con una cantidad adecuada de un vehículo o excipiente farmacéuticamente adecuado para proporcionar la forma para una administración adecuada al mamífero. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que está aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o estatal o que está indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en mamíferos, y más particularmente en seres humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o soporte con el que un compuesto de la invención se formula para administración a un mamífero. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen de petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los vehículos farmacéuticos pueden ser solución salina, goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, pueden usarse agentes auxiliares, agentes estabilizantes, espesantes, de lubricación y colorantes. Preferiblemente, cuando se administran a un mamífero, los compuestos y composiciones de la invención y vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables son estériles. Un medio acuoso es un vehículo preferido cuando el compuesto de la invención se administra por vía intravenosa, tal como agua, soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol.
Los presentes compuestos y composiciones pueden tomar la forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, bolitas, grageas, polvos, gránulos, jarabes, elixires, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios o formulaciones de liberación sostenida de los mismos, o cualquier otra forma adecuada para administración a un mamífero. En una realización preferida, los compuestos y composiciones de la invención se formulan para administración de acuerdo con procedimientos habituales como una composición farmacéutica adaptada para administración oral o intravenosa a seres humanos. En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula de gelatina dura. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19ª ed, 1995, Capítulos 86, 87, 88, 91, y 92, se describen ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados y procedimientos para la formulación de los mismos.
Los compuestos y composiciones de la invención formulados para administración oral, están preferiblemente en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras o cualquier forma farmacéutica comprimida. Además, cuando están en forma de comprimido o píldora, los compuestos y composiciones pueden estar recubiertos para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando por lo tanto una acción sostenida durante un período de tiempo prolongado. También pueden ser adecuadas para compuestos y composiciones de la invención administrados por vía oral membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de dirección osmóticamente activo. En estas últimas plataformas, el fluido del medio que rodea la cápsula es absorbido por el compuesto de dirección que se hincha para desplazar el agente o composición del agente por una apertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración especialmente del orden cero opuesto a los perfiles estrechos de formulaciones de liberación inmediata. También puede usarse un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerol y estearato de glicerol. Las composiciones orales incluyen vehículos convencionales, excipientes y diluyentes tales como estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidinona, agua, jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes de lubricación, tales como talco, estearato de magnesio, aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos. Tales vehículos son preferiblemente de calidad farmacéutica. Los compuestos y composiciones administrados por vía oral de la invención pueden incluir opcionalmente uno o más agentes edulcorantes, tales como fructosa, aspartamo o sacarina; uno o más agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; o uno o más agentes colorantes para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable.
Un régimen de dosificación terapéuticamente eficaz para el tratamiento de un trastorno o afección particular dependerá de su naturaleza y gravedad, y puede determinarse por técnicas clínicas convencionales de acuerdo con el juicio de un médico. Además, pueden usarse ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar dosificaciones óptimas. Por supuesto, la cantidad de un compuesto de la invención que constituye una dosis terapéuticamente eficaz también depende de la vía de administración. En general, los intervalos de dosificación adecuados para administración oral son de aproximadamente 0,001 miligramos a aproximadamente 20 miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal al día, preferiblemente, de aproximadamente 0,7 miligramos a aproximadamente 6 miligramos, más preferiblemente, de aproximadamente 1,5 miligramos a aproximadamente 4,5 miligramos. En una realización preferida, a un mamífero, preferiblemente, un ser humano se le administra por vía oral aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de la invención al día, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg al día, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg en dosis únicas o divididas. Las cantidades de dosificación descritas en este documento se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto de la invención, las dosificaciones preferidas corresponden a la cantidad total de los compuestos de la invención administrados. Las composiciones orales contienen preferiblemente del 10% al 95% de un compuesto de la invención en peso. Las formas de dosificación unitaria oral preferidas incluyen píldoras, comprimidos y cápsulas, más preferiblemente cápsulas. Típicamente, tales formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de la invención, preferiblemente, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg de compuesto por dosis unitaria.
En otra realización, los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse por vía parenteral (por ejemplo, por vías intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial), preferiblemente por vía intravenosa. Típicamente, son compuestos y composiciones de la invención para administración intravenosa soluciones en vehículos acuosos isotónicos y estériles, tales como agua, solución salina, solución de Ringer, o solución de dextrosa. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente de solubilización. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Para administración intravenosa, los compuestos y composiciones de la invención pueden aplicarse en forma de un polvo estéril liofilizado en seco o concentrado sin agua en un recipiente cerrado herméticamente, tal como una ampolla o sello, indicando el recipiente la cantidad de agente activo. Después, tal polvo o concentrado se diluye con un medio acuoso apropiado antes de la administración intravenosa. Puede proporcionarse una ampolla de agua estéril, solución salina u otro medio acuoso apropiado con el polvo concentrado para la dilución antes de la administración. Es decir, las composiciones pueden administrarse en forma premezclada, listas para administración. Cuando un compuesto o composición de la invención se va a administrar por infusión intravenosa, puede dispensarse, por ejemplo, con un frasco de infusión que contiene agua estéril de calidad farmacéutica, solución salina u otro medio adecuado.
La administración rectal puede realizarse a través del uso de supositorios formulados a partir de vehículos convencionales tales como manteca de cacao, aceites vegetales modificados y otras bases grasas. Los supositorios pueden formularse por procedimientos bien conocidos usando formulaciones bien conocidas, véase por ejemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19ª ed., 1995, págs. 1591-1597.
Para formular y administrar formas de dosificación tópica, pueden usarse medios de administración transdérmica e intradérmica bien conocidos tales como lociones, cremas y pomadas y dispositivos de administración transdérmica tales como parches (Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.L Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. págs. 249-297. Por ejemplo, un diseño de parche de tipo depósito puede comprender una película desprendible recubierta con un adhesivo, y un compartimiento de depósito que comprende un compuesto o composición de la invención, que está separado de la piel por una membrana semipermeable (por ejemplo, Patente de Estados Unidos 4.615.699, incorporada en este documento como referencia). La capa desprendible recubierta de adhesivo se extiende alrededor de los límites del depósito para proporcionar un cierre concéntrico con la piel y mantener el depósito de forma adyacente a la piel.
La invención también proporciona envases o kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes cargados con uno o más compuestos de la invención. Opcionalmente asociados con tal recipiente o recipientes puede ser una etiqueta en la forma prescrita por la agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, la cual refleja la aprobación por parte de la agencia de fabricación, uso o venta para administración humana. En otra realización, el kit contiene más de un compuesto de la invención. En otra realización, el kit comprende un compuesto de la invención y otro agente biológicamente activo.
Los compuestos de la invención se ensayan preferiblemente in vitro e in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de usarse en seres humanos. Por ejemplo, pueden usarse ensayos in vitro para determinar si se prefiere la administración de un compuesto específico de la invención o de una combinación de compuestos de la invención. También puede demostrarse que los compuestos y composiciones de la invención son eficaces y seguros usando sistemas de modelo animal. Otros procedimientos serán conocidos para el especialista en la técnica y están dentro del alcance de la invención.
8.1 Terapia de Combinación
En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra a un mamífero, preferiblemente, un ser humano de forma simultánea con uno o más agentes biológicamente activos distintos, o con uno o más compuestos distintos de la invención, o con ambos. Por "simultáneamente" se entiende que un compuesto de la invención y otro agente se administra a un mamífero en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de forma que el compuesto de la invención pueda actuar junto con el otro agente para proporcionar un beneficio mayor o sinérgico que si se administrasen de otra forma. Por ejemplo, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes puntos de tiempo; sin embargo, sino se administran al mismo tiempo, deben administrarse en un tiempo lo suficientemente cercano como para proporcionar el efecto de tratamiento deseado. Preferiblemente, todos los componentes se administran al mismo tiempo y si no se administran al mismo tiempo, preferiblemente, todos se administran a un intervalo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas entre sí.
Cuando se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos de la invención y el agente terapéutico puede actuar de forma aditiva o, más preferiblemente, sinérgicamente. En una realización, se administra un compuesto o una composición de la invención simultáneamente con otro agente terapéutico en la misma composición farmacéutica. En otra realización, se administra un compuesto o una composición de la simultáneamente con otro agente terapéutico en composiciones farmacéuticas separadas. En otra realización más, se administra un compuesto o una composición de la invención antes o después de la administración de otro agente terapéutico. Como muchos de los trastornos para los que los compuestos y composiciones de la invención son útiles en el tratamiento son trastornos crónicos, en una realización, la terapia de combinación implica alternar entre administrar un compuesto o una composición de la invención y una composición farmacéutica que comprende otro agente terapéutico, por ejemplo, minimizar la toxicidad asociada a un fármaco particular. En ciertas realizaciones, cuando se administra una composición de la invención simultáneamente con otro agente terapéutico que produce potencialmente efectos secundarios adversos incluyendo, pero sin limitación toxicidad, el agente terapéutico puede administrarse de forma ventajosa en una dosis que esté por debajo del nivel en el que el efecto secundario es provocado.
Los presentes compuestos y composiciones pueden administrarse junto con agentes antiinflamatorios hormonales y esteroideos, tales como estradiol, estrógenos conjugados (por ejemplo, PREMARIN, PREMPRO, y PREMPHASE), 17 beta estradiol, calcitonina-salmón, levotiroxina, dexametasona, medroxiprogesterona, prednisona, cortisona, flunisolida, e hidrocortisona; agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como tramadol, fentanilo, metamizol, cetoprofeno, naproxeno, nabumetona, cetorolac, trometamina, loxoprofeno, ibuprofeno, aspirina, y acetaminofeno; anticuerpos anti-TNF-\alpha, tales como infliximab (REMICADE^{TM}) y etanercept (ENBREL™); SIDA y terapias relacionadas con el SIDA, tales como lamivudina, zidovudina, sulfato de indinavir, estavudina, y lamivudina; agentes quimioterapéuticos y terapias relacionadas con el cáncer, tales como agentes anti-angiogénesis, inhibidores de topoisomerasa, agentes de alquilación, mostazas de nitrógeno, antibióticos tales como doxorrubicina y paclitaxel, cisplatino, tamoxifeno, docetaxel, irinotecan, temozolomida, talidomida, amino-talidomida, amino-EM-12, epirrubicina, leuprolida, bicalutamida, implante de goserelina, gemcitabina, anticuerpos anti-cancerosos de sargramostim, tales como Rituxan, y vacunas anti-cancerosas, tales como Theratope y HSPPC-96; antibióticos, tales como amoxicilina, ampicilina sódica, cefaclor y ciprofloxacina, agentes terapéuticos dermatológicos, tales como isotretinoína, fosfato de clindamicina tópico; terapias antiartríticas, tales como diclofenac sódico, nabumetona, misoprostol y rofecoxib; terapias inmunosupresoras, tales como ciclosporina, FK506, micofenolato mofetil, y metilprednisolona; terapias para esclerosis múltiple, tales como interferón beta-1a, interferón beta-1b y glatirámero; terapias para osteoporosis, tales como vitamina K_{2}; terapias para fibrosis quística, tales como dornasa alfa y tobramicina; y terapias para la enfermedad de Alzheimer, tales como mesilato de dolasetrón, y clorhidrato de donepezilo.
En una realización de la invención, los compuestos de la invención pueden usarse no sólo para tratar directamente al trastorno, sino también para reducir la dosis o toxicidad de otro agente quimioterapéutico. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse para reducir la toxicidad gastrointestinal asociada con un inhibidor de topoisomerasa, tal como irinotecán.
8.2 Ensayos
Los compuestos de la invención pueden ensayarse con respecto a su capacidad para modular la producción de TNF-\alpha mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo, Corral y col., 1999, J. Immun. 163:380-386 y Muller y col., 1996, J. Med. Chem. 39:3238 (assay for the inhibition of production of TNF-\alpha) y Muller y col.,1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:2669.
