CZ20032041A3 - Isoindolimidové deriváty - Google Patents

Isoindolimidové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20032041A3
CZ20032041A3 CZ20032041A CZ20032041A CZ20032041A3 CZ 20032041 A3 CZ20032041 A3 CZ 20032041A3 CZ 20032041 A CZ20032041 A CZ 20032041A CZ 20032041 A CZ20032041 A CZ 20032041A CZ 20032041 A3 CZ20032041 A3 CZ 20032041A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
dioxo
piperidyl
methyl
dioxopiperidin
Prior art date
Application number
CZ20032041A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J. Robarge
Roger Shen-Chu Chen
George W. Muller
Hon-Wah Man
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ20032041A3 publication Critical patent/CZ20032041A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Předkládaný vynález zahrnuje nové sloučeniny včetně sloučenin s isoindolimidovou skupinou, jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty, klatráty, enantiomery, diastereomery, racemáty, nebo směsi stereoisomerů, farmaceutické prostředky s jejich obsahem, a použití těchto sloučenin a prostředků u savců pro léčení nebo prevenci onemocnění.
Předkládaný vynález se týká isoindolimidových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů, solvátů, klatrátů, enantiomerů, diastereomerů, racemátů nebo směsí stereoisomerů; farmaceutických prostředků s obsahem těchto isoindolimidových sloučenin a způsobů snižování hladin cytokinů a jejich prekurzorů u savců. Vynález zvláště zahrnuje isoindolimidové sloučeniny, které mají jednu nebo více z následujících aktivit: modulaci produkce TNF-α, modulaci produkce IL-1 β, stimulaci produkce IL-10 nebo stimulace produkce T-buněk.
Zde popisované isoindolimidy jsou použitelné pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo poruch u savců, jako jsou např. rakoviny, jako jsou solidní tumory a tumory krevního původu. Specifické příklady rakovin, které je možno léčit nebo jejichž prevenci je možno dosáhnout sloučeninami podle vynálezu, zahrnují bez omezení rakoviny kůže jako je melanom; rakoviny lymfatických uzlin, mléčné žlázy, čípku, dělohy, gastrointestinálního traktu, plic, vaječníků, prostaty, tlustého střeva, rekta, úst, mozku, hlavy a krku, hrdla, varlat, ledvin, pankreatu, kostí, sleziny, jater, močového měchýře, hrtanu, nosních průduchů a rakoviny související s AIDS. Tyto sloučeniny jsou použitelné zvláště pro léčení rakovin krve a kostní dřeně, jako je mnohočetný myelom a akutní a chronické leukemie, např. lymfoblastická, myelogenní, lymfocytární a myelocytární leukemie.
- 2 • · ······ • ·· ······ • · ······
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro léčení nebo prevenci srdečních onemocnění, jako je městnavé selhání srdce, kardiomyopatie, otok plic, septický šok způsobený endotoxiny, akutní virová myokarditida, odmítnutí srdečního allograftu, a infarkt myokardu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro léčení nebo prevenci virových, genetických, zánětlivých, alergických a autoimunitních onemocnění. Sloučeniny jsou např. použitelné pro léčení nebo prevenci onemocnění včetně bez omezení následujících onemocnění: HIV; hepatitida; syndrom dechové nedostatečnosti dospělých; poruchy kostní resorpce; chronická plicní zánětlivá onemocnění; dermatitida; cystická fibróza; septický šok; sepse; endotoxický šok; hemodynamický šok; septický syndrom; postischemické reperfusní poškození; meningitida; lupénka; fibrotické onemocnění; kachexie; odmítnutí štěpu; autoimunitní onemocnění; revmatoidní spondylitida; arthritické stavy, jako je revmatoidní arthritida a osteoarthritida; osteoporóza; Crohnova nemoc; ulcerativní kolitida; zánětlivá onemocnění střev; roztroušená skleróza; systémový lupus erythematosus; ENL při lepře; radiační poškození; astma; a hyperoxické alveolární poškození.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro léčení nebo prevenci bakteriálních infekcí nebo příznaků bakteriálních infekcí včetně bez omezení malárie, mykobakteriální infekce a příležitostných infekcí v důsledku HIV.
Dosavadní stav techniky
Tumorový nekrózní faktor alfa (TNF-α) je cytokin, který je uvolňován primárně mononukleárními fagocyty, jako odpověď na imunostimulační látky. TNF-α je schopen zvyšovat intenzitu většiny buněčných procesů, jako je diferenciace, přísun do určitého místa,
- 3 proliferace a proteolytická degradace. V nízkých hladinách propůjčuje TNF -a ochranu proti, infekčním činitelům, tumorům a poškození tkáně. TNF -a však má úlohu i v mnoha procesech onemocnění. Jestliže se podává savcům nebo lidem, způsobí TNF-α vypuknutí nebo zhoršení zánětu, horečky, kardiovaskulárních jevů, krvácení, koagulace a akutních fází odpovědí podobných jevům, které je možno vidět v průběhu akutních infekcí a šokových stavů. Předpokládá se, že zvýšená nebo neřízená produkce TNF-α se účastní řady onemocnění a stavů, jako jsou např. rakoviny jako solidní tumory a tumory krevního původu; onemocnění srdce, jako je městnavé selhání srdce; a virové, genetické, zánětlivé, alergické a autoimunitní onemocnění.
Interleukiny patří do podstupiny třídy cytokinů a mají široké spektrum biologických účinků včetně účasti při aktivaci buněk, buněčné diferenciaci, buněčné proliferaci a mezibuněčných interakcích. Interleukin 1 beta (IL-Ιβ) a interleukin 10 (IL-10) v kombinaci s jinými cytokiny, má klíčovou úlohu při zprostředkování zánětlivých procesů, a předpokládá se, že u některých tumorových buněk je IL-1 β jak růstový faktor, tak i faktor potlačující růst.
T-buňky patří do skupiny bílých krvinek, které mají důležitou úlohu při imunitní odpovědi a napomáhají ochraně těla před virovými a bakteriálními infekcemi. Snížené hladiny T-buněk významně přispívají k neschopnosti pacientů s HIV bojovat proti infekcím a abnormálně nízké hladiny T-buněk jsou významné u řady dalších imunitních deficitních sydromů včetně DiGeorgova syndromu, a některých forem rakoviny, jako je lymfom T-buněk.
Rakovina je zvláště devastující onemocnění a zvýšení krevních hladin TNF-α se považuje za rizikový faktor při vzniku a šíření rakoviny. U normálních zdravých jedinců nejsou rakovinné buňky schopny přežívat v krevním oběhu, přičemž jedním z důvodů je, že výstelka cév působí jako bariéra proti pronikání tumorových buněk. Bylo však ukázáno, že zvýšené hladiny cytokinů podstatně zvyšují
- 4 adhezi rakovinných buněk na endotel in vitro. Jedno vysvětlení je, že cytokiny jako TNF-α stimulují biosyntézu a expresi receptorů buněčného povrchu nazávaných ELAM-1 (endothelial leukocyte adhesion molecule). ELAM-1 patří do skupiny kalcium-dependentních receptorů adheze buněk známých jako LEC-CAM, mezi které patří LECAM-1 a GMP-140. V průběhu zánětlivé reakce funguje ELAM-1 na endoteliálních buňkách jako „receptor pro přichycení“ (homing receptor) pro leukocyty. V poslední době bylo ukázáno, že ELAM-1 na endoteliálních buňkách způsobuje zvýšenou adhezi buněk rakoviny tlustého střeva na endotel léčený cytokiny (Rice a další, 1989, Science 246:1303 - 1306). Byla vyslovena hypotéza, že nekontrolovaná syntéza IL-Ιβ v leukemických buňkách (blast celíš) je důsledkem produkce faktorů, které podporují proliferaci těchto maligních buněk (Hestdal a další, 1992, Blood 80: 2486 - 94). Navíc se zdá, že IL-Ιβ v kombinaci s dalšími cytokiny stimuluje růst lidských žaludečních a thyroidních karcinomových buněk (Ito a další, 1993, Cancer Research 53: 4102 - 6).
Další rozšířená a problematická onemocnění jsou zánětlivá onemocnění jako je arthritida, příbuzné arthritické stavy (např. osteoarthritida a revmatoidní arthritida), zánětlivá onemocnění střev, sepse, lupénka, a chronické zánětlivé plicní onemocnění. TNF-α i ILΙβ mají klíčové úlohy při zánětlivých reakcích a podávání jejich antagonistů blokuje chronické a akutní reakce ve zvířecích modelech zánětlivých onemocnění. Naopak IL-10 je protizánětlivý cytokin, který je odpovědný za snižování intenzity zánětlivých reakcí a jako takový má protizánětlivé vlastnosti včetně potlačení produkce prozánětlivých cytokínů jako je TNF-α a IL-Ιβ.
Velmi rozšířená příčina úmrtí a pracovní neschopnosti jsou onemocnění srdce. Byla ukázána úloha TNF-α v celé řadě srdečních patofyziologických stavů jako je septický šok, akutní virová myokarditida, odmítnutí srdečního allograftu, infarkt myokardu a • 4 městnavé selhání srdce (viz např. Steadman a další, 1988, IEEE Trans. Biomed. Eng. 35: 264 - 272; Tracey a další, 1986, Science Wash. DC 234: 470 - 474; přehledný článek viz Ferrari, 1998, Cardiovascular Research 37: 554 - 559). V jedné studii bylo zjištěno, že ochranné proteiny vázající TNF-α mají snížené koncentrace v srdcích pacientů s pokročilým městnavým selháním srdce. V průběhu této studie bylo zjištěno, že ve velké většině analyzovaných srdcí postižených nemocí, byly zvýšené hladiny TNF-α. Autoři uvádějí, že tyto výsledky podporují návrh, že samotné srdce je cílové místo pro TNF-α, a že produkce TNF-α v myokardu může být nesprávným adaptačním mechanismem, který přispívá ke vzniku progresivního selhání srdce (Torre-Amione a další, 1996, Circulation 93:704 - 711). Při jiných studiích na kočkách in vitro a in vivo bylo ukázáno, že TNF-a je produkován v části myokardu srdce po stimulaci endotoxiny. Tyto studie poskytují přesvědčivý důkaz o tom, že patogenní hladina biologicky aktivního TNF-α se může v srdci vytvořit při septickém šoku způsobeném endotoxiny. To znamená, že lokální koncentrace TNF-a mohou být primární příčinou utlumení funkce myokardu při systémové sepsi (Kapadia další, 1995, J. Clin. Invest. 96: 1042 - 1052). Inhibitory aktivity TNF-α tedy mohou zabránit jeho škodlivým účinkům na srdce. Bylo např. ukázáno, že rozpustné proteiny vázající TNF modulují negativní inotropní efekty TNF-α in vitro v izolovaných kontrahujících srdečních myocytech (Kapadia další, 1995, Am. J. Physiol. 268: H517H525).
Zesílená nebo neřízená produkce TNF-α se předpokládá u onemocnění jako jsou virová, genetická, zánětlivá, alergická a autoimunitní onemocnění, např. HIV; hepatitida; syndrom dechové nedostatečnosti dospělých; poruchy kostní resorpce; chronická plicní zánětlivá onemocnění; dermatitida; cystická fibróza; septický šok; sepse; endotoxický šok; hemodynamický šok; septický syndrom; postischemické reperfusní poškození; meningitida; lupénka; fibrotické
- 6 onemocnění; kachexie; odmítnutí štěpu; autoimunitní onemocnění; revmatoidní spondylitida; arthritické stavy, jako je revmatoidní arthritida a osteoarthritida; osteoporóza, Crohnova nemoc; ulcerativní kolitida; zánětlivá onemocnění střev; roztroušená skleróza; systémový lupus erythrematosus; ENL při lepře; radiační poškození; astma; a hyperoxické alveolární poškození. Další informace lze nalézt v článcích Tracey a další, 1987, Nátuře 330: 662 - 664 a Hinshaw a další, 1990, Circ. Shock 30: 279 - 292 (endotoxický šok); Dezube a další, 1990, Lancet, 335:662 (kachexie); Millar a další, 1989, Lancet 2: 712 - 714 a Ferrai-Baliviera a další, 1989, Arch. Surg. 124: 1400 1405 (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých); Bertolini a další, 1986, Nátuře 319: 516 - 518, Johnson a další, 1989, Endocrinology 124: 1424 - 1427, Holler a další, 1990, Blood 75: 1011 - 1016, a Grau a další, 1989, N. Engl. J. Med. 320: 1586 - 1591 (poruchy resorpce kostí); Pignet a další, 1990, Nátuře, 344: 245 - 247, Bissonnette a další, 1989, Inflammation 13: 329 - 339 a Baughman a další, 1990, J. Lab. Clin. Med. 115: 36 - 42 (chronická plicní zánětlivá onemocnění); Elliot a další, 1995, Int. J. Pharmac. 17: 141 - 145 (revmatoidní arthritida); von Dullemen a další, 1995, Gastroenterology, 109: 129 135 (Crohnova nemoc); Duh a další, 1989, Proč. Nat. Acad. Sci. 86: 5974 - 5978, Poli a další, 1990, Proč. Nat. Acad. Sci. 87: 782 - 785, Monto a další, 1990, Blood 79: 2670, Clouse a další, 1989, J. Immunol. 142, 431 - 438, Poli a další, 1992, AIDS Pes. Hum. Retrovirus, 191 - 197, Poli a další. 1990, Proč. Nati. Acad. Sci. 87: 782 - 784, Folks a další, 1989, PNAS 86: 2365 - 2368 (HIV a příležitostné infekce v důsledku HIV).
Farmaceutické prostředky, které blokují aktivitu nebo inhibují produkci určitých cytokinů včetně TNF-α a IL-1 β, mohou být prospěšná léčiva. U mnoha inhibitorů s malou molekulou byla ukázána schopnost léčení nebo prevence zánětlivých onemocnění s účastí TNF-a (přehledný článek viz Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8: 1309 1332). Výhodné mohou být dále farmaceutické prostředky, které
stimulují aktivitu nebo zvyšují produkci některých cytokinů včetně IL-10 a faktorů imunitní reakce jako jsou T-buňky.
Thalidomid je nouzově používaný imunoterapeutický prostředek a navíc k jeho použití při léčbě různých zánětlivých onemocnění se předpokládá jeho použitelnost při léčení rakovin (viz např., Marriott a další, 1999, Immunology Today 20: 537 - 540). Bylo ukázáno, že thalidomid inhibuje produkci jak TNF-α, tak i IL-1 β, přičemž současně zvyšuje produkci IL-10 a T-buněk, a byl testován proti řadě autoimunitních a zánětlivých onemocnění, viz např., GutierrezRodriguez, 1984, Arth. and Rheum. 27: 1118; The Physician’s Desk Reference, 54. vydání, 911 - 916, Medical Economics Company (2000). Teratogenní vlastnosti thalidomidu však omezují jeho použití a úsilí se soustředí na nalezení jeho analogů nebo derivátů se sníženou toxicitou a zlepšenou terapeutickou účinností. Návrh analogů thalidomidu a jeho derivátů má uchovat nebo zvýšit jeho aktivitu při snížení toxicity (diskusi týkající se některých nedávných pokroků týkajících se inhibitorů TNF-α strukturně příbuzných thalidomidu je možno nalézt v Marriott, 1997, Exp. Opin. Invest. Drugs 6: 1105 1108). Alternativy thalidomidu jako inhibitory produkce TNF-α se uvádějí např. v následujících odkazech: US patenty No. 5,385,901; 5,635,517; a 5,798,368 a PCT mezinárodní přihláška WO 98/54170. Přes tyto objevy je stále třeba nalézat nové netoxické a vysoce účinné sloučeniny, které mohou být použity pro léčení nebo prevenci rakoviny, zánětlivých stavů a autoimunitních onemocnění.
Tyto odkazy uváděné v části 3 předkládané přihlášky však vždy netvoří dosavadní stav techniky vzhledem k předkládanému vynálezu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález zahrnuje nové isoindolimidové sloučeniny a prostředky s jejich obsahem, které jsou použitelné pro léčení nebo • · ······· ········ ··· ·· ·· · · prevenci onemocnění u savců včetně člověka. Vynález dále zahrnuje použití těchto sloučenin pro léčení nebo prevenci onemocnění a poruch včetně bez omezení rakoviny, virových, genetických, zánětlivých, alergických a autoimunítních onemocnění a bakteriálních infekcí. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zvláště pro léčení nebo prevenci onemocnění způsobených nebo zhoršovaných nadměrnými nebo neřízenými hladinami TNF-α nebo IL-Ιβ, nebo sníženými nebo neřízenými hladinami 1L-10 a T-buněk.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce
I:
H
I kde jedna ze skupin X a Y je C=O a druhá je CH2 nebo C=O;
R1 je H, (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykíoaf ky I, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C;-C4)alkyl-(C-|-C6)heterocykloalkyl, oo (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R:. C(S)R3, C(O)OR4, (Ci-C8)alkyl-N(R6)2, (Ci-C8)alkyl-OR5, (C--C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3,
C(S)NHR3, C(O)NR3R3’, C(S)NR3R3 nebo (CX-C8)alkyl-O(CO)R5;
R2 je H, F, benzyl, (C--C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl nebo (C2-C8)alkinyl;
R3 a R3 jsou nezávisle (Ci-C8)alkyi, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl. aryl, (C0-C4)alkyl-(C-i-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C£) heteroaryl, (Co-C8)alkyl-N(R6)2, (CvCsjalkyl-OR5, (CvCgjalkyl-CjOjOR5, (CvCgjalkyl-OíCOjR5, nebo
C(O)OR5;
• ·
R4 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (Ci-C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, nebo (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, 5 nebo (C2-C5)heteroaryl;
£ při každém výskytu je skupina R nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (Co-C8)alkyl-C(0)0-R5, nebo se skupiny R6 mohou spojit za poskytnutí skupiny heterocykloalkyl;
n je 0 nebo 1; a * znamená ve vzorci I a v následujících vzorcích v rámci vynálezu centrum chirálního atomu uhlíku s podmínkou, že jestliže n je 0, potom R1 není H.
V jiném provedení zahrnují sloučeniny podle vynálezu 15 sloučeniny vzorce I, kde jestliže n je 0, potom R1 je (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)alkyl-N(R6)2, (CvCgjalkyl-OR5, (CvCajalkyl-CíOjOR5, C(S)NHR3, nebo (CvCsjalkyl-OjCOjR5;
R2 je H nebo (CH-Csjalkyl; a
R3 je (C-i-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C5-C8)alkyl-N(R6)2; (C0-C8)alkyl-NH-C(O)O-R5; (CvCsjalkyl-OR5, (CvCsjalkyl-CřOjOR5, (Ci-C8)alkyl25 O(CO)R5, nebo C(O)OR5; a jiné proměnné mají výše uvedené definice.
V dalším provedení sloučenin vzorce I je skupina R2 H nebo (Ci-C4)alkyl.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce I je skupina R1 (C-i-C8)alkyl nebo benzyl.
• ·
- 10 V ještě dalším provedení sloučenin vzorce I je skupina R1 H, (Ci-Cgjalkyl, benzyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo —-CH
V dalším provedení sloučenin vzorce I je skupina R1
CH
nebo
R7 R7
kde Q je O nebo S a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle
H, (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, halogen, (Co-C4)alkyl-(C1-C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (C^Csjalkyl-OR5, (Cr -C8)alkyl-C(O)OR5, (Ci-C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5, nebo mohou tvořit skupiny R7, jestliže se vyskytují v sousedství, bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
3
V dalším provedení sloučenin vzorce I je skupina R G(O)R nebo C(O)OR4.
β
V dalším provedení sloučenin vzorce I skupina R je (Co20 -C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Ci-C8)alkyl, aryl nebo (C0-C4)alkyl-OR5.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce I heteroaryl je pyridyl, furyl nebo thienyl.
V dalším provedení sloučenin vzorce I může být atom vodíku skupiny C(O)NHC(O) nahražen skupinou (Ci-C4)alkyl, aryl nebo benzyl.
V dalším provedení vynález zahrnuje sloučeniny vzorce II:
Η kde
R1 je H, (CX-Cgjalkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (Ci-C8)alkyl-N(R6)2, (Ci-Cs)alkyl-OR5, (CrC8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, w C(S)NHR3, C(O)NR3R3’, C(S)NR3R3’ nebo (CvCsjalkyl-CKCOjR5;
R2 je H nebo (Ci-C8)alkyI;
R3 a R3 jsou nezávisle (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)a lkyl-(C 1 C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl15 -N(RS)2, (Ci-C8)alkyl-OR5, (CrC8)alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)alkylO(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (Ci-C8)alkyl, (Ci-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (Ci-C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(C-i-C6)heterocykloalkyl, nebo (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (CrCsjalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C-i-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-C5)heteroaryl;
při každém výskytu je skupina R6 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (CoC8)alkyl-C(O)O-R5 nebo se skupiny R6 mohou spojit za poskytnutí skupiny heterocykloalkyl; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
V dalším provedení sloučenin vzorce II je skupina R1 H, (Cr C4)alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo • ·
O
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce II je skupina R1
řC_, pj nebo —ch-/ V kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle 10 H, (C-i-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, halogen, (C0-C4)alkyl-(C1-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (C^Csjalkyl-OR5, (Cr C8)alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 spoiu tvořit bicyklický alkylový nebo aryiový kruh.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce lf je skupina R1 C(O)R3 nebo C(O)OR4.
V dalším provedení předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny vzorce III:
III kde:
R1 je H, (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (Co25
- 13 C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (CvCgjalkyl-N(R6)2, (CvCsjalkyl-OR5, (C1-C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3’ nebo (CvCgjalkyl-CXCOjR5;
R2 je H nebo (CrCgjalkyl;
R3 a R3 jsou nezávisle (C1-O8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(C1C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2~C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (CvCgjalkyl-OR5, (CrCsjalkyl-CXOjOR5, (C i-C8)a IkylO(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (CU-Csjalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (C1-C4)alkylOR5, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, nebo (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-C5)heteroaryl;
is při každém výskytu je skupina R6 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (CoC8)alkyl-C(O)O-R5 nebo se skupiny R6 mohou spojit za poskytnutí skupiny heterocykloalkyl; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce III je skupina R H, (C1-C4)alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo '0
V dalším provedení sloučenin vzorce III je skupina R1 '•‘'-CH-·
nebo
R'
R'
-CH—7 1,7 XQX^R7’
- 14 ·· ·· kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle H, (Ci-Cs)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, halogen, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (Ci-C8)alkyl-OR5, (Cr
C8)alkyl-C(O)OR5, (CrC8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech může tvořit skupina R7 bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce III je skupina R1 C(O)R3 nebo C(O)OR4.
V ještě dalším provedení předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny vzorce IV.
kde:
IV
R1 je H, (C-i-C8)alkyl, (C3-C-)cykloaIkyI, (C2-C8)alkenyl, (C2Cgjalkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-C5)heterocykloalkyl, (Co2o C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (Ci-C8)alkyl-N(R6)2, (Ci-C8)alkyl-OR5, (CrC8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3’, C(S)NR3R3' nebo (Ci-C8)a!kyl-O(CO)R5;
R2 je H nebo (Ci-Cs)alkyl;
R3 a R3 jsou nezávisle (CrC8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C225 C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci C5)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (CvCgjalkyl-OR5, (C,-C8jalkyl-C(O)OR5, (Ci-Cg)alkylO(CO)R5, nebo C(O)OR5;
• · • · · ·
R4 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-Cs)alkinyI, (Ci-C4)alkylOR5, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, nebo (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (Cú-Csjalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkínyl, benzyl, aryl, 5 nebo (C2-C5)heteroaryl;
při každém výskytu je skupina R6 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-Cs)heteroaryl, nebo (CoC8)alkyl-C(O)O-R5 nebo se skupiny R6 mohou spojit za poskytnutí skupiny heterocykloalkyl; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
V dalším provedení sloučenin vzorce IV je skupina R1 H, (Cr C4)alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce IV je skupina R1 _ R7 R7 Ch^C- ’ ~CHX/ -CH-k X 7
S i _ Q R í
R‘
2o kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle
H, (CvCsjalkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, halogen, (C0-C4)alkyl-(C1-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R5)2, (Ci-Cs)aikyl-OR5, (Cr C8)alkyl-C(O)OR5, (CvCgjalkyl-OjCOjR5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 tvořit bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce IV je skupina R1 C(O)R3 nebo C(O)OR4.
- 16 V ještě dalším provedení vynález zahrnuje sloučeniny vzorce V:
kde: V
R1 je H, (C1-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C8)heterocykloalkyl, (Co10 C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (CrCsjalkyl-N(R6)2, (CL-Cgjalkyl-OR5, (C1-C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3’, C(S)NR3R3 nebo (CrCsjalkyl-CKCOjR5;
R3 a R3 jsou nezávisle (CrCgjalkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2Cs)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci15 Cejheterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Co-Cg)alkyl-N(R6)2, (CvCsjalkyl-OR5, (C1-C8)alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (Ci-C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(C1-C8)heterocykloalkyl, nebo
2o (CQ-C4)alkyl-(C2-C5) heteroaryl;
R5 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-Cs)heteroaryl;
při každém výskytu je skupina R6 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (Co-C8)alkyl-C(0)0-R5, nebo se skupiny R6 mohou spojit za poskytnutí skupiny heterocykloalkyl; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
* · · · · ··♦··· · • ♦ · · · · · • · · ·· ·· «4
V jiném provedení sloučenin vzorce V je skupina R (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-Cs)alkyl-N(R6)2, (Ci-Csjalkyl-OR5, (CrC8alkyl-C(O)OR5, nebo (CvCsjalkyls -O(CO)R5; a
R3 je (C1-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(C1-C6)heterocyktoalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C5-C8)alkyl-N(R6)2; (C0-C3)alkyi-NH-C(O)O-R5; (Ci-Cs)alkyl-ORS, (C1-C8)alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)alkylio -O(CO)R5, nebo C(0)OR5; a jiné proměnné mají výše uvedené definice.
V dalším provedení sloučenin vzorce V je skupina R1 (CvCajalkyl nebo benzyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo
CH
V dalším provedení sloučenin vzorce V je skupina R1
nebo •c;t c?
σ kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle H, (Ci-Cs)alkyl, (Cs-Cyjcykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C^Cgjalkinyl, benzyl, aryl, halogen, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)-heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (C-i-C^alkyl-OR5, (Cr
C8)alkyl-C(O)OR5, (C--Cs)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 tvořit bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce V je skupina R1 C(O)R3 nebo C(O)OR4.
• · β
V dalším provedení sloučenin vzorce V je skupina R (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Ci-C8)alkyl, aryl, nebo (C0-C4)alkyl-OR5.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce V, heteroaryl je 5 pyridyl, furyl nebo thienyl.
V dalším provedení sloučenin vzorce V je skupina R C(O)OR.
V dalším provedení vynález dále předkládá sloučeniny vzorce
VI:
VI kde:
R1 je (Ci-Cgjalkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2Cg)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-Cs)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-G8)alkyl-N(R6)2, (Ci-C8)alkyl-OR5, (C1-C8)alkyl-C(O)OR5, C(S)NHR3, nebo (CvCgjalkyl-O(CO)R5;
R3 je (Ci-Cs)alkyl, (C3-C7)cykíoalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(C1-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (O0-O8)alkyl-N(R6)2, (Cý-Cgjalkyl-OR5, (Cr C8)alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (Ci-C4)alkyl25 -OR5, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, nebo (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-C5)heteroaryl;
- 19 při každém výskytu je skupina R6 nezávisle H, (C-i-Cs)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl. aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (Co-C8)alkyl-C(0)0-R5 nebo se skupiny R6 mohou spojit za poskytnutí skupiny heterocykloalkyl; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
V jiném provedení sloučenin vzorce VI je skupina R1 (C3-C7)cykloalkyl, C2-C8)alkenyi, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyb (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)alkyl-N(R£)2. (CrCgjalkyl-OR5, (CvCsjalkyl10 -C(O)OR5, C(S)NHR3, nebo (CvCgjalkyl-CXCOjR5; a
R3 je (Ci-C8)alkyl, (Cj-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (Ci-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C;-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C5-C3)alkyl-N(R6)2; (C0-C8)alkyl-NH-C(O)O-R5; (CrC8)alkyl-OR5, (C--C8)alkyl-C(O)OR5, (CrCsjalkyl15 -O(CO)R5, nebo C(O)OR5; a jiné proměnné mají výše uvedené definice.
V dalším provedení sloučenin vzorce VI je skupina R1 (Cr C8)alkyl, benzyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo
-ΟΚV dalším provedení sloučenin vzorce VI je skupina R1
R7 R7 '0
-CH,· kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl. (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl,
- 20 benzyl, aryl, halogen, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)-heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(Č2-C5)heteroaryl, (C0-Cs)alkyl-N(R6)2, (C-i-C8)alkyl-OR5, (CiC8)alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 tvořit společně bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce VI je skupina R1 C(O)R3 nebo C(O)OR4.
β
V dalším provedení sloučenin vzorce VI je skupina R (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C-C8)alkyl, aryl, nebo (Co-C4)alkyl10 -OR4.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce VI je heteroaryl pyridyl, furyl, nebo thienyl.
V dalším provedení sloučenin vzorce VI může být atom vodíku skupiny C(O)NHC(O) nahrazen skupinou (Ci-C4)alkyl, aryl, nebo benzyl.
V ještě dalším provedení předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny vzorce VII:
kde:
R1 je (Ci-C8)alkyl, (C3-C-)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C225 C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3. C(O)OR4, (C1-C8)alkyl-N(R6)2, (C,C8)alkyl-OR5, (C1-C8)alkyl-C(O)OR5, C(S)NHR3, nebo (Ci-C8)alkyl-O(CO)R5;
- 21 R3 je (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloaikyl, (C2-C8)alkenyl, (C2. C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (C-i-Cs)alkyl-OR5, (CiC8)alkyl-C(O)OR5, (C!-C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (CrCs)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (C1 -C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(C-1-C6)heterocykloalkyl, nebo (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (C1-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyI, benzyl, aryl, nebo (C2-C5)heteroaryl;
io při každém výskytu je skupina Rs nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryi, (C2-C5)heteroaryl, nebo (C0-C8)alkyl-C(O)O-R5 nebo se skupiny R6 mohou spojit za poskytnutí skupiny heterocykloalkyl; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
V jiném provedení sloučenin vzorce VII je skupina R1 (C3C/jcykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl(Ci-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(O)OR4, (Ci-C8)alkyl-N(R6)2, (Ci-C£)alkyi-0R5, (Ci-C8)alkyl-C(O)OR5, C(S)NHR3, nebo (Ci-C8)alkyl-O(CO)Rf; a
R3 je (Ci-C8)alkyl, (C3-C-)cykloalkyl, (C2-Cs)alkenyl, (C2C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C5-C£)alkyl-N(R6)2; (Co-C8)alkyl-NH-C(O)O-R5; (Ci-Cg)alkyl-OR5, (O-Ca)a!kyi-C(0)0R5, (Cn-Cs)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5; a jiné proměnné mají výše uvedené definice.
V dalším provedení sloučenin vzorce VII R1 je (Ci-C8)alkyl, benzyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo '-CH
- 22 1
V dalším provedení sloučenin vzorce VII je skupina R 'CH,· /1 nebo
R' R'
-CH· !
kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyi, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, halogen, (Co-C4)alkyl-(C1-C6)-heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (C-i-Cs)alkyl-OR5, (Cr Cs)alkyl-C(O)OR5, (CrCsjalkyl-CXCOjR5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 společně tvořit bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
V dalším provedení sloučenin vzorce VII je skupina R1 C(O)R3 nebo C(O)OR4.
V dalším provedení sloučenin vzorce VII je skupina R3 (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C-i-C8)alkyl, aryl, nebo (C0-C4)alkyI-OR5.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce VII je heteroaryl pyridyl, furyl, nebo thienyl.
Jak se zde používá, výraz „sloučeniny podle vynálezu“ znamená souhrnně sloučeniny spadající do vzorců I, II, III, IV, V, VI a VII a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a klatráty.
Sloučeniny podle vynálezu obecně existují v pevné formě a mohou být rekrystaiizovány známými způsoby za získání krystalů s vysokou čistotou, s výhodou s čistotou vyšší než 95 %, výhodněji s čistotou vyšší než 98 %. Indikátorem čistoty je úzké rozmezí teploty tání, a sloučeniny podle vynálezu tedy mají obecně teplotu tání v rozmezí 3 °C až 4 C°, výhodněji v rozmezí 2 °C.
- 23 Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a/nebo dvojných vazeb, a proto existují jako stereoisomery, jako jsou isomery na dvojné vazbě (tj. geometrické isomery), enantiomery nebo diastereomery. Podle vynálezu zahrnují znázorněné chemické struktury a tedy sloučeniny podle vynálezu všechny odpovídající enantiomery a stereoisomery, tj. jak stereomerně čistou formu (např. geometricky čistou, enantiomerně čistou nebo diastereomerně čistou), tak i enantiomerní a stereoisomerni směsi, např. racemáty.
Sloučenina podle vynálezu je považována za opticky aktivní nebo enantiomerně čistou (tj. v podstatě v R-formě nebo v podstatě v S-formě) vzhledem k chirálnímu centru, jestliže má sloučenina alespoň přibližně 90% ee (enantiomerní přebytek) nebo vyšší, s výhodou rovný nebo vyšší než 95% ee vzhledem k určitému chirálnímu centru. Sloučenina podle vynálezu je považována za enantiomerně obohacenou formu, jestliže má tato sloučenina enantiomerní přebytek vyšší než přibližně 1% ee, s výhodou vyšší než přibližně 5% ee, výhodněji vyšší než přibližně 10% ee, vzhledem k určitému chirálnímu centru. Jak se zde používá, racemická směs znamená směs obsahující přibližně 50 % jednoho enantiomeru a přibližně 50 % odpovídajícího enantiomeru vzhledem ke všem chirálním centrům v molekule. Vynález tedy zahrnuje všechny enantiomerně čisté, enantiomerně obohacené a racemické směsi sloučenin vzorců I až Vil.
Enantiomerní a stereoisomerni směsi sloučenin podle vynálezu mohou být rozděleny na své složky enantiomery nebo stereoisomery známými způsoby, jako je plynová chromatografie s chirálními fázemi, kapalinová chromatografie s vysokou účinností s chirálními fázemi, krystalizace sloučeniny ve formě komplexní chirální soli nebo krystalizace sloučeniny v chirálním rozpouštědle. Enantiomery a stereoisomery mohou být také získány ze stereomerně nebo • ·
- 24 enantiomerně čistých meziproduktů, reagencií a katalyzátorů dobře známými způsoby asymetrické syntézy.
Vynález dále zahrnuje prekurzory sloučenin vzorců I, II, III, IV, V, VI a VII. Termín „prekurzor“ označuje sloučeninu, která se po podání v těle savce přeměňuje biologickou transformací na sloučeninu vzorců I, II, III, IV, V, VI a VII in vivo. Prekurzory nebo sloučeniny vzorců I, II, III, IV, V, VI a VII mohou být syntetizovány známými způsoby, jako se např. popisují v Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, páté vydání, díl 1, str. 172 - 178, 949 - 982 (1995).
Sloučeniny podle vynálezu jsou definovány svými chemickými strukturami a/nebo chemickými názvy. Jestliže je sloučenina označena jak chemickou strukturou, tak i chemickým názvem a chemická struktura a chemický název jsou v konfliktu, pro identitu sloučeniny je určující chemická struktura.
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné nebo preventivně účinné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič. Farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič může obsahovat pomocnou látku, diluent nebo jejich směs. Termín „terapeuticky účinné množství“ znamená množství sloučeniny podle vynálezu, které vyvolá biologickou nebo léčebnou reakci u savce, který je léčen veterinárním lékařem nebo lékařem. Termín „preventivně účinný“ znamená množství sloučeniny podle vynálezu, které zabrání nebo inhibuje postižení savce onemocněním, který má lékař nebo veterinární lékař inhibovat nebo zmírnit nebo kterému má zabránit.
V dalším provedení se vynález týká způsobu modulace produkce nebo snížení hladin TNF-α u savce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu savci. V ještě dalším provedení se vynález týká způsobu modulace produkce nebo snížení hladin IL-1 β u
savce, který zahrnuje podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny podle vynálezu.
V dalším provedení se vynález týká způsobu modulace produkce nebo zvýšení hladin IL-10 u savce, který zahrnuje podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny podle vynálezu.
V ještě dalším provedení se vynález týká způsobu modulace produkce nebo zvýšení hladin T-buněk u savce zahrnujícího podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu savci.
V ještě dalším provedení se vynález týká způsobu léčení nebo prevence rakoviny u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčení nebo prevenci rakovin jako jsou solidní tumory a tumory krevního původu. Specifické příklady rakovin, které je možno léčit nebo jejichž prevenci je možno dosáhnout sloučeninami podle vynálezu, zahrnují bez omezení rakoviny kůže jako je melanom; rakoviny lymfatických uzlin, mléčné žlázy, čípku, dělohy, gastrointestinálního traktu, plic, vaječníků, prostaty, tlustého střeva, rekta, úst, mozku, hlavy a krku, hrdla, varlat, ledvin, pankreatu, kostí, sleziny, jater, močového měchýře, hrtanu, nosních průduchů a rakoviny související s AIDS. Tyto sloučeniny jsou použitelné zvláště pro léčení rakovin krve a kostní dřeně, jako je mnohočetný myelom a akutní a chronické leukemie, např. lymfoblastická, myelogenní, lymfocytární a myelocytární leukemie. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčení nebo prevenci primárních nebo metastatických tumorů.
V dalším provedení poskytuje vynález způsoby léčení nebo prevence rakoviny u savce, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu a jiného protirakovinného chemoterapeutika savci v případě potřeby.
V ještě dalším provedení se vynález týká způsobu léčení nebo prevence zánětlivých stavů u savce, který zahrnuje podávání • · •· ·· ···· • · · · · • · · · ·
- 26 terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu savci. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště účinné pro léčení nebo prevenci zánětlivých onemocnění souvisejících se zvýšeným množstvím TNF-α, včetně bez omezení arthritických stavů, jako je revmatoidní arthritida, a osteoarthritida; revmatoidní spondylitida; lupénka; postischemická perfuzní poškození; zánětlivá onemocnění střev; a chronické zánětlivé plicní onemocnění.
V dalším provedení poskytuje vynález způsoby léčení nebo prevence zánětlivých poruch u savce, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu a dalšího protizánětlivého prostředku savci v případě potřeby.
V dalším provedení se vynález týká způsobu léčení nebo prevence onemocnění srdce u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu uvedenému savci. Sloučeniny podle vynálezu mohou být např. použity pro léčení nebo prevenci městnavého selhání srdce, kardiomyopatie, otoku plic, septického šoku způsobeného endotoxiny, akutní virové myokarditidy, odmítnutí srdečního allograftu a infarktu myokardu.
V dalším provedení se vynález týká způsobu léčení nebo prevence osteoporózy u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu uvedenému savci.
V dalším provedení se vynález týká způsobu léčení nebo prevence virových, genetických, zánětlivých, alergických a autoimunitních onemocnění. Např. sloučeniny jsou použitelné pro léčení nebo prevenci onemocnění včetně bez omezení následujících onemocnění: HIV, hepatitida, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, onemocnění související s kostní resorpcí, chronická plicní zánětlivá onemocnění, dermatitida, cystická fibróza, septický šok, sepse, endotoxický šok, hemodynamický šok, septický syndrom, postischemické reperfusní poškození, meningitida, lupénka, fibrotické onemocnění, kachexie, odmítnutí štěpu, autoimunitní onemocnění, • ·· » · ···· • » · * · · · • · · · · · ······ · » · · · · · · ··· · · · · · ·
- 27 revmatoidní spondylitida, Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida, záněílivá onemocnění střev, roztroušená skleróza, systémový lupus erythematosus, ENL při lepře, radiační poškození, astma, nebo hyperoxické alveolární poškození u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu uvedenému savci.
V ještě dalším provedení se vynález týká způsobu léčení nebo prevence malárie, mykobakteriální infekce nebo příležitostné infekce v souvislosti s HIV u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu uvedenému savci.
V ještě dalším provedení se vynález týká léčení nebo prevence savců, kteří trpí více než jedním stavem léčitelným sloučeninou podle vynálezu.
Ve výše uvedených provedeních je výhodné, jestliže savec potřebuje léčení nebo prevenci, tzn., že savec aktuálně trpí onemocněním nebo stavem nebo u něj existuje riziko onemocnění nebo stavu, pro který může sloučenina podle vynálezu poskytnout léčení nebo prevenci. Sloučeniny podle vynálezu však také mohou být podávány testovacím zvířatům, která nezbytně takové léčení nebo prevenci nevyžadují.
