KR20030078064A - 이소인돌-이미드 화합물, 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

이소인돌-이미드 화합물, 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 이소인돌-이미드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 및 이들 입체이성체의 혼합물; 이러한 이소인돌-이미드 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 포유동물의 사이토카인 및 이의 전구체의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 포유동물내 TNF-α의 생성에 대한 효능있는 억제제인 이소인돌-이미드 화합물에 관한 것이다. 본원에 기술된 이소인돌-이미드는 포유동물의 질환 또는 질병, 예를 들어 고형 종양 및 혈액계 종양과 같은 암; 울혈성 심부전과 같은 심장 질환; 골다공증; 및 유전성, 염증성, 알레르기성 및 자가면역형 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
화학식 I
상기 식에서, 치환기의 정의는 명세서중에서 정의된 바와 같다.

Description

이소인돌-이미드 화합물, 조성물 및 이의 용도{ISOINDOLE-IMIDE COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND USES THEREOF}
종양 괴사 인자 알파(TNF-α)는 면역자극제에 대한 단핵 식세포에 의해 주로 방출되는 사이토카인이다. TNF-α는 분화, 보충, 증식 및 단백질 분해와 같은 대부분의 세포 과정을 촉진시킬 수 있다. 낮은 수준에서는, TNF-α는 감염인자, 종양 및 조직 손상에 대해 보호능을 제공한다. 그러나, TNF-α는 다수의 질환 과정에서 작용을 한다. 포유동물 또는 인간에게 투여하는 경우, TNF-α는 염증, 열, 심혈관 영향, 출혈, 응고, 급성 감염 및 쇽 상태 동안에서 관찰되는 것과 유사한 급성 상 반응을 유발 또는 악화시킨다. 촉진되거나 미조절된 TNF-α 생성은 다수의 질환 및 의학적 상태, 예를 들어 고형 종양 및 혈액계 종양과 같은 암, 울혈성 심부전과 같은 심장 질환, 및 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성 및 자가면역성 질환과 연루되어 있다.
인터루킨은 사이토카인 부류의 서브클래스로서, 세포 활성, 세포 분화, 세포 증식 및 세포 대 세포의 상호작용을 비롯한 다양한 생물학적 활성을 갖는다. 인터루킨 1 베타(IL-1β) 및 인터루킨 10(IL-10)은 다른 사이토카인과 함께 염증 과정을 매개하는데 중심 역할을 하며, IL-1β는 특정 종양 세포의 성장 인자 및 성장 억제제 둘다로서 작용한다.
T-세포는 면역 반응에 주요 역할을 수행하는 백혈구로서 바이러스성 및 박테리아성 감염으로부터의 신체 보호를 보조한다. 감소된 T-세포 수준은 감염에 대한 HIV 환자의 면역 기능 부재에 크게 기여하고, 비정상적으로 낮은 T-세포 수준은 다수의 기타 면역 결핍 증후군, 예를 들어 디조지(DiGeorge) 증후군 및 특정 형태의 암, 예를 들어 T-세포 림프종에 있어서 현저하게 나타난다.
암은 특히 사람을 압도하는 질병으로서, 혈액내 TNF-α 수준의 증가가 암의 위험 및 암의 전파에 연루되어 있다. 일반적으로, 건강한 대상에서의 암 세포는 순환계에서 생존할 수 없는데, 그 이유는 혈관의 내측이 종양 세포 일출에 대한 차단막으로서 작용하기 때문이다. 그러나, 사이토카인의 수준이 증가하면, 내피에 대한 암 세포의 부착이 실질적으로 증가하는 것이 시험관내에서 관찰되었다. 이에 대한 한가지 설명으로는, TNF-α와 같은 사이토카인이 ELAM(endothelial leukocyte adhesion molecule)-1로서 지칭되는 세포표면 수용체의 생합성 및 발현을 자극한다는 것이다. ELAM-1은 LEC-CAM으로 공지된 바와 같은 칼슘 의존성 세포 부착 수용체 부류의 일원으로서, LECAM-1 및 GMP-140을 포함한다. 염증 반응 동안, 내피 세포에 대한 ELAM-1은 백혈구에 대한 "귀소 수용체"로서 작용한다. 최근에, 내피 세포에 대한 ELAM-1은 사이토카인에 의해 처리된 내피에 대한 결장 암 세포의 부착 증가를 매개하는 것으로 알려졌다(문헌[Rice et al., 1989, Science 246:1303-1306] 참고). 백혈병 모세포내 IL-1β의 미조절된 합성은 이러한 악성 세포의 증식을 촉진하는 인자를 생성하는 결과를 유발한다는 것이 제안되었다(문헌[]Hestdal et al., 1992, Blood 80: 2486-94] 참고). 이외에도, 기타 사이토카인과의 혼합물 형태의 IL-1β는 인간 위 및 갑상선 암 세포의 성장을 자극하는 것으로 보인다(문헌[Ito et. al., 1993, Cancer Research 53: 4102-6] 참고).
관절염, 관절염 관련 증상(예를 들어, 골관절염 및 류마티스성 관절염)과 같은 염증성 질환, 염증성 장 질환, 패혈증, 건선 및 만성 염증성 폐 질환도 널리 퍼져있고 해결하기 어려운 병이다. TNF-α 및 IL-1β는 둘다 염증 반응에서 중심 역할을 하고, 이들의 길항제의 투여는 염증성 질환의 동물 모델에 있어서 만성 및 급성 반응을 차단한다. 대조적으로, IL-10은 소염작용 사이토카인으로서, 염증 반응을 감소시키는 방향으로 조절하는 역할을 하며, 이 때문에 TNF-α 및 IL-1β와 같은 프로-염증성 사이토카인의 생성 억제를 비롯한 소염작용능을 갖는다.
심장 질환은 쇠약에서부터 사망까지 광범위한 증상을 유발한다. TNF-α는 다양한 심장 병리학적 증상, 예를 들어 패혈성 쇽, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부반응, 심근경색증 및 울혈성 심부전에 연루되어 있다(문헌[Steadman et al., 1988, IEEE Trans. Biomed. Eng. 35:264-272; Tracey et al., 1986, Science Wash. DC 234:470-474; Ferrari, 1998, Cardiovascular Research 37:554-559] 참고). 한 연구에서, 방어 TNF-α 결합 단백질은 진행하는 울혈성 심부전을 앓고 있는 환자의 심장에서 감소되는 방향으로 조절됨이 발견되었다. 연구하는 동안, 질환을 앓는 대부분의 심장을 분석하면 TNF-α 수준이 증가됨이 발견되었다.저자는 심장 자체가 TNF-α의 표적이고 심근 TNF-α 생성이 진행성 심부전의 원인이 되는 부적응 기작일 수 있음에 주목하였다(문헌[Torre-Amione et al., 1996, Circulation 93:704-711] 참고). 다른 연구에서, TNF-α가 내독성 자극시에 심장의 심근층 부분에서 생성됨을 시험관내 및 생체내에서 증명하였다. 이러한 연구는 발병 수준의 생물학적으로 활성인 TNF-α가 내독성 매개 패혈성 쇽중에 심장에서 생성될 수 있음을 나타내는 주목할만한 증거를 제공0하였다. 그리고, 이러한 TNF-α의 국소 집중은 전신성 패혈증에서 심근 기능 저하의 주요 원인이 될 수 있음이 발견되었다(문헌[Kapadia et al., 1995, J. Clin. Invest. 96:1042-1052] 참고). 따라서, TNF-α 활성의 억제제는 심장에 대한 이들의 유해한 영향을 억제할 수 있다. 예를 들어, 가용성 TNF-결합 단백질이 수축된 심장의 분리된 근세포에서 시험관내 TNF-α의 부정적인 수축 촉진 효과를 조절함을 증명하였다(문헌[Kapadia et al., 1995, Am. J. Physiol. 268:H517-H525] 참고).
촉진되거나 미조절된 TNF-α 생성은 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성 및 자가면역성 질환, 예를 들어 HIV, 간염, 성인 호흡곤란 증후군, 골 흡수 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈성 쇽, 패혈증, 내독성 쇽, 혈역학적 쇽, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유증 질환, 악액질, 이식편 거부반응, 자가면역 질환, 류마티스성 척추염, 류마티드성 관절염 및 골관절염과 같은 관절염 증상, 골다공증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 전신계 홍반성 루프스, 나병내 ENL, 방사선 손상, 천식 및 산소과다 폐포 질환에 연루되어 있다. 이들에 관한 논의를 위해서, 내독성 쇽에 관해서는 문헌[Tracey et al., 1987, Nature 330:662-664; 및 Hinshaw et al., 1990, Circ. Shock 30:279-292]을 참고하고, 악액질에 관해서는 문헌[Dezube et al., 1990, Lancet, 335:662]을 참고하고, 성인 호흡 곤란 증후군에 대해서는 문헌[Millar et al., 1989, Lancet 2:712-714; 및 Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124:1400-1405]을 참고하고, 골 흡수 질환에 대해서는 문헌[Bertolini et al., 1986, Nature 319:516-518; Johnson et al., 1989, Endocrinology 124:1424-1427; Holler et al., 1990, Blood 75:1011-1016; 및 Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320:1586-1591]을 참고하고, 만성 폐 염증성 질환에 대해서는 문헌[Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247; Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13:329-339; 및 Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42]을 참고하고, 류마티스성 관절염에 대해서는 문헌[Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145]을 참고하고, 크론병에 관해서는 문헌[von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135]을 참고하고, HIV 및 HIV로부터의 기회성 감염에 대해서는 문헌[Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978; Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785; Monto et al., 1990, Blood 79:2670; Clouse et al., 1989, J. Immunol. 142, 431-438; Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197; Poli et al. 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784; 및 Folks et al., 1989, PNAS 86:2365-2368]을 참고한다.
TNF-α 및 IL-1β를 비롯한 특정 사이토카인의 생성을 억제하거나 활성을 차단할 수 있는 약학 화합물이 유용한 치료제일 수 있다. 다양한 작은 분자의 억제제가 TNF-α에 연루된 염증성 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 능력이 있음이 증명되었다(문헌[Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332] 참고). 또한, IL-10을 비롯한 특정 사이토카인 및 T-세포와 같은 면역 반응 인자의 생성을 증가시키거나 활성을 자극할 수 있는 약학 화합물이 유용한 치료제일 수 있다.
탈리도마이드는 최근 만들어진 면역 치료제로서, 다양한 염증성 질환을 치료하는데 있어서의 유용성 이외에 암을 치료하는데 있어서 유용한 것으로 예상된다(문헌[Marriott et al., 1999, Immunology Today 20:537-540] 참고). 탈리도마이드는 IL-10 및 T-세포의 생성을 증가시키면서 동시에 TNF-α 및 IL-1β 둘다의 생성을 억제하는 것으로 보이고, 다양한 자가면역 및 염증성 질환에 대해 평가되었다(문헌[Gutierrez-Rodriguez, 1984, Arth. and Rheum 27:1118; 및 The Physician 's Desk Reference, 54th edition, 911-916, Medical Economics Company (2000)] 참고). 그러나 탈리도마이드의 기형발생성은 이들의 사용을 제한하고, 독성이 감소되고 치료 활성이 개선된 유사체 또는 유도체를 발견하고자 하는 노력이 계속되고 있다. 탈리도마이드 유사체 및 유도체의 고안은 활성을 유지/개선시키면서 독성을 제거함을 꾀한다(탈리도마이드와 구조적으로 관련된 TNF-α 억제제에 대한 최근 발전에 대해, 문헌[Marriott, 1997, Exp. Opin. Invest. Drugs 6:1105-1108]을 참고한다.) 예를 들어, 미국 특허 제 5,385,901 호, 미국 특허 제 5,635,517 호, 미국 특허 제 5,798,368 호 및 PCT 국제특허 공개공보 WO 98/54170 호에서는 TNF-α 생성의 억제제로서의 탈리도마이드의 대체물에 대해 개시하고 있다. 이러한 개시 내용 이외에도, 암, 염증성 질환 및 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는 것으로 비독성이고 효력이 우수한 화합물에 대한 요구가 계속되고 있다.
본원의 배경 기술에서 언급한 문헌들의 확인 및 인용은 본 발명에 대한 선행 기술로서 상기 문헌을 이용할 수 있음을 허용하는 것은 아니다.
본 발명은, 본원에서 참고로 인용되는 2000년 12월 27일자로 출원된 미국 가출원 제 60/258,372 호를 우선권으로 주장하는 것으로 2001년 10월 5일자로 출원된 미국 특허 출원 제 09/972,487 호의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 이소인돌-이미드 잔기를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물(clathrate), 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 및 이들 입체이성체의 혼합물을 포함하는 신규한 화합물; 이러한 화합물의 약학 조성물; 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 포유동물에 대한 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법을 포함한다.
본 발명은 이소인돌-이미드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들 입체이성체의 혼합물; 이러한 이소인돌-이미드 화합물을 포함하는 약학 조성물; 및 포유동물의 사이토카인 및 이들의 전구체의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 TNF-α의 생성 조절; IL-1β의 생성 조절; IL-10의 생성 자극; 또는 T-세포의 생성의 자극중 하나 이상의 활성을 갖는 이소인돌-이미드화합물을 포함한다.
본원에서 기술하는 이소인돌 이미드는 포유동물의 질환 또는 질병, 예를 들어 고형 종양 및 혈액계 종양과 같은 암 치료 또는 예방하는데 유용한다. 본 발명의 화합물에 의해 치료가능하거나 예방가능한 암의 구체적인 예로는 피부 암, 예를 들어 흑색종, 림프절, 유방암, 자궁경부, 자궁, 위장관, 폐, 난소, 전립선, 결장, 직장, 구강, 뇌, 두부, 경부, 인후, 고환, 신장, 췌장, 골, 비장, 간, 방광, 후두, 및 비도(nasal passage)의 암, 및 AIDS-관련 암을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 화합물은 특히 혈액 및 골수 암, 예를 들어 다발성 골수종, 및 림프모세포성 백혈병, 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병 및 골수성 백혈병과 같은 급성 및 만성 백혈병의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 울혈성 심부전, 심근병증, 폐부종, 내독소 매개 폐혈성 쇽, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부반응 및 심근경색증과 같은 심장 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성 및 자가면역성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, HIV, 간염, 성인 호흡곤란 증후군, 골 흡수 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈성 쇽, 패혈증, 내독성 쇽, 혈역학적 쇽, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유증 질환, 악액질, 이식편 대 숙주 병과 같은 이식편 거부반응, 자가면역 질환, 류마티스성 척추염, 류마티드성 관절염 및 골관절염과 같은 관절염 증상, 골다공증,크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 전신계 홍반성 루프스, 나병내 ENL(ENL in leprosy), 방사선 손상, 천식 및 산소과다 폐포 질환을 비롯한 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
또한, 본 발명은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 말라리아, 미코박테리아성 감염, 및 HIV로부터 유발되는 기회성 감염을 비롯한 박테리아성 감염 또는 증후군을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물의 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 신규한 이소인돌-이미드 화합물 및 이의 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 암; 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성 및 자가면역성 질환; 및 박테리아성 감염을 비롯한 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 과도하거나 미조절된 수준의 TNF-α 또는 IL-1β, 또는 감소되거나 미조절된 수준의 IL-10 또는 T-세포에 의해 야기되거나 악화된 질병을 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다.
한가지 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
X 및 Y중 하나는 C=O이고 다른 하나는 CH2또는 C=O이고;
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3'또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고;
R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C1-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고,
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기는 함께 연결되어 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
화학식 I 및 본 발명의 하기 화학식에서의 기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타내고;
단, n이 0인 경우에는 R1은 H가 아니다.
개별적인 실시태양에서, 본 발명의 화합물은, n이 0인 경우, R1이 (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고; R2가 H 또는 (C1-C8)알킬이고; R3이 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2, (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5,이고, 다른 변수는 전술한바와 같은 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시태양에서, R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시태양에서, R1은 (C1-C8)알킬 또는 벤질이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시태양에서, R1은 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3또는이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시태양에서, R1은또는이고, 상기 화학식에서 Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 서로 결합되어 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시태양에서, R1은 C(O)R3또는 C(O)OR4이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시태양에서, R3은 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시태양에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시태양에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 벤질로 치환될 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5,C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NHR3R3', C(S)NR3R3'또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
각각의 R6는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기는 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고,
기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 다른 실시태양에서, R1은 H, (C1-C4)알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3또는이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, R1은또는이고, 여기서 Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 서로 결합하여 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, R1은 C(O)R3또는 C(O)OR4이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3'또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)OR5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 다른 양태에서, R1은 H, (C1-C4)알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3또는이다.
화학식 III의 화합물의 다른 양태에서, R1은또는이고, 여기서 Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 서로 결합하여 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 III의 화합물의 다른 양태에서, R1은 C(O)R3또는 C(O)OR4이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3'또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)OR5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
화학식 IV의 화합물의 다른 양태에서, R1은 H, (C1-C4)알킬, CH2OCH3,CH2CH2OCH3또는이다.
화학식 IV의 화합물의 다른 양태에서, R1은또는이고, 여기서 Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 서로 결합하여 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 다른 양태에서, R1은 C(O)R3또는 C(O)OR4이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3'또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴,(C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)OR5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
화학식 V의 화합물의 별도의 양태에서, R1은 (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고; R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2, (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고; 다른 변수는 상기 정의된 바와 동일하다.
화학식 V의 화합물의 다른 양태에서, R1은 (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3또는이다.
화학식 V의 화합물의 다른 양태에서, R1은또는(여기서, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 함께 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다)이다.
화학식 V의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R1은 C(O)R3또는 C(O)OR4이다.
화학식 V의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R3은 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
화학식 V의 화합물의 또 다른 실시태양에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
또 다른 실시태양에서, 또한 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합되어 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
화학식 VI의 화합물의 개별적인 실시태양에서,
R1은 (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴,(C5-C8)알킬-N(R6)2, (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
다른 변수는 앞에서 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R1은 (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3또는이다.
화학식 VI의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R1은또는(여기서, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로, H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 함께 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다)이다.
화학식 VI의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R1은 C(O)R3또는 C(O)OR4이다.
화학식 VI의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R3은 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
화학식 VI의 화합물의 또 다른 실시태양에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다. 화학식 VI의 화합물의 또 다른 실시태양에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 벤질로 치환될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
화학식 VII의 화합물의 개별적인 실시태양에서,
R1은 (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2; (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5; (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
다른 변수는 앞에서 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R1은 (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3또는이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R1은또는(여기서, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 함께 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다)이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R1은 C(O)R3또는 C(O)OR4이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 실시태양에서, R3은 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다. 화학식 VII의 화합물의 또 다른 실시태양에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
본원에서 사용된 "본 발명의 화합물"이란 용어는 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물을 총칭하며, 이들의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 포접화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 고체 형태로 존재하며 고 순도, 바람직하게는 95% 초과의 순도, 더욱 바람직하게는 98% 초과의 순도의 결정을 수득하는 널리 공지된 방법에 따라 재결정될 수 있다. 좁은 융점 범위는 순도의 지표가 되며, 따라서 본 발명의 화합물은 일반적으로 3 내지 4℃, 더욱 바람직하게는 2℃ 범위내의 융점을 갖는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 가질 수 있으므로, 이중결합 이성체(즉, 기하이성체), 거울상이성체 또는 부분입체이성체와 같은 입체이성체로서 존재한다. 본 발명에 따라, 본원에 도시된 화학적 구조, 즉 본 발명의 화합물은 상응하는 거울상이성체 및 입체이성체, 즉 입체이성체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성체적으로 순수한, 또는 부분입체이성체적으로 순수한 형태), 및 거울상이성체 및 입체이성체의 혼합물(예를 들어, 라세미체)을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은, 화합물이 특정 키랄 중심에 대해서 약 90% ee(enantiomeric excess) 이상, 바람직하게는 95% ee 이상인 경우, 상기 키랄 중심에 대해 광학적으로 활성이거나 거울상이성체적으로 순수(즉, 실질적으로 R-형태 또는 실질적으로 S-형태)한 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은, 화합물이 특정 키랄 중심에 대해서 약 1% ee 초과, 바람직하게는 약 5% ee 초과, 더욱 바람직하게는 약 10% ee 초과의 거울상이성체적 과량을 갖는 경우, 거울상이성체적으로 풍부한 형태(enantiomerically enriched form)인 것으로 간주된다. 본원에서 사용된 "라세미 혼합물"은 분자내 모든 키랄 중심에 대해서 특정 거울상이성체 약 50% 및 이에 상응하는 거울상이성체 약 50%를 의미한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물의 모든 거울상이성체적으로 순수한 화합물, 거울상이성체적으로 풍부한 화합물, 및 라세미 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물의 거울상이성체 및 입체이성체는, 키랄상 기체 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 상기 화합물을 키랄 염 복합체로서 결정화시키는 방법 또는 상기 화합물을 키랄 용매중에서 결정화시키는 방법과 같이 널리 공지된 방법에 의해 이들의 성분 거울상이성체 또는 입체이성체로 분리될 수 있다. 또한, 거울상이성체 및 입체이성체는 입체이성체적으로 또는 거울상이성체적으로 순수한 중간체, 반응물 및 촉매로부터 널리 공지된 비대칭 합성법에 의해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I 내지 VII의 화합물의 전구약물을 포함한다. 상기 "전구약물"이란 용어는 포유동물에게 투여되어 생물전환을 거쳐 생체내에서 화학식 I 내지 VII의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 화학식 I 내지 VII의 화합물의 전구약물은 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172-178, 959-982(1995)]에 기술된 바와 같이 널리 공지된 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학적 구조 및/또는 화학적 명칭에 의해 정의된다. 화합물이 화학적 구조 및 화학적 명칭 모두에 의해 지칭되고 상기 화학적 구조 및 화학적 명칭이 서로 상충할 경우에는, 화학적 구조로서 화합물의 실체를 결정한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 치료학적 효과량 또는 예방학적 효과량의 본 발명의 화합물 중 하나 이상, 및 약학적으로 허용되는 비히클(vehicle) 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체는 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 "치료학적 효과량"이란 용어는 수의사 또는 임상학자에 의해 처리되는 포유동물에서 생물학적 또는 의학적인 반응을 유도하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "예방학적으로 효과적인"이란 용어는 수의사 또는 임상학자가 예방, 억제 또는 완화를 시험하는 의학적 증상에서 포유동물의 고통을 예방 또는 억제, 또는 완화시킬 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서의 TNF-α 생성의 조절 방법 또는 상기 TNF-α 수준의 감소 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서의 IL-1β 생성의 조절 방법 또는 상기 IL-1β 수준의 감소 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서의 IL-10 생성의 조절 방법 또는 상기 IL-10 수준의 증가 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서의 T-세포 생성의 조절 방법 또는 상기 T-세포 수준의 증가 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료학적 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 암의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 암, 예를 들어 고형 종양 및 혈액계 종양을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물로 치료 또는 예방할 수 있는 암의 특정 예로는 피부(예를 들어, 흑색종); 림프절; 유방; 자궁경부; 자궁; 위장관; 폐; 난소; 전립선; 결장; 직장; 구강; 뇌; 두부; 경부; 인후; 고환; 신장; 췌장; 뼈; 비장; 간; 방광; 후두; 비도의 암; 및 AIDS-관련 암을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 화합물은 혈액 및 골수암(예를 들어, 다발성 골수종) 및 급성 및 만성 백혈병(예를 들어, 림프모세포성 백혈병, 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병 및 골수구성 백혈병)의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 1차 또는 전이성 종양을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
다른 추가의 실시태양에서, 본 발명은 필요에 따라 치료학적 효과량의 본 발명의 화합물 및 추가의 암 화학요법제를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료학적 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 관절염 증상, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 골관절염; 류마티스성 척추염; 건선; 허혈후 관류 손상; 염증성 장 질환; 및 만성 염증성 페질환을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아닌, TNF-α의 상향 조절과 관련된 염증성 질환의 치료 또는 예방에 특히 효과적이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 필요에 따라 치료학적 효과량의 본 발명의 화합물 및 또 다른 항염증제를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료학적 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 심장 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전, 심근병증, 폐부종, 내독소-매개 패혈성 쇽, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부반응 및 심근경색증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 치료학적 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 골다공증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 바이러스성 질환, 유전성 질환, 염증성 질환, 알러지성 질환 및 자가면역 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 화합물은 HIV, 간염, 성인성 호흡곤란 증후군, 골흡수 질환, 만성 폐염증성 질환, 피부염, 낭포성 섬유증, 패혈성 쇽, 패혈증, 내독소 쇽, 혈역학적 쇽, 패혈증 증후군, 허혈후 관류 손상, 뇌막염, 건선, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부, 자가면역 질환, 류마티스성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 잘질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반선 루푸스, 나병의 ENL, 방사선 손상, 천식 또는 하이퍼옥식 치조 손상을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아닌, 치료학적 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료학적 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 말라리아, 미코박테리아 감염, 또는 HIV로 인해 발생된 기회성 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 추가의 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물로 처리가능한 하나 이상의 증상을 갖는 포유동물의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
상기 실시태양에서는, 포유동물이 치료 또는 예방이 필요한 상태인 것이 바람직하다. 즉, 포유동물이 본 발명의 화합물로 치료 또는 예방할 수 있는 의학적 증상으로 인해 실제로 고통받고 있거나 상기 증상의 위험에 처해있는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 화합물은 이러한 치료 또는 예방이 필요치 않은 시험 동물에게 투여될 수도 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물의 세포 또는 조직에 접촉시킴을 포함하는, 포유동물의 세포 또는 조직에서의 TNF-α 생성의 조절 방법 또는 TNF-α 수준의 감소 방법을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물의 세포 또는 조직과 접촉시킴을 포함하는, 포유동물의 세포 또는 조직에서의 IL-1β의 생성 조절 방법 또는 IL-1β 수준의 감소 방법을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물의 세포 또는 조직과 접촉시킴을 포함하는, 포유동물의 세포 또는 조직에서의 IL-10의 생성 조절 또는 IL-10 수준의 완화 방법을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 본 발명의 화합물을 포유동물의 세포 또는 조직과 접촉시킴을 포함하는, 포유동물의 세포 또는 조직에서의 T-세포의 생성 조절 또는 T-세포 수준의 완화 방법을 포함한다.