8.2.1 Ensayo para la Capacidad de un Compuesto de la Invención para Modular la Producción de TNF-\alpha
Se obtuvieron células PBMC -donantes humanos normales- por centrifugación de densidad Ficoll-Hypaque (Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ). Las células (aproximadamente de 2 x 10^{5} a 10^{6} células/ml) se cultivan con RPMI (disponible en el mercado, por ejemplo, en Gibco Laboratories, Grand Island, NY) suplementado con suero 10AB+ (disponible en el mercado, por ejemplo, en Biocell, Rancho Dominguez, CA), aproximadamente 2 mM de L-glutamina, aproximadamente 100 U/ml de penicilina, y aproximadamente 100 \mug/ml de estreptomicina (Gibco). Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO a 20 mg/ml, puede realizarse una dilución adicional con medio de cultivo. La concentración final de DMSO en todas las muestras que incluyen los controles debe ser de aproximadamente el 0,25% en peso. Se añadieron compuestos de ensayo a las células 1 hora antes de la adición de LPS. Las células PBMC, por triplicado, se estimulan mediante 1 \mug/ml de LPS de Salmonella Minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) y se incuban durante aproximadamente 18 a aproximadamente 20 horas a 37ºC (CO_{2} al 5%) en placas de cultivo tisular Costar de poliestireno con fondo liso de 96 pocillos (Corning, Corning, NY) para la inducción de TNF-\alpha. Las células se incuban con o sin compuesto de la invención (controles negativos). Los sobrenadantes se recogen para la determinación de los niveles de citoquina por ELISA (Endogen, Cambridge, MA). El porcentaje de inhibición puede determinarse como 100 x [1-(TNF-\alpha _{EXPERIMENTAL}/TNF-\alpha _{CONTROL})]. Los ensayos se realizan, de acuerdo con el fabricante del kit de ensayo, en placas de 96 pocillos (Nunc Immunoplates, Roskilde, Dinamarca) recubiertas con anticuerpo de conejo anti-TNF-\alpha purificado por afinidad (0,5 \mug/ml; 12-16 horas; 4ºC) y se bloquean durante 2 horas a temperatura ambiente con PBS/Tween 20 al 0,05% (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo) que contiene 5 mg/ml de BSA. Después del lavado, se aplican 100 \mul de patrones, muestras y controles de TNF-\alpha a los pocillos, y las placas se incuban durante 12-24 horas a 4ºC. Después de la incubación, las placas se lavan y a los pocillos se les aplica un segundo anticuerpo, anticuerpo anti-TNF-\alpha monoclonal de ratón conjugado con peroxiadasa de rábano picante (HRP), diluido 1:2.000 en PBS/BSA/Tween, después de lo cual se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción de color se desarrolla con el sustrato OPD (0,4 mg/ml de o-fenilendiamina [Sigma Chemical Co.] en ácido cítrico 24 mM, fosfato sódico 51 mM, pH 5,0 [tampón fosfato-citrato: Sigma Chemical Co.] que contiene peróxido de hidrógeno al 0,012% [Fisher Scientific Co., Pittsburgh, PA.]) y la absorbancia se lee a 492 n, en un lector de ELISA automático (Dynatech Laboratories, Inc., Alexandria, Va.).
\newpage
8.2.2 Ensayo para la Estimulación de Células T y la Estimulación de IL-2: Estimulación de PMC por Anticuerpo Anti-CD3
Se estimulan células PBMC (1 x 10^{6} células) por entrecruzamiento del anticuerpo anti-humano CD3 de ratón monoclonal inmovilizado (Orthoclone OKT3) como se describe en Haslett y col., 1998, J. Exp. Med. 187:1885. El anticuerpo anti-CD3 se diluye a 10 \mug/ml en 100 \mul de PBS y se recubre en placas de cultivo tisular Falcon de poliestireno de fondo liso de 48 pocillos (Becton Dickinson, Franklyn Lakes, NJ) durante una incubación de una noche a 4ºC. Las diluciones apropiadas de los compuestos de la invención se añaden al comienzo del cultivo celular. Los sobrenadantes se recogen a las 24, 43 y 72 horas y se ensayan con respecto a los niveles de TNF-\alpha. Las células se recogen a las 48 horas durante la evaluación del ligando CD40 (CD40L)^{3} y de la expresión de la superficie de CD3 mediante citometría de flujo de dos colores (anti-CD40L, PharMingen, San Diego, CA; anti-CD3, Becton Dickinson, San Jose, CA).
8.2.3 Ensayo para la Modulación de la Producción de IL-1\beta e IL-10
Este ensayo puede realizarse de acuerdo con el procedimiento descrito en Muller y col., 1999, J. Immunol. 176, 380.
Se estimularon células PMBC (2 X 10^{5} células) incubadas en placas de cultivo tisular Costar de poliestireno de fondo liso de 96 pocillos (Corning, Corning, NY) mediante 1 mg/ml de LPS de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) para la inducción de IL-1\beta, e IL-10. La células se incubaron con o sin talidomida o análogos durante 20 horas, y los sobrenadantes de cultivo se recogieron y se congelaron inmediatamente a -70ºC hasta que se ensayaron por triplicado o duplicado. Se midieron los niveles de IL-1\beta e IL-10 por ELISA (Endogen, Cambridge, MA) como se describe por el fabricante.
9. Ejemplos de síntesis de compuestos de la invención
Los siguientes Ejemplos ilustran además procedimientos para sintetizar compuestos e intermedios de la invención. Se entenderá que la invención no está limitada los detalles específicos de los Ejemplos que se indican a continuación.
Metil-3-amino-2-(metoxicarbonil)benzoato
36
A una solución de metil-2-(metoxicarbonil)-3-nitrobenzoato (23,8 g, 99,51 mmol) en acetato de etilo (200 ml) se le añadió Pd al 10%/C (1,8 g). La mezcla se hidrogenó a 50 psi (344,737 kPa) de hidrógeno durante 3 horas en un agitador de tipo Parr. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró in vacuo produciendo un aceite El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetato de etilo de 95 a 5) proporcionando 18,1 g (87%) del producto en forma de un aceite pardo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,7 Hz), 5,07 (b, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Metil-3-ciano-2-(metoxicarbonil)benzoato
37
A una suspensión agitada de metil-3-amino-2-(metoxicarbonil)benzoato (17,0 g, 81 mmol) en una mezcla de HCl concentrado (44 ml) y agua (440 ml) a 4ºC se le añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (6,73 g, 97 mmol) en agua (25 ml) a 4-5ºC. Se continuó con la agitación durante 30 min a 4ºC. Después, la mezcla se neutralizó cuidadosamente con carbonato sódico sat. a pH 6. Se calentó una solución agitada de CuCN (9,46 g, 105 mmol) y KCN (6,38 g, 105 mmol) en agua (150 ml) a 60ºC. Después, la solución de diazonio neutralizada fría se añadió en pequeñas porciones en un período de tiempo con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 150 ml) y los extractos combinados de diclorometano se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secaron. El disolvente se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía (diclorometano) proporcionando 12,36 g (65%) del producto en forma de un sólido amarillo claro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
Clorhidrato de metil-3-aminometil-2-(metoxicarbonil)benzoato
38
A una solución de metil-3-ciano-2-(metoxicarbonil)benzoato (12,3 g, 57 mmol) en metanol (250 ml) y HCl 4 N (40 ml) se le añadió Pd al 10%/C (1,2 g). La mezcla se hidrogenó en 50 psi (344,737 kPa) de hidrógeno en un agitador de tipo Parr durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se evaporó adicionalmente con etanol (2 x 25 ml) y tolueno (25 ml) y se secó al vacío. El sólido resultante se suspendió en éter (50 ml) durante 1 hora. Después, la suspensión se filtró y se secó dando 13,46 g (90%) del producto en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (a, 2H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,72 (t, J=7,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167,58, 166,12, 133,41, 133,18, 132,28, 130,62, 129,49, 52,99, 52,92, 39,25.
Metil-3-[(t-butoxicarbonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato
39
Se añadió gota a gota trietilamina (3,89 g, 38 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de metil-3-aminometil-2-(metoxicarbonil)benzoato (4,0 g, 15 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 8ºC. Se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-t-butilo (3,7 g, 16 mmol) in diclorometano (20 ml) a 8ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla fría se agitó durante 30 minutos más, y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con agua (2 x 40 ml) y salmuera (40 ml) y se secó. El disolvente se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía (hexano/acetato de etilo de 7 a 3) proporcionando 4,66 g (93%) del producto en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, J=7,4,Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,16 (b, 1H), 4,30 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 169,41, 166,18, 155,57, 137,09, 134,04, 133,32, 129,76, 128,95, 128,64, 79,52, 52,72, 52,50, 42,23.
Éster terc-butílico del ácido [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbámico I-1
40
Se añadió diisopropiletilamina (3,20 g, 25 mmol) a una suspensión agitada de metil-3-[(t-butoxicarbonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato (8,00 g, 25 mmol) y clorhidrato de aminoglutarimida (4,07 g, 25 mmol) en DMF (60 ml). La mezcla se calentó a 120ºC durante 24 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua fría (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4x100 ml cada uno). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron. El disolvente se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetato de etilo de 8 a 2) produciendo 4,66 g de material de partida recubierto y 3,31 g (82%) del producto en forma de un sólido blanco: p.f. 180-182ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,51 (s, 1H), 7,81-7,67 (m, 3H), 5,54 (b, 1H), 5,03-4,96 (dd, J=5,2 y 11,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J=6,3 Hz, 2H), 2,95-2,74 (m, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,43 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 170,99, 168,08, 167,95, 167,07, 155,86, 139,17, 135,00, 134,61, 132,15, 128,22, 122,82, 79,81, 49,21, 40,53, 31,33, 28,32, 22,58; Anál. Calcd para C_{19}H_{21}N_{3}O_{6}: C, 58,91; H, 5,46; N, 10,85, Encontrado: C, 59,08; H, 5,51; N, 10,69.
Clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona I-2
41
Se añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (10 ml) a una solución agitada de (t-butoxi)-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carboxamida (3,3 g, 8,5 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión resultante se filtró y se secó proporcionando 2,4 g (87%) del producto en forma de un sólido blanco: p.f. 291-293ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,18 (s, 1H), 8,77 (b, 2H), 8,06-7,93 (m, 3H), 5,22-5,15 (dd, J=5,1 y 12,6 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 2H), 2,08-2-04 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,86, 169,76, 167,35, 166,71, 135,62, 134,98, 132,80, 131,46, 128,62, 123,57, 49,00, 37,00, 30,95, 22,07; Anál. Calcd para C_{14}H_{14}N_{3}O_{4}Cl + 0,22 agua: C, 51,31; H, 4,44; N, 12,82; Cl, 10,82. Encontrado: C, 51,08; H, 4,36; N, 12,47; Cl, 10,61.
Éster dimetílico del ácido 3-(acetilamino-metil)-ftálico
42
Se añadió lentamente trietilamina (1,87 g, 18 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de metil-3-(aminome-
til)-2-(metoxicarbonil)benzoato (2,0 g, 8 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo a 4ºC. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,73 g, 9 mmol) a una relación de forma que la temperatura se mantuvo 4-7ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos más y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó. El disolvente se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía (diclorometano/acetato de etilo de 6 a 4) proporcionando 1,65 g (80%) del producto en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,6 Hz); 7,46 (t, J=7,7 Hz); 6,29 (b, 1H), 4,39 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida I-3 
\vskip1.000000\baselineskip
43
Se añadió gota a gota 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,93 g, 6 mmol) a una suspensión agitada de éster dimetílico del ácido 3-(acetilamino-metil)-ftálico (1,61 g, 6,0 mmol) y clorhidrato de aminoglutarimida (1,0 g, 6,0 mmol) en DMF (15 ml). Después, la mezcla se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla enfriada se concentró al vacío y el residuo se agitó con agua (25 ml) y diclorometano (20 ml). La suspensión resultante se filtró dando 0,45 g (22%) del producto en forma de un sólido gris. La recristalización en metanol dio un sólido blanco: p.f. 177-179ºC, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,02 (s, 1H), 8,36 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,74-7,55 (m, 3H), 5,05-4,98 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 4,57 9D, J=5,9 Hz, 2H), 2,84-2,70 (m, 1H), 2,51-2,34 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,79 (s, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,85, 169,89, 169,81, 167,56, 167,05, 139,37, 134,83, 133,35, 131,58, 127,14, 121,94, 48,91, 37,84, 30,98, 22,54, 22,05; Anál. Calcd. para C_{16}H_{15}N_{3}O_{5} + 0,96 agua: C, 55,45; H, 4,92; N, 12,12. Encontrado: C, 55,27; H, 4,82; N, 12,00.
Metil-3-[(ciclopropilcarbonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato
44
Se añadió gota a gota trietilamina (1,87 g, 18 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de metil-3-(aminome-
til)-2-(metoxicarbonil)benzoato (2,0 g, 7 mmol) en diclorometano (40 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 4ºC. Se añadió lentamente cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,99 g, 9 mmol) a 4-8ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó. El disolvente se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetato de etilo de 9 a 1) dando 2,1 g (93%) del producto en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,77 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 4,43 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,36-1,29 (m, 1H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,76-0,69 (m, 2H).