V dalším provedení vynález zahrnuje způsob modulace produkce nebo snížení hladin TNF-α v savčí buňce nebo tkáni, který zahrnuje uvedení účinného množství sloučeniny podle vynálezu do styku se savčí buňkou nebo tkání.
V ještě dalším provedení předkládaný vynález zahrnuje způsob modulace produkce nebo snížení hladin ΙΙ_-1β v savčí buňce nebo tkáni, který zahrnuje uvedení účinného množství sloučeniny podle vynálezu do styku se savčí buňkou nebo tkání.
V ještě dalším provedení předkládaný vynález zahrnuje způsob modulace produkce nebo snížení hladin IL-10 v savčí buňce nebo • · • · φ · · · • · · · · • · · · · · • · ······
QQ · · ·······
- z. Ο ” ···· ···· ··· ·· ·· ·· tkáni, který zahrnuje uvedení účinného množství sloučeniny podle vynálezu do styku se savčí buňkou nebo tkání.
V ještě dalším provedení předkládaný vynález zahrnuje způsob modulace nebo produkce nebo snížení hladin T-buněk v savčí buňce nebo tkáni, který zahrnuje uvedení účinného množství sloučeniny podle vynálezu do styku se savčí buňkou nebo tkání.
V těchto provedeních znamená termín „účinné množství“ množství sloučeniny, které bude indukovat biologickou odpověď požadovanou výzkumníkem, veterinárním lékařem, praktickým lékařem nebo klinikem. Je také třeba rozumět, že buňka může být v buněčné kultuře nebo tkáňové kultuře (in vitro} nebo v organismu (in vivo} včetně člověka.
Předkládaný vynález bude snáze pochopitelný pomocí podrobného popisu a příkladů, které představují neomezující provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Definice
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl (soli)“, jak se zde používá, zahrnuje bez omezení soli kyselých nebo bazických skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou bazické povahy, jsou schopny tvořit širokou řadu solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí těchto bazických sloučenin jsou takové kyseliny, které tvoří soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, včetně bez omezení acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bitartrát, bromid, kalciumedetát, kamsylát, karbonát, chlorid, bromid, jodid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydroxynaftoát,
isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandlát, mesylát, methylsulfát, muškát, napsylát, nitrát, panthothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sukcinát, sulfát, tannát, tartrát, teoklát, triethjodid a pamoát (např. 1,1'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoát)). Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují aminovou skupinu, mohou také tvořit farmaceuticky přijatelné soli s různými aminokyselinami navíc ke kyselinám uvedeným výše. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou kyselé povahy, jsou schopné tvořit soli s bázemi s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady takových solí zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, a zvláště soli vápníku, hořčíku, sodíku, lithia, zinku, draslíku a soli železa.
Jak se zde používá, termín „solvát“ znamená sloučeninu podle vynálezu nebo její sůl, která dále obsahuje stechiometrické nebo nestechiometrické množství rozpouštědla navázaného nekovalentními mezimolekulárními silami. Výhodná rozpouštědla jsou těkavá, netoxická a/nebo schopná podávání lidem ve stopových množstvích.
Jak se zde používá, termín „hydrát“ znamená sloučeninu podle vynálezu nebo její sůl, která dále obsahuje stechiometrické nebo nestechiometrické množství vody navázané nekovalentními mezimolekulárními silami.
Termín „klatrát“ znamená sloučeninu podle vynálezu nebo její sůl ve formě krystalové mříže, která obsahuje mezery (např. kanálky), které mají v sobě zachycenou hostující molekulu (např. rozpouštědlo nebo vodu).
Jak se zde používá, termín „alkylová skupina“ znamená jednovazný, nerozvětvený uhlovodíkový řetězec. Příklady alkylových skupin zahrnují bez omezení skupiny (Ci-C8)alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2,2-dimethyl-1propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-1• ·
- 30 butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1 -butyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, a hexyl, heptyl a oktyl. Alkylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma vhodnými substituenty.
„Aalkenylová skupina“ znamená jednovazný, nerozvětvený nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující jednu nebo více dvojných vazeb. Dvojná vzba alkenylová skupiny může být nekonjugovaná nebo konjugovaná s jinou nenasycenou skupinou. Vhodné alkenylové skupiny zahrnují bez omezení skupiny (C2-C8)alkenyl, jako je vinyl, allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl, 2-ethylhexenyl, 2-propyl-2-butenyl, 4-(2-methyl-3-buten)-pentenyl. Aalkenylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma vhodnými substituenty.
„Alkinylová skupina“ znamená jednovazný, nerozvětvený nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující jednu nebo více trojných vazeb. Trojná vazba alkinylové skupiny může být nekonjugovaná nebo konjugovaná s jinou nenasycenou skupinou. Vhodné alkinylové skupiny zahrnují bez omezení skupiny (C2-C8)alkinyl, jako je ethinyl, propinyl, butinyi, pentinyl, hexinyl, methylpropinyl, 4-methyl-1-butinyl, 4-propyl-2-pentinyl a 4-butyl-2-hexinyl. Alkinylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma vhodnými substituenty.
„Arylová skupina“ je monocyklické nebo polycyklická aromatická skupina obsahující atomy uhlíku a vodíku. Příklady vhodných arylových skupin zahrnují bez omezení fenyl, tolyl, anthacenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl a naftyl, stejně jako benzofuzované karboxylové skupiny jako je 5,6,7,8-tetrahydronaftyl. Arylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma vhodnými substituenty. S výhodou arylová skupina znamená monocyklický kruh, kde tento kruh obsahuje 6 atomů uhlíku, a který se zde označuje jako ,,(C6)aryl“.
• · „Heteroarylová skupina“ znamená monocyklický nebo polycyklický aromatický kruh obsahující atomy uhlíku a jeden nebo více heteroatomů, s výhodou 1 až 3 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny dusík, kyselík a síra. Výhodné heteroarylové kruhové systémy zahrnují 5 až 6-členné monocyklícké, 8 až 11-členné bicyklické, a 11 až 15-členné tricyklické kruhové systémy. Jak je odborníkům v oboru známo, heteroarylové kruhy mají méně aromatický charakter než jejich protějšky obsahující pouze atomy uhlíku. Pro účely vynálezu musí mít heteroarylová skupina pouze určitý stupeň aromatického charakteru. Ilustrativní příklady heteroarylových skupin zahrnují bez omezení pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazyl, triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, (1,2,3,)- a (1,2,4)-triazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, fenyl, isoxazolyl a oxazolyl. Heteroarylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma vhodnými substituenty. S výhodou znamená heteroarylová skupina 5 nebo 6-členný monocyklický kruh, kde kruh obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy, a který se zde označuje jako ,,(C2-C5)heteroaryl“, který popřípadě může být fúzován jedním nebo více dalšími arylovými, cykloalkylovými, heteroarylovými, nebo heterocyklickými kruhovými systémy za vytvoření 7 až 10členných bicyklických nebo 10 až 15-členných tricyklických kruhových systémů.
„Cykloalkylová skupina“ znamená nearomatický, monocycklický nebo polycyklický kruh obsahující atomy uhlíku a vodíku. Cykloalkylová skupina může mít jednu nebo více dvojných vazeb uhlíkuhlík v kruhu, pokud se kruh nestane jejich přítomností aromatický. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují bez omezení (C3C8)cykloalkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, a nasycené cyklické a bicyklické terpeny a (C3-C8)cykloalkenylové skupiny, jako je cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl, a nenasycené cyklické a bicyklické terpeny. Cykloalkylová skupina může být nesubstituovaná • · • · · ·
- 32··nebo substituovaná jedním nebo dvěma vhodnými substituenty. S výhodou cykloalkylová skupina znamená monocyklický kruh nebo bicyklický kruh.
„Heterocykloalkylová skupina“ znamená nearomatický monocyklický nebo polycyklický kruh obsahující atomy uhlíku a alespoň jeden heteroatom, s výhodou, 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny atom dusíku, kyslíku a síry. Výhodné heterocyklické kruhové systémy zahrnují 3 až 8-členné monocyklické, 8 až 11-členné bicyklické, a 11 až 15-členné tricyklické kruhové systémy. Heterocykloalkylová skupina může mít jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík nebo uhlík-heteroatom v kruhu, pokud se kruh nestane jejich přítomností aromatickým. Příklady heterocykloalkylových skupin zahrnují aziridinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidino, piperidínyl, piperidino, piperazinyl, piperazino, morfolinyl, morfolino, thiomorfolinyl, thiomorfolino, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl, tetrahydropyranyl a pyranyl. Heterocykloalkylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více vhodnými substituenty. S výhodou heterocykloalkylová skupina znamená monocyklický nebo bicyklický kruh, výhodněji 3 až 7-členný monocyklický kruh, kde kruh obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku a od 1 do 3 heteroatomů, a označuje se zde jako ,,(C-i-C6)heterocykloalkyl“, který popřípadě může být fúzován jedním až nebo více dalšími arylovými, cykloalkylovými, heteroarylovými, nebo heterocyklickými kruhovýmy systémy za vytvoření 7 až 10-členných bicyklických nebo 10 až 15-členných tricyklických kruhových systémů.
Termín „alkoxylová skupina“ znamená skupinu -O-alkyl, kde alkyl je jak definován výše. Skupina alkoxy může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma vhodnými substituenty. S výhodou obsahuje alkylový řetězec alkyloxylové skupiny po své délce 1 až 8 atomů uhlíku, a označuje se zde jako ,,(Ci-C8)alkoxy“.
• · ·
Termín „skupina aryloxy“ znamená skupinu O-aryl, kde aryl je jak definováno výše. Skupina aryloxy může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma vhodnými substituenty. S výhodou arylový kruh skupiny aryloxy znamená monocyklický kruh, kde kruh obsahuje 6 atomů uhlíku a označuje se zde jako „(C8)aryloxy“.
Termín „benzyl“ znamená CH2-fenyl. Benzylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více vhodnými substituenty.
Termín „fenyl“ znamená C6H5. Fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více vhodnými substituenty.
Skupina „karbonyl“ znamená dvojvaznou skupinu vzorce -C(O)-.
Skupina „alkoxykarbonyl“ znamená jednovaznou skupinu vzorce C(O)-alkoxy. S výhodou má uhlovodíkový řetězec alkoxykarbonylové skupiny délku 1 až 8 atomů uhlíku a označuje se zde jako skupina „nižší alkoxykarbonyl“.
Jak se zde používá, „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Odpovídajícím způsobem zahrnuje termín „halo“ fluor, chlor, brom a jod.
Jak se zde používá, „vhodný substituent“ znamená skupinu, která neruší syntetickou nebo farmaceutickou využitelnost sloučenin podle vynálezu nebo meziproduktů použitelných pro jejich přípravu. Příklady vhodných substituentů zahrnují bez omezení:
(Ci-C8)alkyl; (Ci-C8)alkenyl; (C-i-C8)alkinyl; aryl; (C2C5)heteroaryl; (Ci-C6)heterocykloalkyl; (C3-C7)cykloalkyl; O-(CiC8)alkyl; O-(Ci-C8)alkenyl; O-(C-i-C8)alkinyl; O-aryl; CN; OH; oxo; halo, C(O)OH; COhalo; O(CO)halo; CF3, N3; NO2, NH2; NH((Ci-C8)alkyl); N((Ci-C8)alkyl)2; NH(aryl); N(aryl)2; (CO)NH2; (CO)NH((Ci-C8)alkyl); (CO)N((Ci-C8)alkyl)2; (CO)NH(aryl); (CO)N(aryl)2; O(CO)NH2; NHOH; NOH((C-,-C8)alkyl); NOH(aryl); OÍCOjNHííCj-CsJalkyl); Ο(ΟΟ)Ν((Ον
- 34 C8)alkyl)2; O(CO)NH(aryl); O(CO)N(aryl)2; CHO; COÍÍCvCsjalkyl); CO(aryl); CCOjOaC^Csjalkyl); C(O)O(aryl); O(CO)((C1-C8)alkyl); O(CO)(aryl); CKCOjOGCvCsjalkyl); O(CO)O(aryl); S-íCvCgjalkyl; S(Ci-C8)alkenyl; S-(Ci-C8)alkinyl; a S-aryl. Odborník v oboru snadno zvolí vhodný substituent v závislosti na stabilitě a farmakologické a syntetické aktivitě sloučeniny podle vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
V jednom provedení, předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny 10 vzorce:
o.
H nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát, soivát, klatrát, enantiomer, diastereomer, racemát, nebo směs stereoisomerů, kde:
jedna ze skupin X a Y je C=O a druhá je CH2 nebo C=O;
R1 je H, (C-i-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C220 C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(C-i-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR3, (C1-C8)alkyJN(R6)2, (C-i-Csjalkyl-OR5, (C1-C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3,
C(O)NR3R3’, C(S)NR3R3' nebo (Ci-C8)alkyl-O(CO)R5;
R2 je H, F, benzyl, (C-i-Cs)alkyl, (C2-C8)alkenyl, nebo (C225 C8)alkinyl;
R3 a R3 jsou nezávisle (CrCsjalkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(C1-Ce)-heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R5)2, • ·
- 35 (Ci-Cs)alkyl-OR5, (C1-C8)alkyl-C(O)OR5, (CrCgjalkyl-OíCOjR5, nebo C(O)OR5;
R4 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (C1-C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, nebo (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-C5)heteroaryl;
při každém výskytu je skupina R6 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (Co10 C8)aIkyl-C(O)O-R5 nebo se skupiny R6 mohou spojit za poskytnutí skupiny heterocykloalkyl;
n je 0 nebo 1; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku;
s podmínkou, že jestliže n je 0, potom R1 není H.
V jiném provedení sloučenin vzorce I, jestliže n je 0, potom R1 je (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (CoC4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl,
C(O)R3, C(O)OR4, (Ci-C8)alkyl-N(Re)2, (Ci-C8)alkyl)OR5, (CvCsJalkylC(O)OR5, nebo (CrCsjalkyl-CKCOjR5;
R2 je H nebo (Ci-C8)alkyl; a
R3 je (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C3)alkenyl, (C2C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (CoC4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C5-C8)alkyl-N(R6)2; (C0-C8)alkyl-NH-C(O)-O-R5; (Ci-C8)alkyl-OR5, (Ci-C8)alkyl-C(O)OR5, (Ci-C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5; a jiné proměnné mají výše uvedené definice.
Do rámce předkládaného vynálezu jsou také zahrnuty sloučeniny vzorců II, III, IV, V, VI a VII.
Několik ilustrujících a neomezujících příkladů sloučenin podle vynálezu je uvedeno v tabulce 1 níže.
Tabulka 1
Příklady sloučenin podle vynálezu
Struktura Náz
zuíylester kyseliny [2-(2,6-dioxopiperidin ,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylr.yi]-karbamové
1-1
inomethyl)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))r.zolin-1,3-dion
1-2 \\___x· ,0
N-'_2- 2.6-Dioxopi peridi n-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-d:r.yzro-1H-isoindol-4-yl-methyl]acetamid
1-3
NH
0'
N-/2-2,6-Dioxo-(3-piperidyl)-1,3-dioxoisoir.zoi:n-4-yl]methyl}cyklopropylkarboxamid
1-4
1-5
Ethylester kyseliny [2-(2,6-dioxopiperidin-3-y()-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 /-/-isoindol-4-ylmethyljkarbamové
Benzylester kyseliny 2-(2,6-díoxopiperidin-3 -yi)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 /-/-isoindol-4-yl methyl] karbamové
2-Chlor-/V-{[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindo!in-4-yl]methyl}acetamid
1-7
1-8
2-(Dimethylamino)-/\/-{[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-acetamid • · · ·
- 38 X z
1-9
-ferc-Bu ty l-3-[2-(2,6-d ioxopi perid i n-3-y I)-1,3 -dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylm ethyl ]močovina
1-11
A/-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperídyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-3,3-dimethylbutanamid
N-[2-(2,6-D ioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-y l]-3-pyridylkarboxamid
3-{1 -Oxo-4-[benzylamino]isoindolin-2-yl}piperid i n-2,6-d io π
1-12
1-13
2-(2.6-Dioxo-(3-piperidyl))-4-[benzyIamino]
-isoincolin-1,3-dion
1-14 /V-{[2-(2,6-Dioxo-(3-pi peridy !))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]methyl}propanamid
1-15
A/-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl] methy l}-3-pyridylkarboxamid
/\/-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]methyl}heptanamid
1-16 • ·
W-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]methyl)-2-furylkarboxamid
1-17
2-Azido-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-díhydro-1 H-isoindol-4-yl methy I]-acetamid
1-18
2-Amino-/V-{[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3 -dioxoisoindoli n-4-yl] methy IJacetamid
1-19
O
Ethyl-6-(N-{[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3
-dioxoisoindolin-4-yl] methy l}karbamoyl)-hexanoát
1-20 • ·
3-[(řerc-B utoxy) karbony lamí no]-/V-{[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid
3-Amino-/V-{[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3 -dioxoisoindolin-4-yl] methy IJpropanamid
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-p i peridy 1))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]methyl}-2-thienylkarboxamid
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-pi peridy 1))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]methyl}-2-methoxyacetamid
1-24 • ·
(A/-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]methyl}karbamoyl)methylacetát
1-25
Ethyl-2-[(N-{[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}karbamoyi)-amíno]acetát
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethyiamino)karboxamid
1-27
2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-4-[(2-furyl methyl)
-amino]isoindolin-1,3-dion
1-28 • · ·
- 43 • · ·
/V-[2-(2.S-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]-2-methoxyacetamid
Λ/-[2-<2.6-Dioxo-(3-piperidy I))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]heptanamid {N-[2-i2,6-Dioxo-(3-píperídyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yi]karbamoyl}methylacetát
1-32
N-[2- 2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]pentanamid
- 44 • ·
N-[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]-2-thienylkarboxamid
Methyl-{N-[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]karbamoyl}formát
1-34
W-[2-(2,6-Dioxo-(3-p i peridy 1))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]-2-furylkarboxamid
1-35
/V-[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoiso indolin-4-yl]benzamid
1-36
-45-.:
/V-[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy!))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]propanamid
1-37
Methyl-3-{/V-[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]karbamoyl}propanoát
1-38
/V-[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-2-fenylacetamid
1-39
Λ/-[2-(2,6-Dioxo-(3-pi peridy!))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-2-pyridy Ikarboxam id
1-40 • ·
/V-[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoíndolin-4-yl]-2-chioracetamid
1-41
2-Azido-A/-[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]acetamid
1-42
2-Amino-W-[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]acetamid
1-43
N-[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1 -oxoisoindolin
-4-yl]-2-chloracetamid
1-44 • ·
2-Azido-W-[2-(2,6-dioxo-(3-piperidy 1))-1-oxoisoindolin-4-yl]acetamid
1-45
2-Amino-/\/-[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1-oxo isoindolin-4-yl]acetamid
3-{4-[(2-Furylmethyl)amino]-1-oxoisoindolin-2-yl}piperidin-2,6-dion
1-47
3-[ 1-Oxo-4-(pe rity lamin o)isoindol i n-2-yl]-piperidin-2,6-dion
I-4S
2-(2,6-D ioxopiperid i n-3-y l)-4-(2-methoxyethylamino)isoindol-1,3-dion
1-49
2-Benzyloxy-W-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-d ioxo-2,3-d í hyd ro-1 H-isoindol-4-yl]-acetamid
2-(2;6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-pentylaminoisoindol-1,3-dion
1-51
3-C hlor-W-[2-(2,6-D ioxopiperid i n-3-yl)-1,3-d ioxo-2,3-d ihydro-1 H-isoindol-4-yl]benzamid
1-52 • · · · · ·
- 49 • · ·· • · · 4 • ·
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihyaro-1 H-isoindol-4-yl]-2-fenoxyacetamid
1-53
4-(2-Benzyloxyethylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindol-1,3-dion
1-54
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-3-fluorbenzamid
1-55
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-y l]-3-methyl benzamid
1-56 • » » ·
- 50 ·♦ · ·· «>
·· ··
N-[2-(2,6-Dioxopipe rid in-3-y 1)-1,3-dioxo-2,3 -dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-3-methoxybenzamid
1-57
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3 -dihydro-1 H-iso i n do l-4-y l]-3-trifluorme thylbenzamid
I-5S
N-[2-{2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3 -dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-3-nitrobenzamid
1-59
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3
-dihydro-1 H-isoindoi-4-yl]butyramid
1-60 • · • · • ·
- 51 ·· ·* ···· ····
N-[2-(2.5-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydrc-1 H-isoindol-4-yl]-2-methylaminoacetamid
1-61
isoindol-1,3-dion
1-62
4-Chlor-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2.3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]benzamid
1-63
[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 /7-isoindol-4-yl]amid kyseliny cy klop ropa n karboxylové
1-64 • · • · • · · ·
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-4-fluorbenzamid
1-65
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yi)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-4-írifluormethylbenzamid
1-66
o
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-4-methylbenzamid
1-67
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 /7-isoindol-4-yl]-4-nitrobenzamid
1-68 • · · · · · • · · • · · • · · • · · ·
- 53 • ·
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-y!)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-2-ethoxyacetamid
1-69
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3
-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-2-methyisulfanylacetamid
1-70
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3 -dihydro-1 H-isoindol-4-yl}-2-methoxybenzamid
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3 -dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-2-fluorbenzamid
1-72
7-Amir,o-N-{[2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxo:soindolin-4-yl]methyl}heptanamid
1-73
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}butanamid
I-74
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyi))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]m ethyl} benzamid
1-75
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindoiin-4-yl]methyl}fenylacetamíd
I-76 • · · ·
-55-.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-pyridy Ikarboxamid
1-77
K 'N ‘N
H
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}undecamid
I-7S
i-79
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-methylpropanamid
o
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl] methy l}-2-cy klopen ty Ikarboxamid
I-SO
- 56 -........
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyklohexylkarboxamid
1-81
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(fenylamino)karboxamid
1-82
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-yi]methyl}(butylamino)karboxamid
1-83
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(propylamino)karboxamid
I-S4
--·· o
li
o
N u
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindol i n-4-yl] methy l}(cyklohexy lamí no)-karboxamid
I-S5
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}[(methylethylamino)]-karboxamid
1-86
A..
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(oktylamino)karboxamid
1-87
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindoi in-4-y i] methy l}(benzylamino)karboxamid
I-S8
- 58 -«··· ··.·
N-{[2-(2,6-Dioxo-(3-píperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-y I] methy l}(cy klop ropy lamino) -karboxamid
2-Chlor-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]benzamid
1-90
Benzylester kyseliny [2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-karbamové
1-92
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]acetamid • ·
-59-«·...... .
• ·
...
...
[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-y 1)-1 -oxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]amid kyseliny pentanové
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]propio namid
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]nikotinamid
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-{[(furan-2-ylmethyl)aminojmethyl}isoindol-1,3-dion • * • · • · · ·
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]benzamid
2-Dimethylamino-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-acetamid
1-98
N-[2-(2,6-Dioxopiperid i n-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]-2-methylbenzamid
[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]amid kyseliny heptanové
1-100 • ·
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-3,3-dimethylbutyramid
1-101
N-[2-(2,6-Dioxopiperid in-3-y l)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-isobutyramid
I-1O2
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-3-fenylpropionamid
N-[2-(2,6-D ioxopi perid i n-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-4-methoxybenzamid
1-104 • · ·
N-[2-(2,6-Dioxop ipe řídi π-3-y!)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoíndol-4-yl]-2-trífluormethyibenzamid
Methylester kyseliny N-[2-(2,6-dioxopiperidin -3-yl)-1,3-dioxo-2,3-d ihyd ro-1 H-isoindol-4-y I] -malonamové
1-106
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihyd ro-1 H-isoindol-4-yl]-3-methoxypropionamid
1-107
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-d ihyd ro-1 H-isoindol-4-yl]-2-hydroxyacetamid
1-108
o
4-[(Fu ran-2-yl methyl )amino]-2-(1 -methyl-2,6 -dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dion
1-109
N-[2-(2.3-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihycrc-1 H-isoindol-4-ylmethyl]-isonikotinamid
1-110
N-(2-(2.3-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydrc-1 H-isoindol-4-ylmethyl]acetamid
1-111
Benzylester kyseliny {5-[2-(2,6-dioxopipericin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoincol-4-ylkarbamoyl]pentyl}-karbamové
1-112 • · ·
2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-4-({[(cyklohexylamino)thioxomethyl]amino}methyl)-isoindol-1,3-dion
1-113
2-(2,6-Dioxo-(3-piperidy l))-4-({[(ethy lamino)-thioxomethyl]amino}methyl)isoindol-1,3-dion
2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-4-({[(propy lamino) -th ioxomethylja mino) methyl) isoindo 1-1,3-dion
1-115
N-[2-(2,6-dioxo-(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoi ndoli n -4-yl]-2-chlorbe nzy lam i n
1-116
-65-.
Benzylester kyseliny {5-[2-(2-6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4 -karbamoyl]pentyi}karbamové
1-117
2-Methoxy-N-[2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin -3-y I)-1,3-d ioxo-2,3-d ihyd ro-1 H-isoindol-4-yl] -acetamid
O [2-(3-Methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]amid kyseliny pentanové
-119
O
120 [2-(3-Methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]amid kyseliny heptanové • ·
3-Chlor-N-[2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-d ioxo-2,3-di hydro-1 H-isoindol-4yljbenzamid
N-[2-(3-Methyl-2,6-dioxopiperidin-3-y l)-1,3-d ioxo-2,3-di hydro-1 H-isoindol-4-yl]-propionamid
[2-(3-Methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-di hydro-1 H-isoindol-4-yl]amid kyseliny thiofen-2-karboxylové
124
2-(2.6-Dioxopiperídin-3-yl)-4-[(5-meth’/lfuran-2-ylmethyl)amino]ísoindol-1,3-dion • · · ·
2-(2,6-Dioxo piperid in-3-yl)-4-[(5-hydroxy-methylfuran-2-ylmethyl)amino]isoindol-1,3 -dion
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-[(thiofen-2-ylmethyl)amino]isoindol-1,3-dion
1-126
2-(3-Chlorbenzylamino-2-(2,6-dioxopiperidin -3-yl)isoindol-1,3-dion
1-127
2-(2,6-Dioxo piperid in-3-yl)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]isoindol-1,3-dion
1-128
Kyselina 5-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yI)-1,3 -dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylamino]-methyl}furan-2-karboxyiová
4-[(4.5-Dimethylfuran-2-yl methy l)-a mino]-; -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dion
4-[(Benzofuran-2-ylmethyl)amino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dion
4-(Chlorbenzylamino)-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dion
1-132 • ·
• · · · · · • · · • · ·
3-[4-(Chlorbenzylamino)-1-oxo-díhyd roisoindoi-2-yl] p ipe rid i n-2,6-d io n
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4~yl]methyl}(cyklopentylamino)-karboxamid
Hydrochlorid N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoíndolin-4-yl]methyl}-(3-pyridylamino)karboxamidu
1-135
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}piperidylkarboxamid
1-136 β
• · • · · · · ·
- 70 ·-*
terc-Butyl-4-(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(karbamoyl)-piperazinkarboxylát
1-137
H
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(diethylamino)karboxamid
1-138
Cyklopropyl-N-{[2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolín-4-yf]methyl}-karboxamid
N
H
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1 -oxoisoindolin-4-yl]methyl}-cyklopropylkarboxamid
1-140 • · • · • · · ·
1-142
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperídyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)-karboxamid [2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]methyl]amid kyseliny piperazin-1 -karboxylové
Vybrané sloučeniny z tabulky 1 byly testovány testy in vitro popsanými níže a bylo zjištěno, že mají modulační aktivitu na produkci
TNF-a.
Příklady opticky nebo enantiomerně čistých stereoisomerů podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 2 níže.
Tabulka 2 o Příklady stereoisomerů podle vynálezu
No. Struktura No. Struktura (R)-I-l
(S)-I-l
//
0'
- 72.Í ·-··· ·· ·· · (R)-I13 (R)-I-3 (R)-I-4
(S)-I-3 (S)-I-4
(R)-I-9
• · • · • ·
6.1 Syntéza sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mohou být získány standardními syntetickými postupy. Některé vhodné metody jsou ukázány ve io schématech 1 až 8. Výchozí materiály použitelné pro přípravu sloučenin podle vynálezu a meziproduktů jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných materiálů s použitím známých syntetických způsobů a činidel. Mezi tyto výchozí materiály patří bez omezení methyl-2-(methoxykarbonyl)-315 -nitrobenzoát; methyl-3-aminomethyl-2-(methoxykarbonyl)benzoát; substituovaný a nesubstituovaný aminoglutarimid hydrochlorid; di-ř-butyldikarbonát; a cyklopropyikarbonyichlorid.
Schéma 1
Syntéza 4-(aminomethyl)-2-(2.6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3dionu (vzorec I, kde R1 je H a n je 1)
• · · · · <
·* · · · ·
I, kde R1 = H a n je 1
Schéma 1 popisuje způsob syntézy 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (I, kde R1 je H a n je 1) ze sloučeniny 10. V prvním kroku, redukce sloučeniny 10 (komerčně dostupné), např. paladiem na uhlí při tlaku vodíku 50 psi (345 kPa), potom standardní izolace a čištění poskytly arylamin 11. Arylamin 11 se převede na nitrií 12 vytvořením diazoniové soli působením dusičnanu sodného a potom náhradou dusíku za kyanid podle
2o klasického Sandmeyerova postupu. Redukce nitrilu 12, např. paladiem na uhlí ve směsi methanol/vodná kyselina chlorovodíková v atmosféře vodíku, poskytla hydrochloridovou sůl sloučeniny 13. Zpracování sloučeniny 13 triethylaminem uvolní volnou bázi, která reaguje s di-ř-butyldikarbonátem (14) (komerčně dostupný, např. od firmy Aldrich
Chemical Co. Milwaukee, Wl) za poskytnutí karbamátu 15. Zpracování karbamátu 15 sloučeninou 16, kde R2 je jak definováno výše, a bází jako je diisopropylethylamin, poskytlo sloučeninu 17, která přechází na sloučeninu I, kde R1 je H a n je 1 standardní hydrolýzou, např. směsí vodná kyselina chlorovodíková/dioxan. Sloučeniny 16 mohou být
7ři· ·· ······ .
- / O - · ··· ···· ···· ···· ··· ·· ·· ·· získány cyklizací vhodně substituovaného glutaminu s chráněnou aminovou skupinou známými metodami (např. viz WO 98/54170, zařazený zde odkazem).
Schéma 2
Syntéza 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dionu (vzorec
I, kde R1 je H a n je 0)
O
I, kde R1 je H a n je 0
Schéma 2 ukazuje výhodný způsob syntézy 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dionu (I, kde R1 je H a n je 0) z anhydridu kyseliny 4-nitroftalové (18). V prvním kroku byla směs sloučenin 18 a 16 v kyselém médiu (např. octan sodný v ledové kyselině octové) zahřívána přibližně na 60 °C až přibližně 150 °C po dobu přibližně 1 h až přibližně 24 h, až do v podstatě úplného ukončení reakce. Po zpracování vodou je sloučenina 19 izolována a charakterizována standardními metodami (viz např. US patent No.
5,635,517, zařazený zde odkazem). Alternativně může být reakce provedena v jiných rozpouštědlech, včetně pyridinu. Přeměna sloučeniny 19 na I, kde R1 je H a n je 0, se provádí standardní redukcí vodíkem, např. paladiem na uhlí při tlaku vodíku přibližně 50 psi
- r • · ·· ···· • · « · · • · · · · (345 kPa) až 200 psi (1379 kPa) při přibližně laboratorní teplotě až přibližně 100 °C (viz např. postup uvedený v US patentu No. 5,635,517).
Schéma 3
Syntéza sloučenin vzorce I, kde R1 je C(O)R3 nebo C(O)QR4
R is ,X.
r\ nebo
Schéma 3 ukazuje pohodlnou syntézu sloučenin vzorce I, kde R1 je C(O)R3 nebo C(O)OR4. V prvním kroku reaguje sloučenina 13, připravená jako ve schématu 1 výše, se sloučeninami 20 nebo 21, v závislosti na požadované skupině R1 C(O)R3 nebo C(O)OR4 za poskytnutí sloučenin 22. Podle schématu 3 je E vhodná odštěpitelná skupina, např. bez omezení halicy jako je chlorid, bromid a jodid; azido (N3); arylsulfonyloxy nebo alkylsulfonyloxy (např. tosyloxy nebo mesyloxy); skupiny fenoxy; alkoxy: a oxykarbonyl. S výhodou je E halid, výhodněji chlorid. S výhodou jsou sloučeniny 20 chloridy kyselin, jako je acetylchlorid a cyklopropylkarbonylchlorid, a sloučeniny 21 jsou chlorformáty, jako je ethylchlorformát nebo benzylchlorformát. Reakce se provádí standardními, dobře známými postupy, viz např. March, J., Advanced Organic Chemistry', Reactions Mechanisms, and Structure, 4. vydání, 1992, str. 417 - 419, která je zařazena odkazem. Zpracování sloučeniny 22 sloučeninou 16 s použitím stejného postupu jako ve schématu 1, poskytlo sloučeniny vzorce I, kde R1 je C(O)R3 nebo C(O)OR4.
Schéma 4
Alternativní syntéza sloučenin vzorce I, kde R1 je C(O)R3 nebo io C(O)OR4
I, kde n je 0 nebo 1 a R1 je H
I, kde n je 0 nebo 1 a R1 je nebo
RJ'
Schéma 4 ukazuje alternativní syntézu sloučenin vzorce I, kde R1 je C(O)R3 nebo C(O)OR4 a vhodnou syntézu sloučenin vzorce I, kde R1 je CH2R. V prvním kroku sloučeniny I, kde R1 je H, připravené jako ve schématu 1 (n = 1) nebo schématu 2 (n = 0) výše, reagují se sloučeninami 20, 21, nebo 23 v závislosti na tom, zda se požaduje jako R1 skupina C(O)R3, C(O)OR4, nebo CH2R3, za poskytnutí sloučenin I, kde R1 je C(O)R3, C(O)OR4, nebo CH2R3. Jak je definováno výše pro schéma 3, E je vhodná odštěpitelná skupina. S výhodou E je halid, výhodněji chlorid. S výhodou jsou sloučeniny 20 chloridy kyseliny, jako je chloracetylchlorid a f-butylacetylchlorid. Aldehydy 23 jsou komerčně dostupné nebo se syntetizují dobře známými způsoby. Reakce sloučenin 20 nebo 21 se sloučeninou I, kde R1 je H, se provádí standardními, dobře známými postupy pro nukleofilní reakce, viz např. viz March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. vydání, 1992, str. 417 - 419. Reakce sloučeniny 23 se sloučeninou I, kde R1 je H, se provádí známou metodou redukční aminace mezi aldehydem a primárním aminem, např. viz March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. vydání, 1992, str. 898 - 902, který se zařazuje odkazem.
Schéma 5
Syntéza sloučenin vzorce I, kde R1 je C(O)CH2N(R6)2
Λ
I, kde n je 0 nebo 1 a R je '
I, kde n je 0 nebo 1 a R1 je Ά
Schéma 5 popisuje jeden způsob syntézy sloučenin vzorce I, kde R1 je C(O)CH2N(R6)2. Sloučenina vzorce I, kde R1 je C(O)R3 a R3 je (CH2)E, kde E znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jak je definováno pro schéma 3, reaguje s aminy 24, za poskytnutí požadované sloučeniny vzorce I, kde R1 je C(O)CH2N(R6)2. S výhodou je E chlor a R5 je (C1 -C8)alkyl, jako je methyl. Reakce se provádí standardními, dobře známými postupy, např. viz March, J. Advanced
Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. vydání, 1992, str. 411 - 413, který se zařazuje odkazem.
Schéma 6
Syntéza sloučenin vzorce I, kde R1 je C(Q)NHR5
Schéma 6 ukazuje způsob syntézy sloučeniny vzorce I, kde R1 je C(O)NHR5. Sloučenina vzorce I, kde R1 je H, reaguje s isokyanáty 25 za běžně používaných podmínek, za poskytnutí sloučenin I, kde R1 je
C(O)NHR5. Reakce se provádí standardními, dobře známými postupy, např. viz March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. vydání, 1992, str. 903, který se zařazuje odkazem.
Schéma 7
Syntéza sloučenin vzorce I, kde R2 je F
(PG)1
I, kde n je 0 nebo 1 a R1 a R2 je H • ·
I, kde n je 0 nebo 1 a R1 je H, a R2 je F
Schéma 7 ukazuje způsob syntézy sloučeniny vzorce I, kde R je F. Podobný způsob je popsán v US patentu No. 5,874,448, který je zařazen odkazem. V prvním kroku se na sloučeniny vzorce I, kde R1 a R2 jsou H, nejprve navážou vhodné ochranné skupiny dusíku (PG1, PG2, a PG3) na dusících skupin methylenamino, popř. glutarimido, za poskytnutí sloučenin 26. Jak se zde používá, výraz „ochranná skupina dusíku“ znamená skupinu, která je reverzibilně navázána na atom dusíku, a která způsobuje nereaktivitu dusíkaté skupiny v průběhu následující reakce nebo reakcí, a která může být selektivně odštěpena pro znovuvytvoření původní dusíkaté skupiny po splnění ochranného účelu. Příklady vhodných ochranných skupin lze nalézt v Green, T. W, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, str. 494 - 654 (1999), který se zařazuje odkazem, a v US patentu No. 5,874,448. S výhodou je ochranná skupina dusíku stabilní v bazickém reakčním prostředí, ale může být odštěpena kyselinou. S výhodou jsou všechny ochranné skupiny PG1, PG2 a PG3 terc-butyloxykarbonyl navázané reakcí sloučenin vzorce I, kde R1 a R2 jsou H, s nadbytkem tří ekvivalentů di-terc-butylkarbonátu, jak se popisuje v US patentu No. 5,874,448. Fluorinační reakční postup pro získání sloučenin 27se podrobněji popisuje v US patentu No. 5,874,448 a může se provádět reakcí deprotonované sloučeniny 26 s různými reakčními činidly, jako je N-fluorbenzensulfonimid, perch lorylfluorid, nebo N-fíuorbenzendisulfonimid. Deprotonovaná sloučenina 26 může být připravena
62· zpracováním sloučeniny 26 silnou bází, jako je n-butyllithium, bis(trimethylsilyl)amid sodný, hydrid sodný nebo diisopropylamid lithný. Odstranění ochranných skupin ze sloučenin 27 za poskytnutí sloučenin I, kde R1 je H a R2 je F, se provádí standardními postupy, jako jsou postupy popsané v publikaci Green, T. W, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, str. 494 - 654 (1999) a US patentu No. 5,874,448.
Schéma 8 io Syntéza sloučenin vzorce I, kde jedna ze skupin X a Y je C=Q a jiná je
CH?
NO, O f ~ II
Sloučeniny I, kde n je 0 nebo 1 jedna ze skupin X a Y je C=O a další CH2 • · ·······
Schéma 8 ukazuje vhodnou obecnou metodu syntézy sloučenin vzorce I, kde jedna ze skupin X a Y je C=O a druhá je CH2 (např. sloučeniny IA a IB). Ve sloučeninách IA je karbonylová skupiny isoindolinového kruhu v konfiguraci cis vzhledem ke skupině methylenamino (n = 1) nebo amino (n = 0), a naopak ve sloučeninách IB je karbonyl isoindolinového kruhu v poloze trans. Při jednom vhodném způsobu mohou být sloučeniny IA a IB připraveny ze sloučenin 28, popř. 29, např. s použitím metody popsané ve WO 98/54170, která se zařazuje odkazem. Sloučeniny 28 a sloučeniny 29 jsou komerčně dostupné nebo snadno dostupné dobře známými syntetickými postupy. Např. methyl-2-methyl-3-nitrobenzoát (29, kde alkyl je methyl) je komerčně dostupný od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis. Sloučeniny 28 a 29 se nejprve brómují v aktivované benzylové poloze bromačním činidlem jako je N-bromsukcinimid působením světla nebo jiného iniciátoru radikálové reakce za získání methylbromových sloučenin 30. Příklady bromačních postupů jsou shrnuty v publikaci March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. vydání, 1992, str. 694 - 697, která se zařazuje odkazem. Sloučeniny 30 jsou potom převedeny na sloučeniny
31 nebo 32 a potom na IA nebo IB upravenými syntetickými postupy popsanými ve schématech 1 až 5 výše, včetně standardní cyklizace sloučeninami 16.
• · • ·
Schéma 9
Syntéza sloučenin vzorce I. kde R1 je C(S)NHR3
H.N
R:/) O^N'
R —N=C= 33.