상기 실시태양에서, "효과량"이란 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 임상학자에 의해 조사된, 생물학적 반응을 유도하는 화합물의 양을 의미한다. 세포는 세포 배양 또는 조직 배양(시험관내)중에 있거나 인간을 포함하는 유기체 내(생체내)에 있을 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명은 발명의 상세한 설명, 및 본 발명의 비제한적인 실시태양의 예시를 목적으로 하는 실시예를 참조로 이해될 수 있을 것이다.
정의
본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본질적으로 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시트레이트, 이염산염, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 하이드록시나프톨레이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 머스케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프톨레이트))를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아닌 약학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 화합물이다. 또한, 아미노 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물은 전술한 산 이외에도 다양한 아미노산과 함께 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본질적으로 산성인 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 다양한 양이온과 함께 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 요오드 염을 포함한다.
본원에서 사용된 "용매화물"이란 용어는 비공유 분자간 힘에 의해 결합된, 용매의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본 발명의 화합물 또는 이들의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성의 비독성이고/이거나 인간에게 소량으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "수화물"이란 용어는 비공유 분자간 힘에 의해 결합된, 용매의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는, 본 발명의 화합물 또는 이들의 염을 의미한다.
상기 "포접화합물"이란 용어는 내부에 포획된 나그네 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 갖는 공간(예를 들어, 통로)을 함유하는, 결정 격자 형태의 본 발명의 화합물 또는 이들의 염을 의미한다.
본원에서 사용된 "알킬 기"란 용어는, 포화된 1가의 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 알킬 기의 예는 (C1-C8)알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 알킬 기는 1개 또는 2개의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알케닐 기"란 용어는 하나 이상의 이중결합을 갖는 1가의 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 상기 알케닐 기의 이중결합은 또 다른 불포화 기와 공액구조를 이루거나 공액구조를 이루지 않을 수 있다. 적당한 알케닐 기는 (C2-C8)알케닐 기, 예를 들어 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 알케닐 기는 1개 또는 2개의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알키닐 기"는 하나 이상의 삼중결합을 갖는 1가의 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 알키닐 기의 삼중결합은 또 다른 불포화 기와 공액구조를 이루거나 공액구조를 이루지 않을 수 있다. 적당한 알키닐 기의 예는 (C2-C8)알키닐 기, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 알키닐 기는 1개 또는 2개의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"아릴 기"는 탄소 및 수소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭-방향족 기를 의미한다. 적당한 아릴 기의 예는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸, 및 벤조-축합된 카보사이클릭 잔기, 예를 들어 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아릴 기는 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 아릴 기는 6개의 탄소원자를 포함하는 모노사이클릭 고리이고, 본원에서는 이를 "(C6)아릴"이라 지칭한다.
"헤테로아릴 기"는 탄소원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴-고리 시스템은 5 내지 6원 모노사이클릭, 8 내지 11원 이환식, 및 11 내지 15원 삼환식 고리 시스템을 포함한다. 당해 분야의 숙련자들에게 널리 공지되어 있는 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모두 탄소로 이루어진 대응물과 비교하여 방향족 특성이 적다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해서 헤테로아릴 기는 일정 정도의 방향족 특성만을 필요로 한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피에닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴 기는 1개 또는 2개의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 2 내지 5개의 탄소원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 모노사이클릭 고리(본원에서는 이를 "(C2-C5)헤테로아릴"이라 지칭함)이며, 이는 임의적으로 하나 이상의 다른 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템으로 축합되어 7 내지 10원 이환식 또는 10 내지 15원 삼환식 고리 시스템을 형성할 수 있다.
"사이클로알킬 기"란 용어는 탄소원자 및 수소원자를 포함하는 비-방향족, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 사이클로알킬 기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함할 수 있으며, 단 이들의 존재로 인해 방향족이 되어서는 안된다. 사이클로알킬 기의 예는 (C3-C8)사이클로알킬 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸; 및 포화된 사이클릭 및 이환식 터펜 및 (C3-C8)사이클로알케닐 기, 예를 들어 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐; 및 불포화 사이클릭 및 이환식 터펜을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬 기는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 상기 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 고리 또는 이환식 고리이다.
"헤테로사이클로알킬 기"는 탄소원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릭 고리 시스템은 3 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 11원 이환식, 및 11 내지 15원 삼환식 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 고리중에 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-헤테로원자 이중결합을 포함할 수 있으며, 단 이들의 존재로 인해 상기 고리가 방향족이 되어서는 안된다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 아지리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피레리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 피라닐을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 이환식 고리, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 모노사이클릭 고리(본원에서는 "(C1-C6)헤테로사이클로알킬"이라 지칭됨)이며, 이는 임의적으로 하나 이상의 다른 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템으로 축합되어 7 내지 10원 이환식 또는 10 내지 15원 삼환식 고리 시스템을 형성할 수 있다.
"알콕시 기"란 용어는 -O-알킬 기이며, 상기 알킬은 앞서 정의한 바와 동일하다. 알콕시 기는 1개 또는 2개의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 알킬옥시 기의 알킬 쇄는 탄소수 1 내지 8의 길이를 가지며, 본원에서는 이를 "(C1-C8)알콕시"라 지칭한다.
"아릴옥시 기"란 용어는 O-아릴 기를 의미하며, 상기 아릴은 앞서 정의한 바와 동일하다. 아릴옥시 기는 1개 또는 2개의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 아릴옥시 기의 아릴 고리는 6개의 탄소원자를 포함하는 모노사이클릭 고리이고, 본원에서는 이를 "(C6)아릴옥시"라 지칭한다.
"벤질"이란 용어는 CH2-페닐을 의미한다. 벤질 기는 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 이다.
"페닐"이란 용어는 C6H5를 의미한다. 페닐 기는 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"카보닐" 기는 화학식 -C(O)-의 2가 기이다.
"알콕시카보닐" 기는 화학식 C(O)-알콕시의 1가 기를 의미한다. 바람직하게는, 알콕시카보닐 기의 탄화수소 쇄는 탄소수는 1 내지 8의 길이를 가지며, 본원에서는 이를 "저급 알콕시카보닐" 기라 지칭한다.
본원에서 사용된 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 이와 유사하게, "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용된 "적당한 치환체"란 용어는 본 발명의 화합물 또는 이들을 제조하는데 유용한 중간체의 합성적 또는 약학적 유용성을 저해하지 않는 기를 의미한다. 적당한 치환체의 예는 (C1-C8)알킬; (C1-C8)알케닐; (C1-C8)알키닐; 아릴; (C2-C5)헤테로아릴; (C1-C6)헤테로사이클로알킬; (C3-C7)사이클로알킬; O-(C1-C8)알킬; O-(C1-C8)알케닐; O-(C1-C8)알키닐; O-아릴; CN; OH; 옥소; 할로, C(O)OH; CO할로; O(CO)할로; CF3, N3; NO2, NH2; NH((C1-C8)알킬); N((C1-C8)알킬)2; NH(아릴); N(아릴)2; (CO)NH2; (CO)NH((C1-C8)알킬); (CO)N((C1-C8)알킬)2; (CO)NH(아릴); (CO)N(아릴)2; O(CO)NH2; NHOH; NOH((C1-C8)알킬); NOH(아릴); O(CO)NH((C1-C8)알킬); O(CO)N((C1-C8)알킬)2; O(CO)NH(아릴); O(CO)N(아릴)2; CHO; CO((C1-C8)알킬); CO(아릴); C(O)O((C1-C8)알킬); C(O)O(아릴); O(CO)((C1-C8)알킬); O(CO)(아릴); O(CO)O((C1-C8)알킬); O(CO)O(아릴); S-(C1-C8)알킬; S-(C1-C8)알케닐; S-(C1-C8)알키닐; 및 S-아릴을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 당해 분야의 숙련자들은 본 발명의 화합물의 안정성, 및 약학적 및 합성적 활성을 기준으로 적당한 치환체를 용이하게 선택할 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
하나의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체, 또는 이들 입체이성체의 혼합물을 포함한다
화학식 I
상기 식에서,
X 및 Y중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2또는 C=O이고,
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NRR3R3'또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고;
R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
기호 *은 키랄 탄소 중심을 표시하고;
단, n이 0인 경우, R1은 수소가 아니다.
화학식 I의 화합물의 개별적인 실시태양에서, n이 0인 경우,
R1은 (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴,(C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2; (C0-C8)알킬-NH-C(O)-R5; (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
다른 변수는 앞에서 정의된 바와 같다. 또한, 전술한 화학식 II 내지 VII의 화합물 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물의 예시적이고 비제한적인 예를 하기에 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예:
화합물 I-1
[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-카밤산 t-부틸 에스테르;
화합물 I-2
4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온;
화합물 I-3
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아세트아미드;
화합물 I-4
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로프로필-카복스아미드;
화합물 I-5
[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-카밤산 에틸 에스테르;
화합물 I-6
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-카밤산 벤질 에스테르;
화합물 I-7
2-클로로-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드;
화합물 I-8
2-(디메틸아미노)-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-아세트아미드;
화합물 I-9
1-t-부틸-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-우레아;
화합물 I-10
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-3,3-디메틸부탄아미드;
화합물 I-11
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-3-피리딜카복스아미드;
화합물 I-12
3-{1-옥소-4-[벤질아미노]이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온;
화합물 I-13
2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-(벤질아미노)이소인돌린-1,3-디온;
화합물 I-14
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드;
화합물 I-15
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-3-피리딜카복스아미드;
화합물 I-16
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}헵탄아미드;
화합물 I-17
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-푸릴카복스아미드;
화합물 I-18
2-아지도-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아세트아미드;
화합물 I-19
2-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드;
화합물 I-20
에틸 6-(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)헥사노에이트;
화합물 I-21
3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드;
화합물 I-22
3-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드;
화합물 I-23
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-티에닐카복스아미드;
화합물 I-24
(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드;
화합물 I-25
(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)메틸 아세테이트;
화합물 I-26
에틸 2-[(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)아미노]아세테이트;
화합물 I-27
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(에틸아미노)카복스아미드;
화합물 I-28
2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-[(2-푸릴메틸)아미노]이소인돌린-1,3-디온;
화합물 I-29
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-메톡시아세트아미드;
화합물 I-30
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]헵탄아미드;
화합물 I-31
{N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]카바모일}메틸아세테이트;
화합물 I-32
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]펜탄아미드;
화합물 I-33
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-티에닐카복스아미드;
화합물 I-34
메틸 {N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]카바모일}포르메이트;
화합물 I-35
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-푸릴카복스아미드;
화합물 I-36
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]벤즈아미드;
화합물 I-37
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]프로판아미드;
화합물 I-38
메틸 3-{N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]카바모일}프로파노에이트;
화합물 I-39
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-페닐아세트아미드;
화합물 I-40
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-피리딜카복스아미드;
화합물 I-41
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로아세트아미드;
화합물 I-42
2-아지도-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드;
화합물 I-43
2-아미노-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드;
화합물 I-44
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로아세트아미드;
화합물 I-45
2-아지도-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드;
화합물 I-46
2-아미노-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드;
화합물 I-47
3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-1-옥소이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온;
화합물 I-48
3-[1-옥소-4-(펜틸아미노)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온;
화합물 I-49
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-50
2-벤질옥시-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드;
화합물 I-51
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-펜틸아미노-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-52
3-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드;
화합물 I-53
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-페녹시-아세트아미드;
화합물 I-54
4-(2-벤질옥시-에틸아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-55
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-벤즈아미드;
화합물 I-56
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-메틸-벤즈아미드;
화합물 I-57
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-메톡시-벤즈아미드;
화합물 I-58
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
화합물 I-59
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-니트로-벤즈아미드;
화합물 I-60
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-부티르아미드;
화합물 I-61
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-메틸아미노-아세트아미드;
화합물 I-62
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-헵틸아미노-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-63
4-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드;
화합물 I-64
사이클로프로판카복실산 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드;
화합물 I-65
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-플루오로-벤즈아미드;
화합물 I-66
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
화합물 I-67
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-메틸-벤즈아미드;
화합물 I-68
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-니트로-벤즈아미드;
화합물 I-69
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-에톡시-아세트아미드;
화합물 I-70
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-메틸설파닐-아세트아미드;
화합물 I-71
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-2-메톡시-벤즈아미드;
화합물 I-72
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-플루오로-벤즈아미드;
화합물 I-73
7-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}헵탄아미드;
화합물 I-74
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}부탄아미드;
화합물 I-75
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}벤즈아미드;
화합물 I-76
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}페닐아세트아미드;
화합물 I-77
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-피리딜카복스아미드
화합물 I-78
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}운데크아미드;
화합물 I-79
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-메틸프로판아미드;
화합물 I-80
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-사이클로펜틸카복스아미드;
화합물 I-81
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로헥실카복스아미드;
화합물 I-82
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(페닐아미노)카복스아미드;
화합물 I-83
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카복스아미드;
화합물 I-84
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(프로필아미노)카복스아미드;
화합물 I-85
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로헥실아미노)카복스아미드;
화합물 I-86
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}[(메틸에틸아미노)]카복스아미드;
화합물 I-87
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(옥틸아미노)카복스아미드;
화합물 I-88
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카복스아미드;
화합물 I-89
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로프로필아미노)카복스아미드;
화합물 I-90
2-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드;
화합물 I-91
[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-카밤산 벤질 에스테르;
화합물 I-92
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드;
화합물 I-93
펜탄산 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드;
화합물 I-94
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-프로피온아미드;
화합물 I-95
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-니코틴아미드;
화합물 I-96
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-97
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드;
화합물 I-98
2-디메틸아미노-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드;
화합물 I-99
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-메틸-벤즈아미드;
화합물 I-100
헵탄산 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드;
화합물 I-101
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3,3-디메틸-부티르아미드;
화합물 I-102
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-이소부티르아미드;
화합물 I-103
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-페닐-프로피온아미드;
화합물 I-104
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-메톡시-벤즈아미드;
화합물 I-105
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
화합물 I-106
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-말로남산 메틸 에스테르;
화합물 I-107
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-메톡시-프로피온아미드;
화합물 I-108
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-하이드록시-아세트아미드;
화합물 I-109
4-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-2-(1-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-110
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-이소니코틴아미드;
화합물 I-111
N-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아세트아미드;
화합물 I-112
{5-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일카바모일]-펜틸}-카밤산 벤질 에스테르;
화합물 I-113
2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-({[(사이클로헥실아미노)티옥소메틸]아미노}메틸)이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-114
2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-({[(에틸아미노)티옥소메틸]아미노}메틸)이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-115
2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-({[(프로필아미노)티옥소메틸]아미노}메틸)이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-116
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로-벤질아민;
화합물 I-117
{5-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일카바모일]-펜틸)-카밤산 벤질 에스테르;
화합물 I-118
2-메톡시-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드;
화합물 I-119
펜탄산 [2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드;
화합물 I-120
헵탄산 [2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드;
화합물 I-121
3-클로로-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드;
화합물 I-122
N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-프로피온아미드;
화합물 I-123
티오펜-2-카복실산 [2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드;
화합물 I-124
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-125
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(5-하이드록시메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-126
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-127
4-(3-클로로-벤질아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-128
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3디온;
화합물 I-129
5-{[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-메틸}-푸란-2-카복실산;
화합물 I-130
4-[(4,5-디메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-131
4-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-132
4-(3-클로로-벤질아미노)-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온;
화합물 I-133
3-[4-(3-클로로-벤질아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온;
화합물 I-134
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로펜틸아미노)카복스아미드;
화합물 I-135
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(3-피리딜아미노)카복스아미드 염산염;
화합물 I-136
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}피페리딜카복스아미드;
화합물 I-137
t-부틸 4-(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(카바모일)피페라진 카복실레이트;
화합물 I-138
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(디에틸아미노)카복스아미드;
화합물 I-139
사이클로프로필-N-{[2-(3-메틸-2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카복스아미드;
화합물 I-140
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로프로필 카복스아미드;
화합물 I-141
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]메틸}(에틸아미노)카복스아미드; 및
화합물 I-142
피페라진-1-카복실산 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아미드.
상기 선택된 화합물들에 대하여 후술하는 시험관내 검정법을 이용하여 시험한 결과 TNF-α의 생성을 조절하는데 활성을 가짐을 확인하였다.
본 발명의 광학적으로 또는 거울상이성체적으로 순수한 입체이성체의 예를 하기에 나타낸다(이때 화합물 번호 및 구조를 순서대로 나타낸다):
본 발명의 입체이성체의 예:
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 표준 합성 방법론을 통해 수득될 수 있다. 몇몇 편리한 방법이 반응식 1 내지 8에 예시되어 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 출발 물질 및 그의 중간체는 시판되고 있거나, 공지된 합성 방법 및 시약을 사용하여 시판 물질로부터 제조될 수 있다. 상기 출발 물질로는 메틸-2-(메톡시카보닐)-3-니트로벤조에이트, 메틸-3-아미노메틸-2-(메톡시카보닐)벤조에이트, 치환 및 비치환 아미노글루타르이미드 염산염, 디-t-부틸 디카보네이트, 및 사이클로프로필카보닐 클로라이드를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
반응식 1: 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(R 1 이 H이고 n이 1인 화학식 I)의 합성
반응식 1은 화합물 10으로부터 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(R1이 H이고 n이 1인 화학식 I)을 합성하는 하나의 방법을 개략적으로 나타낸다. 제 1 단계에서, 화합물 10(시판됨)을, 예를 들어 목탄상 팔라듐 및 50psi의 수소에 의해 환원시킨 후, 표준 단리 및 정제에 의해 아릴아민 11을 수득한다. 아릴아민 11은 전통적인 샌드메이어(Sandmeyer) 방법에 따라 질산나트륨으로 처리한 후 질소를 시안화물로 치환함으로써 수행되는 디아조늄 염 형성에 의해 니트릴 12로 전환된다. 니트릴 12를, 예를 들어 수소 분위기하에 메탄올/수성 염산중의 탄소상 팔라듐에 의해 환원시켜 화합물 13의 염산염을 수득한다. 화합물 13을 트리에틸아민으로 처리하여 유리 염기를 유리시키고, 이어서 유리 염기를 디-t-부틸 디카보네이트(14)(예를 들어, 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)으로부터 시판됨)와 반응시켜 카바메이트 15를 수득한다. 카바메이트 15를 화합물 16(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같음) 및 염기(예를 들어, 디이소프로필에틸 아민)로 처리하여 화합물 17을 수득하는데, 이는 예를 들어 수성 염산/디옥산을 사용한 표준 가수분해시 R1이 H이고 n이 1인 화학식 I의 화합물로 전환된다. 화합물 16은 적절히 치환되고 아미노-보호된 글루타민을 잘 알려진 방법(예를 들어, 본원에 참고로 인용된 국제 특허 공개 제 WO 98/54170 호 참조)에 의해 고리화함으로써 수득될 수 있다.