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}ciclopropil-carboxamida I-4
45
Se añadió diisopropiletilamina (0,92 g, 7 mmol) a una suspensión agitada de metil-3-[(ciclopropilcarbonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato (2,08 g, 7 mmol) y clorhidrato de aminoglutarimida (1,17 g, 7 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se agitó con agua (40 ml) y acetato de etilo (15 ml). La suspensión resultante se filtró dando 0,7 g (27%) del producto en forma de un sólido gris. La recristalización en metanol dio un sólido blanco: p.f. 240-242ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11 06 (s, 1H), 8,62 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,09-5,02 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,54-2,41 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 0,62-0,60 (m, 4H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,21, 172,85, 169,90, 167,52, 167,01, 139,44, 134,85, 133,37, 131,57, 127,13, 121,94, 48,89, 37,82, 30,97, 22,03, 13,58, 6,52; Anál. Calcd. para C_{18}H_{17}N_{3}O_{5}: C, 60,84; H, 4,82; N, 11,82, Encontrado: C, 60,46; H, 4,84; N, 11,65.
Metil-3-[(etoxicarbonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato
46
Se añadió trietilamina (1,57 g, 18,5 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de metil-3-(aminometil)-2-(metoxicarbonil)benzoato (2,0 g, 8 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 4ºC. Se añadió lentamente cloroformiato de etilo (1,0 g, 9 mmol) manteniendo la mezcla a 4-6ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetato de etilo de 95 a 5) dando 1,59 g (70%) del producto en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,7 Hz, 1H), 5,30 (b, 1H), 4,32 (d, J=6,3 Hz, 2H), 4,12 (c, J=7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Éster etílico del ácido [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbámico I-5 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5 mmol) a una suspensión agitada de metil-3-[(etoxicarbonil-
amino)metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato (1,54 g, 5 mmol) y clorhidrato de aminoglutarimida (0,86 g, 5 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (150 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y la solución de acetato de etilo se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetato de etilo de 7 a 3) dando 0,84 g (45%) del producto en forma de un sólido blanco: p.f. 187-189ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,03 (s, 1H), 7,76-7,58 (m, 4H), 5,06-4,99 (dd, J=5,4 y 12,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,91 (c, J=7,0 Hz, 2H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,51-238 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,06 (t, J=7,0 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,89, 169,93, 167,55, 167,05, 156,72, 139,69, 134,91, 132,90, 131,58, 127,04, 121,97, 60,15, 48,90, 39,34, 30,98, 22,04, 14,69; Anál. Calcd. para C_{17}H_{17}N_{3}O_{6}: C, 56,82; H, 4,77; N, 11,69. Encontrado: C, 56,94; H, 4,81; N, 11,37.
Metil-3-[(benciloxicarbonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (1,87 g, 18,5 mmol) a una suspensión de clorhidrato de metil-3-(aminometil)-2-(metoxicar-
bonil)benzoato (2,0 g, 8 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 4ºC. Se añadió lentamente cloroformiato de bencilo (1,66 g, 10 mmol) manteniendo la temperatura entre 4-7ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla fría se agitó 30 minutos más y después se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (diclorometano/acetato de etilo de 95 a 5) dando 2,1 g (76%) del producto en forma de un sólido; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,7 Hz, 1H), 736-7-26 (m, 5H), 5,41 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,36 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Éster bencílico del ácido [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbámico I-6 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,88 g, 6 mmol) a una suspensión agitada de metil-3-[(benciloxicar-
bonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato (2,07 g, 6 mmol) y clorhidrato de aminoglutarimida (0,95 g, 6 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (150 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secaron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (diclorometano/acetato de etilo de 8 a 2) dando 0,58 g (24%) del producto en forma de un sólido blanco: p.f. 166-168ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,15 (s, 1H), 7,99-7,71 (m, 4H), 7,37 (m, 5H), 5,19-5,12 (dd, J=5,1 y 17,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,70 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,64-2,51 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,85, 169,89, 167,51, 167,01, 156,55, 139,46, 137,02, 134,87, 132,89, 131,57, 128,44, 127,92, 127,83, 127,06, 121,99, 65,69, 48,89, 30,97, 22,02; Anál. Calcd. para C_{22}H_{19}N_{3}O_{6}: C, 62,70; H, 4,54; N, 9,97. Encontrado: C, 62,53; H, 4,57; N, 9,89.
Clorhidrato de 2-(dimetilamino)-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-acetamida I-8 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dimetilamina (2 M en THF, 5 ml, 10 mmol) a una suspensión de 2-cloro-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}acetamida (1,2 g, 3,3 mmol) en acetonitrilo (120 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (75 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol de 95 a 5) dando 0,96 g (78%) de la base libre. La base libre se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se trató con HCl 1 N (5 ml) proporcionando 0,9 g (86%) de la sal clorhidrato: p.f. 185-187ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,15 (s, 1H), 10,05 (b, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 5,14 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,65-2,52 (m, 3H), 2,09 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,81, 169,82, 167,40, 166,89, 164,77, 137,91, 134,88, 133,53, 131,55, 127,25, 122,23, 57,21, 48,88, 43,20, 37,91, 30,93, 21,89; Anál. Calcd. para C_{18}H_{21}N_{4}O_{5}Cl + 0,65 agua: C, 51,41; H, 5,34; N, 13,32; Cl, 8,43. Encontrado: C, 51,12; H, 5,20; N, 12,67; Cl, 8,45.
1-terc-Butil-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea I-9 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,28 g, 1,9 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,9 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante 1 hora, se añadió isocianato de t-butilo (0,21 g, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (70 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó. El disolvente se retiró al vacío y el sólido resultante se recristalizó en etanol/éter isopropílico dando 0,36 g (51%) del producto: p.f. 186-188ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,04 (s, 1H), 7,77-7,59 (m, 3H), 6,17 (t, J=6,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,08-5,01 (dd, J-5,4 y 12,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,54 -2,40 (m, 2H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,12 (s, 9H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,33, 169,39, 167,11, 166,59, 156,85, 140,72, 134,20, 132,99, 131,06, 126,54, 121,20, 48,69, 48,37, 37,89, 30,46, 28,88, 21,53; Anál. Calcd. para C_{19}H_{22}N_{4}O_{5} + 0,2 agua: C, 58,51; H, 5,79; N, 14,37. Encontrado: C, 58,86; H, 6,15; N, 14,24.
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-3,3-dimetilbutanamida I-10 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,9 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de t-butilacetilo (0,25 g, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (90 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y después se secó. El disolvente se retiró al vacío y residuo sólido se suspendió en etanol (10 ml) dando después de la filtración 0,55 g (77%) del producto: p.f. 145-147ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s, ^{1}H), 8,39(t, J=5,7 Hz, 1H), 7,87-7,69 (m, 3H), 5,19-5,12 (dd, J=5,3 y 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 0,97 (s, 9H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,69, 171,35, 169,74, 167,51, 166,96, 139,61, 134,69, 133,41, 131,52, 127,11, 121,87, 48,86, 48,62, 37,53, 30,93, 30,52, 29,71, 22,00; Anál. Calcd. para C_{20}H_{23}N_{3}O_{5} + 0,28 agua: C, 61,52; H, 6,08; N, 10,76. Encontrado: C, 61,23; H, 6,18; N, 10,57.
N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}propanamida I-14 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,65 g, 4,25 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de propionilo (0,2 g, 2,13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{3} (60 ml) y se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró y el sólido resultante se suspendió en C_{2}H_{5}OH caliente (10 ml) dando después de la filtración N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}propanamida (0,41 g, 64%) en forma de un sólido blanco: pf 219-221ºC, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,15 (s, 1H), 8,42 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,87-7,67 (m,3H), 5,19-5,12 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,65-2,48 (m,2H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,05 (t, J=7,8 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 173,52, 172,81, 169,79, 167,53, 167,01, 139,52, 134,79, 133,20, 131,55, 127,10, 121,86, 48,89, 37,69, 30,95, 28,43, 22,03, 9,90; Anál. Calcd. para C_{17}H_{17}N_{3}O_{3} + 0,19 H_{2}O: C, 58,88; H, 5,05; N, 12,12. Encontrado: C, 58,77; H, 4,97; N, 12,12.
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-3-piridilcarboxamida I-15 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,98 g, 6,48 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de nicotinoílo (0,41 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 97,5:2,5) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-3-piridilcarboxamida (0,47 g, 64%) en forma de un sólido blanco: p.f. 148-151ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,16 (s, 1H), 9,36 (t, J=6,6 Hz, 1H), 9,09 (d, J=1,25 Hz, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,25 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 3H), 7,57-7,52 (m, 1H), 5,22-5,15 (dd, J=5,4 y 12,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J=5,6 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,11-2,06 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,72, 169,80, 167,51, 166,94, 165,23, 152,02, 148,44, 138,86, 135,10, 134,83, 133,20, 131,55, 129,48, 127,20, 123,49, 121,95, 48,89, 38,33, 30,93, 21,98; Anál. Calcd. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{5} + 0,28 H_{2}O: C, 60,45; H, 4,20; N, 14,10. Encontrado: C, 60,29; H, 4,28; N, 13,82.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}heptanamida I-16 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,65 g, 2,22 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de heptanoílo (0,33 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 7:3) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}heptanamida (0,49 g, 66%) en forma de un sólido blanco: p.f. 130-132ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,14 (s, 1H), 8,44 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,86-7,78 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, 1H), 5,19-5,12 (dd, J=5,2 y 12,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,18 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,53 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,85 (t, J=5,9 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,73, 172,66, 169,79, 167,47, 166,93, 139,54, 134,66, 133,13, 131,50, 127,06, 121,80, 54,86, 48,85, 37,57, 35,23, 30,96, 28,31, 25,16, 21,97, 13,87; Anál. Calcd. para C_{21}H_{25}N_{3}O_{5} + 0,3 H_{2}O: C, 62,30; H, 6,37; N, 10,38. Encontrado: C, 62,07; H, 6,29; N, 10,23.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-furilcarboxamida I-17 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,650 g, 2,22 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,600 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de 2-furoílo (0,290 g, 2,22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 1:1) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-furilcarboxamida (0,51 g, 73%) en forma de un sólido blanco: p.f. 121-123ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,13 (s, 1H), 9,01 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,88-7,68 (m, 4H), 7,18 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 5,20-5,13 (dd, J=5,4 y 12,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J=5,6 Hz, 2H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,65-2,49 (m, 2H), 2,10-1,98, (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,73, 169,80, 167,52, 166,94, 158,09, 147,49, 145,27, 139,06, 134,80, 132,98, 131,52, 127,09, 121,88, 113,86, 111,91, 48,86, 37,64, 30,92, 21,97; Anal Calcd. For C_{19}H_{15}N_{3}O_{6} + 0,18 H_{2}O: C, 59,34; H, 4,03; N, 10,93, Encontrado: C, 59,47; H, 4,16; N, 10,49.
Clorhidrato de 2-amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}acetamida I-19 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2-azido-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}acetamida (1,2 g, 3,24
mmol), y Pd al 10%/C (0,15 g) en HCl 4 N (20 ml) y CH_{3}OH (50 ml) se hidrogenó en un aparato de agitación Parr en 50 psi (344,737 kPa) de hidrógeno durante 3 horas. Después, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró hasta obtener un residuo sólido. El sólido se suspendió en etanol (20 ml) y la suspensión se filtró dando clorhidrato 2-amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}acetamida (0,86 g, 84%) en forma de un sólido blanco: p.f. 270-272ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,16 (s, 1H), 9,28 (t, J=5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 3H), 7,83 (s, 3H), 5,20-5,13 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,76, 169,80, 167,44, 166,91, 166,52, 138,24, 134,74, 133,53, 131,51, 127,17, 122,08, 48,89, 37,89, 30,94, 21,99; Anál. Calcd. para C_{16}H_{17}N_{4}O_{5}Cl: C, 50,47; H, 4,50; N, 14,71; Cl, 9,31. Encontrado: C, 50,39; H, 4,61; N, 14,42; Cl, 9,25.