XHR-’ 0 O^N^O
O 1 ) - J
I, kde n je 0 nebo 1 a R je Η I, kde n je 0 nebo 1 a R je R'KN
Schéma 9 ukazuje způsob syntézy sloučenin vzorce I, kde R je io C(S)NHR3. Sloučenina vzorce I, kde R1 je H, reaguje s isothiokyanáty •j za běžných podmínek za poskytnutí sloučenin I, kde R je C(O)NHR5. Reakce se provádí standardními, dobře známými postupy, např. viz March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. vydání, 1992, str. 903, která se zařazuje odkazem.
7. Terapeutické použití sloučenin nebo prostředků podle vynálezu
Podle vynálezu se sloučenina nebo prostředek podávají savci, s výhodou člověku, s onemocněním nebo rizikem onemocnění nebo medicínského stavu, např. rakoviny, jako jsou solidní tumory a tumory krevního původu. Konkrétní příklady rakovin, které je možno léčit nebo kterým je možno předcházet podáváním sloučenin podle vynálezu, zahrnují bez omezení rakoviny kůže jako je melanom; rakoviny lymfatických uzlin; mléčné žlázy; čípku; dělohy; gastrointestinálního traktu; plic; vaječníků; prostaty; tlustého střeva; konečníku; úst; mozku; hlavy a krku; hrdla; varlat; ledvin; pankreatu; kostí; sleziny; jater; močového měchýře; hrtanu; nosních průduchů; a rakovin souvisejících s AIDS. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště použitelné pro léčení rakovin krve a kostní dřeně, jako je mnohočetný ϊ·85·myelom a akutní a chronické leukemie, např. lymfoblastícké, myelogenní, lymfocytické a myelocytické leukemie.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro léčení nebo prevenci onemocnění srdce, jako je městnavé selhání srdce, kardiomyopatie, otok plic, septický šok způsobený endotoxiny, akutní virová myokarditida, odmítnutí srdečního allograftu a infarkt myokardu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro léčení nebo prevenci virových, genetických, zánětlivých, alergických a autoimunitních onemocnění. Např. sloučeniny jsou použitelné pro léčení nebo prevenci onemocnění, včetně bez omezení následujících onemocnění: HIV; hepatitida; syndrom dechové nedostatečnosti dospělých; poruchy kostní resorpce; chronická plicní zánětlivá onemocnění; dermatitida; cystická fibróza; septický šok; sepse; endotoxický šok; hemodynamický šok; septický syndrom; postischemické reperfusní poškození; meningitida; lupénka; fibrotické onemocnění; kachexie; odmítnutí štěpu; autoimunitní onemocnění; revmatoidní spondylitida; arthritické stavy, jako je revmatoidní arthritida a osteoarthritida; osteoporóza, Crohnova nemoc; ulcerativní kolitida; zánětlivá onemocnění střev; roztroušená skleróza; systémový lupus erythrematosus; ENL při lepře; radiační poškození; astma; a hyperoxické alveolární poškození.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro léčení nebo prevenci bakteriálních infekcí včetně bez omezení malárie, mykobakteriální infekce a příležitostných infekcí souvisejících s HIV.
V jednom provedení označuje výraz „léčení“ nebo „léčit“ odstranění onemocnění nebo poruchy, nebo alespoň jednoho příznaku. V dalším provedení označuje výraz „léčení“ nebo „léčit“ zmírnění alespoň jednoho měřitelného fyzikálního parametru, který není nezbytně pozorovatelný u savce. V ještě dalším provedení znamená výraz „léčení“ nebo „léčit“ inhibici postupu onemocnění nebo stavu, buď fyzicky, např. stabilizaci pozorovatelného příznaku, ·· · · · ·· ······ ··· ···· · · · • · ······ fyziologicky, např. stabilizaci fyzikálního parametru nebo obou. V ještě dalším provedení znamená výraz „léčení“ nebo „léčit“ opoždění nástupu onemocnění nebo stavu.
V některých provedeních se sloučeniny podle vynálezu nebo prostředky podle vynálezu podávají savci, s výhodou člověku, jako prevence. Jak se zde používá, výraz „prevence“ nebo „předcházet“ označuje snížení rizika získání daného onemocnění nebo stavu. Ve výhodném způsobu provedení se sloučeniny a prostředky podle předkládaného vynálezu podávají jako preventivní prostředek savci, s výhodou člověku, který má genetickou nebo negenetickou predispozici k onemocnění, např. rakovinám, jako jsou solidní tumory a tumory krevního původu. Specifické příklady rakovin, kterým je možno předcházet sloučeninami podle vynálezu, zahrnují bez omezení rakoviny kůže, jako je melanom; rakoviny lymfatických uzlin, mléčné žlázy, čípku, dělohy, gastrointestinálního traktu, plic, vaječníků, prostaty, tlustého střeva, rekta, úst, mozku, hlavy a krku, hrdla, varlat, ledvin, pankreatu, kostí, sleziny, jater, močového měchýře, hrtanu, nosních průduchů a rakoviny související s AIDS. Tyto sloučeniny jsou použitelné zvláště pro léčení rakovin krve a kostní dřeně, jako je mnohočetný myelom a akutní a chronické leukemie, např. lymfoblastická, myelogenní, lymfocytární a myelocytární leukemie.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro prevenci srdečních onemocnění, jako je městnavé selhání srdce, kardiomyopatie, otok plic, septický šok způsobený endotoxiny, akutní virová myokarditida, odmítnutí srdečního allograftu, a infarkt myokardu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro prevenci virových, genetických, zánětlivých, alergických a autoimunitních onemocnění. Sloučeniny jsou např. použitelné pro prevenci onemocnění včetně bez omezení následujících onemocnění: HIV; hepatitida; syndrom dechové nedostatečnosti dospělých; poruchy
-ΉΓ-···· * • · · • · · « · « · • · · · • · kostní resorpce; chronická plicní zánětlivá onemocnění; dermatitida; cystická fibróza; septický šok; sepse; endotoxický šok; hemodynamický šok; septický syndrom; postischemické reperfusní poškození; meningitida; lupénka; fibrotické onemocnění; kachexie; odmítnutí štěpu; autoimunitní onemocnění; revmatoidní spondylitida; arthritické stavy, jako je revmatoidní arthritida a osteoarthritida; osteoporóza; Crohnova nemoc; ulcerativní kolitida; zánětlivá onemocnění střev; roztroušená skleróza; systémový lupus erythematosus; ENL při lepře; radiační poškození; astma; a hyperoxické alveolární poškození.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro prevenci bakteriálních infekcí nebo příznaků bakteriálních infekcí včetně bez omezení malárie, mykobakteriální infekce a příležitostných infekcí v důsledku HIV.
8. Terapeutické/preventivní podávání sloučenin a prostředků podle vynálezu
Pro svou aktivitu jsou sloučeniny a prostředky podle vynálezu použitelné ve veterinárním a humánním lékařství. Vynález poskytuje způsoby léčení a prevence podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo prostředku podle vynálezu savci, s výhodou člověku. Termín „savec“, jak se zde používá, zahrnuje jakéhokoli savce. S výhodou savec potřebuje takové léčení nebo prevenci. Příklady savců zahrnují bez omezení krávy, koně, ovce, prasata, kočky, psy, myši, krysy, králíky, morčata, opice atd., výhodněji člověka.
Podávání sloučenin podle vynálezu může být systémové nebo místní. Ve většině případů povede podávání savci k systémovému uvolňování sloučenin podle vynálezu (tj. do krevního řečiště). Způsoby podávání zahrnují enterální způsoby jako je podávání orální, bukální, sublingvální a rektální; topické podávání, jako je transdermální a intradermální; a parenterální podávání. Vhodné parenterální způsoby • · · · · · · ···· · · · · · • · · · « ·
Q*b · * · · · · · “ OQ - · 9 9 9 · *·«*» 9 9 99 9 99 9 9 zahrnují injekci podkožní jehlou nebo katétrem, např. intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intradermální, intraperitoneální, intraarteriální, intraventrikulární, intrathekální a intrakamerální injekci, a neinjekční způsoby, jako je intravaginální, rektální nebo nosní podávání. S výhodou se sloučeniny a prostředky podle vynálezu podávají orálně. V konkrétních provedeních může být vhodné podávat jednu nebo více sloučenin podle vynálezu lokálně do určité oblasti v případě potřebné léčby. Toho může být dosaženo například místní infuzí při chirurgickém zákroku, místní aplikací, např. spolu s obvazem rány po chirurgickém zákroku, injekcí, pomocí katétru, pomocí čípku nebo pomocí implantátu, přičemž implantát je porézní, neporézní nebo želatinózní materiál včetně sialastických membrán nebo vláken.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat prostřednictvím typických, stejně jako nestandardních dodávacích systémů, zapozdřené v liposomech, mikročásticích, mikrokapslích, kapslích atd. Sloučeniny a prostředky podle vynálezu se mohou např. dodávat ve formě váčků, zvláště liposomů (viz Langer, 1990, Science 249: 1527 1533; Treat a další, Liposomes v Therapy of infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein a Fidler (ed.), Liss, New York, str. 353 - 365 (1989); Lopez-Berestein, výše, str. 317 - 327; viz obecně výše). V dalším příkladu se sloučeniny a prostředky podle vynálezu mohou dodávat v systému s řízeným uvolňováním. V jednom provedení může být použito čerpadla (viz Langer, výše; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald a další, 1980, Surgery 88:5 07 Saudek a další, 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). V dalším příkladu mohou být použity polymerní materiály (viz Medical Applications of Controlled Release, Langer a Wise (ed.), CRC Press, Boča Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen a Balí (ed.), Wiley, New York (1984); Ranger a Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61; viz také Levý a další, 1985, Science 228: 190; During a další, 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard a další, 1989, J. Neurosurg. 71:
4 « · 4 · 4 4 4 44 • · * 4 4 4 4
105). V ještě dalším příkladu může být umístěn systém s řízeným uvolňováním v blízkosti cílové léčené oblasti, např. jater, což umožní podání pouze části množství, které by bylo nutno podat systémově (viz např. Goodson, Medical Applications of Controlled Release, výše, díl 2, str.. 115 - 138 (1984)). Jiné systémy pro řízené uvolňování jsou diskutovány v přehledném článku Langer, 1990, Science 249:1527 1533.
Při podávání ve formě prostředku se bude sloučenina podle vynálezu formulovat s vhodným množstvím farmaceuticky přijatelného vehikula nebo nosiče za poskytnutí formy vhodné pro příslušné podávání savci. Termín „farmaceuticky přijatelný“ znamená látku schválenou příslušným federálním nebo státním regulačním úřadem a uvedenou v US lékopisu nebo jiných uznávaných lékopisech pro použití u savců a zvláště u lidí. Termín „vehikulum“ označuje ředivo, adjuvans, pomocnou látku nebo nosič, se kterými se sloučenina podle vynálezu formuluje pro podávání savci. Tato farmaceutická vehikula mohou být kapaliny, jako je voda a oleje, včetně látek jako je minerální olej, kapaliny živočišného, rostlinného nebo syntetického původu, jako je podzemnicový olej, sojový olej, minerální olej, sezamový olej apod. Farmaceutickými vehikuly mohou být fyziologický roztok, akáciová guma, želatina, škrobová pasta, talek, keratin, koloidní oxid křemičitý, močovina, apod. Navíc mohou být použity pomocné, stabilizační, zahušťující, kluzné a barvicí látky. Při podávání savci jsou s výhodou sloučeniny a prostředky podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné vehikula, pomocné látky nebo řediva sterilní. Vodné médium je výhodné vehikulum při intravenózním podávání sloučeniny podle vynálezu, přičemž je možno použít například vodu, solné roztoky a vodné roztoky dextrózy a glycerolu.
Předkládané sloučeniny a prostředky mohou být ve formě kapslí, tablet, pilulek, pelet, pastilek, prášků, granulí, sirupů, elixírů, roztoků, suspenzí, emulzí, čípků nebo jejich forem s prodlouženým uvolňováním, nebo v jakékoli jiné formě vhodné pro podávání savci.
• ·
9
9
9 9
- 90 Ve výhodném provedení se sloučeniny a prostředky podle vynálezu formulují pro podávání v souladu s rutinními postupy jako farmaceutický prostředek upravený pro orální nebo intravenózní podávání člověku. V jednom provedení je farmaceuticky přijatelné vehikulum tvrdá želatinová kapsle. Příklady vhodných farmaceutických vehikul a způsobů formulace se popisují v publikaci Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa, 19. vydání, 1995, kapitoly 86, 87, 88, 91 a 92, která se zařazuje odkazem.
Sloučeniny a prostředky podle vynálezu formulované pro orální podávání jsou s výhodou ve formě kapslí, tablet, pilulek nebo jakékoli lisované farmaceutické formě. Navíc, jestliže jsou prostředky ve formě tablety nebo pilulky, mohou být potaženy pro zpoždění rozpadání a absorpce v gastrointestinálním traktu za poskytnutí prodlouženého působení po delší dobu. Pro orálně podávané sloučeniny a prostředky podle vynálezu jsou také vhodné selektivně permeabilní membrány obklopující osmoticky aktivní řídící sloučeninu. V těchto naposledy uvedených formách je přijímána kapalina z obklopujícího prostředí řídící sloučeninou, která bobtná a vytěsňuje prostředek nebo směs látek malým otvorem. Tyto dodávací systémy mohou poskytnout profil dodávání v podstatě nultého řádu na rozdíl od profilů typu vrcholů v případě formulací s okamžitým uvolňováním. Může být také používán materiál poskytující časové zpoždění, jako je glycerolmonostearát nebo glycerolstearát. Orální prostředky mohou obsahovat standardní vehikula, pomocné látky a řediva, jako je stearan hořečnatý, sodná sůl sacharinu, celulóza, uhličitan hořečnatý, laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, akáciová guma, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidinon, voda, sirup a methylcelulóza, přičemž formulace mohou navíc obsahovat mazadla jako je talek, stearan hořečnatý, minerální olej, smáčedla, emulgátory a suspendující látky a ochranné látky jako jsou methyl- a propylhydroxybenzoáty. Tato vehikula jsou s výhodou farmaceutické
čistoty. Orálně podávané sloučeniny a prostředky podle vynálezu mohou popřípadě obsahovat jedno nebo více sladidel jako je fruktóza, aspartam nebo sacharin; jednu nebo více příchutí jako je máta, libavkový olej nebo třešeň; nebo jedno nebo více barviv, aby bylo možno získat farmaceuticky chuťově přijatelný preparát.
Terapeuticky účinný dávkovači režim pro léčení konkrétního onemocnění nebo stavu bude záviset na jeho povaze a vážnosti, a může být zjištěn standardními klinickými způsoby podle úsudku ošetřujícího lékaře. Navíc mohou být jako pomoc pro identifikaci optimálních dávek použity testy in vitro nebo in vivo. Množství sloučeniny podle vynálezu, které tvoří terapeuticky účinnou dávku, závisí také samozřejmě na způsobu podávání. Vhodné rozmezí dávek pro orální podávání bude obecně přibližně 0,001 mg až přibližně 20 mg sloučeniny podle vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti na den, s výhodou přibližně 0,7 mg až přibližně 6 mg, výhodněji přibližně 1,5 mg až přibližně 4,5 mg. Ve výhodném provedení se savci, s výhodou člověku, podává orálně přibližně 0,01 mg až přibližně 1000 mg sloučeniny podle vynálezu na den, výhodněji přibližně 0,1 mg až přibližně 300 mg na den, nebo přibližně 1 mg až přibližně 250 mg v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách. Zde popisovaná množství při dávkování označují celková podaná množství; tj., jestliže se podává více než jedna sloučenina podle vynálezu, výhodné dávky odpovídají celkovému množství podaných sloučenin podle vynálezu. Orální prostředky s výhodou obsahují 10 % až 95 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu. Výhodné jednotkové orální dávkové formy zahrnují pilulky, tablety a kapsle, výhodněji kapsle. Takové jednotkové dávkové formy budou typicky obsahovat přibližně 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, nebo 500 mg sloučeniny podle vynálezu, s výhodou od přibližně 5 mg do přibližně 200 mg sloučeniny na jednotkovou dávku.
V dalším provedení mohou být sloučeniny a prostředky podle vynálezu podávány parenterálně (např. intramuskulární, intrathekální, • ·
intravenózní nebo intraarteriální cestou), s výhodou, intravenózně. Sloučeniny a prostředky podle vynálezu pro intravenózní podávání jsou typicky roztoky ve sterilních isotonických vodných nosičích, jako je voda, fyziologický roztok, Ringerův roztok, nebo roztok dextrózy. V případě potřeby mohou prostředky také obsahovat solubilizační prostředek. Prostředky pro intravenózní podávání mohou popřípadě obsahovat lokální anestetikum jako je lignokain pro zmírnění bolesti na místě injekce. Pro intravenózní podávání mohou být sloučeniny a prostředky podle vynálezu dodány jako sterilní suchý lyofilizovaný prášek nebo bezvodý koncentrát v hermeticky uzavřené nádobce jako je ampule nebo sáček, kde na nádobce je uvedeno množství účinné složky. Takový prášek nebo koncentrát se potom před intravenózním podáním zředí vhodným vodným médiem. S práškem nebo koncentrátem pro naředění před podáním se může dodávat ampule sterilní vody, fyziologického roztoku nebo jiného vhodného vodného média. Prostředky mohou být také dodávány v předem smísené formě připravené k podání. Jestliže se má sloučenina nebo prostředek podle vynálezu podat intravenózní infuzí, může být rozplněna například v lahvičce pro infuzi obsahující sterilní farmaceutickou vodu, fyziologický roztok nebo jiné vhodné médium.
Rektální podávání se může uskutečnit pomocí čípků formulovaných z běžných nosičů jako je kakaové máslo, modifikované rostlinné oleje a jiné mastné základy. Čípky mohou být formulovány známými způsoby použitím dobře známých formulací, např. viz Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa, 19. vydání, 1995, str. 1591 - 1597, který se zařazuje odkazem.
Pro formulaci a podávání místních dávkových forem se může použít dobře známých transdermálních a intradermálních dodávacích prostředí, jako jsou mléka, krémy a masti, a transdermální dodávací zařízení jako jsou náplasti (Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press,
lne. str. 249 - 297, zařazený odkazem). Například náplasťový systém rezervoárového typu může obsahovat překrývací film potažený lepidlem a část zásobníku obsahující sloučeninu nebo prostředek podle vynálezu, která je oddělena od kůže semipermeabilní membránou (např. US patent No. 4,615,699, zařazený odkazem). Překrývací vrstva potažená lepidlem přesahuje hranice zásobníku za poskytnutí koncentrického utěsnění na kůži, a udržuje zásobník v těsné blízkosti kůže.
Bynález také poskytuje farmaceutická balení nebo kity obsahující jeden nebo více zásobníků naplněných jednou nebo více sloučeninami podle vynálezu. S takovou nádobkou nebo zásobníkem může být dodáván leták ve formě určené státním úřadem regulujícím výrobu, použití nebo prodej farmaceutických nebo biologických produktů, kde v tomto letáku se uvádí úřední schválení výroby, použití nebo prodeje pro podávání člověku. V jednom provedení obsahuje kit jednu nebo více sloučenin podle vynálezu. V dalším provedení obsahuje kit sloučeninu podle vynálezu a další biologicky aktivní prostředek.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou testují in vitro a in vivo, na požadovanou terapeutickou nebo profylaktickou aktivitu před použitím u člověka. Testy in vitro se mohou např. použít pro zjištění, zda je výhodné podávání konkrétní sloučeniny podle vynálezu nebo kombinace sloučenin podle vynálezu. Účinnost a bezpečnost sloučenin a prostředků podle vynálezu může být také ukázána na zvířecích modelových systémech. Další metody jsou známé odborníkům v oboru a patří do rámce vynálezu.
8.1 Kombinační terapie
V některých provedeních se sloučenina podle vynálezu podává savci, s výhodou člověku, souběžně s jedním nebo více dalšími biologicky účinnými látkami, nebo s jednou nebo více dalšími
- 94 sloučeninami podle vynálezu, nebo s oběma. Termínem „souběžně“ se míní, že sloučenina podle vynálezu a jiná látka se savci podávají v takovém pořadí a v takovém časovém intervalu, že sloučenina podle vynálezu může působit společně s jinou látkou pro poskytnutí zvýšeného nebo synergického prospěšného účinku ve srovnání s účinkem samostatně podávaných látek. Každá složka může být například podávána ve stejnou dobu nebo postupně v jakémkoli pořadí nebo v různých časových okamžicích; jestliže se však nepodávají současně, měly by být podávány v dostatečně malém časovém odstupu, aby poskytly požadovaný léčebný účinek. Všechny složky se s výhodou podávají současně, a pokud se současně nepodávají, podávají se všechny v časovém rozestupu od přibližně 6 h do přibližně 12 h.
Jestliže se používá kombinace s jinými terapeutickými prostředky, sloučeniny podle vynálezu a terapeutický prostředek mohou působit aditivně nebo výhodněji synergicky. V jednom provedení se sloučenina nebo prostředek podle vynálezu podávají současně s jiným terapeutickým prostředkem ve stejném farmaceutickém prostředku. V dalším provedení se sloučenina nebo prostředek podle vynálezu podávají současně s jiným terapeutickým prostředkem v oddělených farmaceutických prostředcích. V ještě dalším provedení se podává sloučenina nebo prostředek podle vynálezu přes nebo po podání jiného terapeutického prostředku. Protože mnoho onemocnění, pro která jsou sloučeniny a prostředky podle vynálezu použitelné, jsou chronická onemocnění, jedno provedení kombinační terapie zahrnuje střídání mezi podáváním sloučeniny nebo prostředku podle vynálezu a farmaceutickým prostředkem obsahujícím jinou terapeutickou látku, např. pro minimalizaci toxicity v souvislosti s konkrétním léčivem. V některých provedeních, jestliže se prostředek podle vynálezu podává současně s jinou terapeutickou látkou, která potenciálně poskytuje nepříznivé vedlejší účinky včetně bez omezení toxicity, se může terapeutická
- 95 látka s výhodou podávat v takové dávce, která je nižší než prahová dávka způsobující nepříznivé vedlejší účinky.
Sloučeniny a prostředky podle vynálezu mohou být podávány společně s hormonálními a steroidními protizánětlivými prostředky, jako je estradiol, konjugované estrogeny (např. PREMARIN, PREMPRO a PREMPHASE), 17 beta estradiol, kalcitonin-salmon, levothyroxin, dexamethason, medroxyprogesteron, prednison, kortison, flunisolid a hydrokortison; nesteroidními protizánětlivými činidly jako je tramadol, fentanyl, metamizol, ketoprofen, naproxen, nabumeton, ketoralac, tromethamin, loxoprofen, ibuprofen, aspirin a acetaminofen; protilátkami proti TNF-α, jako je infliximab (REMICADE™) a etanercept (ENBREL™); léky proti AIDS a onemocněním souvisejícím s AIDS jako je lamivudin, zidovudin, indinavirsulfát, stavudin a lamivudin; chemotherapeutiky a léky proti onemocněním souvisejícím s rakovinou jako jsou antiangiogenní prostředky, inhibitory topoisomerázy, alkylační činidla, dusíkaté yperity, antibiotika jako je doxorubicin a paklitaxel, cisplatina, tamoxifen, docetaxel, irinotecan, temozolomid, thalidomid, aminothalidomid, amino-EM-12, epirubicin, leuprolid, bikalutamid, goserelin ve formě implantátu, gemcitabin a protirakovinné protilátky na bázi sargramostimu jako je Rituxan a protirakovinné vakciny jako je theratope a HSPPC-96; antibiotiky jako je amoxicillin, sodná sůl ampicilinu, cefaklor a ciprofloxacin; dermatologickými léčivy jako je isotretinoin, klindamycin fosfát pro místní použití; antiarthritickými terapiemi jako je sodná sůl diklofenaku, nabumeton, misoprostol a rofekoxib; imunosuppresivními terapiemi jako je cyklosporin, FK506, mykofenolátmofetil a methylprednisolon; terapiemi proti roztroušené skleróze jako je interferon beta-1a, interferon beta-1b a glatiramer; terapiemi proti osteoporóze jako je vitamin K2; terapiemi proti cystické fibróze, jako je dornase alfa a tobramycin; a terapiím proti Alzheimerově nemoci jako je dolasetronmesylát a donepezilhydrochlorid.
V jednom provedení sloučeniny podle vynálezu mohou být sloučeniny podle vynálezu použity nejen pro přímé léčení poruchy, ale také pro snížení dávky nebo toxicity dalšího chemoterapeutika. Sloučeniny podle vynálezu mohou být např. podávány pro snížení gastrointestinální toxicity související s inhibitorem topoisomerázy jako je irinotekan.
8.2 Testy
Sloučeniny podle vynálezu mohou být testovány na svou schopnost modulovat produkci TNF-α v oboru známými metodami, viz např. Corral a další, 1999, J. Immun. 163: 380 - 386 a Muller a další, 1996, J. Med. Chem. 39: 3238 (test na inhibici produkce TNF-α) a Muller a další, 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 2669, kde všechny tyto tři citace jsou zařazeny odkazem.
8.2.1 Test na schopnost sloučenin podle vynálezu modulovat produkci
TNF-a
Buňky PBMC - normálních lidských dárců - byly získány centrifugací v hustotním gradientu Ficoll-Hypaque (Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ). Buňky (přibližně 2 x 105 až 106 buněk/ml) se kultivují v médiu RPMI (komerčně dostupné, např. od firmy Gibco Laboratories, Grand Island, NY) doplněném sérem 10AB+ (komerčně dostupné např. od firmy Bioceli, Rancho Dominguez, Calif.), přibližně 2 mM L-glutaminu, přibližně 100 U/ml penicilinu a přibližně 100 pg/ml streptomycinu (Gibco). Testované sloučeniny se rozpustí v DMSO na koncentraci 20 mg/ml, a další ředění se podle potřeby provádí kultivačním médiem. Konečná koncentrace DMSO ve všech vzorcích včetně kontrol by měla být přibližně 0,25 % hmotnostních. Testované sloučeniny byly k buňkám přidávány 1 h před přidáním LPS. Buňky PBMC v triplikátech se stimulují 1 pg/ml LPS ze Salmonella Minnesota • ·
- 97 R595 (List Biological Labs, Campbell, Calif.) a inkubují se po dobu přibližně 18 až přibližně 20 h při 37 °C (5% CO2) v 96-jamkových polystyrénových destičkách pro tkáňové kultivace Costar s plochým dnem (Corning, Corning, NY) pro další indukci TNF-α. Buňky jsou inkubovány s nebo bez sloučenin podle vynálezu (negativní kontroly). Supernatanty se odebírají na zjištění hladin cytokinů metodou ELISA (Endogen, Cambridge, Ma). Procento inhibice může být zjištěno jako hodnota 100 x [1-(TNF-a experiment/TNF-α kontrola)]. Testy se provádějí podle doporučení výrobce kitu v 96-jamkových destičkách (Nunc Immunoplates, Roskilde, Dánsko) potažených afinitně čištěnou králičí protilátkou proti TNF-a (0,5 pg/ml; 12 - 16 h; 4 °C) a blokují se po dobu 2 h při teplotě laboratoře s PBS/0,05% Tween 20 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) s obsahem 5 mg/ml BSA. Po promytí se do jamek přidá 100 pl standardů TNF-α, vzorků a kontrol a destičky se inkubují po dobu 12 až 24 h při 4 °C. Po inkubaci se destičky promyjí a přidá se druhá protilátka, myší monoklonální protilátka proti TNF-a konjugovaná s křenovou peroxidázou (HRP) v ředění 1 : 2000 v PBS/BSA/Tween a potom se destičky inkubují po dobu 2 h při teplotě laboratoře. Barevná reakce se vyvíjí substrátem OPD (0,4 mg/ml ofenylendiaminu [Sigma Chemical Co.] v 24 mM kyselině citrónové, 51 mM fosfátu sodném, pH 5,0 [pufr fosfát-citrát: Sigma Chemical Co.] s obsahem 0,012% peroxidu vodíku [Fisher Scientific Co, Pittsburgh, Pa.]) a odečítá se absorbance při 492 nm na automatizovaném čtecím zařízení ELISA (Dynatech Laboratories, lne., Alexandria, Va.).
8.2.2 Test stimulace T-buněk a stimulace IL-2: stimulace PMC protilátkou proti CD3
Buňky PBMC (1 χ 106 buněk) se stimulují zesítěním TCR imobilizovanou myší monoklonální protilátkou proti lidskému CD3 (Orthoclone OKT3), jak se popisuje v Haslett a další, 1998, J. Exp. Med. 187:1885, zařazeno odkazem. Protilátka proti CD3 se zředí na
- 98 koncentraci 10 pg/ml ve 100 μΙ PBS a potáhne se na 48-jamkové destičky pro tkáňovou kultivaci z polystyrenu Falcon s plochým dnem (Becton Dickinson, Franklyn Lakes, NJ) inkubací přes noc při při 4 °C. Na začátku kultivace buněk se přidávají vhodná ředění sloučenin podle vynálezu. Supernatanty se odebírají po 24, 43 a 72 h a testují se hladiny TNF-α. Buňky se sklízejí v čase 48 h na vyhodnocení ligandu CD40 (CD40L)3 a povrchové exprese CD3 dvoubarevnou průtokovou cytometrií (anti-CD40L, PharMingen, San Diego, Calif.; anti-CD3, Becton Dickinson, San Jose, CA).
8.2,3 Test na modulaci produkce IL-1 β a IL-10
Tento test se může provádět postupem uvedeným v Muller, a další, 1999, J. Immunol. 176, 380, zařazeno odkazem. Buňky PMBC (2 x 105 buněk) se inkubují v 96-jamkových polystyrénových destičkách pro tkáňové kultivace Costar s plochým dnem (Corning, Corning, NY) a stimulují se 1 mg/ml LPS ze Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) pro indukci IL-1 β a IL-10. Buňky byly inkubovány s nebo bez thalidomidu nebo analogů po dobu 20 h a supernatanty z kultury byly odděleny a zamraženy okamžitě na
-70 °C až do testů prováděných v triplikátech nebo duplikátech.
Hladiny IL-Ιβ a IL-10 byly měřeny metodou ELISA (Endogen, Cambridge, MA) podle popisu výrobce.
9. Příklady syntéz sloučenin podle vynálezu
Následující příklady dále ilustrují metody syntézy sloučenin a meziproduktů podle vynálezu. Je třeba rozumět, že předkládaný vynález není na konkrétní podrobnosti uváděné v příkladech omezen.
- 99 Methyl-3-amino-2-(methoxvkarbonyl)benzoát
K roztoku methyl-2-(methoxykarbonyl)-3-nitrobenzoátu (23,8 g, 99,51 mmol) v ethylacetátu (200 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (1,8 g). Směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (345 kPa) vodíku po dobu ío 3 h v třepačce Parrova typu. Směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za získání oleje. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát 95 : 5) za poskytnutí 18,1 g (87 %) produktu jako hnědého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz), 5,07 (b, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Methyl-3-kyano-2-(methoxykarbonyl)benzoát
K míchané suspenzi methyl-3-amino-2-(methoxykarbonyl)-benzoátu (17,0 g, 81 mmol) ve směsi koncentrovaného HCl (44 ml) a vody (440 ml) při 4 °C byl přidán roztok NaNO2 (6,73 g, 97 mmol) ve vodě (25 ml), po kapkách při 4 až 5 °C. Míchání pokračovalo 30 min při 4 °C. Směs byla potom opatrně neutralizována nasyceným uhličitanem sodným na pH 6. Míchaný roztok CuCN (9,46 g, 105
- 100 mmol) a KCN (6,38 g, 105 mmol) ve vodě (150 ml) byl ohřát na 60 °C. Potom byl po malých částech za důkladného míchání přidán chladný neutralizovaný roztok diazoniové soli. Směs byla míchána při 60 °C po dobu 1 h a potom ochlazena na laboratorní teplotu. Směs byla extrahována dichlormethanem (4 x 150 ml) a spojené dichlormethanové extrakty byly promyty vodou (2 x 100 ml), roztokem soli (100 ml) a usušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl čištěn chromatografii (dichlormethan) za poskytnutí 12,36 g (65 %) produktu jako světležiuté pevné látky: 1H NMR (CDCb) δ 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
Hydrochlorid methyl-3-aminomethyl-2-(methoxykarbonyl)benzoátu
K roztoku methyl-3-kyano-2-(methoxykarbonyl)benzoátu (12,3 g,
57 mmol) v methanolu (250 ml) a 4N HCI (40 ml) bylo přidáno 10%
Pd/C (1,2 g). Směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 50 psi (345 kPa) v třepačce Parrova typu 17 h. Směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl dále odpařen ethanolem (2 x 25 ml) a toluenem (25 ml) a usušen ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v etheru (50 ml) po dobu 1 h. Kaše byla potom zfiltrována a sušena za poskytnutí 13,46 g (90 %) produktu jako bílé pevné látky: Ή NMR (DMSO-dg) δ 8,79 (b, 2H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ • ·
- 101 167,58, 166,12, 133,41, 133,18, 132,28, 130,62, 129,49, 52,99, 52,92, 39,25.
Methyl-3-[(t-butoxykarbonylam ino)methyl1-2-(methoxykarbonyl)benzoát
io Triethylamin (3,89 g, 38 mmol) byl po kapkách přidán k míchané suspenzi hydrochloridu methyl-3-aminomethyl-2-(methoxykarbonyl)benzoátu (4,0 g, 15 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Směs byla ochlazena v ledové lázni na 8 °C. Po kapkách byl přidán roztok di-t-butyldikarbonátu (3,7 g, 16 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při 8 °C.
Po ukončení přidávání byla ochlazená směs míchána po dobu dalších 30 min a potom zahřívána na laboratorní teplotu po dobu 1 h. Směs byla promyta vodou (2 x 40 ml), roztokem soli (40 ml) a usušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl čištěn chromatografií (hexan/ethylacetát 7 až 3) za poskytnutí 4,66 g (93 %) produktu jako oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,16 (b, 1H), 4,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); 13C NMR (CDCh) δ 169,41, 166,18, 155,57, 137,09, 134,04, 133,32, 129,76, 128,95. 128,64, 79,52, 52,72, 52,50, 42,23.
Terc-Butylester kyseliny [2-(2.6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindoi-4-ylmethyljkarbamové 1-1 • · · ·
Diisopropylethylamin (3,20 g, 25 mmol) byl přidán k míchané suspenzi methyl-3-[(t-butoxykarbonylamino)methyl]-2-(methoxykarbonyl)benzoátu (8,00 g, 25 mmol) a hydrochloridu aminoglutarimidu io (4,07 g, 25 mmol) v DMF (60 ml). Směs byla zahřívána na 120 °C po dobu 24 h a potom ochlazena na laboratorní teplotu. Směs byla vlita do chladné vody(300 ml) a extrahována ethylacetátem (vždy 4 x 100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty vodou (2 x 50 ml), roztokem soli (50 ml) a usušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl čištěn bleskovou chromatografii (dichlormethan/ethylacetát 8 až 2) za získání 4,66 g izolovaného výchozího materiálu a 3,31 g (82 %) produktu jako bílé pevné látky; Teplota tání 180 - 182 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,51 (s, 1H), 7,81 - 7,67 (m, 3H), 5,54 (b, 1H), 5,03 - 4,96 (dd, J = 5,2 a 11,2 Hz, 1H), 4,66 (d,
J = 6,3 Hz, 2H), 2,95 - 2,74 (m, 3H), 2,18 - 2,14 (m, 1H), 1,43 (s, 9H); 13C NMR (CDCI3) δ 170,99, 168,08, 167,95, 167,07, 155,86, 139,17, 135,00, 134,61, 132,15, 128,22, 122,82, 79,81, 49,21, 40,53, 31,33, 28,32, 22,58; Anal. vypočteno pro C19H2iN3Os; C, 58,91; H, 5,46; N, 10,85. Nalezeno; C, 59,08; H, 5,51; N, 10,69.
Hydrochlorid 4-(aminomethyl)-2-(2.6-dioxo-(3-piperidvl))isoindolin-1,3-dionu I-2
- 103 -
Roztok 4N HCI v dioxanu (10 ml) byl přidán k míchanému roztoku (í-butoxy)-AM{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yljmethyljkarboxamidu (3,3 g, 8,5 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Získaná kaše byla zfiltrována a sušena za poskytnutí 2.4 g (87 %) produktu jako bílé io pevné látky; Teplota tání 291 - 293 :C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,77 (b, 2H), 8,06 - 7,93 (mn. 3H), 5,22 - 5,15 (dd, J = 5,1 a 12,6 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,97 - 2.85 (m, 1H), 2,65 - 2,51 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (mn, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,86, 169,76, 167,35, 166,71, 135,62, 134,98, 132,80, 131.46, 128,62, 123,57, 49,00, 37,00,
30,95, 22,07; Anal. vypočteno pro Ci4Hi4N3O4CI + 0,22 voda: C,
51,31; H, 4,44; N, 12,82; Cl, 10,82. Nalezeno: C, 51,08; H, 4,36; N, 12,47; Cl, 10,61.
Dimethylester kyseliny 3-(acetylaminomethyl)ftalové
Triethylamin (1,87 g, 18 mmoi) byl pomalu přidán k míchané suspenzi hydrochloridu methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxykarbonyl)-benzoátu (2,0 g, 8 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Získaná směs byla ochlazena v ledové lázni na 4 °C. Po kapkách byl přidán acetylchlorid (0,73 g, 9 mmol) takovou rychlostí, aby teplota zůstala
- 104 ···· ···· • tt · mezi 4 až 7 °C. Po ukončení přidávání byla směs míchána v ledové lázni dalších 30 min a potom ponechána ohřát na laboratorní teplotu a udržována po dobu 2 h. Reakční směs byla promyta vodou (2 x 30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl čištěn chromatografií (dichlormethan/ethylacetát 6 až 4) za poskytnutí 1,65 g (80 %) produktu jako oleje: 1H NMR (CDCb) δ 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz); 7,46 (t, J = 7,7 Hz); 6,29 (b, 1H), 4,39 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
N-í2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-diohydro-1/7-isoindol-4-ylmethyllacetamid 1-3
1,8-Diazabicyklo[5.4.0jundec-7-en (0,93 g, 6 mmol) byl přidán po kapkách k míchané suspenzi dimethylesteru kyseliny 3-(acetylaminomethyl)ftalové (1,61 g, 6,0 mmol) a hydrochloridu aminoglutarimidu (1,0 g, 6,0 mmol) v DMF (15 ml). Směs byla potom zahřívána na 120 °C po dobu 24 h. Ochlazená směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl míchán s vodou (25 ml) a dichlormethanem (20 ml). Získaná kaše byla zfiltrována za poskytnutí 0,45 g (22 %) produktu jako šedé pevné látky. Rekrystalizace z methanolu poskytla bílou pevnou látku. Teplota tání 177 - 179 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ (11,02 (s, 1H), 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,74 7,55 (m, 3H), 5,05 - 4,98 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H), 4,57 9D, j = 5,9 Hz, 2H), 2,84 - 2,70 (m, 1H), 2,51 - 2,34 (m, 2H), 1,95 - 1,91 (m, 1H), 1,79 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ (172,85, 169,89, 169,81, 167,56,
9 9 9
- 105 -
30,98, 22,54, 22,05; Analýza: vypočteno pro C-16H15N3O5 + 0,96 vody:
C, 55,45; H, 4,92; N, 12,12. Nalezeno: C, 55,27; H, 4,82; N, 12,00.
Methyl-3-f(cyklopropylkarbonylamino)methyl1-2-(methoxykarbonyl)-benzoát
Triethylamin (1,87 g, 18 mmol) byl přidán po kapkách k míchané suspenzi hydrochloridu methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxykarbonyl)-benzoátu (2,0 g, 7 mmol) v dichlormethanu (40 ml). Směs byla ochlazena v ledové lázni na 4 °C. Pomalu byl přidán cyklopropylkarbonylchlorid (0,99 g, 9 mmol) při 4 až 8 °C. Po ukončení přidávání byla směs míchána v ledové lázni po dobu 30 min a potom zahřívána na laboratorní teplotu po dobu 2 h. Směs byla promyta vodou vodou (2 x 30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl čištěn bleskovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát 9 až 1) za poskytnutí 2,1 g (93 %) produktu jako bílé pevné látky: 1H NMR (CDCb) (7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,77 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,36 - 1,29 (m, 1H), 0,99 - 0,93 (m, 2H), 0,76 - 0,69 (m, 2H).