반응식 2: 4-아미노-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(R 1 이 H이고 n이 0인 화학식 I)의 합성
반응식 2는 4-니트로프탈산 무수물(18)로부터 4-아미노-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(R1이 H이고 n이 0인 화학식 I)을 합성하는 편리한 방법을 개략적으로 나타낸다. 제 1 단계에서, 산성 매질(예를 들어, 빙초산중의 아세트산나트륨)중의 화합물 18과 16의 혼합물을 반응이 실질적으로 종결될 때까지 약 60 내지 약 150℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 가열한다. 수성 후처리후, 화합물 19를 표준 방법(예를 들어, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,635,517 호 참조)에 따라 단리하여 특성화한다. 다르게는, 반응을 피리딘을 비롯한 기타 용매중에서 수행할 수도 있다. 화합물 19를, 예를 들어 약 실온 내지 약 100℃에서 약 50 내지 200psi의 수소하에 탄소상 팔라듐을 사용하는 표준 수소 환원(예를 들어, 미국 특허 제 5,635,517 호에 언급된 방법을 참조)에 의해 R1이 H이고 n이 0인 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
반응식 3: R 1 이 C(O)R 3 또는 C(O)OR 4 인 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 3은 R1이 C(O)R3또는 C(O)OR4인 화학식 I의 화합물의 편리한 합성을 개략적으로 나타낸다. 제 1 단계에서, 상기 반응식 1에서와 같이 제조된 화합물 13을 C(O)R3의 R1이 요구되는지 C(O)OR4의 R1이 요구되는지 여부에 따라 화합물 20 또는 21과 반응시켜 화합물 22를 수득한다. 반응식 3에 따르면, E는 적합한 이탈기, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 할라이드; 아지도(N3); 아릴설포닐옥시 또는 알킬설포닐옥시(예를 들어, 토실옥시 또는 메실옥시); 페녹시; 알콕시; 및 옥시카보닐 기이지만, 이들로 한정되지는 않는다. E는 바람직하게는 할라이드이고, 더욱 바람직하게는 클로라이드이다. 바람직하게는, 화합물 20은 아세틸 클로라이드 및 사이클로프로필카보닐 클로라이드와 같은 산 클로라이드이고, 화합물 21은 에틸클로로포르메이트 또는 벤질클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트이다. 반응은 잘 알려진 표준 방법에 따라 수행한다(예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌[March, J.Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 417-419] 참조). 반응식 1에 개략적으로 나타낸 바와 동일한 방법을 사용하여 화합물 22를 화합물 16으로 처리하여 R1이 C(O)R3또는 C(O)OR4인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 4: R 1 이 C(O)R 3 또는 C(O)OR 4 인 화학식 I의 화합물의 또 다른 합성
반응식 4는 R1이 C(O)R3또는 C(O)OR4인 화학식 I의 화합물의 또 다른 합성 및 R1이 CH2R3인 화학식 1의 화합물의 편리한 합성을 개략적으로 나타낸다. 제 1 단계에서, 반응식 1(n=1) 또는 반응식 2(n=0)에서와 같이 제조된 R1이 H인 화학식 1의 화합물을, C(O)R3의 R1이 요구되는지 C(O)OR4의 R1이 요구되는지 CH2R3의 R1이 요구되는지 여부에 따라 화합물 20, 21 또는 23과 반응시켜 R1이 C(O)R3, C(O)OR4또는CH2R3인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 반응식 3에 대해 상기 정의된 바와 같이, E는 적합한 이탈기이다. E는 바람직하게는 할라이드이고, 더욱 바람직하게는 클로라이드이다. 바람직하게는, 화합물 20은 클로로아세틸 클로라이드 및 t-부틸아세틸 클로라이드와 같은 산 클로라이드이다. 알데하이드 23은 시중에서 쉽게 입수가능하거나 잘 알려진 방법에 의해 합성된다. 화합물 20 또는 21과 R1이 H인 화학식 I의 화합물의 반응은 친핵성 치환을 위한 잘 알려진 표준 방법에 따라 수행한다(예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌[March, J.Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 417-419] 참조). 화합물 30과 R1이 H인 화학식 I의 화합물의 반응은 알데하이드와 1급 아민의 잘 알려진 환원적 아민화 방법에 따라 수행한다(예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌[March, J.Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 898-902] 참조).
반응식 5: R 1 이 C(O)CH 2 N(R 6 ) 2 인 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 5는 R1이 C(O)CH2N(R6)2인 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 개략적으로 나타낸다. R1이 C(O)R3이고 R3이 (CH2)E(여기서, E는 반응식 3에 대해 정의된 바와 같은 적합한 이탈기임)인 화학식 I의 화합물을 아민 24와 반응시켜 R1이 C(O)CH2N(R6)2인 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, E는 클로로이고 R5는 메틸과 같은 (C1-C8)알킬이다. 반응은 잘 알려진 표준 방법에 따라 수행한다(예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌[March, J.Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 411-413] 참조).
반응식 6: R 1 이 C(O)NHR 5 인 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 6은 R1이 C(O)NHR5인 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 나타낸다. R1이 H인 화학식 I의 화합물을 통상적인 조건하에 이소시아네이트 25와 반응시켜 R1이 C(O)NHR5인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 반응은 잘 알려진 표준 방법에 따라 수행한다(예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌[March, J.Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 903] 참조).
반응식 7: R 2 가 F인 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 7은 R2가 F인 화학식 I의 화합물의 하나의 합성 방법을 나타낸다. 유사한 방법이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,874,448 호에 기술되어 있다. 제 1 단계에서, 우선 R1및 R2가 H인 화학식 I의 화합물을 각각 메틸렌아미노 및 글루타르이미드 질소에서 적합한 질소 보호기(PG1, PG2및 PG3)에 의해 보호한다. 본원에서 사용된 "질소 보호기"란 용어는 질소에 가역적으로 부착되어 질소 잔기가 후속 반응(들) 동안 비반응성이 되도록 하고, 일단 그의 보호 목적이 완수되었으면 원래의 질소 잔기를 재생시키도록 선택적으로 분해될 수 있는 기를 의미한다. 적합한 보호기의 예는 본원에 참고로 인용된 문헌[Greene, T.W.,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition 494-654 (1999)] 및 미국 특허 제 5,874,448 호에서 찾아볼 수 있다. 질소 보호기는 염기성 반응 매질에서는 안정하지만 산에 의해 분해될 수 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 모든 보호기 PG1, PG2및 PG3는 미국 특허 제 5,874,448 호에 기술된 바와 같이 R1및 R2가 H인 화학식 I의 화합물을 3당량의 과량의 디-t-부틸 카보네이트로 처리함으로써 부착되는 t-부틸옥시카보닐이다. 화합물 27을 수득하는 불소화 반응 방법은 미국 특허 제 5,874,448 호에 상세히 기술되어 있고, 탈양성자화된 화합물 26을 다양한 시약, 예를 들어 N-플루오로벤젠설폰이미드, 퍼클로릴 플루오라이드 또는 N-플루오로벤젠디설폰이미드로 처리함으로써 수행될 수 있다. 탈보호된 화합물 26은 화합물 26을 강염기, 예를 들어 n-부틸 리튬, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수산화나트륨 또는 리튬디이소프로필아미드로 처리하여 제조될 수 있다. 화합물 27을 탈보호하여 R1이 H이고 R2가 F인 화학식 I의 화합물을 수득하는 것은 문헌[Greene, T.W.,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition 494-654 (1999)] 및 미국 특허 제 5,874,448 호에 기술된 방법과 같은 표준 방법에 의해 수행한다.
반응식 8: X 및 Y중 하나가 C=O이고 다른 하나가 CH 2 인 화학식 I의 화합물의 합성
상기 식에서, n은 0 또는 1이고, X 및 Y중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2이다.
반응식 8은 X 및 Y중 하나가 C=O이고 다른 하나가 CH2인 화학식 I의 화합물(즉, 화합물 IA 및 IB)을 제조하는 편리하고 일반적인 합성 방법론을 나타낸다. 화합물 IA에서 이소인돌린-고리의 카보닐은 메틸렌아미노(n=1) 또는 아미노(n=0) 기에 대해 시스이고, 반대로 화합물 IB에서 이소인돌린-고리의 카보닐은 트랜스이다. 하나의 편리한 방법에서, 화합물 IA 및 IB는, 예를 들어 본원에 참고로 인용된 국제 특허 공개 제 WO 98/54170 호에 기술된 방법론을 사용하여 각각 화합물 28 또는 29로부터 제조될 수 있다. 화합물 28 및 화합물 29는 시판되고 있거나 잘 알려진 합성 방법론을 통해 쉽게 입수가능하다. 예를 들어, 메틸-2-메틸-3-니트로벤조에이트(29, 여기서 알킬은 메틸임)는 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 코포레이션으로부터 시판되고 있다. 우선, 화합물 28 및 29를 광 또는 기타 라디칼 개시제의 영향하에 N-브로모숙신이미드와 같은 브롬화제를 사용하여, 활성화된 벤질 위치에서 브롬화시켜 메틸브로모-화합물 30을 수득한다. 예시적인 브롬화 방법은 본원에 참고로 인용된 문헌[March, J.Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 694-697]에 검토되어 있다. 이어서, 화합물 16을 사용한 표준 고리화를 비롯하여 상기 반응식 1 내지 5에서 제시된 합성 방법을 적용시켜 화합물 30을 화합물 31 또는 32로 전환시킨 후, 이를 화합물 IA 또는 IB로 전환시킨다.
반응식 9: R 1 이 C(S)NHR 3 인 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 9는 R1이 C(S)NHR3인 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 나타낸다. R1이 H인 화학식 I의 화합물을 통상적인 조건하에 이소티오시아네이트 28과 반응시켜 R1이 C(S)NHR5인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 반응은 잘 알려진 표준 방법에 따라 수행한다(본원에 참고로 인용된 문헌[March, J.Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 903] 참조).
본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 용도
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 질환 또는 의학적 질병, 예를 들어 고형 종양 및 혈액계 종양과 같은 암에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여된다. 본 발명의 화합물을 투여하여 치료 또는 예방할 수 있는 암의 구체적인 예로는 피부(예를 들어, 흑색종), 림프절, 유방, 자궁경부, 자궁, 위장관, 폐, 난소, 전립선, 결장, 직장, 구강, 뇌, 두부; 경부, 인후, 고환, 신장, 췌장, 골, 비장, 간, 방광, 후두 또는 비도의 암, 및 AIDS 관련 암을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 본 화합물은 혈액 및 골수암(예를 들어, 다발성 골수종), 및 급성 및 만성 백혈병(예를 들어, 림프모세포성, 골수성, 림프구성 및 골수구성 백혈병)을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 심장 질환, 예를 들어 울혈성 심부전, 심근병증, 폐부종, 내독소 매개 패혈성 쇽, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부반응 및 심근경색증을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성 및 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 HIV, 간염, 성인성 호흡곤란 증후군, 골흡수 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈성 쇽, 패혈증, 내독소성 쇽, 혈역학적 쇽, 패혈 증후군, 허혈후 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유 질환, 악액질, 이식편 거부반응, 자가면역 질환, 류마티스성 척추염, 관절염성 질병(예를 들어, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 골다공증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루프스, 나병중 ENL, 방사선 손상, 천식 및 고산소성 폐포 손상을 포함하나 이들로 한정되지 않는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 말라리아, 미코박테리아 감염, 및 HIV로부터 초래되는 기회성 감염을 포함하나, 이들로 한정되지 않는 세균 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
한 실시태양에서, "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는 질환 또는 병, 또는 이의 하나 이상의 인식가능한 증상의 개선을 지칭한다. 또 다른 실시태양에서, "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는 포유동물이 반드시 인식할 수 있을 필요는 없는 하나 이상의 측정가능한 물리적 매개변수의 개선을 지칭한다. 또 다른 실시태양에서, "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는 질환 또는 병 진행의 물리적 억제, 예를들어 인식가능한 증상의 안정화, 생리학적 억제, 예를 들어 물리적 매개변수의 안정화, 또는 이들 둘다를 지칭한다. 또 다른 실시태양에서, "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는 질환 또는 병의 개시를 지연시킴을 의미한다.
특정한 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 예방약으로서 투여된다. 본원에서 사용된 "예방" 또는 "예방하는"이란 용어는 소정의 질환 또는 병에 걸릴 위험을 감소시킴을 의미한다. 본 실시태양의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 의학적 질병, 예를 들어 고형 종양 및 혈액계 종양과 같은 암에 대한 유전적 또는 비유전적 소인을 갖는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 예방 수단으로서 투여된다. 본 발명의 화합물에 의해 예방할 수 있는 암의 구체적인 예로는 피부(예를 들어, 흑색종), 림프절, 유방, 자궁경부, 자궁, 위장관, 폐, 난소, 전립선, 결장, 직장, 구내, 뇌, 두부, 경부, 인후, 고환, 신장, 췌장, 골, 비장, 간, 방광, 후두 또는 비도의 암, 및 AIDS 관련 암을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 본 화합물은 혈액 및 골수암(예를 들어, 다발성 골수종), 및 급성 및 만성 백혈병(예를 들어, 림프모세포성, 골수성, 림프구성 및 골수구성 백혈병)을 예방하는데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 심장 질환, 예를 들어 울혈성 심부전, 심근병증, 폐부종, 내독소 매개 패혈성 쇽, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부반응 및 심근경색증을 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성 및 자가면역 질환을 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 HIV, 간염, 성인성 호흡곤란 증후군, 골흡수 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈성 쇽, 패혈증, 내독소성 쇽, 혈역학적 쇽, 패혈 증후군, 허혈후 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유 질환, 악액질, 이식편 거부반응, 자가면역 질환, 류마티스성 척추염, 관절염성 질병(예를 들어, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 골다공증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루프스, 나병중 ENL, 방사선 손상, 천식 및 고산소성 폐포 손상을 포함하나 이들로 한정되지 않는 질환을 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 말라리아, 미코박테리아 감염, 및 HIV로부터 초래되는 기회성 감염을 포함하나, 이들로 한정되지 않는 세균 감염을 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 치료/예방적 투여
본 발명의 화합물 및 조성물은 그의 활성으로 인해 수의학 및 인간의학에 유용하다. 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하여 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 "포유동물"이란 용어는 임의의 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 포유동물은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 한다. 포유동물의 예로는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 원숭이 등, 더욱 바람직하게는 인간을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물의 투여는 전신 또는 국소 투여일 수 있다. 대부분의 경우, 포유동물의 투여는 본 발명의 화합물의 전신 방출(즉, 혈류내로의 방출)을 초래할 것이다. 투여 방법으로는 경구, 협측, 설하 및 직장과 같은 소화관내 경로; 경피 및 피내와 같은 국소 투여; 및 비경구 투여를 포함한다. 적합한 비경구 경로로는 피하 주사침 또는 카테테르를 통한 주사(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 동맥내, 심실내, 수막강내 및 전방내 주사) 및 비주사 경로(예를 들어, 질내, 직장 또는 비강 투여)를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 조성물은 경구 투여된다. 특정 실시태양에서는 1종 이상의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 부위에 국소 투여하는 것이 바람직할 수도 있다. 이는 예를 들어, 수술중의 국소 주입, 예를 들어 수술후의 상처 처치와 관련된 국소 도포, 주사, 카테테르, 좌약, 또는 이식물에 의해 달성될 수 있는데, 상기 이식물은 시알라스틱(sialastic) 막과 같은 막 또는 섬유를 비롯한 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질이다.
본 발명의 화합물은 전형적인 전달 시스템 뿐만 아니라 비표준적인 전달 시스템, 예를 들어 리포솜내의 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 캡슐 등을 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 조성물은 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다(문헌[Langer, 1990,Science 249:1527-1533], [Treat et al., in Liposomes inTherapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)], [Lopez-Berestein, 상기 참조, pp. 317-327] 및 일반적으로 상기 문헌 참조). 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시태양에서는 펌프를 사용할 수도 있다(문헌[Langer, 상기 참조], [Sefton, 1987,CRC Crit. Ref.Biomed. Eng.14:201], [Buchwald et al, 1980,Surgery 88:507], [Saudek et al., 1989,N. Engl., J. Med.321:574] 참조). 또 다른 예에서는 중합체성 물질을 사용할 수 있다(문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974)], [Controlled Drug Bioavailability Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)], [Langer and Peppas, 1983,J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.23:61], [Levy et al., 1985,Science 228:190], [During et al., 1989,Ann. Neurol. 25:351], [Howard et al., 1989,J. Neurosurg.71:105] 참조). 또 다른 예에서는 제어 방출 시스템을 치료할 표적 부위, 예를 들어 간에 근접하게 위치시켜 전신 투여량의 일부만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 상기 참조, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 문헌[Langer, 1990,Science 249:1527-1533]에 의한 논평에서 논의된 기타 제어 방출 시스템도 사용될 수 있다.
조성물로서 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 포유동물에게 적당한 투여 형태를 제공하도록 적합한 양의 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체와 함께 제형화될 것이다. "약학적으로 허용되는"이란 용어는 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 포유동물, 더욱 구체적으로는 인간에게 사용하기 위한 기타 일반적으로 인식되고 있는 약전에 열거된 것을 의미한다. "비히클"이란 용어는 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하기 위해 제형화하는데 사용되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. 이러한 약학적 비히클은석유 오일, 동물 오일, 식물 또는 합성 기원의 오일(예를 들어, 땅콩유, 두유, 광유, 참기름 등)을 비롯한 오일 및 물과 같은 액체일 수 있다. 약학적 비히클은 염수, 아카시아 고무, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 활택제 및 착색제가 사용될 수도 있다. 포유동물에게 투여하는 경우에는 본 발명의 화합물 및 조성물과 약학적으로 허용되는 비히클, 부형제 또는 희석제가 멸균되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물을 정맥내 투여하는 경우 바람직한 비히클은 물, 염수 용액, 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액과 같은 수성 매질이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 펠릿, 구중정, 산제, 과립, 시럽, 엘릭시르, 용액, 현탁액, 유화액, 좌약 또는 이들의 서방성 제형의 형태, 또는 포유동물에게 투여하기에 적합한 임의의 기타 형태를 취할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 인간에게 경구 또는 정맥내 투여하기에 적합한 약학 조성물로서 통상적인 방법에 따라 투여하기 위해 제형화된다. 한 실시태양에서, 약학적으로 허용되는 비히클은 경질 젤라틴 캡슐이다. 적합한 약학 비히클 및 그의 제형화 방법의 예는 본원에 참고로 인용된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mark Publishing Co. Easton, PA, 19th ed., 1995, Chapters 86, 87, 88, 91, and 92]에 기술되어 있다.
경구 전달을 위해 제형화된 본 발명의 화합물 및 조성물은 바람직하게는 캡슐, 정제, 환제의 형태, 또는 임의의 압축된 약학 형태이다. 또한, 정제 또는 환제 형태의 경우, 상기 화합물 및 조성물은 피복되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수도 있다. 삼투압적으로 활성인 구동 화합물을 둘러싸는 선택적으로 투과성인 막도 또한 본 발명의 경구 투여 화합물 및 조성물에 적합하다. 상기 나중의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터 나오는 유체는 구동 화합물에 의해 흡입되어 구멍을 통해 약제 또는 약제 조성물을 내보내도록 팽창된다. 이들 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형의 무효 프로파일과는 반대로 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질도 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 비히클, 부형제 및 희석제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산 마그네슘, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 규산 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리디논, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함할 수 있고, 제형은 활택제(예를 들어, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 광유), 습윤제, 유화 및 현탁제, 보존제(예를 들어, 메틸하이드록시벤조에이트 및 프로필하이드록시벤조에이트)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 비히클은 바람직하게는 약학 등급이다. 본 발명의 경구 투여 화합물 및 조성물은 선택적으로 프럭토스, 아스파라탐 또는 사카린과 같은 감미제 1종 이상 또는 맛있는 약학 제제를 제공하는 착색제 1종 이상을 포함할 수 있다.
특정 병 또는 질병의 치료에 치료 효과적인 투여 섭생법은 병 또는 질병의 성질 및 경중도에 좌우될 것이고, 의사의 판단에 따라 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 생체외 또는 생체내 검정을 사용하여 최적 투여량의 확인을 도울 수 있다. 물론, 약학적으로 효과적인 투여량을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 투여 경로에도 또한 좌우된다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 투여량 범위는 본 발명의 화합물 약 0.001 내지 약 20mg, 바람직하게는 약 0.7 내지 약 6mg, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 4.5mg/kg(체중)/일이다. 바람직한 실시태양에서, 포유동물, 바람직하게는 인간은 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 약 1000mg/일, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 300mg/일 또는 약 1 내지 약 250mg/일로 단일 또는 분할 투여량으로 경구 투여된다. 본원에 기술된 투여량은 총 투여량을 지칭하는데, 즉 본 발명의 화합물 2종 이상이 투여되는 경우 바람직한 투여량은 본 발명의 화합물의 총 투여량에 해당한다. 경구 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 10 내지 95중량%를 함유한다. 바람직한 단위 경구 투여 형태로는 환제, 정제 및 캡슐을 포함하고, 캡슐이 더욱 바람직하다. 전형적으로, 이러한 경구 투여 형태는 본 발명의 화합물 약 0.01mg, 0.1mg, 1mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 50mg, 100mg, 250mg 또는 500mg, 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 5 내지 200mg을 함유할 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 비경구(예를 들어, 근육내, 수막강내, 정맥내 및 동맥내 경로), 바람직하게는 정맥내 투여될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 본 발명의 화합물 및 조성물은 물, 염수, 링거 용액 또는 덱스트로스 용액과 같은 멸균 등장성 수성 비히클중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수도 있다. 정맥내 투여용 조성물은 주사부위의 통증을 덜어주기 위해 리그노카인과 같은 국소 마취제를 선택적으로 포함할 수도 있다. 정맥내 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 조성물은 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 향주머니와 같은 기밀 용기내의 멸균 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 공급될 수 있다. 이어서, 이러한 분말 또는 농축물은 정맥내 투여 전에 적당한 수성 매질로 희석된다. 투여전 희석을 위해 멸균수, 염수 용액 또는 기타 적당한 수성 매질의 앰플에 분말 또는 농축물이 제공될 수 있다. 또는, 조성물은 언제든지 투여할 수 있는 사전혼합된 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 정맥내 주입에 의해 투여되어야 하는 경우, 이는 예를 들어 약학 등급의 멸균수, 염수 또는 기타 적합한 매질을 함유하는 주입 병을 사용하여 분배될 수 있다.
직장 투여는 코코아 버터, 개질된 식물유 및 기타 유지성 기제와 같은 통상적인 담체로부터 제형화된 좌제를 사용하여 수행될 수 있다. 좌약은 잘 알려진 제형을 이용하여 잘 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있다(예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed., 1995, pp. 1591-1597] 참조).