6-(N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-carbamoil)hexanoato de etilo I-20 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,65 g, 4,26 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió éster etílico del ácido 6-(cloroformil)hexanoico (0,46 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 1:1) dando 6-(N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carbamoil)hexanoato de etilo (0,43 g, 50%) en forma de un sólido blanco: p.f. 82-84ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,11 (s, 1H), 8,41 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,86-7,65 (m, 3H), 5,18-5,11 (dd, J=5,4 y 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,7Hz, 2H), 4,05 (c, J=7,1 Ha, 2H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,64-2,48 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 4H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,56-1,47 (m, 4H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,1 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,80, 172,71, 172,52, 169,77, 167,45, 166,92, 139,49, 134,67, 133,13, 131,49, 127,04, 121,78, 59,60, 48,84, 37,57, 35,02, 33,38, 30,91, 28,08, 24,83, 24,16, 21,96, 14,09; Anál. Calcd. para C_{23}H_{27}N_{3}O_{7}: C, 60,39; H, 5,95; N, 9,18. Encontrado: C, 60,10; H, 5,82; N, 8,82.
3-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}propanamida I-21 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,7 g, 4,62 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,3 g, 2,22 mmol), N-BOC-b-alanina (0,42 g, 2,22 mol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,53 g, 2,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}O_{2} se lavó con ácido cítrico 1 N (30 ml), H_{2}O (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 100:2) dando 3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}propanamida (0,57 g, 67%) en forma de un sólido blanco: p.f. 96-98ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,14 (s, 1H), 8,50 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,82-7,67 (m, 3H), 6,81 (t, J=5,1 Hz, 1H), 5,19-5,11 (dd, J=5,4 y 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,21-3,13 (dd, J=6,8 y 13,1 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,64-2,33 (m, 4H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,71, 170,87, 169,77, 167,46, 166,93, 155,45, 139,27, 134,67, 133,17, 131,47, 127,03, 121,80, 77,57, 48,84, 37,63, 36,69, 35,62, 30,91, 28,21, 21,96; Anál. Calcd. para C_{22}H_{26}N_{4}O_{7} + 0,28 H_{2}O: C, 57,01; H, 5,78; N, 12,09. Encontrado: C, 56,99; H, 5,89; N, 11,79.
Clorhidrato de 3-amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}propanamida I-22 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (1 ml) a una solución agitada de 3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}propanamida (0,5 g, 1,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se agitó durante 17 horas. La suspensión resultante se filtró dando clorhidrato de 3-amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}propanamida (0,34 g, 79%) en forma de un sólido blanco: p.f. 161-163ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,15 (s, 1H), 8,88 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,06 (b, 3H), 7,87-7,79 (m, 3H), 5,19-5,12 (dd, J=5,3 y 12,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J=5,8 Hz, 2H), 3,03-2,84 (m, 3H), 2,67-2,47 (m, 4H), 2,08-2,04 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,74, 169,88, 169,80, 167,45, 166,92, 138,92, 134,74, 133,46, 131,48, 127,09, 121,92, 48,86, 37,69, 35,11, 32,03, 30,92, 21,97; Anál. Calcd. para C_{17}H_{19}N_{4}O_{5}Cl +0,13 CH_{2}Cl_{2}+ 0,57 H_{2}O: C, 49,44; H, 4,94; N, 13,46; Cl, 10,73. Encontrado: C, 49,22; H, 4,88; N, 13,08; Cl, 10,95.
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}2-tienilcarboxamida I-23 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,620 g, 4,07 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona (0,600 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de 2-tiofeno-carbonilo (0,3 g, 2,03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 6:4) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-tienilcarboxamida (0,35 g, 47%) en forma de un sólido blanco: p.f. 192-194ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,16 (s, 1H), 9,18 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,88-7,72 (m 5H), 7,20-7,17 (dd, J=3,9 y 4,7 Hz, 1H), 5,22-5,15 (dd, J=5,5 y 12,7 Hz, 1H), 4,94 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,11-2,06 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,72, 169,80, 167,51, 166,93, 161,52, 139,26, 139,14, 134,83, 133,14, 131,53, 131,11, 128,51, 127,96, 127,12, 121,93, 48,89, 38,09, 30,93, 21,99; Anál. Calcd. para C_{19}H_{15}N_{3}O_{5}S: C, 57,42; H, 3,80; N, 10,57; S, 8,07. Encontrado: C, 57,80; H, 3,93; N, 10,22; S, 7,99.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-metoxiacetamida I-24 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,07 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,600 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de metoxiacetilo (0,22 g, 2,03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 100:2,5) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-metoxiacetamida (0,44 g, 66%) en forma de un sólido blanco: p.f. 196-198ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,14 (s, 1H), 8,49 (t, J=6,1 Hz, 1H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,68-7,65 (m, 1H), 5,19-5,12 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,71, 169,78, 169,58, 167,52, 166,94, 139,09, 134,70, 133,00, 131,51, 127,08, 121,82, 71,46, 58,70, 48,86, 37,47, 30,91, 21,95; Anál. Calcd. para C_{17}H_{17}N_{3}O_{6}: C, 56,82; H, 4,77; N, 11,69. Encontrado: C, 57,02; H, 4,87; N, 11,36.
Acetato de (N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carbamoil)metilo I-25 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,07 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,600 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de acetoxiacetilo (0,28 g, 2,03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2,} CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 100:2,5) dando acetato de (N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carbamoil)metilo (0,54 g, 75%) en forma de un sólido blanco: p.f. 108-110ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,14 (s, 1H), 8,68 (t, J=6,0Hz, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, 1H), 5,19-5,12 (dd, J=53 y 12,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,66, 169,96, 169,72, 167,46, 167,37, 166,36, 138,80, 134,68, 133,01, 132,47, 127,04, 121,87, 62,36, 48,84, 37,46, 30,38, 21,93, 20,49; Anál. Calcd. para C_{18}H_{17}N_{3}O_{7} + 0,15 H_{2}O: C, 55,43; H, 4,47; N, 10,77. Encontrado: C, 55,43; H, 4,54; N, 10,44.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carbamoil)amino]acetato de etilo I-26 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,9 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml): Después de agitar durante 20 min, se añadió isocianato acetato de etilo (0,29 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 1:1) dando 2-[(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carbamoil)amino]acetato de etilo (0,30 g, 39%) en forma de un sólido blanco: p.f. 187-189ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,14 (s, 1H), 7,86-7,70 (m, 3H), 6,83 (t, J=6,1 Hz, 1H), 6,53 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,4 y 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,09 (c, J=7,2 Hz, 2H), 3,79 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,64-2,48 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,18 (t, J=7,2 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,72; 171,01, 169,78, 167,54, 167,00, 158,00, 140,78, 134,57, 133,25, 131,48, 126,95, 121,66, 60,17, 48,83, 41,58, 38,72, 30,91, 21,97,14,06; Anál. Calcd. para C_{19}H_{20}N_{4}O_{7}: C, 54,81; H, 4,84; N, 13,46. Encontrado: C, 54,73; H, 4,77; N, 13,35.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(etilamino)carboxamida I-27
65
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió isocianato de etilo (0,16 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO, CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}CN 6:4) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(etilamino)carboxamida (0,2 g, 30%) en forma de un sólido blanco: p.f. 173-175ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 11,13 (s, 1H), 7,86-7,69 (m, 3H), 6,44 (t, J=6,1 H2, 1H), 6,11 (t, J=5,55 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,4 y 12,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,07-2,83 (m, 3H), 2,64-2,49 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 0,99 (t, J=7,1 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta d 172,73, 169,80, 167,58, 167,03, 157,93; 141,15, 134,61, 133,37, 131,49, 126,96, 121,61, 48,83, 38,71, 34,17, 30,92, 21,98, 15,58; Anál. Calcd. para C_{17}H_{18}N_{4}O_{5} + 0,14 H_{2}O: C, 56,58; H, 5,11; N, 15,53. Encontrado: C, 56,56; H, 5,05; N, 15,28.
Clorhidrato de 7-amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}heptanamida I-73
66
Etapa 1
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,7 g, 4,62 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,3 g, 2,22 mmol), ácido N-BOC-7-aminoheptanoico (0,54 g, 2,22 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,53 g, 2,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con ácido cítrico 1 N (30 ml), H_{2}O (2x30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 1:1) dando 7-[(terc-butoxi)carbonilamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}heptanamida (0,74 g, 77%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 11,4 (s, 1H), 8,44 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,68-7,65 (m, 1H), 6,77 (t, J=5,1 Hz, 1H), 5,19-5,11 (dd, J=5,4 y 12,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,93-2,84 (m, 3H), 2,63-2,49 (m, 2H), 2,21-2,05 (m, 1H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,36-1,20 (m, 6H).
Etapa 2
Se añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (1,5 ml) a una solución agitada de 7-[(terc-butoxi)carbonilamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}heptanamida (0,72 g, 1,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se agitó durante 17 horas. La suspensión resultante se filtró dando clorhidrato de 7-amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}heptanamida (0,26 g, 41%) en forma de un sólido blanco: p.f. 187-189ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,12 (s, 1H), 8,52 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,93 (b, 3H), 7,88-7,67 (m, 3H), 5,18-5,11 (dd, J=5,3 y 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,91-2,50 (m, 5H), 2,21 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,57-1,52 (m, 4H), 1,31-1,29 (m, 4H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 172,70, 172,55, 169,77, 167,44, 166,90, 139,54, 134,68, 133,08, 131,47, 127,01, 121,77, 48,82, 38,64, 37,53, 35,00, 30,90, 28,05, 26,73, 25,50, 24,89, 21,95; Anál. Calcd. para C_{21}H_{27}N_{4}O_{5}Cl + 0,64 H_{2}O: C, 54,95; H, 6,13; N, 12,21; Cl, 7,72. Encontrado: C, 54,56; H, 6,10; N, 11,96; Cl, 8,04.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}butanamida I-74
67
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de butilo (0,24 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 1:1) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}butanamida (0,41 g, 62%) en forma de un sólido blanco: p.f. 121-123ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s, 1H), 8,44 (t, J=5,55 Hz, 1H), 7,87-7,66 (m, 3H), 5,19-5,12 (dd, J=5,1 y 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,6 Hz, 2H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,17 (t, J=7,2 Hz, 2H)_{,} 2,08-2,04 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,71, 172,47, 169,77, 167,46, 166,92, 139,53, 134,68, 133,11, 131,49, 127,04, 121,77, 48,84, 37,55, 37,16, 30,91, 21,96, 18,60, 13,63; Anál. Calcd. para C_{18}H_{19}N_{3}O_{5}: C, 60,50; H, 5,36; N, 11,76. Encontrado: C, 60,46; H, 5,36; N, 11,59.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}benzamida I-75
68
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de benzoílo (0,31 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAC 6:4) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}benzamida (0,55 g, 76%) en forma de un sólido blanco: p.f. 227-229ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,16 (s, 1H), 9,16 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,95-7,72 (m, 5H), 7,60-7,46 (m, 3H), 5,22-5,12 (dd, J=5,4 y 12,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,11-2,06 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,72, 169,80, 167,54, 166,96, 166,60, 139,34, 134,77, 133,92, 133,02, 131,52, 131,42, 128,34, 127,28, 127,12, 121,83, 48,88, 38,32, 30,93, 21,98; Anál. Calcd. para C_{21}H_{17}N_{3}O_{5}: C, 64,45; H, 4,38; N, 10,74. Encontrado: C, 64,47; H, 4,50; N, 10,34.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}fenilacetamida I-76
69
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,65 g, 4,26 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de fenilacetilo (0,35 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 6:4) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-fenilacetamida (0,41 g, 55%) en forma de un sólido blanco: p.f. 128-130ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s, 1H), 8,67 (t, J=5,5 Hz, 1H), 7,80-7,61 (m, 3H), 7,29 (s, 5H), 5,19-5,12 (dd, J=5,1 y 12,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1H); ^{13}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,77, 170,65, 169,82, 167,45, 166,93, 139,19, 136,15, 134,68, 133,18, 131,53, 129,05, 128,25, 127,13, 126,43, 121,90, 48,85, 42,24, 37,85, 30,93, 21,98; Anál Calcd. para C_{22}H_{19}N_{3}O_{5}: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,36. Encontrado: C, 65,16; H, 4,75; N, 10,11.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}2piridilcarboxamida I-77 
\vskip1.000000\baselineskip
70
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,98 g, 6,48 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió clorhidrato de cloruro de picolinoílo (0,41 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 97,5:2,5) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-piridilcarboxamida (0,40 g, 55%) en forma de un sólido blanco: p.f. 155-157ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,15 (s, 1H), 9,50 (t, J=6,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,08-7,98 (m, 2H), 7,82-7,62 (m, 4H), 5,21-5,14 (dd, J=5,4 y 12,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J=6,3 Hz, 2H), 2,99-2,84 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,10-2,06 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,77, 169,85, 167,59, 166,99, 164,38, 149,59, 148,56, 139,02, 137,87, 134,79, 132,95, 131,57, 127,16, 126,76, 122,05, 121,87, 48,87, 38,37, 30,94, 21,97; Anál. Calcd. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{5}+0,08H_{2}O: C, 61,08; H, 4,13; N, 14,25. Encontrado: C, 61,48; H, 4,22; N, 13,87.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}2metilpropanamida I-79 