N-([2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-1,3-diQxoisoindilin-4-yljmethyl}-cyklopropylkarboxamid · »
Diisopropylethylamin (0,92 g. 7 mmol) byl přidán k míchané suspenzi methyl-3-[(cyklopropylkarbonylamino)methyl]-2-(methoxykarbonyl)benzoátu (2,08 g, 7 mmol) a hydrochloridu aminoglutarimidu (1,17 g, 7 mmol) v DMF (15 ml). Směs byla zahřívána na 120 °C po dobu 24 h. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl míchán io s vodou (40 mi) a ethylacetátem (15 ml). Získaná kaše byla zfiltrována za poskytnutí 0,7 g (27 %) produktu jako šedé pevné látky. Rekrystalizace z methanolu poskytla bílou pevnou látku. Teplota tání 240 - 242 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 8,62 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,09 - 5,02 (dd, J =
5,3 a 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,8 Hz. 2H), 2,83 - 2,73 (m, 1H), 2,54 2,41 (m, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 1H). 1.57 (m, 1H), 0,62 - 0,60 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,21, 172,85, 169,90, 167,52, 167,01, 139,44, 134,85, 133,37, 131,57, 127.13, 121,94, 48,89, 37,82, 30,97, 22,03, 13,58, 6,52; Analýza: vypočteno pro C18H17N3O5: C, 60,84; H,
4,82; N, 11,82. Nalezeno: C, 60,46: H. 4,84; N, 11,65.
Methvl-3-[(ethoxvkarbonvlamino)metnvl]-2-(methoxykarbonvl)benzoát
Triethylamin (1,57 g, 18,5 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxykarbonyl)benzoátu
- 107 (2,0 g, 8 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Směs byla ochlazena v ledové lázni na 4 °C. Ethylchlorformát (1,0 g, 9 mmol) byl pomalu přidán ke směsi udržované při teplotě 4 - 6 °C. Po ukončení přidávání byla směs míchána v ledové lázni po dobu 30 min a potom ohřátá na laboratorní teplotu po dobu 2 h. Směs byla promyta vodou (2 x 30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii (dichlormethan/ethylacetát 95 až 5) za poskytnutí 1,59 g (70 %) produktu jako oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,30 (b, 1H), 4,32 (d, J =
6,3 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ethylester kyseliny [2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoíndol-4-ylmethyljkarbamové I-5
H
O
O
Ó
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,8 g, 5 mmol) byl přidán k míchané suspenzi methyl-3-[(ethoxykarbonylamino)methyl]-2-(methoxykarbonyl)benzoátu (1,54 g, 5 mmol) a hydrochloridu aminoglutarimidu (0,86 g, 5 mmol) v DMF (15 ml). Směs byla zahřívána na 120 °C po dobu 24 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a vlita do vody (150 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml) a ethylacetátový roztok byl promyt vodou (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii (dichlormethan/ethylacetát 7 až 3) za poskytnutí 0,84 g (45 %)
- 108 • · ·· ·· · ·· ···· ·· · · · • · · · · « • ·· · · · · · • · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· produktu jako bílé pevné látky. Teplota tání 187 - 189 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 7,76 - 7,58 (m, 4H), 5,06 - 4,99 (dd, J =
5,4 a 12,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,79 - 2,70 (m, 1H), 2,51 - 2,38 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,06 (t, J s = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6)5 172,89, 169,93, 167,55, 167,05,
156,72, 139,69, 134,91, 132,90, 131,58, 127,04, 121,97, 60,15, 48,90,
39,34, 30,98, 22,04, 14,69; Analýza: vypočteno pro Ci7Hi7N3O6:
C, 56,82; H, 4,77; N, 11,69. Nalezeno: C, 56,94; H, 4,81; N, 11,37.
io Methyl-3-[(benzvloxvkarbonvlamino)methyl1-2-(methoxykarbonvl-benzoát
Triethylamin (1,87 g, 18,5 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxykarbonyl)benzoátu (2,0 g, 8 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Směs byla ochlazena v
2o ledové lázni na 4 °C. Pomalu byl přidán benzyichlorformát (1,66 g, 10 mmol) za udržování teploty mezi 4 až 7 °C. Po ukončení přidávání byla ochlazená směs míchána dalších 30 min a potom ohřívána na laboratorní teplotu po dobu 4 h. Směs byla promyta vodou (2 x 30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií (dichlormethan/ethylacetát 95 až 5) za poskytnutí 2,1 g (76 %) produktu jako pevné látky; 1H NMR (CDCI3) δ 6 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 5H), 5,41 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,36 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
- 109 Benzylester kyseliny [-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl1karbamové
1,8-diazabicyklo[5.4.0jundec-7-en (0,88 g, 6 mmol) byl přidán k míchané suspenzi methyl-3-[(benzyloxykarbonylamino)methyl]-2-(methoxykarbonyl)benzoátu (2,07 g, 6 mmol) a hydrochloridu aminoglutarimidu (0,95 g, 6 mmol) v DMF (15 ml). Směs byla zahřívána na 120 °C po dobu 24 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a vlita do vody (150 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml) a spojené ethylacetátové extrakty byly promyty vodou (2 x 30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušeny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (dichlormethan/ethylacetát 8 až 2) za poskytnutí 0,58 g (24 %) produktu jako bílé pevné látky. Teplota tání 166 - 168 °C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 7,99 - 7,71 (mn, 4H), 7,37 (m, 5H), 5,19 - 5,12 (dd, J = 5,1 a 17,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,70 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-ds) δ 172,85, 169,89, 167,51, 167,01, 156,55,
139,46, 137,02, 134,87, 132,89, 131,57, 128,44, 127,92, 127,83,
127,06, 121,99, 65,69, 48,89, 30,97, 22,02. Analýza: vypočteno pro C22H19N3O6: C, 62,70; H, 4,54; N, 9,97. Nalezeno: C, 62,53; H, 4,57; N, 9,89.
-1102-Chlor-A/-{í2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vHmethyl)-acetamid I-7
Triethylamin (0,6 g, 6 mmol) byi přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-píperidyl))isoindolin-1,3io -dionu (0,8 g, 2,5 mmol) v THF (70 ml). Po míchání po dobu 5 min byl přidán chloracetylchlorid (0,34 g, 3 mmol) a získaná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (70 ml), promyt vodou (20 ml), 2N HCI (30 ml), vodou (2 x 30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v dichlormethanu (10 mi) a etheru (10 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,76 g (84 %) produktu; 1H NMR (DMSO-ds) 5 11,15 (s, 1H), 8,87 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,88 - 7,68 (m, 3H), 5,19 - 5,12 (dd, J = 5,3 a 12,6 Hz,
1H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,65 2,51 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d5) δ 172,88, 169,90, 167,53, 167,01, 166,67, 138,46, 134,90, 133,22, 131,63, 127,26, 122,14, 48,94, 42,61, 38,27, 30,99, 22,05.
Hydrochlorid 2-(dimethylamino)-A/-f[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-acetamidu 1-8
- 111 -
Dimethylamin (2M v THIF, 5 ml, 10 mmol) byl přidán k míchané io suspenzi 2-ch lor-A/-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidy I))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamidu (1,2 g, 3,3 mmol) v acetonitrilu (120 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (75 ml), promyt vodou (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (dichlromethan/methanol 95 až 5) za poskytnutí 0,96 g (78 %) volné báze. Volná báze byla rozpuštěna v ethylacetátu (20 m!) a zpracována s1N HCI (5 ml), za poskytnutí 0,9 g (86 %) hydrochloridové soli. Teplota tání 185 - 187 CC; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 10,05 (b, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 5,14 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,07 (s,
2H), 2,84 (s, 6H), 2,65 - 2,52 (m, 3H), 2,09 (m, 1H); 13C NMR (DMSOd6) δ 172,81, 169,82, 167,40, 166,89, 164,77, 137,91, 134,88, 133,53, 131,55, 127,25, 122,23, 57,21, 48,88, 43,20, 37,91, 30,93, 21,89; Analýza: vypočteno pro C18H2iN4O5CI + 0,65 vody: C, 51,41; H,
5,34; N, 13,32; Cl, 8,43. Nalezeno: C, 51,12; H, 5,20; N, 12,67; Cl,
8,45.
- 112 1-terc-Butvl-3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1.3-dioxo-2,3-dihydrc)-1/-/-isoindol-4-ylmethynmočovina I-9
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,28 g, 1,9 mmol) byl přidán io k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindoíin-1,3-dionu (0,6 g, 1,9 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Po míchání po dobu 1 h byl přidán ř-butylisokyanát (0,21 g, 2 mmol). Směs byia míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (70 ml) a promyt 0,1N HCl (20 ml), vodou (20 ml), roztokem soli (20 ml) a usušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rekrastalizována ze směsi ethanol/isopropylether za poskytnutí 0,36 g (51 %) produktu. Teplota tání 186 - 188 °C; 1H NMR (DMSO-d5) δ 11,04 (s, 1H), 7,77 - 7,59 (m, 3H), 6,17 (t, J = 6,2 Hz,
1H), 5,86 (s, 1H), 5,08 - 5,01 (dd, J = 5,4 a 12,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J =
6,0 Hz, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,54 -2,40 (m, 2H), 1,98 - 1,94 (m, 1H), 1,12 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,33, 169,39, 167,11, 166,59, 156,85, 140,72, 134,20, 132,99, 131,06, 126,54, 121,20, 48,69, 48,37, 37,89, 30,46, 28,88, 21,53: Analýza: vypočteno pro
C19H22N4O5 + 0,2 vody: C, 58,51; H, 5,79; N, 14,37. Nalezeno:
C, 58,86; H, 6,15; N, 14,24.
- 113 A/-{í2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yUmethyl}-3,3-dimethylbutanamid 1-10
io 1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,62 g, 4 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g. 1,9 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán ř-butyIacetylehlorid (0,25 g, 1,9 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (90 ml) a promyt 0.1N HCI (30 ml), vodou (30 mi), roztokem soli (30 ml) a potom usušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a pevný zbytek byl rozmíchán na kaši v ethanolu (10 ml) za poskytnutí, po filtraci, 0,55 g (77 %) produktu. Teplota tání 145 20 147 °C; 1H NMR (DMSO-ds) ó 11.14 (s, H), 8,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H),
7,87 - 7,69 (m, 3H), 5,19 - 5,12 (dd. J = 5,3 a 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H). 2.63 - 2,51 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 0,97 (s, 9H): '3C NMR (DMSO-ds) δ 172,69, 171,35, 169,74, 167,51, 166,96, 139,61, 134,69, 133,41, 131,52,
127,11, 121,87, 48,86,48,62, 37.53, 30,93, 30,52, 29,71, 22,00;
Analýza: vypočteno pro C20H23N3O3 - 0,28 voda: C, 61,52; H, 6,08; N, 10,76. Nalezeno: C, 61,23; H, 6,18: N. 10,57.
• ·
- 114 A/-f2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vl1-3-pyridvlkarboxamid 1-11 • · · · · · · • ·· ······ • · · · · · ······ ··· ·· ··
Míchaná směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (1,09 g, 4,0 mmol) a hydrochloridu nikotinoylchloridu (1,42 g, 8,0 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 22 h. Suspenze byla zfiltrována a promyta tetrahydrofuranem (20 ml) a etherem (10 ml) za získání bílé pevné látky. Pevná látka byla rozmíchána na kaši v pufru pH 7 (40 ml) a etheru (30 ml) po dobu 1 h. Suspenze byla zfiltrována a promyta vodou (20 ml) a etherem (20 ml) na N-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyi))-1,3-dioxoisoindolin-4-ylj-3-pyridylkarboxamid, jako bílou pevnou látku (1,2 g, 79% výtěžek). Teplota tání: 176 - 178 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ
2,06 - 2,10 (m, 1H, CHA), 2,49 - 2,65 (m, 2H, CH2), 2,83 - 2,97 (m,
1H, CHA), 5,18 (dd, J = 5,3, 12,5 Hz, 1H, NCA), 7,64 (dd, J = 4,9, 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,29 - 8,34 (m, 1H, Ar), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,83 (dd, J = 1,2,
4,8 Hz, 1H, Ar). 9,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar), 10,55 (s, 1H, NA), 11,17 (s, 1H, NA); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,99, 30,93, 49,00, 119,06,
119,34, 123,91. 127,36, 129,17, 131,55, 135,24, 135,94, 136,20, 148,47, 152,95. 163,85, 166,59, 167,54, 169,69, 172,72; Anal.
vypočteno pro C1sHi4N4O5 + 0,13 H2O: C, 59,95; H, 3,78; N, 14,72; H2O, 0,62. Nalezeno: C, 59,83; H, 3,66; N, 14,68; H2O, 0,64.
- 115 3-{1-Oxo-4-[benzvlamino]isoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion 1-12
Míchaná směs 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dionu (518 mg, 2,0 mmol) a benzaldehydu (0,21 ml, 2,0 mmol) io v methanolu (20 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla znovu rozpuštěna v kyselině octové (20 ml). Míchaný roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h a potom ponechán ochladit na laboratorní teplotu. K míchanému roztoku byl přidán borohydrid sodný (90 mg, 2,3 mmol) a míchání pokračovalo při teplotě laboratoře po dobu 18 h. Získaná suspenze byla zfiltrována a promyta kyselinou octovou (10 ml) a etherem (20 ml), za poskytnutí 3-{1-oxo-4-[benzylamino]isoindolín-2-yl}piperidin-2,6-dionu jako bělavé pevné látky (420 mg, 60% výtěžek). Teplota tání: 257 - 259 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 2,01 - 2,07 (m, 1H, CHH), 2,23 - 2,30 (m, 1H, CHH), 2,49 - 2,65 (m, 1H, CHH), 2,85 - 3,00 (m, 1H, CHH). 4,19 (d. J = 17 Hz, 1 H, CHH), 4,31 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4,39 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 5,12 (dd, J = 5,1, 13 Hz, 1H, NCH), 6,37 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 6,91 (d, J = 7,3
Hz, 1H, Ar), 7,19 - 7,40 (m, 6H, Ar), 11,02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-de) δ 22,79, 31,25, 45,79, 46,09, 51,56, 110,32, 112,34, 126,72, 127,05, 128,32, 129,07, 132,08, 139,72, 143,33, 168,82, 171,22, 172,90. Anal. vypočteno pro C20H19N3O3: C, 68,75; H, 5,48; N, 12,03. Nalezeno C, 68,73; H, 5,41; N, 12,04.
- 116 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-íbenzylaminojisoindolin-1.3-dion 1-13
Směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (1,0 g, 3,7 mmol) a benzaldehydu (0.4 ml, 3,9 mmol) v kyselině octové (20 ml) byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h, potom byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu. K míchané směsi byl přidán borohydrid sodný (140 mg, 3,7 mmol) a směs byla udržována při teplotě laboratoře po dobu 18 h. Směs byla potom zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Ke směsi byl přidán další benzaldehyd (0,4 ml, 3,9 mmol) v průběhu varu pod zpětným chladičem. Po 30 min varu pod zpětným chladičem byla reakční směs ponechána ochladit na laboratorní teplotu. Ke směsi byl přidán borohydrid sodný (180 mg, 4,8 mmol) a směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání oleje. Olej byl zředěn eihyiacetátem (90 ml) a vodným hydrogenuhličitanem sodným (nasycený, 100 ml). Organická vrstva byla oddělena a promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným (nasycený, 2 x 100 ml), roztokem seli (100 ml), a usušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla vyčištěna chromatografií na koloně (silikagel, 50% EtOAc : CH2CI2) za poskytnutí žluté pevné látky. Pevná látka byla dále čištěna chromatografií na koloně (KP-C18-HS, 35 : 65 CH3CN : 0,1% CF3COOH ve vodě) za poskytnutí 2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-[benzylamino]isoindolin-1,3-dionu jako žluté pevné látky (210 mg, 16% výtěžek). Teplota tání: 209 - 211 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 2,02 - 117 -
2,08 (m, 1H, CHH), 2,46 - 2,63 (m, 2H, CH2), 2,82 - 2,97 (m, 1H,
CHH), 4,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H, CH2), 5,07 (dd, J = 5,3, 12,4 Hz, 1H,
NCH), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 7,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H, Ar), 7,19 7,40 (m, 6H, Ar, NH), 7,51 (dd, J = 7,5, 8,4 Hz, 1H, Ar), 11,11 (s, 1H, s NH); 13C NMR (DMSO-ds) δ 22,15, 30,99, 45,44, 48,59, 109,58,
110,74, 117,63, 126,95, 126,99, 128,53, 132,21, 136,09, 138,95,
146,09, 167,27, 168,78, 170,07, 172,79. Anal. vypočteno pro
C2oH17N304: C, 66,11; H, 4,72; N, 11,56. Nalezeno: C, 65,96; H, 4,60;
N, 11,49.
/V-{[2-(2,6-Díoxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoísoindolin-4-yl1methyl)-propanamid 1-14
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,65 g, 4,25 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,62o -dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmoi) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán propionylchlorid (0,2 g, 2,13 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (60 ml) a promyt 1N HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v horkém C2H5OH (10 ml) za poskytnutí, po filtraci, N-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamidu (0,41 g, 64 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 219 - 221 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,15 (s, 1H), 8,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,67 (m, 3H), 5,19 - 5,12 (dd, J = 5,3 a 12,5 • · • · · « .n/-<
• · * • ·
Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,48 (m, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 1,05 (t, J = 7,8 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 173,52, 172,81, 169,79, 167,53, 167,01, 139,52, 134,79, 133,20, 131,55, 127,10, 121,86, 48,89, 37,69, 30,95,
28,43, 22,03, 9,90. Analýza: vypočteno pro C17H17N3O5 + 0,19 H2O:
C, 58,88; H, 5,05; N, 12,12. Nalezeno: C, 58,77; H, 4,97; N, 12,12.
A/-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vnmethyl}-3-pyridylkarboxamid 1-15
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,98 g, 6,48 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán nikotinoylchlorid (0,41 g, 2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu
h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (SiO2, CH2CI2: CH3OH 97,5 : 2,5) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyi}-3-pyridylkarboxamidu (0,47 g, 64 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 148 -151 °C; 1H NMR (DMSOO-d6) δ d 11,16 (s, 1H), 9,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 8,75 - 8,73 (m, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 3H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 5,22 ···· · · · · · · • · ······ ί <1 η · ·· ······ ·
- ί i y.- · .......
···· ···· ··· ·· ·· ··
- 5,15 (dd, J = 5,4 a 12,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92 - 2,85 (m, 1H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,11 - 2,06 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,72, 169,80, 167,51, 166,94, 165,23, 152,02, 148,44, 138,86, 135,10, 134,83, 133,20, 131,55, 129,48, 127,20, 123,49, 121,95,
48,89, 38,33, 30,93, 21,98. Analýza: vypočteno pro C20H16N4O5 + 0,28
H2O: C, 60,45; H, 4,20; N, 14,10. Nalezeno: C, 60,29; H, 4,28; N, 13,82.
/\Z-{í2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-yl1methyl)-heptan10 amid 1-16
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,65 g, 2,22 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoíndolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán heptanoylchlorid (0,33 g, 2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografii (SiO2, CH2CI2 :
EtOAc 7 : 3) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamidu (0,49 g, 66 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 130 - 132 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ d 11,14 (s, 1H), 8,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,71 - 7,65 (m,
- 12(5”1H), 5,19 - 5,12 (dd, J = 5,2 a 12,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,50 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,08 2,04 (m, 1H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz; 2H), 1,25 (s, 6H), 0,85 (t, J = 5,9 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,73, 172,66, 169,79, 167,47, 166,93, 5 139,54, 134,66, 133,13, 131,50, 127,06, 121,80, 54,86, 48,85, 37,57,
35,23, 30,96, 28,31, 25,16, 21,97, 13,87. Analýza: vypočteno pro C2iH25N3O5 + 0,3 H2O: C, 62,30; H, 6,37; N, 10,38. Nalezeno: C, 62,07; H, 6,29; N, 10,23.
io /V-{f2-(2.6-Dioxo(3-piperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-vl]methyl}-2-furylkarboxamid 1-17
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,650 g, 2,22 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,620 -dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,600 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán 2-furoylchlorid (0,290 g, 2,22 mmol) a směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografii (SiO2, CH2CI2:
EtOAc 1 1) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyI))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-furylkarboxamidu (0,51 g, 73 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 121 - 123 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d
- 121 .* .
11,13 (s, 1H), 9,01 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88 - 7,68 (m, 4H), 7,18 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 5,20 - 5,13 (dd, J = 5,4 a 12,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,49 (m, 2H), 2,10 1,98 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,73, 169,80, 167,52, 5 166,94, 158,09, 147,49, 145,27, 139,06, 134,80, 132,98, 131,52,
127,09, 121,88, 113,86, 111,91, 48,86, 37,64, 30,92, 21,97. Analýza: vypočteno pro C19H15N3OS + 0,18 H2O: C, 59,34; H, 4,03; N, 10,93. Nalezeno: C, 59,47; H, 4,16; N, 10,49.
io 2-Azido-/\/-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1/-/-isoindol-4-ylmethyljacetamid 1-18
Směs 2-chlor-N-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidy I))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamidu (1,3 g, 3,57 mmol), azidu sodného (0,3 g, 4,65 mmol) a jodidu sodného (0,54 g, 3,57 mmol) v acetonu (50 ml) byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc (60 ml). Roztok EtOAc byl promyt H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí 2-azido-/V-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}25 -acetamidu (1,2 g, 90 %) jako bílé pevné látky: 1H NMR (CDCI3) δ d 8,48 (s, 1H), 7,84 - 7,68 (m, 3H), 7,51 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,04 - 4,97 (dd, J = 4,7 a 11,8 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,95 - 2,74 (m, 3H), 2,20 - 2,15 (mn, 1H).
• · * «
- 123-.:..
Hydrochlorid 2-amino-A/-{f2-(2.6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl1methyl}acetamidu 1-19
Směs 2-azido-/\/-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamidu (1,2 g, 3,24 mmol) a 10% Pd/C (0,15 g) ve 4N w HCl (20 ml) a CH3OH (50 ml) byla hydrogenována v Parrově třepačce pod tlakem vodíku 50 psi (345 kPa) po dobu 3 h. Směs byla potom zfiltrována přes celit a filtrát byl zakoncentrován na pevný zbytek. Pevná látka byla rozmíchána na kaši v ethanolu (20 ml) a suspenze zfiltrována za poskytnutí hydrochloridu 2-amino-/V-{[2-(2,6-dioxo(315 -piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamidu (0,86 g, 84 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 270 - 272 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,16 (s, 1H), 9,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 3H), 7,83 (s, 3H), 5,20 - 5,13 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,92 - 2,87 (m, 1H), 2,65 - 2.51 (m, 2H), 2,09 - 2,05 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-de) δ d 172,76, 169,80, 167,44, 166,91, 166,52,
138,24, 134,74, 133,53, 131,51, 127.17, 122,08, 48,89, 37,89, 30,94, 21,99. Analýza: vypočteno pro 016Ηι7Ν4Ο5ΟΙ: C, 50,47; H, 4,50; N, 14,71; Cl, 9,31. Nalezeno: C, 50,39; H, 4,61; N, 14,42; Cl, 9,25.
- 123 Ethyl-6-(A/-{r2-(2,6-dioxo(3-piperidvl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vnmethyl}-karbamoyljhexanoát I-20
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,65 g, 4,26 mmol) byl w přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán ethylester kyseliny 6-(chlorformyl)hexanové (0,46 g, 2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCI (30 mi), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2 : EtOAc 1 : 1) za poskytnutí ethyl-6-(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}karbamoyl)20 -hexanoátu (0,43 g, 50 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 82 84 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,11 (s, 1H), 8,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,65 (m, 3H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,4 a 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,48 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 4H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,56 - 1,47 (m, 4H),
1,32 - 1,23 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-ds) δ d
172,80, 172,71, 172,52, 169,77, 167,45, 166,92, 139,49, 134,67,
133,13, 131,49, 127,04, 121,78, 59,60, 48,84, 37,57, 35,02, 33,38,
30,91, 28,08, 24,83, 24,16, 21,96, 14,09. Analýza: vypočteno pro
C23H27N3O7: C, 60,39; H, 5,95; N, 9,18. Nalezeno: C, 60,10; H, 5,82;
N, 8,82.
• ·
- 124*3-[(ferc-Butoxy)karbonylamino1-/\/-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vl1methyl>propanamid 1-21
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,7 g, 4,62 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byly přidány 1-hydroxybenzotriazol (0,3 g, 2,22 inmol), N-BOC-b-alanin (0,42 g, 2,22 mol) a hydrochlorid 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodimidu 0,53 g, 2,78 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N kyselinou citrónovou (30 ml), H2O (2 x 30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografii (SiO2, CH2CI2; CH3OH 100 ; 2) za poskytnutí 3-[(terc-butoxy)karbonylamino]-A/-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamidu (0,57 g, 67 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 96 - 98 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ d 11,14 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,67 (m, 3H), 6,81 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,19 - 5,11 (dd, J = 5,4 a 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,21 - 3,13 (dd, J = 6,8 a 13,1 Hz, 2H), 2,92 2,85 (m, 1H), 2,64 - 2,33 (m, 4H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-de) δ d 172,71, 170,87, 169,77, 167,46, 166,93, 155,45, 139,27, 134,67, 133,17, 131,47, 127,03, 121,80, 77,57, 48,84, 37,63, 36,69, 35,62, 30,91, 28,21, 21,96. Analýza; vypočteno pro • · · ·
C22H26N4O7 + 0,28 H2O: C, 57,01; H, 5,78; N, 12,09. Nalezeno; C, 56,99; H, 5,89; N, 11,79.
Hydrochlorid 3-amino-A/-fí2-(2.6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoiso5 indolin-4-yl1methyl)propanamidu 1-22
4N roztok HCI v dioxanu (1 ml) byl přidán k míchanému roztoku 3-[(terc-butoxy)karbonylaminoj-A/-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamidu (0,5 g, 1,09 mmol) v CH2CI2 (15 ml) a míchán po dobu 17 h. Získaná suspenze byla zfiltrována za poskytnutí hydrochloridu 3-am i η o-A/-{[2-(2,6-d ioxo(3-pipe ridyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamidu (0,34 g, 79 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 161 - 163 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,15 (s, 1H), 8,88 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (b, 3H), 7,87 - 7,79 (m, 3H), 5,19
- 5,12 (dd, J = 5,3 a 12,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,67 - 2,47 (m, 4H), 2,08 - 2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,74, 169,88, 169,80, 167,45, 166,92, 138,92, 134,74, 133,46, 131,48, 127,09, 121,92, 48,86, 37,69,35, 11,32,03, 30,92, 21,97. Analýza: vypočteno pro Ci7H-sN4O5CI + 0,13 CH2CI2 + 0,57 H2O: C,
49,44; H, 4,94; N, 13,46; Cl, 10,73. Nalezeno: C, 49,22; H, 4,88; N,
13,08; Cl, 10,95.
A/-f[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl1methyl}-2-thienylkarboxamid 1-23
- 120 -
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,620 g, 4,07 mmol) byl io přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (0,600 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán 2thiofenkarbonylchlorid (0,3 g, 2,03 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2 : EtOAc 6 : 4) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-thienylkarbox2o amidu (0,35 g, 47 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 192 - 194 °C: 1H NMR (DMSO-de) δ d 11,16 (s, 1H), 9,18 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 7,72 (m 5H), 7,20 - 7,17 (dd, J = 3,9 a 4,7 Hz, 1H), 5,22 - 5,15 (dd, J =
5,5 a 12,7 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98 - 2,85 (m, 1H), 2,66 2,50 (m, 2H), 2,11 - 2,06 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,72,
169,80, 167,51, 166,93, 161,52, 139,26, 139,14, 134,83, 133,14,
131,53, 131,11, 128,51, 127,96, 127,12, 121,93, 48,89, 38,09, 30,93, 21,99. Analýza: vypočteno pro C19H15N3O5S: C, 57,42; H, 3,80; N, 10,57; S, 8,07. Nalezeno: C, 57,80; H, 3,93; N, 10,22; S, 7,99.
44 ♦ «44 »
4 4
4
- 127 /V-([2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yUmethyl}-2-methoxyacetamid I-24
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,62 g, 4,07 mmol) byl io přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,600 g, 1,85 mmoi) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán methoxyacetylchlorid (0,22 g, 2,03 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v
CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2 : CH3OH 100 : 2,5) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-methoxyacetamidu (0,44 g, 66 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 196 - 198 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,14 (s, 1H), 8,49 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 5,19 - 5,12 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,96 - 2,83 (mn, 1H), 2,64 - 2,49 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (mn, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,71, 169,78,
169,58, 167,52, 166,94, 139,09, 134,70, 133,00, 131,51, 127,08,
121,82, 71,46, 58,70, 48,86, 37,47, 30,91, 21,95. Analýza: vypočteno pro Ci7H17N3O6: C, 56,82; H, 4,77; N, 11,69. Nalezeno: C, 57,02; H, 4,87; N, 11,36.
• · (A/-{f2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl1methyl}-karbamoyQmethylacetát 1-25 • ·· · «··«
- 128 -
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mmol) byl io přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,600 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán acetoxyacetylchlorid (0,28 g, 2,03 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v is CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2: CH3OH 100 : 2,5) za poskytnutí (N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3dioxoisoindolin-4-yl]methyl}karbamoyl)methylacetátu (0,54 g, 75 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 108 - 110 °C; 1H NMR (DMSO-d6) 5 d 11,14 (s, 1H), 8,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 2H), 7,71 7,65 (m, 1H), 5,19 - 5,12 (dd, J = 5,3 a 12,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,66, 169,96,
169,72, 167,46, 167,37, 166,36, 138,80, 134,68, 133,01, 132,47,
127,04, 121,87, 62,36, 48,84, 37,46, 30,38, 21,93, 20,49. Analýza: vypočteno pro C^H^^Oy + 0,15 H2O: C, 55,43; H, 4,47; N, 10,77. Nalezeno: C, 55,43; H, 4,54; N, 10,44.
• ·
- 129 Ethyl-2-ÍA/-{í2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-yl1methyl)5
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,9 mmol) byl přidán io k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (0,6 g. 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán ethylisokyanátacetát (0,29 g,
2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 mi). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCl (30 ml), H2O (30 mi), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2: EtOAc 1 : 1) za poskytnutí ethyl-2-[(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}karbamoyi)amino]acetátu (0,30 g, 39 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 187 - 189 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,14 (s, 1H), 7,86 - 7,70 (m, 3H). 6,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5.4 a 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,48 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz,
3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,72: 171,01, 169,78, 167,54, 167,00,
158,00, 140,78, 134,57, 133,25, 131,48, 126,95, 121,66, 60,17, 48,83, 41,58, 38,72, 30,91, 21,97, 14,06. Analýza: vypočteno pro
C19H20N4O7: C, 54,81; H, 4,84; N, 13.46. Nalezeno: C, 54,73; H, 4,77; N, 13,35.
• ·
- 130 /V-([2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-ynmethvl}(ethylamirto)karboxamid I-27
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,60 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán ethylisokyanát (0,16 g,
2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2: CH3CN 6 : 4) za poskytnutí /\/-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,320 -dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)karboxamidu (0,2 g, 30 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 173 -.175 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,13 (s, 1H), 7,86 - 7,69 (m, 3H), 6,44 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,11 (t, J = 5,55 Hz, 1H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,4 a 12,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,07 - 2,83 (m, 3H), 2,64 - 2,49 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H),
0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-dg) δ d 172,73, 169,80,
167,58, 167,03, 157,93, 141,15, 134,61, 133,37, 131,49, 126,96, 121,61, 48,83, 38,71, 34,17, 30,92, 21,98, 15,58. Analýza: vypočteno pro C17H18N4O5 + 0,14 H2O: C, 56,58; H, 5,11; N, 15,53. Nalezeno: C, 56,56; H, 5,05; N, 15,28.
• ·
- 131 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-[(2-furvlmethyl)amino1isoindolin-1,3-d ion
I-28
K suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2 mmol) v kyselině octové (20 ml) byl přidán furan-2-karbaldehyd (0,20 g, 2,05 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 h a ponechána ochladit při teplotě laboratoře. K reakční směsí byl přidán borohydrid sodný (80 mg,
2 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 24 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), promyt H2O (3 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 100 ml), roztokem soli (1 x 100 ml), a usušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografii (ethylacetát/hexan, 1 ; 1) za poskytnutí 0,25 g (35 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 171 - 173 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 6,97 (m, 2H), 6,39 - 6,36 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 5,2 a 12,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,63 - 2,46 (m, 2H), 2,06
- 2,02 (m, 1H; 13C NMR (DMSO-ds) δ 172,76, 170,01, 168,75, 167,21,
151,97, 145,81, 142,42, 136,05, 132,09, 117,60, 111,04, 110,42, 109,73, 107,38, 48,57, 30,95, 22,10. Analýza; vypočteno pro C18H15N3O5; C, 61,19; H, 4,28; N, 11,89. Nalezeno: C, 61,02; H, 4,24; N, 11,81.
• · • · • ·
• «·
A/-{f2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vn-2-methoxyacetamid I-29
K suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byl přidán 2-methoxyacetylio chlorid (0,43 g, 4,0 mmol). Míchaná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,69 g (100 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 246 - 248 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,15 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 5,2 a 12,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,98 - 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,47 (m, 2H), 2,12 - 2,07 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,67, 169,66, 169,02, 168,25, 166,61, 136,48, 135,91, 131,24, 124,35, 118,31, 116,04, 71,40, 59,10,
48,96, 30,91, 21,94. Analýza: vypočteno pro Ci6Hi5N3O6: C, 55,65; H,
4,38; N, 12,17. Nalezeno: C, 55,58; H, 4,40; N, 12,08.
A/-[2-(2.6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vnheptanamid I-30
> L· ·1 *K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byl přidán heptanoylchlorid (0,59 g, 4,0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,61 g (79 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 200 - 202 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 4,8 a 12,2 Hz, 1H), 2,97 - 2,87 io (m, 1H), 2,65 - 2,43 (m, 4H), 2,10 - 2,06 (m, 1H), 1,61 - 1,58 (m, 2H), 1,28 (bs, 6H), 0,85 (bs, 3H); 13C NMR (DMSO-de) δ 172,67, 171,96,
169,69, 167,78, 166,61, 136,62, 136,04, 131,36, 125,97, 118,13, 116,67, 48,93, 36,56, 30,95, 28,16, 24,69, 21,94, 13,84. Analýza: vypočteno pro C20H23N3O5: C, 62,33; H, 6,02; N, 10,90. Nalezeno: C,
62,14; H, 6,05; N, 10,72.
{A/-f2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1.3-dloxoisoindolin-4-yl1karbamoyl}-methylacetát 1-31
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindoiin-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byl přidán (chlorkarbonyl)methyíacetát (0,55 g, 4,0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši • ·
v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,56 g (75 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 234 - 236 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,15 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 5,0 a
12,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,99 - 2,85 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 2H),
2,22 (s, 2H), 2,11 - 2,07 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,70,
169,69, 169,50, 167,99, 166,57, 136,40, 135,59, 131,35, 125,34, 118,72, 116,96, 62,60, 48,98, 30,90, 21,91, 20,41. Analýza: vypočteno pro C17H15N3O7: C, 54,69; H, 4,05; N, 11,26. Nalezeno: C, 54,43; H, w 4,05; N, 10,97.
/V-{í2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vljpentanamid I-32
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byl přidán pentanoylchlorid (0,48 g, 4,0 mmol). Míchaná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,61 g (85 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 178 - 179 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 5,0 a 12,4 Hz, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,68 - 2,45 (m, 4H), 2,13 - 2,09 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,44 - 1,30 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
- 135 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,72, 171,99, 169,73, 167,83, 166,64, 136,64, 136,07, 131,36, 125,96, 118.15, 116,68, 48,97, 36,32, 30,97, 26,88, 22,03, 21,70, 13,64; Analýza: vypočteno pro Οι8Ηι9Ν3Ο5: C, 60,50; H, 5,36; N, 11,76. Nalezeno: C, 60,10; H, 5,37; N, 11,58.
/V-[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-yl1-2-thienylkarboxamid 1-33
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))15 -isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byl přidán thiofen-2-karbonylchlorid (0,59 g, 4.0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. K reakční směsi byl přidán další thiofen-2-karbonylchlorid (0,30 g, 2 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 8 h. 20 Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí bělavé pevné látky, která byla rekrastalizována z kyseliny octové, za poskytnutí 0,50 g (65 %) produktu. Teplota tání 284 - 286 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,86 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 4,0 a 4,8 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 5,4 a 12,6 Hz, 1H), 2,99 - 2,85 (m, 1H), 2,67 2,49 (m, 2H), 2,12 - 2,08 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,72,
169,69, 167,96, 166,60, 159,67, 138,02, 136,26, 136,19, 133,26, 131,42, 129,91, 128,58, 126,42, 118,82, 117,94, 49,00, 30,93, 22,00.
-1-36.Analýza: vypočteno pro C-i8H13N3O5S: C, 55,77; H, 3,54; N, 10,60. Nalezeno: C, 55,67; H, 3,36; N, 10,42 + 0,2 AcOH + 0,05 H2O.
Methyl-{N-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vl15 -karbamoylj-formát 1-34
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmoi) v THF (30 ml) byl přidán methyl(chlorkarbonyl)formát (0,49 g, 4,0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaší v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,55 g (76 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 247 - 249 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 5,0 a
12,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,98 - 2,85 (m, 1H), 2,68 - 2,50 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, 1H); nO NMR (DMSO-d6) ó 172,70, 169,63, 168,03, 166,45, 159,81, 154,57, 136,65, 134,93, 131,36, 124,67, 119,34, 117,17, 53,80, 49,06, 30,92, 21,94. Analýza: vypočteno pro
C16H13N3O7: C, 53,49; H, 3,65; N, 11,70. Nalezeno: C, 53,53; H, 3,66;
N, 11,52.
A/-f2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vl1furylkarbQxamid
1-35
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))10 -isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byl přidán furan-2-karbonylchlorid (0,52 g, 4,0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. K reakční směsi byl přidán další furan-2-karbonylchlorid (0,26 g, 2 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 8 h.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,65 g (88 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 299 301 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,68 (dd, J = 1,4 a 8,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,5 a 3,2 Hz, 1H),
5,19 (dd, J = 5,1 a 12,5 Hz, 1H), 2,98 - 2,84 (m, 1H), 2,67 - 2,49 (m, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d5) δ 172,66, 169,62, 168,44, 166,59, 155,71, 146,80, 146,34, 136,55, 136,23, 136,12, 131,30, 124,86, 118,54, 116,64, 1 13,06, 48,98, 30,90, 22,01. Analýza:
vypočteno pro C18H13N3O6: C, 58,86; H, 3,57; N, 11,44. Nalezeno: C, 58,69; H, 3,54; N, 11,41.
• ·
A/-f2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-yl1benzamid 1-36 • · · ,·-Ί3·8 -·
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byl přidán benzoylchlorid (0,56 g, 4,0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod io zpětným chladičem po dobu 18 h. K reakční směsi byl přidán další benzoylchlorid (0,28 g, 2,0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 8 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí běiavé pevné látky, která byla rekrastalizována z kyseliny octové, za poskytnutí 0,49 g (65 %) produktu. Teplota tání 268 - 270 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,64 - 8,59 (m, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 3H), 7,72 - 7,60 (m, 4H), 5,19 (dd, J = 5,2 a 12,5 Hz, 1H), 2,98 - 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,50 (m, 2H), 2,12 - 2,07 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ
172,62, 169,59, 168,16, 166,64, 164,91, 136,50, 136,36, 133,23,
132,67, 131,36, 129,06, 127,24, 126,00, 118,74, 117,74, 48,98, 30,89, 21,98. Analýza: vypočteno pro θ2οΗ15Ν3θ5: C, 63,02; H, 4,08; N, 10,90. Nalezeno: C, 63,05; H, 4,06; N, 10,69 + 0,11 AcOH + 0,08 H2O.
25 /V-f2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-yl1propanamid 1-37
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byí přidán propanoylchlorid (0,37 g, 4,0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,58 g (88 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 221 - 223 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,15 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H), io 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 5,2 a 12,6 Hz, 1H), 2,99 - 2,85 (m, 1H), 2,66 - 2,45 (m, 4H), 2,11 - 2,07(m, 1H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,69, 172,65, 169,71, 167,79, 166,62, 136,65, 136,09, 131,35, 125,93, 118,12, 116,66, 48,91, 30,91, 29,73, 21,97, 9,13. Analýza: vypočteno pro CieHisNsOs: C, 58,36; H, 4,59; N,
12,76. Nalezeno: C, 58,01; H, 4,45; N, 12,61.
Methvl-3~f/V-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-ylj-karbamoyl)-propanoát I-38
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))25 -iso indol in-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byl přidán methyl-3-(chlorkarbonyl)propanoát (0,63 g, 4,0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,75 g (97 %) • · · · produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 224 - 226 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 5,2 a 12,6
Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,99 - 2,48 (m, 7H), 2,11 - 2,06 (m, 1H); s 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,84, 172,66, 170,94, 169,75, 167,61,
166,70, 136,39, 136,15, 131,52, 126,39, 118,43, 117,04, 51,51, 48,95,
31,22, 30,96, 28,39, 22,03. Analýza: vypočteno pro C18H17N3O7:
C, 55,82; H, 4,42; N, 10,85. Nalezeno: C, 55,68; H, 4,41; N, 10,61.