국소 투여 형태를 제형화하여 투여하기 위해서는 로션, 크림 및 연고와 같은 잘 알려진 경피 및 피내 전달 매질, 및 패치와 같은 경피 전달 장치를 사용할 수 있다(본원에 참고로 인용된 문헌[Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I.Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297] 참조). 예를 들어, 저장기형 패치 설계는 접착제로 피복된 배면 필름, 및 반투과성 막에 의해 피부로부터 분리되는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 저장 구획을 포함할 수 있다(예를 들어, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,615,699 호 참조). 접착제 피복된 배면 층은 저장기의 경계 둘레로 연장되어 피부와의 동심적 밀봉을 제공하여 저장기를 피부에 인접하게 유지시킨다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명의 화합물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학 팩 또는 키트를 제공한다. 선택적으로, 약제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 정해진 형태의 통지문이 상기 용기(들)에 결합될 수 있는데, 상기 통지문은 정부 기관이 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매를 승인하였음을 반영한다. 한 실시태양에서, 키트는 본 발명의 화합물을 2종 이상 함유한다. 또 다른 실시태양에서, 키트는 본 발명의 화합물 및 또 하나의 생물학적 활성제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 인간에게 사용하기 전에 목적하는 치료 또는 예방 활성에 대해 생체외 및 생체내 검정되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 생체외 검정을 사용하여 본 발명의 특정 화합물 또는 본 발명의 화합물들의 조합의 투여가 바람직한지 여부를 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 동물 모델 시스템을 사용하여 효과적이고 안전한 것으로 입증될 수도 있다. 기타 방법이 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 이는 본 발명의 범주내에 있다.
병용 요법
특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 기타 생물학적 활성제,1종 이상의 본 발명의 기타 화합물 또는 이들 둘다와 함께 포유동물, 바람직하게는 인간에게 동시 투여된다. "동시"란 용어는 본 발명의 화합물이 다른 방식으로 투여될 경우보다 증가된 또는 상승적인 이점을 제공하도록 기타 약제와 함께 작용할 수 있도록 본 발명의 화합물 및 기타 약제를 포유동물에게 순차적으로 일정 시간 간격 내에 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 성분은 동시에 투여되거나 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있지만, 동시에 투여되지 않는 경우에는 목적하는 치료 효과를 제공하기 위해 시간내에 충분히 빈틈없이 투여되어야 한다. 모든 성분이 동시에 투여되는 것이 바람직하고, 동시에 투여되지 않는 경우에는 성분들을 약 6 내지 약 12시간내에 서로 사이를 두고 모두 투여해야 한다.
다른 치료제와 조합하여 사용된 경우, 본 발명의 화합물 및 치료제는 부가적으로, 또는 더욱 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 한 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 동일한 약학 조성물에서 다른 치료제와 동시에 투여된다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 별개의 약학 조성물에서 다른 치료제와 동시에 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다른 치료제의 투여 전에 또는 후에 투여된다. 본 발명의 화합물 및 조성물이 치료에 있어서 유용한 수많은 질병은 만성 질환이므로, 한 실시태양에서 조합 치료는 본 발명의 화합물 또는 조성물과, 예를 들어 특정 약물과 관련된 독성을 최소화하는 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 사이에 교대로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 조성물을 독성을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 부작용을 잠재적으로 일으키는 다른 치료제와 동시에 투여하는 경우, 유익하게는 치료제를 부작용을 일으키는 역치 미만에 속하는 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 호르몬성 및 스테로이드성 소염제, 예를 들어 에스트라디올, 결합 에스트로겐(예: 프레마린, 프렘프로 및 프렘페이즈), 17 베타 에스트라디올, 칼시토닌-살몬, 레보티록신, 덱사메타손, 메드록시프로게스테론, 프레드니손, 코르티손, 플루니솔라이드 및 하이드로코르티손; 비스테로이드성 소염제, 예를 들어 트라마돌, 펜타닐, 메타미졸, 케토프로펜, 나프록센, 나부메톤, 케토랄락, 트로메타민, 록소프로펜, 이부프로펜, 아스피린 및 아세트아미노펜; 항-TNF-α항체, 예를 들어 인플릭시마브(레미케이드(등록상표, REMICADE)) 및 에타네르셉트(엔브렐(등록상표, ENBREL); AIDS 및 AIDS-관련 치료제, 예를 들어 라미부딘, 지도부딘, 인디나비르 설페이트, 스타부딘 및 라미부딘; 화학요법제 및 암-관련 치료제, 예를 들어 혈관생성 억제제, 국소이성화효소 억제제, 알킬화제, 질소 머스타드, 항생제, 예를 들어 독소루비신, 및 파클리탁셀, 시스플라틴, 타목시펜, 도세탁셀, 이리노테칸, 테모졸로마이드, 탈리도마이드, 아미노-탈리도마이드, 아미노-EM-12, 에피루비신, 류프롤라이드, 비칼루타미드, 고세렐린 임플란트, 젬시타빈, 사그라모스팀 항암 항체, 예를 들어 리툭산(Rituxan), 및 항암 백신, 예를 들어 테라토프(Theratope) 및 HSPPC-96; 항생제, 예를 들어 암옥시실린, 암피실린 나트륨, 세파클로 및 시프로플록사신; 피부병 치료제, 예를 들어 이소트레티노인, 클린다마이신 포스페이트 국소제; 항관절염 치료제, 예를 들어 디클로페낙 나트륨,나부메톤, 미소프로스톨 및 로페콕시브; 면역억제 치료제, 예를 들어 사이클로스포린, FK506, 미코페놀레이트 모페틸 및 메틸프레드니솔론; 다수의 경화증 치료제, 예를 들어 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b 및 글라티라머; 골다공증 치료제, 예를 들어 비타민 K2; 낭성 섬유증 치료제, 예를 들어 도르네이즈 알파 및 토브라마이신; 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 치료제, 예를 들어 돌라세트론 메실레이트 및 도네페질 염산염과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 질병을 직접 치료하기 위해서 뿐만 아니라 다른 화학요법제의 투여량 또는 독성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 국소이성화효소 억제제, 예를 들어 이리노테칸과 관련된 위장관 독성을 감소시키기 위해 투여될 수 있다.
검정
당해 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 TNF-α의 생성을 조절하는 능력에 대해 본 발명의 화합물을 검정할 수 있다(코랄(Corral) 등의 문헌[J. Immun. 163:380-386, 1999], 뮬러(Muller) 등의 문헌[J. Med. Chem. 39:3238, 1996](TNF-α의 생성의 억제에 관한 검정) 및 뮬러 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.8:2669, 1998] 참조, 상기 3개의 인용문은 본원에 참고로 인용되어 있음).
1. TNF-α의 생성을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력에 대한 검정
PBMC 세포(정상 인간 도너)는 피콜-하이패크(Ficoll-Hypaque) 밀도 원심분리(뉴저지주 피츠캐타웨이 소재의 파마시아 파인 케미칼(Pharmacia FineChemicals))에 의해 수득되었다. 세포(약 2×105내지 106개의 세포/㎖)를 10AB+ 혈청(예를 들어 캘리포니아주 랜초우 도밍구에즈 소재의 바이오셀(Biocell)로부터 시판됨), 약 2 mM L-글루타민, 약 100 U/㎖의 페니실린 및 약 100㎍/㎖의 스트렙토마이신(깁코(Gibco))이 부가된 RPMI(뉴욕주 그랜드 아이슬랜드 소재의 깁코 래보러토리즈(Gibco Laboratories)로부터 시판됨)로 배양시킨다. 시험 화합물을 DMSO에 20㎎/㎖로 용해시키고, 배양 배지를 사용하여 추가 희석을 수행할 수 있다. 대조군을 비롯한 모든 샘플에서의 최종 DMSO 농도는 약 0.25 중량%이어야 한다. LPS를 첨가하기 1시간 전에 시험 화합물을 세포에 첨가했다. PBMC 세포를 3개씩 살모넬라 미네소타(Salmonella Minnesota) R595(캘리포니아주 캠프벨 소재의 리스트 바이오로지컬 랩스(List Biological Labs))로부터 수득된 1㎍/㎖ LPS에 의해 자극시키고, TNF-α의 유도를 위해 96개-웰 편평한 바닥 폴리스티렌 코스타 조직 배양 플레이트(뉴욕주 코닝 소재의 코닝(Corning))에서 약 18 내지 약 20시간동안 37℃로 배양시킨다. 본 발명의 화합물을 사용하거나 사용하지 않고 세포를 배양시킨다(음의 대조군). ELISA(매사추세츠주 케임브리지 소재의 엔도겐(Endogen))에 의해 사이토킨의 양을 측정하기 위해 상청액을 수거한다. 100×[1-(TNF-α실험/TNF-α대조군)]로서 억제율을 측정할 수 있다. 친화력-정제된 래빗 항-TNF-α 항체로 코팅하고 5㎎/㎖의 BSA를 함유한 PBS/0.05% 트윈(Tween) 20(미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.))을 사용하여 실온에서 2시간동안 블록킹한 96개 웰 플레이트(덴마크 로스킬데 소재의 넝크 이뮤노플레이트츠(NuncImmunoplates)에서 검정 키트 제작자에 따라 검정을 수행한다. 세척 후, 100㎕의 TNF-α표준물, 샘플 및 대조군을 웰에 가하고, 플레이트를 4℃에서 12 내지 24시간동안 배양시킨다. 배양시킨 후, 플레이트를 세척하고, 제 2 항체인 PBS/BSA/트윈에서 1:2,000로 희석된 양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-결합된 마우스 단일클론성 항-TNF-α를 웰에 가한 후, 실온에서 2시간동안 배양시켰다. OPD 기질(24mM 시트르산 중 0.4㎎/㎖의o-페닐렌디아민[시그마 케미칼 캄파니], 51mM 나트륨 포스페이트, 0.012%의 과산화수소[펜실배니아주 피츠버그 소재의 피셔 사이언티픽 캄파니(Fisher Scientific CO.)]를 함유한 pH 5.0 포스페이트-시트레이트 완충액[시그마 케미칼 캄파니])을 사용하여 색 반응을 발현시키고, 흡광도를 자동화된 ELISA 판독기(버지니아주 알렉산드리아 소재의 다이나텍 래보러토리즈 인코포레이티드(Dynatech Laboratories, Inc.))에서 492㎚에서 판독한다.
2. T-세포 자극 및 IL-2 자극에 대한 검정: 항-CD3 Ab에 의한 PMC 자극
PBMC(1×106개 세포)를 본원에 참고로 인용된 하슬레트(Haslett) 등의 문헌[J. Exp. Med. 187:1885, 1998]에 기재된 바와 같이 고정화 단일클론성 마우스 항-인간 CD3(오르토클론(Orthoclone) OKT3)에 의한 TCR의 교차 결합에 의해 자극시킨다. 항-CD3 Ab를 100㎕의 PBS 중에서 10㎍/㎖로 희석하고, 4℃에서 하룻밤동안 배양시켜 48개-웰 편평한 바닥 폴리스티렌 팔콘 조직 배양 플레이트(뉴저지주 프란클리 레이크스 소재의 벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson)) 위에 코팅시킨다. 본 발명의 화합물의 적절한 희석액을 세포 배양을 시작할 때 첨가한다. 24, 43 및 72시간에 상청액을 수거하고, TNF-α양에 대해 검정한다. 2색 흐름 세포계측기(항-CD40L, 캘리포니아주 샌디에고 소재의 파르민겐(PharMingen); 항 CD3, 캘리포니아주 샌어제이 소재의 벡톤 딕킨슨)에 의해 CD40 리간드(CD40L)3및 CD3 표면 발현을 평가하기 위해 48시간에 세포를 수거한다.
3. IL-1β 및 IL-10의 생성의 조절에 대한 검정
본 검정은 특히 본원에 참고로 인용된 뮬러 등의 문헌[J. Immunol. 176, 380, 1999]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 96개-웰 편평한 바닥 폴리스티렌 코스타 조직 배양 플레이트(뉴욕주 코닝 소재의 코닝)에서 배양된 PMBC(2×105개 세포)를 IL-1β 및 IL-10의 유도를 위해 살모넬라 미네소타 R595(캘리포니아주 캠프벨 소재의 리스트 바이오로지컬 랩스)로부터 얻은 1㎎/㎖ LPS에 의해 자극시켰다. 20시간동안 탈리도마이드 또는 유사체를 사용하거나 사용하지 않고 세포를 배양시키고, 배양 상청액을 수거하고, 삼중 또는 이중으로 검정할 때까지 -70℃에서 즉시 동결시켰다. 제작자에 의해 기재된 바와 같이 ELISA(매사추세츠주 케임브리지 소재의 엔도겐)에 의해 IL-1β 및 IL-10 양을 측정하였다.
본 발명의 화합물의 합성 실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 중간체를 합성하기 위한 방법을 추가로 설명한다. 본 발명이 하기 기재된 실시예의 구체적인 상세한 내용으로 한정되지않음을 이해할 것이다.
메틸-3-아미노-2-(메톡시카보닐)벤조에이트
에틸 아세테이트(200㎖) 중 메틸-2-(메톡시카보닐)-3-니트로벤조에이트(23.8g, 99.51mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.8g)을 첨가했다. 혼합물을 파(Parr) 타입 쉐이커에서 3시간동안 50 psi의 수소하에 수소화했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 95:5)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 18.1g(87%)의 생성물을 수득하였다:
메틸-3-시아노-2-(메톡시카보닐)벤조에이트
4℃에서 진한 HCl(44㎖) 및 물(440㎖)의 혼합물 중에 교반된 메틸-3-아미노-2-(메톡시카보닐)벤조에이트(17.0g, 81mmol)의 현탁액에 물(25㎖) 중 NaNO2(6.73g, 97mmol)의 용액을 4 내지 5℃에서 적가했다. 4℃에서 30분간 교반을 계속했다.이어서 혼합물을 포화 탄산나트륨으로 조심스럽게 중화하여 pH 6으로 만들었다. 물(150㎖) 중 CuCN(9.46g, 105mmol) 및 KCN(6.38g, 105mmol)의 교반된 용액을 60℃로 가온시켰다. 이어서 찬 중화된 디아조늄 용액을 격렬하게 교반하면서 소량씩 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(4×150㎖)으로 추출하고, 모아진 디클로로메탄 추출액을 물(2×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 크로마토그래피(디클로로메탄)에 의해 정제하여 밝은 황색 고형물로서 12.36g(65%)의 생성물을 수득하였다:
메틸-3-아미노메틸-2-(메톡시카보닐)벤조에이트 염산염
메탄올(250㎖) 및 4N HCl(40㎖) 중 메틸-3-시아노-2-(메톡시카보닐)벤조에이트(12.3g, 57mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.2g)을 첨가했다. 혼합물을 파 타입 쉐이커에서 17시간동안 50 psi의 수소하에 수소화했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(2×25㎖) 및 톨루엔(25㎖)으로 추가로 증발시키고, 진공하에 건조시켰다. 생성된 고형물을 에테르(50㎖) 중에서 1시간동안 슬러리화했다. 이어서 슬러리를 여과하고, 건조시켜 백색 고형물로서 13.46g(90%)의 생성물을 수득하였다:
메틸-3-[(t-부톡시카보닐아미노)메틸]-2-(메톡시카보닐)벤조에이트
디클로로메탄(100㎖) 중 메틸-3-아미노메틸-2-(메톡시카보닐)벤조에이트 염산염(4.0g, 15mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민(3.89g, 38mmol)을 적가했다. 혼합물을 빙욕에서 8℃로 냉각했다. 디클로로메탄(20㎖) 중 디-t-부틸 디카보네이트(3.7g, 16mmol)의 용액을 8℃에서 적가했다. 첨가를 완결시킨 후, 냉각된 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 1시간동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물(2×40㎖), 염수(40㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제하여 오일로서 4.66g(93%)의 생성물을 수득하였다:
[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-카밤산 t-부틸 에스테르(화합물 I-1)
DMF(60㎖) 중 메틸-3-[(t-부톡시카보닐아미노)메틸]-2-(메톡시카보닐)벤조에이트(8.00g, 25mmol) 및 아미노글루타이미드 염산염(4.07g, 25mmol)의 교반된 현탁액에 디이소프로필에틸아민(3.20g, 25mmol)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 24시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 찬물(300㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(각각 4×100㎖)로 추출했다. 모아진 에틸 아세테이트 추출액을 물(2×50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 8:2)에 의해 정제하여 4.66g의 회수된 출발물질과 백색 고형물로서 3.31g(82%)의 생성물을 수득하였다: 융점 180 내지 182℃;
4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(화합물 I-2), 염산염
디클로로메탄(50㎖) 중 (t-부톡시)-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카복사미드(3.3g, 8.5mmol)의 교반된 용액에 디옥산(10㎖) 중 4N HCl의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 생성된 슬러리를 여과하고 건조시켜 백색 고형물로서 2.4g(87%)의 생성물을 수득하였다: 융점 291 내지 293℃;
3-(아세틸아미노-메틸)-프탈산 디메틸 에스테르
디클로로메탄(30㎖) 중 메틸-3-(아미노메틸)-2-(메톡시카보닐)벤조에이트 염산염(2.0g, 8mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민(1.87g, 18mmol)을 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 4℃로 냉각했다. 아세틸 클로라이드(0.73g,9mmol)를 4 내지 7℃ 사이의 온도가 유지되게 하는 속도로 적가했다. 첨가를 완결시킨 후, 혼합물을 빙욕에서 추가로 30분간 교반한 후, 실온으로 가온시켜 2시간동안 유지했다. 반응 혼합물을 물(2×30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 6:4)에 의해 정제하여 오일로서 1.65g(80%)의 생성물을 수득하였다:
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아세트아미드(화합물 I-3)
DMF(15㎖) 중 3-(아세틸아미노-메틸)-프탈산 디메틸 에스테르(1.61g, 6.0mmol) 및 아미노글루타이미드 염산염(1.0g, 6.0mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.93g, 6mmol)을 적가했다. 이어서 혼합물을 120℃에서 24시간동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물(25㎖) 및 디클로로메탄(20㎖)과 함께 교반했다. 생성된 슬러리를 여과하여 회색 고형물로서 0.45g(22%)의 생성물을 수득하였다. 메탄올로부터 재결정하여 백색고형물을 수득하였다: 융점 177 내지 179℃;
메틸-3-[(사이클로프로필카보닐아미노)메틸]-2-(메톡시카보닐)벤조에이트
디클로로메탄(40㎖) 중 메틸-3-(아미노메틸)-2-(메톡시카보닐)벤조에이트 염산염(2.0g, 7mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민(1.87g, 18mmol)을 적가했다. 혼합물을 빙욕에서 4℃로 냉각했다. 4 내지 8℃에서 사이클로프로필카보닐 클로라이드(0.99g, 9mmol)를 천천히 첨가했다. 첨가한 후, 혼합물을 빙욕에서 30분간 교반하고, 2시간동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물(2×30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 2.1g(93%)의 생성물을 수득하였다:
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로프로필-카복사미드(화합물 I-4)
DMF(15㎖) 중 메틸-3-[(사이클로프로필카보닐아미노)메틸]-2-(메톡시카보닐)벤조에이트(2.08g, 7mmol) 및 아미노글루타이미드 염산염(1.17g, 7mmol)의 교반된 현탁액에 디이소프로필에틸아민(0.92g, 7mmol)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 24시간동안 가열했다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물(40㎖) 및 에틸 아세테이트(15㎖)와 함께 교반했다. 생성된 슬러리를 여과하여 회색 고형물로서 0.7g(27%)의 생성물을 수득하였다. 메탄올로부터 재결정하여 백색 고형물을 수득하였다: 융점 240 내지 242℃;
메틸-3-[(에톡시카보닐아미노)메틸]-2-(메톡시카보닐)벤조에이트
디클로로메탄(30㎖) 중 메틸-3-(아미노메틸)-2-(메톡시카보닐)벤조에이트 염산염(2.0g, 8mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민(1.57g, 18.5mmol)을 천천히 첨가했다. 혼합물을 빙욕에서 4℃로 냉각했다. 혼합물을 4 내지 6℃로 유지하도록 에틸 클로로포르메이트(1.0g, 9mmol)를 천천히 첨가했다. 첨가를 완결시킨 후, 혼합물을 빙욕에서 30분간 교반한 후, 2시간동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물(2×30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 95:5)에 의해 정제하여 오일로서 1.59g(70%)의 생성물을 수득하였다:
[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-카밤산 에틸 에스테르(화합물 I-5)
DMF(15㎖) 중 메틸-3-[(에톡시카보닐아미노)메틸]-2-(메톡시카보닐)벤조에이트(1.54g, 5mmol) 및 아미노글루타이미드 염산염(0.86g, 5mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.8g, 5mmol)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 24시간동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150㎖)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하고, 에틸 아세테이트 용액을물(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 0.84g(45%)의 생성물을 수득하였다: 융점 187 내지 189℃;
메틸-3-[(벤질옥시카보닐아미노)메틸]-2-(메톡시카보닐)벤조에이트
디클로로메탄(30㎖) 중 메틸-3-(아미노메틸)-2-(메톡시카보닐)벤조에이트 염산염(2.0g, 8mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민(1.87g, 18.5mmol)을 첨가했다. 혼합물을 빙욕에서 4℃로 냉각했다. 4 내지 7℃ 사이의 온도가 유지되도록 벤질 클로로포르메이트(1.66g, 10mmol)를 천천히 첨가했다. 첨가를 완결시킨 후, 냉각된 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 4시간동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물(2×30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 95:5)에 의해 정제하여 고형물로서 2.1g(76%)의 생성물을 수득하였다:
[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-카밤산 벤질 에스테르(화합물 I-6)
DMF(15㎖) 중 메틸-3-[(벤질옥시카보닐아미노)메틸]-2-(메톡시카보닐)벤조에이트(2.07g, 6mmol) 및 아미노글루타이미드 염산염(0.95g, 6mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.88g, 6mmol)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 24시간동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150㎖)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하고, 모아진 에틸 아세테이트 추출액을 물(2×30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 8:2)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 0.58g(24%)의 생성물을 수득하였다: 융점 166 내지 168℃;
2-클로로-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드(화합물 I-7)
THF(70㎖) 중 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.8g, 2.5mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민(0.6g, 6mmol)을 첨가했다. 5분간 교반한 후, 클로로아세틸 클로라이드(0.34g, 3mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(70㎖)에 용해시키고, 물(20㎖), 2N HCl(30㎖), 물(2×30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고형물을 디클로로메탄(10㎖) 및 에테르(10㎖)에서 슬러리화하여 0.76g(84%)의 생성물을 수득하였다:
2-(디메틸아미노)-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-아세트아미드(화합물 I-8), 염산염
아세토니트릴(120㎖) 중 2-클로로-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드(1.2g, 3.3mmol)의 교반된 현탁액에 디메틸아민(THF 중 2M, 5㎖, 10mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(75㎖)에 용해시키고, 물(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하여 0.96g(78%)의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고, 1N HCl(5㎖)로 처리하여 0.9g(86%)의 염산염을 수득하였다: 융점 185 내지 187℃;
1-t-부틸-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-우레아(화합물 I-9)
아세토니트릴(50㎖) 중 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.9mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.28g, 1.9mmol)을 첨가했다. 1시간동안 교반한 후, t-부틸이소시아네이트(0.21g, 2mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(70㎖)에 용해시키고, 0.1N HCl(20㎖), 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고형물을 에탄올/이소프로필 에테르로부터 재결정하여 0.36g(51%)의 고형물을 수득하였다: 융점 186 내지 188℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-3,3-디메틸부탄아미드(화합물 I-10)
아세토니트릴(50㎖) 중 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.9mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.62g, 4mmol)을 첨가했다. 20분간 교반한 후, t-부틸아세틸 클로라이드(0.25g, 1.9mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(90㎖)에 용해시키고, 0.1N HCl(30㎖), 물(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 고형 잔류물을 에탄올(10㎖)에서 슬러리화하여 여과 후 0.55g(77%)의 생성물을 수득하였다: 융점 145 내지 147℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-3-피리딜카복사미드(화합물 I-11)
테트라하이드로푸란(60㎖)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.09g, 4.0mmol) 및 염화티코티노일 염산염(1.42g, 8.0mmol)의 교반된 혼합물을 22시간 동안 가열 환류시켰다. 현탁액을 여과하고, 테트라하이드로푸란(20㎖) 및 에테르(10㎖)로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 pH 7 완충액(40㎖) 및 에테르(30㎖)에서 1시간 동안 슬러리화하였다. 현탁액을 여과하고, 물(20㎖) 및 에테르(20㎖)로 세척하여 백색 고체로서 N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-3-피리딜카복스아미드(1.2g, 79% 수율)를 수득하였다: 융점 176 내지 178℃;
3-{1-옥소-4-[벤질아미노]이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온(화합물 I-12)
메탄올(20㎖)중의 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(518㎎, 2.0mmol) 및 벤즈알데하이드(0.21㎖, 2.0mmol)의 교반된 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 아세트산(20㎖)에 재용해시켰다. 교반된 용액을 1시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(90㎎, 2.3mmol)을 가하고, 실온에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 아세트산(10㎖) 및 에테르(20㎖)로 세척하여 회백색 고체로서 3-{1-옥소-4-[벤질아미노]이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온(420㎎, 수율: 60%)을 수득하였다: 융점 257 내지 259℃;
2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-[벤질아미노]이소인돌린-1,3-디온(화합물 I-13)
아세트산(20㎖)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.0g, 3.7mmol) 및 벤즈알데하이드(0.4㎖, 3.9mmol)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 3시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 교반된 혼합물에 수소화붕소나트륨(140㎎, 3.7mmol)을 가하고, 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 환류 동안에 혼합물에 벤즈알데하이드(0.4㎖, 3.9mmol)를 추가로 가하였다. 30분 동안 환류시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 수소화붕소나트륨(180㎎, 4.8mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트(90㎖) 및 수성 탄산수소나트륨(포화됨, 100㎖)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성 탄산수소나트륨(포화됨, 2×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50% EtOAc:CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피(KP-C18-HS, 물중의 35:65 CH3CN:0.1% CF3COOH)로 추가로 정제하여 황색 고체로서 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-[벤질아미노]이소인돌린-1,3-디온(210㎎, 수율: 16%)을 수득하였다: 융점 209 내지 211℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드(화합물 I-14)
CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.65g, 4.25mmol)을 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 염화프로피오닐(0.2g, 2.13mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(60㎖)에 용해시키고, 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 얻어진 고체를 뜨거운 C2H5OH(10㎖)에서 슬러리화하여 여과한 후 백색 고체로서N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드(0.41g, 64%)를 수득하였다: 융점 219 내지 221℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-3-피리딜카복스아미드(화합물 I-15)
CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.98g, 6.48mmol)을 가하였다. 20분동안 교반한 후, 염화 티코티노일(0.41g, 2.22mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(70㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5)로 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-3-피리딜카복스아미드(0.47g, 64%)을 수득하였다: 융점 148 내지 151℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}헵타아미드(화합물 I-16)
CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.65g, 2.22mmol)을 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 염화헵타노일(0.33g, 2.22mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(70㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고,건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 7:3)로 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}헵타아미드(0.49g, 66%)을 수득하였다: 융점 130 내지 132℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-푸릴카복스아미드(화합물 I-17)
CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.600g, 1.85mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.650g, 2.22mmol)을 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 염화 2-푸로일(0.290g, 2.22mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(70㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-푸릴카복스아미드(0.51g, 73%)를 수득하였다: 융점 121 내지 123℃;
2-아지도-N-{[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일))-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드(화합물 I-18)
아세톤(50㎖)중의 2-클로로-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드(1.3g, 3.57mmol), 아지드화나트륨(0.3g, 4.65mmol) 및 요오드화나트륨(0.54g, 3.57mmol)의 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(60㎖)에 용해시켰다. EtOAc 용액을 H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하여백색 고체로서 2-아지도-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드(1.2g, 90%)를 수득하였다:
2-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드(화합물 I-19), 염산염
4N HCl(20㎖) 및 CH3OH(50㎖)중의 2-아지도-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드(1.2g, 3.24mmol) 및 10% Pd/C(0.15g)의 혼합물을 수소의 50psi하에서 파(Parr) 교반기에서 3시간 동안 가수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 고체 잔류물로 농축하였다. 고체를 에탄올(20㎖)에서 슬러리화하고, 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 2-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드 염산염(0.86g, 84%)을 수득하였다: 융점 270 내지 272℃;
에틸 6-(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)헥사노에이트(화합물 I-20)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.65g, 4.26mmol)을 CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3 -디온 염산염(0.6g, 1.85mmol)의 교반된 현탁액에 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 6-(클로로포밀)헥산산 에틸 에스테르(0.46g, 2.22mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(70㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2: EtOAc 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 6-(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)헥사노에이트(0.43g, 50%)를 수득하였다: 융점 82 내지 84℃;
3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드(화합물 I-21)
CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.7g, 4.62mmol)을 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 1-하이드록시벤조트리아졸(0.3g, 2.22mmol), N-BOC-b-알라닌(0.42g, 2.22mol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디미드 염산염(0.53g, 2.78mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(70㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N 시트르산(30㎖), H2O(2×30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:2)로 정제하여 백색 고체로서 3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드(0.57g, 67%)를 수득하였다: 융점 96 내지 98℃;
3-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드(화합물 I-22), 염산염
CH2Cl2(15㎖)중의 3-[(t-부톡시)카보닐아미노] -N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드(0.5g, 1.09mmol)의 교반된 용액에 디옥산(1㎖)중의 4N HCl 용액을 가하고, 17시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 3-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드 염산염(0.34g, 79%)을 수득하였다: 융점161 내지 163℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-티에닐카복스아미드(화합물 I-23)
CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.600g, 1.85mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.620g, 4.07mmol)을 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 염화 2-티오펜-카보닐(0.3g, 2.03mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(70㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4)로 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-티에닐카복스아미드(0.35g, 47%)를 수득하였다: 융점 192 내지 194℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드(화합물 I-24)
CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.600g, 1.85 mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.62g, 4.07mmol)을 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 염화메톡시아세틸(0.22g, 2.03mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(70㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하고 잔류물을크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:2.5)로 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드(0.44g, 66%)를 수득하였다: 융점 196 내지 198℃;
(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)메틸 아세테이트(화합물 I-25)
CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.600g, 1.85mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.62g, 4.08mmol)을 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 염화아세톡시아세틸(0.28g, 2.03mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(70㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:2.5)로 정제하여 백색 고체로서 (N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)메틸 아세테이트(0.54g, 75%)를 수득하였다: 융점 108 내지 110℃;
에틸 2-[(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)아미노]아세테이트(화합물 I-26)
CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.29g, 1.9mmol)을 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 에틸 이소시아네이트아세테이트(0.29g, 2.22mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(70㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-[(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)아미노]아세테이트(0.30g, 39%)를 수득하였다: 융점 187 내지 189℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(에틸아미노)카복스아미드(화합물 I-27)
CH3CN(50㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.60g, 1.85mmol)의 교반된 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.29g, 1.90mmol)을 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 에틸 이소시아네이트(0.16g, 2.22mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(70㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH3CN 6:4)로 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(에틸아미노)카복스아미드(0.2g, 30%)를 수득하였다: 융점 173 내지 175℃;
2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-[(2-푸릴메틸)아미노]이소인돌린-1,3-디온(화합물 I-28)
아세트산(20㎖)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2mmol)의 현탁액에 푸란-2-카브알데하이드(0.20g, 2.05mmol)를 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시키고, 실온에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에수소화붕소나트륨(80㎎, 2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고, H2O(3×100㎖), 포화 수성 NaHCO3(2×100㎖) 및 염수(1×100㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물 0.25g(35%)을 수득하였다: 융점 171 내지 173℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-메톡시아세트아미드(화합물 I-29)
THF(30㎖)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 현탁액에 염화 2-메톡시아세틸(0.43g, 4.0mmol)을 가하였다. 교반된 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 얻어진 고체를 디에틸 에테르(20㎖)에서 슬러리화하고, 여과하여 회백색 고체로서 생성물 0.69g(100%)을 수득하였다: 융점 246 내지 248℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]헵타아미드(화합물 I-30)
THF(30㎖)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반된 현탁액에 염화헵타노일(0.59g, 4.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 얻어진 고체를 디에틸 에테르(20㎖)에서 슬러리화하고, 여과하여 회백색 고체로서 생성물 0.61g(79%)을 수득하였다: 융점 200 내지 202℃;
{N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]카바모일}메틸 아세테이트(화합물 I-31)
THF(30ml) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 (클로로카보닐)메틸 아세테이트(0.55g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물로서 0.56g(75%)의 생성물을 얻었다: 융점 234 내지 236;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]펜탄아미드(화합물 I-32)
THF(30ml) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 펜타노일 클로라이드(0.48g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 교반된 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물로서 0.61g(85%)의 생성물을 얻었다: 융점 178 내지 179℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-티에닐카복사미드(화합물 I-33)
THF(30ml) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 티오펜-2-카보닐 클로라이드(0.59g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물에 다시 티오펜-2-카보닐 클로라이드(0.30g, 2mmmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물을 얻은 후 아세트산으로 재결정하여 0.50g(65%)의 생성물을 얻었다: 융점 284 내지 286℃;
메틸 {N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]카바모일}포르메이트(화합물 I-34)
THF(30ml) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 메틸 (클로로카보닐)포르메이트(0.49g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물로서 0.55g(76%)의 생성물을 얻었다: 융점 247 내지 249℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-푸릴카복사미드(화합물 I-35)
THF(30ml) 중의4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 푸란-2-카보닐 클로라이드(0.52g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물에 다시 푸란-2-카보닐 클로라이드(0.26g, 2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물로서 0.65g(88%)의 생성물을 얻었다: 융점 299 내지 301℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]벤즈아미드(화합물 I-36)
THF(30ml) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 벤조일 클로라이드(0.56g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안환류하에 가열하였다. 반응 혼합물에 다시 벤조일 클로라이드(0.28g, 2.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 다시 8시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물을 얻은 후, 아세트산으로 재결정하여 0.49g(65%)의 생성물을 얻었다: 융점 268 내지 270℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]프로판아미드(화합물 I-37)
THF(30ml) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 프로파노일 클로라이드(0.37g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물로서 0.58g(88%)의 생성물을 얻었다: 융점 221 내지 223℃;
메틸-3-{N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]카바모일}프로파노에이트(화합물 I-38)
THF(30ml) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 메틸 3-(클로로카보닐)프로파노에이트(0.63g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물로서 0.75g(97%)의 생성물을 얻었다: 융점 224 내지 226℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-페닐아세트아미드(화합물 I-39)
THF(30ml) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 2-페닐아세틸 클로라이드(0.62g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물로서 0.72g(92%)의 생성물을 얻었다: 융점 217 내지 218℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-피리딜카복사미드(화합물 I-40)
THF(30ml) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 피리딘-2-카보닐 클로라이드 염산염(0.71g, 4.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)/20% NH4OH(20ml)의 2상 혼합물에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물을 얻었다. 고형물을 메탄올(20ml)에서 재슬러리하고 여과하여 0.30g(40%)의 생성물을 얻었다: 융점 336 내지 338℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로아세트아미드(화합물 I-41)
THF(30ml) 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.37g, 5.00mmol)의 교반 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드(0.62g, 5.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을30분 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물로서 1.67g(96%)의 생성물을 얻었다:
2-아지도-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드(화합물 I-42)
아세톤(30ml) 중의 N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로아세트아미드(1.53g, 4.4mmol)의 현탁액에 아지드화 나트륨(0.43g, 6.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 회백색 고형물로서 1.49g(96%)의 생성물을 얻었다:
2-아미노-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드(화합물 I-43), 염산염
메탄올(50ml) 중의 2-아지도-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드(1.49g, 4.2mmol)의 용액에 10% Pd-C(0.1g)를 첨가하였다. 2시간동안 파르 타입(Parr Type) 진탕기에서 50psi의 수소에서의 수소화에 의해 슬러리가 생성되었다. 혼합물을 여과하여 회색 고형물을 남기고 이를 H2O(50ml)에서 교반시켰다. 수성 혼합물의 pH를 3N HCl의 첨가에 의해 4로 조절하였다. 수성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 50ml의 에틸 아세테이트로 3시간동안 교반시켰다. 수성 층을 분리하고 진공에서 증발시켜 고형물을 얻은 후 에틸 아세테이트에서 슬러리하고 여과하여 회백색 고형물로서 0.72g(45%)의 생성물을 얻었다: 융점 305 내지 307℃;
N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로아세트아미드(화합물 I-44)
THF(50ml) 중의 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3.89g, 15.0mmol)의 교반 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드(1.86g, 16.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45분동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물에 다시 클로로아세틸 클로라이드(0.15g, 0.13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 30분동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하여 회백색 고형물로서 4.64g(92%)의 생성물을 얻었다:
2-아지도-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드(화합물 I-45)
아세톤(60ml) 중의 N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로아세트아미드(4.64g, 13.8mmol)의 교반 현탁액에 아지드화 나트륨(1.35g, 20.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물에 NaI(2.05g, 13.8mmol) 및 부가의 아지드화 나트륨(0.90g, 13.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 회백색 고형물을 얻은 후 디클로로메탄(50ml) 및 H2O(50ml)의 혼합물에서 슬러리시켰다. 슬러리를 여과하여 4.39g(93%)의 생성물을 얻었다:
2-아미노-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드(화합물 I-46), 염산염
메탄올(50ml) 및 3N HCl(6ml)의 혼합물 중의 2-아지도-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드(1.49g, 4.20mmol)의 교반 현탁액에 10% Pd-C(0.1g)을 첨가하였다. 파르 타입 진탕기에서 24시간 동안 50psi의 수소에서 수소화하여 슬러리를 얻었다. 혼합물을 여과하여 회색 고형물을 남긴 후 H2O(100ml)에서 교반시켰다. 수성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 수성 및 메탄올성 여액을 조합하고 진공에서 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 에틸 에테르(20ml)에서 슬러리화하고 여과하고 메탄올(20ml)에서 재현탁하고 여과하여 2.35g(48%)의 생성물을 얻었다: 융점 293 내지 295℃;
3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-1-옥소이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온(화합물 I-47)
메탄올(50ml) 중의 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(0.52g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 푸란-2-카브알데히드(0.200g, 2.05mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 아세트산(20ml)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.450g, 2.05mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시킨 후, H2O(3 x 100ml), 포화수성 NaHCO3( 2 x 100ml), 염수(1 x 100ml)로 세정하고 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)에 의해 부분적으로 정제하여 회백색 고형물을 얻은 후 에탄올로 재결정하여 백색 고형물로서 0.20g의 생성물을 얻었다: 융점 248 내지 250℃;
3-[1-옥소-4-(펜틸아미노)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온(화합물 I-48)
DHF(10ml) 중의 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(0.52g, 2.0mmol)의 교반 현탁액에 펜탄알(0.26g, 3.0mmol), 아세트산(0.24g, 4.0mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.85g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고, H2O(3 x 100ml), 염수(1 x 100ml)로 세정하고MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 75:25)에 의해 부분적으로 정제하여 회백색 고형물을 얻은 후 에틸 아세테이트에서 슬러리화하고 여과하여 백색 고형물로서 0.14g(21%)의 생성물을 얻었다: 융점 244 내지 246℃;
3-(2-메톡시에틸아미노)-프탈산 디메틸 에스테르
-78℃의 질소 대기하에서 메틸렌 클로라이드(20ml) 중의 옥살일 클로라이드(1.75ml, 20mmol)의 교반 용액에 메틸렌 클로라이드(10ml) 중의 DMSO(1.42ml, 20mmol)을 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 메틸렌 클로라이드(10ml) 중의 2-메톡시에탄올(1.58ml, 20mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후, 트리에틸아민(8.36ml, 60mmol)을 5분 동안 적가하였다. 생성된 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20ml)로 희석시켰다. 교반된 혼합물에3-아미노-프탈산 디메틸에스테르(2.09g, 10mmol) 및 아세트산(4.60ml, 80mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 질소 대기하에 실온에서 교반시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.24g, 20mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)로 희석시키고, 물(3 x 100ml), 포화 수성 중탄산 나트륨(2 x 100ml), 염수(100ml)로 세정하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 오일로서 2.24g(84%)의 생성물을 수득하였다:
3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산
메탄올(50 ml)중의 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산 디메틸 에스테르(2.24 g, 8.38 mmol)의 교반된 용액에 5N 수산화칼륨(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 물(50 ml)에 용해시켰다. 물을 디에틸 에테르(2×75 ml)로 세척하였다. 수성 부분을 얼음욕에서 냉각하고 진한 염산을 적가하여 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 이후 수성 용액을 에틸 아세테이트(3×75 ml)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을염수(100 ml)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공중에서 증발시키고 이산 및 모노메틸 에스테르의 혼합물을 함유하는 잔사를 추가의 정제없이 사용하였다.
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-49)
피리딘(40 ml)중의 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산(8.38 mmol)의 교반된 용액에 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 염산염(1.39 g, 8.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드(125 ml)에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드 혼합물을 노리트(Norit)(2 g)로 처리하고, 물(2×100 ml), 0.1N HCl(1×100 ml), 염수(1×100 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사(오일)를 최소량의 에탄올로부터 결정화시켜 황색 고체를 수득하고 이를 예비 HPLC로 정제하여 생성물 1.71 g(64%)을 황색 고체로서 수득하였다: 융점 182 내지 184℃;1H NMR (DMSO-d 6 ) d 11.12 (s, 1H),7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.59 (bs, 1H), 5.07 (dd, J=4.7 및 12.1 Hz, 1H), 3.54-3.30 (m, 7H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.07-2.02 (m,1H);13C NMR (DMSO-d 6 ) d 172.79, 170.06, 168.98, 167.27, 146.38, 136.21, 132.07, 117.33, 110.67, 109.24, 70.39, 58.12, 48.58, 41.50, 30.99, 22.15; C16H17N3O5에 대한 분석 계산치: C, 58.00; H, 5.17; N, 12.68. 실측치: C, 58.06; H, 5.12; N, 12.76.
2-벤질옥시-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드(화합물 I-50)
THF(30 ml)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.10 g, 4 mmol)의 현탁액에 벤질옥시아세틸 클로라이드(1.26 ml, 8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 메탄올(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 디에틸 에테르(30 ml)중에 슬러리화시키고, 여과하고, 최소량의 아세트산으로부터 재결정화하고, 에틸 아세테이트(15 ml)중에 슬러리화시키고, 여과하여 생성물 1.35 g(80%)을 수득하였다: 융점 204 내지 206℃;1H NMR (DMSO-d 6 ) d 11.20 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.50-7.28 (m, 5H), 5.17 (dd, J=5.0 및 12.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H);13C NMR (DMSO-d 6 ) d 172.78, 169.78, 169.01, 168.27, 166.67, 137.04, 136.52, 135.93, 131.29, 128.36, 127.82, 124.40, 118.38, 116.08, 72.78, 69.23, 48.97, 30.92, 21.98; C22H19N3O6에 대한 분석 계산치: C, 62.70; H, 4.54; N, 9.97. 실측치: C, 62.77; H, 4.54; N, 9.82.
3-펜틸아미노-프탈산 디메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(50 ml)중의 3-아미노-프탈산 디메틸 에스테르(3.14 g, 15 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기하에 발레르알데히드(2.0 ml, 18.75 mmol) 및 아세트산(5.18 ml, 90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(50 ml)로 희석하고, 물(2×100 ml), 포화된 중탄산나트륨 수용액(2×100 ml), 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공중에서 증발시켜 생성물 4.19 g(100%)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (DMSO-d6) d 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H),3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (bs, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 4H), 0.89 (t, J=6.9 Hz, 3H).
3-펜틸아미노-프탈산
3-펜틸아미노-프탈산 디메틸 에스테르(4.19, 15 mmol)를 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산의 합성에 대해 전술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 이산 및 모노메틸 에스테르의 혼합물을 함유하는 반응의 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-펜틸아미노-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-51)
아세트산(50 ml)중의 3-펜틸아미노-프탈산(2.51 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 염산염(1.81 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 혼합물을 물(2×100 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액(2×100 ml), 염수(1×100 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공중에서 증발시키고 고체 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여(25% 에틸 아세테이트/헥산) 생성물 1.82 g(53%)을 황색 고체로서 수득하였다: 융점 141 내지 143℃;1H NMR (DMSO-d6) d 11.09 (s, 1H), 7.58 (t, J=8.3 Hz,lH), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.519 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.3 및 12.4 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 1 H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 4H), 0.88 (t, J=6.7 Hz, 3H);13C NMR (DMSO-d6) d 172.72, 170.01, 168.92, 167.25, 146.39, 136.21, 132.14, 117.08, 110.31, 108.99, 48.52, 41.77, 30.94, 28.46, 28.33, 22.12, 21.82, 13.85; C18H21N3O4에 대한 분석 계산치: C, 62.96; H, 6.16; N, 12.24. 실측치: C, 62.92; H, 6.17; N, 12.15.
3-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드(화합물 I-52)
THF(30 ml)중의 4-아미노-2-(2,6디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55 g, 2 mmol)의 현탁액에 3-클로로벤조일 클로라이드(0.51 ml, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 메탄올(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켜 고체를 남기고 이를 디에틸 에테르(20 ml)중에 슬러리화시키고 여과하여 생성물 0.82 g(100%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득하였다: 융점 257 내지 259℃;1H NMR (DMSO-d6) d 11.06 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99-7.88 (m, 3H), 7.75-7.61 (m, 3H), 5.17 (dd, J=5.5 및 12.7 Hz, 1H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.67, 2.49 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H);13C NMR (DMSO-d6) d 172.36, 169.78, 169.36, 167.59, 166.39, 163.57, 135.99, 135.31, 133.59, 132.11, 131.33, 130.73, 127.07, 126.76, 125.78, 118.93, 118.55, 48.91, 30.77, 21.85; C20H14ClN3O5에 대한 분석 계산치:C, 58.33; H, 3.43; N, 10.20. 실측치: C, 58.38; H, 3.23; N, 9.95.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-페녹시-아세트아미드(화합물 I-53)
THF(30 ml)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55 g, 2 mmol)의 현탁액에 페녹시아세틸 클로라이드(0.55 ml, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 메탄올(2 ml)을 첨가하고,혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켜 고체를 남기고 이를 디에틸 에테르(20 ml)중에 슬러리화시키고 여과하여 생성물 0.76 g(93%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득하였다: 융점 236 내지 238℃;1H NMR (DMSO-d6) d 11.19 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.73 (d, J8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H) 7.14-7.01 (m, 3H), 5.21 (dd, J=5.3 및 12.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H);13C NMR (DMSO-d6) d 172.77, 169.77, 168.37, 167.59, 166.67, 156.85, 136.58, 135.84, 131.28, 129.74, 124.45, 121.91, 118.50, 116.28, 114.86, 67.03, 49.02, 30.96, 21.93; C21H17N3O6에 대한 분석 계산치: C, 61.92; H, 4.21; N, 10.31. 실측치: C, 61.87; H, 4.27; N, 10.25.
3-(2-벤질옥시-에틸아미노)-프탈산 디메틸 에스테르
벤질옥시아세트알데히드(5.27 ml, 37.5 mmol)를 3-펜틸아미노-프탈산 디메틸 에스테르의 합성에 대해 전술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 잔사(오일)를 크로마토그래피에 의해 정제하여(6:3:1 메틸렌 클로라이드/헥산/에틸 아세테이트) 황색 오일 7.98 g(78%)을 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6) d 7.38-7.26 (m, 5H),6.89-6.77 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.38 (q, J=5.4 Hz, 2H).
3-(2-벤질옥시-에틸아미노)-프탈산
3-(2-벤질옥시-에틸아미노)-프탈산 디메틸 에스테르(2.50 g, 7.28 mmnol)를 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산의 합성에 대해 전술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 이산 및 모노메틸 에스테르의 혼합물을 함유하는 반응의 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
4-(2-벤질옥시-에틸아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-54)
3-(2-벤질옥시-에틸아미노)-프탈산(1.78 g, 5.65 mmol)을 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온의 합성에 대해 전술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 고형 황색 잔사를 최소량의 에탄올로부터 재결정화하여 생성물 1.32 g(57%)을 황색 고체로서 수득하였다: 융점 158 내지 160℃;1H NMR (DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 5H),7.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=5.4 및 12.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 1 H), 2.63-2.45 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H);13C NMR (DMSO-d6) d 172.81, 170.08, 168.96, 167.28, 146.40, 138.23, 136.16, 132.06, 128.22, 127.42, 117.47, 110.69, 109.30, 71.90, 68.09, 48.54, 41.68, 30.97, 22.13; C22H21N3O5에 대한 분석 계산치: C, 64.86; H, 5.20; N, 10.31. 실측치: C, 64.95; H, 5.03; N, 10.27.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-벤즈아미드(화합물 I-55)
THF(30 ml)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55 g, 2 mmol)의 현탁액에 3-플루오로벤조일 클로라이드(0.49 ml, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 메탄올(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켜 고체를 남기고 이를 디에틸 에테르(20 ml)중에 슬러리화시키고 여과하여 생성물 0.69 g(96%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득하였다: 융점 260 내지 262℃;1H NMR (DMSO-d6) d 11.00 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94-7.50 (m, 6H), 5.15 (dd, J=5.6 및 12.7 Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H);13C NMR (DMSO-d6) d 172.36, 169.36, 167.66, 166.39, 163.62, 136.03, 131.31, 131.12, 130.99, 126.60, 123.19, 123.15, 119.44, 119.11, 118.89, 118.42, 114.31, 113.94, 48.91, 30.77, 21.83; C20H14FN3O5에 대한 분석 계산치: C, 60.76; H, 3.57; N, 10.63. 실측치: C, 60.88; H, 3.38; N, 10.51.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-메틸-벤즈아미드(화합물 I-56)
THF(30 ml)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55 g, 2 mmol)의 현탁액에 m-톨루오일 클로라이드(0.53 ml, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 메탄올(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켜 고체를 남기고 이를 디에틸 에테르(20 ml)중에 슬러리화시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트(20 ml)중에재슬러리화시키고, 여과하여 생성물 0.69 g(88%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득하였다: 융점 234 내지 236℃;1H NMR (DMSO-d6) d 10. 97 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.64(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92-7.47 (m, 6H), 5.16 (dd, J=5.5 및 12.7 Hz, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.68-2.43 (m, 5H), 2.14-2.09 (m, 1H);13C NMR (DMSO-d6) d 172.13, 169.15, 168.03, 166.30, 164.80, 138.18, 136.54, 135.95, 133.14, 132.87, 131.09, 128.57, 127.45, 126.64, 123.95, 118.23, 117.33, 48.88, 30.67, 21.76, 20.62; C21H17N3O5에 대한 분석 계산치: C, 64.45; H, 4.38; N, 10.74. 실측치: C, 64.23; H, 4.18; N, 10.56.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-메톡시-벤즈아미드(화합물 I-57)
THF(30 ml)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55 g, 2 mmol)의 현탁액에 m-아니소일 클로라이드(0.56 ml, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 메탄올(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켜 고체를 남기고 이를디에틸 에테르(20 ml)중에 슬러리화시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트(20 ml)중에 재슬러리화시키고, 여과하고, 최소 아세트산으로부터 재결정화하여 생성물 0.51 g(63%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득하였다: 융점 240 내지 242℃;1H NMR (DMSO-d6) d 11.15 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.19 (dd, J=5.3 및 12.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H);13C NMR (DMSO-d6) d 172.02, 169.71, 168.12, 166.64, 164.70, 159.56, 136.52, 136.31, 134.73, 131.36, 130.26, 126.18, 119.19, 118.78, 118.26, 117.92, 112.74, 55.41, 48.97, 30.93, 21.99; C21H17N3O6+ 0.75 AcOH에 대한 분석 계산치: C, 59.73; H, 4.46; N, 9.29. 실측치: C, 59.37; H, 4.34; N, 9.10.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(화합물 I-58)
THF(30 ml)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55 g, 2 mmol)의 현탁액에 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.60 ml, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 메탄올(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켜 고체를 남기고 이를 디에틸 에테르(20 ml)중에 슬러리화시키고 여과하여 생성물 0.41 g(46%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득하였다: 융점 257 내지 259℃;1H NMR (DMSO-d6) d 10.86 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.24-8.25 (m, 2H), 8.02-7.82 (mn, 3H), 7.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=5.7 및 12.8 Hz, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 1H);13C NMR (DMSO-d6) d 171.75, 168.80, 167.31, 166.06, 163.43, 135.80, 135.60, 134.28, 131.16, 130.71, 129.75, 128.35, 128.29, 126.63, 123.59, 123.52, 118.65, 118.55, 48.84, 30.51, 21.62; C21H14F3N3O5에 대한 분석 계산치: C, 56.64; H, 3.17; N, 9.44. 실측치: C, 56.48; H, 3.15; N, 9.41.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-니트로-벤즈아미드(화합물 I-59)
THF(30 ml)중의4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.10 g, 4 mmol)의 현탁액에 3-니트로벤조일 클로라이드(1.48 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 메탄올(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켜 고체를 남기고 이를 디에틸 에테르(30 ml)중에 슬러리화시키고 여과하여 생성물 1.60 g(95%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득하였다: 융점 245 내지 247℃;1H NMR (DMSO-d6) d 10.85 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50-8.37 (m, 3H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=5.7 및 12.7 Hz, 1H), 3.02-2.83 (m, 1H), 2.67-2.47 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H);13C NMR (DMSO-d6) d 171.73, 168.79, 167.19, 166.04, 162.85, 147.84, 135.60, 134.79, 132.92, 131.21, 130.19, 126.87, 126.20, 121.69, 118.83, 48.86, 30.51, 21.63; C20H14N4O7에 대한 분석 계산치: C, 56.88; H, 3.34; N, 13.27. 실측치: C, 56.87; H, 3.33; N, 13.05.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-부티르아미드(화합물 I-60)
THF(30 ml)중의4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.55 g, 2 mmol)의 현탁액에 부타노일 클로라이드(0.42 ml, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 메탄올(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켜 고체를 남기고 이를 디에틸 에테르(20 ml)중에 슬러리화시키고 여과하여 생성물 0.55 g(80%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득하였다: 융점 171 내지 173℃;1H NMR (DMSO-d6) d 11.14 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=5.2 및 12.6 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.65-2.42 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H);13C NMR (DMSO-d6) d 172.70, 171.84, 169.72, 167.70, 166.63, 136.54, 136.07, 131.41, 126.17, 118.23, 116.89, 48.90, 30.91, 21.96, 18.25, 13.46; C17H17N3O5에 대한 분석 계산치: C, 59.47; H, 4.99; N, 12.24. 실측치: C, 59.45; H, 4.82; N, 12.15.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-메틸아미노-아세트아미드 염산염(화합물 I-61)
THF(30 ml)중의N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로아세트아미드(0.95 g, 2.72 mmol)의 현탁액에 THF(4.08 ml, 8.15 mmol)중의 요오드화나트륨(0.41 g, 2.72 mmol) 및 2M 메틸 아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켜 백색 고체를 남겼다. 고체를 에틸 아세테이트(200 ml)중에 2시간 동안 슬러리화시켰다. 이후 현탁액을 물(3×100 ml), 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공중에서 증발시켜 회색이 도는 백색 고체를 남겼다. 고체를 아세토니트릴(20 ml)에 용해시키고 이 용액에 에테르중의 2M HCl(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 3시간 동안 슬러리화시키고 여과하여 회색이 도는 백색 고체를 수득하였다. 고체를 물(40 ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2×50 ml)로 세척하였다. 수성 부분의 pH를 포화 탄산나트륨 수용액의 적가에 의해 11 내지 12로 조정하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100 ml)로 세척하였다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공중에서 증발시켜 백색 고체를 남겼다. 고체를 아세토니트릴(15 ml)에 용해시키고 에테르중의 2M HCl(2 ml)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 용매를 진공중에서 증발시켜 백색 고체를 남겼다. 고체를 디에틸 에테르 (20 ml)중에 슬러리화시키고 여과하여 생성물 0.18 g(17%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 228 내지 230℃;1H NMR (DMSO-d6) d 11.13 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.35 (bs, 2H), 8.28-8.21 (m, 1H), 7.93-7.63 (m, 2H), 5.15 (dd, J=5.1 및 12.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.63-2.47 (m, 5H), 2.10-2.05 (m, 1H);13C NMR (DMSO-d6) d 171.99, 169.03, 166.35, 166.07, 164.75, 135.63, 134.46, 131.56, 127.45, 119.14, 118.85, 49.56, 48.82, 32.49, 30.59, 21.69; C16H17ClN4O5+ 0.64 H2O에 대한 분석 계산치: C, 48.99; H, 4.70; N, 14.28. 실측치: C, 48.82; H, 4.72; N, 14.02.
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-헵틸아미노-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-62)
DMF(20 mL)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 4.0 mmol), 헵탄알(3.4 mL, 24 mmol) 및 아세트산(2 mL)의 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(605 mg, 16 mmol)를 첨가하고 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(150 mg, 3.9 mmol)를 첨가하고 실온에서 1일 동안 방치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(100 mL)로 세척하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 오일을 수득하였다. 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카 겔, 33% EtOAc:CH2Cl2) 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-헵틸아미노-이소인돌-1,3-디온을 황색 고체(610 mg, 41% 수율)로서 수득하였다: 융점 107 내지109℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82-0.87 (m, 3H, CH 3 ), 1.24-1.29 (m, 8H, 4 CH 2 ), 2.00-2.04 (m, 1H, CHH), 2.43-2.62 (m, 2H, CH 2 ), 2.82-2.96 (m, 1H, CHH), 3.23-3.31 (m, 2H, CH 2 ), 5.06 (dd, J=5.3, 12.4 Hz, 1H, NCH), 6.51 (t, J=5.9 Hz, 1H, NH), 7.01 (d, J=7.0 Hz, 1H, Ar), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1H, Ar), 7.57 (dd, J=7.4, 8.4 Hz, 1H, Ar), 11.10 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) δ 13.91, 22.03, 22.17, 26.28, 28.42, 28.69, 30.98, 31.22, 34.84, 48.55, 109.03, 110.36, 117.13, 132.18, 136.24, 146.43, 167.29, 168.96, 170.05, 172.77; C20H25N3O4에 대한 분석 계산치: C, 64.67; H, 6.78; N, 11.31. 실측치: C, 64.62; H, 6.76; N, 11.13.
4-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드(화합물 I-63)
THF(40 mL)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.2 g, 4.5 mmol) 및 4-클로로벤조일 클로라이드(1.1 mL, 8.8 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물에 메탄올(5 mL)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 에테르(2×10 mL)로 세척한 후 메탄올(5 mL)로 세척하여 4-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드를 백색 고체(1.5 g, 81% 수율)로서 수득하였다: 융점 261 내지 263℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 2.05-2.09 (m, 1H, CHH), 2.49-2.65 (m, 2H, CH 2 ), 2.83-2.98 (m, 1H, CHH), 5.18 (dd, J=5.5, 12.8 Hz, 1H, NCH), 7.68-7.72 (m, 3H, Ar), 7.89-8.01 (m, 3H, Ar), 8.52 (d, J=8.2, Hz, 1H, Ar), 10.47 (s, 1H, NH), 11.16 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) δ 21.99, 30.92, 48.98, 118.48, 119.06, 126.76, 129.10, 129.29, 131.46, 132.13, 136.28, 137.47, 164.08, 166.60, 167.86, 169.67, 172.72; C20H14N3O5Cl + 0.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.83; H, 3.49; N, 10.12; Cl, 8.53; H2O, 0.87. 실측치: C, 57.88; H, 3.33; N, 9.93; Cl, 8.53; H2O, 0.73.
사이클로프로판카복실산 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드(화합물 I-64)
THF(20 mL)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.60 g, 2.2 mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.4 mL, 4.4 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류가열하였다. 혼합물에 메탄올(5 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 에테르(30 mL)중에 1시간 동안 슬러리화시켰다. 현탁액을 여과하고 에테르(30 mL)로 세척하여 사이클로프로판카복실산 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드를 고체(630 mg, 84% 수율)로서 수득하였다: 융점 237 내지 239℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87-0.90 (m, 4H, 2CH 2 ), 1.93-2.09 (m, 2H, CH, CHH), 2.49-2.65 (m, 2H, CH 2 ), 2.64-2.96 (m, 1H, CHH), 5.15 (dd, J=5.2, 12.6 Hz, 1H, NCH), 7.61 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar), 7.82 (t, J=7.7 Hz, 1H, Ar), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar), 9.99 (s, 1H, NH), 11.16 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) δ 8.10, 14.93, 22.00, 30.93, 48.92, 117.07, 118.30, 126.69, 131.49, 135.97, 136.43, 166.67, 167.57, 169.77, 172.55, 172.74; C17H15N3O5에 대한 분석 계산치: C, 59.82; H, 4.43; N, 12.31. 실측치: C, 59.50; H, 4.39; N, 12.04.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-플루오로-벤즈아미드(화합물 I-65)
THF(40 mL)중의4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 4.0 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.95 mL, 8.0 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물에 메탄올(5 mL)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 에테르(2×10 mL)로 세척한 후 메탄올(5 mL)로 세척하여 N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-플루오로-벤즈아미드를 황색 고체(1.2 g, 77% 수율)로서 수득하였다: 융점 283 내지 285℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 2.06-2.10 (m, 1 H, CHH), 2.48-2.65 (m, 2H, CH 2 ), 2.83-2.97 (m, 1H, CHH), 5.18 (dd, J=5.4, 12.6 Hz, 1H, NCH), 7.42-7.49 (m, 2H, Ar), 7.69 (d, J=7.2, Hz, 1H, Ar), 7.91 (t, J=8.2 Hz, 1H, Ar), 8.03-8.08 (m, 2H, Ar), 8.54 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar), 10.41 (s, 1H, NH), 11.15 (s, 1H, NH);13C NMR(DMSO-d6) δ 22.10, 30.98, 49.29, 115.96 (d,J C-F=22 Hz); 118.03, 118.67, 128.09 (d,J C-F=235 Hz), 130.12, 131.49, 136.18, 136.75, 162.70, 164.08, 166.56, 168.22, 169.29, 172.27; C20H14N3O5F + 0.2 H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.21; H, 3.64; N, 10.53; F, 4.76; H2O, 0.90. 실측치: C, 60.17; H, 3.55; N, 10.47; F, 4.90; H2O, 0.95.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드(화합물 I-66)
THF(20 mL)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(0.6 g, 2.2 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(1 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올(20 mL)중에 2시간 동안 슬러리화시켰다. 현탁액을 여과하고 에테르(15 mL)로 세척한 후 메탄올(15 mL)로 세척하여 N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 백색 고체(750 mg, 77% 수율)로서 수득하였다: 융점 213 내지 215℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 2.05-2.10 (m, 1H, CHH), 2.49-2.65 (m, 2H, CH 2 ), 2.83-2.98 (m, 1 H, CHH), 5.18 (dd, J=5.2, 12.5 Hz, 1H, NCH), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar), 7.90-8.02 (m, 3H, Ar), 8.16-8.19 (m, 2H, Ar), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H, Ar), 10.58 (s, 1H, NH), 11.17 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) δ 21.99, 30.92, 48.99, 118.88, 119.36, 119.32, 123.76 (q,J C-F=271 Hz); 125.99 (q,J C-F=3.6 Hz), 127.10 128.37, 131.54,132.16 (q,J C-F=32 Hz), 136.00, 136.26, 13721, 164.05, 166.59, 167.65, 169.68, 172.73; C21H14N3O5F3에 대한 분석 계산치: C, 56.64; H, 3.17; N, 9.44; F, 12.80. 실측치: C, 56.25; H, 3.05; N, 9.32; F, 12.69.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-메틸-벤즈아미드(화합물 I-67)
THF(40 mL)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 4.0 mmol) 및 4-메틸벤조일 클로라이드(1.1 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 36시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물에 메탄올(5 mL)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 메탄올(15 mL)로 세척하여 N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-메틸-벤즈아미드를 황색 고체(1.3 g, 83% 수율)로서 수득하였다: 융점 322 내지 324℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 2.06-2.10 (m, 1H, CHH), 2.41 (s, 3H, CH 3 ), 2.50-2.65 (m, 2H, CH 2 ), 2.83-2.97 (m, 1H, CHH), 5.19 (dd, J=5.3, 12.6 Hz, 1H, NCH), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H, Ar), 7.67 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar), 7.86-7.93 (m, 3H, Ar), 8.62 (d, J=8.4 Hz, 1H, Ar), 10.37 (s, 1H, NH),11.18 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) δ 21.07, 21.99, 30.93, 48.99, 117.57, 118.58, 125.94, 127.28, 129.58, 130.44, 131.33, 136.34, 136.77, 142.96, 164.80, 166.65, 168.29, 169.69, 172.72; C21H17N3O5에 대한 분석 계산치: C, 64.45; H, 4.38; N, 10.74. 실측치: C, 64.65; H, 4.17; N, 10.70.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-니트로-벤즈아미드(화합물 I-68)
THF(80 mL)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(2.2 g, 8.0 mmol) 및 4-니트로벤조일 클로라이드(3.0 g, 16.0 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물에 메탄올(20 mL)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 메탄올(20 mL)로 세척하여 N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-IH-이소인돌-4-일]-4-니트로-벤즈아미드를 백색 고체(2.5 g, 73% 수율)로서 수득하였다: 융점 298 내지 300℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 2.06-2.10 (m, 1H, CHH), 2.49-2.65 (m, 2H, CH 2 ), 2.83-2.98 (m, 1H, CHH), 5.18 (dd, J=5.2, 12.6 Hz, 1H, NCH), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar), 7.93 (t, J=8.0 Hz, 1H, Ar), 8.19-8.22 (m, 2H, Ar), 8.42-8.47 (m, 3H, Ar), 10.65 (s, 1H, NH), 11.18 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) δ 21.99, 30.92, 48.99, 119.30, 119.56, 124.06, 127.49, 129.01, 131.58, 135.77, 136.23, 138.96, 149.69, 163.65, 166.57, 167.48, 169.68, 172.72; C20H14N4O7에 대한 분석 계산치: C, 56.88; H, 3.34; N, 13.27. 실측치: C, 57.15; H, 3.02; N, 13.22.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-에톡시-아세트아미드(화합물 I-69)
에테르(5 mL)중의 에톡시아세트산(0.8 mL, 8.5 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(0.7 mL, 8.0 mmol)의 용액에 DMF(0.03 mL)를 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 4.0 mmol) 및 THF(40 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 이후 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물에 메탄올(10 mL)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 메탄올(10 mL)로 세척하여 N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-에톡시-아세트아미드를 백색 고체(1.3 g, 87% 수율)로서 수득하였다: 융점 253 내지 255℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (t, J=7.0Hz, 3H, CH 3 ), 2.06-2.10 (m, 1H, CHH), 2.46-2.64 (m, 2H, CH 2 ), 2.84-2.98 (m, 1H, CHH), 3.66 (q, J=7.0 Hz, 2H, CH 2 ), 4.14 (s, 2H, CH 2 ), 5.17 (dd, J=5.2, 12.7 Hz, 1H, NCH), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar), 7.87 (t, J=8.2 Hz, 1H, Ar), 8.75 (d, J=8.4 Hz, 1H, Ar), 10.39 (s, 1H, NH), 11.16 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) δ 14.88, 21.93, 30.92, 48.98, 66.89, 69.49, 116.00, 118.28, 124.25, 131.31, 135.99, 136.53, 166.69, 168.31, 169.49, 169.73, 174.71; C17H17N3O6에 대한 분석 계산치: C, 56.82; H, 4.77; N, 11.69. 실측치: C, 56.82; H, 4.71; N, 11.60.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-메틸설파닐-아세트아미드(화합물 I-70)
에테르(5 mL)중의 (메틸티오)아세트산(0.77 mL, 8.9 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(0.7 mL, 8.0 mmol)의 용액에 DMF(0.02 mL)를 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 4.0 mmol) 및 THF(40 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 이후 혼합물을 15시간동안 환류 가열하였다. 혼합물에 메탄올(10 mL)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 메탄올(10 mL)로 세척하여 N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-메틸설파닐-아세트아미드를 백색 고체(1.0 g, 69% 수율)로서 수득하였다: 융점 228 내지 230℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 2.05-2.10 (m, 1H, CHH), 2.18 (s, 3H, CH 3 ), 2.46-2.65 (m, 2H, CH 2 ), 2.82-2.95 (m, 1H, CHH), 3.53 (s, 2H, CH 2 ), 5.17 (dd, J=5.2, 12.6 Hz, 1H, NCH), 7.63 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar), 7.86 (t, J=7.5 Hz, 1H, Ar), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H, Ar), 10.39(s, 1H,NH), 11.16 (s, 1H,NH);13C NMR(DMSO-d6) δ 15.62, 21.96, 30.93, 37.99, 48.94, 116.69, 118.46, 125.28, 131.44, 136.31, 166.67, 167.88, 168.63, 169.78, 172.75; C16H15N3O5S에 대한 분석 계산치: C, 53.18; H, 4.18; N, 11.63. 실측치: C, 53.26; H, 4.17; N, 11.52.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-2-메톡시-벤즈아미드(화합물 I-71)
THF(20 mL)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(660 mg, 2.4 mmol) 및2-메톡시벤조일 클로라이드(0.7 mL, 4.7 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물에 메탄올(5 mL)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 메탄올(20 mL)로 세척하여 N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-메톡시-벤즈아미드를 백색 고체로서(760 mg, 78% 수율) 수득하였다: 융점 286 내지 287℃;1H NMR (DMSO-d6) (340K에서) δ 2.09-2.14 (m, 1H, CHH), 2.55-2.66 (m, 2H, CH 2 ), 2.85-2.98 (m, 1H, CHH), 4.14 (s, 3H, OCH 3 ), 5.19 (dd, J=5.5, 12.9 Hz, 1H, NCH), 7.17 (t, J=7.2 Hz, 1H, Ar), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar), 7.61-7.68 (m, 2H, Ar), 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1H, Ar), 8.12 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H Ar), 9.03 (d, J=8.5 Hz, 1H, Ar), 11.17 (s, 1H, NH), 11.64 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) (340K에서) δ 22.09, 31.02, 49.29, 56.19, 112.65, 116.31, 117.93, 120.66, 121.14, 125.52, 131.59, 131.75, 134.34, 136.22, 137.00, 157.64, 163.82, 166.69, 168.15, 169.43, 172.32; C21H17N3O6에 대한 분석 계산치: C, 61.92; H, 4.21; N, 10.31. 실측치: C, 62.05; H, 4.10; N, 10.38.