\vskip1.000000\baselineskip
71
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de isobutirilo (0,24 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el sólido se purificó en éter (10 ml) y hexano (10 ml) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-metilpropanamida (0,48 g, 73%) en forma de un sólido blanco: p.f. 218-220ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 8,39 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 1H), 5,19-5,12 (dd, J=6,9 y 12,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,63-2,43 (m, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,9 Hz, 6H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 176,52, 172,75, 169,82, 167,49, 166,95, 139,54, 134,77, 132,85, 131,50, 127,02, 121,77, 48,83, 37,48, 33,98, 30,92, 21,96, 19,53; Anál. Calcd. para C_{18}H_{19}N_{3}O_{5}: C, 60,50; H, 5,36; N, 11,76. Encontrado: C, 60,48; H, 5,33; N, 11,64.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}ciclopentilcarboxamida I-80
72
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de ciclopentanocarbonilo (0,29 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el sólido se agitó con éter (20 ml) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}ciclopentilcarboxamida (0,59 g, 83%) en forma de un sólido blanco: p.f. 175-177ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 8,41 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m,2H), 7,66-7,63 (m, 1H), 5,19-5,12 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d J=5,8Hz, 2H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,73-2,51 (m, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,81-1,51 (m, 8H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,71, 172,75, 169,82, 167,49, 166,95, 139,68, 134,76, 132,91, 131,50, 127,01, 121,77, 48,84, 44,20, 37,60, 30,93, 29,96, 25,60, 21,97; Anál. Calcd para C_{20}H_{21}N_{3}O_{5}: C, 62,65; H, 5,52; N, 10,96. Encontrado: C, 62,52; H, 5,55; N, 10,81.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}ciclohexilcarboxamida I-81
73
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,33 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 6:4) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}ciclohexilcarboxamida (0,53 g, 72%) en forma de un sólido blanco: p.f. 142-144ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 8,36 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,3y 12,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,79-1,61 (m, 5H), 1,43-1,12 (m, 5H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,58, 172,75, 169,82, 167,49, 166,96, 139,68, 134,75, 132,76, 131,49, 126,99, 121,73, 48,83, 43,90, 37,43, 30,92, 29,20, 25,43, 25,24, 21,96; Anál. Calcd. para C_{21}H_{23}N_{3}O_{5}: C, 63,47; H, 5,83; N, 10,57. Encontrado: C, 63,12; H, 5,68; N, 10,41.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-(fenilamino)-carboxamida I-82 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1-85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió isocianato de fenilo (0,33 g, 2,77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 7:3) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(fenilamino)carboxamida (0,23 g, 31%) en forma de un sólido blanco: p.f. 212-214ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,15 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,88-7,76 (m, 3H), 7,37 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,21 (t, J=7,7 Hz, 2H), 6,89 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,76 (t, J=5,9 Hz, 1H), 5,20-5,13 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,9 Hz, 2H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,65-2,49 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,72, 169,79, 167,58, 166,99, 155,22, 140,25, 134,69, 133,63, 131,59, 128,60, 127,18, 121,83, 121,18, 117,70, 48,86, 38,71, 30,92, 21,97; Anál Calcd. para C_{21}H_{18}N_{4}O_{5}: C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79. Encontrado: C, 62,14; H, 4,49; N, 13,49.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(butilamino)carboxamida I-83 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió isocianato de n-butilo (0,27 g, 2,77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 1:1) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(butilamino)carboxamida (0,44 g, 61%) en forma de un sólido blanco: p.f. 172-174ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 7,86-7,68 (m, 3H), 6,42 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,12 (t, J=5,4 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,2 y 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,03-2,83 (m, 3H), 2,64-2,51 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,37-1,22 (m, 4H), 0,86 (t, J=7,0 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,70, 169,77, 167,54, 167,00, 157,98, 141,14, 134,56, 133,33, 131,47, 126,94, 121,58, 48,80, 38,98, 38,70, 32,01, 30,90, 21,95, 19,46, 13,64; Anál. Calcd. para C_{19}H_{22}N_{4}O_{5}: C, 59,06; H, 5,74; N, 14,50. Encontrado: C, 59,24; H, 5,53; N, 14,37.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(propilamino)carboxamida I-84 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió isocianato de propilo (0,24 g, 2,77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 100:3) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(propilamino)carboxamida (0,13 g, 20%) en forma de un sólido blanco: p.f. 160-162ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s, 1H), 7,86-7,69 (m, 3H), 6,44 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,16 (t, J=1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,3 y 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J=5,9 Hz, 2H), 2,99-2,83 (m, 3H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,3 Hz, 3H); ^{3}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,78, 169,84, 167,59, 167,05, 158,03, 141,16, 134,62, 133,34, 131,51, 126,96, 121,63, 48,82, 41,18, 30,94, 23,15, 21,99, 11,33; Anál. Calcd. para C_{18}H_{20}N_{4}O_{5}: C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05. Encontrado: C, 57,94; H, 5,31; N, 14,90.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(ciclohexilamino)carboxamida I-85 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió isocianato de ciclohexilo (0,35 g, 2,77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 1:1) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(ciclohexilamino)carboxamida (0,37 g, 49%) en forma de un sólido blanco: p.f. 208-210ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 7,86-7,68 (m, 3H), 6,34 (t, J=5,8 Hz, 1H), 6,04 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,3 y 12,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J=5,8 Hz, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,76-1,02 (m, 10H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,78, 169,84, 167,59, 167,04, 157,28, 141,13, 134,64, 133,42, 131,51, 126,98, 121,64, 48,82, 47,91, 38,66, 33,23, 30,94, 25,27, 24,47, 21,99; Anál. Calcd. para C_{21}H_{24}N_{4}O_{5}; C, 61,16; H, 5,87; N, 13,58. Encontrado: C, 61,21; H, 5,79; N, 13,63.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}[(metiletilamino)]-carboxamida I-86
78
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió isocianato de isopropilo (0,24 g, 2,77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 97,5:2,5) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}[(metiletilamino)]carboxamida (0,25 g, 36%) en forma de un sólido blanco: p.f. 180-182ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,19 (s, 1H), 7,87-7,68 (m, 3H), 6,33 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,02 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,2 y 12,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,73-3,35 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,5 Hz, 6H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,78, 169-85, 167,59, 167,05, 157,36, 141,16, 134,65, 133,39, 131,52, 126,98, 121,64, 48,82, 41,03, 38,64, 30,94, 23,18, 21,99; Anál. Calcd. para C_{18}H_{20}N_{4}O_{5}: C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05. Encontrado: C, 58,20; H, 5,44; N, 14,95.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(octilamino)carboxamida I-87
79
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió isocianato de octilo (0,44 g, 2,77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de suspensión se filtró y el sólido se recristalizó en metanol dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(octilamino)carboxamida (0,46 g, 56%) en forma de un sólido blanco: p.f. 160-162ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s, 1H), 7,85-7,68 (m, 3H), 6,43 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,13 (t, J=5,6 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,02-2,83 (m, 3H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,36-1,24 (m 12H), 0,85 (t, J=6,2 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,75, 169,82, 167,57, 167,03, 157,99, 141,19, 134,57, 133,33, 131,50, 126,95, 121,61, 48,82, 39,32, 38,83, 31,21, 30,93, 29,92, 28,73, 28,69, 26,37, 22,07, 21,98, 13,93; Anál Calcd. para C_{23}H_{30}N_{4}O_{5}: C, 62,43; H, 6,83; N, 12,66. Encontrado: C, 62,27; H, 6,94; N, 12,54.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(bencilamino)-carboxamida I-88
80
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió isocianato de bencilo (0,32 g, 2,41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 96:4) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(bencilamino)carboxamida (0,42 g, 54%) en forma de un sólido blanco: p.f. 192-194ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 7,86-7,69 (m, 3H), 7,34-7,19 (m, 5H), 6,67 (t, J=5,8 Hz, 1H), 6,60 (t, J=5,9 Hz, 1H) 5,18-5,11 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 4,67 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,63, 172,75, 167,56, 167,03, 158,05, 141,01, 140,70, 134,61, 133,31, 131,52, 128,19, 126,98, 126,55, 121,66, 48,83, 42,99, 30,93, 21,98; Anál. Calcd. para C_{22}H_{20}N_{4}O_{5}: C, 62,85; H, 4,79; N, 13,33. Encontrado: C, 62,78; H, 4,53; N, 13,18.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(ciclopropilamino)-carboxamida I-89
81
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,58 g, 3,81 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió 4-nitrofenil-N-ciclopropilcarbamato (0,41 g, 1,85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se filtró y el sólido recristalizó en metanol dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(ciclopropilamino)carboxamida (0,53 g, 77%) en forma de un sólido blanco: p.f. 245-247ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s, 1H), 7,87-7,69 (m, 3H), 6,58 (t, J=5,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,19-5,11 (dd, J=5,4 y 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J=6,1 Hz, 2H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,64-2,40 (m, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H), 0,62-0,55 (m, 2H), 0,40-0,34 (m, 2H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,75, 169,82, 167,63, 167,04, 158,69, 141,11, 134,61, 133,26, 131,49, 126,94, 121,60, 48,83, 30,93, 22,37, 21,97, 6,59; Anál. Calcd. para C_{18}H_{18}N_{4}O_{5}: C, 58,37; H, 4,90; N, 15,13. Encontrado: C, 58,26; H, 4,82; N, 14,85.
2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-4-({[(etilamino)tioxometil]amino}metil)isoindolin-1,3-diona I-114
82
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió isotiocianato de etilo (0;2 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La solución de CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 2 N (30 ml), H_{2}O (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 6:4) dando 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4-({[(etilamino)tioxometil]amino}metil)isoindolin-1,3-diona (0,33 g, 48%) en forma de un sólido blanco: p.f. 154-156ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s, 1H), 7,86-7,66 (m, 5H), 5,19-5,09 (m, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,09 (t, J=7,1 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) d 172,78, 169,85, 167,56, 167,02, 139,64, 134,53, 133,22, 131,54, 127,06, 121,76, 48,85, 42,74, 30,84, 22,80, 21,99, 14,32; Anál. Calcd. para C_{17}H_{18}N_{4}O_{4}S: C, 54,53; H, 4,85; N, 14,96; S, 8,56. Encontrado: C, 54,89; H, 4,82; N, 14,72; S, 8,51.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(ciclopentilamino)carboxamida I-134
83
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió 4-nitrofenil-N-ciclopentilcarbamato (0,44 g, 1,85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se filtró proporcionando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(ciclopentilamino)carboxamida (0,2 g, 27%) en forma de un sólido blanco: p.f. 151-153ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 7,86-7,68 (m, 3H), 6,31 (t, 1H), 6,17 (d, J=6,9 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=4,6 y 12,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,83 (c, J=6,4 Hz, 2H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,70-1,29 (m, 8H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,77, 169,83, 167,59, 167,04, 157,63, 141,12, 134,64, 133,43, 131,52, 128,99, 121,64, 51,09, 48,83, 38,70, 32,91, 30,94, 23,16, 21,99; Anál. Calcd. para C_{20}H_{22}N_{4}O_{5}: C, 60,29; H, 5,57; N, 14,06. Encontrado: C, 60,09; H, 5,66; N, 14,15.
Clorhidrato de N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(3-piridilamino)carboxamida I-135
84
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,9 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió (2,5-dioxopirrolidiniloxi)-N-(3-piridil)carboxamida (0,44 g, 1,85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se filtró y el sólido se recristalizó en metanol (25 ml) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(3-piridilamino)carboxamida (0,23 g, 30%). Se añadió HCl 2 N/éter a una solución agitada de N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(3-piridilamino)carboxamida (0,23 g) en metanol (5 ml) y acetato de etilo (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró dando clorhidrato de N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(3-piridilamino)carboxamida (0,2 g) en forma de un sólido blanco: p.f. 263-265ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,17 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 9,08 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,33-8,29 (dd, J=1,2 y 8,5 Hz, 1H), 7,93-7,78 (m, 4H), 7,55 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,21-5,14 (dd, J=5.a y 12,5 Hz, 1H), 4,80 (d. J=5,9 Hz, 2H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,10-2,06 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,78, 169,83, 167,54, 166,96, 154,78, 139,97, 139,51, 134,80, 134,37, 133,35, 132,34, 131,60, 130,43, 127,17, 127,10, 121,99, 48,88, 38,68, 30,94, 21,99; Anál. Calcd. para C_{20}H_{18}N_{5}O_{5}Cl: C, 54,12; H, 4,09; N, 15,78; Cl, 7,99. Encontrado: C, 54,11; H, 4,10; N, 15,44; Cl, 7,81.