A/-í2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]fenylacetamid I-39
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byl přidán 2-fenylacetylchlorid (0,62 g, 4,0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,72 g (92 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 217 - 218 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,15 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 5,13 (dd, J = 5,1 a 12,7
Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,44 (m, 2H), 2,08 2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,71, 170,07, 169,74, 167,60,
166,61, 136,38, 136,10, 134,70, 131,41, 129,41, 128,58, 126,97,
125,96, 118,39, 116,90, 48,89, 43,47, 30,90, 21,91. Analýza:
vypočteno pro C2iH17N3O5: C, 64,45; H, 4,38; N, 10,74. Nalezeno:
C, 64,23; H, 4,34; N, 10,53.
- 141
A/-f2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-ynpyridylkarboxamid
I-40
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolín-1,3-dionu (0,55 g, 2,0 mmol) v THF (30 ml) byl přidán hydrochlorid pyridin-2-karbonylchloridu (0,71 g, 4,0 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši ve dvojfázové směsi diethyletheru (20 ml)/20% NH4OH (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí bělavé pevné látky. Pevná látka byla znovu rozmíchána na kaši v methanolu (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,30 g (40 %) produktu. Teplota tání 336 - 338 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J =
3,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 5,2 a 12,5 Hz, 1H), 3,00 - 2,86 (m, 1H), 2,69 - 2,52 (m, 2H), 2,15 2,11 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,67, 169,67, 168,20, 166,61, 162,69, 148,83, 148,19, 138,45, 136,50, 136,16, 131,39, 127,72,
124,23, 122,46, 118,29, 116,32, 48,96, 30,91, 21,98. Analýza:
vypočteno pro C19H14N4O5: C, 60,32; H, 3,73; N, 14,81. Nalezeno: C, 60,05; H, 3,57; N, 14,45.
• · · .·- 1.42
9 99 9999
A/-[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]chloracetamid
1-41
K míchané suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (1,37 g, 5,00 mmol) v THF (30 ml) byl přidán chloracetylchlorid (0,62 g, 5,5 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 1,67 g (96 %) produktu jako bělavé pevné látky; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 5,2 a 12,7 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 1H), 2,65 - 2,51 (m, 2H), 2,10 - 2,06 (m, 1H).
2-Azido-A/-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]20 -acetamid I-42
K suspenzi N-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-2-chloracetamidu (1,53 g, 4,4 mmol) v acetonu (30 ml) byl přidán azid sodný (0,43 g, 6,6 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod
- 143 zpětným chladičem po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí 1,49 g (96 %) produktu jako bělavé pevné látky: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 5,1 s a 12,7 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,47 (m, 2H),
2,09 - 2,00 (m, 1H).
Hydrochloríd 2-amino-A/-f2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1, 3-dioxoiso indol in-4-yljacetamidu I-43
K roztoku 2-azido-/V-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]acetamidu (1,49 g, 4,2 mmol) v methanolu (50 ml) bylo přidáno 10% Pd-C (0,1 g). Hydrogenace při tlaku vodíku 50 psi (345 kPa) 2 h v třepačce Parrova typu poskytla kaši. Směs byla zfiltrována za získání šedé pevné látky, která byla míchána v H2O ( 50 ml). pH vodné směsi bylo nastaveno na 4 přidáním 3N HCI. Vodná směs byla zfiltrována přes celit pro odstranění katalyzátoru a filtrát byl míchán s 50 ml ethylacetátu po dobu 3 h. Vodná vrstva byla oddělena a byla odpařena ve vakuu za poskytnutí pevné látky, která byla rozmíchána na kaši v ethylacetátu a zfiltrována za poskytnutí 0,72 g (45 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 305 - 307 °C;
1H NMR (DMSO-dg) δ 11,17 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,44 (1bs, 3H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 5,1 a 12,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,46 (m, 2H), 2,10 - 2,06(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ
172,81, 169,80, 166,75, 166,56, 166,19, 136,19, 134,91, 131,89, • · ····*·· · · · · · ·· · »
- 144 127,62, 119,47, 118,68, 48,96, 41,13, 30,94, 22,00. Analýza:
vypočteno pro C15H15CIN4O5: C, 48,62; H, 4,19; N, 15,12. Nalezeno: C, 48,68; H, 4,18; N, 15,05 + 0,21 H2O.
/V-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl1chloracetamid 1-44
K míchané suspenzi 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dionu (3,89 g, 15,0 mmol) v THF (50 ml) byl přidán chloracetylchlorid (1,86 g, 16,5 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 45 min. K reakční směsi byl přidán další chloracetylchlorid (0,15 g, 0,13 mmol). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 4,64 g (92 %) produktu jako bělavé pevné látky: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H),
10,22 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 1,6 a 7,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H),
5,16 (dd, J = 5,1 a 13,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,30 (m, 4H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,44 - 2,28 (m, 1H), 2,06 - 2,01 (m, 1H).
2-Azido-A/-f2-(2.6-dioxo(3-piperidyi))-1 -oxoisoindolin-4-yllacetamid 1-45
O
K míchané suspenzi A/-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]-2-chloracetamidu (4,64 g, 13,8 mmol) v acetonu (60 ml) byl přidán azid sodný (1,35 g, 20,7 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Po 18 h byl k reakční směsi přidán Nal (2,05 g, 13,8 mmol) a další azid sodný (0,90 g, 13,8 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí bělavé pevné látky, která byla rozmíchána na kaši ve směsi dichlormethanu io (50 ml) a H2O (50 ml). Tato kaše byla zfiltrována za poskytnutí 4,39 g (93 %) produktu: 1H NMR (DMSO-ds) δ 11,50 - 9,52 (bs, 2H), 7,87 7,84 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 5,17 (dd, J = 5,0 a 13,1 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,00 - 2,86 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,44 - 2,29 (m, 1H), 2,07 - 2,02 (m,
1H).
Hydrochlorid 2-amino-/\/-í2-(2.6-dioxo(3-piperidvl))-1-oxoisoindolin-4-
K míchané suspenzi 2-azido-A/-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-125 -oxoisoindolin-4-yljacetamidu (1,49 g, 4,20 mmol) ve směsi methanolu (50 ml) a 3N HCl (6 ml) bylo přidáno 10% Pd-C (0,1 g). Hydrogenace při tlaku vodíku při 50 psi (345 kPa) 24 h v třepačce Parrova typu poskytla kaši. Směs byla zfiltrována za získání šedé pevné látky, která byla míchána v H2O (100 mi). Vodná směs byla zfiltrována přes celit
3o pro odstranění katalyzátoru. Vodné a methanolické filtráty byly spojeny
a odpařeny ve vakuu za poskytnutí bílé pevné látky. Pevná látka byla rozmíchána na kaši v ethylacetátu (20 ml), zfiltrována, znovu rozmíchána na kaši v methanolu (20 ml) a zfiltrována, za poskytnutí 2,35 g (48 %) produktu. Teplota tání 293 - 295 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,06 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,45 (bs, 2H), 7,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 5,17 (dd, J = 4,9 a 13,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 1H),
2,68 - 2,61 (m, 1H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 2,09 - 2,05 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-de) δ 172,94, 171,07, 167,74, 165,24, 133,73, 132,86, 128,95, ίο 125,01, 119,65, 51,59, 46,74, 40,90, 31,22, 22,82. Analýza: vypočteno pro CT5H-17CIN4O4: C, 50,43; H, 4,94; N, 15,68. Nalezeno: C, 50,08; H,
4,92; N, 15,53 + 0,25 H2O.
3-{4-f2-Furylmethyl)aminol-1-oxoisoindolin-2-vl)piperidin-2,6-dion I-47
K míchané suspenzi 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dionu (0,52 g, 2,0 mmol) v methanolu (50 ml) by! přidán furan-2-karbaldehyd (0,200 g, 2,05 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v kyselině octové (20 ml). K reakční směsi byi přidán triacetoxyborohydrid sodný (0,450 g, 2,05 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 24 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), promyt H2O (3 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCCU (2 x 100 ml), roztokem soli (1 x 100 ml), a usušen nad MgSO4.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl částečně čištěn chromatografií (100% ethylacetát) za poskytnutí bělavé pevné látky, která byla rekrastalizována z ethanolu za poskytnutí 0,20 g produktu jako bílé pevné látky. Teplota tání 248 - 250 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,02 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,3
Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 6,22 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 4,9 a 13,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,2 Hz, 1H) 3,00 - 2,86 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-ds) δ 172,83, 171,16, 168,70, 152,82, 143,06, io 142,00, 132,09, 129,02, 126,76, 112,35, 110,63, 110,33, 107,08, 51,50, 45,73, 31,20, 22,75. Analýza: vypočteno pro C18H17N3O4:
C, 63,71; H, 5,05; N, 12,38. Nalezeno: C, 63,41; H, 5,03; N, 11,98.
3-[1-Oxo-4-(pentylamino)isoindolin-2-yljpiperidin-2,6-dion I-48
K míchanému roztoku 3-(4-amino-1 -oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dionu (0,52 g, 2,0 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán pentanal (0,26 g, 3,0 mmol), kyselina octová (0,24 g, 4,0 mmol) a triactoxyborohydrid sodný (0,85 g, 4,0 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 6 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), promyt Η2Ο (3 x 100 ml), roztokem soli (1 x 100 ml), a usušen nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl částečně čištěn chromatografií (ethylacetát/hexan, 75 : 25), za poskytnutí bělavé pevné látky, která byla rozmíchána na kaši v ethylacetátu a zfiltrována za poskytnutí 0,14 g (21 %) produktu jako bílé pevné látky. Teplota
tání 244 - 246 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 7,28 (t, J = 7,7
Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,54 (t, J =
5,3 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 5,1 a 13,2 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 4,13 (d, J = 17,2 Hz, 1H) 3,15 - 3,07 (m, 2H), 3,00 - 2,86 (m, 1H), s 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,39 - 2,23 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,61 1,57 (m, 2H), 1,41 - 1,32 (m, 4H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,83, 171,19, 168,86, 143,74, 132,00, 129,15, 126,42,
111,66, 109,86, 51,46, 45,69, 42,68, 31,20, 28,80, 28,21, 22,79,
21,96, 13,89. Analýza: vypočteno pro C18H23N3O3: C, 65,63; H, 7,04; 10 N, 12,76. Nalezeno: C, 65,69; H, 7,22; N, 12,55.
Dimethylester kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)ftalové
K míchanému roztoku oxalylchloridu (1,75 ml, 20 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl v atmosféře dusíku při -78 °C přidán
DMSO (1,42 ml, 20 mmol) v methylenchloridu (10 ml), po kapkách v průběhu 5 min. Směs byla míchána po dobu 5 min a potom byl po kapkách přidán 2-methoxyethanol (1,58 ml, 20 mmol) v methylenchloridu (10 ml) v průběhu 5 min. Směs byla míchána po dobu 20 min, potom byl po kapkách přidán triethylamin (8,36 ml,
60 mmol) v průběhu 5 min. Získaná suspenze byla míchána po dobu min při -78 °C a potom ponechán ohřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla zředěna methylenchloridem (20 ml). K míchané směsi byl přidán dimethylester kyseliny 3-aminoftalové (2,09 g, 10 mmol) a kyselina octová (4,60 ml, 80 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře v atmosféře dusíku po dobu 5 min, potom byl přidán triacetoxyborohydrid sodný (4,24 g, 20 mmol). Směs byla míchána po dobu 3 h. Reakční směs byla zředěna methylenchloridem (50 ml) a promyta vodou (3 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), roztokem soli (100 mi), a usušena (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (25% ethyiacetát/hexan) za poskytnutí 2,24 g (84 %) produktu jako oleje. 1H NMR (DMSO-d6) d 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 - 6,79 (m, 3H), 3,85 (s, 3H). 3,83 (s, 3H), 3,62 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,35 (q, J = 5,2 Hz. 2H).
Kyselina 3-(2-methoxyethylamino)ftalová
COOH
COOH
K míchanému roztoku dimethylesteru kyseliny 3-(2-methoxyethylaminojftalové (2,24 g, 8,38 mmol) v methanolu (50 ml) byl přidán 5N hydroxid draselný (10 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (50 ml). Voda byla promyta diethyletherem (2 x 75 ml). Vodná část byla ochlazena v ledové lázni a pH bylo upraveno na 2 - 3 přikapáním vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok byl potom extrahován ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty roztokem soli (100 ml) a usušeny (MgSO4).
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek, který obsahoval směs dikyseliny a monomethylesterú, byl použit bez dalšího čištění.
• · · · 4 4 4 4 ·· · • · ······ • 1Α·Π & ······ · • ·· · · ·· ·
4444 ···· ··· 44 44 44
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-vl)-4-(2-methoxyethylamino)isoindol-1,3-dion
I-49
K míchanému roztoku kyseliny 3-(2-methoxy-ethylamino)-ftalové (8,38 mmol) v pyridinu (40 ml) byl přidán hydrochiorid 3-aminow -piperidin-2,6-dionu (1,39 g, 8,42 mmol). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (125 ml). Methylenchloridová směs byla smísena s materiálem Nořit (2 g), promyta vodou (2 x 100 ml), 0,1N HCl (1 x 100 ml), roztokem soli (1 x 100 ml) a usušena (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek (olej) krystalizoval z minimálního množství ethanolu za poskytnutí žluté pevné látky, která byla čištěna preparativní HPLC, za poskytnutí 1,71 g (64 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 182 - 184 CC; 1H NMR (DMSO-d6) d 11,12 (s, 1 H),7,58 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,59 (bs, 1H), 5,07 (dd, J = 4,7 a 12,1 Hz, 1H), 3,54 - 3,30 (m, 7H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,07 - 2,02 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) d 172,79, 170.06, 168,98, 167,27, 146,38, 136,21, 132,07, 117,33, 110,67, 109,24, 70,39, 58,12, 48,58, 41,50, 30,99, 22,15. Analýza:
vypočteno pro C16H17N3O5: C, 58,00; H, 5,17; N, 12,68. Nalezeno: C, 58,06; H, 5,12; N, 12,76.
2-Benzyloxy-N-f 2--(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1.3-dioxo-1 H-isoindol-4-yll-acetamid 1-50 • · • *
K suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3io -dionu (1,10 g, 4 mmol) v THF (30 ml) byl přidán benzyloxyacetylchlorid (1,26 ml, 8 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byl přidán methanol (2 ml), a směs byla míchána po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozmíchán na kaši v diethyletheru (30 ml), zfiltrován, rekrystalizován z minimálního množství kyseliny octové, rozmíchán na kaši v ethylacetátu (15 ml) a zfiltrován za poskytnutí 1,35 g (80 %) produktu. Teplota tání 204 206 °C; 1H NMR (DMSO-d6) d 11,20 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 20 7,28 (m, 5H), 5,17 (dd, J = 5,0 a 12,5 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,21 (s,
2H), 2,99 - 2,85 (m, 1H), 2,67 - 2,51 (m, 2H), 2,12 - 2,08 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-de) d 172,78, 169,78. 169,01, 168,27, 166,67, 137,04, 136,52, 135,93, 131,29, 128,36, 127,82, 124,40, 118,38, 1 16,08, 72,78, 69,23, 48,97, 30,92, 21.98. Analýza: vypočteno pro
C22H19N30e: C, 62,70; H, 4,54; N, 9,97. Nalezeno: C, 62,77; H, 4,54;
N, 9,82.
162 .
Dimethylester kyseliny 3-pentylaminoftalové
K míchanému roztoku dimethylesteru kyseliny 3-aminoftalové (3,14 g, 15 mmol) v methylenchloridu (50 ml) byly v atmosféře dusíku přidány valeraldehyd (2,0 ml, 18,75 mmol) a kyselina octová (5,18 ml, io 90 mmol). Směs byla míchána po dobu 5 min, potom byl přidán triacetoxyborohydrid sodný (6,36 g. 30 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 30 min, zředěna methylenchloridem (50 ml), promyta vodou (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), roztokem soli (100 ml) a usušena (MgSO4).
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí 4,19 g produktu (100 %), který byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (DMSO-d6) d 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,15 (bs, 2H), 1,68 - 1,60 (m, 2H), 1,45 - 1,32 (m, 4H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Kyselina 3-pentylaminoftalová
NH
COOH
COOH
Dimethylester kyseliny 3-pentylaminoftalové (4,19, 15 mmol) byl zpracován stejným způsobem jak bylo popsáno výše pro syntézu • · · · · ·
J53 kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)ftalové. Produkt reakce, který obsahoval směs dikyseliny a monomethylesterů, byl použit bez dalšího čištění.
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-pentylaminoisoindol-1,3-dion 1-51
K míchanému roztoku kyseliny 3-pentylaminoftalové (2,51 g. 10 inmol) v kyselině octové (50 ml) byl přidán hydrochlorid 3-aminopiperidin-2,6-dionu (1,81 g, 11 mmnol). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml). Ethylacetátová směs byla promyta vodou (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), roztokem soli (1 x 100 ml) a usušena (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek pevné látky byl čištěn chromatografií (25% ethylacetát/hexan) za poskytnutí 1,82 g (53 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 141 - 143 °C; 1H NMR (DMSO-d6) d 11,09 (s, 1H), 7,58 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,519 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,3 a 12,4 Hz, 1H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 2H), 2,06 2,01 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 2H), 1,35 - 1,32 (m, 4H), 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) d 172,72, 170,01, 168,92, 167,25, 146,39, 136,21, 132,14, 117,08, 110,31, 108,99, 48,52, 41,77, 30,94, 28,46, 28,33, 22,12, 21,82, 13,85. Analýza: vypočteno pro C18H2iN3O4: C, 62,96; H, 6,16; N, 12,24. Nalezeno: C, 62,92; H, 6,17; N, 12,15.
• · · · · ·
-.1*54.3-Chlor-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-1 H-isoindol-4-yll-benzamid 1-52
K suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,310 -dionu (0,55 g, 2 mmol) v THF (30 ml) byl přidán 3-chlorbenzoylchlorid (0,51 ml, 4 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byl přidán methanol (2 ml) a směs byla míchána po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,82 g (100 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 257 - 259 °C; 1H NMR (DMSO-dg) d 11,06 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 - 7.88 (m, 3H), 7,75 - 7,61 (m, 3H), 5,17 (dd, J = 5,5 a 12,7 Hz, 1H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,67, 2,49 (m, 2H),
2,12 - 2,07 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-ds) d 172,36, 169,78, 169,36,
167,59, 166,39, 163,57, 135,99, 135,31, 133,59, 132,11, 131,33, 130,73, 127,07, 126,76, 125,78, 118,93, 118,55,48,91,30,77, 21,85. Analýza: vypočteno pro C2oH14CIN305: C, 58,33; H, 3,43; N, 10,20. Nalezeno: C, 58,38; H, 3,23; N, 9.95.
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1.3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yll-fenoxyacetamid 1-53
K suspenzi 4-amnino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2 mmol) v THF (30 ml) byl přidán fenoxyacetylchlorid (0,55 ml, 4 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byl io přidán methanol (2 ml) a směs byla míchána po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,76 g (93 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 236 - 238 °C; 1H NMR (DMSO-d5) d 11,19 (s, 1H), 10,53 (s, 1H),
8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz,
1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 7,14 - 7,01 (m, 3H), 5,21 (dd, J = 5,3 a
12,6 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,00 - 2,86 (m, 1H), 2,67 - 2,51 (m, 2H), 2,13 - 2,09 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d5) d 172,77, 169,77, 168,37, 167,59, 166,67, 156,85, 136,58, 135,84, 131,28, 129,74, 124,45,
121,91, 118,50, 116,28, 114,86, 67,03, 49,02, 30,96, 21,93. Analýza:
vypočteno pro Ο2ιΗ17Ν3Ο6: C, 61,92; H 4,21; N, 10,31. Nalezeno: C, 61,87; H, 4,27; N, 10,25.
Dimethylester kyseliny 3-(2-benzyloxyethylamino)ftalové
CO-.CH;
CCbCH3 • · · ·
Benzyloxyacetaldehyd (5,27 ml, 37,5 mmol) byl zpracován stejným způsobem jak bylo popsáno výše pro syntézu kyseliny 3-pentylaminoftalové. Zbytek (olej) byl čištěn chromatografií (6:3:1 methylenchlorid/hexan/ethylacetát) za poskytnutí 7,98 g (78 %) žlutého oleje: 1H NMR (DMSO-ds) d 7,38 - 7,26 (m, 5H), 6,89 - 6,77 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,38 (q, J = 5,4 Hz, 2H).
io Kyselina 3-(2-benzyloxyethylamino)ftalová
Dimethylester kyseliny 3-(2-benzyloxyethylamino)ftalové (2,50 g, 7,28 mmnol) byl zpracován stejným způsobem jak bylo popsáno výše pro syntézu kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)ftalové. Protukt reakce, který obsahoval směs dikyseliny a monomethylesterů, byl použit bez
2o dalšího čištění.
4-(2-Benzvloxyethylamino)-2-(2.6-dioxopiperidin-3-vl)-isoindol-1,3-dion
I-54
o ·· · · ·-
· · ·
Kyselina 3-(2-benzyloxyethylamino)ftalová (1,78 g, 5,65 mmol) byla zpracována stejným způsobem jako byl popsán pro syntézu 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-methoxyethylamino)isoind ol-1,3-dion u.
Pevný žlutý zbytek byl rekrysializován z minimálního množství ethanolu za poskytnutí 1,32 g (57 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 158 - 160 °C; 1H NMR (DMSO-d6) d 11,11 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,4 a 12,5 Hz, w 1H), 4,54 (s, 2H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 3,55 - 3,49 (m, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,63 - 2,45 (m, 2H), 2,06 - 2,02 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) d 172,81, 170,08, 168,96, 167,28, 146,40, 138,23, 136,16, 132,06, 128,22, 127,42, 117,47, 110,69, 109,30, 71,90, 68,09, 48,54, 41,68, 30,97, 22,13. Analýza: vypočteno pro C22H21N3O5: C, 64,86; H, 5,20;
N, 10,31. Nalezeno: C, 64,95; H, 5,03; N, 10,27.
N-í2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yll-3-fluorbenzamid 1-55
K suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,325 -dionu (0,55 g, 2 mmol) v THF (30 ml) byl přidán 3-fluorbenzoylchlorid (0,49 ml, 4 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byl přidán methanol (2 ml) a směs byla míchána po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za
-158·* • · · · 4Γ· ♦ · poskytnutí 0,69 g (96 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 260 - 262 °C; 1H NMR (DMSO-d6) d 11,00 (s, 1H), 10,39 (s, 1H),
8,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,50 (m, 6H), 5,15 (dd, J = 5,6 a 12,7 Hz, 1H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,66 - 2,49 (m, 2H), 2,14 - 2,06 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) d 172,36, 169,36, 167,66, 166,39, 163,62,
136,03, 131,31, 131,12, 130,99, 126,60, 123,19, 123,15, 119,44, 1 19,11, 118,89, 118,42, 114,31, 113,94, 48,91, 30,77, 21,83. Analýza: vypočteno pro C2oHi4FN305: C, 60,76; H, 3,57; N, 10,63. Nalezeno: C, 60,88; H, 3,38; N, 10,51.
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2.3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylj-3-methylbenzamid I-56
K suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2 mmol) v THF (30 ml) byl přidán m-toluoyIchlorid (0,53 mi, 4 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Reakční směs byia ochlazena na laboratorní teplotu, byl přidán methanol (2 ml) a směs byla míchána po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml), zfiltrována a znovu rozmíchána na kaši v ethylacetátu (20 ml), a zfiltrována za poskytnutí 0,69 g (88 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 234 236 °C; 1H NMR (DMSO-d5) d 10,97 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,64 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,47 (m, 6H), 5,16 (dd, J = 5,5 a 12,7 Hz, 1H), 2,97 - 2,84 (m, 1H), 2,68 - 2,43 (m, 5H), 2,14 - 2,09 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) d 172,13, 169,15, 168,03, 166,30, 164,80, 138,18, 136,54,
• · · · · · ·
135,95, 133,14, 132,87, 131,09, 128,57, 127,45, 126,64, 123,95, 118,23, 117,33, 48,88, 30,67, 21,76, 20,62. Analýza: vypočteno pro C21H17N3O5: C, 64,45; H, 4,38; N, 10,74. Nalezeno: C, 64,23; H, 4,18; N, 10,56.
N-f2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-νΠ-3-methoxybenzamid I-57
K suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-pipendyl))isoindolin-1,315 -dionu (0,55 g, 2 mmol) v THF (30 ml) byl přidán m-anisoylchlorid (0,56 ml, 4 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byl přidán methanol (2 ml) a směs byla míchána po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml), zfiltrována, znovu rozmíchána na kaši v ethylacetátu (20 ml), zfiltrována a rekrystalizována z minimálního množství kyseliny octové, za poskytnutí 0,51 g (63 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 240 242 °C; 1H NMR (DMSO-ds) d 11,15 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,60 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 7,50 (m, 3H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 5,19 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,50 (m, 2H), 2,12 - 2,07 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) d 172,02, 169,71, 168,12, 166,64, 164,70, 159,56, 136,52, 136,31, 134,73, 131,36, 130,26, 126,18, 119,19,
3o 118,78, 118,26, 117,92, 112,74, 55,41, 48,97, 30,93, 21,99. Analýza:
• · · ·
-.160.vypočteno pro C2iH-i7N3O6: C, 59,73; H C, 59,37; H, 4,34; N, 9,10 + 0,75 AcOH.
4,46; N, 9,29. Nalezeno:
N-í2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2.3-dihydro-1 H-isoindol-4-νΠ5 -3-trifluormethylbenzamid I-58
O
K suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,55 g, 2 mmol) v THF (30 ml) byl přidán 3-trifluormethylbenzoylchlorid (0,60 ml, 4 mmol). Směs byla zahřívána k varu is pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byl přidán methanol (2 ml) a směs byla míchána po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,41 g (46 %) produktu jako bělavé pevné
2o látky. Teplota tání 257 - 259 °C; 1H NMR (DMSO-d6) d 10,86 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,24 - 8,25 (m, 2H), 8,02 - 7,82 (mn, 3H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 5,7 a 12,8 Hz, 1H),
2,95 - 2,82 (mn, 1H), 2,67 - 2,48 (m, 2H), 2,14 - 2,07 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) d 171,75, 1688,80, 167,301, 166,06, 163,43,
135,80, 135,60, 134,28, 131,16, 130,71, 129,75, 128,35, 128,29,
126,63, 123,59, 123,52, 118,65, 118,55, 48,84, 30,51, 21,62. Analýza: vypočteno pro C2iH14F3N3O5: C, 56,64; H, 3,17; N, 9,44. Nalezeno: C, 56,48; H, 3,15; N, 9,41.
-.T61 • ·
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1.3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylj-3-nitrobenzamid I-59
K suspenzi 4-amino-2-(2,6-díoxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (1,10 g, 4 mmol) v THF (30 ml) byl přidán 3-nitrobenzoylchlorid io (1,48 g, 8 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byl přidán methanol (2 ml) a směs byla míchána po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (30 ml) a zfiltrována za poskytnutí 1,60 g (95 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 245 - 247 °C; 1H NMR (DMSO-d6) d 10,85 (s, 1H), 10,53 (s, 1H),
8,76 (s, 1H), 8,50 - 8,37 (m, 3H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 5,7 a 12,7 Hz, 1H), 3,02 - 2,83 (m, 1H), 2,67 2,47 (m, 2H), 2,15 - 2,07 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) d 171,73,
168,79, 167,19, 166,04, 162,85, 147,84, 135,60, 134,79, 132,92,
131,21, 130,19, 126,87, 126,20, 121,69, 118,83, 48,86, 30,51, 21,63. Analýza: vypočteno pro C20HUN4O7: C, 56,88; H, 3,34; N, 13,27. Nalezeno: C, 56,87; H, 3,33; N, 13,05.
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-1 H-isoindol-4-yljbutyramid
I-60
O
-·ΐ62·Κ suspenzi 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,35 -dionu (0,55 g, 2 mmol) v THF (30 ml) byl přidán butanoylchlorid (0,42 ml, 4 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byl přidán methanol (2 ml) a směs byla míchána po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání pevné látky, která io byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,55 g (80 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 171 - 173 °C; 1H NMR (DMSO-d5) d 11,14 (s, 1H), 9,68 (s, 1H),
8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 5,2 a 12,6 Hz, 1H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,42 is (m, 4H), 2,11 - 2,06 (m, 1H), 1,73 - 1,58 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-ds) d 172,70, 171,84, 169,72, 167,70, 166,63, 136,54, 136,07, 131,41, 126,17, 118,23, 116,89, 48,90, 30,91, 21,96, 18,25, 13,46. Analýza; vypočteno pro C-17H-17N3O5: C, 59,47; H, 4,99;
N, 12,24. Nalezeno: C, 59,45; H, 4,82; N, 12,15.
Hydrochlorid N-í2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-y[j-2-methylaminoacetamidu 1-61
o
K suspenzi N-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-2-chloracetamidu (0,95 g, 2.72 mmol) v THF (30 ml) byl přidán jodid sodný (0,41 g, 2,72 mmol) a 2M methylamin v THF (4,08 ml, 8,15 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 5 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání bílé pevné látky. Pevná látka byla rozmíchána na kaši v ethylacetátu (200 ml) po dobu 2 h. Suspenze byla potom promyta vodou (3 x 100 ml), roztokem soli (100 ml) a usušena (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání bělavé pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v acetonitrilu (20 ml) a k tomuto roztoku byl přidán 2M HCI v etheru (2 ml). Směs byla míchána po dobu 1 h a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozmíchán na kaši v ethylacetátu po dobu 3 h a zfiltrován za poskytnutí bělavé pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě (40 ml) a promyta ethylacetátem (2 x 50 ml). pH vodné části bylo upraveno na 11 až 12 přikapáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná směs byla promyta ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty roztokem soli (100 ml) a usušeny (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání bílé pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v acetonitrilu (15 ml) a k roztoku byl přidán 2M HCI v etheru (2 ml). Směs byla míchána po dobu 1 h a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání bílé pevné látky. Pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,18 g (17 %) produktu jako bílé pevné látky. Teplota tání 228 230 °C; 1H NMR (DMSO-ds) d 11,13 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 9,35 (bs, 2H), 8,28 - 8,21 (m, 1H), 7,93 - 7,63 (m, 2H), 5,15 (dd, J = 5,1 a 12,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,03 - 2.85 (m. 1H), 2,63 - 2,47 (m, 5H), 2,10 2,05 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) d 171,99, 169,03, 166,35, 166,07, 164,75, 135,63, 134,46, 131,56. 127,45, 119,14, 118,85, 49,56, 48,82, 32,49, 30,59, 21,69. Analýza; vypočteno pro C16H17CIN4O; C, 48,99; H, 4,70; N, 14,28. Nalezeno: C, 48,82; H, 4,72; N, 14,02 + 0,64 H2O.
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-heptylaminoisoindol-1,3-dion I-62 ··
4
- 164 · • 4 · ·
4 4 4 4
4 4 < ·
4 4 4 4 4
4 >444
44 44 44
Směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (1,1 g, 4,0 mmol) a heptanalu (3,4 ml, 24 mmol) a kyseliny octové (2 ml) v DMF (20 ml) byla zahřívána, dokud se nerozpustila pevná io látka. Ke směsi byl přidán borohydrid sodný (605 mg, 16 mmol) a směs byla udržována při teplotě laboratoře po dobu 18 h. Ke směsi byl přidán borohydrid sodný (150 mg, 3,9 mmol) a směs byla udržována při teplotě laboratoře po dobu 1 dne. Směs byla extrahována ethylacetátem (200 ml) a vodou (100 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (100 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí oleje. Olej byl vyčištěn chromatografií na koloně (Siica Gel, 33% EtOAc : CH2CI2) za poskytnutí 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-heptylamino-isoindol-1,3-dionu jako žluté pevné látky (610 mg, 41% výtěžek). Teplota tání: 107 - 109 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,82 - 0,87 (m, 3H, CH3), 1,24 - 1,29 (m, 8H, 4 CH2), 2,00 - 2,04 (m, 1H, CHH),
2,43 - 2,62 (m, 2H, CH2), 2,82 - 2,96 (m, 1H, CHH), 3,23 - 3,31 (m, 2H, CH2), 5,06 (dd, J = 5,3, 12,4 Hz, 1H, NOH), 6,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 7,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H, Ar), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 7,57 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H, Ar), 11,10 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ
13,91, 22,03, 22,17, 26,28, 28,42, 28,69, 30,98, 31,22, 34,84, 48,55,
109,03, 110,36, 117,13, 132,18, 136,24, 146,43, 167,29, 168,96, 170,05, 172,77; Anal. vypočteno pro C20H25N3O4: C, 64,67; H, 6,78; N, 11,31. Nalezeno: C, 64,62; H, 6,76; N, 11,13.
4-Chlor-N-í2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1:3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ynbenzamid I-63 ·· ·· • · » *
- 385 r· .
Směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)) isoindolin-1,3-dionu (1,2 g, 4,5 mmoi) a 4-chlorbenzoylchicridu (1,1 ml, 8,8 mmol) v THF (40 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 h. Ke směsi byl přidán methanol (5 ml) za poskytnutí suspenze. Suspenze byla zfiltrována a promyta etherem (2 x 10 mml), potom methanolem (5 ml), za poskytnutí 4-chlor-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-315 -yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindoi-4-yl]-benzamidu jako bílé pevné látky (1,5 g, 81% výtěžek). Teplota tání: 261 - 263 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 2,05 - 2,09 (m, 1H, CHH). 2,49 - 2,65 (m, 2H, CH2), 2,83 - 2,98 (m, 1H, CHH), 5,18 (dd, J = 5,5. 12,8 Hz, 1H, NCH), 7,68 - 7,72 (m, 3H, Ar), 7,89 - 8,01 (m, 3H, Ar). 8,52 (d, J = 8,2, Hz, 1H, Ar),
10,47 (s, 1H, NH), 11,16 (s, 1H, NH): 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,99,
30,92, 48,98, 118,48, 119,06, 126,76, 129,10, 129,29, 131,46, 132,13,
136,28, 137,47, 164,08, 166,60. 167,86, 169,67, 172,72; Anal.
vypočteno pro C2oHi4N305CI + 0,2 H:O: C, 57,83; H, 3,49; N, 10,12; Cl, 8,53; H2O, 0,87. Nalezeno: C, 57.88; H, 3,33; N, 9,93; Cl, 8,53;
H2O, 0,73.
[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-vUamid kyseliny cyklopropankarboxylové l-64
- 166
s Směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,60 g, 2,2 mmol) a cyklopropankarbonylchloridu (0,4 ml, 4,4 mmol) v THF (20 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 h. Ke směsi byl přidán methanol (5 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla io rozmíchána na kaši v etheru (30 ml) po dobu 1 h. Suspenze byla zfiltrována a promyta etherem (30 ml) za poskytnutí [2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2.3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-amidu kyseliny cyklopropankarboxylové jako pevné látky (630 mg, 84% výtěžek). Teplota tání: 237 - 239 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 0,87 - 0,90 (m, 4H, is 2CH2), 1,93 - 2,09 (m, 2H, CH, CHH), 2,49 - 2,65 (m, 2H, CH2), 2,64 2,96 (m, 1H, CHH), 5,15 (dd, J = 5,2, 12,6 Hz, 1H, NCH), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 9,99 (s, 1H, NH), 11,16 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-de) δ 8,10, 14,93, 22,00, 30,93. 48,92, 117,07, 118,30, 126,69, 131,49, 135,97,
136,43, 166,67, 167.57, 169,77, 172,55, 172,74; Anal. vypočteno pro
C17Hi5N3O5: C, 59,82; H, 4,43; N, 12,31. Nalezeno: C, 59,50; H, 4,39; N, 12,04.
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylj25 -fluorbenzamid I-65
• · · ·
- 167 Směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (1,1 g, 4,0 mmol) a 4-fluorbenzoylchloridu (0,95 ml, 8,0 mmol) v THF (40 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 h.
Ke směsi byl přidán methanol (5 ml) za poskytnutí suspenze. Suspenze byla zfiltrována a promyta etherem (2 x 10 ml), potom methanolem (5 ml) za poskytnutí N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-4-fluorbenzamidu jako žluté pevné látky (1,2 g, 77% výtěžek). Teplota tání: 283 - 285 °C; 1H NMR io (DMSO-d6) δ 2,06 - 2,10 (m, 1H, CHH), 2,48 - 2,65 (m, 2H, CH2), 2,83 - 2,97 (m, 1H, CHH), 5,18 (dd, J = 5,4, 12,6 Hz, 1H, NCH), 7,42 - 7,49 (m, 2H, Ar), 7,69 (d, J = 7,2, Hz, 1H, Ar), 7,91 (t, J = 8,2 Hz, 1 H, Ar), 8,03 - 8,08 (m, 2H, Ar), 8,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,41 (s, 1H, NH), 11,15 (s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6) δ 22,10, 30,98, 49,29, 115,96 (d, JC-F = 22 Hz); 1 18,03, 118,67, 128,09 (d, JC-f = 235 Hz), 130,12,
131,49, 136,18, 136,75, 162,70, 164,08, 166,56, 168,22, 169,29, 172,27; Anal. vypočteno pro C20H14N3O5F + 0,2 H2O: C, 60,21; H, 3,64; N, 10,53; F, 4,76; H2O, 0,90. Nalezeno: C, 60,17; H, 3,55; N, 10,47; F, 4,90; H2O, 0,95.
N-í2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yll-4-trifluormethylbenzamid I-66 o
//
Ν'
• · · ·
- 168 »· · · ····
Směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 2,2 mmol) a 4-(trifiuormethyl)benzoylchloridu (1 g, 4,8 mmol) v THF (20 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla rozmíchána na kaši v methanolu (20 mi) po dobu 2 h. Suspenze byla zfiltrována a promyta etherem (15 ml), potom methanolem (15 ml) za poskytnutí N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-4-trifluormethylbenzamidu jako bílé pevné látky (750 mg, 77% výtěžek). Teplota tání: 213 - 215 °C; io 1H NMR (DMSO-ds) δ 2,05 - 2,10 (m. 1H, CHH), 2,49 - 2,65 (m, 2H, CH2), 2,83 - 2,98 (m, 1H, CHH), 5,18 (dd, J = 5,2, 12,5 Hz, 1H, NCH), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,90 - 8.02 (m, 3H, Ar), 8,16 - 8,19 (m, 2H, Ar), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,58 (s, 1H, NH), 11,17 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d5) δ 21,99, 30,92, 48,99, 1 18,88, 1 19,36,
1 19,32, 123,76 (q, JC-F = 271 Hz): 125,99 (q, JC-F = 3,6 Hz), 127,10
128,37, 131,54, 132,16 (q, JC-F = 32 Hz), 136,00, 136,26, 13721, 164,05, 166,59, 167,65, 169,68. 172,73; Anal. vypočteno pro
C21HUN3O5F3: C, 56,64; H, 3,17; N, 9,44; F, 12,80. Nalezeno: C, 56,25; H, 3,05; N, 9,32; F, 12.69.
N-í2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1.3-dioxo-2.3-dihydro-1 H-isoindol-4-vlj-4-methylbenzamid I-67
Směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (1,1 g, 4,0 mmol) a 4-methyibenzoylchloridu (1,1 g, 8,0 mmol) v THF (40 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 36 h.
- 169 Ke směsi byl přidán methanol (5 ml) za poskytnutí suspenze. Suspenze byla zfiltrována a promyta methanolem (15 ml) za poskytnutí N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-4-methyl-benzamidu jako žluté pevné látky (1,3 g, 83% výtěžek). Teplota tání: 322 - 324 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06 - 2,10 (m, 1H, CHH), 2,41 (s, 3H, CH), 2,50 - 2,65 (m, 2H, CH2), 2,83 - 2,97 (m, 1H, CHH), 5,19 (dd, J = 5,3, 12,6 Hz, 1H, NCH), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,86 - 7,93 (m, 3H, Ar), 8,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,37 (s, 1H, NH), 11,18 (s, 1H, NH); 13C NMR io (DMSO-ds) δ 21,07, 21,99, 30,93, 48,99, 117,57, 1 18,58, 125,94,
127,28, 129,58, 130,44, 131,33, 136,34, 136,77, 142,96, 164,80, 166,65, 168,29, 169,69, 172,72; Anal. vypočteno pro C21HVN3O5:
C, 64,45; H, 4,38; N, 10,74. Nalezeno: C, 64,65; H, 4,17; N, 10,70.
N-í2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylj-4-nitrobenzamid I-68
Směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (2,2 g, 8,0 mmol) a 4-nitrobenzoylchloridu (3,0 g, 16,0 mmol) v THF (80 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 h.