N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-플루오로-벤즈아미드(화합물 I-72)
THF(40 mL)중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 4.0 mmol) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드(1.0 mL, 8.4 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물에 메탄올(10 mL)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 메탄올(20 mL)로 세척하여 N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-플루오로-벤즈아미드를 백색 고체(1.5 g, 93% 수율)로서 수득하였다: 융점 300 내지 302℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 2.05-2.12 (m, 1H, CHH), 2.45-2.65 (m, 2H, CH 2 ), 2.83-2.97 (m, 1H, CHH), 5.18 (dd, J=5.5, 12.9 Hz, 1H, NCH), 7.40-7.49 (m, 2H, Ar), 7.67-7.76 (m, 2H, Ar), 7.88-7.98 (m, 1H, Ar), 8.01-8.05 (m, 1H, Ar), 8.76 (d, J=8.4 Hz, 1H Ar), 10.56 (d,J N-F=10 Hz, 1H, NH), 11.17 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) δ 21.96, 30.92, 48.97, 116.48, 116.97 (d,J C-F=14 Hz), 118.82, 120.87 (d,J C-F=12 Hz), 125.32 (d,J C-F=1.5 Hz), 125.74, 131.32, 131.39, 134.88 (d,J C-F=9 Hz), 136.22, 136.48,159.75 (d,J C-F=252 Hz), 161.76 (d,J C-F=7 Hz), 166.58, 168.04, 169.70, 172.71; C20H14N3O5F에 대한 분석 계산치: C, 60.76; H, 3.57; N, 10.63; F, 4.81. 실측치: C, 60.70; H, 3.64; N, 10.64; F, 4.91.
7-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}헵탄아미드 염산염(화합물 I-73)
단계 1:1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.7 g, 4.62 mmol)을 CH3CN(50 mL)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6 g, 1.85 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 1-하이드록시벤조트리아졸(0.3 g, 2.22 mmol), N-BOC-7-아미노헵타논산(0.54 g, 2.22 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디미드 염산염(0.53 g, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 CH2Cl2(70 mL)에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N 시트르산(30 mL), H2O(2×30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, CH2Cl2: EtOAc 1:1) 7-[(tert-부톡시)카보닐아미노]-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}헵탄아미드(0.74 g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다:1H NMR (CDCl3) δ 11.4 (s, 1H), 8.44 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.83-77.78 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 6.77 (t, J=5.1 Hz, 1H), 5.19-5.11 (dd, J=5.4 및 12.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.21-2.05 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.36-1.20 (m, 6H).
단계 2:디옥산(1.5 mL)중의 4N HCl 용액을 CH2Cl2(25 mL)중의 7-[(tert-부톡시)카보닐아미노]-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}헵탄아미드(0.72 g, 1.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 17시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 7-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}헵탄아미드 염산염(0.26 g, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 187 내지 189℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.52 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.93 (b, 3H), 7.88-7.67 (m, 3H), 5.18-5.11 (dd, J=5.3 및 12.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.91-2.50 (m, 5H), 2.21 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 4H), 1.31-1.29 (m, 4H);13C NMR (CDCl3) δ 172.70, 172.55, 169.77, 167.44, 166.90, 139.54, 134.68, 133.08, 131.47, 127.01, 121.77, 48.82, 38.64, 37.53, 35.00, 30.90, 28.05, 26.73, 25.50, 24.89, 21.95; C21H27N4O5Cl + 0.64 H2O에 대한 분석 계산치 : C, 54.95; H, 6.13; N,12.21; Cl, 7.72. 실측치: C, 54.56; H, 6.10; N, 11.96; Cl, 8.04.
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}부탄아미드(화합물 I-74)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.62g, 4.08밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 부티릴 클로라이드(0.24g, 2.22밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}부탄아미드(0.41g, 62%)를 수득하였다: 융점 121 내지 123℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}벤즈아미드(화합물 I-75)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.62g, 4.08밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 벤조일 클로라이드(0.31g, 2.22밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}벤즈아미드(0.55g, 76%)를 수득하였다: 융점 227 내지 229℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}페닐아세트아미드(화합물 I-76)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.65g, 4.26밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 페닐아세틸 클로라이드(0.35g, 2.22밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-페닐아세트아미드(0.41g, 55%)를 수득하였다: 융점 128 내지 130℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-피리딜카복스아미드(화합물 I-77)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.98g, 6.48밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 피콜리노일 클로라이드 염산염(0.41g, 2.22밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH2OH 97.5:2.5)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-피리딜카복스아미드(0.40g, 55%)를 수득하였다: 융점 155 내지 157℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}운데크아미드(화합물 I-78)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.62g, 4.08밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.60g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 운데카노일 클로라이드(0.45g, 2.22밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}운데크아미드(0.53g, 63%)를 수득하였다: 융점 138 내지 139℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-메틸프로판아미드(화합물 I-79)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.62g, 4.08밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 이소부티릴 클로라이드(0.24g, 2.22밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 고형물을 에테르(10㎖) 및 헥산(10㎖)으로부터 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-메틸프로판아미드(0.48g, 73%)를 수득하였다: 융점 218 내지 220℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로펜틸카복스아미드(화합물 I-80)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.62g, 4.08밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(0.29g, 2.22밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 고형물을 에테르(20㎖)와 함께 교반하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로펜틸카복스아미드(0.59g, 83%)를 수득하였다: 융점 175 내지 177℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로헥실카복스아미드(화합물 I-81)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.62g, 4.08밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.33g, 2.22밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로헥실카복스아미드(0.53g, 72%)를 수득하였다: 융점 142 내지 144℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-(페닐아미노)-카복스아미드(화합물 I-82)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.29g, 1.90밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후,페닐 이소시아네이트(0.33g, 2.77밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 7:3)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(페닐아미노)카복스아미드(0.23g, 31%)를 수득하였다: 융점 212 내지 214℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카복스아미드(화합물 I-83)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.29g, 1.90밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, n-부틸 이소시아네이트(0.27g, 2.77밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카복스아미드(0.44g, 61%)를 수득하였다: 융점 172 내지 174℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(프로필아미노)카복스아미드(화합물 I-84)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.29g, 1.90밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 프로필 이소시아네이트(0.24g, 2.77밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:3)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(프로필아미노)카복스아미드(0.13g, 20%)를 수득하였다: 융점 160 내지 162℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로헥실아미노)카복스아미드(화합물 I-85)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.29g, 1.90밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 사이클로헥실 이소시아네이트(0.35g, 2.77밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로헥실아미노)카복스아미드(0.37g, 49%)를 수득하였다: 융점 208 내지 210℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(메틸에틸아미노)카복스아미드(화합물 I-86)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.29g, 1.90밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 이소프로필 이소시아네이트(0.24g, 2.77밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(메틸에틸아미노)카복스아미드(0.25g, 36%)를 수득하였다: 융점 180 내지 182℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(옥틸아미노)카복스아미드(화합물 I-87)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.29g, 1.90밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 옥틸 이소시아네이트(0.44g, 2.77밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 슬러리 혼합물을 여과하고, 고형물을 메탄올로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(옥틸아미노)카복스아미드(0.46g, 56%)를 수득하였다: 융점 160 내지 162℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카복스아미드(화합물 I-88)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.29g, 1.90밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 벤질 이소시아네이트(0.32g, 2.41밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 1N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 96:4)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카복스아미드(0.42g, 54%)를 수득하였다: 융점 192 내지 194℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로프로필아미노)카복스아미드(화합물 I-89)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.58g, 3.81밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 4-니트로페닐-N-사이클로프로필카바메이트(0.41g, 1.85밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 메탄올로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로프로필아미노)카복스아미드(0.53g, 77%)를 수득하였다: 융점 245 내지 247℃;
2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-({[(에틸아미노)티옥소메틸]아미노}메틸)이소인돌린-1,3-디온(화합물 I-114)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.29g, 1.90밀리몰)을 CH3CN(50㎖)내에서 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6g, 1.85밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 에틸 이도티오시아네이트(0.2g, 2.22밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(70㎖)중에 용해시켰다. CH2Cl2용액을 2N HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4)를 실시함으로써 정제하여 백색 고체로서 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-({[(에틸아미노)티옥소메틸]아미노}메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.33g, 48%)를 수득하였다: 융점 154 내지 156℃;
{5-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일카바모일]-펜틸}-카밤산 벤질 에스테르(화합물 I-117)
티오닐 클로라이드(15㎖)중의 6-벤질옥시카보닐아미노-헥산산(2.65g, 10밀리몰)의 용액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 황갈색 오일로서 (5-클로로카보닐-펜틸)-카밤산 벤질 에스테르를 수득하였다. 상기 오일을 추가 정제하지 않고서 사용하였다. (5-클로로카보닐-펜틸)-카밤산 벤질 에스테르를 THF(50㎖)중에 용해시켰다. 이 용액에 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(1.37g, 5밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 고형물을 플래쉬 크로마토그래피(60/40 에틸 아세테이트/헥산)를 실시함으로써 부분적으로 정제하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 상기 고형물을 최소 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 회백색 고체로서 생성물 1.24g(48%)을 수득하였다: 융점 122 내지 125℃;
2-메톡시-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드(화합물 I-118)
THF(15㎖)중의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌린-1,3-디온(0.10g, 0.35밀리몰)의 현탁액에 메톡시아세틸 클로라이드(0.08g, 0.70밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 15분 더 교반한 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20㎖)중에서 슬러리화시키고, 여과시켜 회백색 고체로서 생성물 0.11g(87%)을 수득하였다: 융점 244 내지 246℃;
펜탄산 [2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드(화합물 I-119)
THF(15㎖)중의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌린-1,3-디온(0.10g, 0.35밀리몰)의 현탁액에 발레릴 클로라이드(0.08g, 0.70밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용액에 메탄올(2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 더 교반한 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20㎖)중에서 슬러리화시키고, 여과시켜 회백색 고체로서 생성물 0.11g(81%)을 수득하였다: 융점 190 내지 192℃;
헵탄산 [2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드(화합물 I-120)
THF(15㎖)중의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌린-1,3-디온(0.10g, 0.35밀리몰)의 현탁액에 헵타노일 클로라이드(0.10g, 0.70밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용액에 메탄올(2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 더 교반한 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20㎖)중에서 슬러리화시키고, 여과시켜 회백색 고체로서 생성물 0.10g(74%)을 수득하였다: 융점 172 내지 174℃;
3-클로로-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드(화합물 I-121)
THF(15㎖)중의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌린-1,3-디온(0.10g, 0.35밀리몰)의 현탁액에 3-클로로벤조일 클로라이드(0.12g, 0.70밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용액에 메탄올(2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 더 교반한 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20㎖)중에서 슬러리화시키고, 여과시켜 회백색 고체로서 생성물 0.11g(73%)을 수득하였다: 융점283 내지 285℃;
N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드(화합물 I-122)
THF(15㎖)중의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌린-1,3-디온(0.10g, 0.35밀리몰)의 현탁액에 프로피오닐 클로라이드(0.07g, 0.70밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용액에 메탄올(2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 더 교반한 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르(20㎖)중에서 슬러리화시키고, 여과시켜 회백색 고체로서 생성물 0.07g(63%)을 수득하였다: 융점 222 내지 224℃;
티오펜-2-카복실산 [2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드(화합물 I-123)
THF(15㎖)중의 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌린-1,3-디온(0.10g, 0.35밀리몰)의 현탁액에 2-티오펜카보닐 클로라이드(0.10g, 0.70밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용액에 메탄올(2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 더 교반한 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트(10㎖)중에서 슬러리화시키고, 여과시켜 밝은 황색 고체로서 생성물 0.13g을 수득하였다. 상기 고형물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 회백색 고체로서 생성물 0.10g(72%)을 수득하였다: 융점 288 내지 290℃;
3-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르
3-아미노-프탈산 디메틸 에스테르(1.05 g, 5 밀리몰)를 3-펜틸아미노-프탈산 디메틸 에스테르의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 반응 생성물은 추가의 정제없이 사용되었다.
3-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산
3-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르(5 밀리몰)를 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 이산과 모노메틸 에스테르의 혼합물이 함유된 반응 생성물은 추가의 정제없이 사용되었다.
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-124)
3-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산(5 밀리몰)을 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 잔여물을 제조용 HPLC(대칭 C18, 등용매, 35/65 아세토니트릴/물)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 0.31 g(20%) 수득하였다: 융점 305 내지 307℃;
3-[(5-하이드록시메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르
5-하이드록시메틸-푸란-2-카브알데하이드(0.95 ㎖, 7.5 밀리몰)를 3-펜틸아미노-프탈산 디메틸 에스테르의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 잔여물(오일)을 크로마토그래피(SiO2, 40/60 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 오일 0.97 g(76%)을 수득하였다:
3-[(5-하이드록시메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산
3-[(5-하이드록시메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르(0.97 g, 3.04 밀리몰)을 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 이산과 모노메틸 에스테르의 혼합물이 함유된 반응 생성물은 추가의 정제없이 사용되었다.
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(5-하이드록시메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-125)
3-[(5-하이드록시메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산(3.04 밀리몰)을 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 황색의 고체 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 고체 0.40 g을 수득하고, 이를 염화메틸렌(70 ㎖)중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(2×100 ㎖) 및 염수(1×100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하였다. 용매를 증발시켜 황색고체로서 생성물을 0.32 g(27%) 수득하였다: 융점 172 내지 174℃;
3-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르
2-티오펜카복스알데하이드(1.12 g, 10 밀리몰)을 3-펜틸아미노-프탈산 디메틸 에스테르의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 잔여물(오일)을 제조용 HPLC(대칭 C18, 등용매, 45% 아세토니트릴/물)로 정제하여 황색 오일 0.88 g(58%)을 수득하였다:
3-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-프탈산
3-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르(0.88 g, 2.88 밀리몰)를 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 이산과 모노메틸 에스테르의 혼합물이 함유된 반응 생성물은 추가의 정제없이 사용되었다.
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-126)
3-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-프탈산(2.88 밀리몰)을 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 황색의 고체 잔여물을 제조용 HPLC(대칭 C18, 등용매, 35% 아세토니트릴/물)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 0.31 g(29%) 수득하였다: 융점 223 내지 225℃;
3-(3-클로로-벤질아미노)-프탈산 디메틸 에스테르
3-클로로벤즈아세트알데하이드(1.14 ㎖, 10 밀리몰)를 3-펜틸아미노-프탈산디메틸 에스테르의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 잔여물(오일)을 크로마토그래피(SiO2, 15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 오일 1.16 g(96%)을 수득하였다:
3-(3-클로로-벤질아미노)-프탈산
3-(3-클로로-벤질아미노)-프탈산 디메틸 에스테르(1.61 g, 4.8 밀리몰)을 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 이산과 모노메틸 에스테르의 혼합물이 함유된 반응 생성물은 추가의 정제없이 사용되었다.
4-(3-클로로-벤질아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-127)
3-(3-클로로-벤질아미노)-프탈산(4.8 밀리몰)을 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 황색의 고체 잔여물을 디에틸 에테르(30 ㎖)중에서18시간 동안 슬러리화하고, 여과하여 황색 고체로서 생성물을 1.42 g(89%) 수득하였다: 융점 207 내지 209℃;
3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르
3-피리딘카복스알데하이드(0.94 ㎖, 10 밀리몰)를 3-펜틸아미노-프탈산 디메틸 에스테르의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 피리딘을 제거한 후, 잔여물을 염화메틸렌(100 ㎖)중에 용해시키고, 물(2×100 ㎖), 포화 NaHCO3(2×100 ㎖) 및 염수(1×100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르(100 ㎖)중에 용해시키고, 0.1 N HCl(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 수성 HCl 추출물을 디에틸 에테르(2×100 ㎖)로 세척하고, 포화 Na2CO3를 적가하여 pH를 10으로 조정하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 염수(1×100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 추가의 정제없이사용되는 밝은 황색 오일로서 생성물을 0.91 g(61%) 수득하였다:
3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프탈산
3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르(0.91 g, 3.03 밀리몰)를 조질의 반응 생성물의 pH를 진한 HCl을 적가하여 2 내지 3으로 조정하는 것을 제외하고는 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 그 다음, 용매를 진공하에서 증발시켜 추가의 정제없이 사용되는 무수 염 혼합물을 수득하였다.
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-128)
3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프탈산(3.03 밀리몰)을 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 황색의 고체 잔여물을 50% 메탄올/에틸 아세테이트(20 ㎖)중에서 18시간 동안 슬러리화하여 황색 고체로서 생성물을 0.50 g(46%)수득하였다: 융점 231 내지 233℃;
3-[(5-카복시-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르
5-포르밀-푸란-2-카복시산(1 g, 7.14 밀리몰)을 합쳐진 수성 NaHCO3추출물을 염화메틸렌(1×70 ㎖)으로 세척하고 진한 HCl을 적가하여 pH를 2 내지 3으로 조정하는 것을 제외하고는 3-펜틸아미노-프탈산 디메틸 에스테르의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다:
3-[(5-카복시-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산
3-[(5-카복시-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르(0.90 g, 2.70밀리몰)를 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 이산과 모노메틸 에스테르이 함유된 반응 생성물은 추가의 정제없이 사용되었다.
5-{[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-메틸}-푸란-2-카복시산(화합물 I-129)
3-[(5-카복시-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산(1.78 g, 5.65 밀리몰)을 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 황색의 고체 잔여물을 제조용 HPLC(대칭 C18, 등용매, 30% 아세토니트릴/물)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 0.39 g(36%) 수득하였다: 융점 202 내지 204℃;
3-[(4,5-디메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르
4,5-디메틸-푸란-2-카브알데하이드(0.98 ㎖, 8 밀리몰)를 3-펜틸아미노-프탈산 디메틸 에스테르의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 잔여물(오일)을 크로마토그래피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 오일로서 생성물을 0.95 g(75%) 수득하였다:
3-[(4,5-디메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산
3-[(4,5-디메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르(0.95 g, 3 밀리몰)를 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 이산과 모노메틸 에스테르이 함유된 반응 생성물은 추가의 정제없이 사용되었다.
4-[(4,5-디메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-인돌-1,3-디온(화합물 I-130)
3-[(4,5-디메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산(3 밀리몰)을 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 황색의 고체 잔여물을 제조용 HPLC(대칭 C18, 등용매, 40% 아세토니트릴/물)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 0.25 g(22%) 수득하였다: 융점 127 내지 129℃;
3-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르
벤조푸란-2-카브알데하이드(1.17 ㎖, 8 밀리몰)를 3-펜틸아미노-프탈산 디메틸 에스테르의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 잔여물(오일)을 크로마토그래피(SiO2, 50% 염화메틸렌/헥산)로 정제하여 황색 오일로서생성물을 1.12 g(83%) 수득하였다:
3-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산
3-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르(1.12 g, 3.3 밀리몰)를 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프탈산의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 이산과 모노메틸 에스테르이 함유된 반응 생성물은 추가의 정제없이 사용되었다.
4-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-인돌-1,3-디온(화합물 I-131)
3-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-프탈산(3.3 밀리몰)을 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온의 합성에 대해 앞서 기술된 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 황색의 고체 잔여물을 염화메틸렌(20 ㎖)중에서 18시간 동안 슬러리화하여 황색 고체로서 생성물을 0.59 g(37%) 수득하였다:융점 199 내지 201℃;
4-(3-클로로-벤질아미노)-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-132)
피리딘(50 ㎖)중의 3-(3-클로로-벤질아미노)-프탈산(4 밀리몰)의 교반된 현탁액에 3-아미노-3-메틸-피페리딘-2,6-디온 염산염(0.71 g, 4 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 염화메틸렌(150 ㎖)중에 용해시켰다. 염화메틸렌 혼합물을 물(2×100 ㎖), 0.1 N HCl(2×100 ㎖) 및 염수(2×100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 황색 반고체를 수득하였다. 잔여물을 제조용 HPLC(대칭 C18, 등용매, 50% 아세토니트릴/물)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 0.67 g(41%) 수득하였다: 융점 199 내지 201℃;
3-[4-(3-클로로-벤질아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온(화합물 I-133)
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(1.04 g, 4 밀리몰)을 가열하에 아세트산(7 ㎖)중에 용해시켰다. 혼합물을 조금 냉각시키고, 염화메틸렌(50 ㎖)을 서서히 첨가한 후, 3-클로로벤즈알데하이드(0.91 ㎖, 8 밀리몰) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.54 g, 12 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하고, 염화메틸렌(100 ㎖)으로 희석시키고, 물(2×100 ㎖), 포화 수성 소듐 비카보네이트(2×100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 염화메틸렌/메탄올로부터 재결정화하여 백색 고체로서 생성물을 0.48 g(31%) 수득하였다: 융점 253 내지 255℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로펜틸아미노)카복스아미드(화합물 I-134)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(0.29 g, 1.9 밀리몰)을 아세토니트릴(50 ㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6 g, 1.85 밀리몰)의 교반된 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 4-니트로페닐-N-사이클로펜틸카바메이트(0.44 g, 1.85 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로펜틸아미노)카복스아미드(0.2 g, 27%)를 수득하였다: 융점 151 내지 153 ℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(3-피리딜아미노)카복스아미드 염산염(화합물 I-135)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(0.29 g, 1.9 밀리몰)을 아세토니트릴(50 ㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6 g, 1.85 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, (2,5-디옥소피롤리디닐옥시)-N-(3-피리딜)카복스아미드(0.44 g, 1.85 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 메탄올(25 ㎖)로부터 재결정화하여 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(3-피리딜아미노)카복스아미드(0.23 g, 30%)를 수득하였다. 2 N HCl/에테르를 메탄올(5 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖)중의 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(3-피리딜아미노)카복스아미드(0.23 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(3-피리딜아미노)카복스아미드 염산염(0.2 g)을 수득하였다: 융점 263 내지 265 ℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}피페리딜카복스아미드(화합물 I-136)
디이소프로필에틸아민(0.88 g, 6.79 밀리몰)을 아세토니트릴(50 ㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(1.0 g, 3.09 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 30분에 걸쳐 아세토니트릴(15 ㎖)중의 트리포스겐(0.34 g, 1.14 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 추가의 10분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(10 ㎖)중의 피페리딘(0.26 g, 3.09 밀리몰)과 디이소프로필에틸아민(0.48 g, 3.71 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 염화메틸렌(80 ㎖)중에 용해시켰다. 염화메틸렌 용액을 10% KHSO4(30㎖), H2O(2×30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH 97.5:2.5)로 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}피페리딜카복스아미드(0.66 g, 53%)를 수득하였다: 융점 156 내지 158℃;
t-부틸 4-(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(카바모일)피페라진카복실레이트(화합물 I-137)
디이소프로필에틸아민(1.05 g, 8.16 밀리몰)을 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(1.2 g, 3.71 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 30분에 걸쳐 아세토니트릴(15 ㎖)중의 트리포스겐(0.41 g, 1.37 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 추가의 10분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(10 ㎖)중의 t-BOC-1-피페라진 카복실레이트(0.69 g, 3.71 밀리몰)와 디이소프로필에틸아민(0.58 g, 4.45 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 염화메틸렌(100 ㎖)중에 용해시켰다. 염화메틸렌 용액을 물(2×40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH 97.5:2.5)로 정제하여 백색 고체로서 t-부틸-4-(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(카바모일)피페라진카복실레이트(0.98 g, 52%)를 수득하였다: 융점 158 내지 160℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(디에틸아미노)카복스아미드(화합물 I-138)
디이소프로필에틸아민(0.88 g, 6.80 밀리몰)을 아세토니트릴(50 ㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(1.0 g, 3.09 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 20분에 걸쳐 아세토니트릴(20 ㎖)중의 트리포스겐(0.34 g, 1.14 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 추가의 10분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(10 ㎖)중의 디에틸아민(0.23 g, 3.09 밀리몰)과 디이소프로필에틸아민(0.48 g, 3.71밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 염화메틸렌(80 ㎖)중에 용해시켰다. 염화메틸렌 용액을 1N HCl(40 ㎖), H2O(2×40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH 97.5:2.5)로 정제하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(디에틸아미노)카복스아미드(0.8 g, 67%)를 수득하였다: 융점 142 내지 144℃;
사이클로프로필-N-{[2-(3-메틸-2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카복스아미드(화합물 I-139)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(0.68 g, 4.44 밀리몰)을 아세토니트릴(50 ㎖)중의 4-(아미노메틸)-2-(3-메틸-2,6-디옥소(3-피페리딜))이소인돌린-1,3-디온 염산염(0.6 g, 1.78 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.22 g, 2.14 밀리몰)를 첨가하였다.혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 아세토니트릴(10 ㎖)로 세척하여 백색 고체로서 사이클로프로필-N-{[2-(3-메틸-2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카복스아미드(0.49 g, 74%)를 수득하였다: 융점 243 내지 245℃;
메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트
DMF(160 ㎖)중의 3-브로모-2-메틸벤조산(16 g, 74.4 밀리몰), 소듐 비카보네이트(1.25 g, 148.8 밀리몰) 및 요오도메탄(21.2 g, 148.8 밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(400 ㎖)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4×100 ㎖)로 추출하였다. EtOAc 용액을 물(3×100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하여 오일로서 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트(1.76 g, 100%)를 수득하였다:
메틸 3-브로모-2-브로모메틸벤조에이트
2㎝ 거리에서 200W 전구를 반응 플라스크 상에 비추면서 아세토니트릴(200 ㎖)중의 3-브로모-2-메틸벤조에이트(17.0 g, 74.22 밀리몰)와N-브로모숙신이미드(15.85 g, 89.06 밀리몰)의 혼합물을 17시간 동안 온화하게 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)중에 용해시키고, 물(3×80 ㎖) 및 염수(80 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다.(MgSO4). 용매를 제거하여 3-브로모-2-브로모메틸벤조에이트를 수득하였다(24.5 g, 97% HPLC에 의함):
t-부틸-2-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부타노에이트
트리에틸아민(4.66 g, 46.09 밀리몰)을 THF(100 ㎖)중의 메틸 3-브로모-2-브로모메틸벤조에이트(6.45 g, 20.95 g)와 L-글루타민 t-부틸 에스테르 염산염(5.0 g, 20.95 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 염화메틸렌(100 ㎖)중에 용해시키고, 물(2×80 ㎖) 및 염수(80 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다.(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH 97.5:2.5)로 정제하여 t-부틸 2-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부타노에이트를 수득하였다(3.97 g, 48%):
t-부틸 2-(4-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부타노에이트
탈산소화 DMF(1.5 ㎖)중의 t-부틸 2-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부타노에이트(1.2 g, 3.02 밀리몰), 징크 시아미드(0.21 g, 1.81 밀리몰), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.06 g, 0.06 밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.067 g, 0.12 밀리몰)의 혼합물을 6시간 동안 N2하에 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100 ㎖) 및 NaHCO3(40 ㎖)에 부었다. EtOAc 용액을 물(2×40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다.(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH 97.5:2.5)로 정제하여 t-부틸 2-(4-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부타노에이트를 수득하였다(0.77 g, 74%):
2-(4-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부탄산
t-부틸 2-(4-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부타노에이트(1.0 g, 2.91 밀리몰)와 트리플루오로아세트산(5 ㎖)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 에테르(15 ㎖)로부터 결정화하여 백색 고체로서 2-(4-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부탄산(0.74 g, 89%)을 수득하였다:
2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-카보니트릴
아세토니트릴(20 ㎖)중의 2-(4-시아토-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부탄산(0.6 g, 2.09 밀리몰)과 1,1-카보닐디이미다졸(0.44 g, 2.72 밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 백색 고체로서 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-카보니트릴을 수득하였다(0.44 g, 83%): 융점 312 내지 314℃;
3-[4-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 염산염
메탄올(600 ㎖)중의 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-카보니트릴(1.0 g, 3.71 밀리몰)과 4N HCl(20 ㎖)의 혼합물을 17시간 동안 50 psi에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔여물을 에테르(30 ㎖)와 함께 교반하여 백색 고체로서 3-[4-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 염산염을 수득하였다(1.1 g, 99%):
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1-옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로프로필카복스아미드(화합물 I-140)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(0.7 g, 4.62 밀리몰)을 아세토니트릴(50 ㎖)중의 3-[4-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 염산염(0.65 g, 2.10 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.24 g, 2.31 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올(100 ㎖)로부터 재결정화하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로프로필카복스아미드(0.36 g, 50%)를 수득하였다: 융점 262내지 264℃;
N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1-옥소이소인돌린-4-일]메틸}(에틸아미노)카복스아미드(화합물 I-141)
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(0.44 g, 2.91 밀리몰)을 아세토니트릴(50 ㎖)중의 3-[4-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 염산염(0.6 g, 1.94 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 에틸 이소시아네이트(0.21 g, 2.91 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌(70 ㎖)과 함께 교반하여 백색 고체로서 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]메틸}(에틸아미노)카복스아미드(0.28 g, 42%)를 수득하였다: 융점 341 내지 343℃;
본 발명은, 본 발명의 일부 측면을 예시하고자 하는 실시예에 개시된 특정 실시태양에 의해 그의 범위가 한정되지 않으며, 기능상 동등한 가치의 임의의 실시태양은 본 발명의 범위내에 속한다. 실제, 본원에 기술되고 제시된 것 이외에 본 발명의 다양한 변경은 당해 분야의 숙련자에게 명백할 것이며, 이러한 변경은 첨부된 청구의 범위내에 속하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (67)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물(clathrate), 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들 입체이성체의 혼합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X 및 Y중 하나는 C=O이고 다른 하나는 CH2또는 C=O이고;
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
    R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고;
    R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    n은 0 또는 1이고;
    기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타내되; 단
    n이 0인 경우 R1은 H가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R-거울상이성체 또는 실질적으로 R 배열인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    S-거울상이성체 또는 실질적으로 S 배열인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    라세미 혼합물인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    거울상이성체성 과량이 약 90% ee 이상인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 H 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, (C1-C4)알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3,또는(여기서, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 함께 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다)인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C(O)R3인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C(O)OR4인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들 입체이성체의 혼합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
    R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)OR5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 H, (C1-C4)알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3,또는(여기서, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 함께 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다)인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R1이 C(O)R3인 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    R1이 C(O)OR4인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들 입체이성체의 혼합물:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
    R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴,(C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)OR5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1이 H, (C1-C4)알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3,또는(여기서, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 함께 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다)인 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    R1이 C(O)R3인 화합물.
  17. 제 14 항에 있어서,
    R1이 C(O)OR4인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들 입체이성체의 혼합물:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
    R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1이 H, (C1-C4)알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3,또는(여기서, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 함께 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다)인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    R1이 C(O)R3인 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서,
    R1이 C(O)OR4인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들 입체이성체의 혼합물:
    화학식 V
    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
    R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)OR5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R1이 (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3,또는(여기서, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2,(C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 함께 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다)인 화합물.
  24. 제 22 항에 있어서,
    R1이 C(O)R3인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R3이 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    헤테로아릴이 피리딜, 푸릴 또는 티에닐인 화합물.
  27. 제 22 항에 있어서,
    R1이 C(O)OR4인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 VI의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들 입체이성체의 혼합물:
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
    R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R1이 (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3,또는(여기서, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 함께 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다)인 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서,
    R1이 C(O)R3인 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R3이 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5인 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    헤테로아릴이 피리딜, 푸릴 또는 티에닐인 화합물.
  33. 제 28 항에 있어서,
    R1이 C(O)OR4인 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 VII의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들 입체이성체의 혼합물:
    화학식 VII
    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
    R3및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기들은 서로 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    기호 *은 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
  35. 제 34 항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3,또는(여기서, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 R7은 함께 이환식 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다)인 화합물.
  36. 제 34 항에 있어서,
    R1이 C(O)R3인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R3이 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5인 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    헤테로아릴이 피리딜, 푸릴 또는 티에닐인 화합물.
  39. 제 34 항에 있어서,
    R1이 C(O)OR4인 화합물.
  40. 제 1 항에 있어서,
    [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-카밤산 t-부틸 에스테르(화합물 I-1);
    4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(화합물 I-2);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아세트아미드(화합물 I-3);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로프로필-카복스아미드(화합물 I-4);
    [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-카밤산 에틸 에스테르(화합물 I-5);
    2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-카밤산 벤질 에스테르(화합물 I-6);
    2-클로로-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드(화합물 I-7);
    2-(디메틸아미노)-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-아세트아미드(화합물 I-8);
    1-t-부틸-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-우레아(화합물 I-9);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-3,3-디메틸부탄아미드(화합물 I-10);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-3-피리딜카복스아미드(화합물 I-11);
    3-[1-옥소-4-(벤질아미노)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온(화합물 I-12);
    2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-(벤질아미노)이소인돌린-1,3-디온(화합물 I-13);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드(화합물 I-14);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-3-피리딜카복스아미드(화합물 I-15);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}헵탄아미드(화합물 I-16);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-푸릴카복스아미드(화합물 I-17);
    2-아지도-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아세트아미드(화합물 I-18);
    2-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}아세트아미드(화합물 I-19);
    에틸 6-(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)헥사노에이트(화합물 I-20);
    3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드(화합물 I-21);
    3-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}프로판아미드(화합물 I-22);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-티에닐카복스아미드(화합물 I-23);
    (N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드(화합물 I-24);
    (N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)메틸 아세테이트(화합물 I-25);
    에틸 2-[(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카바모일)아미노]아세테이트(화합물 I-26);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(에틸아미노)카복스아미드(화합물 I-27);
    2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-[(2-푸릴메틸)아미노]이소인돌린-1,3-디온(화합물 I-28);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-메톡시아세트아미드(화합물 I-29);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]헵탄아미드(화합물 I-30);
    {N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]카바모일}메틸아세테이트(화합물 I-31);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]펜탄아미드(화합물 I-32);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-티에닐카복스아미드(화합물 I-33);
    메틸 {N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]카바모일}포르메이트(화합물 I-34);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-푸릴카복스아미드(화합물 I-35);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]벤즈아미드(화합물 I-36);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]프로판아미드(화합물 I-37);
    메틸 3-{N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]카바모일}프로파노에이트(화합물 I-38);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-페닐아세트아미드(화합물 I-39);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-피리딜카복스아미드(화합물 I-40);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로아세트아미드(화합물 I-41);
    2-아지도-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드(화합물 I-42);
    2-아미노-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드(화합물 I-43);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로아세트아미드(화합물 I-44);
    2-아지도-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드(화합물 I-45);
    2-아미노-N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드(화합물 I-46);
    3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-1-옥소이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온(화합물 I-47);
    3-[1-옥소-4-(펜틸아미노)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온(화합물 I-48);
    2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-49);
    2-벤질옥시-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드(화합물 I-50);
    2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-펜틸아미노-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-51);
    3-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드(화합물 I-52);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-페녹시-아세트아미드(화합물 I-53);
    4-(2-벤질옥시-에틸아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-54);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-벤즈아미드(화합물 I-55);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-메틸-벤즈아미드(화합물 I-56);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-메톡시-벤즈아미드(화합물 I-57);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(화합물 I-58);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-니트로-벤즈아미드(화합물 I-59);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-부티르아미드(화합물 I-60);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-메틸아미노-아세트아미드(화합물 I-61);
    2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-헵틸아미노-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-62);
    4-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드(화합물 I-63);
    사이클로프로판카복실산 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드(화합물 I-64);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-플루오로-벤즈아미드(화합물 I-65);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드(화합물 I-66);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-메틸-벤즈아미드(화합물 I-67);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-니트로-벤즈아미드(화합물 I-68);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-에톡시-아세트아미드(화합물 I-69);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-메틸설파닐-아세트아미드(화합물 I-70);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-2-메톡시-벤즈아미드(화합물 I-71);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-플루오로-벤즈아미드(화합물 I-72);
    7-아미노-N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}헵탄아미드(화합물 I-73);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}부탄아미드(화합물 I-74);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}벤즈아미드(화합물 I-75);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}페닐아세트아미드(화합물 I-76);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-피리딜카복스아미드(화합물 I-77);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}운데크아미드(화합물 I-78);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-메틸프로판아미드(화합물 I-79);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}-2-사이클로펜틸카복스아미드(화합물 I-80);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로헥실카복스아미드(화합물 I-81);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(페닐아미노)카복스아미드(화합물 I-82);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카복스아미드(화합물 I-83);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(프로필아미노)카복스아미드(화합물 I-84);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로헥실아미노)카복스아미드(화합물 I-85);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}[(메틸에틸아미노)]카복스아미드(화합물 I-86);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(옥틸아미노)카복스아미드(화합물 I-87);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카복스아미드(화합물 I-88);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로프로필아미노)카복스아미드(화합물 I-89);
    2-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드(화합물 I-90);
    [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-카밤산 벤질 에스테르(화합물 I-91);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드(화합물 I-92);
    펜탄산 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드(화합물 I-93);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-프로피온아미드(화합물 I-94);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-니코틴아미드(화합물 I-95);
    2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-96);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드(화합물 I-97);
    2-디메틸아미노-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드(화합물 I-98);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-메틸-벤즈아미드(화합물 I-99);
    헵탄산 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드(화합물 I-100);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3,3-디메틸-부티르아미드(화합물 I-101);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-이소부티르아미드(화합물 I-102);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-페닐-프로피온아미드(화합물 I-103);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-4-메톡시-벤즈아미드(화합물 I-104);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드(화합물 I-105);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-말로남산 메틸 에스테르(화합물 I-106);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-메톡시-프로피온아미드(화합물 I-107);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-하이드록시-아세트아미드(화합물 I-108);
    4-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-2-(1-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-109);
    N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-이소니코틴아미드(화합물 I-110);
    N-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아세트아미드(화합물 I-111);
    {5-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일카바모일]-펜틸}-카밤산 벤질 에스테르(화합물 I-112);
    2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-({[(사이클로헥실아미노)티옥소메틸]아미노}메틸)이소인돌-1,3-디온(화합물 I-113);
    2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-({[(에틸아미노)티옥소메틸]아미노}메틸)이소인돌-1,3-디온(화합물 I-114);
    2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-({[(프로필아미노)티옥소메틸]아미노}메틸)이소인돌-1,3-디온(화합물 I-115);
    N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]-2-클로로-벤질아민(화합물 I-116);
    {5-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일카바모일]-펜틸)-카밤산 벤질 에스테르(화합물 I-117);
    2-메톡시-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아세트아미드(화합물 I-118);
    펜탄산 [2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드(화합물 I-119);
    헵탄산 [2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드(화합물 I-120);
    3-클로로-N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-벤즈아미드(화합물 I-121);
    N-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-프로피온아미드(화합물 I-122);
    티오펜-2-카복실산 [2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드(화합물 I-123);
    2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-124);
    2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(5-하이드록시메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-125);
    2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-126);
    4-(3-클로로-벤질아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-127);
    2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3디온(화합물 I-128);
    5-{[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-메틸}-푸란-2-카복실산(화합물 I-129);
    4-[(4,5-디메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-130);
    4-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-131);
    4-(3-클로로-벤질아미노)-2-(3-메틸-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온(화합물 I-132);
    3-[4-(3-클로로-벤질아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온(화합물 I-133);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(사이클로펜틸아미노)카복스아미드(화합물 I-134);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(3-피리딜아미노)카복스아미드 염산염(화합물 I-135);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}피페리딜카복스아미드(화합물 I-136);
    t-부틸 4-(N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(카바모일)피페라진카복실레이트(화합물 I-137);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(디에틸아미노)카복스아미드(화합물 I-138);
    사이클로프로필-N-{[2-(3-메틸-2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}카복스아미드(화합물 I-139);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]메틸}사이클로프로필카복스아미드(화합물 I-140);
    N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1-옥소이소인돌린-4-일]메틸}(에틸아미노)카복스아미드(화합물 I-141);
    피페라진-1-카복실산 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아미드(화합물 I-142); 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 및 이들 입체이성체의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  41. 치료학적 효과량의 제 1 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  42. 치료학적 효과량의 제 10 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  43. 치료학적 효과량의 제 14 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  44. 치료학적 효과량의 제 18 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  45. 치료학적 효과량의 제 22 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  46. 치료학적 효과량의 제 28 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  47. 치료학적 효과량의 제 34 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  48. 치료학적 효과량의 제 40 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  49. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 TNF-α의 생성을 조절하는 방법.
  50. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 IL-1β의 생성을 조절하는 방법.
  51. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 IL-10의 생성을 조절하는 방법.
  52. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 T-세포의 생성을 조절하는 방법.
  53. 치료학적 효과량의 제 1 항, 제 10 항, 제 14 항, 제 18 항, 제 22 항, 제 28 항,제 34 항 및 제 40 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 암의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  54. 제 53 항에 있어서,
    암이 고형 종양 또는 혈액계 종양인 방법.
  55. 제 53 항에 있어서,
    암이 피부, 혈액, 림프절, 유방, 자궁경부, 자궁, 위장관, 폐, 난소, 전립선, 구강, 뇌, 두부, 경부, 인후, 결장, 직장, 고환, 신장, 췌장, 골, 비장, 간, 방광, 후두 또는 비도의 암인 방법.
  56. 제 53 항에 있어서,
    암이 흑색종, 다발성 골수종 또는 백혈병인 방법.
  57. 치료학적 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 및 추가의 화학요법제를 암의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서,
    추가의 화학요법제가 파클리탁셀, 시스플라틴, 타목시펜, 도세탁셀, 에피루비신, 독소루비신, 이리노테칸, 류프롤라이드, 비칼루타미드, 고세렐린 임플란트, 젬시타빈 또는 사그라모스팀인 방법.
  59. 제 57 항에 있어서,
    추가의 화학요법제가 항암 백신인 방법.
  60. 치료학적 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서,
    염증성 질환이 관절염, 류마티스성 척추염, 건선, 염증성 장 질환, 허혈후 재관류 손상 또는 만성 염증성 폐 질환인 방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    관절염이 류마티스성 관절염 또는 골관절염인 방법.
  63. 치료학적 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 심장 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 심장 질환을 치료하는 방법.
  64. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 포유동물 세포 또는 조직에서 TNF-α의 생성을 조절하는 방법.
  65. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물과 접촉시킴으로 포함하는, 포유동물 세포 또는 조직에서 IL-1β의 생성을 조절하는 방법.
  66. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 포유동물 세포 또는 조직에서 IL-10의 생성을 조절하는 방법.
  67. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 포유동물 세포 또는 조직에서 T-세포의 생성을 조절하는 방법.
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