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}piperidilcarboxamida I-136
85
Se añadió diisopropiletilamina (0,88 g, 6,79 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (1,0 g, 3,09 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante 20 min, la mezcla se añadió lentamente a una solución agitada de trifosgeno (0,34 g, 1,14 mmol) en acetonitrilo (15 ml) durante 30 min. Después de 10 min más de agitación, se añadió en una porción una solución de piperidina (0,26 g, 3,09 mmol) y diisopropiletilamina (0,48 g, 3,71 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (80 ml). La solución de cloruro de metileno se lavó con KHSO_{4} al 10% (30 ml), H_{2}O (2x30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 97,5:2,5) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}piperidilcarboxamida (0,66 g, 53%) en forma de un sólido blanco: p.f. 156-158ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s, 1H), 7,86-7,75 (m, 2H), 7,69 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J=5,6 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,42-3,32 (m, 4H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 6H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,74, 169,83, 167,60, 157,26, 141,46, 134,58, 132,82, 131,38, 126,74, 121,43, 48,82, 44,37, 30,93, 25,37, 24,12, 21,98; Anál. Calcd. para C_{20}H_{22}N_{4}O_{5}+0,22 H_{2}O: C, 59,70; H, 5,62; N, 13,92. Encontrado: C, 60,14; H, 5,59; N, 13,47.
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(dietilamino)carboxamida I-138 
\vskip1.000000\baselineskip
86
Se añadió diisopropiletilamina (0,88 g, 6,80 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (1,0 g, 3,09 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante 20 min, la mezcla se añadió lentamente a una solución agitada de trifosgeno (0,34 g, 1,14 mmol) en acetonitrilo (20 ml) durante 20 min. Después de 10 min más de agitación, se añadió en una porción una solución de dietilamina (0,23 g, 3,09 mmol) y diisopropiletilamina (0,48 g, 3,71 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (80 ml). La solución de cloruro de metileno se lavó con HCl 1 N (40 ml), H_{2}O (2x40 ml) y salmuera (40 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 97,5:2,5) proporcionando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxisoindolin-4-il]metil}(dietilamino)carboxamida (0,8 g, 67%) en forma de un sólido blanco: p.f. 142-144ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s, 1H), 7,86-7,66 (m, 3H), 6,91 (t, J=5,7 Hz, 1H), 5,19-5,12 (dd, J=5,4 y 12,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,26 (c, J=6,9 Hz, 4H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,06 (t, J=7,0 Hz, 6H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,73, 169,81, 167,63, 167,04, 156,74, 134,54, 132,80, 131,38, 126,72, 121,38, 48,82, 40,24, 30,92, 21,97, 13,90; Anál. Calcd. para C_{19}H_{22}N_{4}O_{5}: C, 59,06; H, 5,74; N, 14,50. Encontrado: C, 58,71; H, 5,76; N, 14,10.
Ciclopropil-N-{[2-(3-metil-2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carboxamida I-139 
\vskip1.000000\baselineskip
87
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,68 g, 4,44 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 4-(aminometil)-2-(3-metil-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolin-1,3-diona (0,6 g, 1,78 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,22 g, 2,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo (10 ml) dando ciclopropil-N-{[2-(3-metil-2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carboxamida (0,49 g, 74%) en forma de un sólido blanco: p.f. 243-245ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,04 (s, 1H), 8,68 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,84-7,63 (m, 3H), 5,76 (s, 1H), 4,70 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,71-2,54 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,68-1,63 (1H), 0,71-0,68 (m, 4H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,07, 172,20, 172,15, 168,29, 167,68, 139,01, 134,61, 133,19, 131,40, 126,78, 121,50, 58,71, 54,88, 37,72, 29,09, 28,57, 21,00, 13,51, 6,42; Anál. Calcd. para C_{19}H_{19}N_{3}O_{5}: C, 61,78; H, 5,18; N, 11,38. Encontrado: C, 61,53; H, 5,20; N, 11,39.
3-Bromo-2-metilbenzoato de metilo
Se calentó una mezcla del ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (16 g, 74,4 mmol), bicarbonato sódico (12,5 g, 148,8 mmol) y yodometano (212 g, 148,8 mmol) en DMF (160 ml) a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (400 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4x100 ml). La solución de EtOAc se lavó con agua (3x100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró dando 3-bromo-2-metilbenzoato de metilo (17,6 g, 100%) en forma de un aceite: ^{1}H RMN. (CDCl_{3}) \delta 7,70 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,08 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
3-Bromo-2-bromometilbenzoato de metilo
Una mezcla de 3-bromo-2-metilbenzoato de metilo (17,0 g, 74,22 mmol) y N-bromosuccinimida (15,85 g, 89,06 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se calentó a reflujo suave durante 17 horas mientras que brillaba una bombilla de 200 V situada a 2 cm sobre el matraz de reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (3x80 ml) y salmuera (80 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró dando 3-bromo-2-bromometilbenzoato de metilo (24,5 g, 97% por HPLC): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90-7,86 (dd, J=1,0 y 7,9 Hz, 1H), 7,78-7,74 (dd, J=1,2 y 8,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
2-(4-Bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoato de terc-butilo
Se añadió trietilamina (4,66 g, 46,09 mmol) a una suspensión agitada de 3-bromo-2-bromometilbenzoato de metilo (6,45 g, 20,95 mmol) y clorhidrato del éster t-butílico de L-glutamina (5,0 g, 20,95 mmol) en THF(100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con agua (2x80 ml) y salmuera (80 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 97,5:2,5) proporcionando 2-(4-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoato de terc-butilo (3,97 g, 48%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,74 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,58 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J=17,4 Hz, 1H), 2,45-2,10 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,83, 169,42, 168,74, 142,28, 134,70, 133,65, 129,80, 122,70, 117,75, 82,66, 54,29, 47,80, 32,27, 27,95, 25,54.
2-(4-Ciano-1-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoato de terc-butilo
Se calentó una mezcla de 2-(4-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoato de terc-butilo (1,2 g, 3,02 mmol), ciamida de cinc (0,21 g, 1,81 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,06 g, 0,06 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,067 g, 0,12 mmol) en DMF desoxigenado (15 ml) a 120ºC en atmósfera de N_{2} durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc (100 ml) y NaHCO_{3} sat. (40 ml). La solución de EtOAc se lavó con agua (2x40 ml) y salmuera (40 ml), y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2}; CH_{3}OH 97,5:2,5) proporcionando 2-(4-ciano-1-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoato de terc-butilo (0,77 g, 74%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,07-8,03 (dd, J=0,7 y 7,4 Hz, 1H), 7,86-7,83 (dd, J=1,0 y 7,9 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,03-4,98 (m, 1H), 4,85 (d, J=17,9 Hz, 1H), 4,62 (d, J=17,9 Hz, 1H), 2,48-2,41 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,56, 169,21, 167,70, 145,23, 134,94, 133,11, 128,93, 128,21, 115,65, 107,86, 82,98, 63,68, 54,47, 46,55, 32,34, 27,95, 25,46.
Ácido 2-(4-ciano-1-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico
Se agitó una mezcla de 2-(4-ciano-1-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoato de terc-butilo (1,0 g, 2,91 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml) durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se cristalizó en éter (15 ml) dando el ácido 2-(4-ciano-1-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico (0,74 g, 89%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,12 (b, 1H), 8,12 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,80-4,62 (m, 3H), 2,32-2,09 (m, 4H).
2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1-oxoisoindolin-4-carbonitrilo
88
Se calentó a reflujo una mezcla del ácido 2-(4-ciano-1-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico (0,6 g, 2,09 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (0,44 g, 2,72 mmol) en acetonitrilo (20 ml) durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró dando 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1-oxoisoindolin-4-carbonitrilo (0,44 g, 83%) en forma de un sólido blanco: p.f. 312-314ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,04 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J=7,7 Hz, 1H), 5,20-5,13 (dd, J=5,2 y 13,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J=18,1 Hz, 1H), 4,57 (d, J=18,1 Hz, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,64-2,45 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,81, 170,69, 166,49, 145,36, 135,37, 132,85, 129,36, 127,91, 116,01, 107,09, 51,77, 46,72, 31,14, 22,22; Anál. Calcd. para C_{14}H_{11}N_{3}O_{3}: C, 62,45; H, 4,12; N, 15,61. Encontrado: C, 62,26; H, 4,10; N, 15,51.
Clorhidrato de 3-[4-aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona
Se hidrogenó una mezcla de 2-Ç(2,6-dioxo(3-piperidil))-1-oxoisoindolin-4-carbonitrilo (1,0 g, 3,71 mmol) y Pd al 10%/C (0,2 g) en HCl 4 N (20 ml) y metanol (600 ml) a 50 psi (344,737 kPa) durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se agitó con éter (30 ml) dando clorhidrato de 3-[4-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (1,1 g, 99%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,06 (s, 1H), 8,64 (s, 3H), 7,79 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,21-5,14 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J=4,9 Hz, 2H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,66-2,35 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,87, 170,92, 167,77, 141,58, 132,50, 131,88, 129,39, 128,48, 123,25, 51,52, 46,19, 38,39, 31,17, 22,69.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1-oxoisoindolin-4-il]metil}ciclopropilcarboxamida 1-140
89
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,7 g, 4,62 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 3-[4-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (0,65 g, 2,10 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante 30 min, se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,24 g, 2,31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se filtró y el sólido se recristalizó en metanol (100 ml) proporcionando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1-oxoisoindolin-4-il]metil}ciclopropilcarboxamida (0,36 g, 50%) en forma de un sólido blanco: p.f. 262-264ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,02 (s, 1H), 8,63 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,65-7,47 (m, 3H), 5,18-5,11 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,38-4,31 (m, 3H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,65-230 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,64-1,54 (m, 1H), 0,69-0,65 (m, 4H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,82, 172,69, 170,96, 168,03, 140,08, 134,76, 131,66, 130,70, 128,30, 121,64, 51,54, 46,15, 31,16, 22,59, 13,47, 6,27; Anál. Calcd. para C_{18}H_{19}N_{3}O_{4}: C, 63,33; H, 5,61; N, 12,31. Encontrado: C, 62,97; H, 5,55; N, 12,33.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1-oxoisoindolin-4-il]metil}(etilamino)carboxamida 1-141
90
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,44 g, 2,91 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 3-[4-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (0,6 g, 1,94 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Después de agitar durante 30 min, se añadió isocianato de etilo (0,21 g, 2,91 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró y el residuo se agitó con cloruro de metileno (70 ml) dando N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1-oxoisoindolin-4-il]metil}(etilamino)carboxamida (0,28 g, 42%) en forma de un sólido blanco: p.f. 341-343ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,02 (s, 1H), 7,62-7,47 (m, 3H), 6,40 (t, J=5,9 Hz, 1H), 5,95 (t, J=5,6 Hz, 1H), 5,18-5,10 (dd, J=5,3 y 13,3 Hz, 1H), 4,52-4,30 (dd, J=-17,3 y 37,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,04 (c, J=7,2 Hz, 2H), 3,01-2,86 (m,1H), 2,65-2,34 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,2 Ha, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,82, 170,97, 168,10, 157,86, 139,78, 136,24, 131,55, 130,25, 128,16, 121,32, 51,51, 46,13, 34,14, 31,16, 22,59, 15,67; Anál. Calcd para C_{17}H_{20}N_{4}O_{4}: C, 59,29; H, 5,85; N, 16,27. Encontrado: C, 58,98; H, 5,85; N, 16,89.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, hidrato, solvato, clatrato, enantiómero, diastereómero, racemato, o mezcla farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
uno de X e Y es C=O y el otro es CH_{2} o C=O;
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), C(O)R^{3}, C(S)R^{3}, C(O)OR^{4}, alquil (C_{1}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, C(O)NHR^{3}, C(S)NHR^{3}, C(O)NR^{3}R^{3'}, C(S)NR^{3}R^{3'} o alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5};
R^{2} es H, o alquilo (C_{1}-C_{8});
R^{3} y R^{3'} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5};
R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{4})-OR^{5}, bencilo, arilo, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), o alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5});
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8}) , alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo o heteroarilo (C_{2}-C_{5});
cada aparición de R^{6} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, heteroarilo (C_{2}-C_{5}), o alquil (C_{0}-C_{8})-C(O)O-R^{5} o los grupos R^{6} pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; y
el * representa un centro quiral-carbono.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}), CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o
92
donde Q es O o S, y cada aparición de R^{7} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, halógeno, alquil (C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{0}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{5}), alquil (C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil (C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}, o C(O)OR^{5}, o pueden tomarse conjuntamente apariciones adyacentes de R^{7} para formar un anillo de alquilo o arilo bicíclico.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es C(O)R^{3}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es C(O)OR^{4}.