Ke směsi byl přidán methanol (20 ml) za poskytnutí suspenze. Suspenze byla zfiltrována a promyta methanolem (20 ml) za poskytnutí N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-4-nitrobenzamidu jako bílé pevné látky (2,5 g, 73% výtěžek). Teplota tání: 298 - 300 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06 - 2,10 (m, 1H, CHH), 2,49 - 2,65 (m, 2H, CH2), 2,83 - 2,98 (m, 1H, CHH), • ·
5,18 (dd, J = 5,2, 12,6 Hz, 1H, NCH), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,19 - 8,22 (m, 2H, Ar), 8,42 - 8,47 (m, 3H, Ar),
10,65 (s, 1H, NH), 11,18 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,99,
30,92, 48,99, 119,30, 1 19,56, 124,06, 127,49, 129,01, 131,58, 135,77,
136,23, 138,96, 149,69, 163,65, 166,57, 167,48, 169,68, 172,72; Anal.
vypočteno pro C20H14N4O7: C, 56,88; H, 3,34; N, 13,27. Nalezeno: C, 57,15; H, 3,02; N, 13,22.
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1, 3-dioxo-2.3-d ihyd ro-1 H-isoindol-4-yll10 -2-ethoxyacetamid I-69
!í
O
K roztoku kyseliny ethoxyoctové (0,8 ml, 8,5 mmol) a oxalylchloridu (0,7 ml, 8,0 mmol) v etheru (5 ml) byl přidán DMF (0,03 ml) při teplotě laboratoře. Po 3 h byly ke směsi přidány 4-amino20 -2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion (1,1 g, 4,0 mmol) a THF (40 ml). Potom byla směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 h. Ke směsi byl přidán methanol (10 ml) za poskytnutí suspenze. Suspenze byla zfiltrována a promyta methanolem (10 ml) za poskytnutí N-[2-(2,6-d ioxopiperidin-3-yJ)-1,3-dioxo-2,3-d ihyd ro-1 H25 -isoindol-4-yl]-2-ethoxyacetamidu jako bílé pevné látky (1,3 g, 87% výtěžek). Teplota tání: 253 - 255 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 2,06 - 2,10 (m, 1H, CHH), 2,46 - 2,64 (m, 2H, CH2),
2,84 - 2,98 (m, 1H, CHH), 3,66 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,14 (s, 2H, CH2), 5,17 (dd, J = 5,2, 12,7 Hz, 1H, NCH), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H, • ·
Ar), 7,87 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,39 (s, 1H, NA), 11,16 (s, 1H, NA); 13C NMR (DMSO-de) δ 14,88, 21,93,
30,92, 48,98, 66,89, 69,49, 116,00, 118,28, 124,25, 131,31, 135,99, 136,53, 166,69, 168,31, 169,49, 169,73, 174,71; Anal. vypočteno pro
Ci7Hi7N3O6: C, 56,82; H, 4,77; N, 11,69. Nalezeno: C, 56,82; H, 4,71; N, 11,60.
N-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-vH-2-methoxybenzamid I-70
K roztoku kyseliny (methylthio)octové (0,77 ml, 8,9 mmol) a oxalylchloridu (0,7 ml, 8,0 mmol) v etheru (5 ml) byl přidán DMF (0,02 ml) pří teplotě laboratoře. Po 3 h byly ke směsi přidány 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion (1.1 g, 4,0 mmol) a THF
2o (40 ml). Potom byla směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 h. Ke směsi byl přidán methanol (10 ml) za poskytnutí suspenze. Suspenze byla zfiltrována a promyta methanolem (10 ml) za poskytnutí N-[2-(2,6-dioxopipe rid in-3-yl)-1,3-d ioxo-2,3-d ihydro-1 H-isoindol-4-yl]-2-methylsulfanylacetamidu jako bílé pevné látky (1,0 g,
69% výtěžek). Teplota tání: 228 - 230 °C; 1H NMR (DMSO-dg) δ 2,05 2,10 (m, 1H, CHA), 2,18 (s, 3H, CA3), 2,46 - 2,65 (m, 2H, CA2), 2,82 2,95 (m, 1H, CHA), 3,53 (s, 2H, CA2), 5,17 (dd, J = 5,2, 12,6 Hz, 1H, NCA), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,86 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,39 (s, 1H, NA), 11,16 (s, 1H, NA); 13C NMR • · · ·
- 172 (DMSO-de) δ 15,62, 21,96, 30,93, 37,99, 48,94, 116,69, 118,46
125,28, 131,44, 136,31, 166,67, 167,88, 168,63, 169,78, 172,75; Anal vypočteno pro C16H15N3O5S: G, 53,18; H, 4,18; N, 11,63. Nalezeno G, 53,26; H, 4,17; N, 11,52.
N-r2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-νΠ-2-methoxybenzamid 1-71
Směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (660 mg, 2,4 mmol) a 2-methoxybenzoylchloridu (0,7 ml, 4,7 mmol) v THF (20 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 h. Ke směsi byt přidán methanol (5 ml) za poskytnutí suspenze. Suspenze byla zfiltrována a promyta methanolem (20 ml) za poskytnutí N-[2-(2,6-d ioxo-piperid in-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H20 -isoindol-4-yl]-2-methoxybenzamidu jako bílé pevné látky (760 mg, 78% výtěžek). Teplota tání: 286 - 287 °C; 1H NMR (DMSO-ds) (při 340 K) δ 2,09 - 2,14 (m, 1H, CHH), 2,55 - 2,66 (m, 2H, CH2), 2,85 2,98 (m, 1H, CHH), 4,14 (s, 3H, OCH3), 5,19 (dd, J = 5,5, 12,9 Hz, 1H, NCH), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,61 25 7,68 (m, 2H, Ar), 7,89 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,12 (dd, J = 1,8, 7,9 Hz,
1H Ar), 9,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 11,17 (s, 1H, NH), 11,64 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) (při 340 K) δ 22,09, 31,02, 49,29, 56,19, 112,65, 116,31, 117,93, 120,66, 121,14, 125,52, 131,59, 131,75, 134,34, 136,22, 137,00, 157,64, 163,82, 166,69, 168,15, 169,43, • · · ·
172,32; Anal. vypočteno pro C21H17N3O6: C, 61,92; H, 4,21; N, 10,31 Nalezeno: C, 62,05; H, 4,10; N, 10,38.
N-f2-(2,6-Dioxopiperidin-3-vl)-1,3-dioxo-2.3-dihydro-1 H-isoindol-4-yU5 -2-fluorbenzamid I-72
Směs 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (1,1 g, 4,0 mmol) a 2-fluorbenzoylchloridu (1,0 ml, 8,4 mmol) v THF (40 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 h.
Ke směsi byl přidán methanol (10 ml) za poskytnutí a suspenze. Suspenze byla zfiltrována a promyta methanol (20 ml) za poskytnutí N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-d ioxo-2,3-d ihyd ro-1 H-isoindol-4-yl]-2-fluorbenzamidu jako bílé pevné látky (1,5 g, 93% výtěžek). Teplota tání: 300 - 302 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05 - 2,12 (m, 1H, CHA),
2o 2,45 - 2,65 (m, 2H, CA2), 2,83 - 2,97 (m, 1H, CHA), 5,18 (dd, J = 5,5,
12,9 Hz, 1H, NCA), 7,40 - 7,49 (m, 2H, Ar), 7,67 - 7,76 (m, 2H, Ar), 7,88 - 7,98 (m, 1H, Ar), 8,01 - 8,05 (m, 1H, Ar), 8,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H Ar), 10,56 (d, JN.F = 10 Hz, 1H, NA), 11,17 (s, 1H, NA); ,3C NMR (DMSO-ds) δ 21,96, 30,92, 48,97, 116,48, 116,97 (d, JC-f = 14 Hz).
1 18,82, 120,87 (d, JC.F = 12 Hz), 125,32 (d, JC.F = 1,5 Hz), 125,74,
131,32, 131,39, 134,88 (d, JC.F = 9 Hz), 136,22, 136,48, 159,75 (d, Jc-f = 252 Hz), 161,76 (d, JC-f=7 Hz), 166,58, 168,04, 169,70, 172,71; Anal. vypočteno pro C2oH14N305F: C, 60,76; H, 3,57; N, 10,63; F, 4,81. Nalezeno: C, 60,70; H, 3,64; N, 10,64; F, 4,91.
- 174 • · · • · ···· · · · ·
Hydrochlorid 7-amino-N-{f2-(2.6-dioxo(3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl1methyl}heptanzamidu 1-73
Krok 1: 1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,7 g, 4,62 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byly přidány 1-hydroxybenzotriazol (0,3 g, 2,22 mmol), kyselina N-BOC-7-amino15 heptanonová (0,54 g, 2,22 mmol) a hydrochlorid 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodimidu (0,53 g, 2,78 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N kyselinou citrónovou (30 ml), H2O (2 x 30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2: EtOAc 1 : 1) za poskytnutí 7-[(terc-butoxy)karbonylaminoj-N-{[2-(2,6-d ioxo (3-p iperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamidu (0,74 g, 77 %) jako bílé pevné látky: 1H NMR (CDCI3) δ 11,4 (s, 1H),
8,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83 - 77,78 (m, 2H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 6,77 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,19 - 5,11 (dd, J = 5,4 a 12,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J =
5,8 Hz, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 3H), 2,63 - 2,49 (m, 2H), 2,21 - 2,05 (m, 1H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,36 - 1,20 (m, 6H).
Krok 2: 4N roztok HCl v dioxanu (1,5 ml) byl přidán k míchanému roztoku 7-[(terc-butoxy)karbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3• · • ·
-piperidyl))-1,3-d ioxoisoi ndolin-4-y l]methyi}hepta namidu (0,72 g, 1,40 mmol) v CH2CI2 (25 ml) a míchán po dobu 17 h. Získaná suspenze byla zfiltrována za poskytnutí hydrochloridu 7-amino-N-{[2(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamidu (0,26 g, 41 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 187 - 189 °C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,93 (b, 3H), 7,88 - 7,67 (mn, 3H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,3 a 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,91 - 2,50 (m, 5H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 2,04 (m, 1H), 1,57 - 1,52 (m, 4H), 1,31 - 1,29 (m, 4H); 13C NMR (CDCI3) δ 172,70, 172,55, 169,77, 167,44, 166,90, 139,54, 134,68, 133,08, 131,47, 127,01, 121,77, 48,82, 38,64, 37,53, 35,00, 30,90, 28,05, 26,73, 25,50, 24,89, 21,95. Analýza: Vypočteno pro C21H27N4O5CI + 0,64 H2O: C, 54,95; H, 6,13; N, 12,21; Cl, 7,72. Nalezeno: C, 54,56; H, 6,10; N, 11,96; Cl, 8,04.
N-{[2-(2.6-Dioxo(3-piperidvl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yll-methyl)-butanamid I-74
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,625 -dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán butyrylchlorid (0,24 g,
2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve • · ····
- 176 vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2 : EtOAc 1 : 1) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-ylj-methyl}butanamidu (0,41 g, 62 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 121 - 123 °C; 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,14 (s, 1H), 8,44 (t, J = 5,55
Hz, 1H), 7,87 - 7,66 (m, 3H), 5,19 - 5,12 (dd, J = 5,1 a 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,63 - 2,51 (m, 2H), 2,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 0,87 (t, J =
7,3 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,71, 172,47, 169,77, 167,46,
166,92, 139,53, 134,68, 133,1 1, 131,49, 127,04, 121,77, 48,84, 37,55, ίο 37,16, 30,91, 21,96, 18,60, 13,63. Analýza: Vypočteno pro
Ο18Η19Ν3Ο5: C, 60,50; H, 5,36; N, 11,76. Nalezeno: C, 60,46; H, 5,36;
N, 11,59.
N-{[2-(2.6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vnmethyl}15 -benzamid I-75
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán benzoylchlorid (0,31 g,
2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek
- 177 byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2: EtOAC 6 : 4) za poskytnutí N{[2-(2,6-d ioxo(3-p iperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyl}benzamidu (0,55 g, 76 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 227 - 229 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 9,16 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,95 5 7,72 (m, 5H), 7,60 - 7,46 (m, 3H), 5,22 - 5,12 (dd, J = 5,4 a 12,8 Hz,
1H), 4,96 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98 - 2,85 (m, 1H), 2,65 - 2,50 (m, 2H),
2,11 - 2,06 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-ds) δ 172,72, 169,80, 167,54,
166,96, 166,60, 139,34, 134,77, 133,92, 133,02, 131,52, 131,42, 128,34, 127,28, 127,12, 121,83, 48,88, 38,32, 30,93, 21,98. Analýza:
Vypočteno pro C21H17N3O5: C, 64,45; H, 4,38; N, 10,74. Nalezeno: C, 64,47; H, 4,50; N, 10,34.
N-f [2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vl1methyl)-fenylacetamid 1-76
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,65 g, 4,26mmoí) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,60 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán fenylacetylchlorid (0,35 g,
2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2: EtOAc 6 4) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,330 -dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-fenylacetamidu (0,41 g, 55 %) jako bílé
- 178 pevné látky. Teplota tání 128 - 130 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,14 (s,
1H), 8,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,61 (m, 3H), 7,29 (s, 5H), 5,19 5,12 (dd, J = 5,1 a 12,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H),
2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,08 - 2,03 (m, 1H); 13H NMR s (DMSO-de) δ 172,77, 170,65, 169,82, 167,45, 166,93, 139,19, 136,15,
134,68, 133,18, 131,53, 129,05, 128,25, 127,13, 126,43, 121,90,
48,85, 42,24, 37,85, 30,93, 21,98. Analýza; Vypočteno pro
C22H19N3O5: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,36. Nalezeno; C, 65,16; H, 4,75;
N, 10,11.
N~ff2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vl1methyl}-2-pyridylkarboxamid 1-77
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,98 g, 6,48 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,620 -dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,60 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán hydrochlorid pikolinoylchloridu (0,41 g, 2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N
HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2 : CH3OH 97,5 : 2,5) za poskytnutí N-{[2(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-pyridylkarboxamidu (0,40 g, 55 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 155 30 157 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 11,15 (s, 1H), 9,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H),
8,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 2H), 7,82 - 7,62 (m, 4H), 5,21 - 5,14 (dd, J = 5,4 a 12,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,10 - 2.06 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,77, 169,85, 167,59, 166,99, 164,38, 149,59, 148,56, 139,02, 5 137,87, 134,79, 132,95, 131,57, 127,16, 126,76, 122,05, 121,87,
48.87, 38,37, 30,94, 21,97. Analýza: Vypočteno pro C20H16N4O5 + 0,08 H2O: C, 61,08; H, 4,13; N, 14,25. Nalezeno: C, 61,48; H, 4,22; N,
13.87.
N-{[2-(2.6-Dioxo(3-píperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-vHmethyl)-undecamid I-78
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperídyl))isoindolin-1,3-dionu (0,60 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán undekanoylchlorid (0,45 g, 2,22 mmoi). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografii (SiO2, CH2CI2: EtOAc 6 : 4) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}undecanamidu (0,53 g, 63 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 138 - 139 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 11,12 (s, 1H), 8,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 2H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,4 a 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,96 - 2,83 (m, • · ·· · ·· ······
-180 : :.: : <
• · ······· ···· ···· ··· ·· ·· ··
Η), 2,64 - 2,47 (m, 2Η), 2,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,55 - 1,50 (m, 2H), 1,24 (s, 14H), 0,85 (t, J = 6,1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,74, 172,63, 169,80, 167,47, 166,93, 139,55, 134,65, 133,10, 131,50, 127,04, 121,79, 48,83, 37,55, 35,21, 31,28, 30,92, s 28,94, 28,74, 28,67, 25,20, 22,08, 21,97, 13,94. Analýza: Vypočteno pro C25H33N3O5: O, 65,91; H, 7,30; N, 9,23. Nalezeno: C, 66,08; H,
7,13; N, 9,23.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl1methyl)-210 -methylpropanamid l-79
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,60 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán isobutyryl chlorid (0,24 g, 2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu
h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a pevná látka byla čištěna z etheru (10 ml) a hexanu (10 ml) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-methylpropanamidu (0,48 g, 73 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 218 - 220 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 11,13 (s, 1H), 8,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 5,19 - 5,12 (dd, J = 6,9 a 12,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97 30 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,43 (m, 3H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,9 « - · ····· ·» '** !····«« ·····«·· · · · β* « · ··
- 181 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 176,52, 172,75, 169,82, 167,49, 166,95, 139,54, 134,77, 132,85, 131,50, 127,02, 121,77, 48,83, 37,48, 33,98, 30,92, 21,96, 19,53. Analýza: Vypočteno pro C18Hi9N3O5: C, 60,50; H, 5,36; N, 11,76. Nalezeno: C, 60,48; H, 5,33; N, 11,64.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-ynmethyl)-cyklopentylkarboxamid I-80
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,60 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán cyklopentankarbonylchlorid (0,29 g, 2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl
2o rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a pevná látka byla míchána s etherem (20 ml) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3~piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyklopentylkarboxamidu (0,59 g, 83 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 175 - 177 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s,1H), 8,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 5,19 5,12 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,73 - 2,51 (m, 3H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,81 - 1,51 (m, 8H); 13C NMR (DMSO-ds) δ 175,71, 172,75, 169,82, 167,49, 166,95, • · h on · · ·······
- toz -···· ···· ··· ·· ·· ··
139,68, 134,76, 132,91, 131,50, 127,01, 121,77, 48,84, 44,20, 37,60, 30,93, 29,96, 25,60, 21,97. Analýza: Vypočteno pro C20H21N3O5: C, 62,65; H, 5,52; N, 10,96. Nalezeno: C, 62,52; H, 5,55; N, 10,81.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-yl1methyl)-cyklokarboxamid 1-81
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mmol) by! přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,615 -dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,60 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán cyklohexankarbonylchlorid (0,33 g, 2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCI (30 ml),
H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografii (S1O2, CH2CI2 : EtOAc 6 : 4) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyk!ohexylkarboxamidu (0,53 g, 72 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 142 - 144 CC; 1H NMR (DMSO-dg) 5 11,13 (s,
1H), 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,64 - 7,61 (m, 1H),
5,18 - 5,11 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,79 - 1,61 (m, 5H), 1,43 - 1,12 (m, 5H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,58, 172,75, 169,82, 167,49, 166,96, 139,68, 134,75, 132,76,
- 183
131,49, 126,99, 121,73, 48,83, 43,90, 37,43, 30,92, 29,20, 25,43,
25,24, 21,96. Analýza: Vypočteno pro C21H23N3O5: C, 63,47; H, 5,83;
N, 10,57. Nalezeno: C, 63,12; H, 5,68: N, 10,41.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-ynmethyl}-(fenylamino)karboxamid I-82
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g. 1,90 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolín-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán fenylisokyanát (0,33 g,
2,77 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (S1O2, CH2CI2: EtOAc 7 : 3) za poskytnutí N-{[2-(2.6-dioxo(3-piperídyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(fenylamino)karboxamidu (0,23 g, 31 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 212 - 214 ;C: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 3H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,21 (t,
J = 7,7 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,20 5,13 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,49 (m, 2H), 2,09 - 2,05 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,72, 169,79, 167,58, 166,99, 155,22, 140,25, 134,69, 133,63, 131,59, 128,60, 127,18, 121,83, 121,18, 117,70, 48,86, 38,71, 30,92,
21,97. Analýza: Vypočteno pro O2lH18N405: C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79. Nalezeno: C, 62,14; H, 4,49; N, 13,49.
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vnmethyl)-(butylamino)karboxamid I-83 o
o
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán n-butyl isokyanát (0,27 g, 2,77 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem solí (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2: EtOAc 1 : 1) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyi}(butylamino)karboxamidu (0,44 g, 61 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 172 - 174 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ
11,13 (s, 1H), 7,86 - 7,68 (m, 3H), 6,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,12 (t, J =
5,4 Hz, 1H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,2 a 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,03 - 2,83 (m, 3H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,37 - 1,22 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,70, 169,77, 167,54, 167,00, 157,98, 141,14, 134,56, 133,33, 131,47, 126,94, 121,58, 48,80, 38,98, 38,70, 32,01, 30,90, 21,95,
19,46, 13,64. Analýza: Vypočteno pro C19H22N4O5: C, 59,06; H, 5,74;
N, 14,50. Nalezeno: C, 59,24; H, 5,53: N, 14,37.
N-{í2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-yllmethyl}5 -(propylamino)-karboxamid 1-84
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán propylisokyanát (0,24 g, 2,77 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu
h. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografii (SiO2, CH2CI2:
CH3OH 100 : 3) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(propylamino)karboxamidu (0,13 g, 20 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 160 - 162 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ
11,14 (s, 1H), 7,86 - 7,69 (m, 3H), 6.44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 1H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,3 a 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H),
2,99 - 2,83 (m, 3H), 2,64 - 2,50 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,42 1,32 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78, 169,84, 167,59, 167,05, 158,03, 141,16, 134,62, 133,34, 131,51,
126,96, 121,63, 48,82, 41,18, 30,94, 23,15, 21,99, 11,33. Analýza: Vypočteno pro C18H20N4O5: C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05. Nalezeno;
C, 57,94; H, 5,31; N, 14,90.
- 186 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidvl))-1.3-dioxoisoindolin-4-yl1methvl}-(cyklohexylamino)karboxamid 1-85
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mmol) byl w přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán cyklohexylisokyanát (0,35 g, 2,77 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v is CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografii (SiO2, CH2CI2: EtOAc 1 : 1) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyklohexylamino)karboxamidu (0,37 g,
49 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 208 - 210 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,86 - 7,68 (m, 3H), 6,34 (t, J = 5,8 Hz,
1H), 6,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,3 a 12,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,76 - 1,02 (m, 10H); 13C NMR (DMSO25 d6) δ 172,78, 169,84, 167,59, 167,04,157,28, 141,13, 134,64, 133,42,
131,51, 126,98, 121,64, 48,82, 47,91, 38,66, 33,23, 30,94, 25,27,
24,47, 21,99. Analýza: Vypočteno pro C2iH24N40s: C, 61,16; H, 5,87;
N, 13,58. Nalezeno: C, 61,21; H, 5,79; N, 13,63.
• · · · · ·
- 187.-:.
N-{í2-(2.6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vnmethyl)(methylethylamino)1-karboxamid 1-86
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,βίο -dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán isopropylisokyanát (0,24 g, 2,77 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2CI2: CH3OH 97,5 : 2,5) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3dioxoisoindolin-4-yl]methyl}[(methylethylamino)]--karboxamidu (0,25 g, 36 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 180 - 182 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,19 (s, 1H), 7,87 - 7,68 (m, 3H), 6,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,2 a 12,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73 - 3,35 (m, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO-de) δ 172,78, 169,85, 167,59, 167,05, 157,36, 141,16, 134,65,
133,39, 131,52, 126,98, 121,64, 48,82,41,03, 38,64, 30,94, 23,18,
21,99. Analýza: Vypočteno pro C18H2oN405: C, 58,06; H, 5,41; N,
15,05. Nalezeno: C, 58,20; H, 5,44; N, 14,95.
- 188 N-ff2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-ynmethyl)-
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mmol) byl io přidán k míchané suspenzi hydrochioridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v ChýCN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán oktylisokyanát (0,44 g,
2,77 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Kaše byla zfiltrována a pevná látka byla rekrystalizována z methanolu za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin~4-yl]-methyl}(oktylamino)karboxamidu (0,46 g, 56 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 160 - 162 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,85 7,68 (m, 3H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18 5,11 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02 - 2,83 (m, 3H), 2,64 - 2,50 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,36 - 1,24 (m 12H),
0,85 (t, J = 6,2 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,75, 169,82, 167,57, 167,03, 157,99, 141,19, 134,57, 133,33, 131,50, 126,95, 121,61, 48,82, 39,32, 38,83, 31,21, 30,93, 29,92, 28,73, 28,69, 26,37, 22,07, 21,98, 13,93. Analýza: Vypočteno pro C23H30N4O5: C, 62,43; H,
6,83; N, 12,66. Nalezeno: C, 62,27; H, 6,94; N, 12,54.
- 189
N-fí2-(2.6-Dioxo(3-piperidyl))-1 .S-dioxoisoindolin^-vUmethyiyAbenzylaminojkarboxamid 1-88
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6io -dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán benzylisokyanát (0,32 g, 2,41 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, CH2C!2: CH3OH 96 : 4) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))--1,3dioxoisoindolin-4-yl]methyl})(benzylamino)karboxamidu (0,42 g, 54 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 192 - 194 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ
11,13 (s, 1H), 7,86 - 7,69 (m, 3H), 7,34 - 7,19 (m, 5H), 6,67 (t, J = 5,8
Hz, 1H), 6,60 (t, J = 5,9 Hz, 1H) 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ
175,63, 172,75, 167,56, 167,03, 158,05, 141,01, 140,70, 134,61,
133,31, 131,52, 128,19, 126,98, 126,55, 121,66, 48,83, 42,99, 30,93,
21,98. Analýza: Vypočteno pro C22H2oN405: C, 62,85; H, 4,79; N,
13,33. Nalezeno: C, 62,78; H, 4,53; N, 13,18.
• ·
190 ·
N-ff2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vl1methyl}-(cyklopropylamino)karboxamid 1-89
1,8-Diazabicyk!o[5.4.0]undec-7-en (0,58 g, 3,81mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3io -piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán 4-nitrofenyl-N-cyklopropylkarbamát (0,41 g, 1,85 mmoi). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Směs byla zfiltrována a pevná látka byla rekrystalizována z methanolu za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoiso15 indolin-4-yl]methyl}(cyklopropylamino)karboxamidu (0,53 g, 77 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 245 - 247 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ
11,14 (s, 1H), 7,87 - 7,69 (m, 3H), 6,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H) 5,19 - 5,11 (dd, J = 5,4 a 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,40 (m, 3H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 0,62
- 0,55 (m, 2H), 0,40‘- 0,34 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,75,
169,82, 167,63, 167,04, 158,69, 141,11, 134,61, 133,26, 131,49, 126,94, 121,60, 48,83, 30,93, 22,37, 21,97, 6,59. Analýza: Vypočteno pro 018Η18Ν405: C, 58,37; H, 4,90; N, 15,13. Nalezeno: C, 58,26; H, 4,82; N, 14,85.
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-({[(ethylamino)thiomethyl1amino)methyl)-isoindolin-1,3-dion 1-114
- 191 'Ν
Η
Ρ ο,
S
Λ
ο
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v CH3CN (50 ml). Po míchání po dobu 20 min byl přidán ethylidothiokyanát (0,2 g, 2,22 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (70 ml). Roztok CH2CI2 byl promyt 2N HCI (30 ml), H2O (30 ml), roztokem soli (30 ml) a usušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografii (SiO2, CH2CI2 : EtOAc 6 : 4) za poskytnutí 2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-({[(ethylamino)thioxomethyl]amino}methyl)isoindolin-1,3-dionu (0,33 g, 48 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 154 - 156 °C; 1H NMR (DMSO-d6) d 11,14 (s, 1H), 7,86 - 7,66 (m, 5H), 5,19 - 5,09 (m, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,50 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) d 172,78, 169,85, 167,56, 167,02, 139,64, 134,53, 133,22, 131,54, 127,06, 121,76, 48,85, 42,74, 30,84, 22,80, 21,99, 14,32. Analýza: Vypočteno pro Ci7H18N4O4S: C, 54,53; H, 4,85; N, 14,96; S, 8,56. Nalezeno: C, 54,89; H, 4,82; N, 14,72; S, 8,51.
Benzylester kyseliny {5-f2-(2,6-dioxopÍperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylkarbamoyljpentyl)-karbamov0 1-117 ,0 O
O • * · · a ·· »···»» • · · · · · « · · · · • · ······ • · · ·····» · ! . * · · · ····
- 192 - ···· ···· ··· ·· ·· ··
Roztok kyseliny 6-benzyloxykarbonylaminohexanové (2,65 g, 10 mmol) v thionylchloridu (15 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 1 h. Reakční směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí benzylesteru kyseliny (5-chlorkarbonylpentyl)-karbamové jako světlehnědého oleje. Olej byl použit bez dalšího čištění. Benzylester kyseliny (5-chlorkarbonylpentyl)-karbamové byl rozpuštěn dissolved v THF (50 ml). K tomuto roztoku byl přidán 4-amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion (1,37 g, 5 mmol). Získaná suspenze byla ío vařena pod zpětným chladičem 4 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a získaná pevná látka byla částečně čištěna bleskovou chromatografií (60/40 ethylacetát/hexan) za poskytnutí světležluté pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z minimálního množství ethylacetátu za poskytnutí 1,24 g (48 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 122 - 125 °C; 1H NMR (DMSO-d6) 11,18 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 6H), 5,16 (dd, J = 5,1 a 12,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,02 - 2,84 (m, 3H), 2,65 - 2,43 (m, 4H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 1,65 - 1,15 (m, 6H; 13C NMR (DMSO-d6) 172,75, 171,95, 169,77,
167,72, 166,67, 156,08, 137,29, 136,57, 136,09, 131,43, 128,32,
127,70, 126,21, 118,25, 116,90, 65,08, 48,92, 36,47, 30,94, 30,67, 29,14, 25,77, 24,47, 21,99; Anal. vypočteno pro C27H28N4O7: C, 62,30; H, 5,42; N, 10,76. nalezeno; C, 62,40; H, 5,31; N, 10,48.
2-Methoxy-N-f2-(3-methyl-2.6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yllacetamid 1-118
O
O
-193K suspenzi 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dionu (0,10 g, 0,35 mmol) v THF (15 ml) byl přidán methoxyacetylchlorid (0,08 g, 0,70 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 6 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit a k roztoku byl přidán methanol (2 ml). Reakční směs byla míchána dalších 15 min, následovalo odpaření rozpouštědla ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována za poskytnutí 0,11 g (87 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 244 - 246 °C; 1H NMR (DMSO-d6) 11,07 (s, 1H), io 10,26 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,77 - 2,51 (m, 3H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 1,90 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-ds) 172,12, 171,99, 169,15, 168,99, 167,38, 136,22, 135,68, 131,06, 124,25, 117,90, 115,91, 71,43, 59,06, 58,88, 29,01, 28,53, 20,92; Anal. vypočteno pro
C17H17N3O6.' C, 56,48; H, 4,81; N, 11,62. Nalezeno: C, 56,10; H, 4,55;
N, 11,39 + 0,12 H2O.
í2-(3-Methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yi)-1.3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindoi-4-ylj-amid kyseliny pentanové 1-119
O
K suspenzi 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dionu (0,10 g, 0,35 mmol) v THF (15 ml) byl přidán valerylchlorid (0,08 g, 0,70 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 18 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a k roztoku byl přidán methanol (2 ml). Reakční směs byla míchána dalších 15 min, potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Získaná pevná látka byla
- 194 rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována, za poskytnutí
0,11 g (81 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 190 - 192 °C; 1H NMR (DMSO-d6) 11,04 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,74 - 2,44 s (m, 5H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 1,90 (s. 3H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,42 1,27 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz. 3H); 13C NMR (DMSO-ds) 172,13,
172,03, 168,75, 167,36, 136.42. 135,91, 131,20, 125,68, 117,71,
116,29, 58,81, 36,25, 29,07, 28,54, 26,83, 21,65, 20,98, 13,64; Anal. vypočteno pro C19H21N3O5: C, 61,39: H, 5,70; N, 11,30. Nalezeno: C,
61,03; H, 5,51; N, 11,13 + 0,02 H2O.
[2-(3-Methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2.3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylj-amid kyseliny heptanové 1-120
o
K suspenzi 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yi)20 -isoindol-1,3-dion (0,10 g, 0,35 mmol) v THF (15 ml) byl přidán heptanoylchiorid (0,10 g, 0,70 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 18 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a k roztoku byl přidán methanol (2 ml). Reakční směs byla míchána dalších 15 min, potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována, za poskytnutí 0,10 g (74 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 172 - 174 °C; Ή NMR (DMSO-d6) 11,05 (s, 1H),
9,65 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,77 - 2,43 (m, 5H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,09 (s, 3H),
1,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (bs, 6H), 0,87 (t, J = 6,3 Hz, 3H);
- 195 - ..............
13C NMR (DMSO-dg) 172,12, 172,02, 168,74, 167,36, 136,41, 135,90, 131,20, 125,70, 117,71, 116,31, 58,81, 36,51, 30,93, 29,07, 28,54, 28,12, 24,69, 21,94, 20,98, 13,86; Anal. vypočteno pro Ο2ιΗ25Ν3Ο5: C, 62,83; H, 6,33; N, 10,47. Nalezeno: C, 62,45; H, 6,18; N, 10,24 + 5 0,50 H2O.
3-Chlor-N-í2-(3-methyl-2,6-dioxopÍperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yn-benzamid 1-121
K suspenzi 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)15 -isoindol-1,3-dionu (0,10 g, 0,35 mmol) v THF (15 ml) byl přidán 3-chlorbenzoylchlorid (0,12 g, 0,70 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 18 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a k roztoku byl přidán methanoi (2 ml). Reakční směs byla míchána dalších 15 min, potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Získaná
2o pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována, za poskytnutí 0,11 g (73 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 283 - 285 °C; 1H NMR (DMSO-de) 11,06 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,61 (m, 6H), 2,80 - 2,51 (m, 3H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
1,29 (bs, 6H), 0,87 (t, J = 6,3 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) 171,72,
171,64, 168,53, 167,11, 163,55, 135,81, 135,75, 135,35, 133,59,
132,07, 131,03, 130,73, 127.03, 126,37, 125,58, 1 18,43, 118,06,
58,80, 28,90, 28,37, 20,84; Anal. vypočteno pro C2-|Hi6CIN3O5: C, 59,23; H, 3,79; N, 9,87, nalezeno: C, 59,00; H, 3,80; N, 9,70.
• · • · • · · ·
- 196 • 9 9 9
N-í2-(3-Methyl-2.6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yll-propionamid 1-122
K suspenzi 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)io -isoindol-1,3-dionu (0,10 g, 0,35 mmoí) v THF (15 ml) byl přidán propionylchlorid (0,07 g, 0,70 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 18 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a k roztoku byl přidán methanol (2 ml). Reakční směs byla míchána dalších 15 min, potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v diethyletheru (20 ml) a zfiltrována, za poskytnutí 0,07 g (63 %) produktu jako bělavé pevné látky. Teplota tání 222 - 224 °C; 1H NMR (DMSO-d6) 11,03 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz,1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,76 - 2,45 (m, 5H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 1,90 (s, 3H),
1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) 172,70, 172,14, 172,03,
168,80, 167,37, 136,48, 135,94, 131,20, 125,59, 117,67, 116,21, 58,81, 29,71, 29,07, 28,53, 20,97, 14,74, 9,18; Anal. vypočteno pro C17H17N3O5: C, 59,47; H, 4,99; N, 12,24 nalezeno: C, 59,24; H, 5,06; N, 11,97.
í2-(3-Methyl-2,6-dioxopiperidin-3-ylj-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylj-amid kyseliny thiofen-2-karboxylové 1-123
-197-
K suspenzi 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dionu (0,10 g, 0,35 mmol) v THF (15 ml) byl přidán 2-thiofenkarbonylchlorid (0,10 g, 0,70 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 18 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a k roztoku byl přidán methanol (2 ml). Reakční směs byla míchána io dalších 15 min, potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši v ethylacetátu (10 ml) a zfiltrována, za poskytnutí 0,13 g světležluté pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z acetonitrilu za poskytnutí 0,10 g produktu (72 %) jako bělavé pevné látky. Teplota tání 288 - 290 °C; 1H NMR (DMSO-de) 11,07 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 2,80 - 2,51 (m, 3H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,92 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) 172,10, 171,99, 169,00, 167,33, 159,60, 137,99, 136,05, 136,03, 133.26, 131,13, 129,82, 128,60, 125,91,
118,29, 117,43, 58,93, 29,04, 28,55, 20,96; Anal. vypočteno pro
C19H-15N3O5S: C, 57,17; H, 3,84; N, 10,53, nalezeno: C, 56,91; H, 3,48; N, 10,55+0,1 H2O.
Dimethylester kyseliny 3-í(5-methyífuran-2-vlmethyl)aminojftalové
O • · · 9 • · >'· » · · · • ·
- 198 Dimethylester kyseliny 3-aminoftalové (1,05 g, 5 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako bylo popsáno pro syntézu dimethylesteru kyseliny 3-pentylaminoftalové. Produkt reakce byl použit bez dalšího čištění.
Kyselina 3-[(5-methvlfuran-2-vlmethyl)amino1ftalová
Dimethylester kyseliny 3-[(5-methylfuran-2-ylmethyl)amino]-ftalové (5 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)ftalové. Produkt reakce, který obsahoval směs dikyseliny a monomethylesterů, byl použit bez dalšího čištění.
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-f(5-methylfuran-2-ylmethyl)aminoj-isoindol-1,3-dion 1-124
Kyselina 3-[(5-methylfuran-2-ylmethyl)amino]ftalová (5 mmol) byla zpracována stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-methoxyethylamino)isoindol-1,3-dionu. Zbytek byl čištěn preparativní HPLC (kolona Symmetry Ci8, • ·
- 199 isokraticky, 35/65 acetonitril/voda) za poskytnutí 0,31 g (20 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 305 - 307 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ ,11,10 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 5 2,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H),
4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,44 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,06 - 1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-ds) δ ,172,77, 170,02, 168,77, 167,21, 151,04, 150,02, 145,80, 136,04, 132,08, 117,57,
110,96, 109,63, 108,27, 106,34, 48,55, 38,94, 30,95, 22,10, 13,24; ίο Anal. vypočteno pro C19H17N3O5: C, 62,12; H, 4,66; N, 11,44, nalezeno: C, 61,75; H, 4,71; N, 11,15.
Dimethylester kyseliny 3-r(5-hydroxymethylfuran-2-ylmethyl)aminoj-ftalové
5-Hydroxymethylfuran-2-karbaldehyd (0,95 ml, 7,5 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu dimethylesteru kyseliny 3-pentyiaminoftalové. Zbytek (olej) byl čištěn chromatografií (SiO2, 40/60 ethylacetát/hexany) za poskytnutí 0,97 g (76 %) žlutého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,05 (bs,
1H), 6,87 - 6,83 (m, 2H), 6,21 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 3,2 Hz,
1H), 4,57 (s, 2H), 4,38 (bs, 2H) 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,98 (bs, 1H).
- 200 • » · · ····
Kyselina 3-í(5-hydroxvmethvlfuran-2-ylmethyl)amino1ftalová
Dimethylester kyseliny 3-[(5-hydroxymethylfuran-2-ylmethyl)-aminojftalové (0,97 g, 3,04 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)io -fialové. Produkt reakce, který obsahoval směs dikyseliny a monomethylesterů, byl použit bez dalšího čištění.
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-í(5-hydroxymethylfuran-2-ylmethyl)-aminojisoindol-1,3-dion 1-125
Kyselina 3-[(5-hydroxymethylfuran-2-ylmethyl)amino]ftalová (3,04 mmol) byla zpracována stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-methoxyethylamino)-isoindol-1,3-dionu. Žlutý pevný zbytek byl čištěn chromatografií (S1O2, 60% ethylacetát/hexany) za poskytnutí 0,40 g pevná látky, která byla rozpuštěna v methylenchloridu (70 ml) a promyta nasyceným NaHCCh (2 x 100 ml), roztokem soli (1 x 100 ml), sušena (síran hořečnatý ) a zfiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 0,32 g (27 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 172 - 174 °C; 1H NMR
- 201 (DMSO-ds) δ ,11,11 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J =
2,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,2 a 12,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 5 2H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,63 - 2,46 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-ds) δ 172,80, 170,07, 168,80, 167,24, 155,00, 151,10, 145,79, 136,08, 132,12, 117,57, 111,04, 109,71, 108,06, 107,60, 55,63, 48,60, 39,05, 30,98, 22,13; Anal. vypočteno pro C19H17N3O6: C, 59,53; H, 4,47; N, 10,96. nalezeno: C, 59,30; H, 4,54;
ίο N, 10,70.
Dimethylester kyseliny 3-[(thiofen-2-ylmethyl)amino]ftalové
CO2CH3 co2ch3
2-Thiofenkarboxaldehyd (1,12 g, 10 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu dimethylesteru kyseliny 3-pentylaminoftalové. Zbytek (olej) byl čištěn preparativní
2o HPLC (kolona Symmetry Cig, isokraticky, 45% acetonitril/voda) za poskytnutí 0,88 g (58 %) žlutého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ ,7,38 - 7,15 (m, 3H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 4,58 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Kyselina 3-f(thiofen-2-ylmethyl)aminojftalová ^x^CQQH
COOH
- 202 Dimethylester kyseliny 3-[(thiofen-2-ylmethyl)amino]ftalové (0,88 g,2,88 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)ftalové. Produkt reakce, který obsahoval směs dikyseliny a monomethylesterů, byl použit bez dalšího čištění.