\newpage
5. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
I-1
éster terc-butílico del ácido (2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il-metil)-carbámico;
I-2
4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona;
I-3
N-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il-metil)-acetamida;
I-4
N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}ciclopropil-carboxamida;
I-5
éster etílico del ácido (2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil)-carbámico;
I-6
éster bencílico del ácido 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil)-carbámico;
I-8
2-(dimetilamino)-N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-acetamida;
I-9
1-terc-butil-3-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil)-urea;
I-10
N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil)=-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-3,3-dimetilbutanamida;
I-14
N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}propanamida;
I-15
N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-3-piridilcarboxamida;
I-16
N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}heptamida;
I-17
N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-2-furilcarboxamida;
I-19
2-amino-N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}acetamida;
I-20
6-(N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}carbamoil)hexanoato de etilo;
I-21
3-((terc-butoxi)carbonilamino]-N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}pro-panamida;
I-22
3-amino-N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}propanamida;
I-23
N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-2-tienilcarboxamida;
I-24
N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-2-metoxiacetamida;
I-25
acetato de (N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}carbamoil)metilo;
I-26
2-((N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}carbamoil)amino]acetato de etilo;
I-27
N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}(etilamino)carboxamida;
I-73
7-amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}heptanamida;
I-74
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}butanamida;
I-75
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}benzamida;
I-76
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}fenilacetamida;
I-77
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-piridilcarboxamida;
I-79
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-metilpropanamida;
I-80
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}ciclopentilcarboxamida;
I-81
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}ciclohexilcarboxamida;
I-82
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(fenilamino)carboxamida;
I-83
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(butilamino)carboxamida;
I-84
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(propilamino)carboxamida;
I-85
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(ciclohexilamino)carboxamida;
I-86
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(metiletilamino)carboxamida;
I-87
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(octilamino)carboxamida;
I-88
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(bencilamino)carboxamida;
I-89
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(ciclopropilamino)carboxamida;
I-96
2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-isoindol-1,3-diona;
I-110
N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-isonicotinamida;
I-111
N-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindil-4-ilmetil]-acetamida;
I-113
2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4-({[(ciclohexilamino)tioxometil]amino}metil)isoindol-1,3-diona;
I-114
2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4-({[(etilamino)tioxometil]amino}metil)isoindol-1,3-diona;
I-115
2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4-({[(propilamino)tioxometil]amino}metil)isoindol-1,3-diona;
I-134
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(ciclopentilamino)carboxamida;
I-135
clorhidrato de N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(3-piridilamino)carboxamida;
I-136
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}piperidilcarboxamida;
I-138
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(dietilamino)carboxamida;
I-139
ciclopropil-N-{[2-(3-metil-2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carboxamida;
I-140
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1-oxoisoindolin-4-il]metil}ciclopropilcarboxamida;
I-141
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1-oxoisoindolin-4-il]metil}(etilamino)carboxamida; o
I- 142
[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amida del ácido piperazin-carboxílico.
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
(a) El compuesto es el enantiómero R o el enantiómero R está presente en un exceso enantiomérico al 90% o superior con respecto al centro quiral marcado *;
(b) el compuesto es el enantiómero S o el enantiómero S está presente en un exceso enantiomérico del 90% o superior con respecto al centro quiral marcado *;
(c) el compuesto es una mezcla racémica; o
(d) el exceso enantiomérico es del 90% o más.
7. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como medicamento.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para modular la producción de TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-10 o células T en un mamífero o en una célula o tejido de mamífero.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para tratar cáncer, un trastorno inflamatorio o enfermedad cardíaca.
11. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para modular la producción de TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-10 o células T en un mamífero o en una célula o tejido de mamífero.
12. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer.
13. Un uso de la reivindicación 12, en el que el cáncer es un tumor sólido o un tumor hematológico, o cáncer de la piel, sangre, ganglio linfático, mama, cuello uterino, útero, tracto gastrointestinal, pulmón, ovario, próstata, boca, cerebro, cabeza, cuello, garganta, colon, recto, testículos, riñón, páncreas, hueso, bazo, hígado, vejiga, laringe o fosas nasales, o melanoma, mieloma múltiple o leucemia.
14. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y otro agente quimioterapéutico en la fabricación de un medicamento para administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento del cáncer.
15. Un uso de la reivindicación 14, en el que el otro agente quimioterapéutico es paclitaxel, cisplatino, tamoxifeno, docetaxel, epirrubicina, doxorrubicina, irinotecán, leuprolida, bicalutamida, implante de goserelina, gemcitabina, sargramostim o una vacuna anti-cáncer.
16. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio.
17. Un uso de la reivindicación 16, en el que el trastorno inflamatorio es artritis, espondilitis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, lesión por perfusión post-isquémica , enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, artritis reumatoide u osteoartritis.
18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedad cardíaca.
19. Un procedimiento in vitro para modular la producción de TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-10 o células T en una célula o tejido de mamífero, que comprende poner en contacto un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 in vitro con dicha célula o tejido de mamífero.
ES01997133T 2000-12-27 2001-12-21 Compuestos de isoindol-imida, sus composiciones y sus usos. Expired - Lifetime ES2275758T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25837200P 2000-12-27 2000-12-27
US258372P 2000-12-27
US09/972,487 US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2001-10-05 Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US972487 2001-10-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2275758T3 true ES2275758T3 (es) 2007-06-16

Family

ID=26946597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01997133T Expired - Lifetime ES2275758T3 (es) 2000-12-27 2001-12-21 Compuestos de isoindol-imida, sus composiciones y sus usos.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20030045552A1 (es)
EP (3) EP1767533A1 (es)
JP (3) JP4284071B2 (es)
KR (4) KR100747436B1 (es)
AT (1) ATE352548T1 (es)
AU (3) AU2002248252B2 (es)
CA (1) CA2433021C (es)
CY (1) CY1106423T1 (es)
CZ (1) CZ20032041A3 (es)
DE (1) DE60126344T2 (es)
DK (1) DK1363900T3 (es)
ES (1) ES2275758T3 (es)
HK (1) HK1061396A1 (es)
HU (1) HU229003B1 (es)
IL (2) IL156646A0 (es)
MX (1) MXPA03005786A (es)
NZ (1) NZ526893A (es)
PT (1) PT1363900E (es)
WO (1) WO2002059106A1 (es)
ZA (1) ZA200305759B (es)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2002064083A2 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
DE10137163A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
CA2457319C (en) * 2001-08-06 2011-07-05 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US20080032401A1 (en) 2005-12-29 2008-02-07 James Edinger Placental stem cell populations
EP2317307B1 (en) * 2002-02-14 2013-11-20 Ajinomoto Co., Inc. Method of analyzing amino- and/or imino-functional compounds, and analytical reagent
NZ536050A (en) * 2002-04-12 2007-11-30 Celgene Corp Methods of identifying modulators of angiogenesis using stem cells with the proviso the stems cells are not totipotent
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
DE60331537D1 (de) 2002-05-17 2010-04-15 Celgene Corp Kombinationen zur behandlung von multiplem myelom
AU2006202316B2 (en) * 2002-05-17 2008-04-10 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
JP2006507284A (ja) * 2002-10-24 2006-03-02 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための免疫調節化合物の使用方法および組成物
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
BR0316695A (pt) * 2002-11-26 2005-10-18 Anthrogenesis Corp Unidade citoterapêutica, kit para tratamento, método de tratamento de uma enfermidade, biblioteca de unidades citoterapêuticas e método de tratamento de um paciente
ES2387909T3 (es) * 2003-01-14 2012-10-03 Cytokinetics, Inc. Compuestos, composiciones y procedimientos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca
US20040219136A1 (en) * 2003-02-13 2004-11-04 Hariri Robert J Use of umbilical cord blood to treat individuals having a disease, disorder or condition
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
US7973057B2 (en) * 2003-09-17 2011-07-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
AP2006003637A0 (en) * 2003-11-06 2006-06-30 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other diseases
WO2005055929A2 (en) * 2003-12-02 2005-06-23 Celgene Corporation Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
ZA200607799B (en) 2004-03-22 2008-06-25 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immuno-modulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
AU2004319758A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
CA2563810A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
JP2005336157A (ja) * 2004-04-30 2005-12-08 Arigen Inc 光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法
MXPA06012648A (es) * 2004-05-05 2007-02-14 Celgene Corp Metodo de utilizacion y composiciones que comprenden compuestos inmunomodulatorios para el tratamiento y manejo de enfermedades mieloproliferativas.
EP1765327B1 (en) 2004-06-17 2014-08-13 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
EP2479172B1 (en) * 2004-09-03 2013-10-09 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
MX2007005040A (es) * 2004-10-28 2007-06-19 Celgene Corp Metodos y composiciones usando moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de lesion al sistema nervioso central.
EP1814543A2 (en) * 2004-11-12 2007-08-08 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of parasitic diseases
MX2007006063A (es) * 2004-11-23 2007-07-11 Celgene Corp Metodos y composiciones que utilizan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de lesion al sistema nervioso central.
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
CA2613548A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
ME01513B (me) 2005-06-30 2014-04-20 Celgene Corp Postupak dobijanja spojeva 4-amin0-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona
WO2007009061A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
EP1919500A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
ZA200802490B (en) * 2005-08-31 2009-10-28 Celgene Corp Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
JP2009507030A (ja) 2005-09-01 2009-02-19 セルジーン・コーポレーション ワクチン及び抗感染症療法のための免疫調節性化合物の免疫学的使用
US20070066512A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
DK3031909T3 (da) 2005-10-13 2021-11-22 Celularity Inc Immuno modulering ved brug af placentastamceller
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US20070197505A1 (en) * 2005-12-15 2007-08-23 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
EP1959960B1 (en) * 2005-12-15 2013-04-10 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US20070208000A1 (en) * 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7718657B2 (en) * 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
JP5178526B2 (ja) * 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
KR20080097190A (ko) 2005-12-29 2008-11-04 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포의 수집과 보존을 위한 개선된 조성물과 이조성물의 이용 방법
WO2007092569A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Battelle Memorial Institute Esters of 5 -hydroxymethylfurfural and methods for their preparation
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
TW200806625A (en) * 2006-05-26 2008-02-01 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2008001115A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US7993918B2 (en) 2006-08-04 2011-08-09 Anthrogenesis Corporation Tumor suppression using placental stem cells
US8105634B2 (en) * 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US8877780B2 (en) * 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
CA2660806C (en) * 2006-08-30 2015-06-16 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
RU2448101C2 (ru) * 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
ATE502634T1 (de) * 2006-09-15 2011-04-15 Celgene Corp N-methylaminomethyl-isoindol-verbindungen und diese enthaltende zusammensetzungen und diese verwendende verfahren
US20080131522A1 (en) * 2006-10-03 2008-06-05 Qing Liu Use of placental biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
EP2664341A3 (en) 2006-10-06 2014-01-08 Anthrogenesis Corporation Native (telopeptide) placental collagen compositions
CN103356710A (zh) * 2007-02-12 2013-10-23 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗炎性疾病
CN101688177A (zh) * 2007-02-12 2010-03-31 人类起源公司 来自贴壁胎盘干细胞的肝细胞和软骨细胞；以及cd34+、cd45-胎盘干细胞富集的细胞群
CN101679380A (zh) * 2007-03-20 2010-03-24 细胞基因公司 4’-o-取代的异吲哚啉衍生物和包含它的组合物及使用方法
US20100172830A1 (en) * 2007-03-29 2010-07-08 Cellx Inc. Extraembryonic Tissue cells and method of use thereof
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
EP2200999B1 (en) 2007-09-26 2014-08-13 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
KR101644659B1 (ko) * 2007-09-26 2016-08-01 안트로제네시스 코포레이션 인간 태반 관류액으로부터의 혈관형성 세포
NZ599825A (en) 2007-09-28 2014-10-31 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
KR20160040739A (ko) * 2007-11-07 2016-04-14 안트로제네시스 코포레이션 조산 합병증의 치료에 있어서의 제대혈의 용도
US20090232776A1 (en) * 2007-11-08 2009-09-17 Moutouh-De Parseval Laure A Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
US20090155207A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-18 Hariri Robert J Use of Immunomodulatory Compounds for the Treatment of Transverse Myelitis, Multiple Sclerosis, and Other Disorders
EP2235213A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
JP2011510983A (ja) * 2008-01-29 2011-04-07 セルジーン コーポレイション Ｃｄ５９のレベルを調節するための、免疫調節化合物を使用する方法
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
AU2009283217B2 (en) * 2008-08-20 2015-09-17 Celularity Inc. Treatment of stroke using isolated placental cells
NZ601497A (en) * 2008-08-20 2014-03-28 Anthrogenesis Corp Improved cell composition and methods of making the same
CA2734446C (en) * 2008-08-22 2017-06-20 Anthrogenesis Corporation Methods and compositions for treatment of bone defects with placental cell populations
KR20180000750A (ko) * 2008-10-29 2018-01-03 셀진 코포레이션 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물
EP2367932B1 (en) 2008-11-19 2019-06-12 Celularity, Inc. Amnion derived adherent cells
WO2010060031A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Anthrogenesis Corporation Treatment of diseases, disorders or conditions of the lung using placental cells
KR20110098789A (ko) * 2008-12-08 2011-09-01 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 이소인돌리논 및 관련 유사체
DK2411506T3 (en) 2009-03-25 2019-03-04 Celularity Inc TUMOR SUPPRESSION USING HUMAN PLACENTA DERIVATIVE INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS AND IMMUNO MODULATING COMPOUNDS
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
EP2851070A1 (en) 2010-01-05 2015-03-25 Celgene Corporation A combination of lenalidomide and artesunate/artemisone for treating cancer
EP3284818B1 (en) * 2010-01-26 2022-03-09 Celularity Inc. Treatment of bone-related cancers using placental stem cells
EP4289838A3 (en) 2010-02-11 2024-03-13 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
JP5937060B2 (ja) 2010-04-07 2016-06-22 セルジーン コーポレイション 呼吸器ウイルス感染症の治療方法
PT2556145T (pt) 2010-04-07 2016-10-25 Anthrogenesis Corp Angiogénese usando células estaminais placentárias
AU2011237743A1 (en) 2010-04-08 2012-11-01 Anthrogenesis Corporation Treatment of sarcoidosis using placental stem cells
CN107760648A (zh) 2010-07-13 2018-03-06 人类起源公司 产生自然杀伤细胞的方法、由此获得的细胞群体及其用途
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
AR093183A1 (es) 2010-12-31 2015-05-27 Anthrogenesis Corp Aumento de la potencia de celulas madre de placenta usando moleculas de arn moduladoras
CN106083812A (zh) 2011-03-11 2016-11-09 细胞基因公司 3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧‑4h‑喹唑啉‑3‑基)‑哌啶‑2,6‑二酮的固体形式及其药物组合物和用途
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
CA2833348A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
EP2702410A2 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
WO2012166844A2 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Anthrogenesis Corporation Treatment of pain using placental stem cells
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
CN104717974A (zh) 2012-06-06 2015-06-17 比奥诺尔免疫有限公司 疫苗
WO2014004990A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
WO2014110558A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
CN115282165A (zh) 2013-02-05 2022-11-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
CA2941560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
JP6493692B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-10 セルジーン コーポレイション 修飾されたｔリンパ球
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103396397A (zh) * 2013-08-14 2013-11-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 来那度胺衍生物及其作为药物的用途
CN103421061A (zh) * 2013-08-14 2013-12-04 中国药科大学 来那度胺衍生物、其制法及其医药用途
US9969687B2 (en) * 2013-12-23 2018-05-15 Norgine B.V. Compounds useful as CCR9 modulators
JP6778114B2 (ja) * 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
JP2017523166A (ja) 2014-07-11 2017-08-17 ビオノール イミュノ エーエスＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓ ヒト免疫不全ウイルスｉ（ｈｉｖ）の病理学的影響を減少及び／若しくは遅延させるか又は後天性免疫不全症候群（ａｉｄｓ）を発症するリスクを低減させる方法
SI3182996T1 (sl) 2014-08-22 2023-04-28 Celgene Corporation Postopki zdravljenja multiplega mieloma z imunomodulatornimi spojinami v kombinaciji s protitelesi
CN105566290B (zh) * 2014-10-30 2020-05-22 康朴生物医药技术（上海）有限公司 异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3256470B1 (en) * 2014-12-23 2023-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
MX2017009454A (es) 2015-01-20 2017-10-20 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos.
CA2984991A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Bionor Immuno As Dosage regimen for hiv vaccine
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
JP2018527302A (ja) 2015-06-26 2018-09-20 セルジーン コーポレイション 免疫調節化合物を用いたカポジ肉腫またはｋｓｈｖ誘発性リンパ腫の治療方法、及びバイオマーカーの使用
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
PL3357513T3 (pl) * 2015-09-29 2024-04-02 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
EP3440082A1 (en) * 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
RU2021102253A (ru) * 2016-04-06 2021-03-03 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Деструкторы белка mdm2
US10633386B2 (en) * 2016-04-12 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan BET protein degraders
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
HRP20230414T1 (hr) 2016-10-11 2023-07-07 Arvinas Operations, Inc. Spojevi i postupci za ciljanu razgradnju androgenog receptora
KR20230127371A (ko) 2016-11-01 2023-08-31 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
AU2017366693B2 (en) 2016-12-01 2021-04-01 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
CN110248678A (zh) 2016-12-03 2019-09-17 朱诺治疗学股份有限公司 调节car-t细胞的方法
AU2017368333A1 (en) 2016-12-03 2019-06-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods for determining CAR-T cells dosing
WO2018108147A1 (zh) * 2016-12-16 2018-06-21 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种组合、其应用及治疗方法
IL294423B2 (en) 2016-12-23 2024-01-01 Univ Yale Compounds and methods for targeted reduction of rapidly accelerated polypeptide fibrosarcoma
WO2018119441A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
EP3573977A4 (en) 2017-01-26 2020-12-23 Arvinas Operations, Inc. EESTROGEN RECEPTOR PROTEOLYSIS MODULATORS AND RELATED METHOD OF USE
KR102125661B1 (ko) * 2017-02-13 2020-06-22 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
JP7299841B2 (ja) 2017-05-01 2023-06-28 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 細胞療法と免疫調節化合物の併用
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
BR112019025403A2 (pt) 2017-06-02 2020-08-18 Juno Therapeutics Inc artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva
EP3641762A4 (en) 2017-06-20 2021-03-10 C4 Therapeutics, Inc. N / O BONDED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR PROTEIN DEGRADATION
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
CN109422751B (zh) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
EP3679028A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydroquinolinones
EP3679027A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydrobenzimidazolones
WO2019043214A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag glutarimide
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
US20210132042A1 (en) 2017-11-01 2021-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
EP3716980A1 (en) 2017-12-01 2020-10-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and for modulation of genetically engineered cells
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
US11299485B2 (en) 2018-01-25 2022-04-12 Fujimoto Co., Ltd. Thiophene derivative and use thereof
EP3743066A4 (en) 2018-01-26 2021-09-08 Yale University IMIDE BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND METHOD OF USE
EA202091974A1 (ru) 2018-02-21 2020-12-08 Селджин Корпорейшн Связывающие bcma антитела и их применение
EP3773576A4 (en) 2018-03-26 2021-12-29 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
BR112020020307A2 (pt) 2018-04-04 2021-01-12 Arvinas Operations, Inc. Moduladores de proteólise e métodos de uso associados
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
HUE064340T2 (hu) * 2018-04-23 2024-03-28 Celgene Corp Szubsztituált 4-aminoizoindolin-1,3-dion-származékok és alkalmazásuk limfóma kezelésére
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
CA3102214A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ligands to cereblon (crbn)
WO2020051235A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
CA3117978A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
WO2020102195A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
KR20210104713A (ko) 2018-11-16 2021-08-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ 세포 악성 종양 치료를 위한 조작된 ｔ 세포 투약 방법
CN109293631B (zh) * 2018-11-30 2020-05-08 常州制药厂有限公司 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法
KR20210117260A (ko) 2018-11-30 2021-09-28 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료방법
MA54863A (fr) 2019-01-29 2021-12-08 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques du récepteur orphelin-1 de type récepteur à tyrosine kinase (ror1)
WO2020227183A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
WO2020242960A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
JP2022551185A (ja) * 2019-10-09 2022-12-07 モンテ ローザ セラピューティクス アーゲー イソインドリノン化合物
MX2022005839A (es) 2019-11-19 2022-06-09 Bristol Myers Squibb Co Compuestos utiles como inhibidores de la proteina helios.
AU2020405129A1 (en) 2019-12-19 2022-06-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
CN112876414B (zh) * 2021-01-29 2022-09-09 河南大学 一种基于多胺修饰的萘酰亚胺缀合物、其制备方法及应用
EP4313047A1 (en) * 2021-03-22 2024-02-07 Monte Rosa Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions for use in the prevention and treatment of a disease or disorder caused by or associated with one or more premature termination codons
JP2024515243A (ja) 2021-04-06 2024-04-08 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリジニル置換されたオキソイソインドリン化合物
WO2022236339A1 (en) * 2021-05-07 2022-11-10 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
CN115504963A (zh) * 2021-06-22 2022-12-23 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白降解剂
WO2023081224A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Substituted n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4- yl)methyl)benzamide analogs as modulators of cereblon protein
CN114656374A (zh) * 2022-02-22 2022-06-24 营口兴福化工有限公司 2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸合成方法
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
KR20240001071A (ko) * 2022-06-24 2024-01-03 주식회사 아이비스바이오 신규한 탈리도마이드 유도체 및 이의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014455A1 (en) 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
CA2624949C (en) 1996-07-24 2011-02-15 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf.alpha. levels
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU229003B1 (hu) 2013-07-29
DE60126344T2 (de) 2007-11-08
HUP0302578A2 (hu) 2003-11-28
EP1767533A1 (en) 2007-03-28
IL156646A (en) 2009-09-22
JP2006089495A (ja) 2006-04-06
WO2002059106A1 (en) 2002-08-01
AU2002248252B2 (en) 2006-03-16
KR100802713B1 (ko) 2008-02-13
US20030045552A1 (en) 2003-03-06
HK1061396A1 (en) 2004-10-15
DK1363900T3 (da) 2007-05-29
EP1363900B1 (en) 2007-01-24
AU2006200717A1 (en) 2006-03-16
JP4284071B2 (ja) 2009-06-24
CZ20032041A3 (cs) 2004-01-14
CA2433021A1 (en) 2002-08-01
ZA200305759B (en) 2005-03-30
JP4648822B2 (ja) 2011-03-09
KR20060012051A (ko) 2006-02-06
EP2168958A1 (en) 2010-03-31
ATE352548T1 (de) 2007-02-15
KR20070026879A (ko) 2007-03-08
EP1363900A1 (en) 2003-11-26
AU2006200717B8 (en) 2009-04-30
AU2009202509B2 (en) 2011-02-24
KR100747436B1 (ko) 2007-08-09
MXPA03005786A (es) 2004-01-26
CY1106423T1 (el) 2011-10-12
JP2004525889A (ja) 2004-08-26
CA2433021C (en) 2010-02-23
AU2006200717B2 (en) 2009-03-26
KR20070091235A (ko) 2007-09-07
AU2009202509A1 (en) 2009-07-16
HUP0302578A3 (en) 2007-08-28
JP2010195824A (ja) 2010-09-09
DE60126344D1 (de) 2007-03-15
KR100889116B1 (ko) 2009-03-16
NZ526893A (en) 2005-10-28
IL156646A0 (en) 2004-01-04
KR20030078064A (ko) 2003-10-04
PT1363900E (pt) 2007-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2275758T3 (es) Compuestos de isoindol-imida, sus composiciones y sus usos.
US8012997B2 (en) Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
AU2002248252A1 (en) Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
ES2309443T3 (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas y metodo para reducir los niveles de tnf alfa.
CN111989313A (zh) A2a和/或a2b受体拮抗剂
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
TWI768781B (zh) 轉化生長因子－β受體抑制劑
CN111440148B (zh) 一种腺苷受体拮抗剂的制备方法
WO2013147215A1 (ja) ４－アルカノイルアミノ－３－ピラゾロン誘導体
RU2776842C2 (ru) Применение агониста kor в комбинации с агонистом mor для получения лекарственного средства для лечения боли