2-(2,6-DioxopÍperidin-3-yl)-4-í(thiofen-2-ylmethyl)amino]isoindol-'l ,3-dion 1-126
Kyselina 3-[(thiofen-2-ylmethyl)amino]ftalová (2,88 mmol) byla zpracována stejným způsobem jak bylo popsáno výše pro syntézu 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-methoxyethy lam ino)isoindo 1-1,3-dionu. Pevný žlutý zbytek byl čištěn preparativní HPLC (kolona Symmetry C1S, isokraticky, 35% acetonitril/voda) za poskytnutí 0,31 g (29 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 223 - 225 °C; 1H NMR
2o (DMSO-de) δ ,11,12 (s, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,23 - 6,96 (m, 5H), 5,07 (dd, J = 5,3 a 12,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J - 6,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,46 (m, 2H), 2.09 - 1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-ds) δ ,172,77, 170,03, 168,67, 167,20, 145,60, 142,51, 136,04, 132,15, 126,88, 125,40, 125,00, 117,67,
1 1 1,05, 109,80, 48,56, 40,88, 30,96, 22,10; Anal. vypočteno pro
C1sH15N3O4S: C, 58,53; H, 4,09: N, 11,38, nalezeno: C, 58,20; H, 3,96; N, 10,99.
- 203 Dimethylester kyseliny 3-(3-chlorbenzylamino)ftalové
co2ch3 co2ch3
3-Chlorbenzacetaldehyd (1,14 ml, 10 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu dimethylesteru kyseliny 3-pentylaminoftalové. Zbytek (olej) byl čištěn chromatografií io (SiO2, 15% ethylacetát/hexany) za poskytnutí 1,61 g (96 %) žlutého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ ,7,35 - 7,18 (m, 6), 6,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s,
3H).
Kyselina 3-(3-chiorbenzylamino)ftalová
COOH
COOH
2o Dimethylester kyseliny 3-(3-chlorbenzylamino)ftalové (1,61 g,
4,8 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)ftalové. Produkt reakce, který obsahoval směs dikyseliny a monomethylesterů, byl použit bez dalšího čištění.
• · · ·
- 204 4-(3-Chlorbenzylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dion
1-127
Kyselina 3-(3-chlorbenzylamino)ftalová (4,8 mmol) byla zpracována stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu 2-(2,6-d ioxopiperidin-3-yl)-4-(2-methoxyethylamino)isoindol-1,3-dionu.
io Pevný žlutý zbytek byl míchán na kaši v diethyletheru (30 ml) 18 h a zfiltrován za poskytnutí 1,42 g (89 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 207 - 209 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,55 7,28 (m, 6H), 7,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,4 a 12,4 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,98 - 2,83 (m,
1H), 2,64 - 2,46 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ ,172,56, 169,84, 168,59, 167,11, 145,76, 141,68, 136,01, 133,10, 132,16, 130,25, 126,83, 126,68, 125,48, 117,40, 110,81, 109,74, 48,54, 41,54, 44,80, 30,87, 22,05; Anal. vypočteno pro C20H16CIN3O4. C, 60,38; H, 4,05; N, 10,56, nalezeno: C, 60,22; H, 4,05; N, 10,38.
Dimethylester kyseliny 3-[(pyridin-3-ylmethyl)aminojftalové
co2ch3 co2ch3
3-Pyridinkarboxaldehyd (0,94 ml, 10 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu dimethylesteru kyseliny 3-pentylaminoftalové. Po odstranění pyridinu byl zbytek rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml) a promyt vodou (2 x 100 ml),
4
- 205 nasyceným NaHCO3 (2 x 100 ml), roztokem soli (1 x 100 ml), sušen (síran hořečnatý ) a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí oleje. Olej byl rozpuštěn v diethyletheru (100 ml) a extrahován 0,1N HCl (2 x 100 ml). Spojené vodné HCl extrakty byly promyty diethyletherem (2 x 100 ml) a pH bylo upraveno na 10 přikapáním Na2CO3. Produkt byl extrahován diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené etherové extrakty byly promyty roztokem soli (1 x 100 ml), sušeny (síran hořečnatý) a zfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí 0,91 g (61 %) produktu jako io světležlutého oleje, který byl použit bez dalšího čištění; 1H NMR (CDCI3) δ 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 1,1 Hz a 4,8 Hz, 1H),
7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s,
3H).
Kyselina 3-f(pvridin-3-vlmethyi)aminojftalová
COOH
COOH
Dimethylester kyseliny 3-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]ftalové (0,91 g, 3,03 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)ftalové, s tím rozdílem, že pH surové reakční směsi bylo upraveno na 2 až 3 přikapáním koncentrovaného HCl. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu, za poskytnutí suché směsi solí, která byla použita bez dalšího čištění.
• ·
- 206 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-í(pvridin-3-vlmethyl)amino1isoindol-1,3-dion 1-128
Kyselina 3-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]ftalová (3,03 mmol) byla zpracována stejným způsobem jako abyl popsán výše pro syntézu 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-methoxyethylamino) isoindol-1,3-dionu.
io Pevný žlutý zbytek byl rozmícháván na kaši ve směsi 50% methanol/ethylacetát (20 ml) 18 h za poskytnutí 0,50 g (46 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 231 - 233 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 11,14 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,03 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 5,09 (dd, J = 5,2 a 12,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
2,97 - 2,84 (mn, 1H), 2,64 - 2,48 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-ds) δ ,172,78, 170,05, 168,65, 167,22, 148,66, 148,27, 145,75, 136,14, 134,79, 134,54, 132,25, 123,58, 117,50,
110,92, 109,82, 48,57, 42,99, 30,96, 22,12; Anal. vypočteno pro
Ci9H16N4O4: C, 62,63; H, 4,43; N, 15,38, nalezeno: C, 62,30; H, 4,27;
N, 15,30.
Dimethylester kyseliny 3-í(5-karboxvfuran-2-ylmethyl)aminojftalové
co2ch3 co2ch3
- 207 Kyselina 5-formylfuran-2-karboxylové (1 g, 7,14 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu dimethylesteru kyseliny 3-pentylaminoftalové, s tím rozdílem, že spojené vodné extrakty NaHCO3 byly promyty methylenchloridem (1 x
70 ml) a pH bylo nastaveno na 2 až 3 přikapáním koncentrovaného
HCl. Směs byla potom extrahována ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty roztokem soli (1 x 100 ml), sušeny (síran hořečnatý) a zfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí 0,90 g produktu jako běiavé pevné látky. 1H NMR io (CDCI3) δ ,7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 1,0 Hz a 7,3 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Kyselina 3-[(5-karboxyfuran-2-ylmethyl)aminojftalová
HOOC
COOH
COOH
Dimethylester kyseliny 3-[(5-karboxyfuran-2-yímethyl)aminoj-ftalové (0,90 g, 2,70 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)ftalové. Reakční produkt, který obsahoval směs dikyseliny a monomethylesterů, byl použit bez dalšího čištění.
Kyselina 5-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylaminojmethyl)furan-2-karboxylová 1-129
Kyselina 3-[(5-karboxyfuran-2-ylmethyl)amino]ftalová (1,78 g,
5,65 mmol) byla zpracována stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-methoxyethylamino)-isoindol-1,3-dionu. Pevný žlutý zbytek byl čištěn preparativní HPLC (kolona Symmetry, Ci8, isokraticky, 30% acetonitril/voda) za poskytnutí io 0,39 g (36 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplot tání 202 204 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,01 (bs, 1H), 11,11 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 4H), 6,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,2 Hz a 12,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ is 172,78, 170,02, 168,65, 167,20, 159,13, 156,61, 145,58, 144,19, 136,13, 132,17, 118,59, 117,52, 111,24, 109,97, 109,55, 48,59, 30,96, 22,11; Anal. vypočteno pro Ο19Ηι5Ν3Ο7: C, 56,76; H, 3,89; N, 10,45.
Nalezeno: C, 56,53; H, 4,16; N, 10,24 + 1,18 % H2O.
Dimethylester kyseliny 3-[(4,5-dimethylfuran-2-ylmethyl)amino1ftalové ^/CO2CH3 CO2CH3 ^NH
4,5-Dimethylfuran-2-karbaldehyd (0,98 ml, 8 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu dimethylesteru kyseliny 3-pentylaminoftalové. Zbytek (olej) byl čištěn chromatografií (SiO2, 10% ethylacetát/hexany) za poskytnutí 0,95 g (75 %) produktu jako žlutého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 7,32 (t, J = 8,2
• · · ·
- 209 Hz, 1 Η), 6,97 (bs, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,28 (d, J =
5,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
Kyselina 3-f(4.5-dimethylfuran-2-ylmethyl)aminojftaiová
Dimethyiester kyseliny 3-[(4,5-dimethylfuran-2-ylmethyl)aminojio -fialové (0,95 g, 3 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntéhu kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)ftalové. Reakční produkt, který obsahoval směs dikyseliny a monomethylesterů, byl použit bez dalšího čištění.
4-[(4,5-Dimethylfuran-2-ylmethyl)aminoj-2-(2,6-dioxopiperidin-3-vl)-isoindol-1,3-dion 1-130
Kyselina 3-[(4,5-dimethylfuran-2-ylmethyl)aminojftaiová (3 mmol) byia zpracována stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yi)-4-(2-methoxyethylamino)isoindol25 -1,3-dionu. Pevný žlutý zbytek byl čištěn preparativní HPLC (kolona
Symmetry Ci8, isokraticky, 40% acetonitril/voda) za poskytnutí 0,25 g (22 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 127 - 129 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,4 Hz a 8,4 Hz,
- 210 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 6,1
Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,06 (dd, J = 5,4 a 12,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 6,0
Hz, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,63 - 2,44 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 1,99 (m, 1H), 1,85 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,75, 170,02, s 168,77, 167,21, 148,75, 146,18, 145,82, 136,05, 132,07, 1 17,57,
114,16, 110,94, 110,55, 109,61, 48,56, 38,94, 30,95, 22,10, 11,08,
9,50; Anal. vypočteno pro C20H19N3O5; C, 62,99; H, 5,02; N, 11,02, nalezeno; C, 62,75; H, 4,97; N, 10,72.
Dimethylester kyseliny 3-[(benzofuran-2-yimethyl)aminojftalové
Benzofuran-2-karbaldehyd (1,17 ml, 8 mmoi) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu dimethylesteru kyseliny 3-pentylaminoftalové. Zbytek (olej) byl čištěn chromatografií (SiO2, 50% methylenchlorid/hexan) za poskytnutí 1,12 g (83 %) produktu jako žlutého oleje; 1H NMR (CDCI3) δ 7,50 - 7,43 (m, 2H),
7,33 - 7,16 (m, 3H), 6,88 - 6,84 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,54 (d, J =
6,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
Kyselina 3-í(benzofuran-2-vlmethyl)amino]ftalová \^COOH
COOH
- 211 • · • · ·· · ·····
Dimethylester kyseliny 3-[(benzofuran-2-ylmethyl)amino]ftalové (1,12 g, 3,3 mmol) byl zpracován stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu kyseliny 3-(2-methoxyethylamino)ftalové. Reakční produkt, který obsahoval směs dikyseliny a monomethylesterů, byl použit bez dalšího čištění.
4-í(Benzofuran-2-vlmethyl)amino1-2-(2.6-dioxopiperidin-3-yl)isoindol-1,3-dion 1-131
Kyselina 3-[(benzofuran-2-yímethyl)amino]ftalová (3,3 mmol) byla zpracována stejným způsobem jako byl popsán výše pro syntézu
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-methoxyethylamino)isoindol-1,3-dionu. Pevný žlutý zbytek byl míchán na kaši v methylenchloridu (20 ml) 18 h a zfiltrován za poskytnutí 0,59 g (37 %) produktu jako žluté pevné látky. Teplota tání 199 - 201 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H),
7,61 - 7,52 (m, 3H), 7,29 - 7,18 (m, 4H), 7,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,10 (dd, J = 5,4 a 12,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,46 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ ,172,76, 170,02, 168,71. 167,20, 155,33, 154,33, 154,22, 145,71, 136,09, 132,15, 127,93, 123,96, 122,81, 120,88, 117,64,
1 1 1,19, 1 10,93, 109,96, 103,85, 48,59, 30,96, 22,12; Anal. vypočteno pro C22H17N3O5: C, 65,50; H, 4,25; N, 10,42, nalezeno: C, 65,35; H, 4,12; N, 10,34.
- 212 4-(3-Chlorbenzvlamino)-2-(3-methyl-2.6-dioxopiperidin-3-yl)isoindol-1,3-dion 1-132 • · ·»»· ·..
• · ··
Cl
O O u
K míchanému roztoku kyseliny 3-(3-chlorbenzylamino)ftalové (4 mmol) v pyridinu (50 ml) byl přidán hydrochlorid 3-amino-3-methylpiperidin-2,6-dionu (0,71 g, 4 mmol). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 18 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (150 ml). Methylenchloridová směs byla promyta vodou (2 x 100 ml), 0,1N HCl (2 x 100 ml), roztokem soli (1 x 100 ml), sušena (síran hořečnatý) a zfiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí žluté polotuhé látky. Zbytek byl čištěn preparativní HPLC (kolona Symmetry C18, isokraticky, 50% acetonitril/voda) za poskytnutí 0,67 g (41 %) produktu jako žluté pevné iátky. Teplota tání 199 - 201 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 7,52 - 7,28 (m, 6H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,78 - 2,50 (m, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,89 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,42, 172,19, 169,62, 167,92, 145,59, 141,82, 136,02, 133,14, 132,06, 130,35, 126,91, 126,78, 125,60, 117,23, 110,42, 109,49, 58,37, 44,74, 29,27, 28,62, 21,02; Anal. vypočteno pro C2iH18CIN3O4: C, 61,24; H, 4,41; N, 10,20, nalezeno: C, 61,30; H, 4,28; N, 9,97.
» · · ·
- 2Ť3·- ···*
3-í4-(3-Chlorbenzylamino)-1-oxo-í,3-dihydroisoindol-2-yl1-piperidÍn-2,6-dion 1-133
3-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)piperidin-2,6-dion (1,04 g, 4 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (7 ml) za zahřívání. Směs byla mírně ochlazena a pomalu byl přidán methylenchlorid io (50 ml), a potom 3-chlorbenzaldehyd (0,91 ml, 8 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (2,54 g, 12 mmol). Reakční směs byia míchána při teplotě laboratoře v atmosféře dusíku 2 h, zředěna methylenchloridem (100 mi), promyta vodou (2 x 100 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 100 ml), roztokem soli (100 ml), sušena (síran hořečnatý) a zfiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí bíié pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována ze směsi methylenchiorid/methanol za poskytnutí 0,48 g (31 %) produktu jako bílé pevné látky. Teplota tání 253 255 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 - 7,19
2o (m, 4H), 6,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,45 (t, J =
5,9 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 5,1 a 13,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 17,2 Hz, 1H) 3,01 - 2,87 (m, 1H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,42 - 2,25 (m, 1H), 2,08 - 2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,90, 171,24, 168,74, 143,03, 142,59,
133,08, 132,16, 130,19, 129,12, 126,80, 126,70, 125,73, 112,27,
110,55, 51,54, 45,73, 45,47, 31,25, 22,79; Anal. vypočteno pro C2oH18CIN303: C, 62,58; H, 4,73; N, 10,95, nalezeno: C, 62,32; H, 4,61; N, 10,80.
• · • · · · · · • · · • · · · • · ·
- 214*·.......
N-fí2-(2,6-Dioxo(3-piperidvl))-1,3-dioxoisoindolin-4-vl1methyl)(cvklopentylamino)karboxamid 1-134
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,9 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v acetonitrilu io (50 ml). Po míchání 20 min byl přidán 4-nitrofenyl-N-cyklopentylkarbamát (0,44 g, 1,85 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 17 h. Směs byla zfiltrována za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyklopentylamino)-karboxamidu (0,2 g, 27 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 151 15 153 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,86 - 7,68 (m, 3H), 6,31 (t, 1H), 6,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 4,6 a 12,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,83 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,64 - 2,50 (m, 2H), 2,07 - 2,04 (m, 1H), 1,70 - 1,29 (m, 8H); 13C NMR (DMSO-ds) δ 172,77, 169,83, 167,59, 167,04, 157,63,
141,12, 134,64, 133,43, 131,52, 128,99, 121,64, 51,09, 48,83, 38,70,
32,91, 30,94, 23,16, 21,99; Anal. vypočteno pro C2oH22N405: C, 60,29; H, 5,57; N, 14,06, nalezeno: C, 60,09; H, 5,66; N, 14,15.
Hydrochlorid N-{f2-(2.6-dioxo(3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-ylj25 -methyl)(3-pyridylamino)karboxamidu 1-135
• ·
215'
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,29 g, 1,9 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(amínomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,85 mmol) v acetonitriul (50 ml). Po 20 min míchání byl přidán (2,5-dioxopyrrolidinyloxy)-N-(3-pyridyl)karboxamid (0,44 g, 1,85 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 17 h. Směs byla zfiltrována a pevná látka byla rekrystalizována z methanolu (25 ml) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)karboxamidu (0,23 g, 30 %). Směs 2N HCI/ether byla přidána k míchanému roztoku N-([2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yljmethyl}-(3-pyridylamino)karboxamidu (0,23 g) v methanolu (5 ml) a ethylacetát (10 ml). Směs byla míchána 2 hod a zfiltrována za poskytnutí hydrochloridu N-{[2-(2,6-d ioxo(3-pipe ridyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yljmethyl}(3-pyridylamino)karboxamidu (0,2 g) jako bílé pevné látky. Teplota tání 263 - 265 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,17 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 9,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 - 8,29 (dd, J = 1,2 a 8,5 Hz, 1H), 7,93 - 7,78 (m, 4H), 7,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,21 - 5,14 (dd, J = 5.a a 12,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,10 - 2,06 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78, 169,83, 167,54, 166,96, 154,78, 139,97, 139,51, 134,80, 134,37, 133,35, 132,34, 131,60, 130,43, 127,17, 127,10, 121,99, 48,88, 38,68, 30,94, 21,99; Anal. vypočteno pro CsoH^NsOsCI: C, 54,12; H. 4,09; N, 15,78; Cl, 7,99, nalezeno: C, 54,11; H. 4,10; N, 15,44; Cl, 7,81.
N-{í2,(2.6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl1methyl)piperidylkarboxamid 1-136
O
Diisopropylethylamin (0,88 g, 6,79 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (1,0 g, 3,09 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Po 20 min míchání byla směs pomalu přidána k míchanému roztoku (0,34 g, 1,14 mmol) v acetonitrilu (15 ml) v průběhu 30 min. Po dalších 10 min míchání byly najednou přidány piperidin (0,26 g, 3,09 mmol) a diisopropylethylamin (0,48 g, 3,71 mmol) v acetonitrilu (10 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 17 hod. Směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (80 ml). Methylenchloridový roztok byl promyt 10% KHSO4 (30 ml), H2O (2 x 30 ml), roztokem soli (30 ml) a sušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií (CH2CI2 : CH3OH 97,5:2,5) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}piperidylkarboxamidu (0,66 g, 53 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 156 - 158 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 11,14 (s, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,3 a 12,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,42 - 3,32 (m, 4H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,08 2,03 (m, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 6H); 13C NMR (DMSO-de) δ 172,74, 169,83, 167,60, 157,26, 141,46, 134,58, 132,82, 131,38, 126,74, 121,43, 48,82, 44,37, 30,93, 25,37, 24,12, 21,98; Anal. vypočteno pro C2oH22N405 + 0,22 H2O: C, 59,70; H, 5,62; N, 13,92, nalezeno: C, 60,14; H, 5,59; N, 13,47.
Terc-Butyl-4-(N-{í2-(2.6-dioxo(3-piperidyi))-1,3-dioxoisoindolin-4-yn-methyl}(karbamovl)piperazinkarboxvlát 1-137
o
Diisopropylethylamin (1,05 g, 8,16 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (1,2 g, 3,71 mmol). Po 20 min míchání byla směs pomalu přidána k míchanému roztoku trifosgenu (0,41 g, 1,37 mmol) v acetonitrilu (20 ml) v průběhu 30 min. Po dalších 10 min míchání byl najednou přidán roztok t-BOC-1-piperazinkarboxylátu (0,69 g, 3,71 mmol) a diisopropylethylaminu (0,58 g, 4,45 mmol) v acetonitrilu (10 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 17 h. Směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml). Methylenchloridový roztok byl promyt vodou (2 x 40 ml), roztokem soli (40 ml) a sušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografii (CH2CI2 : CH3OH 97,5 : 2,5) za poskytnutí terc-b utyl-4-(N-{[2-(2,6-dioxo(3-p iperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-(karbamoyl)piperazinkarboxylátu (0,98 g, 52 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 158 - 160 °C; 1H NMR (DMSO-d5) δ 11,14 (s, 1H), 7,86 7,69 (m, 3H), 7,27 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,4 a
12,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 8H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,49 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-ds) δ 172,74, 170,04, 169,83, 167,58, 167,03, 157,30, 153,86, 140,99, 136,52, 134,64, 132,94, 131,39, 126,80, 121,53, 111,33, 79,03, 74,43, 48,82, 43,22, 30,92, 28,03, 21,98; Anal. vypočteno pro C24H29N5O7 + 0,13 H2O: C, 57,44; H, 5,88; N, 13,95, nalezeno: C, 57,83; H, 6,09; N, 13,45.
N-{í2-(2.6-Dioxo(3-piperidyl))-1.3-dioxoisoindolin-4-yljmethvl)(diethylaminojkarboxamid 1-138 ,9 o
Ό ·· ·· · ·· ······ ···· · · · · «· · • · ······
Diisopropylethylamin (0,88 g, 6,80 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dionu (1,0 g, 3,09 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Po 20 min míchání byla směs pomalu přidána k míchanému roztoku trifosgenu (0,34 g, 1,14 mmol) v acetonitrilu (20 ml) v průběhu 20 min. Po dalších 10 min mícháni byl najednou přidán roztok diethylaminu (0,23 g, 3,09 mmol) a diisopropylethylaminu (0,48 g, 3,71 mmol) v acetonitrilu (10 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 17 h. Směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu io (80 ml). Methylenchloridový roztok byl promyt 1N HCl (40 ml), H2O (2 x 40 ml), roztokem soli (40 ml) a sušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií (CH2CI2 : CH3OH 97,5 :
2,5) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxisoindolin-4-yl]methyl}(diethylamino)karboxamidu (0,8 g, 67 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 142 - 144 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s,1H), 7,86 - 7,66 (m, 3H), 6,91 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,19 - 5,12 (dd, J = 5,4 a
12,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,98 2,83 (m, 1H), 2,64 - 2,49 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO-ds) δ 172,73, 169,81, 167,63, 167,04,
2o 156,74, 134,54, 132,80, 131,38, 126,72, 121,38, 48,82, 40,24, 30,92, 21,97, 13,90; Anal. vypočteno pro C19H22N4O5: C, 59,06; H, 5,74; N, 14,50, nalezeno: C, 58,71; H, 5,76; N, 14,10.
Cy klop ropy i-N-{í2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin25 -4-yl1methyl)karboxamid 1-139
) · · · · ’* * ·«· ·· · * · ·
- 219 1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,68 g, 4,44 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 4-(aminomethyl)-2-(3-methyl-2,6-d ioxo(3-píperidyí))isoindolin-1,3-dionu (0,6 g, 1,78 mmol) v acetonitril (50 ml). Po míchání 20 min byl přidán cyklopropankarbonylchlorid (0,22 g, 2,14 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 17 hod. Směs byla zfiltrována a pevná látka byla promyta acetonitrilem (10 ml) za poskytnutí cyklopropyl-N-{[2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-karboxamidu (0,49 g, 74 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 243 io 245 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,68 (t, J = 5,8 Hz, 1H),
7,84 - 7,63 (m, 3H), 5,76 (s, 1H), 4,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,71 - 2,54 (m, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,68 - 1,63 (, 1H), 0,71 0,68 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,07, 172,20, 172,15, 168,29, 167,68, 139,01, 134,61, 133,19, 131,40, 126,78, 121,50, 58,71, 54,88,
37,72, 29,09, 28,57, 21,00, 13,51, 6,42; Anal. vypočteno pro C19H19N3O5: C, 61,78; H, 5,18; N, 11,38. nalezeno: C, 61,53; H, 5,20; N, 11,39.
Methyl-3-brom-2-methylbenzoát
Směs kyseliny 3-brom-2-methylbenzoové (16 g, 74,4 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (12,5 g, 148,8 mmol) a jodmethanu (21,2 g, 148,8 mmol) v DMF (160 ml) byla zahřívána na 60 °C 2. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a vlita do ledové vody (400 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 100 ml). Roztok EtOAc byl promyt vodou (3 x 100 ml), roztokem soli (100 ml) a sušen (MgSO4).
Rozpouštědlo bylo odstraněno za poskytnutí methyl-3-brom-2-methylbenzoátu (17,6 g, 100 %) jako oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
Methyl-3-brom-2-brommethylbenzoát
Směs methyl-3-brom-2-methylbenzoátu (17,0 g, 74,22 mmol) a N-bromsukcinimidu (15,85 g, 89,06 mmol) v acetonitrilu (200 ml) byla zahřívána za mírného varu pod zpětným chladičem 17 h, přičemž na reakční baňku zářila žárovka 200 W umístěná ve vzdálenosti 2 cm. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml) a promyt vodou (3 x 80 ml), roztokem soli (80 ml) a sušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno za poskytnutí methyl-3-brom-2io -brommethylbenzoátu (24,5 g, 97 % zjištěno HPLC): 1H NMR (CDCI3) δ 7,90 - 7,86 (dd, J = 1,0 a 7,9 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (dd, J = 1,2 a 8,2
Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Terc-Butvl-2-(4-brom-1-oxoisoindolin-2-vl)-4-karbamoylbutanoát
Triethylamin (4,66 g, 46,09 mmol) byl přidán k míchané suspenzi methyl-3-brom-2-brommethylbenzoátu (6,45 g, 20,95 mmol) a hydrochloridu t-butylesteru L-glutaminu (5,0 g, 20,95 mmol) v THF (100 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 18 hod. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a rozpouštědlo bylo odstraněno.
Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml) a promyt vodou (2 x 80 ml), roztokem soli (80 ml) a sušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií (CH2CI2 : CH3OH 97,5 :
2,5) za poskytnutí terc-butyl-2-(4-brom-1-oxoisoíndolin-2-yl)-4-karbamoylbutanoátu (3,97 g, 48 %): 1H NMR (CDCI3) δ 7,74 (d, J =
7,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,15 (s,
1H), 5,77 (s, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,58 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,45 - 2,10 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); 13C NMR (CDCI3) δ 173,83, 169,42, 168,74, 142,28, 134,70, 133,65, 129,80, 122,70, 117,75, 82,66, 54,29, 47,80, 32,27, 27,95, 25,54.
221.- *
Terc-Butvl-2-(4-kvano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-karbamovlbutanoát
Směs terc-butyl-2-(4-brom-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-karbamoylbutanoátu (1,2 g, 3,02 mmol), kyanidu zinečnaného (0,21 g, 1,81 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipaladia (0,06 g, 0,06 mmol), 1,1'5 bis(difenylfosfino)ferrocenu (0,067 g, 0,12 mmol) v odkysličeném DMF (15 ml) byla zahřívána na 120 °C v atmosféře N2 6 hod. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a vlita do EtOAc (100 ml) a nasyceného NaHCO3 (40 ml). Roztok EtOAc byl promyt vodou (2 x 40 ml), roztokem soli (40 ml) a sušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo io odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií (CH2CI2 : CH3OH 97,5 :
2,5) za poskytnutí terc-butyl-2-(4-kyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4karbamoylbutanoátu (0,77 g, 74 %); 1H NMR (CDCI3) δ 8,07 - 8,03 (dd, J = 0,7 a 7,4 Hz, 1H), 7,86 - 7,83 (dd, J = 1,0 a 7,9 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,03 - 4,98 (m, 1H), 4,85 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 4H),
1,46 (s, 9H); 13C NMR (CDCI3) δ 173,56, 169,21, 167,70, 145,23, 134,94, 133,11, 128,93, 128,21, 115,65, 107,86, 82,98, 63,68, 54,47, 46,55, 32,34, 27,95, 25,46.
Kyselina 2-(4-kvano-1-oxoisoindolin-2-vl-4-karbamoylbutanová
Směs terc-butyl-2-(4-kyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-karbamoylbutanoátu (1,0 g, 2,91 mmol) a kyseliny trifluoroctové (5 mi) byla míchána 2 hod. Směs byla zakoncentrována a zbytek byl krystalizován z etheru (15 ml) za poskytnutí kyseliny 2-(4-kyano-1-oxoisoindolin-225 -yl)-4-karbamoylbutanové (0,74 g, 89 %) jako bílé pevné látky; 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,12 (b, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,80 - 4,62 (m, 3H), 2,32 - 2,09 (m, 4H).
• · · ·
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-karbonitril
Směs kyseliny 2-(4-kyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-karbamoylbutanové (0,6 g, 2,09 mmol) a 1,1-karbonyldiimidazolu (0,44 g, 2,72 mmol) v acetonitrilu (20 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 h. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a w zfiltrována za poskytnutí 2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-karbonitrilu (0,44 g, 83 %) jako bílé pevné látky. Teplotě tání 312 314 °C; 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,04 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,20 - 5,13 (dd, J = 5,2 a 13,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 181,1 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 18,1 Hz,
1H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,64 - 2,45 (m, 2H), 2,05 - 1,97 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-dg) δ 172,81, 170,69, 166,49, 145,36, 135,37,
132,85, 129,36, 127,91, 116,01, 107,09. 51,77, 46,72, 31,14, 22,22; Anal. vypočteno pro C14HHN3O3: C, 62,45; H, 4,12; N, 15,61. Nalezeno: C, 62,26; H, 4,10; N, 15,51.
Hydrochlorid 3-[4-(aminomethvl)-1-oxoisoindolin-2-vHpiperidin-2,6dionu
Směs 2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-karbonitrilu (1,0 g, 3,71 mmol) a 10% Pd/C (0,2 g) ve 4N HCI (20 ml) a methanolu (600 ml) byla hydrogenována při tlaku 50 psi (345 kPa) 17 hod. Směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl zakoncentrován. Zbytek byl míchán s etherem (30 ml) za poskytnutí hydrochloridu 3-[4-(aminomethyl)-1-oxoisoindolin-2-yl]piperidin-2,6-dionu (1,1 g, 99 %) jako bílé pevné látky: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 8,64 (s, 3H),
7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,59 (t, 7,5 Hz, 1H), • · ·····« · · ······ · t *·· ···· ···· ···· ··· ·· ·· ··
5,21 - 5,14 (dd, J = 5,0 a 13,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,00 - 2,87 (m, 1H), 2,66 - 2,35 (m, 2H), 2,03 - 1,98 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,87,
170,92, 167,77, 141,58, 132,50, 131,88, 129,39, 128,48, 123,25, s 51,52,46,19,38,39,31,17,22,69.
N-{r2-(2,6-Dioxo(3-piperidvl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methvljcyklopropvlkarboxamid 1-140
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,7 g, 4,62 mmoi) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 3-[4-(aminomethyl)-1-oxoisoindolin15 -2-yl]piperidin-2,6-dionu (0,65 g, 2 10 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Po 30 min míchání byl přidán cyklopropankarbonylchlorid (0,24 g, 2,31 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 17 hod. Směs byla zfiltrována a pevná látka byla rekrystalizována z methanolu (100 ml) za poskytnutí N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-420 -yl]methyl}cyklopropylkarboxamidu (0,36 g, 50 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 262 - 264 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,02 (s, 1H). 8,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,47 (m, 3H), 5,18 - 5,11 (dd, J = 5,0 a 13,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,38 - 4,31 (m, 3H), 3,00 2,85 (m, 1H), 2,65 - 2,30 (m, 2H), 2,04 - 1,99 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m,
1H), 0,69 - 0,65 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-de) δ 172,82, 172,69.
170,96, 168,03, 140,08, 134,76, 131,66, 130,70, 128,30, 121,64, 51,54, 46,15, 31,16, 22,59, 13,47, 6,27; Anal. vypočteno pro
Οΐ8Η19Ν3Ο4: C, 63,33; H, 5,61; N, 12,31, nalezeno; C, 62,97; H, 5,55; N, 12,33.
• · • · • · · · · 4
V-.....
N-{f2-(2.6-Dioxo(3-piperidvl))-1-oxoisoindolin-4-vnmethvl)(ethvlamino)-karboxamid 1-141 • · · • · · · · • · · · · 4 • · · · * , • · · · · ·
1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,44 g, 2,91 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 3-[4-(aminomethyl)-1 -oxoisoindolin-2-yl]piperidin-2,6-dionu (0,6 g, 1,94 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Po 30 min míchání byl přidán ethylisokyanát (0,21 g, 2,91 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 17 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl míchán s methylenchloridem (70 ml) za poskytnutí N-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidy I))-1 -oxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)karboxamidu (0,28 g, 42 %) jako bílé pevné látky. Teplota tání 341 - 343 °C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 11,02 (s, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 3H), 6,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,95 (t, J =
5,6 Hz, 1 H), 5,18 - 5,10 (dd, J = 5,3 a 13,3 Hz, 1H), 4,52 - 4,30 (dd, J = 17,3 a 37,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 - 2,86 (m, 1H), 2,65 - 2,34 (m, 2H0, 2,04 - 1,99 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,2 Ha, 3H); 13C NMR (DMSO-6) δ 172,82, 170,97, 168,10, 157,86, 139,78, 136,24, 131,55, 130,25, 128,16, 121,32, 51,51, 46,13, 34,14, 31,16, 22,59, 15,67; Analýza: vypočteno pro C17H20N4O4: C, 59,29; H, 5,85; N, 16,27, nalezeno: C, 58,98; H, 5,85; N, 16,89.
Předkládaný vynález nemá být omezen ve svém rozsahu konkrétními provedeními uvedenými v příkladech, které mají být pouze jako ilustrace několika aspektů vynálezu a do rámce vynálezu patří i některá provedení, která jsou funkčně ekvivalentní. Odborníkům v oboru budou zřejmé různé další modifikace vynálezu a popsaných variant, které budou rovněž spadat do rámce přiložených nároků.
Zastupuje:

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY H PV Mi -ΙΜΊ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, solvát, klatrát, enantiomer, diastereomer. racemát, nebo směs jejích stereoisomerů, kde: jedna ze skupin X a Y je C=O a druhá je CH2 nebo C=O; R1 znamená atom vodíku. (CF-Csjalkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)aikinyl. benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-Cejheterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-Cs)alkyl-N(Re)2, (C^Csjalkyl-OR5, (Cr -C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3’, C(S)NR3R3, nebo (C1-C3)alkyl-O(CO)R5; R2 znamená atom vodíku, F, benzyl, (C-i-Cg)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, nebo (C2-C3)alkinyi; R3 a R3' znamenají nezávisle (Ci-C8)alkyl, (C3-C-)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyi, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(C1-C8)heterocykloalkyl, (CQ-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Co-C8)alkyl-N(R6)2, (CrCsjalkyl-OR5, (C1-C8)alkyl-C(O)OR5, (Cr -C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5; • · • · · • · • · · - 226 R4 je (Ci-C8)aIkyI, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (Ci-C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, nebo (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl; R5 je (Ci-Cs)aikyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, 5 nebo (C2-C5)heteroaryl; při každém výskytu je skupina R6 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (Co-C8)alkyl-C(0)0-R5 nebo skupiny R6 se mohou spojit za vytvoření skupiny heterocykloalkyl; ίο n je 0 nebo 1; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku; s podmínkou, že jestliže n je 0, potom R1 není H.
1-142 [2-(2,6-d ioxopiperid in-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylmethyl]-amid kyseliny piperazin-1-karboxylové
5 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, solvát, klatrát, enantiomer, diastereomer, racemát, nebo směs jejích stereoisomerů.
41. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, io že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič.
42. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle
15 nároku 10 a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič.
43. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 14 a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič.
44. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 18 a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič.
45. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 22 a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič.
Ú l i.·:
·· ·· • ·
- 250
46. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 28 a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič.
5
47. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 34 a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič.
48. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, io že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 40 a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič.
49. Způsob modulace produkce TNF-α u savce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1
15 uvedenému savci.
50. Způsob modulace produkce Ι1_-1β u savce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
51. Způsob modulace produkce IL-10 u savce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
25
52. Způsob modulace produkce T-buněk u savce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
• ·
- 251 - ··......
53. Způsob léčení rakoviny u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1, 10, 14, 18, 22, 28, 34 nebo 40.
54. Způsob podle nároku 53, kde rakovina je solidní tumor nebo tumor krevního původu.
55. Způsob podle nároku 53, kde rakovinou je rakovina kůže, krve, lymfatických uzlin, mléčné žlázy, čípku, dělohy, gastrointestinálního traktu, plic, vaječníků, prostaty, tlustého střeva, rekta, úst, mozku, hlavy, krku, hrdla, kolonu, rekta, varlat, ledvin, pankreatu, kostí, sleziny, jater, močového měchýře, hrtanu, nebo nosních průduchů.
56. Způsob podle nároku 53, kde rakovinou je melanom, mnohočetný myelom, nebo leukemie.
57. Způsob léčení rakoviny u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 a dalšího chemoterapeutického prostředku savci v případě potřeby.
58. Způsob podle nároku 57, kde další chemoterapeutický prostředek proti rakovině je paklitaxel, cisplatina, tamoxifen, docetaxel, epirubicin, doxorubicin, irinotekan, ieuprolid, bikalutamid, goserelin ve formě implantátu, gemcitabin, nebo sargramostim.
- 252
59. Způsob podle nároku 57, kde další chemoterapeutický prostředek proti rakovině je protirakovinná vakcina.
60. Způsob léčení zánětlivého onemocnění u savce, který zahrnuje
5 podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci v případě potřeby.
61. Způsob podle nároku 60, kde zánětlivé onemocnění je artritida, revmatoidní spondylitida, lupénka, zánětlivé onemocnění střev, io postischemické perfuzní poškození nebo chronické zánětlivé plicní onemocnění.
62. Způsob podle nároku 61, kde artritida je revmatoidní artritida nebo osteoartritida.
63. Způsob léčení onemocnění srdce u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci v případě potřeby.
20
64. Způsob modulace produkce TNF-α v savčí buňce nebo tkáni, vyznačující se tím, že se uvede do styku s účinným množstvím sloučeniny podle nároku 1.
65. Způsob modulace produkce ΙΙ_-1β v savčí buňce nebo tkáni,
25 vyznačující se tím, že se uvede do styku s účinným množstvím sloučeniny podle nároku 1.
- 253 66. Způsob modulace produkce IL-10 v savčí buňce nebo tkáni, vyznačující se tím, že se uvede do styku s účinným množstvím sloučeniny podle nároku 1.
1-141 N-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidyl))-1 -oxoisoindolin-4-yl]-methyl}(ethylamino)karboxamid; nebo
1-140 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methyl}-cyklopropylkarboxamid;
• ·
- 249 ········
1-139 cyklopropyl-N-{[2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}karboxamid;
1-138 N-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidy I))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyl}(diethylamino)karboxamid;
1-137 terc-butyl-4-(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(karbamoyl)piperazinkarboxylát;
1-136 N-{[2,(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-d ioxoisoindolin-4-y I]-methyljpiperidylkarboxamid;
1-135 hydrochlorid N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)karboxamidii;
1-134 N-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidyl))-1,3-d ioxoisoindolin-4-y I]-methyl}(cyklopentylamino)karboxamid;
1-133 3-[4-(3-chlorbenzylamino)-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl]-piperidin-2,6-d ion;
1-132 4-(3-chlorbenzylamino)-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoi ndol-1,3-dion;
1-131 4-[(benzofuran-2-ylmethyl)-amino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-y l)-isoindol-1,3-dion;
1-130 4-[(4,5-dimethylfuran-2-ylmethyl)-amino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dion;
1-129 kyselina 5-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylamino]-methyl}-furan-2-karboxylová;
1-128 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-isoindol-1,3-dion;
1-127 4-(3-chlorbenzylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dion;
1-126 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-[(thiofen-2-yl-methyl)-amino]-isoindol-1,3-dion;
248 - ........
1-125 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-[(5-hydroxymethylfuran-2-ylmethyl)-amino]-isoindol-1,3-dion;
1-124 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-[(5-methylfuran-2-ylmethyl)-amino]-isoindol-1,3-dion;
1-123 [2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-amid kyseliny thiofen-2-karboxylové;
1-122 N-[2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-propionamid;
1-121 3-chlor-N-[2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-benzamid;
1-120 [2-(3-methyl-2,6-d ioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-amid kyseliny heptanové;
1-119 [2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-amid kyseliny pentanové;
1-118 2-methoxy-N-[2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-acetamíd;
1-117 benzylester kyseliny {5-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-karbamové;
1-116 N-[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-2-chlorbenzylamin;
1-115 2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-({[(propylamino)thioxomethyl]-amino}methyl)isoindol-1,3-dion;
1-114 2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-({[(ethylamino)-thioxomethyl]-amino}methyl)isoindol-1,3-dion;
1-113 2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-({[(cyklohexylamino)thioxomethyl]amino}methyl)isoindol-1,3-dion;
1-112 benzylester kyseliny {5-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-karbamové;
• ·
- 247 10
1-111 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]-acetamid;
1-110 N-[2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-d ihyd ro-1 H-isoindol-4-ylmethyl]-isonikotinamid;
1-109 4-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-y l)-isoindol-1,3-dion;
1-108 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-d ihyd ro-1 H-isoindol-4-yl]-2-hydroxyacetamid;
1-107 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-d ihyd ro-1 H-isoindol-4-yl]-3-methoxypropionamid;
1-106 methylester kyseliny N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-d i hyd ro-1 H-isoindol-4-yl]-malonamové
1-105 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-2-trifluormethylbenzamid;
1-104 N-[2-(2,6-díoxopíperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]-4-methoxybenzamid;
1-103 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]-3-fenylpropionamid;
1-102 N-[2-(2,6-d ioxopiperid in-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-isobutyramid;
1-101 N-[2-(2,6-díoxopíperid in-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-3,3-dimethylbutyramid;
1-100 [2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-dihyd ro-1 H-isoindol-4-yl]-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-amid kyseliny heptanové;
1-91 benzylester kyseliny [2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-d ihydro-1 H-isoindol-4-yl]-karbamové;
I-92 N-[2-(2,6-d íoxopiperid i n-3-y I)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-acetamid;
I-93 [2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-d ihydro-1 H-isoindol-4-yl]-amid kyseliny pentanové;
I-94 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1 -oxo-2,3-d ihydro-1 H-isoindol-4-yl]-propionamid;
I-95 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-nikotinamid;
I-96 2-(2,6-d íoxopiperid in-3-yl)-4-{[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-isoindol-1,3-dion;
I-97 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1 -oxo-2,3-d ihydro-1 H-isoindol-4-yl]-benzamid;
I-98 2-dimethylamino-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]-acetamid;
- 246 10
I-99 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-y I)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-2-methylbenzamid;
1-81 N-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyljcyklohexylkarboxamid;
I-82 N-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidyl))-1,3-d ioxoisoindolin-4-y I]-methyl}(fenylamino)karboxamid;
I-83 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyl}(butylamino)karboxamid;
I-84 N-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidy I))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyl}(propylamino)karboxamid;
• · • ·
- 245 10
I-85 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyl}(cyklohexylamino)karboxamid;
I-86 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-d ioxoisoind olin-4-yl]-methyl}[(methylethylamino)]karboxamid;
I-87 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyl}(oktylamino)karboxamid;
I-88 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyl}(benzylamino)karboxamid;
I-89 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-d ioxoísoindof ín-4-yI]-methyl}(cyklopropylamino)karboxamid;
I-90 2-chlor-N-[2-(2,6-d íoxopiperid in-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-benzamid;
1-71 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-2-methoxybenzamid;
I-72 N-[2-(2,6-d ioxopiperid in-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-2-fluorbenzamid;
I-73 7-amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4 -yl]methyl}heptanamid;
I-74 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyljbutanamid;
I-75 N-{[2-(2,6-d ioxo(3-piperidy I))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]~
-methyljbenzamid;
I-76 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyl}fenylacetamid;
I-77 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyl}-2-pyridylkarboxamid;
I-78 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-ylj-methyl}undecamid;
I-79 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-d ioxoisoi ndol in-4-y I]-methyl}-2-methylpropanamid;
I-80 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]-methyl}cyklopentylkarboxamid;
1-41 Λ/-(2-(2,6-d ioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-chioracetamid;
- 242 -
I-42 2-azido-A/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4- -yl)-acetamid; I-43 2-amino-A/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4- -yl)-acetamid; 5 I-44 A/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl)-2- -chloracetamid; I-45 2-azido-/\/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl)- -acetamid; I-46 2-amino-A/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl)- 10 -acetamid; I-47 3-{4-((2-furylmethyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl}piperidin- -2,6-dion; nebo I-48 3-(1-oxo-4-(pentylamino)isoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion; I-49 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-methoxyethylamino)-isoindol 15 -1,3-dion; I-50 2-benzyloxy-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3- -dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-acetamid; 1-51 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-pentylaminoisoindol-1,3-dion; I-52 3-chlor-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro- 20 -1 H-isoindol-4-yl]-benzamid; I-53 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H- -isoindol-4-yl]-2-fenoxyacetamid; I-54 4-(2-benzyloxyethylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- -isoindol-1,3-dion; 25 I-55 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H- -isoindol-4-yl]-3-fluorbenzamid; I-56 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H- -isoindol-4-yl]-3-methylbenzamid;
• ·
-2Πt • · · • · · · · ·
Ι-57 Ν-[2-(2,6-d ioxopí perídin-3-y 1)-1,3-d ioxo-2,3-d ihydro-1H-isoindol-4-yl]-3-methoxybenzamid; Ι-58 N-[2-(2,6-d ioxopiperid i n-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl]-3-trifluormethylbenzamid; 5 Ι-59 N-[2-(2,6-d ioxopiperid in-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H- -isoindol-4-yl]-3-nitrobenzamid; Ι-60 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H- -isoindol-4-yl]-butyramid; 1-61 N-[2-(2,6-dioxop iperidin-3-y I)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H- 10 -isoindol-4-yl]-2-methylaminoacetamid; Ι-62 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-heptylaminoisoindol-1,3-dion; Ι-63 4-ch lor-N-[2-(2,6-d ioxop iperid in-3-yl)-1,3-d ioxo-2,3-d ihydro -1 H-isoindol-4-yl]-benzamid; Ι-64 [2-(2,6-d ioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H- 15 -isoindol-4-yl]-amid kyseliny cyklopropankarboxylové; Ι-65 N-[2-(2,6-d ioxopi perid in-3-y I)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H- -isoindol-4-yl]-4-fluorbenzamid; Ι-66 N-[2-(2,6-d ioxop i perid in-3-y I)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H- -isoindol-4-yl]-4-trifluormethylbenzamid; 20 Ι-67 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H- -isoindol-4-yl]-4-methylbenzamid; Ι-68 N-[2-(2,6-d ioxop iperid in-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H- -isoindol-4-yl]-4-nitrobenzamid; Ι-69 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H- 25 -isoindol-4-yl]-2-ethoxyacetamid; Ι-70 N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H- -isoindol-4-yl]-2-methylsulfanylacetamid;
• · • ·
- 244 10
1-31 {Λ/-(2-(2,6-d ioxo(3-pipertdyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-karbamoyl}methylacetát;
I-32 A/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)pentanamid;
I-33 A/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-thienylkarboxamid;
I-34 methyl-{/V-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-karbamoyl}formát;
I-35 A/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindoiin-4-yl)-2-furylkarboxamid;
I-36 Λ/-(2-(2,6-d ioxo(3-p iperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-benzamid;
I-37 Λ/-(2-(2,6-d ioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-propanamid;
I-38 methyl-3-{/\/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidy 1))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)karbamoyl}propanoát;
I-39 A/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-fenyl acetamid;
I-40 A/-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-pyridylkarboxamid;
1-21 3-((řerc-butoxy)karbonylamino)-/\/-{(2-(2)6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}propanamid;
I-22 3-amino-/\/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4
-yl)methyl}propanamid;
I-23 N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-methyl}-2-thienylkarboxamid;
I-24 N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-methyl}-2-methoxyacetamid;
I-25 (A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-methyl}-karbamoyl)methylacetát;
I-26 ethyl-2-((A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4
-yl)-methyl}karbamoyl)amino)acetát;
I-27 A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-methyl}-(ethylamino)karboxamid;
• ·
- 241 10
I-28 2-(2,6-d ioxo(3-piperidyl))-4-[(2-furylmethyl)amino]isoi ndolin-1,3-dion;
I-29 /V-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-methoxyacetamid;
I-30 Λ/-(2-(2,6-d ioxo(3-pi peridyl))-1,3-d ioxoisoi ndol i n-4-y I)-heptanamid;
1-19 2-amino-A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4
-yl)-methyl}acetamid;
I-20 ethyl-6-(A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-methyl}karbamoyl)hexanoát;
1-18 2-azido-/V-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro -1 H-isoindol-4-yl-methyl)-acetamid;
1-17 A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyf))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-methyl}-2-furylkarboxamid;
1-16 /\/-{(2-(2,6-d ioxo(3-piperidyl))-1,3-d ioxoisoindol in-4-y I)-methyl}-heptanamid;
1-15 /V-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-methyl}-3-pyridylkarboxamid;
1-14 A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-methyl}-propanamid;
1-13 2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-(benzylamino)isoindolin-1,3-dion;
- 240 10
1-12 3-{1-oxo-4-(benzylamino)isoindolin-2-yl}piperidin-2,6-dion;
1-11 N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-325 -pyridylkarboxamid;
1-10 A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-methyl}-3,3-dimethylbutanamid;
1-1 řerc-butylester kyseliny (2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,35 -dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylmethyl)-karbamové;
I-2 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dion;
I-3 A/-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-ylmethyl)-acetamid;
ίο I-4 N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}-cyklopropylkarboxamid;
I-5 ethylester kyseliny (2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl)-karbamové;
I-6 benzylester kyseliny 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo15 -2,3-dihydro-1/-/-isoindol-4-ylmethyl)-karbamové;
I-7 2-chlor-A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-methyl}acetamid;
I-8 2-(dimethylamino)-A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}-acetamid;
20 I-9 1-řerc-butyl-3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 /-/-isoindol-4-ylmethyl)močovina;
2. Sloučenina podle nároku 1, kde tato sloučenina je R15 enantiomer nebo v podstatě R-enantiomer.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je S-enantiomer nebo v podstatě S-enantiomer.
20
4. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je ve formě racemické směsi.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde enantiomerní přebytek je přibližně 90 % ee nebo vyšší.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 znamená atom vodíku nebo (Ci-C4)alkyl.
• · · · · ·
- 227.’
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená atom vodíku, (Cr -C4)alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle H, (CH-Cgjalkyl, (C3C7)cykloalkyl, (C2-C
8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, halogen, (C0-C4)alkyl-(C1-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2io -C5)-heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (C^Csjalkyl-OR5, (Cr
-C8)alkyl-C(O)OR5, (C^Csjalkyl-OíCOjR5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 společně tvořit bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
15 8. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je C(O)R3.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je C(O)OR4.
10. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, solvát, klatrát, enantiomer, diastereomer, racemát, nebo směs jejích stereoisomerů, kde:
R1 znamená atom vodíku, (C-i-Cs)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-C8)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C-i-C8)alkyl-N(R6)2, (C--C8)alkyl-OR5, (<%5 -C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3',
C(S)NR3R3' nebo (O1-Cs)alkyl-O(CO)R5;
R2 znamená atom vodíku nebo (C^Csjalkyl;
R3 a R3' znamenají nezávisle (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci10 -Cejheterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Co-C8)alkyl-N(RS)2, (Ci-C8)alkyl-OR5, (Ci-C8)alkyl-C(O)OR5, (Cr -C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (CrCsjalkyl, (C2-C8)alkenyi, (C2-C8)alkinyl, (C1-C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(C1-C6)heterocykloalkyl, nebo
15 (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (Ci-Cs)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-Cs)heteroaryl;
při každém výskytu je skupina Rs nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-Cg)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo
20 (Cc-Cs)alkyl-C(O)O-R5 nebo se skupiny R6 mohou spojit za vytvoření heterocykloalkylové skupiny; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
11. Sloučenina podle nároku 10, kde R1 znamená atom vodíku,
25 (C·)-C4)alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo
-CH// w nebo ii
R7 P?
• ·
- 229··» ·· kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C3Czjcykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkiny I, benzyl, aryl, halogen, (Co-C4)alkyl-(C1-C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C25 -C5)-heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (C--Cs)alkyl-OR5, (Cr
-C8)alkyl-C(O)OR5, (Cb-Csjalkyl-CKCOjR5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 společně tvořit bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
10
12. Sloučenina podle nároku 10, kde R1 je C(O)R3.
13. Sloučenina podle nároku 10, kde R1 je C(O)OR4.
14. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:
20 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, solvát, klatrát, enantiomer, diastereomer, racemát, nebo směs jejích stereoisomerů, kde:
R1 znamená atom vodíku, (C1 -C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(C-25 -C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3,
C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)alkyl-N(RS)2, (C1-Cs)alkyl-OR5, (Cr -C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3, nebo (Q1-C8)alkyl-O(CO)R5;
• · ·
-23(5·- ·R2 znamená atom vodíku nebo (Ci-C8)alkyl;
R3 a R3’ znamenají nezávisle (C-i-Cs)alkyl, (C8-C7)cykloalkyt, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Co-C8)5 -alkyl-N(R6)2, (CrCgjalkyl-OR5, (CvCsjalkyl-COOR5, (Cr
-Cs)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (Ci-C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, nebo (Co-C4)alkyl-(C2-C5) heteroaryl,
10 R5 je (CrCsjalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-Cs)heteroaryl;
při každém výskytu je skupina R6 nezávisle H, (C1 -C8)alkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (C0-Cs)alkyl-C(O)O-R5 nebo se skupiny skupiny R6 mohou
15 spojit za vytvoření heterocykloalkylové skupiny; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde R1 znamená atom vodíku. (C1-C4)alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo nebo r7 a kde Q je O nebo S, a
25 při každém výskytu je skupina R' nezávisle H, (Ci-Cs)alkyl, (C3C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, halogen, (C0-C4)alkyl-(C1-Cejheterocykloalkyl, (Co-C4)aikyl-(C2-C5)-heteroaryl, (C0-C8)alkyi-N(R6)2, (CvCsjalkyl-OR5, (Cr
-Cs)alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 společně tvořit bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
5
16. Sloučenina podle nároku 14, kde R1 je C(O)R3.
17. Sloučenina podle nároku 14, kde R1 je C(O)OR4.
18. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:
H
15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, solvát, klatrát, enantiomer, diastereomer, racemát, nebo směs jejích stereoisomerů, kde:
R1 znamená atom vodíku, (Ci-C8)alkyl, (C8-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci20 -C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3,
C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)alkyl-N(R6)2, (CrCs)alkyl-OR5, (Cr -C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3’, C(S)NR3R3, nebo (C1-C8)alkyl-O(CO)R5;
R2 znamená atom vodíku nebo (Ci-C8)alkyl;
25 R3 a R“' znamenají nezávisle (Ci-Cs)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyi, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci-Ce)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Co- 232 -Cg)alkyl-N(R6)2, (CvCsjalkyl-OR5, (CvCgjalkyl-CjOjOR5, (Cr -C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (Ci-C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(C1-C6)heterocykloalkyl, nebo
5 (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (Ci-Cg)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-C5)heteroaryl;
při každém výskytu je skupina R5 nezávisle H, (CR-C8)alkyI, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo
10 (C0-C3)alkyl-C(O)O-R5 nebo se skupiny Rs mohou spojit za vytvoření heterocykloalkylové skupiny; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
19. Sloučenina podle nároku 18, kde R1 znamená atom vodíku, is (C1-C4)alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 nebo 'CH, \\ nebo
CH I R' kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle H, (C-j-Cgjalkyl, (C3C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, halogen. (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)-heteroaryl, (C0~C8)alkyl-N(R6)2, (C,-C8)alkyl-OR5, (Cv -C8)aikyl-C(O)OR5, (C1-C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 společně tvořit bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
20. Sloučenina podle nároku 18, kde R1 je C(O)R3.
- 233”
21. Sloučenina podle nároku 18, kde R1 je C(O)OR4.
22. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, solvát, klatrát, enantiomer, diastereomer, racemát, nebo směs jejích stereoisomerů, kde:
R1 znamená atom vodíku, (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(Ci -C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (Ci-C8)alkyl-N(R6)2, (CvC8)alkyl-OR5, (Cr -C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3’ nebo (CrCs)alkyl-O(CO)R5;
R3 a R3, znamenají nezávisle (CrCgjalkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyi, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(C1-C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Co-C8)alkyl-N(R6)2, (CrCgjalkyl-OR5, (Ci-C8)alkyl-C(O)OR5, (Cr -C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (Ci-Cs)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (C1-C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, nebo (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-C5)heteroaryl;
• ·
- 234*’-' při každém výskytu je skupina R6 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (C0-C8)alkyl-C(O)O-R5 nebo se skupiny R6 mohou spojit za vytvoření heterocykloalkylové skupiny; a
5 * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde R1 je (Ci-C8)alkyl, benzyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo 'CHnebo kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle H, (C-|-C8)alkyl, (C3C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl. (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl,
15 halogen, (Co-C4)alkyl-(C 1 -C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Co-C8)alkyl-N(R5)2, (Ci-C8)alkyl-OR5, (Ct-C8)alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 společně tvořit bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
24. Sloučenina podle nároku 22, kde R1 je C(O)R3.
25. Sloučenina podle nároku 24, kde R3 je (Co-C4)alkyl-(C2-Csjheteroaryl, (Ci-C8)alkyl, aryl, nebo (C0-C4)alkyl-OR5.
26. Sloučenina podle nároku 25, kde heteroaryl je pyridyl, furyl, nebo thienyl.
• ·
- 235:-...:.,
27. Sloučenina podle nároku 22, kde R1 je C(O)OR4.
28. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, solvát, klatrát, io enantiomer, diastereomer, racemát, nebo směs jejích stereoisomerů, kde:
R1 znamená atom vodíku, (Ci-C8)aklyi, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-Cs)alkinyl, benzyl, aryi, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3,
15 C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)alkyl-N(RS)2, (CvCsjalkyl-OR5, (Cr
-C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3, nebo (C1-C8)alkyl-O(CO)R5;
R3 a R3' znamenají nezávisle (C-ι-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci2o -C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Co-C8)alkyl-N(R6)2, (CvCgjalkyl-OR5, (CrCsjalkyl-qOjOR5, (Cr -C8)alkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (Ci-C4)alkylOR5, benzyl, aryl (Co-C4)alkyl-(C1-C8)heterocykloalkyl, nebo
25 (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-C5)heteroaryl;
- 236 při každém výskytu je skupina R6 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)aikinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (C0-C8)alkyl-C(O)O-R5 nebo se mohou skupiny R6 spojit za vytvoření heterocykloalkylové skupiny; a * znamená centrum chirálního atomu uhlíků.
29. Sloučenina podle nároku 28, kde R1 je (Ci-C8)alkyl, benzyl, CH2OCH3i CH2CH2OCH3, nebo
R R' kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R7 nezávisle H, (Ci-C8)alkyl, (C3C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, halogen, (Co-C4)alkyl-(C1-Cs)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-Cs)alkyl-N(R6)2, (C^Cgjalkyl-OR5, (Cr -C8)alkyl-C(O)OR5, (CvCsjalkyi-OíCOjR5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech mohou skupiny R7 společně tvořit bicyklický alkylový nebo arylový kruh.
30. Sloučenina podle nároku 28, kde R1 je C(O)R3.
31. Sloučenina podle nároku 30, kde R3 je (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C1 -C8)alkyl, aryl, nebo (C0-C4)alkyl-OR5.
32. Sloučenina podle nároku 31. kde heteroaryl je pyridyl, furyl, nebo thienyl.
• · · · · ·
- 237**··· ····
33. Sloučenina podle nároku 28, kde R1 je C(O)OR4.
34. Sloučenina podle nároku 1 vzorce;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, solvát, klatrát, enantiomer, diastereomer, racemát, nebo směs jejích stereoisomerů, kde:
R1 znamená atom vodíku, (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyí, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(C1-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (Ci-C8)alkyl-N(R6)2, (CrCsjalkyl-OR5, (Cr -C8)alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3’ nebo (Ci-Ce)alky!-O(CO)R5;
R3 a R3' znamenají nezávisle (C-i-Cs)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C8)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (Co-C8)alkyl-N(R6)2, (CvCgjalkyl-OR5, (CH-Csjalkyl-CjOjOR5, (Cr -C8)aíkyl-O(CO)R5, nebo C(O)OR5;
R4 je (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, (Ci-C4)alkyl-OR5, benzyl, aryl, (Co-C4)alkyl-(C-i-C6)heterocykloalkyl, nebo (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;
R5 je (CvCsjalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, nebo (C2-C5)heteroaryl;
• ·
- 238 • · · při každém výskytu je skupina R5 nezávisle H, (Ci-Ce)alkyl, (C2C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl, nebo (Co-C8)alkyl-C(0)0-R5, nebo se skupiny R6 mohou spojit za vytvoření heterocykloalkylové skupiny; a
5 * znamená centrum chirálního atomu uhlíku.
35. Sloučenina podle nároku 34, kde R1 je (Cí-C8)alkyl, benzyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, nebo
-CH,
7 >
0' nebo
Q' ''R7 >
kde Q je O nebo S, a při každém výskytu je skupina R nezávisle H, (C-i-C8)alky!, ( C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkinyl, benzyl, aryl, halogen, (Co-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R6)2, (C-|-C8)alkyl-OR5, (Ci-C8)alky!-C(O)OR5, (CrCsjalkyl-CKCOjR5, nebo C(O)OR5, nebo při sousedních výskytech se skupiny R7 mohou spojit za vytvoření bicyklického alkylového nebo aryiového kruhu
36. Sloučenina podle nároku 34, kde R1 je C(O)R3.
37. Sloučenina podle nároku 36, kde R1 je (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C-i-C8)alkyl, aryl, nebo (C0-C4)alkyl-OR5.
38. Sloučenina podle nároku 37, kde heteroaryl je pyridyl, furyl, nebo thienyl.
• ·
- 23U
39. Sloučenina podle nároku 34, kde R1 je C(O)OR4.
40. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:
5 67. Způsob modulace produkce T-buněk v savčí buňce nebo tkáni, vyznačující se tím, že se uvede do styku s účinným množstvím sloučeniny podle nároku 1.
CZ20032041A 2000-12-27 2001-12-21 Isoindolimidové deriváty CZ20032041A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25837200P 2000-12-27 2000-12-27
US09/972,487 US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2001-10-05 Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032041A3 true CZ20032041A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=26946597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032041A CZ20032041A3 (cs) 2000-12-27 2001-12-21 Isoindolimidové deriváty

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20030045552A1 (cs)
EP (3) EP1363900B1 (cs)
JP (3) JP4284071B2 (cs)
KR (4) KR20070026879A (cs)
AT (1) ATE352548T1 (cs)
AU (3) AU2002248252B2 (cs)
CA (1) CA2433021C (cs)
CY (1) CY1106423T1 (cs)
CZ (1) CZ20032041A3 (cs)
DE (1) DE60126344T2 (cs)
DK (1) DK1363900T3 (cs)
ES (1) ES2275758T3 (cs)
HK (1) HK1061396A1 (cs)
HU (1) HU229003B1 (cs)
IL (2) IL156646A0 (cs)
MX (1) MXPA03005786A (cs)
NZ (1) NZ526893A (cs)
PT (1) PT1363900E (cs)
WO (1) WO2002059106A1 (cs)
ZA (1) ZA200305759B (cs)

Families Citing this family (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2002064083A2 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
DE10137163A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
JP4494013B2 (ja) * 2001-08-06 2010-06-30 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 窒素置換サリドマイド誘導体の合成及び抗腫瘍活性
AU2003211941A1 (en) 2002-02-14 2003-09-04 Ajinomoto Co., Inc. Method of analyzing aminofunctional compound and analytical reagent
US20050148034A1 (en) * 2002-04-12 2005-07-07 Hariri Robert J. Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
AU2006202316B2 (en) * 2002-05-17 2008-04-10 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
CN102429908A (zh) 2002-05-17 2012-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
CN1326522C (zh) * 2002-10-24 2007-07-18 细胞基因公司 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
KR101042448B1 (ko) * 2002-11-26 2011-06-16 안트로제네시스 코포레이션 세포요법제, 세포요법제 단위 및 이를 이용한 치료방법
AU2004206860B2 (en) * 2003-01-14 2010-03-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP2006517975A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 アンスロジェネシス コーポレーション 疾患、障害または症状を患っている個体を治療するための臍帯血の使用
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CA2538864C (en) * 2003-09-17 2013-05-07 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP1684758A4 (en) * 2003-11-06 2009-02-18 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING THALIDOMIDE FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
US20050143420A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-30 Moutouh-De Parseval Laure Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
AU2005226649B2 (en) * 2004-03-22 2010-04-29 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
KR101164696B1 (ko) * 2004-04-14 2012-07-11 셀진 코포레이션 골수이형성 증후군의 치료 및 관리를 위한 면역조절화합물의 사용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물
CN101163489A (zh) * 2004-04-23 2008-04-16 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的组合物及其使用方法
JP2005336157A (ja) * 2004-04-30 2005-12-08 Arigen Inc 光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法
CN1984657B (zh) * 2004-05-05 2010-12-15 细胞基因公司 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法
PL1765327T3 (pl) * 2004-06-17 2015-01-30 Cytokinetics Inc Związki, kompozycje i sposoby
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
NZ554068A (en) * 2004-09-03 2009-07-31 Celgene Corp Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindo-lines
EP1811992A2 (en) * 2004-10-28 2007-08-01 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
KR20070086000A (ko) * 2004-11-12 2007-08-27 셀진 코포레이션 기생충성 질병의 치료 및 관리를 위한 면역조절성 화합물을사용하는 방법 및 조성물
EP1827431A1 (en) * 2004-11-23 2007-09-05 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
NZ565309A (en) * 2005-06-30 2011-03-31 Celgene Corp Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
KR20080026198A (ko) * 2005-06-30 2008-03-24 안트로제네시스 코포레이션 태반 유도된 콜라겐 바이오패브릭을 사용한 고막의 복원
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
WO2007009062A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
MX2008002765A (es) * 2005-08-31 2008-04-07 Celgene Corp Compuestos de isoindol-imida y composiciones que la comprenden y metodos para usar los mismos.
EP2301535B1 (en) 2005-09-01 2014-05-28 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US20070066512A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
EP2530146A1 (en) 2005-10-13 2012-12-05 Anthrogenesis Corporation Immunomodulation using placental stem cells
AR058347A1 (es) * 2005-12-15 2008-01-30 Cytokinetics Inc Entidades quimias composiciones y metodos
EP1959947A2 (en) * 2005-12-15 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US20070208000A1 (en) * 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
EP1959962A2 (en) * 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007078839A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
CN103060263B (zh) * 2005-12-29 2016-03-16 人类起源公司 胎盘干细胞群
US9598669B2 (en) 2005-12-29 2017-03-21 Anthrogenesis Corporation Composition for collecting placental stem cells and methods of using the composition
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
WO2007092569A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Battelle Memorial Institute Esters of 5 -hydroxymethylfurfural and methods for their preparation
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
TW200806625A (en) * 2006-05-26 2008-02-01 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP5523829B2 (ja) * 2006-06-29 2014-06-18 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US7993918B2 (en) 2006-08-04 2011-08-09 Anthrogenesis Corporation Tumor suppression using placental stem cells
US8105634B2 (en) * 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
RU2448101C2 (ru) * 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
EP2057143B1 (en) * 2006-08-30 2013-07-24 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
ZA200901852B (en) * 2006-09-15 2010-06-30 Celgene Corp N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
KR20190112868A (ko) 2006-10-06 2019-10-07 안트로제네시스 코포레이션 천연(텔로펩티드) 태반 콜라겐 조성물
WO2008100497A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
KR101569168B1 (ko) * 2007-02-12 2015-11-13 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포를 이용한 염증 질환의 치료
AU2008229383B2 (en) * 2007-03-20 2013-09-05 Celgene Corporation 4'-O-substituted isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US20100172830A1 (en) * 2007-03-29 2010-07-08 Cellx Inc. Extraembryonic Tissue cells and method of use thereof
US7893045B2 (en) * 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
KR20190050867A (ko) * 2007-09-26 2019-05-13 안트로제네시스 코포레이션 인간 태반 관류액으로부터의 혈관형성 세포
NZ584425A (en) 2007-09-26 2012-03-30 Celgene Corp 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
JP5795476B2 (ja) * 2007-09-28 2015-10-14 アンスロジェネシス コーポレーション ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制
MX2010005018A (es) * 2007-11-07 2010-05-27 Anthrogenesis Corp Tratamiento de complicaciones de nacimiento prematuro.
CN101909609A (zh) * 2007-11-08 2010-12-08 细胞基因公司 免疫调节化合物在治疗与内皮功能障碍有关的紊乱中的用途
US20090155207A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-18 Hariri Robert J Use of Immunomodulatory Compounds for the Treatment of Transverse Myelitis, Multiple Sclerosis, and Other Disorders
CA2710196A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
MX2010008220A (es) * 2008-01-29 2010-08-23 Celgene Corp Metodos que usan compuestos inmunomoduladores para modular nivel de cd59.
WO2009105256A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Celgene Corporation Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
DK2330889T3 (en) * 2008-08-20 2017-01-30 Anthrogenesis Corp Improved cell composition and process for making the same
EP2329012B1 (en) * 2008-08-20 2020-05-20 Celularity, Inc. Treatment of stroke using isolated placental cells
EP2331109B1 (en) * 2008-08-22 2013-05-29 Anthrogenesis Corporation Methods and compositions for treatment of bone defects with placental cell populations
PT2358697E (pt) 2008-10-29 2016-02-03 Celgene Corp Compostos de isoindolina para utilização no tratamento do cancro
WO2010059828A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Anthrogenesis Corporation Amnion derived adherent cells
MX2011005230A (es) * 2008-11-21 2011-06-16 Anthrogenesis Corp Tratamiento de enfermedades, desordenes o condiciones del pulmon usando celulas de placenta.
WO2010077686A1 (en) * 2008-12-08 2010-07-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Isoindolinone and related analogs as sirtuin modulators
WO2010111631A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Anthrogenesis Corporation Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
WO2010137547A1 (ja) 2009-05-25 2010-12-02 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
US9226913B2 (en) 2010-01-05 2016-01-05 Celgene Corporation Methods of treating cancer using a combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof
ES2646750T3 (es) * 2010-01-26 2017-12-15 Anthrogenesis Corporation Tratamiento de cánceres relacionados con hueso utilizando células madre placentarias
NZ601289A (en) 2010-02-11 2014-10-31 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
EP2555769B1 (en) 2010-04-07 2022-01-12 Amgen (Europe) GmbH Methods for treating respiratory viral infection
NZ630009A (en) 2010-04-07 2016-05-27 Anthrogenesis Corp Angiogenesis using placental stem cells
KR20130092394A (ko) 2010-04-08 2013-08-20 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기 세포를 사용한 사르코이드증의 치료
EP2593542B1 (en) 2010-07-13 2018-01-03 Anthrogenesis Corporation Methods of generating natural killer cells
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
EP2658557A1 (en) 2010-12-31 2013-11-06 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
WO2012125438A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
JP2014517915A (ja) 2011-04-18 2014-07-24 セルジーン コーポレイション 多発性骨髄腫治療のためのバイオマーカー
CA2834535A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
AU2012262273B2 (en) 2011-06-01 2017-09-14 Celularity Inc. Treatment of pain using placental stem cells
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
MX2014014668A (es) 2012-06-06 2015-03-19 Bionor Immuno As Vacuna.
EP2867671B1 (en) 2012-06-29 2018-10-24 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
WO2014110558A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
CN115137753A (zh) 2013-02-05 2022-10-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
CA2941560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
WO2014152177A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Anthrogenesis Corporation Modified t lymphocytes
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103421061A (zh) * 2013-08-14 2013-12-04 中国药科大学 来那度胺衍生物、其制法及其医药用途
CN103396397A (zh) * 2013-08-14 2013-11-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 来那度胺衍生物及其作为药物的用途
AU2014372638A1 (en) * 2013-12-23 2016-06-16 Norgine B.V. Compounds useful as CCR9 modulators
MX2016013563A (es) * 2014-04-14 2017-05-09 Arvinas Inc Moduladores de la proteolisis basados en imida y metodos de uso asociados.
EP3827836A1 (en) 2014-06-27 2021-06-02 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
CA2951616A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Bionor Immuno As Method for reducing and/or delaying pathological effects of human immunodeficiency virus i (hiv) or for reducing the risk of developing acquired immunodeficiency syndrome (aids)
FI3182996T3 (fi) 2014-08-22 2023-03-28 Celgene Corp Menetelmiä multippelin myelooman hoitamiseksi immuunivastetta muuntavilla yhdisteillä yhdistelmässä vasta-aineiden kanssa
US10017492B2 (en) * 2014-10-30 2018-07-10 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
WO2016105518A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
KR20220029783A (ko) 2015-01-20 2022-03-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2016177833A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Bionor Immuno As Dosage regimen for hiv vaccine
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
US20180271849A1 (en) * 2015-09-29 2018-09-27 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical composition and application thereof
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
US11192898B2 (en) * 2016-04-06 2021-12-07 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
JP7001614B2 (ja) * 2016-04-06 2022-02-03 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン リガンド依存性の標的タンパク質分解のための単官能性中間体
EP3442976B1 (en) * 2016-04-12 2022-07-20 The Regents of The University of Michigan Bet protein degraders
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
JP7009466B2 (ja) 2016-10-11 2022-02-10 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法
AU2017367872B2 (en) 2016-11-01 2022-03-31 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
RU2750484C2 (ru) 2016-12-01 2021-06-28 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Производные тетрагидронафталина и тетрагидроизохинолина в качестве разрушителей эстрогенового рецептора
EP3548083A1 (en) 2016-12-03 2019-10-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
MA46963A (fr) 2016-12-03 2019-10-09 Juno Therapeutics Inc Méthodes pour déterminer le dosage de céllules car-t
US10933059B2 (en) * 2016-12-16 2021-03-02 Kangpu Biopharmaceuticals. Ltd. Combination, application thereof and treatment method
CA3047586A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
WO2018119448A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
KR20230140606A (ko) 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
WO2017067530A2 (zh) * 2017-02-13 2017-04-27 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法
IL270250B2 (en) 2017-05-01 2024-06-01 Juno Therapeutics Inc A combination of cellular therapy and an immune modulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
US11413310B2 (en) 2017-06-02 2022-08-16 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
CN118440096A (zh) 2017-06-20 2024-08-06 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
US20220225597A1 (en) 2017-06-29 2022-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
CN109422751B (zh) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
CN111278815B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 戊二酰亚胺
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
EP3679027A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydrobenzimidazolones
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
EP3703688A2 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
US12031975B2 (en) 2017-11-01 2024-07-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
MA51210A (fr) 2017-12-01 2020-10-07 Juno Therapeutics Inc Procédés de dosage et de modulation de cellules génétiquement modifiées
US12006356B2 (en) 2017-12-15 2024-06-11 Juno Therapeutics, Inc. Anti-CCT5 binding molecules and chimeric antigen receptors comprising the same
JP7241036B2 (ja) * 2018-01-25 2023-03-16 株式会社フジモト・コーポレーション チオフェン誘導体およびその用途
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
AU2019223076A1 (en) 2018-02-21 2020-10-08 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
CN111902141A (zh) 2018-03-26 2020-11-06 C4医药公司 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂
KR20230130752A (ko) 2018-04-04 2023-09-12 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해 조절제 및 연관된 사용 방법
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
DK3784663T3 (da) * 2018-04-23 2023-10-16 Celgene Corp Substituerede 4-aminoisoindolin-1,3-dionforbindelser og deres anvendelse til behandlng af et lymfom
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2020006264A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ligands to cereblon (crbn)
WO2020051235A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
BR112021008930A2 (pt) 2018-11-08 2021-11-03 Juno Therapeutics Inc Métodos e combinações para o tratamento e modulação de célula t
EP3880669A1 (en) * 2018-11-13 2021-09-22 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
WO2020102770A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
CN109293631B (zh) * 2018-11-30 2020-05-08 常州制药厂有限公司 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法
WO2020113194A2 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
AR119683A1 (es) 2019-01-29 2022-01-05 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores de antígeno quimérico específicos para receptor huérfano 1 similar a receptor de tirosina quinasa (ror1)
US20230248696A1 (en) * 2019-05-03 2023-08-10 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
JP2022533260A (ja) 2019-05-24 2022-07-21 バイオセリックス， インコーポレイテッド タンパク質を標的とする化合物及びその医薬組成物並びにそれらの治療的応用
AR119057A1 (es) 2019-05-31 2021-11-17 Celgene Corp Compuestos de 1-oxo-isoindolin-5-carboxamida sustituida, composiciones de estos y métodos de tratamiento con dichos compuestos
JP2022551185A (ja) * 2019-10-09 2022-12-07 モンテ ローザ セラピューティクス アーゲー イソインドリノン化合物
TWI836159B (zh) 2019-11-19 2024-03-21 美商必治妥美雅史谷比公司 可作為helios蛋白質抑制劑之化合物
MX2022007678A (es) 2019-12-19 2022-09-19 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida del receptor de androgenos.
MX2022014071A (es) 2020-05-09 2023-01-30 Arvinas Operations Inc Metodos para fabricar un compuesto bifuncional, formas ultrapuras del compuesto bifuncional y formas de dosificacion que comprenden el mismo.
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
CN112876414B (zh) * 2021-01-29 2022-09-09 河南大学 一种基于多胺修饰的萘酰亚胺缀合物、其制备方法及应用
WO2022200857A1 (en) * 2021-03-22 2022-09-29 Monte Rosa Therapeutics Ag Pharmaceutical compositions for use in the prevention and treatment of a disease or disorder caused by or associated with one or more premature termination codons
JP2024515243A (ja) 2021-04-06 2024-04-08 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリジニル置換されたオキソイソインドリン化合物
EP4333836A1 (en) * 2021-05-07 2024-03-13 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
CN115504963A (zh) * 2021-06-22 2022-12-23 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白降解剂
WO2023081224A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Substituted n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4- yl)methyl)benzamide analogs as modulators of cereblon protein
CN114656374A (zh) * 2022-02-22 2022-06-24 营口兴福化工有限公司 2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸合成方法
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
KR20240001072A (ko) * 2022-06-24 2024-01-03 주식회사 아이비스바이오 신규한 포말리도마이드 유도체 및 이의 제조방법
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
KR20240066904A (ko) * 2022-11-08 2024-05-16 주식회사 온코드바이오 아릴시클로알킬아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1531492A (en) 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
CA2624949C (en) 1996-07-24 2011-02-15 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf.alpha. levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR100802713B1 (ko) 2008-02-13
EP1767533A1 (en) 2007-03-28
AU2006200717B2 (en) 2009-03-26
KR20070026879A (ko) 2007-03-08
DE60126344D1 (de) 2007-03-15
CA2433021A1 (en) 2002-08-01
ES2275758T3 (es) 2007-06-16
JP4284071B2 (ja) 2009-06-24
CA2433021C (en) 2010-02-23
US20030045552A1 (en) 2003-03-06
AU2009202509A1 (en) 2009-07-16
AU2002248252B2 (en) 2006-03-16
KR20070091235A (ko) 2007-09-07
JP2010195824A (ja) 2010-09-09
JP2004525889A (ja) 2004-08-26
HUP0302578A3 (en) 2007-08-28
KR20030078064A (ko) 2003-10-04
JP4648822B2 (ja) 2011-03-09
KR20060012051A (ko) 2006-02-06
EP1363900A1 (en) 2003-11-26
HU229003B1 (hu) 2013-07-29
DK1363900T3 (da) 2007-05-29
CY1106423T1 (el) 2011-10-12
IL156646A0 (en) 2004-01-04
MXPA03005786A (es) 2004-01-26
ATE352548T1 (de) 2007-02-15
AU2006200717B8 (en) 2009-04-30
AU2009202509B2 (en) 2011-02-24
EP2168958A1 (en) 2010-03-31
ZA200305759B (en) 2005-03-30
IL156646A (en) 2009-09-22
PT1363900E (pt) 2007-04-30
NZ526893A (en) 2005-10-28
KR100747436B1 (ko) 2007-08-09
DE60126344T2 (de) 2007-11-08
JP2006089495A (ja) 2006-04-06
AU2006200717A1 (en) 2006-03-16
EP1363900B1 (en) 2007-01-24
WO2002059106A1 (en) 2002-08-01
HK1061396A1 (en) 2004-10-15
KR100889116B1 (ko) 2009-03-16
HUP0302578A2 (hu) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006200717B8 (en) Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7576104B2 (en) Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
AU2002248252A1 (en) Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
CA2901022C (en) Substituted pyridine compounds as inhibitors of histone demethylases
CA2570197C (en) Nk1 antagonists
WO2006001463A1 (ja) Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JP6906449B2 (ja) 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
WO2019244002A1 (en) Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
JP2015533811A (ja) Ｎ−置換ビス（フルオロアルキル）１，４−ベンゾジアゼピノン化合物
JP2003520270A (ja) ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミド