PT1363900E - Compostos e composições de isoindole-imida e suas utilizações - Google Patents

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George W Muller
Roger Shen-Chu Chen
Hon-Wah Man
Michael J Robarge
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES DE ISOINDOLE-IMIDA E SUAS
UTILIZAÇÕES 1. Campo da Invenção A invenção abrange novos compostos incluindo compostos que têm uma unidade de isoindole-imida, sais, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos farmaceutícamente aceitáveis ou misturas de estereoisómeros destes, composições farmacêuticas destes compostos e métodos para utilizar estes compostos e composições em mamíferos para o tratamento ou a prevenção de doenças. 2. Introdução A presente invenção relaciona-se com compostos de isoindole-imida e sais, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos farmaceuticamente aceitáveis ou misturas de estereoisómeros destes; composições farmacêuticas compreendendo estes compostos de isoindole-imida; e métodos para reduzir o nível de citocinas e seus precursores em mamíferos. Em particular, a invenção inclui compostos de isoindole-imida que têm uma ou mais das seguintes actividades: modulação da produção de TNF-a; modulação da produção de IL-Ιβ; estimulação da produção de IL-10; ou estimulação da produção de células T.
As isoindole-imídas aqui descritas são úteis para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios em mamíferos, ou exemplo, cancros, tais como tumores sólidos e tumores das células do sangue. Exemplos 1 específicos de cancros que podem ser tratados ou prevenidos por meio dos compostos da invenção incluem, mas não se limitam a cancros da pele, tais como melanoma; nódulos linfáticos; mama; colo; útero; tracto gastrointestinal, pulmão; ovário; próstata; cólon; recto; boca; cérebrc; cabeça e pescoço; garganta; testículos; rim; pâncreas; osso; baço; fígado; bexiga; laringe; passagens nasais; e cancros relacionados com a SIDA. Os compostos são particularmente úteis para tratar os cancros das células do sangue e da medula óssea, tais como o mieloma múltiplo e as leucemias agudas e crónicas, por exemplo, as leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas e mielocíticas.
Os compostos da invenção são também úteis para tratar ou prevenir doenças cardíacas, tais como insuficiência cardíaca congestiva, cardíomiopatia, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocardite virai aguda, rejeição alográfica cardíaca e enfarte do miocárdio.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados para tratar ou prevenir doenças virais, genéticas, inflamatórias, alérgicas e autoimunes. Por exemplo, os compostos são úteis para tratar ou prevenir doenças incluindo, mas não limitado a HIV; hepatite; síndroma da angústia respiratória do adulto; doenças de reabsorção óssea; doenças pulmonares inflamatórias crónicas; dermatite; fibrose cística; choque séptico; septicemia; choque endotóxico; choque hemodinâmico; síndrome de septicemia; injúria por reperfusão pós-isquémica; meningite; psoríase; doença fibrótica; caquexia; rejeição de enxerto incluindo doença de enxerto versus hospedeiro; doença autoimune; espondiiite reumatóide; estados artríticos, tais como artrite reumatóide e osteoartrit.e; osteoporose; doença de Crohn; colite uloerativa; doença inflamatória do intestino; esclerose múltipla; lúpus 2 eritematoso sistémico; tNL em lepra; lesão por radiação; asma; e injúria alveolar hiperóxica.
Os compostos da invenção são também úteis para tratar ou prevenir as infecções bacterianas ou os sintomas das infecções bacterianas incluindo, mas não limitado à malária, infecção micobacteriana e infecções oportunistas que resultam do HIV. 3. Antecedentes da Invenção 0 faetor de necrose tumoral alfa ÍTNF-α) é uma citocina que é libertada, pr.i ncipalmente, per fagócitos mononucleares era resposta a imunoestimuladores. 0 TNF-α é capaz de intensificar a maioria dos processos celulares, tais como a diferenciação, o recrutamento, a proliferação e a degradação proteolítica. Em níveis baixos, o TNF-a confere protecção contra agentes infecciosos, tumores e lesões tecidulares. Nc entanto, o TNF-α também desempenha um papel em muitos processos de doenças. Quando administrados a mamíferos ou seres humanos, o TNF-α provoca ou agrava a inflamação, febre, efeitos cardiovasculares, hemorragia, coagulação e respostas de fase aguda semelhantes àquelas observadas durante as infecções agudas e os estados de choque. A produção intensificada ou não regulada do TNF-α foi relacionada a várias doenças e estados patológicos, por exemplo, canoros, tais como tumores sólidos e tumores das células do sangue; doença cardíaca, tal como insuficiência cardíaca congestiva; e doenças virais, genéticas, inflamatórias, alérgicas e autoimunes.
As int erleucinas são uma subclasse da família das cítocinas e possuem um amplo espectro do actívidades biológicas : .neluindo 0 envolvimento na activação celular, diferenciação célula f proliferação celular e ínteraeção de célula para célula. A 3 interleucina 1 beta (IL-Ιβ) e a interleucina 10 (TI.-10), em combinação com outras citocinas, desempenham um papel central na mediação de processos inflamatórios e a IL-Ιβ foi incluída tanto como um factor de crescimento como supressor de crescimento em certas células tumorais.
As células T são uma classe de glóbulos brancos do sangue que desempenham um papel importante na resposta imunológica e auxiliam a proteger o organismo contra as infecções virias e bacterianas. Níveis diminuídos de células T contribuem, fortemente, para a incapacidade dos doentes com HIV de combater infecções e níveis anormalmente baixos de células T são importantes em várias outras síndromas de deficiência imunológica, incluindo a Síndroma de
DiGeorge e em certas formas de cancro, tal como o linfoma das células T. O cancro é uma doença particularmente devastadora e o aumento nos níveis de TNF-α no sangue estão implicados no risco e na disseminação do car.cro. Normalmente, nos indivíduos saudáveis, as células cancerosas não sobrevivem no sistema circulatório, uma das razões sendo que o revestimento dos vasos sanguíneos actua como uma barreira à extravasão das células tumorais. No entanto, demonstrou-se que níveis elevados de citocinas aumentam, substancialmente, a aderência das células cancerosos ao endotélio in vitro. Uma explicação é que as citocinas, tais como o TNF-α, estimulam a biosíntese e a expressão de um receptor de superfície celular chamado ELAM-1 (molccula de adesão do leucócito endotelial). O ELAM-1 é um membro de uma família de receptores de adesão de células cálcio-dependentes, conhecidos como LEC-CAMs, que incluí LECAM-1 e GMP-14G. Durante uma resposta inflamatória, o ELAM-1 em células endoteliais funciona como ura "receptor de disseminação" para leucócitos. Recentemer.Le, demonstrou-se que o ELAM-1 em. células endoteliais media a adesão aumentada de células de cancro 4 do cólon ao endotélio tratadas com citocinas (Rice et al., 1989, Science, 2 4 6: 1303-1306) . Sugeriu-se que uma síntese nâo controlada de TL-Ιβ em células blásticas leucémicas crê-se ser o resultado na produção de factores que promovem a proliferação destas células malignas (Hestdal et ai., 1992, Blood, 80: 2486-94). Além disso, a IL-Ιβ, em combinação com outras citocinas, parece estimular o crescimento das células de carcinoma humano gástricas e da ciróide (Ito et al., 1S93, Câncer Research, 53g 4102-6).
As doenças inflamatórias, tais como a artrite, estados relacionados com a artrite (por exemplo, a osceoartrite e a artrite reumatóide), doença inflamatória do intestino, septicemia, psoriase e doenças pulmonares inflamatórias crónicas são também enfermidades comuns e problemáticas. Tanto o TNF-α como a IL-β desempenham papéis centrais na resposta inflamatória e a administração dos seus antagonistas bloqueia as respostas crónicas e agudas em modelos animais de doença inflamatória. Por outro lado, a IL-10 é uma citocina anti-inflamatória e é responsável pela regulação negativa das respostas inflamatórias e, como tal, processa a capacidade anti-inflamatória, incluindo a supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias, tais como o TNF-α e a IL-Ιβ. A doença cardíaca tem causado morte e debilitação disseminadas. O TNF-α tem sido implicado numa ampla variedade de estados patofisiológicos cardíacos, tais como choque séptico, miocardite virai aguda, rejeição alográfica cardíaca, enfarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva (ver, por exemplo, Steadman et al., 1988, IEEE Trans. Bíomed. Eng., 35: 264-272;
Tracey et al., 1986, Science Wash. DC, 234: 470-474; para uma avaliação ver Ferrari, 1998, Cardiovascular Research, 37: 554-559). Num estudo, verificou-se que as proteínas ligantes de TNF-a protcctora são reguladas negativamente nos corações de doentes ccm 5 insuficiência cardíaca congestiva avançada. Durante o estudo verificou-se que uma grande percentagem dos corações doentes analisados tinham elevados níveis de TNF-α. Os autores observaram que os resultados suportam a proposição de que o próprio coração seja um alvo do TNF-α e que a produção de TNF-α no miocárdio pode ser um mecanismo desajustado que contribui para a insuficiência cardiaca progressiva (Torre-Amione et al., 1996, Cizculation, 93: 704-711). Em outros estudos, demonstrou-se ín vítro e in vivo (felino) que o TNF-α é produzido na porção do miocárdio no coração após a estimulação por endotoxina. Estes estudos proporcionam provas convincentes que indicam que o nível patológico de TNF-a activo pode ser produzido no coração durante o choque séptico mediado por endotoxina. E que, tais concentrações locais de TNF-a podem ser o instigador principal da depressão da função do miocárdio durante a septicemia sistémica (Kapadia et al., 1995, J. Clin. Invest., 96: 1042-1052). Deste modo, os inibidores da actividade do TNF-α podem evitar os seus efeitos prejudiciais sobre o coração. Por exemplo, demcnstrou-se que as proteínas solúveis ligantes de TNF modulam os efeitos inotrópicos negativos do TNF-a in vitro em miócitos cardíacos contraídos isolados (Kapadia et al. , 1995, J. Clin. Invest., 2 68: H517-H525) . A produção intensificada ou não regulada de TNF-α tem sido relacionada com doenças virais, genéticas, inflamatórias, alérgicas e autoimunes, por exemple, o HIV; hepatite; síndroma de angústia respiratória do adulto; doenças de reabsorção óssea; doenças inflamatórias pulmonares crónicas; dermatite; fibrose cística; choque sépcico; septicemia; choque endotóxico; choque hemodinâmico; síndrome de septicemia; injúria por reperfusâo pós-isquémica; meningite; psoríase; doença fibrótica; caquexia; rejeição de enxerto; doença autoimune; espondiiite reumatóide; estados artríticos, tais como a artrite reumatóide e a osteoartrite; 6 ostecporose; doença de Crohn; colite ulcerativa; doença inflamatória do intestino; esclerose múltipla; lúpus eritematoso sistémico; ENL em lepra; lesão por radiação; asma; e injúria alveolar hiperóxica. Para discussão, ver Tracey et al., 1987, Nature 330: 662-664 e Hínshaw et ai., 1990, Circ. Shock, 30: 27 9 — 292 (choque endotóxico); Dezube et al., 1990, Lancet, 335: 662 (caquexia); Millar et al., 1989, Lancet, 2 712-714 e Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg., 124: 1400-1405 (síndroma da angústia respiratória do adulto); Bertolini et al., 1986, Nature, 319: 516-518, Johnson et al., 1989, Endocrinology, 124: 1424-1427, Holler et al., 1990, Blood, 75g 1011-1016 e Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med., 320: 1586-1591 (doenças de reabsorção óssea); Pignet et al., 1990, Nature, 344: 245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation, 13: 329-339 e Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med., 115: 36-42 (doenças inflamatórias pulmonares crónicas); Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac., 17g 141-145 (artrite reumatóíde); von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109: 129-135 (doença de Crohn); Duh et al., 1989, Proc. Nat. A,cad. Sei., 8_6: 5974-5978, Poli et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sei., 87: 782-785, Monto et al., 1990, Blood 7_9: 2670, Clouse et al., 1989, J. Immunol. 142: 431-438, Poli et al., 1992, AIDS Res. Hum.
Retrovirus, 191-197, Poli et al. 1990, Proc. Natl. Acad. Sei., 87: 782-784, Folks et al., 1989, PNAS, 8_6: 2365-2368 (HIV e infecções oportunistas resultantes de HIV).
Os compostos farmacêuticos que podem bloquear a actividade ou inibir a produção de certas citocinas, incluindo o TNF-α e a IL-Ιβ, podem ser terapêuticos benéficos. Muitos inibidores dc molécula pequena demonstraram uma capacidade para tratar ou prevenir doenças inflamatórias relacionadas com o TNF-ra (para uma avaliação, ver Lowe, 1998, Exp. Opin. Ther. Patente 8g 1309-1332). Além disso, os compostos farmacêuticos que podem estimular a actividade ou aumentar a produção de certas citocinas, incluindo a IL-10 e os 7 factores da resposta imunológica, tais como as células t, podem ser terapêuticos benéficos. A talidomida é um agente imunoterapêutico emergente e, para além da utilidade no tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios, é concebida para ser útil no tratamento de cancros (ver, por exemplo, Marriott et al., 1999, Immunology Today 20: 537-540. A talidomida demonstrou inibir a produção tanto do TNF-α como da IL-Ιβ, enquanto, simultaneamente, aumenta a produção de IL-10 e células T e foi testada contra uma variedade de doenças autoimunes e inflamatórias, ver, por exemplo, Gutierrez-Rodrigues, 1984, Ar th. and Rheum. 2/7: 1118; The Physician's Desk Reference, 54th edition, 911-916, Medicai Economias Company (2000). No entanto, as propriedades teratogénicas da talidomida limitaram a sua utilização e accionaram esforços no sentido de descobrir análogos ou derivados com toxicidade reduzida e activídade terapêutica melhorada. A concepção de análogos e de derivados da talidomida tenta manter/acentuar a activídade ao mesmo tempo que subverte a toxicidade (para uma discussão de alguns avanças recentes em inibidores de TNF-α estruturalmente relacionados com a talidomida, ver Marriott, 1997, Marriott, 1997, Exp. Opin. Invest. Drugs, 6: 1105-1108). Por exemplo, as seguintes referências revelaram alternativas à talidomida como inibidoras da produção da TNF-a: Patentes U.S. Nos. 5.385.901; 5.635.517; e 5.798.368 e os Pedidos Internacionais PCT Nos. WG 98/54170, WO 99/46258 e WO 98/03502, bem como Muller et ai., 1999, Biccrg. Med. Chem. Lett., 9: 1625 e
Miyachi et al., 1998, Chem. Pharm. Buli., Pharm. Soc. Japan 46: 1165. Apesar destas revelações, permanece uma necessidade ce compostos não tóxicos de alta potência que tratam ou previnem o cancro, distúrbios inflamatórios e doenças autoímunes. 8 A citação ou a identificação de qualquer referência na Secção 3 deste pedido não é uma admissão de que tal referência esteja disponível como estado da técnica anterior em relação à presente invenção. 4. Sumário da Invenção A invenção abrange novos compostos de isoindole-imida e composições desta que são úteis para tratar ou prevenir doenças era mamíferos, incluindo seres humanos. Δ invenção abrange ainda a utilização destes compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios incluindo, mas não limitado ao cancro, doenças virais, genéticas, inflamarórias, alérgicas e autcimunes; e iafecções bacterianas. Os compostos da invenção são parti cu la rmente úteis para tratar ou prevenir doenças causadas ou agravadas por níveis excessivos ou não regulados de TNF-α ou II.-'.(5; ou níveis diminuídos ou não regulados de IL-10 ou células T.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a compostos abrangidos pela Fórmula I:
1. em que: um de X e Y é C=0 e o outro é Clq ou C=Q ; 9 R1 c H, alquilo (Cj-Cb), cicloalquilo (Cj-C?) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, alquilo {C0-C4)-heterocicloalquilo (C1—Cfc) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5), C (O) R3, CÍSJR3, C(0)0R4 alquilo (Ci-C8) -N (R6) 2, alquilo ÍCi~C8)-OR5, alquilo (C1—Cg) -C (0) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C ¢0) NR3R3, C(S) NR3R3' ou alquilo (Ci-C8)-0 (CO) R5; R“ é H ou alquilo (C1-Cg) ; R3 e R1’ são independentemente alquilo (Ci-C8), cicloalquilo (C3-C7), alcenilo (C2~C8), alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, alquilo (C0-C4)-heterocicloalquilo (Ci~C6), alquilo (C0-C4)-heteroarilo (C2-C5), alquilo (C0-C4) -N |R6) 2, alquilo (Ci-Cg) -OR5, alquilo (Ci-C8)-C (0) OR5, alquilo (Ci-C8)-0 (CO) R5, ou C (0) OR5; R4 é alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8), alcinilo (C2-C8) , alquilo (02—C4) -0RS, benzilo, arilo, alquilo (C0-C4)— heterocicloalquilo (C:-C6) , ou alquilo (Cq—C4) -heteroarilo (C2-C5} ; R5 é alquilo C]-C8) , alcenilo ÍC2-C8) , alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo ou heteroarilo (C2-C5) ; cada ocorrência de Pd é independentemente H, alquilo ;Ci-C8) , alcenilo (C2-C8), alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) , ou alquilo (C0-C8)-C (0) 0-R5 ou os grupos Rê podem juntar-se para formar um grupo heterocicloalquilo; n é 1; e * representa, na fórmula I e nas fórmulas seguintes da invenção, um centro de carbono quiral. 10
Numa outra forma de realização dos compostos de fórmula I, R2 é H ou alquilo (Ci-C4) .
Noutra forma de realização dos compostos de fórmula 1, R1 é alquilo (Ci-Cg) ou benzilo.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de fórmula I, R1 é H, alquilo (Ci-Cg) , benzilo, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 cu —ch2
Numa outra forma de realização dos compostos de fórmula I, R2 é
em que Q é 0 cu S, e cada ocorrência de R7 é independentemente H, alquilo (Cj-Co), cicloalquilo (C3-C7) , alcenilo (C:-C8) , alcinilo (C2-C8), benzilo, arilo, halogéneo, alquilo ;c0-C4)-heterocicloa 1 quilo (Cq-Cg), alquilo (C0-C4)-heteroarilo 'C2-Cb) , alquilo ;C0-C8) -N(R6}2, alquilo (Ci-Cg;-0R5, alquilo (Ci-Cs) -C(0)0R5, alquilo {Cχ—Ce) _0(CO)R5 ou C{O)ORJ ou as ocorrências adjacentes de R' podem ser tomadas em conjunto para formar um anel bicíclico alquilo ou arilo.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de fórmula I, R1 é CÍOjR3 ou C(0)0Ru 11
Numa outra forma de realização dos compostos de fórmula I, R3 é alquilo (Cc-C4)-heteroarilo (C2-C5), alquilo (Ci-C8' , arilo, ou alquilo (CR-C4) -OBr .
Em ainda outra forma de realização dos compostos de fórmula I, heteroarilo é piridilo, furilo, ou tienilo.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de fórmula I, o H de C (0) NHC (0) pode ser substituído com alquilo (CR-C4) , arilo ou benzílo.
Em ainda outra forma de realização, a invenção abrange os compostos de Fórmula II:
R1 é H, alquilo (Ci~C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alcenilo (C2-C8) , dlcinilo (Cg-Ce) , benziio, arilo, alquilo {C0—C4) — heterocicloalquilo (CR-Cg), alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5), C (0) R3/ C (S) R3, C (0} OR4, alquilo (C1 — C 8} -N (R6) 2, alquilo (CR-CR-OR5, alquilo (CR-C8) -C (0) OR5, C (0) NHR3, CÍSJNHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' ou alquilo (CR-Cg) -O(CO) R5; R2 é H ou alquilo (CR-CR) ; 12 RJ e RJ são independentemente alquilo (Ci-Cg), cicloalquiio (C3-C7), alceniio (C2-C8), alcinilo (C2-C8), benziio, arilo, alquilo {C0-C4)-heterocicloaiquilo (Ci~C6), alquilo (C0-C4)-heteroarilo (C2-C5), alquilo (C0-C6)-N (Rê) 2, alquilo (Ci-C8)-CR5, alquilo (Ci-C8)-C (O) OR5, alquilo (Ci-C8) -O(CO) R5 ou C (O) OR5; R-1 é alquilo (Ci-Cg) , alceniio ÍC2-C8), alcinilo ;C2-C.8} , alquilo (C1-C4) -OR3, benziio, arilo, alquilo (C0-C.4)- heterocicloalquilo {C1— Cg) ou alquilo (C0—C4) -heteroarilo ÍC2-C5) ; R5 é alquilo (Ci-Cg) , alceniio {C2-Cs) , alcinilo (C2-Cg) , benziio, arilo ou heteroarilo (C2-C5); cada ocorrência de Rb é independentemente H, alquilo (Ci-C8) , alceniio (C2-C8), alcinilo (C2-C8) , benziio, arilo, heteroarilo (C2-C8) ou alquilo (C0-C8) -C(O)0-R5 ou os qrupos Rh podem juntar-se para formar um grupo heterocicloalquilo; e o * representa um centro de carbono quiral.
Numa outra forma de realização dos compostos de fórmula II, R1 é H, alquilo (C1-C4) , CH2OCH3, CH2CH2OCH3, ou o ^ch2
Em ainda outra forma de realização dos compostos de fórmula II, R" 0
13 era que Q é 0 ou S e cada ocorrência de R' é independentemente H, alquilo (Cq-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) , alcenilo íC2—Ce) , alcinilo (C2—C8) , benzilo, arilo, halogéneo, alquilo (Co~C4) — heterocicloalquilo (C]-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5), alquilo (C0-C8} -N (R6) 2, alquilo (Ci-C8) -0RS, alquilo (Cf-Cg} ~C (0) 0RJ, alquilo (Cα~C8)-0(CO)R5 ou C(0)OR5 ou ocorrências adjacentes de R7 podem ser tomadas em conjunto para formar um anel bicíclico alquilo ou arilo.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de fórmula II, R' é C(0)R3 ou C (0) OR4.
Numa outra forma de realização, a invenção abrange os compostos de Fórmula III:
III em que: (C2-C3} , ( C 0 ~ C 4 } — (C2-C5), R‘ é H, alquilo (Ci-Cg), cicloalquilo (C3-C7), alcenilo alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, alquilo heterocicloalquilo (Ci-C6), alquiJ o (Cq-Cj)-heteroarilo C (0) R3, C {S) R3, C (O) OR4, alquile alquilo (Cq-Cs) -C (0) OR5, C (O)NHR alquilo (C1 ~Ca) -0 (CO) R3; (C:-C8)-N i R6) 2, alquilo [Cf-Cd-OR5, C ( S) NHR3, C (0) MR3R3', C(S)NR3R3' ou 14 R" é H ou alquilo {Cχ—Cg) ; RJ e R5' independentemente são (Ci-Ce) alquilo, cicloalquilo (C3-C7) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8), benzilo, arilo, alquilo (C0-C4)-heterocicloalquilo ÍCi-Cg) , alquilo (C0-C4)-heteroarilo (C2-C5), alquilo (C0-C8) -N (R6) 2, alquilo (Ci-Cg!OR5, alquilo (C1-C3) -C (0) OR5, alquilo (Ci-C8)-0 (CO) Rb, ou C(0)0R5; R4 é alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C3) , alcinilo íC2—Cp) , alquilo (C1-C4)-OR5, benzilo, arilo, alquilo (C0-C4)" heterocicloalquilo (Ci-C6) ou alquilo (Cq-C4)-heteroarilo (C2-Cb); R5 é alquilo (Ci-C8), alcenilo (C2—Cgj , alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo ou heteroarilo (C2-C5); cada ocorrência de R° é independentemente H, alquilo (Ci-Cg) , alcenilo (C2“C8), alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, heteroarilo fC2-C5) ou alquilo (Co-Cg) ~C (0) 0-R5 ou os grupos R° podem juntar-se para formar um grupo heterocicloalquilo; e o * representa um centro de carbono quiral.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de fórmula III, R1 é H, alquilo (Ci-C4) , CH2OCH3, CH2CH2OCH3, ou
Numa outra forma de realização dos compostos de fórmula I^I, R1 é 15
em que Q é 0 ou S e cada ocorrência de R' é indepenaentemente H, alquilo (Ci-Cg) , cícloalquilo (C3-C7) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, halogéneo, alquilo (C0-C4)-heterocicloalquilo (Ci~C8) , alquilo (Cq-Cí)-heteroarilo (C2-C5) , alquilo (Cc-C3) -N !R6) 2, alquilo (Ci-C8)-OR5, alquilo (Ci~C8) -C (0) OR5, alquilo (Ci-Cg) -0(CC)R3 ou C(0)0R5 ou as ocorrências adjacentes de R' podem ser tomadas em conjunto para formar um anel bicíclicc alquilo ou arilo.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de fórmula III, R1 é C (0) R3 ou C (0) OR4.
Numa outra forma de realização ainda, a invenção abrange os compostos de Fórmula IV:
em que: R1 é H, alquilo (Ci-C»), cícloalquilo (C3-C7), alcenilo {C2—Cs) , alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalauilo 16 C (O) R3, C ( S ) R3, C (0) CR4, alquilo (C,-C8)-C (0) OR5, alquilo -Cx-Cs) -O(CO) R3; CCi-Cg), alquilo (Co-C4)-heteroarilo (C2-Cs) , alquilo fC1—C8) -N (R6) ?, alquilo íCi-Cgi-OR5, C ÍO) NHR3, CÍSiNHR3, C(0)NR3R3', C(S}NR3R3’ ou R” é H ou alquilo (C1—Cg} ; R' e R3’ são independentemente alquilo (Ci-Cg), cicloalquilo (C3-C7), alcenilo (C2-C8) , alcínilo (C2-C8) , benzílo, arilo, alquilo (C0-C4)-heterocicloalquilo (Cq-Cg) , alquilo ί0ο-04)-heteroarilo (C2-C5), alquilo (C0-C8)-N (Ra) 2, alquilo (Cx“Cg)-0R5; alquilo (Ci-C3) -C (0) OR5, alquilo (Ci-C«) -0 (CO) R5, ou C(0)0R5; R4 é alquilo (Ci-C8), alcenilo (C2-C8) , alcínilo (C2-Ce) , alquilo (C1-C4)-OR5, benzílo, arilo, alquilo (C0-C4)- heterocicloalquilo (Οχ-C6) , ou alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) ; R5 é alquilo (Οχ-Ce), alcenilo (C2-C8}, alcínilo (C2-C8) , benzílo, arilo, ou heteroarilo (C2-Cs) ; cada ocorrência de Rb é independentemente H, alquilo (C1-C3) ^ alcenilo (C2-Cgj , alcínilo (C2-C8) , benzílo, arilo, heteroarilo (C2-C5) , ou alquilo ÍC0-Cg) -C(0)0-R5 ou os grupos RD podem juntar-se para formar um grupo heterocicloalquilo; e o * representa um cenero de carbono quiral.
Numa outra forma de realização dos compostos de fórmula IV, R1 é H, alquilo (C1-C4), CH2OCH3, CH0CK2OCH3 ou
'"'•CH
17
Em ainda outra forma de realização dos compostos de fórmula IV, R1 é
em que Q é 0 ou S e cada ocorrência de R; é independentemente H, alquilo (C:-C8) , cicloalquilo, {C3-C7; alcenilo, (C2-Co) alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, halogéneo, alquilo (C0-C4)-heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (Cc-C4) -heteroari lo (C2-C5), alquilo (Co~C8) -N (R6) 2, alquilo (Cx-C8)-OR5, alquilo (Ci~Cg) -C (0) 0R, alquilo (C1—Ce) -0 (C0) Rh ou CíOOR7 ou ocorrências adjacentes de R7 podem ser tomadas em conjunto para formar um anel bicíclico alquilo ou arilo.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de fórmula IV, R1 é C (0) R3 ou C (0) OR4.
Conforme utilizada neste contexto, a frase "compostos da invenção" significa, colectívamenLe, os compostos que se enquadram nas Fórmulas I, II, III e IV e incluem os seus sais, hidratos, solvar.os e clatratos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da presente invenção, de um modo gerai, existem na forma sólida e podem ser recristalizados de acordo com métodos oem conhecidos produzindo cristais de alta pureza, preferencialmente, em pureza superior a 95%, mais preferencialmente, em pureza superior a 98%. A estreita amplitude de pontos de fusão é uma indicação de pureza, deste modo, os compostos da invenção, de um modo geral, têm um ponto de fusão numa gama de 3°C a 4°C, mais preferencialmente, numa gama de 2°C. 18
Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, deste modo, existem como estereozsómeros, tais como isómeros de ligação dupla (isto é, isómeros geométricos), enantiómeros ou diastereómeros. De acordo com a invenção, as estruturas químicas aqui representadas e, portanto, os compostos da invenção, abrangem todos os enantiómeros e estereoisómeros correspondentes, isto é, tanto a forma estereomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) como as misturas enantioméricas e estereoméricas, por exemplo, os racematos.
Um composto da invenção é considerado opticamente activc ou enantiomericamente puro (isto é, substancialmente a forma R ou substancialmente a forma S) em relação a um centro quiral quando o composto tem um ee (excesso enantiomérico)de 90% ou mais, preferencialmente, um ee igual ou superior a 95% em relação a um centro quiral em particular. Um composto da invenção é considerado como numa forma enantiomericamente enriquecida quando o composto tem um excesso enantiomérico superior a cerca de 1%, preferencialmente, um ee superior a cerca de 5%, mais preferencialmente, um ee superior a cerca de 10% em relação a um centro quiral em particular. Conforme utilizado neste contexto, uma mistura racémica significa cerca de 50% de um enantiómero e cerca de 50% do seu enantiómero ccrrespondence relativo a todos os centres quirais na molécula. Deste modo, a invenção abrange todos os compostos das Fórmulas I a IV enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos e misturas racémicas dos mesmos.
As misturas enantioméricas e sstereoisoméricas dos compostos da invenção podem ser separadas nos seus componentes enantíomérícos ou estereoisoméricos por meio de métodos bem conhecidos, tais como cromar.ografia gasosa com fase quiral, cromatografia líquida de alto 19 desempenho de fase quiral, cristalizando o composto como um complexo de sal quiral ou cristalizando o composto num solvente quiral. Os enantiómeros e escereoisómeros também podem ser obtidos a partir de intermediários, reagentes e catalisadores estereonericamente ou enantionericamente puros, por meio de métodos sintéticos assimétricos bem conhecidos. A invenção abrange ainda profármacos de compostos que se enquadram na Fórmulas I, II, II e IV. 0 termo profármaco refere-se a um composto que, após administração a um mamífero, converte-se, por meio de uma biotransformação, num composto que se enquadra nas Fórmula I, II, III e IV in vivo. Os profármacos dos compostos se enquadram nas Fórmula I, II, III e IV podem ser sintetizados utilizando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drng Cheniístry, Fifth Ed., Vcl. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995). pelas suas composto é químico e a a estrutura
Os compostos da invenção são definidos aqui estruturas químicas e/cu nomes químicos. Onde um referido tanto por uma estrutura química como um nome estrutura química e o nome químico estão em conflito, química é determinante da identidade do composto.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz ou profilaticamente eficaz de um ou mais compostos da invenção e um veículo ou transportador farmaceutícamente aceitável. Um veiculo ou transportador farmaceuticamente aceitável compreende um excipiente, diluente ou uma mistura destes. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto da invenção que induzirá a resposta biológica ou médica num mamífero que está a ser tratado pelo veterinário ou médico clinico. 0 termo "profilaticamente 20 eficaz" significa a quantidade de um composto da invenção que irá prevenir ou inibir a doença ou mitigar a doença de um mamífero com um estado patológico que um veterinário ou médico clínico esteja a tentar evitar, inibir ou mitigar. 0 composto da invenção pode ser utilizado num método para modular a produção ou diminuir os níveis de TNF-a num mamífero compreendendo administrar ao reterido mamífero uma quantidade eficaz de um composto da invenção. 0 composto da invenção pode ser utilizado num métodc para modular a produção ou diminuir os níveis de IL-Ιβ num mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto da invenção. 0 composto da invenção pode ser utilizado num métodc para modular a produção ou aumentar os níveis de IL-IO num mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto da invenção. 0 composto da invenção pode ser utilizado num método para modular a produção ou aumentar os níveis de células T num mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto da invenção. 0 composto da invenção pode ser utilizado num método para tratar ou prevenir cancro r.un mamífero, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticarnente eficaz de um composto da invenção. Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar ou prevenir qualquer cancro, por exemplo, tumores sólidos e tumores das células do sangue. Exemplos específicos de cancros que podem ser tratados ou evitados por melo dos compostos da invenção incluem, mas não se limitam aos cancros da pele, tais 21 como o melanoma; nódulo linfático; mama; colo; útero; tracto gastrointestinal, pulmão; ovário; próstata; cólon; recto; boca; cérebro; cabeça e pescoço; garganta; testículos; rim; pâncreas; osso; baço; fígado; bexiga; laringe; passagens nasais; e cancros relacionados com a SIDA. Os compostos são particularmente úteis para tratar cancros das células do sangue e medula óssea, tais como míeloma múltiplo e leucemias agudas e crónicas, por exemplo, leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas e mielocíticas. Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar ou prevenir tumores primários ou metastáticos.
Os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para tratar ou prevenir cancro num mamífero, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade dos mesmos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de urn composto da invenção e outro agente quimicterapêutico contra o cancro cancro.
Os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para tratar ou prevenir distúrbios inflamatórios num mamífero, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de urn composto da invenção. Os compostos da invenção são especialmente eficazes para tratar ou prevenir as doenças inflamatórias relacionadas com a regulação positiva do TNF-α incluindo, mas não limitado aos estados artríticos, tais como a artrite reumatóide e osteoartrite; espondilite reumatóide; psoríase; injúria por reperfusão pós-isquémica; doença inflamatória do intestino; e doença inflamatória pulmonar crónica.
Os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para tratar ou prevenir distúrbios inflamatórios num mamífero, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e outro agente anti-inflamatório. 22
Os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para tratar ou prevenir doenças cardíacas num mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar ou prevenir insuficiência a cardíaca congestiva, cardiomiopatia, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocardite virai aguda, rejeição alográfica cardíaca e enfarto do miocárdio.
Os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para tratar ou prevenir a osteoporose num mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
Os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para tratar ou prevenir doenças virais, genéticas inflamatórias, alérgicas e autoimunes. Por exemplo, os compostos são úteis para tratar ou prevenir doenças incluindo, mas não limitado ao HIV, hepatite, síndroma da angústia respiratória do adulto, doenças de reabsorção óssea, doenças inflamatórias pulmonares crónicas, dermatite, fibrose cística, choque séptico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinâmico, síndrome de septicemia, injúria por reperfusão pós-isquémica, meningite, psoríase, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxerto, doença autoimune, espcndilíte reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL em lepra, lesão per radiação, asma ou injúria a.l vedar hiperóxica num mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. 23
Os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para tratar ou prevenir a malária, infecção micobacteriana ou uma mfecção oportunista que resulta do HIV num mamífero, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar ou prevenir que mamíferos tenham mais de um dos estados que podem ser tratados por meio de um composto da invenção.
Nos métodos acima, é preferível que o mamífero em necessidade do tratamento cu prevenção, isto é, que o mamífero esteja, de facto, a sofrer de um estado patológico ou em risco de um estado patológico para o qual um composto da invenção pode proporcionar tratamento ou prevenção. No entanto, os compostos da invenção também podem ser administrados para testar animais que não carecem, necessariamente, de tal tratamento ou prevenção.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para modular a produção ou diminuir os níveis de TNF-α numa célula ou tecido de mamífero compreendendo pôr uma quantidade eficaz de um composto da invenção em contacto com a referida célula ou tecido de mamífero.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para medular a produção ou diminuir os níveis de IL-Ιβ numa célula ou tecido de mamífero compreendendo pôr uma quantidade eficaz de um composto da invenção em contacto com a referida célula ou tecido de mamífero.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para modular a produção ou diminuir os niveis de IL-10 numa célula ou tecido de mamífero compreendendo pôr uma quantidade eficaz de um 24 composto da invenção em contacto com a referida célula ou tecido de mamífero.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para modular a produção ou diminuir os níveis de células T numa célula ou tecido de mamífero compreendendo pôr uma quantidade eficaz de um composto da invenção em contacto com a referida célula ou tecido de mamífero.
Nestes métodos, o termo "quantidade efectiva" significa a quantidade do composto que induzirá a resposta biológica procurada pelo investigador, veterinário, médico cu clínico. Deve ser entendido que a célula pode estar numa cultura de células ou numa cultura de tecido (in vitro) ou num organismo (in vivo) incluindo um ser humano. A presente invenção pode ser entendida por meio de referência à descrição pormenorizada e exemplos que são destinados a exemplificar as formas de realização não limitativas da invenção. 5. Definições A frase "sal(is) farmaceuticamente aceitável(eis)", conforme utilizada neste contexto inclui, mas nâo se limita a grupos de sais ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos da invenção. Os compostos da invenção que são básicos por natureza são capazes de formar uma ampla variedade de saís com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser utílizados para preparar os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam os saís que compreendem aniões farmacologicamente aceitáveis incluindo, mas não limitados a acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, 25 brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, brometo, xodeto, citrato, di-hidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, glueonato, glutamato, glicolil arsanilato, hexilrescrcinato, hidrabamina, hidroxínaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, trietiodida e pamoato (i. e., 1,1' -metileno-Ms- (2-hidroxi-3-naftoato)) . Os compostos da invenção que incluem uma unidade amino também podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima. Os compostos da invenção que são ácidos por natureza são capazes de formar sais básicos com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de metal alcalino ou sais de metal alcalino terrosos e, particularmente, os sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro.
Conforme utilizado neste contexto, c termo "solvato" significa um composto da invenção ou um seu sal, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não tóxicos e/ou aceitáveis para administração a humanos em quantidades vestigiais.
Conforme utilizado neste contexto, o termo "hidrato" significa um composto da invenção cu um seu sal, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes. 0 termo "clatrato" significa um composto da invenção ou um seu sal na forma de uma rede cristalina que contém espaços (por 26 exemplo, canais) que têm uma molécula hóspede (por exemplo, um solvente ou água) aprisionada no seu interior.
Conforme utilizado neste contexto, o termo "grupo alquilo" significa uma cadeia oe hidrocarboneto saturada, monovaiente, não ramificada ou ramificada. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não se limitam a grupos alquilo (Ci-Cg) , tais como rnetilo, etilo, propilo, isopropílo, 2-metil-l-propilo, 2-metil~2-propilo, 2-met.iI- 1- butilo, 3-metil-l-butilo, 2-met.í 1-3-buti lo, 2,2-dimetil-l-propílo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2- metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2- dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2-etii-l-butilo, butiio, isobutilo, t-butiio, pentilo, isopentilo, necpentilo, e hexilo, heptilo e octilo.
Um "grupo alcenilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovaiente, não ramificada ou ramificada tendo na mesma uma ou mais ligações duplas. A ligação dupla de um grupo alcenilo pode ser desconjugada ou conjugada a um outro grupo insaturado. Os grupos alcenilo adequados incluem, mas não se limitam a grupos alcenilo (C2—C3) , tais como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadíenilo, 2-etil-hexenilo, 2-propil-2-butenílo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo.
Um "grupo alcinilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovaiente, não ramificada ou ramificada tendo na mesma uma ou mais ligações triplas. A ligação tripla de um grupo alcinilo pode ser desconjugada ou conjugada a um outro grupo insaturado. Os grupos alcinilo adequados incluem, mas não se limitam a grupos alcinilo (C2—Cn) , tais como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metiIpropinilo, 4-meti 1-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo e 4-butí1-2-hexínilo. 27
Um "grupo arilo" significa um grupo aromático monocíclico ou policíciico compreendendo átomos de carbono e hidrogénio. Exemplos de grupos arilo adequados incluem, mas não se limitam a fenilc, tolilo, antacenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, e naftilo, bem como unidades carbociclicas benzofundidas, tais como 5,6,7,8-tetra-hidronaftilc. Preferencialmente, o grupo arilo é um anel monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, aqui referidas como "arilo (
Um "grupo heteroarilo" significa um anel aromático monocíclico ou policíciico compreendendo átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, preferencialmente, 1 a 3 heteroátomos, independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. Os sistemas preferidos de anel heteroarilo incluem sistemas de anéis monocíclicos de 5 a 6 membros, bicíclicos de 8 a 11 membros e tricíclicos de 11 a 15 membros. Conforme bem sabido pelos especialistas na técnica, os anéis heteroarilo têm um carácter menos aromático do que os seus correspondentes de carbono total. Deste modo, para a finalidade da invenção, um grupo heteroarilo só necessita ter o carácter aromático até um certo algum grau. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluem, mas não se limitam a píridinílo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3,)- e (1,2,4)-triazolílo, pirazinilo, pírimidinilo, tetrazolilc, furilo, tíenilo, isoxazolilo, tiazolilo, fienilo, isoxazolilo e oxazolílo. Preferencialmente, um grupo heteroarilo é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros, em que o anel compreende 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, aqui referidos como "heteroarilo (C2-C5)" que, opcionalmente, podem estar fundidos a um ou mais outros sistemas de anéis arilo, cicloa quilo, heteroarilo ou heterocí cl ico para formar sistemas de anéis bicíclicos de 7 a 10 membros ou tricíclicos de 10 a. 15 membros. 28
Um "grupo cicloalquilc" significa um anel não aromático, monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono e hidrogénio. Um grupo cicloalquilo pode ter uma ou mais ligações duplas carbono-carbono no anel, desde que o anel não se torne aromático peia presença das mesmas. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem, mas não se limitam a grupos cicloalquilo (C3-C8) , tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciciopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo e terpenos saturados cíclicos e biciclicos e grupos cicloalcenilo (C3—Cs) / tais como ciclopropenilo, ciciobuteniio, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e ciclo-heptenilo e terpenos insaturados cíclicos e biciclicos. Preferencialmente, 0 grupo cicloalquilo é um anel monocíclico ou anel bicíclico.
Um "grupo heterocicloalquilo" significa um anel não aromático monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo, preferencialmente, 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, de azoto, oxigénio e enxofre. Os sistemas de anéis heterocíclicos incluem sistemas de anéis monocíclicos de 3 a 8 membros, biciclicos de 8 a 11 membros e tricíclicos de 11 a 15 membros. Um grupo heterocicloalquilo pode ter uma ou mais ligações duplas carbono-carbono ou carbono-heteroátomo no anel, desde que 0 anel não se torne aromático pela presença das mesmas. Exemplos de grupos heterocicloalquilo incluem azirídínilo, pirrolidinilo, pirrolídino, píperidinilo, piperidino, piperazinílo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetra-hidrofuranílo, tetra-hidrotiofuranilo, tetra-hidropiranilo e piranilo. Preferencial mente, o grupo heterocicloalquilo é um. anel monocíclico ou bicíclico, mais preferencialmente, um anel monocíclico de 1 a 3 membros, em que o anel compreende de 1 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, aqui referidos como "heterocicloalquilo (Ci-Ce)", que pode estar, opcionalmente fundido com um ou mais outro de arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou sistemas dc anois heterocíclicos para formar 29 sistemas de anéis biciclicos de 7 a 10 membros ou triciclicos de 10 a 15 membros. O termo "grupo alcoxilo" significa um grupo -O-alquilo, em que alquilo é como definido acima. Preferencialmente, a cadeia alquilo de um grupo alquiloxilo tem de 1 a 8 átomos de comprimento, aqui referido como "alcoxilo (C1-C3)". O termo "grupo ariloxilo" significa um grupo O-arilo, em que arilo é como definido acima. Preferencialmente, o anel arilo de um grupo ariloxilo é um anel monocíclicc, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, aqui referido como "ariloxilo (C6) . O termo "benzilo" significa CH2-fenilo. O termo "fenilo" significa C6H5.
Um "grupo carbonilo" é um grupo bivalente de fórmula —C(O)—
Um "grupo alcoxicarbonilo" significa um grupo monovalente de fórmula C(O)-alcoxilo. Preferencialmente, a cadeia hidrocarboneto de um grupo alcoxicarbonilo tem de 1 a 8 átomos de carbono de comprimento, aqui referido como um grupo "alcoxicarbonilo inferior".
Conforme utilizado neste contexto, "halogéneo" significa cloro, bromo ou iodo. Do mesmo modo, 0 significado do termo "halo" abrange flúor, cloro, bromo e iodo. 30 6. Descrição Pormenorizada da Invenção
Numa forma de realização, a invenção abrange os compostos de fórmula: 0,
N H ou um seu sal, hidrato, solvato, clatrato, enantiómero, diastereómero, racemato farmaceuticamente aceitável ou mistura de estereoisómeros dos mesmos, em que: um de X e Y é OO e o outro é CH2 ou OO; R1 é H, aquilo (Ci-C8) , ciclo&lquilo (C3-C7) , alcenilo (C2—Cg) f alcinílo {C2—Cg) , benzilo, arilo, alquilo (Co~C4)- heterocicloalquílo (Ci-Cg), alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) C ( 0) R3, C (S) R3, C (0) OR4, alquilo (Ci-C8) -N (R6) 2, alquilo (Ci-C8)~OR5, alquilo (Ci-C8) -C (0) 0R5, C(0)NHR3, CÍSjNHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' 0u alquilo (Ci-Cg) -0(00) R5; R2 é H, ou alquilo (Ci-C8) ; R·5 e RJ são independentemente alquilo (C1—Ca) , cicloalquilo (C3-c7) alcenilo (C2-Cs) , alcinílo (C2-C8) , benzilo, arilo, alquilo ÍCo~C4o heterocicloalquilo (C1 -Cc) , alquilo ÍC0-C4)-heteroarilo (C2~c.^ alquilo (C0-C8) ~N(R6)2, alquilo (Ci-CgJ-OR5, alquilo (C x ~ C 8) -C (0) Qr5 / alquilo {Ci-C8)-0(CO)R5 ou C(0) OR5; 31 R4 é alquilo (Ci-Cg), alcenilo (C2-C8) , alcinilo ÍC2-C8!, alquilo (C1-C4) -ORJ, benzilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (C1— C6) ou alquilo (C0-C4! -neteroarilo (C2-C=,) ; R5 é alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8), alcinilo (C2-C3), benzilo, arilo ou heteroarilo ÍC2-C5); cada ocorrência de R6 é independentemente H, alquilo (Cd-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C3) , benzilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) ou alquilo (Co-C8) -C (0) 0-R" ou os grupos R6 podem juntar-se para formar um grupo heterocicloalquilo; n é 1; c o * representa um centro de carbono quiral.
Além disso, os compostos abrangidos pelas Fórmulas II, III e IV, conforme descrito acima, estão também incluídos na invenção.
Alguns Exemplos de compostos da invenção que são ilustrativos e não limitativos estão representados na Tabela I adiante. TABELA 1: Exemplos de Compostos da Invenção
Estrutura Nome
Éster terc-butílíco do ácido [2-{2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidrc-líf-isoindoi-4-il-metil]-carbâmico 32
4-(Aminometil)-2-(2,6-dioxo(3- píperídil))-isoindolina-1,3-diona N- [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lff-isoindol 4-il-metil]-acetamida N-{[2-(2,6-dioxoí3-piperidil)-l,3 dioxoisoindolin-il]metil} ciclopropil-carboxamida Éster etílico do ácido [2-(2,6-dioxo-piperídin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-líf-isoindol-4-ilmetil]-earbâmico I-p 33
Χ21 Éster benzilico do ácido 2-(2,6 dioxo-piperidin-3-il) - i,3-dioxo- 2,3-di-hidro-lif-isoindol-4-ilmetil]-carbâmico 2-(Dimetilami no) ~N{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoíndolin-4-il]metil}-acetamida 1-tere-Butil-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoíndol-4-ilmetil]-ureia N- { [2 - (2, 6-Di oxo(3-p.iperidil) )- 1.3- dioxoisoindolin-4-il]metil} 3.3- dimetilbutanamida 34 00 Μ
1 .-s 1 1 1 rH c H r, H H H •r| Ή X ,-v rl •r| H H P H P H P H tf 0 H (!) •H Φ Ή dj H d) I 73 V 75 6 Ό δ 73 d N OO U •r) τ ri n Ή {““) •r| V,. rl ti H iH H Η 1 ti H 0 0 (D r.....1 d) rl tu Ή d) Ή X to α 1 a í a 1 a 1 0 tf -r| tf •H tf •X tf r| tf •rl 0 α 1 Ω I a 1 α 1 73 X 1 d 1 c 1 H I d 0 00 rl (Yj (0 01 Ή 00 •H 10 H dj H H D H H 73 73 0 0 0 0 •H 0 0 0 0 01 01 Ή X Ό X Ti r* U M X rH 0 X 73 73 OO E: 0 d 0 d (0 0 X 0 d •Η 1 fc. dj Ή •r) •X X Ή •X •H •X X oo H tf Ω 0 Ω 0 0 Ω 0 Ω 0 dj | (1) I 0} d 1 10 ,Q 1 0] dJ 1 (0 X V ^......N ϋ 10 H r0 10 •H ti 10 X a 1D ’rl 0 1 :¾ (0 0 Ή 0 d V 0 •H k 0 jQ H 01 X Ê í\l X u M X ÍO M X d 1 •H H w 0 fU v 0 H NV 0 d) 0 dj 0 T3 I H d I “H ‘H 1 -H d | •X u d H μ 00 u ol 01 Ω T3 00 a d (NI 73 H Ή M fl) L»«J 1 íl UJ 1 *r| 1 a 1 r| £ Φ L.t V Γ0 0 V 00 00 a iV oo ti < 1 0, E V d i *r| 1 V d) 1 s d «r| H H a H a 1¾ H H rH * H a C\] P, •H
Ô 1-19
Η
1-22
6-[Ν-{[2-(2, 6-dioxo(3-piperidil)) -1,3-dioxoisoindolin-4-il] metil}carbamoil)hexanoato de etilo 3-[(terc-Butoxi)carboniiamíno]-N {[2-[2, 6-dioxo(piperídil))-1,3-dioxoísoindolin-4-il] metilIpropanamida 3-Amino-W- {[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}propanamida N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))- 1,3-díoxoisoindolin-4-il]metil}-Ιοί ení1carboxamída 36
Η Η
Ν-{[2-(2 ,6-Dioxo(3-piperidil))- 1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-metoxiacetamída
Acetato de {N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4- i11me til}carbamo11)meti1o
Acetato de etíl 2-[ (N- { [2-(2,6-dioxo (3-piperidi 1.) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carbamoil)amino] N-{[2-(2, 6-Dioxo (3-piperidil))-1,3-díoxoisoindoiin-4~ í1]metil}(etílamine)carboxamida 7-Amino-N-{[2-(2,6-díoxo(3- piperidil))-1,3-dicxoisoindolin-4-il]metil}heptanamida 37 1 — 73
Ν-{ [2-(2,6-Dioxo(3-piperídii)}- 1,3-dioxoisoindolin-4-il] metii}butanamida N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))- 1, 3-dícxoisoincioiín-4-il] ne t í1}b e n z ami da N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))- 1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil f emlacetamida N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidilj)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2 piridilcarboxamida 38
Ν—{[2—(2,6-Dioxo(3-piperídil))-1,3-dioxoísoindolin-4-i1]metil)- 2metilpropanamída M-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoí soindolin-4-ί1] metil}ciclopentilcarboxamida N-[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-l,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}ciclo-hexilcarboxamida N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoi ndoli η-4-il] metil} (fenilamino) carboxamida N- { [ 2 - (2,6-D.í oxo (3-piperidil) ) - 1,3-dioxoisoindolin-4-il] metil}(butilamino) carboxamida 39 1-83
1-85
1-86
Ν-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperídil)) - 1,3-dioxoíscíndciin-4-i1]metil} (propílamino)carboxamida N~{[2-(2,6-Dioxo(3-piperídil)) 1,3-díoxoisoindolin-4-il] metil} (cicio-hexilamino)carboxamida M-{[2-(2, 6-Dioxo(3-piperidí1) ) - 1,3-dioxoisoindolin-4-il] metil}[(metiletilamino)j carboxamid â N- { [2 - (2, 6-Dioxo ! 3-piperid.il) ) -1, 3-d.ioxoisoindolin-4-il] metil} íoctilamino)carboxamida N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3- díoxoisoindolin-4-íl] metil}(benzilamino)carboxamida 1-88 40
1-96
I-lll
N-{ [2-(2,6-DÍQxoí3-piperidil))-1,3- díoxoÍ3cindciin-4-il.] metil}ícíciopropilamino;carboxamida 2 —(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-{ l(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-isoindole-1,3-diona N-[2-j 2,6-Dioxc-piperidin-3-il)-1,3-díoxo-2,3-dx-hidro-lH-ísoindol-4-ilmetil]-isonicotinamida N- [ 2 - (2, 6-Dioxc-piperidin-3-il)~ 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida 2-(2,6-Dicxo(3-píperídil))-4({[(ciclo-hexilamínc)tíoxometíl amino}metil)isoindole-1,3-diona 41
1-114 2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-4({[(etilamino)tioxcmetii]amíno} metil)isoindole-1,3-dxona
1-115
1-134
2- (2, 6-D.ioxo (3-piperidil) ) -4 ({[ (propilaminc) ticxometil] aininoniet.il j iscindole-1,3-diona N-{ [2 - (2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolin-4i1] metil} (ciclopentilamir.o) carboxamida
Clondrato de M- { (2-(2, 6-Dioxo (3- piperidi.l) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4- il]metil}(3-píridilamino) carboxamida 42
1-138 Ν-{ [2, (2,β-dioxo{3-piperidil)) 1,3dioxoisoinaolin-4-il]metil’ piperidilcarboxamida N—[2—(2/6-Dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolín-4-il] metil}(dietílamino)carboxamida
1-139
Ciciopropil-N-{[2-(3-metii-2,6 dioxo(piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-í1]metil}carboxamida N-{[2 - (2,6-Dioxo(3-piperidil))-1-oxoísoindolin-4-il]metil} c i c1op r ορi1c arboxamida 43
1-141
Ν-{[2-(2,6-Diοχο(3-piperidil)-1-oxoisoíndolín-4-ilJmetii} (etilamino)carboxamida
Acido [2-(2,6-dioxo-piperídin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-4-ilirietil ] -amida piperazina-l-carboxílico
Os compostos seleccionados da Tabela I foram testados utilizando os ensaios in vitro descritos adiante e verificou-se serem activos para modular a produção de TNF-a.
Exemplos de estereoisómeros óptica ou enantiomericamente puros da invenção estão representados na Tabela 2, adiante. TABELA 2: Exemplos de Estereoisómeros da Invenção
44
6.1 Sintese dos Compostos da Invenção
Os compostos da invenção poderá ser obtidos por meio de metodologia sintética padrão. Alguns métodos convenientes estão ilustrados nos Esgueiras 1 — 8. us maternais oe gmrtída úteis para preparar os conioostos da invenção e intermediários destes, estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir de materiais di sponívei s comerei a 1mente utilizando métodos e reagentes sintéticos. Tais materiais de partida incluem, mas não se limitam a meti 1-2- (inetoxícarboní 1) -3-nitrcbensoato; meail-3-amrncmetí 1-2- 45 (metoxicarbonil) benzoato; clondrato de aminoglutarimida substituído e não substituído; bicarbonato de di-t-butilo; e cloreto de ciclopropilcarbonílo.
Esquema 1: Síntese de 4- (arninometil) -2-(2, 6-díoxo (3- piperidil))isoindolina-1,3-diona (Fórmula I, em que Rx é H e n é 1)
10
11 12
I, onde Pd^H e n é 1 46 0 Esquema 1 resume um método para sintetizar 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoíndolina-í,3-diona (I, onde R1 é H e n é 1) a partir do composto 10. No primeiro passo, a redução de 10 (disponível comercialmente), por exemplo, com paládio sobre carvão e 50 psi de hidrogénio, seguido por isolamento e purificação padrão dá arilamina 11. A arilamina 11 converte-se em nitrilo 12 pela formação de sal de diazónio realizada por tratamento com nitrato de sódio depois a deslocação de azoto com cianeto de acordo com o clássico procedimento de Sandmeyer. A redução do nitrilo 12, por exemplo, com paládio sobre carbono em metanol/ácido hidroclórico aquoso sob uma atmosfera de hidrogénio, dá o sal cioridrato do composto 13. O tratamento de 13 com a trietilamina liberta a base livre, a qual, por sua vez, reage com o dicarbonato de di-c-butilo (14) (disponível comercialmente, por exemplo, da Aldrich Chemical Co. Milwaukee, WI) dando o carbamato 15. O tratamento do carfcamato 15 com 16, onde é corno definido acima e uma base, tal como díisoprcpi.letil amina dá o composto 17 que se converte em I, em que R1 é H e n é 1 depois de hidrólise padrão, por exemplo, com ácido hidroclórico/dioxano. Cs compostos 16 podem ser obtidos por meio da ciclização da glutamina protegida por amino apropriadamente substituída por meio de métodos bem conhecidos (ver, por exemplo, o documento WO 98/54170).
Esquema 3: Síntese dos Compostos de Fórmula I, em que R1 é C(Q)RJ ou C(0)0R4
47
I, c-nde n é 1 O Esquema 3 resume uma síntese conveniente dos compostos de Fórmula I, em que R1 é C(0)R3 ou C(0)0RÓ. No primeiro passo, o composto 13, conforme preparado no Esquema 1 acima, reage com os compostos 20 ou 21, dependendo se o R1 de C(C)R3 ou C(0)0R4 é desejado, para dar os compostos 22. De acordo com c esquema 3, E é um grupo de partida adequado, por exemplo, mas não limitado a haletos, tais como cloreto, brometo e iodeto; azida (N3j; arilsulfoniloxilo ou alquilsulfoniloxilc (por exemplo, tosíloxilo ou mesiloxilo); fenoxilo, alcoxilo; e grupos oxicarbonilo. Preferencialmente, E é um haleto, mais preferencialmente, cloreto. Preferencialmente, os compostos 20 são cloretos ácidos, tais como cloreto de acetilo e cloreto de ciclopropilcarbonilo e os compostos 21 são clcrof ormatos, tais corno et.ilcloroform.ato ou benzilcloroformato. A reacção é realizada de acordo com procedimentos padrão bem conhecidos; ver, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanísms and Struture, 4th Ed., 1992, pp. 417-419. 0 tratamento de 22 com 16 utilizando o mesmo procedimento conforme resumido no Esquema 1 dá os compostos de Fórmula I, em que R1 é C(0)Bó ou C(0)0R1.
Esquema 4: Síntese Alternativa dos Compostos de Fórmula I, e:r que R1 é C(0}R3 ou C(0)OR4 48
I, onde n é 1 e RA é H I onde n é 1 e R1 é cr Rsx>"^S. 0 Esquema 4 resume uma síntese alternativa dos compostos de Fórmula I, em que R1 é C(0)R3 ou C(0)0R'! e uma síntese conveniente de compostos de Fórmula I, em que R1 é CH2RJ. No primeiro passo, os compostos I, em que Rx é H, conforme preparado no Esquema 1 (n=l) acima, reagem com os compostos 20, 21 ou 23 dependendo se o R1 de C(0)R3, C(0)0R4 ou CH?R3 é desejado para dar os compostos I onde R1 é C(0)R3, C(0)0R4 ou CH2R3. Conforme definido acima para o Esquema 3, E é um grupo de partida adequado. Preferencialmente, E é um haleto, mais preferencialmente, cloreto. Preferencialmente, os compostos 20 são cloretos ácidos, tais como cloreto de cloroacetilo e cloreto de t-butilacetilo. Os aldeídos 23 estão disponíveis comercialmente ou sãc sintetizados por meio de métodos bem conhecidos. A reacção de 20 ou 21 com I, onde R1 é H é realizada de acordo com procedimentos bem conhecidos para o deslocamento nucleofílico; ver, por exemplo, March, J. Advanced Crganic
Chemistiy; Reactions Mecharísms, and Structure, 4th Ed., 1992, pp. 417-419. A reacção de 23 com I, onde R1 é II é realizada de acordo com procedimentos de aminação redutiva bem conhecidos entre um aldeído e uma amina primária; ver, por exemplo, March, J. Advanced Grganic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th Ed., 1992, pp. 898-902.
Esquema 5: Síntese dos Compostos de Fórmula I, em que R, é C(0)CH2N (R6)2 49 ο
I, onde n é 1 e R é I, onde n é 1 e R é 0 Esquema 5 resume um método para a síntese dos compostos de Fórmula I, em que R1 é C (0) CH2N (R°) 2. Um composto de Fórmula I, em que Pr é C (0) R3 e R~ é (CH2)E, onde E é um grupo de partida adequado, conforme definido para o Esquema 3, reage com as ammas 24 para dar o composto de Fórmula I desejado, onde R1 é C ÍO) CH?N (R6) ?. Preferencialmente, E é cloro e R5 é alquilo (Cq-Cg) , tal como metilo. A reacçâo é realizada de acordo com procedimentos padrão, bem conhecidos; ver, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th Ed., 1992, pp. 411-413.
Esquema 6: Síntese dos Compostos de Fórmula I, em que R1 é C(Q)NHRJ
I, onde n
O
50 0 Esquema 6 ilustra um método para sintetizar os compostos de Fórmula I, em que R1 é C(0)NHR3. Um composto de Fórmula I, onde R1 é H reage com os isocianatos 25 sob condições de rotina para dar um composto I, onde R1 é C (0) NHR5. A reacção é realizada de acordo com procedimentos padrão, bem conhecidos; ver, por exemplo, March, J. Advanced Organíc Chemistry; Reacticns Mechanisms, and Structure, 4th Ed., 1992, p. 903.
Esquema 8: Síntese dos Compostos de Fórmula I, em que um de X e Y é C=0 e o outro é CH2
51 metodologia 0 Esquema 8 representa a metodologia sintética geral conveniente para preparar os compostos de Fórmula I, em que um de X e Y é C—0 e o outro é CH2 (isto é, os compostos IA e IB) . Nos compostos TA, o carbonílo do anel isoindolin é cis em relação ao grupo metilenoamino (n=l), enquanto, nos compostos IB, o carbonílo do anel isoindolin é trans. Num método conveniente, os compostos IA e IB podem ser preparados a partir dos compostos 28 ou 29 respectivamente, utilizando, per exemplo, a metodologia descrita no documento WO 98/54170. Os compostos 28 e os compostos 29 estão disponíveis comercialmente ou são disponíveis prontamente por meio de metodologia sintética com conhecida. Por exemplo, o metil-2-metil-3-nitrobenzoato (29, onde alquilo é metilo) está disponível comercialmente da Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Os composLos 28 e 29 são, primeiro, brominados na posição benzílica activada com um agente brominador, tal como A/-bromosuccinimida sob a influência da luz ou outro iniciador radical para dar os compostos metilbromo 30. Os procedimentos exemplificativos de brominação estão analisados em March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th Ed., 1992, pp. 694-697. Os compostos 30 são, então, convertidos nos composuos 31 ou 32 e depois em IA ou IB adaptando os métodos sintéticos nos Esquemas 1 a 5 acima, incluindo a ciclização padrão com os compostos 16.
52 0 Esquema 9 ilustra um método para sintetizar os compostos de Fórmula I, em que R1 é C(S)NHRJ. Um composto de Fórmula I, onde R1 é H reage com os isotiocianatos 28 sob condições de rotina para dar os compostos I, onde RA é C (0)NHR3. A reacção é realizada de acordo com procedimentos padrão, bem, conhecidos; ver, por exemplo, March, J. Advanced Crganíc Chemistry; Reacticns Mechanísms, and Structure, 4th Ed., 1592, p. 903. 7. Utilizações Terapêuticas dos Compostos ou Composições da Invenção
De acordo com a invenção, um composto ou composição da invenção é administrado a um mamífero, preferencialmente, um ser humano, com ou em risco de uma doença ou estado oatológico, por exemplo, cancro, tal como tumores sólidos e tumores das células do sangue. Exemplos específicos de cancros que podem ser tratados ou prevenidos por meio da administração dos compostos da invenção incluem, mas não se limitam ao cancro da peie, tais como melanoma; nódulos linfáticos; mama; colo; útero; tracto gastrointestinal, pulmão; ovário; próstata; cólon; recto; boca; cérebro; cabeça e pescoço; garganta; testículos; rim; pâncreas; osso; baço; fígado; bexiga; laringe; passagens nasais; e cancros relacionados com a SIDA. Os compostos são particularmente úteis para tratar cancros das células do sangue e da medula óssea, tais como mieloma múltiplo e leucemias agudas e crónicas, por exemplo, leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas e. mielocíticas.
Os compostos da invenção são também úteis para tratar ou prevenir doenças cardíacas, tais como insuficiência cardíaca congestiva, cardiomíopatia, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocardite virai aguda, rejeição alográfica cardíaca e enfarte do miocárdio. 53
Os compostos da invenção também podem ser utilizados pa>.„ tratar ou prevenir doenças virais, genéticas, inflamatóri^ " *· •‘aS t alérgicas e autoimunes. Por exemplo, os compostos são úteis pa£. tratar ou prevenir doenças incluindo, mas não limitado a v r hepatite; síndroma da angústia respiratória do adulto; doença reabsorção óssea; doenças inflamatórias pulmonares crónicas· dermatite; fibrose cística; choque séptico; septicemia; chom ' ^ M U. 0 endotóxico; choque hemodinâmico; síndrome dc septicemia; injúr-ia por reperfusão pós-isquémica; meningite; psoríase; doença fibrótica; caquexia; rejeição de enxerto incluindo doença <ge enxerto versus hospedeiro; doença autoimune; espondiiipe reumatóide; estados artríticos, tais como artrite reurr.atóide e osteoarLrite; oseeoporose; doença de Ciohn; colite ulcerativa; doença inflamatória do intestino; esclerose múltipla; lúpus eritematoso sistémico; ENL em lepra; lesão por radiação; asma; e injúria alveolar hiperóxica.
Os compostos da invenção são também úteis para tratar ou prevenir infecções bacterianas ou os sintomas de infecções bacterianas incluindo, mas não limitado à malária, infecção micobacteriana e infecções oportunistas que resultam do HIV.
Numa forma de realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma melhora de uma doença ou distúrbio, ou pelo menos de um sintoma di scernível do mesmo. Numa outra forma de realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável, não necessariamente discernível pelo mamífero. Em ainda outra forma de realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a inibir o progresso de uma doença cu distúrbio, seja fisicamente, por exemplo, a estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente, por exemplo, a estabilização de um parâmetro físico, ou ambos. Em ainda outra forma de realização, 54 "tratamento" ou "tratar" refere-se ao adiamento do aparecimento de uma doença ou distúrbio.
Em certas formas de realização, os compostos da invenção ou as composições da invenção são administrados a um mamífero, preferencialmente, um ser humano, corno um profilático. Conforme utilizado neste contexto, "prevenção" ou "prevenir" refere-se a uma redução do risco de adquirir uma certa doença ou distúrbio. Num modo preferido da forma de realização, os compostos e as composições da presente invenção são administrados como uma medida preventiva a um mamífero, preferencialmente, um ser humane, que tem uma predisposição genética ou não genética a um estado patológico, por exemplo, cancros, tais como tumores sólidos e tumores das células do sangue. Exemplos específicos de cancros que podem ser prevenidos por meio dos compostos da invenção incluem, mas não se limitam ao cancro da pele, tais como melanoma; nódulos linfáticos; mama; colo; útero; tracto gastrointestinal, pulmão; ovário; próstata; cólon; recto; boca; cérebro; cabeça e pescoço; garganta; testículos; rim; pâncreas; osso; baço; fígado; bexiga; laringe; passagens nasais; e cancros relacionados com a SIDA. Os compostos são particularmente úteis para tratar cancros das células do sangue e medula óssea, tais como mieloma múltiplo e leucemias agudas e crónicas, por exemplo, leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocítícas e mielocíticas.
Os compostos da invenção são rambérn úteis para prevenir doenças cardíacas, tais como a insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocardite virai aguda, rejeição aiográfica cardíaca e enfarte do míocárdio.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados para prevenir doenças virais, genéticas, inflamatórias, alérgicas e 55 autoimunes. Por exemplo, os compostos são úteis para prevenir doenças incluindo, mas não lirrticado a HIV; hepatite; síndroma da angústia respiratória do adulto; doenças de reabsorção óssea; doenças inflamatórias pulmonares crónicas; dermatite; fibrose cística; choque séptico; septicemia; choque endotóxico; choque hemodinârnico; síndrome de septicemia; injúria por reperfusão pós-isquémica; meningite; psoríase; doença fibrótica; caquexia; rejeição de enxerto; doença autoimune; espondilite reumatóide; estados artríticos, tais como artrite reumatóide e osteoartrite; osteoporose; doença de Crohn; colite ulcerativa; doença inflamatória do intestino; esclerose múltipla; lúpus eritematoso sistémico; ENL em lepra; lesão por radiação; asma; e injúria alveolar hiperóxica.
Os compostos da invenção são também úteis para prevenir infecções bacterianas ou os sintomas de infecções bacterianas incluindo, mas não limitado à malária, infecção rnicobacteriana e infecções oportunistas que resultam do HIV. 8 · Administração Terapêutica/Profilática dos Compostos e Composições da Invenção
Devido à actividade dos compostos e composições da invenção, estes são úteis na medicina veterinária e humana, a invenção pode ser utilizada em métodos de tratamento e prevenção pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição da invenção a um mamífero, preferencialmente, um ser humano. 0 termo "mamífero" conforme utilizado neste contexto, abrange qualqUer mamífero. Preferencíalmente, um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção. Exemplos de mamíferos incluem, mas não se limitam a vacas, cavalos, ovelhas, porcos, gatos, cães, murganhos, ratos, 56 coelhos, porquinhos-da-índia, preferencialmente, um ser humano. macacos, etc., mais A administração dos compostos da invenção pode ser sistémica ou locai. Na maioria dos casos, a administração a um mamífero resultiará na libertação sistémica dos compostos da invenção (por exemplo, na corrente sanguínea). Os métodos de administração incluem as vias entéricas, tais como oral, bucal, sublingual e rectal; a administração tópica, tal como transdérmica e intradérmica; e a administração parentérica. As vias parentéricas adequadas incluem injecção por meio de agulha hipodérmica ou cateter, por exemplo, injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intraperitoneal, intra-arterial, íntraventricular, intratecai e intracameral e vias por não injecção, Lais como adminiscração intravaginal, rectal ou nasal. Preferencialmente, os compostos e as composições da invenção são administrados por via oral. Nas formas de realização específicas, pode ser desejável administrar um ou mais compostos da invenção localmente à área em necessidade de tratamento. Isto pode ser conseguido, por exemplo, por meio de perfusão local durante a cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em associação com um penso para ferida após a cirurgia, por injecção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou por meio de um implante, sendo o referido implante de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas silásticas ou fibras.
Os compostos da invenção podem ser administrados por sistemas de administração típicos, bem como não padrão, por exemplo encapsulação em lípossomas, micropartícuías, microcápsulas, cápsulas, etc. Por exemplo, os compostos e composições da invenção podem ser administrados numa vesícula, em particular um lipossoma rer Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat al em
Lipo somes in Therapy of Infectíous Díset and
Mncer, jope; 57
Berestein e Fidler (eds.), Liss, Nova Iorque, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestem, ibid., pp. 317-327; ver, geralmente, ibid.}. Noutro exemplo, os compostos e composições da invenção podem ser administrados num sistema de libertação controlado. Numa forma de realização, pode-se utilizar uma fcomba (ver Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Raf. Biomed. Erg. 1_4:201; Buchwald et al. , 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574) . Noutro exemplo, pode-se utilizar material polimérico (ver Medicai Applications of Contrclled Release, Langer e Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smoien e Bali (eds.), Wiley, Nova Yorque (1984); Ranger e Peppas, 1983, J. Ma cromo 1. Sei. Rev. Macrcmol. Chem. 23:61; ver também Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). Em ainda outro exemplo, um sistema de libertação controlada pode ser colocado em proximidade com a área alvo a ser tratada, por exemplo, o fígado, exigindo, deste modo, apenas uma fracçãc da dose sistémica (ver, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Pode-se utilizar outros sistemas de libertação controlada discutidos na análise por Langer, 1990, Science 249: 1527-1533).
Quando administrado como uma composição, um composto da invenção será formulado com uma quantidade adequada de um veiculo ou transportador farmaceuticamente aceitável, de modo a proporcionar a forma para administração apropriada ao mamífero. O termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo Federal ou de um Estado ou enumerado na U.S. Pharmacopeia ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em mamíferos e, mais particularmente, em seres humanos. Q temo "veiculo" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou transportador com o qual um composto da invenção é 58 formulado para administração a um mamífero. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos, tal como a água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e outros. Os veículos farmacêuticos podem ser soro fisiológico, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, ceratina, sílica coloidal, ureia e outros. Além disso, pode-se utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes. Preferencialmente, quando administrados a um mamífero, os compostos e composições da invenção e cs veículos, excipientes ou diluentes farmaceucicamente aceitáveis sào estéreis. Um meio aquoso é um veículo preferido quando o composto da invenção é administrado por via intravenosa, tal como água, soluções de soro fisiológico e soluções aquosas de dextrose e glicerol.
Os presentes compostos e composições podem tomar a forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, granulados, pastilhas, pós, grânulos, xaropes, elixires, soluções, suspensões, emulsões, supositórios ou formulações de libertação sustentada destes, ou qualquer outra forma adequada para administração a um mamífero. Numa forma de realização preferida, os compostos e composições da invenção são formulados para administração de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para a administração oral ou intravenosa a seres humanos. Numa forma de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula de gelatina dura. Exemplos de veículos farmaceuticamente adequados e métodos para a formulação dos mesmos estão descricos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19th Ed., 1995, Capítulos 86, 87, 88, 91 e 92.
Os compostos e composições da invenção formulados para administração oral são, preferencialmente, na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas ou qualquer forma farmacêutica comprimida. Além disso, seja na forma de comprimido ou pílula, os compostos e composições podem ser revestidos para desintegração e absorção retardada no tracto gastrointestinal, proporcionado, deste modo uma acçào sustentada por um período de tempo prolongado. As membranas selectivamente permeáveis a circundar um composto de accíonamento csmoticamente actívo são também adequadas para os compostos e composições da invenção administrados por via oral. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente que circunda a cápsula é inibido pelo composto de accíonamento que se dilata para deslocar o agente ou composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de administração podem proporcionar um perfil de administração essencialmente de ordem zero, ao contrário dos perfis com pontas de formulações de libertação imediata. Pode-se também utilizar um material de atraso de tempo, tal como o monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir veículos, excipientes e diluentes padrão, tais como estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma de acácia, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidinona, água, xarope e metilcelulose; a formulação pode, adicionalmente, incluir agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio, óleo mineral, agentes humedecedores, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes conservantes, tais como metil- e propil-hidroxibenzoatos. Preferencialmente, tais veículos são de grau farmacêutico. Opcionalmente, os compostos e composições da invenção administrados por via oral podem incluir um ou mais agentes edulcorantes, tais como fructose, aspartamo ou sacarina; um ou mais agentes aromatizantes, tais como hortelã pimenta, óleo de gaultéria ou cereja; ou um ou mais agentes corantes para proporcionar uma preparação f a rma ceu t i c ame n t e saborosa. 60
Um regime de dosagem Lerapeuticamente eficaz para o tratamento de um distúrbio ou estado em particular dependerá da sua natureza e graviaade e pode ser determinado por meio de técnicas clínicas padrão de acordo com a decisão de um médico. Além disso, pode-se utilizar ensaios in vitro ou in vivo para auxiliar a identificar a posologia ideal. Naturalmente, a quantidade de um composto da invenção que constitui uma dose terapeuticamente eficaz também depende da via de administração. De um modo geral, as gamas de posologia adequadas para administração oral são de cerca de 0, 001 miligramas a cerca de 20 miligramas de um composto da invenção por quilograma de peso corporal por dia, preferencíalmente, cerca de 0,7 miligramas a cerca de 6 miligramas, mais preferencialmente, cerca de 1,5 miligramas a cerca de 4,5 miligramas. Numa forma de realização preferida, um mamífero, preferencíalmente um ser humano, é administrado por via oral com cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg de um composto da invenção por dia, mais preferencíalmente, cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg por dia ou cerca de 1 mg a cerca de 250 mg em doses únicas ou divididas. As quantidades das dosagens aqui descritas referem-se às quantidades Lotais administradas; isto é, se mais de um composto da invenção for administrado, as dosagens preferidas correspondem à quantidade administrada total dos compostos da invenção. As composições orais, preferencíalmente, contêm 10% a 95% em peso de um composto da invenção. As formas unitárias de dosagem oral preferidas incluem pílulas, comprimidos e cápsulas, mais preferencíalmente, cápsulas. Tipicamente, tais formas de dosagens unitárias oral conterão cerca de 0,01 mg, 0,1 mg, i mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg ou 500 mg de um composto da invenção, preferencíalmente, de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg de compostos por dosagem unitária.
Numa outra forma de realização, os compostos e composições da invenção podem ser administrados por via parentérica (por exemplo, 61 pelas vias intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial), preferencialmente, por via intravenosa. Tipicamente, os compostos e composições da invenção para administração oral são soluções em veículos aquosos isotónicos estéreis, tais como água, soro fisiológico, solução de Ringer ou solução de dextrose. Quando necessário, as composiçoes podem incluir também um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem, opcionalmente, incluir um anestésico local, tal como lignocaí.na para diminuir a dor no local da injecção. Para administração intravenosa, os compostos e composições da invenção podem ser fornecidos como um pó liofilizado seco, estéril cu concentrado isento de água num recipiente hermeticamente vedado, tal como uma ampola ou saqueta, o recipiente indicando a quantidade do agente activo. Tal pó ou concentrado é, em seguida, diluído com um meio aquoso apropriado antes da administração intravenosa. Uma ampola de água estéril, solução de soro fisiológico ou outro meio aquoso apropriado pode ser fornecido com o pó ou concentrado para diluição antes da administração. Ou as composições podem ser fornecidas na forma pré-misturada, pronta para administração. Quando um composto ou composição da invenção é para ser administrado por meio de perfusac intravenosa, o mesmo pode ser dispensado, por exemplo, com um frasco de perfusão contendo água, soro fisiológico ou outro meio adequado estéril, de grau farmacêutico. A administração rectal pode ser realizada por meio da utilização de supositórios formulados a partir de veículos convencionais, tais como manteiga de cacau, óleos vegetais modificados e outras bases gordurosas. Os supositórios podem ser formulados por meio de métodos bem conhecidos utilizando formulações bem conhecidas; ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Phaimacy, Alfonso R. Genaro eci., Mack Publishmg Co. Easton, PA, 19th eb., 1995, pp. 1551-1597. 62
Para formular e administrar formas de dosagem tópicas, pode-se utilizar meios de administração transdérmicos e intradérmicos, tais como loções, cremes e pomadas e dispositivos de administração transdérmicos, tais como adesivos (Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Dmg Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., p. 249-297. Por exemplo, ura desenho de adesivo do tipo reservatório pode compreender uma película de suporte revestida com um adesivo e um compartimento reservatório compreendendo um composto ou composição da invenção, que é separado da pele por meio de uma membrana semi-permeávei 'por exemplo, Patente U.S. 4.615.699), aqui dada como incorporada por citação). A camada de suporte revestida com adesivo estende-se á volta dos limites do reservatório para proporcionar uma vedação concêntrica com a pele e manter o reservatório adjacente à pele. A invenção também proporciona embalagens cu kits farmacêuticos compreendendo um ou mais recipientes contendo um ou mais compostos da invenção. Opcionalmente associado com tal (is) recipiente(s) pode estar um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a preparação, utilização ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, aviso este que reflecte a aprovação pela agência da preparação, utilização ou venda para administração em seres humanos. Numa forma de realização, o kit contém mais de um composto da invenção. Numa outra forma de realização, o kit compreende um composto da invenção e outro agente biologicamente activo.
Preferencialmente, os compostos da invenção são restados in vitro e in vivo, para verificar a actividade terapêutica ou profilática desejada, antes da utilização em seres humanos. Por exemplo, os ensaios in vitro podem ser utilizados para determinar se é preferida a administração de um composto especifico da invenção ou uma combinação de compostos da invenção. Pode-se também 63 demonstrar que os compostos e composições da invenção são eficazes e seguros utilizando sistemas de modelos animais. Outros métodos são conhecidos do especialista na técnica e estão dentro do âmbíro da invenção. 8.1 Terapêutica de Combinação
Em certas formas de realização, um composto da invenção é administrado a um mamífero, preferencialmente, um ser humano, simulcaneamente com um ou mais agentes biologicamente activos ou com um ou mais outros compostos da invenção ou com ambos. For "simultaneamente", pretende-se significar que um composto da invenção e o outro agente são administrado a um mamífero r.uma sequência e num intervalo de campo tal que o composto da invenção possa actuar juntamente com o outro agente para proporcionar um benefício aumentado ou sinérgico comparado com se fossem administrados de outra forma. Por exemplo, tal componente pode ser administrado ao mesmo tempc ou sequencialmente em qualquer ordem em pontos de tempo diferentes; no entanto, se não forem administrados ao mesmo tempo, os mesmos devem ser administrados em tempos suficíentemente próximos de modo a proporcionar o efeito de tratamento desejado. Preferencialmente, todos cs componentes são adminiserados ao mesmo tempo e se não forem administrados ao mesmo tempo, preferencialmente, são tcdos administrados de cerca de 6 horas a cerca de 12 horas de distância um do outro.
Quando utilizados em combinação com outros agentes terapêuticos, os compostos da invenção e o agente terapêutico podem actuar aditivamente ou, mais preferencialmente, sínergicamente. Numa forma de realização, um composto ou uma composição da invenção é administrado simultaneamente com outro agente terapêutico na mesma composiçã c farmacêutica. Noutra forma de realização, um composto ou uma composição da invenção é admmistr a do 64 simultaneamente com outro agente terapêutico em composições farmacêuticas separadas. Em. ainda outra forma de realização, um composto ou uma composição da invenção é administrado antes ou subsequente à administração de outro agente terapêutico. Uma vez que muitos dos distúrbios para cujo tratamento os compostos e composições da invenção são úteis são distúrbios crónicos, numa forma de realização a terapêutica de combinação envolve alternar entre administrar um composto ou uma composição da invenção e uma composição farmacêutica que compreende outro agente terapêutico, por exemplo, para minimizar a toxicidade associada com um fármaco em particular. Em certas formas de realização, quando uma composição da invenção é administrada simultaneamente com outro agente terapêutico que, potencialmente, prcduz efeitos secundários adversos incluindo, mas não limitado à toxicidade, o agente terapêutico pode ser administrado, de forma vantajosa, a uma dose que se situa abaixo do limiar que induz o efeito secundário adverso.
Os presentes compostos e composições podem ser administrados em associação com agentes anti-inflamatórios hormonais e esteroidais, tais como, estradiol, estrógenos conjugados (por exemplo, PREMARIN, PREMPRO e PREMPHASE), estradiol 17-beta, calcitomna de salmão, levotiroxma, dexametasona, medroxiprogesterona, prednisona, cortisona, flunisolida e hidrocortisona; agentes anti-inflamatórios não esteróides, tais como astramadol, fentanil, metamizole, cetoprofeno, naproxeno, nabumetona, cetoralac, trometamína, loxoprofeno, ibuprofeno, aspirina e acetaminofeno; anticorpos anti-TNF-α, tais como infliximab (RSMICADE™) e etanercept (ENBREL™); terapêuticas para SIDA e relacionadas com a SIDA, tais como aslamivudina, zidovudina, sulfato de índinavir, estavudina, e lamivudina; terapêuticas quimioterapêuticas e relacionadas ao cancro, tais como agentes indutores de anti-angiogénese, inibidores da topoisomerase, agentes 65 alquilantes, iperites de azoto, antibióticos, tais como aoxorubicina e paciitaxei, cisplatina, tamoxifeno, docetaxel, irinotecano, temozolomida, talidomida, amino-talidomida, amino-iM-12, epirubicina, leuprolioa, bicalutamida, implante de goserelina, gemcitabina, anticorpos anti-cancro sargramostim tais como Rituxan e vacinas anti-cancro, tais como Theratope e HSPPC-96; antibióticos, tais como amoxicilina, ampicilina sódica, cefaclor e ciprofloxacina; terapêuticas dermatológicas, tais como isotretinoína, fosfate de clindamicina tópico; terapêuticas anti-artríticas, cais como diclofenaco sódico, nabumetona, misoprestol e rofecoxib; terapêuticas imunossupressivas, tais como ciclosporina, FK506, micofenolato mofetil e metilprednisolona; terapêuticas para esclorose múltipla, tais como interferão beta-la, interferão beta-1b e glatiramer; terapêuticas para osteoporose, tais como vitamina K2; terapêuticas para fibrose cística, tais como dornase alfa e tobramicina; e terapêuticas para a doença de Alzheimer, tais como mesilato de dolasetron e cloridrato de donepezil.
Numa forma de realização da invenção, os compostos da invenção podem ser utilizados, não apenas para tratar o distúrbio directamente, como também para reduzir a dose de toxicidade de outro quimioterapêutico. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser administrados para reduzir a toxicidade gastrointestinal associados com um inibidor da topoisomerase, tal como irinotecano. 8.2 Ensaios
Os compostos da invenção podem ser testados para verificar a sua capacidade de modular a produção de TNF-α por meio de métodos bem conhecidos na técnica; ver, por exemplo, Corral et al., 1999, J. Immun. 163:380-386 e Muller et al., 1996, J. Med. Chem. 39:3238 o pa ra a inibição da produção de for TNF-α: t s Mu 1. .1 e r et al., Biocrg. Med. Chem. Lett. 8:2669. 66 8.2.1
Ensaio para testar a Capacidade de um Composto da Invenção para Modular a Produção de TNF-a Células PBMC - de dadores humanos normais - foram obtidas por centrifugação em gradiente de densidade Ficoll-Hypaque (Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ) . As células (cerca de 2 x 105 a 106 células/mL) são cultivadas com RPMI (disponível comercialmente, por exemplo, da Gibco Laboratories, Grand Island, NY) suplementado com soro 10AB+ (disponível comercialmente, por exemplo, da Biocell, Rancho Dominguez, CA), cerca de 2 mM de L-glutamina, cerca de 100 U/mL de penicilina e cerca de 100 pg/mL de estreptomicina (Gibco). Os compostos do teste são dissolvidos em DMSO a 20 mg/mL e diluição adicional pode ser realizada com o meio de cultura. A concentração final de DMSO em todas as amostras incluindo os controlos deve ser de cerca de 0,25% em peso. Os compostos do teste foram adicionados às células 1 hora antes da adição de LPS. As células PBMC, em triplicata, são estimuladas por 1 pg/mL de LPS de Salmonella Minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) e incubadas durante cerca de 18 a cerca de 20 horas a 37°C (5% de CO?) em placas de cultura de tecido Costar de poliestireno de fundo plano de 96 poços (Corning, Corning, NY) para a indução de TNF-α. As células são incubadas com ou sem os compostos da invenção (controlos negativos). Os sobrenadantes são colhidos para a determinação dos níveis de citocinas por meio de ELISA (Endogen, Cambridge, MA) . A percentagem da inibição pode ser determinada como 100 x [1-(TNF-a Experimental/TNF-a de controlo)]. Os ensaios são realizados, de acordo com o kit de ensaio do fabricante, em placas de 96 poços (Nunc Immunopiates, Roskiide, Dinamarca) revestidos com anticorpo anli-TNF-α de coelho purificado por afinidade (0,5 pg/mL; 12-16 horas; 4°C) e bloqueados durante 2 horas à temperatura ambiente com PRS/0,05% Tween 20 (Sigma Chemical Co., St. Louís, Mo.) contendo 5 mg/mL de BSA. Depois da lavagem, 100 pL de padrões TNF-α, amostras e 67 controlo, são aplicados aos poços e as placas são incubadas durante 12-24 horas a 4°C. Depois da incubação, as placas são lavadas e um segundo anticorpo, anti-TNF-α monocional de murganho conjugado ccm (HRP) peroxidase de rábano silvestre, diluído a 1:2.000 em PBS/BSA/Tween é aplicado aos poços, após o que são incubados durante 2 horas à temperatura ambiente. A reacção de cor é desenvolvida com o substrato de OPD (0,4 mg/mL de o-feniienodiamina [Sigma Chemical Co.] em 2 4 mM de ácido cítrico, 51 mM de fosfato sódico, pH 5,0 [tampão fosfato-citratc: Sigma Chemical Co.] contendo 0,012% de peróxido de hidrogénio [Fisher Scientific Co., Pittsburgh, PA.]) e absorvâncía lida a 492 nm num leitor ELISA automático (Dynatech Laboratories, Inc., Alexandria, Va.). 8.2.2 Ensaio para Estimulação de Células T e IL-2: Estimulação de PMC por Anti-CD3 Ab
As PBMC (1 x 106 células) são estimuladas pela ligação cruzada do TCR por CD3 (Orthoclone 0KT3) anti-humano de murganho monocional imobilizado conforme descrito em Haslett et al., 1998, J. Exp. Med. 187:1885. O antí-CD3 Ab é diluído até 10 pg/mL em 100 pL de PBS e revestido em placas de cultura de tecido Falcon de poliestireno de fundo plano de 48 poços (Becton Dickinson, Franklyn Lakes, NJ) por incubação de um dia para o outro a 4°C. As diluições apropriadas dos compostos da invenção são adicionadas no início da cultura da célula. Os scbrenadantes são colhidos a 24, 43 e 72 horas e testados para verificação dos níveis de TNF-α. As células são colhidas a 48 horas para avaliação de ligando CD40 (CD40L)J e expressão superficial de CD3 por citometria de fluxo de duas cores (anti-CD40L, PharMingen, San Diego, CA; anti-CD3, Becton Dickinson, San Jose, CA). 68 8.2.3 Ensaio para a Modulação da Produção de 11-1(3 e IL-10
Este ensaio pode ser realizado de acordo com o procedi mento resumido em Muller et al. , 1999, J. Immunol. 176, 380. As PMBC (2 X 10° células) incubadas em placas de cultura de tecido Gostar de poliestireno de fundo piano de 96 poços (Corning, Corning, NY) foram estimuladas por 1 mg/mL de LPS de Salmonella Minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) para a indução de IL-Ιβ e IL-10. As células forma incubadas com ou sem talidomida ou análogos durante 20 horas e os sobrenadantes da cultura foram colhidos e congelados imediatamente a -70°C até testados em triplicata ou duplicata. Os níveis de IL-Ιβ e IL-10 foram medidos por ELISA (Endogen, Cambridge, MA) conforme descrito pelo fabricante. 9. Exemplos de Sínteses dos Compostos da Invenção
Os exemplos a seguir ilustram melhor os métodos para sintetizar os compostos e intermediários da invenção. Deve ser entendido que a invenção não é limitada aos pormenores específicos dos Exemplos apresentados adiante.
Metil~3~amino-2-(metoxicarbonil)benzoato
A (23,8 g, uma solução de metil-2- ímetoxicarboníl) -3-r.itrobenzoato
99,51 itimol) in acetato de etilo (200 ml) adicionou-se Pd/C 69 a ΙΟΙ (1,8 g) . A mistura foi hidrogenada sob 50 psi de hidrogénio durante 3 horas num misturador do tipo Parr. A mistura foi filtrada por Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um óleo. O produto bruto foi purificado por cromatografia "flash" (diclorometano/acetato de etilo, 95 para 5) para dar 18,1 g (87%) do produto como um óleo cascando: RMN de 1H (CDCi3) δ 7,22 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 6,79 (d, J=8,7 Hz], 5,07 (b,2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Metil-3-ciano-2-(metoxicarbonil)benzoato
A uma suspensão com agitação de metil-3-amino-2-(metoxicarbonil)benzoato (17,0 g, 81 mmol) numa mistura de HC1 concentrado (44 mL) e água (440 mL) a 4°C adicionou-se uma solução de NaN02 (6,73 g, 97 mmol) em água (25 mL), gota a gota, a 4-5°C. A agitação foi continuada durante 30 minutos a 4°C. A mistura foi, então, cuidadosamente neutralizada com carbonato de sódio saturado a um pH 6. Uma solução com agitação de CuCN (9,46 g, 105 mmol) e KCN (6,38 g, 105 mmol) em água (150 mL) foi aquecida a 60°C. A solução fria, neutralizada de diazónio foi, então, adicionada em pequenas porções de cada vez. com vigorosa agitação. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora e depois arrefecida até a temperatura ambiente. A mistura fci extraída com diclorometano (4 x 150 mL) e os extractos combinados de diclorometano foram lavados com água (2 x 100 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca. O solvente foi removido sob vácuo e o produto foi purificado 70 por cromatografia (diclorometano) para dar 12,36 g (651) do produto como um sólido amarelo claro: RMN de *Ή (CDC13) δ 8,19 (d, J-1,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 7,64 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H) , 3, 94 (s, 3H) .
Cloridrato de metil-3-aminometil-2-(metoxicarbonil)benzoato
A uma solução de metil-3-ciano-2-(metoxicarbonil) benzoato (12,3 g, 57 mmol) in metanol (250 mL) e HC1 4N (40 mL) adicionou-se Fd/C a 10% (1,2 g) . A mistura foi hidrogenada sob 50 psi de hidrogénio num Misturador do tipo Parr durante 17 horas. A mistura foi filtrada por Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi evaporado adicionalmente com etanol (2 x 25 mL) e tolueno (25 mL) e seco sob vácuo. 0 sólido resultante foi suspenso em éter (50 mL) durante 1 hora. A suspensão foi, então, filtrada e seca par dar 13,46 g (90%) do produto como um sólido branco: RMN de 3H (DMSO-dg) δ 8,79 (b, 2H) , 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 7,72 {t, J-7,7 Hz, 1H) , 4,03 (s, 2H), 3,86 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 167,58, 166,12, 133, 41, 133,18, 132,28, 130,62, 129,49, 52, 99, 52,92, 39,25. 71
Meti1-3-[(t-butoxicarbonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil) benzoato
í-Bu
H
Adicionou-se trietilamina (3,89 g, 38 mmol), gota a gota, a uma suspensão com agitação de cloridrato de metil-3-aminometil-2-(metoxicarbonil)benzoato (4,0 g, 15 mmol) em diclcrometano (100 itíL) . A mistura foi arrefecida num banho de gelo ate 8°C. Uma solução de dicarbonato de di-t-butilo (3,7 g, 16 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada, gota a gota, a 8°C. Depois da adição estar completa, a mistura arrefecida foi agitada durante mais 30 minutos e, depois, aquecida até à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi lavada com água (2 x 40 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL) e seca. O solvente foi removido sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia (hexano/acetato de etilo, 7 para 3) para dar 4,66 g (93%) do produto como um óleo: RMN de ]Ή (CDC13) δ 7,87 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 7,62 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,16 (b, 1H), 4,30 (d, J=6,l Hz, 2H), 3,93 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 1,42 (s, 9H) ; RMN de 13C ÍCDCL·) δ 169,41, 166,18, 155,57, 137,09, 134,04, 133,32, 129,76, 128,95, 128,64, 79,52, 52,72, 52,50, 42,23. 72 Éster terc-butílico do ácido [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-3-dioxo-2 , 3-di-hidro-lff-isoindol-4-ilmetil ] -carbâmico 1-1
Adicionou-se diisopropiletilamina (3,20 g, 25 mino 1) a uma suspensão com agitação de metil-3-[(t-butoxicarbonilamino metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato (8,00 g, 25 mmol) e cloridratc de arninoglutarimida (4,07 g, 25 mmol) em DMF (60 mL) . A mistura foi aquecida até 120°C durante 24 horas e, depois, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água fria (300 mL) e extraída com acetato de etiio (4 x 100 mL cada). Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com água (2 x 50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca. O solvente foi removido sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia "flash" (diclorometano/acetato de etilo, 8 para 2) para dar 4,66 g do material de partida recuperado e 3,31 g (821) do produto como um sólido branco: pf 180-182°C; RMN de 1H (CDCI3) δ 8, 51 (s, 1H) , 7,81 -7, 67 (m, 3H), 5,54 (b, 1H), 5, 03 -4,96 (d' 1 r- ^ -* / ^ ^ f í- e 11,2 H z, 1H ), 4 , 66 (c i, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,95-2, 74 (m, 3H) , 2,18- 2, 14 (m, 1H) , 1,4 3 s, 9H) ; RMN de 13C (CDCI3) δ 170,99, 168,08, 16 7,95, 167,0 7, 1 55, 86, 13 9,17, 135, 00, 134,61 132,15, 128,22, 12 2,82, " ’9,81, 49, 21, 40 c3 f ~ , 31,33, 28,32, 22,58; Análise c< àlculada para C19H2iN30: C, 58,91; H, 5,46; N, 10,85. Encontrada: C, 59, 08; H, 5,51; N, 10,69. 73
Cloridxato de 4- (aminoraetíl) -2- (2,6-diox° í3-piperídii) ) isoindolina-1, 3-diona 1-2
HC! H2N
H
Uma solução de HC1 4 N em dioxano (10 mL) adicionou-se uma solução com agitação de (t~butoxi)-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidii)}-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carboxamida (3,3 g, 8,5 mmo1) em diclorometano (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A suspensão resultante foi filtrada e seca para dar 2,4 g (87%) do produto como um sólido branco: pf 291- 2930C; RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,77 (b, 2H), 8,06-7,93
(m, 3H), 5,22-5,15 (dd, J=5,1 e 12,6 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 2H) , 2,08-2,04 (m, 1H) ; RMN de 13C (DMSO-ds) δ 172,86, 169,76, 167,35, 166,71, 135,62, 134,98, 132,80, 131,46, 128,62, 123,57, 49,00, 37,00, 30,95, 22,07; Análise
Calculada para C14H14N3O4CI + 0,22 de água: C, 51,31; H, 4,44; N, 12,82; Cl, 10,82, Encontrada: C, 51,08; H, 4,36; N, 12,47; Cl, 10,61. Éster dimetílico do ácido 3- (acetilamino-metil)-ftálico
74 0
Adicionou-se trietilamina (1,87 g, 18 mmol), lentamente, a uma suspensão com agitação de cloridrato de metil-3-(aminometil)-2-(metoxicarbonil)benzoato (2,0 g, 8 mmol] em diclorometano (30 mL) . A mistura resultante foi arrefecida num banho de gelo até 4°C. Adicionou-se cloreto de acetilo (0,73 g, 9 mmol), gota a gota, a uma velocidade tal que a temperatura permaneceu entre 4-7°C. Depois da adição estar completa, a mistura foi. agitada no banho de gelo durante mais 30 minutos e, depois, deixou-se que aquecesse até à temperatura ambiente e mantida durante 2 horas. A mistura de reacção foi lavada com água (2 x 30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca. O solvente foi removido sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia (diclorometano/acetato de etilo, 6 para 4) para dar 1,65 çf (80%) do produto como um óleo: RMN de hl (CDC13) δ 7,86 (d, J=7,7 Hz, III) , 7,62 (d, J=7,6 Hz); 7,46 (t, J=7,7 Hz); 6,29 (b, 1H), 4,39 (d, J=6, 1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 1,96 (s, 3H) . N-(2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida 1-3
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,93 g, 6 mmol), gota a gota, a uma suspensão com agitação de éster dimetílíco do ácido 3-(acetilamino-metil}-ftálico (1,61 g, 6,0 mmol) e cloridrato de aminoglutarimida (1,0 g, 6,0 mmol) em DMF (15 75 mL) . A mistura foi, então, aquecida até 120°C durante 24 noras. A mistura arrefecida foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi agitado com água (25 mL) e diclorometano (20 mL) . A suspensão resultante foi filtrada para dar 0,45 g (22%) do produto como um solido cinza. Δ recristalizaçào a partir de metanol deu um sólido br anco: p f 177-17 90 C; RMf I de ΧΗ ( DMSO-dg) δ (11,02 (s, 1H) , 8, 36 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7, 74-7,55 (m, 3H) , 5,05-4,: )8 (dd, J=5 , 3 e i n r X i. , ^ Hz, 1H ), 4,57 9D, j=5 , 9 Hz, 2H) , 2, 84-2,70 (m, 1H), 2,51- 2,34 (m, 2 H} , 1, 95-1,91 (m,1H), 1,79 (s, 3H); RMN de 13C (DMSO-d d δ (172 ,85, 169,89, 169,81, 167,56, 167,05, 139,37, 134,83, 13 3,35, 131 ,58, 12 7,14, 121,94, 48,91, 37,84, 30,98, 22,54, 22 , 05; And. 1 i s θ Ca leulada para C 16 Η15 N 3 0 5 + 0, 96 de água: C, 55,45; H, 4,92; N, 12 ,12, Encontrada : C, 55/ 2 /; H, 4 ,82; N, 12 , 00.
Meti1-3-[(ciclopropiIcarbomlamino)metil]-2-(metoxicarbonil) benzoato
O, o
Adicionou-se tríetilamina (1,87 g, 18 minoi), gota a gota, a uma suspensão com agitação de cloridrato de metil-3-(aminometíl)-2-(metoxicarbonil)benzoato (2,0 g, 7 mmol) em diclorometano (40 mL) . A mistura foi arrefecida num banho de gelo até 4°C. Adicionou-se cloreto de ciclopropílcarbonílo (0,99 g, 9 mmol), lenramente, a 4-8 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada em banho de gelo durante 30 minutos e, depois, aquecida até à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lavaciU com água (2 x 30 niLj , solução 76 aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca. O solvente foi removido sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia "flash" (diclorometano/acetato de etilo, 9 para 1) para dar 2,1 g 7 (d, 1H) , 3H) , (93%) do produto como um sólido branco: RMN de 1H (CDCI3) (7,6 J=7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J-7,7 Hz, 1H) , 7,46 (t, J=7,77 Hz, 6,31 (m, 1H), 4,43 (d, J=6, 0 Hz, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,90 (s, 1,36-1,29 (m, 1H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,76-0,69 (m, 2H). N-{[2-(2,6—Dioxo(3-piper1di1)-1,3-dioxoi soindolin-4-il3 metil}ciclopropil-carboxamida 1-4
Adicionou-se diisopropiletilamina (0,92 g, 7 mmol) a uma suspensão com agitação de metil-3- [(ciclopropilcarbonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato (2,08 g, 7 mmol) e cloridratc de aminoglutarimida (1,17 g, 7 mmol) em DMF (15 mL) . A mistura foi aquecida até 120°C durante 24 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o residuo foi agitado com água (40 mL) e acetato de etilo (15 mL) . A suspensão resultante foi filtrada para dar 0,7 g (271) do produto como um sólido cinza. Recristalização por metanol deu um solide branco: pf 24Q-242°C; RMN de Ή (DMSO-dg) δ 11 06 (s, 1H) , 8,62 (t, J=5, 8 Hz, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H) , 7,60 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 5,09-5,02 (dd, J=5,3 e 12,5 Hz, 1H) , 4,65 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2, 83-2,73(m, 1H), 2,54-2,41 (m, 2H), 1, 99-1,94 (m,lH), l,57(m, 1H) , 0,62-0, 60 (m, 4H) ; RMN de 13C (DMSO- 77 d6) δ 173,21, 172,85, 169,90, 167,52, 167, 01, 139,44, 134,85, 133, 37 , 131,57, 127,13, 121,34, 48,89, 37,32, 30,97, 22,03, 13,58, 6, 52; Análise Calculada para Ci8H17N305: C, 60,84; H, 4, 82; N, 11,82, Encontrada: C, 60,46; H, 4,84; N, 11,65.
Metil-3-[(etoxicarbonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil) benzoato
Adicionou-se trietilamina (1,57 g, 18,5 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de metil-3(aminometil)-2-(metoxicarbonil)benzoato (2,0 g,8 mmol) em diclorometano (30 mL). A mistura foi arrefecida num banho de gelo até 4°C. Adicionou-se cloroformato de etilo (1,0 g, 9 mmol), lentamente, mantendo a mistura a 4-6°C. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada num banho de gelo durante 30 minutos e, depois, aquecida até à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lavada com água (2 x 30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash"(diclorometano/acetato de etilo, 95 para 5) para dar 1,59 g (701) do produto como um óleo: RMN de 1 H (C DC13 δ 7,87 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J-7,7 Hz, 1H), 5,3C 3 (b, 1H), 4,32 (d, J=6,3 Hz, 2H), 4,12 (q r J-7, 0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 ÍS, 3H) , 1,22 (t, J-7, 2 Hz, 3H) . 78 Éster etílico do ácido f2-(2, 6-dioxo-piperidin-3-il) 3-dioxo~~2, 3-di-hidro-lJf-isoindol-4-ilmetil I -carbâmico _-5
Adieíonou-se 1,8-diazabíciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5 mmol) a uma suspensão com agitação de metil-3-[ (etoxicarbonilamino)metil]-2-(metoxicarbonil)benzoato (1,54 g, 5 mmol) e cloridrato de aminoglutarimida (0,86 g, 5 mmol) em DMF (15 mL) . A mistura foi aquecida até 120°C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água (150 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) e a solução de acetato de etilo foi lavada com água (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (dicloromerano/acetato de etilo, 7 para 3) para dar 0,84 g (451) do produto como um sólido branco: pf 187-189°C; RMN de XH (DMSO-de) δ
79
Metil-3- [ (benzi loxi r.arboni 1 arni ncbmeti 1 ]~2~ (metoxicarbonil) benzoato
Adicionou-se trietilamina (1,87 g, 18,5 mmoi) a uma suspensão com agitação de clorídrato de metil-3-(aminometii)-2-(metoxicarbonil) benzoato (2,0 g, 8 mniol) em diclorometano (30 mL) . A mistura foi arrefecida num banho de gelo até 4°C. Adicionou-se benzilcloroformato (1,66 g, 10 mmol), lentamente, mantendo a temperatura entre 4-7°C. Depois da adição estar completa, a mistura arrefecida foi agitada durante mais 30 mrnutos e, depois, aquecida até à temperatura ambiente durante 4 heras. A mistura foi lavada cora água (2 x 30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/acetato de etilo, 95 para 5) para dar 2,1 g (7 6! 1) do produto como um sólido; RMN de dl (CDC13) £ i 7, 87 (d,J=7, 8 Hz, 1H) , 7,63 (d, J=7, 6 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7, 7 Hz, 1H) , 7,36-7, 26 (m, 5H) , 5,41 (b, 1H), 5,09 (s, 2H) , 4,36 (d, J=6, 3 Hz, 2 ri ) , 3 , 91 (s, 3 H) , CD CD (Ό (s, 3H) . Éster benzilico do ácido [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-ljjf-isoinaol“4-ilmetil ] -carbâmico 1-6 80
\ /
Adicionou-se mino 1) a uma 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,88 g, 6 suspensão com agitação de me ti 1-3- [(benziloxicarbonilamino)meti 1]-2-(metoxicarbonil)benzoato (2,07 g, 6 mmol) e cloridrato de aminoglutarimida (0,95 g, 6 mmol) em DMF (15 mL). A mistura foi aquecida até 120°C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água (150 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) e os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com água (2 x 30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e secos. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/acetato de etilo, 8 para 2) para dar 0,58 g (24%) do produto como um sólido branco: pf 166-168°C; RMN de XH (DMSC-dg) δ 11,15 (s, 1H) , 7, 99-7,71 (m, 4H) , 7,37 (m, 5H), 5,19-5,12 (dd, J=5,l e 17,4 Hz, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,70 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,64-2,51 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 167,01, 156,55, 127,92, 127,83, Calculada para : C, 62,53; H, 1H); RMN de 1JC (DMSO-d6) δ 172,85, 169, 89, 167,51, 139,46, 137,02, 134,87, 132,89, 131,57, 128,44, 127,06, 121,99, 65,69, 48,89, 30,97, 22,02; Análise C22HiuNjOb: C, 62,70; H, 4,54; N, 9,97, Encontrada 4,57; N, 9,89. 81
Cloridrato de 2- (dimetilamino) [2- (2, 6-dioxo (3-piperidíl) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il]metí1}acetamida 1-8
Adicionou-se dimetílamina (2M em THF, 5 mL, 10 mmol) a uma suspensão com agitação de 2-cloro-W-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metii}acetamida (1,2 g, 3,3 mmol) em acetonitrilo (120 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (75 mL) , lavado com água (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seco. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash"(diclorometano/metanol, 95 para 5) para dar 0,96 g (78%) da base livre. A base livre foi dissolvida em acetato de etilo (20 mL) e tratada com HC1 IN (5 mL) para dar 0, 9 g (86%) dc sal cloridrato: pf 185-187°C ; RMN de XH (DMSO-dj) δ 11,15 (s, 1H) , 10, 05 (b, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,84 (rn, 3H) , 5,1 4 (m, 1 H), 4,81 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,84 (s, 6H) , 2,65-2,52 (m 3 H) , 2,09 (m, 1H) ; RMN de i3C (DMSO-c6) δ 172,81, 169,82, 167, 10, 166,89, 164, 1 r 137,91, 134,88, 133,53, 131,55, 127,25, 122, 23, 57,21, 48,88, 43,20, 37,91, 30,93, 21,89; Análise Calculada para 82
CigHoiNáOsCl + 0,65 de água: C, 51,41; H, 5,34; N, 13,32; Cl, 8,43, Encontrada: C, 51,12; H, 5,20; N, 12,67; Cl, 8,45. 1-terc-Butil-3- [2- (2, 6-dioxo-pg.peridin-3-il j -1, 3-dioxo-2,3-dinidro-lff-isoindol-4-ilmetil ] -ureia 1-9
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,28 g, 1,9 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,9 mmol) em acetonitrilo (50 mL). Depois de agitação durante 1 hora, adicionou-se t-butilisocianato (0,21 g, 2 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (70 mL) e lavado com HC1 0,1 N (20 mL), água (20 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e seco. O solvente foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi recristalizado a partir de etanol/éter isopropílico para dar 0,36 g (51%) do produto: pf 186- 188° C; RMN de 'lR (DMSO-d6) δ 11, 04 (s, 1H), 7,77-7,59 (m, 3H) , 6 ,17 (t, J= 6, 2 Hz, 1H), 5,86 (3, 1H) , 5,08-5,01 (dd, J=5,4 e 12, 4 Hz, 1H) , 4 , 49 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,82 -2,73 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 2 H) , 1, 98 -1 ,94 (iri, 1H), 1,12 (s, 9H) RMN de 13C (DMSO-dê) δ 172, 33, 169, 39 , 16 7,11 , 166, 59, 156 RR f O ^ f 140,72, 134,20, 132,93 131, 0 6, 126, 54 , 12) .,20 48,69, 48 ,37 Ί.Ί t / 89, 30,46, 28,88, 21,53 ; Anál ise Cale ul ada p ara C19H22N4O5 + 0,2 de água: C, 58,51; H, 5,79; N, 14, 37, Enco nt rada: n W 58,86; H, 6 , 15 ; n, 14,24 . 83 Ν-{ [2-(2,6-dioxo ;3-piperidil))-l,3-dioxoisoindolin-4-ii]rnetil}-3,3-dimetilbutanamida 1-10
Y
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-'aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,9 mmol) em acetonitrilo (50 mL). Depois de agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de t-butilacetilo (0,25 g, 1,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (90 mL) e lavado com HC1 0,1 N (30 mL), água (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e, depois, seco. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo sólido foi suspenso em etanol (10 mL) para dar, após a filtração, 0,55 g (77%) do produto: pf 145-147°C; RMN de (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,39 (t, j=5 ,7 Hz, 1H) , 7 , 87 -7,69 (m, 3H), 5,19-5, 12 (dd, J=5, 3 e 1 2, 4 Hz, 1H) r 4,72 (d, , 5, 8 Hz, 2H), 2,92- -2,83 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 2H) n f ( 06 (s, 2H) , 2,0 8-2,04 (m, 1H) , 0,97 (s, 9h: ; RMN de 1Y (DMSO-d •; δ 17 2,69, 1 71, 35, 169,74, 167 ,51, 16 6,96, 13 9,61, 134, 69, 133 ,41, - 31, 52 f 12 / l - 1 - -L f 121,87, 48,86, 48,62, 37,53, 30,93, 30, 52, 2 y i 71, ~) r> γ c. , 00; Anális 0 U d.lCUlcldcl pciT 3 ^ I20H23N3O + 0,28 de água: C t 84
Encontrada: C, 61, 23; H, 6,18; N, 61,52 ; H, 6,08; N, 10,76, 10,57. N- { [2- (2,6-Dioxo(3-plperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}propanamida 1-14
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,65 q, 4,25 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil) -2- (2,β-dioxo (3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) in CH3CN (50 mL). Depois de agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de propionilo (0.2 g, 2,13 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (60 mL) e lavado com HC1 IN (30 mL) , H2O (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCq) . 0 solvente foi removido e 0 sólido resultante foi suspenso em C2H5OH (10 mL) quente para dar, após a filtração, N-| [2- (2, 6-díoxo (3-piperidíl) ) -1, 3-dioxoísomdolin-4~ il]metilIpropanamida (0,41 g, 64%) como um sólido branco: pf 219-221“C; rmn de *Η (DMSO-d6) δ d 11,15 (s, 1H) , 8,42 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,87-7,67(m, 3H), 5,19-5,12 (dd, J=5,3 s 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d,J=5,8 H z, 2H) , 2,98-2 ,84(m, 1H), 2,65- -2,48 (m, 2H), 2,26-2 , 17 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H}, 1,05 (t, J=7,8 Hz, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-dg δ d 173,52, 172,81, 169,79, 167,53, 167, 01 , 139, 52, 85 134,79, 133,20, 131,55, 127,10, 121,86, 48,89, 37,69, 30,95, 28,43, 22,03, 9, 90; Análise Calculada para a 0,19 de H20: C,
N- { [2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoísoindolin-4-il]metil}-3-piridílcarboxamida 1-15
O
O
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,98 g, 6,48 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,β-dioxo (3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de nicotinoílo (0,41 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em. CH2C.1.2 (70 mL) . A solução de CH2CI2 foi lavada com Η20 (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCg) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, CH2CI2 : CH3OH 97,5 : 2,5) para dar N-{ [2-(2,6-dioxo(3- piperidil) ) -1,3-díoxoisoindolin-4-ilj metii}-3-piridílcarboxamida (C, 47 g, 64%) como um sólido branco: pf 148-15i°C; RMN de 1H (DMSO-d6) δ d 11,16 (3, 1H) , 9,36 (t, J=5,6 Hz,1H) , 9,09 (d, J-1,25 Hz, 86 1H), 8,75- 8,73 ím, 1H), 8,25 (d, J=8, 0 H 2 , 1H), 7,84-7,76 (m, 3H) , 7,57-7,52 (m, 1H) , 5,22 -5,15 (dd, J=5 4 e 12,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J=5,6 Hz, 2H) , 2,92-2,85 (m, 1H) , 2, 6- _ n 50 ím, 2 H), 2,11- 2,06 (m, 1H); RMN de 3C (DMSO- ds) δ d 172,7 0 f 169,8C , 167,51, 166 ,94, 165,23, 152,02 148, 44 , 138 8 6, 135, 10, 134,8 3, 133,20, 131 ,55, 129,48, 127,20, 123,49, 121,95 , 48 ,89, 38 ,33, 30 ,93, 21,98; Análise Calculada para C20H16N4O5 + 0,28 de H20; c, 60,45; H, 4,20; t , 14 ,10, Encontrada : C, 60,29; H, 4, z 8; N, 13,82 . Ν- {[2-(2, 6-Dioxo(3-piperidil))-1,3~dioxoisoindolin-4-il]metil}heptanamida 1-16
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,65 g, 2,22 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometii)-2-(2,6-dioxo(3-píperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) om CH3CN (50 mL) . Depois de agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de heptanoílo (0,33 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi dissolvido em CH2C12 (70 ir.L) . A solução de CH2CI2 foi lavada com HCi IN (30 mL), H20 (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgS04) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por crcmatografia 87 Cíi;>cl2
(SiQ?, CH2CI2 : EtOAc 7 piperidil) ) -1, 3-dioxoisoiri(S : 3) para dar N-{ [2-(2,6-dioxo(3- °lip-4-ii] heptanamida (0,49 g, 66%) (s,1K), 8,44 (t, 1H), 5,19-5,12 (d« 2,98-2,83 (m, 1H), 2,64—2,5q 2,04 (m, 1H) , 1,53 (t, Hz, 3H); RMN de 13C (DMSO-^ 1 66,93, 139,54, 134,66, 48,85, 37,57, 35,23, 30, 9 c: U f Calculada para C21H25N3O5 + q "10-132oC; 5,7 Hz, η RMN de XH (DMSO-dg) δ d 1 1,14 LH), 7,8 6-7,78 (m, 2H), 7,7-7,65 (m, j=5,2 e J-2,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J=5,7 Hz, 2 H) , (m, 2H) , 2,18 (t, J=7,3 Hz, 211), 2,08-Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,85 (t, J=5,9 δ d 172,73, 172,66, 169,79, 167,47, Ί3, 131,50, 127,06, 121,80, 54,86, 28,31, 25,16, 21,97, 13,87; Análise
Encontrada: C, 62,07; H, 6 or / <. M de H2O: C, 62,30; H, 6,37; N, 10,38, ; N, 10,23. Ίρΐ,3-dioxisoindolin-4-il]metil}· N~{ [2-(2,6-Dioxo(3-pj furilcarboxamida 1-17
Adicionou-se 3-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,650 g, 2,22 mmoi) a uma suspensão com aaitação de cloridrato de 4-(aminometíi.) -2- (2, 6-díoxo (3-piperídil) ) isoíndolina-1,3-diona (0, 600
g, 1,85 miriol) em CH3CN (50 ruL) . Depois de agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de 2-furcílo (0,290 g, 2,22 nraiol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL) . A solução de CH2CI2 foi lavada em HC1 IN (30 mL) , H2O (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto ds sódio (30 mL) e seca (MgSCg) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (SiCg, CH2CI2 : EtOAc 1 : 1) para dar N- ( [2-(2,δ-dioxG(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]meti1}-2-furilcarboxamida (0,51 g, 73%) como um sólido branco: pf 121-123°C; RMN de (DMSO-d( \) δα 11 1 a - (s, 1H), 9,01 (t, J=5,' Hz, 1H ), 7 ,88- 7, 68 (m, 4H) , /,18 (d, J= =3,3 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), ς οος 13 (dd, J=5, 4 e 12,5 Hz, 1H), 4, 50 (d, J=5,6 Hz, 2H) , 2, 97-2,84 (m, 1H) , 2, 65 -2,49 [m, 2H ), 2,10- 1, 98 (m , 1H) ; RMN de 13C (DMSO- d6) δ d 172, 73, 169,80, 167,52, 166, 94, 158,09, 147,49, 145,27, 139 ,06, 134, 80, 132,98, 131,52, 127 ,09, 121,88, 113,86, 111,91, 48 ,8 6, 37,64, 30,92, 21,97; Análise Calculada para C19H15N306 + 0,18 H20: C, 59,34; H, 4,03; N, 10,93, Encontrada: C, 59, 47; H, 4,16; N, 10,49.
Cloridrato de 2-amino-W-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolin-4-il]metil}acetamida 1-19
Uma mistura de 2-azido-A?-{ [2- (2,6-dioxo (3-piperidil) )-1,3-dioxoisoíndolin-ilmetil}acetamida (1,2 g, 3,24 mmol) e Pd/C a 10% (0,15 g) em HC1 4N (20 mL) e CH3OH (50 mL) foi hidrogenada num aparelhe de agitação do tipo Parr soo 50 psi de hidrogénio durante 89 3 horas. A mistura foi, então, filtrada por celite e o filtrado foi concentrado para formar um resíduo sólido. 0 sólido foi suspenso em etanol (20 mL) e a suspensão foi filtrada para dar cloridrato de 2-amino-íJ-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil} acetarnída (0,86 g, 84%) como um sólido branco: pf 270-272°C; RMN de XH (DMSO-ds) Ô d 11,16 (s, 1H) , 9,28 (t, J=5, 7 Hz, 1H) , 8,33 (s, 3H) , 7,83 (s, 3H) , 5,20-5,13 (dd, J=5,3 e 12,5 Hz, 1H) , 4,81 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 2H) , 2, 09-2, 05 (m, 1H) ; RMN de i3C (DMSO-d6) δ d 172,76, 169, 80, 167, 44, 166,91, 166,52, 138,24, 134,74, 133,53, 131,51, 127,17, 122,08, 48,89, 37,89, 30,94, 21,99; Análise Calculada para C.Í6H17N4O5CI: C, 50,47; H, 4,50; N, 14,71;C1, 9,31, Encontrada: C, 50,39; H, 4,61; N, 14, 42; Cl, 9,25. 6— (N—{[2—(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindololin-4-iljmetil}carbamoil)hexanoato de etilo 1-20
.0 O
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,65 g, 4,26 mmol) a uma suspensão com agicação de cloridrato de 4-(aminomecil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,8b mmol) em CH3CN (50 mL) . Depois de agitação durante 20 minutos, adicionou-se éster etílico do acido (cloroformil)nexanóico (0,46 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 90 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (70 mL) . A solução de CH?C12 foi lavada com HC1 IN (30 mL), H20 (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCh) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (Sí02, CHjCio : EtOAc 1 : 1) para dar etil 6- (N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-píperidil) -1,3-dioxcisoindciin-4-il]meti 1}carbamoi1)hexanoato (0,43 g, 50%) como um sólido branco: pf 82-84 cC; RMN de (DMSO-de) δ d 11,11 (s, 1H) , 8,41 (t, J-5, 6
Hz, 1H), 7,36-7,65 (m, 3H), 5,18-5,11 (dd, J-5,4 e 12,4 Hz, 1H) , 4,72 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,05 (q, J=7,l Ha, 2H), 2,97-2,83 (m,lH), 2, 64-2, 48 (m, 2H) , 2,30-2,15 (m, 4H) , 2,08-2, 04 (m, 1H) , 1,56-1,47
(m, 4H) , 1,32-1,23 (m, 2H) , 1,17 (t, J=7,l Hz, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-dç) δ d 172,80, 172,71, 172,52, 169,77, 167,45, 166,92, 139,49, 134,67, 133,13, 131,49, 127,04, 121,78, 59,60, 48,84, 37,57, 35,02, 33,38, 30,91, 28,08, 24,83, 24,16, 21,96, 14,09;
Análise Calculada para C23H27N3O7: C, 60, 39; H, 5,95; N, 9,18, Encontrada: C, 60,10; H, 5,82; N, 8,82. 3-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-N-{[2 -(2,6-dioxo(3-píperidil))-1,3-di oxoisoindolin-i1]meti 1}propanamida 1-21 o rl
.O N.
O 91
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,7 g, 4.62 mitioi) a urr.a suspensão com agitação de cioridrato de 4-(aminometil)-2- (2,6-dioxo(3-piperidíl))isoindolina-1, 3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se 1-hidroxibenzotriazole (0,3 g, 2,22 mmol), N-BOC-b-alanina (0,42 g, 2,22 mol) e cioridrato de 1- [3-(dimetilamíno)propil]-3- etilcarbodimida (0,53 g, 2,78 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente fci removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2Ci2 (70 mL) . A solução de CH2CI2 foi lavada com ácido cítrico IN (30 mL),H20 (2x 30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCV) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia (Si02, 0Η2012 : CH3OH 100 : 2) para dar 3-[(terc- butoxi)earbonilamino]-N-{[2-(2,β-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}propanamÍda (0,57 g, 67%) como um sólido branco: pf 96-98°C; RMN de ΧΗ (DMS0-d&) δ d 11,14 (s, 1H), 8,50 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,82-7,67 (m, 3H), 6,81 (t, J=5,l Ηζ,ΙΗ), 5,19-5,11 (dd, J=5,4 e 12,4 Ηζ,ΙΗ), 4,72 (d, J-5,7 Hz, 2H) , 3,21-3,13 (dd, J-6,8 e 13,1 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,64-2,33 (m, 4H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); RMN de 13C (DMSO-ds) δ d 172,71, 170,87, 169,77, 167,46, 166,93, 155,45, 139,27, 134,67, 133,17, 131,47, 127,03, 121,80, 77,57, 48,84, 37,63, 36,69, 35,62, 30,91, 28,21, 21,96; Análise Calculada para C22H26N4O7 + 0,28 H20: C, 5/,01; H, 5,78; N, 12,09, Encontrada: C, 56,99; H, 5,89; N, 11,79.
Cioridrato_de_3-aminc-AH [2- (2, .......).....-1.>......ri. dioxoisoindolin-4-il]metil(propanamida 1-22 92
Adicionou-se uma solução de HC1 4N em dioxano (1 mL) a uma solução com agitação de 3-[ (terc-butoxi) carbonilartiino]-N{ [2-(2, 6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxcísoindolin-4-il]metil}propanamida (0,5 g, 1,09 mmol) em CH2C12 (15 mL) e agitou-se durante 17 horas. A suspensão resultante foi filtrada para dar cloridrato de 3-amino-N-{[2 - (2,6-dioxo (3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil} prcpanamida (0,34 g, 79%) como um sólido branco: pf 161-163°C; RMN de :H (DMSO-dg) δ d 11,15 (s, 1H) , 8,88 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,06 (b, 3H), 7,87-7,79 (m, 3H), 5,19-5,12 (dd, J=S,3 e 12,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J-5,8 Hz, 2H), 3,03-2,84 (m, 3H) , 2, 67-2,47 (m, 4H), 2,08-2,04 (m, 1H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ d 172,74, 169,88, 169, 80, 167,45, 166,92, 138,92, 134,74, 133,46, 131,48, 127,09, 121,92, 48,86, 37,69, 35,11, 32,03, 30,92, 21,97; Análise Calculada para C17H19N405C1 + 0,13 de CH2C12 + 0,57 de H20: C, 49, 44; H, 4,94; N, 13,46; Cl, 10,73, Encontrada: C, 49,22; H, 4,88 ; N, 13,08; Cl, 10,95. N-{ [2-(26-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-i^]metil}2-tíenilcarboxamida 1-23 93
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (C,62 0g, 4,07 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoíndolina-1,3-diona (0,600 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de 2-tiofeno-carbonilo (0,3 g, 2,03 ramci). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL) . A solução de CH2CI2 foi lavada com HC1 IN (30 mL), H20 (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCg) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2C12 : EtOAc 6:4) para dar N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il1metil}-2-tienilcarboxamida (0,35 g, 47%) como um sólido branco: pf 192-194 0C; RMN de (DMS0-d6) δ d 11,16 (s,lH), 9,18 (t,J=5, 8 Hz, 1H), 7, 88-7,72 (m, 5H) , 7,20-7,17 (dd, ,J=3,9 e 4,7 Hz, 1H) , 5,22-5,15 (dd, J=5,5 e 12,7 Hz, 1H) , 4,94 (d, J=5,8 Hz, 2H) , 2,98-2,85 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H) , 2,11-2,06 (m, 1H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ d 172,72, 169,80, 167,51, 166,93, 161,52, 139,26, 139,14, 134,83, 133,14, 131,53, 131,11, 128,51, 127,96, 127,12, 121,93, 48,89, 38,09, 30,93, 21, 99; Análise Calculada para 019Η15Ν3055: C, 57,42; H, 3,80; N, 10,57 ; S, 8,07, Encontrada: C, 57,80; H, 3,93; N, 10,22; S, 7,99. 94 Ν-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-l,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-metoxíacetamida 1-24
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,07 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo (3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0, 600 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de metoxiacetilo (0,22 g, 2,03 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi dissolvido cm CH2CI2 (70 mL) . A solução de CH2CI2 foi lavada com HC1 IN (30 mL) , H20 (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCg) . O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi purificado por cromatografia (SÍO2, CH2CI2 : CH3GH 100 : 2,5) para dar N-{[2- (2,6-aioxo(3-piperidii))-í,3-dioxoisoindolin-4-il]metxl} 2-metoxiacetamir ia (0, 44 g , 66% ) corno um sólido bran co: pf i 96- 198° C; RMN de H (DMSO- d6) δ d 11,14 (s, 1H), 8 ,49 (- :, J- -6,1 Hz, 1H) 7,86-7,79 (11 d 2H) 7, 6 8-7, 65 (m, 1H) , 5,19- 5, 12 (dd, J~5 (6 Θ 12, 5 Hz, 1H), 4 l 11 (d, J~6 rl H z, 2H), 3,92 (s, >H), 3 , 3 6 V S ' i u \ ->11 / / 2, 96 -2,83 (m, 1H) , X, d4 -2,49 (m, 2H), 2,09-2,04 ( m, 1H ; Rt IN de "C (DMSO-dg) 6 d 1 72,71, 169 ,78, 169,58, 167,52, 166, a 4, 139 ,09, 134, 70, 133,00, 1 31,51, 127, 08, 121,82, 71,46, 58 ,70, 4 8,86 37 ,47, 95 30,91, 21,95; Análise Calculada para CjjHnNsOe: C, 56,82; H, 4,77; N, 11,69, Encontrada: C, 5/,02; H, 4,87; N, 11,36.
Acetato de (N-{[2-(2,6-dioxo(3-plperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carbamoil)meti lo 1-25
O
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a urna suspensão com agitação de clorldrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,600 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de acetoxiacetilo (0,28 g, 2,03 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL) . A solução de CH2CI2 foi lavada com HC1 IN (30 mL), Η^Ο (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCg) . O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi purificado por cromatografia (SÍ02, CH2C12 : CH3OH 100 ; 2,5) para dar acetato de (N-{[2-(2,6-dioxo(3piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carbamoil)metilo (0,54 g, 75%) como um sólido branco: pf
108- 1100 C; RMM de Hl (DMSO-d6) δ d 11,14 (s, 1H), 8,68 (t, u = 6,0 Hz, 1H) , 7,87-7,79 (m 9 ί-Π 7 ! \ - '7, 65 (m, lli) , 5,19 -5,12 (dd, J=5,3 e 12,4 Hz, 1H), 4,7 7 (d, J=S,9 Hz, 2H), 4,56 (s, 2 H), 2,96- 2,83 (m, 1H) , 2,63-2,47 (m, , 2H), 2,11 (s, 3 H), 2,08-1,98 (m, 1H); Rf ΊΝ de 13C 96 (DMSO-dg) δ d 172,66, 169, 96, 169,72, 167,46, 167, 37, 166,36, 138,80, 134,68, 133,01, 132,47, 127,04, 121,87, 62,36, 48,84, 37,46, 30, 38, 21, 93, 20, 49; Análise Calculada para Ci8H:7N307 + 0, 15 de H20: C, 55,43; H, 4,47; M, 10,77, Encontrada: C, 55,43; H, 4,54; N, 10,44. 2- [ f N- { [2- (2,6-dioxo (3-piperidil) )-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil(carbamoil)aminc1 acetato de etilo 1 — 26
Adicionou-se 1,8-diazabicíclo[5, 4, 0]undec-7-eno (0,29 g, 1,9 rnmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1, 3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL) . Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se isocianatacetato de etilo (0,29 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL). A solução de CH2C12 foi lavada com HC1 IN (30 mL) , H20 (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCe) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (SiO?, CH2C12 : EtOAc 1:1) para dar 2-[(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoiscíndolín-4-ii]metil} carbarmoil)arnino]acetato de etilo (0,30 g, 39%) como um sólido 97
branco: pf 187-189°C; RMN de XH (DMSO-d6) δ ci 11,14 (s, 1H) , 7,86-7,70 (m, 3H), 6,83 (t, J=6, 1 Hz, 1H), 6,53 (t, J=6,0 Hz, 1H) , 5,18-5, 11 (dd, J=5, 4 e 12,5 Hz, 1H) , 4,65 (d, J-6,0 Hz, 2H) , 4,09 (q, J=7,2 Hz, 2H) , 3,79 (d, J=6,0 Hz, 2H) , 2,98-2,83 (rr., 1H) , 2,64-2,48 (m, 2H) , 2,08-2,04 (m, 1H) , 1,18 (t, J=7,2 Hz, 311) ; RMN de 15C (DMSO-d6) δ d 172,72; 171,01, 169,78, 167,54, 167,00, 158,00, 140,78, 134,57, 133,25, 131,48, 126,95, 121,66, 60,17, 48,83, 41,58, 38,72, 30,91, 21,97, 14,06; Análise Calculada para C19H2ON4O7: C, 54,81; H, 4,84; N, 13,46. Encontrada: C, 54,73; H, 4,77; N, 13,35. N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(etilamino)carboxamida 1-27
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 rnL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se isocianato de etiio (0,16 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (70 mL) . A solução de CH2C12 foi lavada com HC1 IN (30 mL) , H20 (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCn) . 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia 98 (Si02, CH2C12 : CH3CN 6 : 4) para dar N-{ [2- (2, 6-dioxo í3- piperidil)}-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil} (etilamino)carboxamida (0,2 9' 30%) como um sólido branco: pf 173-175° C; 1 RMN de ‘H (DMSO- dg) δ d 11,13 (s, 1H), 7,86- 7,69 (m, 3II) , 6, 44 (t, J=6,1 H z, 1H), 6, 11 (t, J=5,55 Hz , 1H), 5,1 8-5,11 (dd, , >5, 4 e 12, 6 Hz, 1H), 4,63 (d, J=6, 1 Hz, 2H), 3,07-2,83 (m, 3H) , 2, 64-2 ,49 (m, 2H) , 2, 08-2,04 (m, 1H) , 0,99 (t, J-7 , 1 Hz, 3H) ; RMN de 13C (DMSO- -ds) δ G 172,73, 169, 80, 167,58, 167,03, 157 ,93, 141, 15, 13 4,6 1, 133,37 t 131,49, 126, 96, 121,61, 48 ,63, 38,71 , 34, 17, 30, 92, 21, ,98, 15,58 f Análise Cale ulad a para C.-H xgNíi05 + 0, i4 de H20: c, 56, 58; H, 5,11; N, 15,53.
Encontrada: C, 56,56; H, 5,05; N, 15,28.
Cloridrato__de_7-amino-M-{ [2- (2,6-dioxo (3-piperidil) ) -1,3- dioxcisoindolin~4-il]metil}heptanainida 1-7 3
Passo.....lp Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,7 g, 4,62 ruittol; a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil) -2- (2,6-dioxo (3-piperic!il} ) isoindolína-l, 3-diona {0, 6 g, 1,85 mirto 1} em CH3CN (50 mL) . Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se 1- hidroxibenzotriazole (0,3 g, 2,22 mirto 1), ácido N-BOC-7-amíno-heptanónico (0,54 g, 2 22 nmol) e cloridrato de 1~ [3-(dimetílamino) propil] -3-et.Í Icarbodimida (0, 53 g, 2,78 mrnoi; . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. 0 99 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 rnL). A solução de CH2CI2 foi lavada com ácido cítrico IN (30 mL), H20 (2x30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCh) . O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi purificado por cromatcgrafia (SiC2, CH2CI2 : EtOAc 1: 1} para dar 7- [ (terc-butoxi) carbonilamir.o] -N-{ [2-(2,6-dioxo (3-piperidil) )-1, 3-dioxoisoindo.l in-4-il ]metil }heptanamida (0,74 g, 77%) como um sólido branco: RMN de XH (CDCI3) δ 11,4 (s, 1H), 8,44 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,68-7,65 (m, 1H), 6,77 (t, J=5,1 Hz, 1H), 5,19-5,11 (dd, J=5,4 e 12,4 Hz, 1K), 4,71 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 2,93-2,84 (m, 3H), 2,63-2,49 (m, 2H), 2,21-2,05 (m, 1H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,36-1,20 (m, 6H).
Passo 2: Adicionou-se uma solução de HC1 4N em dioxano (1,5 mL) a uma solução com agitação de 7-[(terc-butoxi)carbonilamino]-N-{[2- (2,6-dioxo(3-píperidil))-1, 3-dicxoisoindolin-4-il ] metil} heptanamida (0,72 g, 1,40 rranol) em CH2CI2 (25 mL) e agitou-se durante 17 horas. A suspensão resultante foi filtrada para dar cloridrato de 7-amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-ilmetil} heptanamida (0,26 g, 411) como um sólido branco: pf 187-189°C; RMN de XH (DMSC-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,52 (t, J=5,7 Hz, 1H) , 7,93 ( b, 3 H) , 7 ,83-7 , 67 (m, 3H) , 5, 18 i-5, 11 (dd, J=5, 3 e 12,4 Hz, 1H), 4, 72 (d, > J=5,7 Hz, 2 H) , 2,91-2,50 (m, 5H) , 2,21 (t, J=7,2 : Hz, 2H), 2 ,08-2,04 (m, 1H) , 1, 57 -1,52 ím, 4H \ 1 ,31- 1,29 (m, 4H) ; RMN de 1: c (CDCI3) δ 178 - , 7 0, 172, , 55, 169,77, 167 ,44, 166,90, 139,5 4, 134,68 ; 133,08, 131 ,47, 127, 01, 121, 77, 48 , 82, 38, 64 , 37,53, 35, 00, 30, ,90, 28, 05, 26,78 ; Ο 1 r 5,50, 24, 89, 21 ,95; Análise Calcul ada para co H22N405C1 + o, 64 de . h2o : C, 54,9' H, 6 ,13; N, 12 ,21; Cl, 7,72; En co: ntrada: C, 5' 8,56; H, 6,10; N, 11, , 96; Cl, 8, 04. 100 Ν—{ [2-(2,6-Díoxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-í1]mctii}butanamida 1-74
Adicionou-se 1, 8-di.azabiciclo [5, 4,0] undec-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))iscindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de butirilo (0,24 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL) . A solução de CH2C12 foi lavada com H20 (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgS04) . 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02 CH2C12 : EtOAc 1 : 1) para dar N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolin-4-il]metil}butanamida (0,41 g, 62%) como um sólido orancc: pf 121-123°C; RMN de 4 (DMSG-d6) δ 11,14 (s, 1H) , 8,44 (t, J=5,55 Hz, 1H) , 7, 87-7, 66 (m, 3H) , 5,19-5,12 (dd, J=5,1 e 12,4 Hz, 1H) , 4 ,72 (d,J = 5, 6 Hz, 2H) , 2, 96- -2,85 ! (m, 1H) , 2,63-2,51 (m, 2H) , 2 1 7 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,08-2, 04 (m, 1H) , 1, 63 -1,51 (m, 2H) , 0, 87 (t, J= 1, 3 Hz, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 172,' 71, 172,47 , 169 f i ! f 167 , 4 6 , 166, 92 3 139, E, *3 r J u f 13· 4,66 ’ f 13 3, 11, 1 31,4 Q 1 Ol f)4 , 121 f í ! f 48, 84, 37,55, 37,16, 30, 91, Δ 1 i 96, 18, 60, 1 3, 63 ; Análise Ca leu câ va ci perâ I8H19N3O5: C, 60 ,50; H, 5 f ó 6 / N, 11,76, ; Επί sontrada: C, 60 4 6 · , Ί O / H, 5, 3 6; N, 11 , 59. 101 Ν- { :2-(2, 6-Dioxo (3-piperidil) ) 3-dioxoisoindolín-4-iljmetil} benzamida I- /5
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undcc-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridraco de 4-(aminometilj-2-(2,β-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de benzoílo (0,31 g, 2,22 mmol;. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL) . A solução de CH2CI2 foi lavada com Η30 (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCv) . O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2C12 : EtOAC 6 : 4) para dar N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperídil))-1, 3-dioxoisoindolin-4-il]metil} benzamída (0,55 g, 76%) como um sólido branco: pf 227 -2 2 90 C; RMN de (DMSO- -d6) δ 11,16 (s, 1H), 9,16 (t J-5, 7 Hz, 1H) , 7, 95-7,72(m, 5H) , 7, 60 -7,4 6 (m, 3H), 5,22-5 ,12 (dd T— Γ. U ,j , 4 e 12,8 Hz, 1H), 4 , 96 (d, t. r u - , / H 7, f 2H), 2,98-2,85 (m, 1H) 2,6 5 -2, 50 (rc, 2H) , 2,112, 06 (m, 1H) ; RMN de 13C (DMSO-de) δ 172 , 7 2 ιοί, 80, 167,54 f 166,96, 166 ,60, 139 ,34, 134,7/, 133,92, 133 , 02 131, 4 Ί •J f 131,42 f 128,34, 12 7,28 , 127,12 f 121,83, 48,88, 33 , 32 102 30,93, 21, 98; Análise Calculada para C21H17N3O5: C, 64,45; H, 4,38; N, 10,74; Encontrada: C, 64,47 ; H, 4,50; N, 10,34. N-{[2-(2, 6-díoxo(3-piperídil))-1,3-dioxoisoindolin-4-íllmetil}fenilacetamida 1-76
Adicionou-se 1,8-díazabíciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,65 g, 4,26 mmol) a urna suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2- (2,6-dioxo (3-píperidil) ) isoindolína-1, 3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de fenilacetilo (0,35 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e c resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL) . A solução de CH2C12 foi lavada com HC1 IN (30 mL), H20 (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgS04) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2C12 : EtOAc 6 : 4) para dar N-{[2-(2,6-dioxo(piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-ί1]meti1}-2-fenilacetamida (0,41 g, 55%) como
um só lido branco: p f 12 8-130° C; R) HN de 3Η (1 )M30-d( d δ 11 ,14 8, 67 (t, J=5, 5 Hz, 1H), 7,80-7,61 . (m, 3H) , 7,29 (s, 5H ), i (dd, J-5, 1 e 12,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J=5, 5 Hz, 2 :H) , 3, 53 2,9 6 - 2, 83 (m, 1H) , 2,63-2,50 (m, / [4 ) ZL li / f 2,08- 2,03 )m, 1H) ; R
RMN de 13H (DMSO~d6) δ 172,77, 170, .69,82, 167,45, 166,93, 139,19, 136,15, 103 134,68, 133,18, 131,53, 129,05, 128,25, 127,13, 126,43, 121,90, 48, 85, 42, 24, 37,85, 30,93, 21,98; Análise Calculada para C22H19N3CK: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,36; Encontrada: C, 65,16; H, 4,75; N, N-{[2-(2,6-Dioxo(3-píperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}2-piridilcarboxantida 1-77
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,98 g, 6,48 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2- (2,6-dioxo (3-piperidil})isoindolina-1,3-diona (0,60g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 ruL) . Após agitação durante 20 minutos, adicloncu-se cloreto de picolinoílo (0,41 g, 2 22 mmol). A mistura foi agitada è temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente for removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (70 mL) . A solução de CH2CI2 foi lavada com HC1 IN (30 mL), H20 (30 ml), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCg) . Q solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia ÍSíCg, CH2CI2 : CH3OH 97,5 : 2,5) para dar N-{ [2 - (2,6-dioxo(3-piperidi1))-1,3-dioxoí30indolin-4-il] metil}-2-piridílcarboxamida (0,40 g, 55%) como um sólido branco: pf 155-157°C; RMN de dl (DM30-'€°) δ 11,15 (s, 1H), 9,50 (t, J=6,2 Hz, 1H) , 8,70 (d, J=4, 6 Hz, 1H), 8,08-7,96 (m, 2H), 7,82-7,62 (m, 4H), 5,21-5,14 (da, J=5,4 e 104
30,34, 21,97; Análise Calculada para C20H16N4O5 + 0,08 de H20 : C,
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-iljmetil}2- metilpropanamiaa 1-79 O O,
N H
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1, 3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL) . Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de isobutirilo (0,24 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido en CH2C12 (70 nL) . A solução de CH2CI2 foi lavada com HC1 IN (30 mL) , H20 (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSCç) . 0 solvente foi removido sob vácuo e o sólido foi purificado com éter (10 mL) e hexano (10 mL) para dar N-{[2-(2,6-dioxc(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-2-metilpropanamida (0,48 g,73%) como um 105 sólido branco: pf 218- 220°C; RMN de XH (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1K) , 8,39 (t, J-5,8 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 1H) , 5,19-5,12 (dd, J=6,9 e 12,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,97-2,83 (rn, 1H), 2, 63-2,43 (m, 3H) , 2,08-2,04 (m, 1H) , 1,07 (d, J=6, 9 Hz, 6H) ; RMN de ljC (DMSO-de) δ 176, 52, 172,75, 169,82, 167,49, 166, 95, 139,54, 134,77, 132,85, 131,50, 127,02, 121,77, 48,83, 37,48, 33,98, 30,92, 21,96, 19,53; Análise Calculada para C18H10N3O5; C, 60,50; H,5, 36; N, 11,76; Encontrada: C, 60,48; H, 5,33; N, 11,64. N- {[2 —(2,6-Dioxo(3-píperidil))-1, 3-dioxoisoindolin-4-iI j meti 1} cl clopentl.lcarboxa.mida 1-80
Adicionou-se 1,8-diazabícíclo[5,4,0jundec-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2- (2,6-díoxo (3-piperidil))isoíndolina-1,3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) em. CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de cíclopentanocarbonilo (0,29 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. C solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL). A solução de CH2CI2 foi lavada comi HC1 IN (30 mL) , H20 (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sócio (30 mL) e seca (MgSCg). O solvente foi removido sob vácuo e o sólido foi agitado com éter 106 (20 mL) para dar N-{ [2-(2,β-dioxo(3-piperidil))-1, 3-dioxoisoindolin-4-il]metil} ciclopentilcarboxamida (0,59 g, 83%) como um sólido branco: pf 175-177°C; RMM de XH (DMSO-dg) 6 11,13 (s, 1H), 8,41 (t,J=5,7 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 1H), 5,19-5,12 (dd, J=5,3 e 12,5 Kz, 1H), 4,72 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,73-2,51 (m, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,81-1,51 (m, 8H) ; RMN de 13C(DMSO-ds) δ 175,71, 172, 75, 169, 82, 167,49, 166,95, 139,68, 134,76, 132,91, 131,50, 127,01, 121,77, 48,84, 44,20, 37,60, 30, 93, 29,96, 25,60, 21,97; Análise Calculada para C23H21H3O5: C, 62, 65; H, 5,52; N, 10,96; Encontrada: C, 62,52; H, 5,55; N, 10,81. N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}ciclo- hexilcarboxamida 1-81
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,62 g, 4,08 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,ò-dioxo(3-piperidil))isoíndolína-l,3-diona (0,60 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL) . Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (0,33 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (70 mL). A solução de CH2C12 foi lavada com HCl IN (30 mL) , H20 (30 mL) , 107 solução aquosa saturada ae cloreto de sódio (30 rtiL) e seca (MgSCg) . O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2CI2 : EtOAc 6 : 4) para dar N-{ [2-(2,6-dioxo(3-piperidil!}-1,3-dioxoisoindolin-4-il] metiljciclo-hexilcarboxamida (0,53 g, 72%) como um sólido branco: pf 142-144°C; RMN de d (DMSO-dg) δ 11 ,13 ( 3, 1H), 8. ,0¾ (t, J =5,8 Hz, 1H) , 7 1 CD 7,77 im, 2H) , 7,64- 7, • 61 (m, 1H), 5,18 -5,11 (dd, , J=5,3 e 12,5 Hz, 1H) , 4,70 (d, J=5, 8 H 2 / 2H) , 2, 97-2,83 (m, 1H), 2,63-2,47 (m, 2 H) , 2,26 -2,17 (m, 1H) , 2, 08- -2, 03 (m , 1H), 1,79-1,61 (m, 5H), 1,43- 1,12 (m, 5H) ; RMN de 13 C (DMSO-d6) δ 175, 58, 172,7! 5, 169,82, 167 ,49, 166,96, 139,68, 134,75, 132,76, 131,49, 126,99, 121,73, 48,83, 43,90, 37,43, 30,92, 29,20, 25,43, 25,24, 21,96; Análise Calculada para C21H23N3O5; C, 63,47;H, 5,83; N, 10,57; Encontrada: C, 63,12; H, 5,68; N, 10,41. N-{[2-(2,6-Díoxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}-(fenilamino)carboxamida 1-82
Adicionou-se 1,8-di azah.i ci cio[5, 4,0] undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmo.1) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4- (ami nornetíl) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil)) ísoíndolína-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mirtols em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se isocianato de fenilo (0,33 g, 2,77 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob 108 vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (70 mL) . A solução de CH2C12 foi lavada com HCl IN (30 mL) , H20 (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgS04) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2C12 : EtOAc 7 : 3) para dar N- { [2-(2, 6-dioxo (3- piperidíl))-1,3dioxoisoindolin-4-i1]metil} (fenilamino)carboxamida (0,2 3 9, 31%) como um sólido branco: pf 212 -214 °C; RMN de "H (DM30- d6) δ 11, 15 (S, 1H), 8,78 ( s, 1H), 7, 88- 7,76 (m, 3H 1 t 7,37 \ d , J=7, 7 Hz, 2H) , 7,21 (t, 0 = 7, 7 Hz, 2H) , 6, 89 (t, 0=7, 3 Hz, 1H) , δ, 76 (t, J=5, 9 Hz, 1H) , 5,20· -5, 13 (dd, J=5 , 3 e 12, 5 Hz -1 1H) , 4,72 (d, J= '5, 9 Hz, 2H), 2,97-2,84 (m , 1H), 2 , 65- -2,42 } (m, r 2h; 1 , 2,09- 2, 05 (m, 1H) ; RMN de 13C (DMSO-d, e) δ 172,72, 169,· 79, 167, 58 , 166 ,99, 155,22, 140,25, 134,69, 133,63, 131,59, 128,60, 127,18, 121,83, 121,18, 117,70, 48,86, 38,71, 30,92, 21,97; Análise Calculada para C21H18N4O5? C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79; Encontrada: C, 62,14; H, 4,49; N, 13,49. N-{ [2-(2,6-Dioxo(3-piperldil))-1,3-dioxoisoindolin-4-ll] metil}butilamino)carboxamida 1-83
Adicionou-se 1,8-diazabicíclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 minol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4- (aminometí 1 ) -2-(2 6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mnol) em CH3CN (50 mIj) . Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se 109 isocianato de n-butilo (0,27 g, 2,77 ramol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL) . A solução de CH2C12 foi lavada com HC1 IN (30 mLi , H20 (30 nL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSOA . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2CI2 : EtOAc 1 : 1) para dar N-{ [2-(2,6-dioxo(3- piperidil))1,3-di.oxoi soindolin-4-il] metil} (batilamino)carboxamida (0,44 g, 61%) como um sólido branco: pf 172-174°C; RMN de 1H (DM50-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,86-7, 68 (m, 3H) , 6,42 (t, J=5,9 Hz, 1H) , 6,12 (t, J=5,4 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,2 e 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,03-2,83 (m, 3H), 2,64-2,51 (m, 2H), 2,08-2,04 (rn, 1H), 1, 37-1,22 (m, 4H) , 0,86 (c, J=7,0 Hz, 3H) ; RMN de 13C (DMS0-d6) δ 172,70, 169,77, 167,54, 167,00, 157,98, 141,14, 134,56, 133,33, 131,47, 126,94, 121,58, 48,80, 38,98, 38,70, 32,01, 30,90, 21,95, 19,46, 13, 64; Análise Calculada para C19H22N4O5; C, 59, 06; H, 5,74; N, 14,50; Encontrada: C, 59,24; H, 5,53; N, 14,37. N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-i.ljmetil) (propilaminocarboxamida 1-84
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-íamínometil)- 110 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em CH5CN (50 mL), Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se isocianato de propilo (0,24 g, 2,77 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL) . A solução de CH2CI2 foi lavada com HC1 IN (30 mL), H2O (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSGA . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (SÍO2, CH2CI2 : CH3OH 100 : 3) para dar N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolin-4-il]metil} (propilamino)carboxamida (0,13 g, 20%) como um sólido branco: pf 160-162 °C; RMN de 'lH (DMSO-dg) δ 11,14 (s, 1H), 7,86-7, 69 (m, 3H) , 6,44 (t, J=5, 9 Hz, 1H) , 6,16 (t, J=1H) , 5,18-5,11 (dd, .1=5, 3 e 12,4 Hz, lH) , 4,63 (d, J=5,9 Hz, 2H) , 2,99-2,83 (m, 3H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 2H) , 0,83 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; RMN 13C (DMSO-d6) δ 172,78, 169,84, 167,59, 167,05, 158,03, 141,16, 134,62, 133,34, 131,51, 126,96, 121,63, 48,82, 41,18, 30,94, 23,15, 21,99, 11,33; Análise Calculada para C1.3H2ON4O5; C,58, 06; H, 5,41; N, 15,05; Encontrada: C,57, 94; H, 5,31; N, 14,90. N-{[2-(2,6-Dicxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]rnetil}(ciclo-hexilamino)carboxamida 1-85
111
Adicionou-se 1,8-diazabicicio[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,30 mmci) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo (3-piperidil)'isoindolina-1,3-diona (0,5 g, 1,85 mmolj em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se isccianato de ciclo-hexilo (0,35 o, 2,77 mmoi). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL). A solução de CH2CI2 foi lavada com HC1 IN (30 mL) , H^O (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSO») . 0 solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2C12 : EtOAc 1 : 1) para dar N-{ [2-(2,6- dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil} (ciclo- hexilamino)carboxamida (0,37 g, 49%) como um sólido branco: pf 208-2100C; RMN de XH (DMSO-ds) δ 11,13 (s, 1H) , 7, 86-7,63 (m, 3H), 6,34 (t, J=5,8 Hz, 1H), 6,04 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,3 e 12,4 Hz, 1H) , 4,62 (d, J=5,8 Hz, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,76-1,02 (m, 10H); RMN de 13C (DMSO-d6) δ 172,78, 169, 84, 167,59, 167,04, 157,28, 141, 13, 134,64, 133,42, 131,51, 126,98, 121,64, 48,82, 47,91, 38,66, 33,23, 30,94, 25,27, 24,47, 21, 99; Análise Calculada para C2iH24N40; C, 61,16; H, 5,87; N, 13,58; Encontrada: C, 61,21; H, 5,79; N, 13,63. N-{[2-(2,6-Díoxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-iljmetil}[(metiletiiamino)]-carboxamida 1-86 O o
Η H 112
Adicionou-se 1,8-diazabicicio[5,4,0]undec-7-eno (0 29 g, 1,90 mmol) a uma suspensão cora agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2- (2,6-dicxo (3-pcperidil)) isoindolma-1, 3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se isocianato de isopropilo (0,24 g, 2,77 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL) . A solução de CH2C12 foi lavada con HCl IN (30 mL), H20 (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgSOí) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2CI2 : CH3OH 97,5 : 2,5) para dar N-{ [2- (2,6-dioxo(3-piperidil))1,3-dioxoisoindolin-i-il]metil} [(metiletilamino)]carboxamida (0,25 g, 36%) como um sólido branco: pf 180-182°C; RMN de XH (DMS0-d6) δ 11,19 (s, 1H) , 7,87-7, 68 (m, 3H), 6,33 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,02 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=5,2 e 12,4 Hz, 1H) , 4,62 (d, J=5,9 Hz, 2H) , 3,73-3, 35 (m, 1H) , 2, 98-2,83 (m, 1H), 2, 63-2,50 (m, 2H) , 2,08-2,04 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,5 Hz, 6H); RMN de 13C (DMSO-dg) δ 172,78, 169,85, 167,59, 167,05, 157,36, 141,16, 134,65, 133,39, 131,52, 126,98, 121,64, 48,82, 41,03, 38,64, 30,94, 23,18, 21,99; Análise Calculada para CigH20N405; C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05; Encontrada: C, 58,20; H, 5,44; N, 14,95. N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidíl))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]meti1}(octilamino)carooxamida 1-87 113
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (C,29 g, 1,90 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2- (2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se isocianato de octilo (0,44 g, 2,77 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura em suspensão foi filtrada e o sólido foi recristalizado com metanol para dar N-{[2-(2,6-dicxo(3-piperidil))-1,3-dioxoiscindo1in-4-il]metil} (octilamino)carboxamida (0,46 g, 56%) como um sólido branco: pf 160-162 °C; RMN de (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H) , 7,85-7,68 (m, 3H) , 6,43 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,13 (t, J=5, 6 Hz, 1H) , 5,18-5,11 (dd, J=5,3 e 12,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J=6,0 Hz, 2H) , 3, 02-2,83 (m, 3H) , 2,64-2,50 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H) , 1,36-1,24 (m 12H), 0,35 (t, J=6,2 Hz, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 172,75, 169,82, 167,57, 167,03, 157,99, 141,19, 134,57, 133,33, 131,50, 126,95, 121,61, 48,82, 39,32, 38,83, 31,21, 30,93, 29,92, 28,73, 28,69, 26,37, 22,07, 21, 98, 13,93; Análise Calculada para C23H30N4O5; C, 62, 43; h, 6,83; N, 12,66; Encontrada: C, 62,27; H, 6,94; N, 12,54. 114 Ν- { [2-(2,6~Dioxo(3-piperidii}-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil} íbenzilamino)carboxamida 1-88
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,01undec-7-eno (0,29 g, 1,90 rnrnol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2, 6-dioxo (3-p.iperidil)) isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mir.ol) em CH3CN (50 mL) . Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se isocianato de benzilo (0,32 g, 2,41 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi dissolvido em CH2CÍ2 (70 mL) . A solução de CH2C12 foi lavada com HC1 IN (30 mL) , H20 (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgS04) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2C12 : CH3OH 96 : 4) para dar N-{[2-(2,6-dioxo(3- piperídí1))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil} íbenzilamino) carboxamida (0,4 2g, 54%) como um sólido branco: pf ^ 3 2 “ -194 °C; AMN de ,H (DMSO-de) δ 11,13 (s, 1H), 7 ,86-7, 69 (m, 3H) , i f ó 4 / f 19 (m, 5H) , 6, 67 (t, J = 5, 8 Hz, 1H), 6, 60 (t, J= = 5,9 Hz , 1H) 5 f 18-5, 11 (dd, J" t 3 e 12,5 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 5,9 Hz 2H), 4,23 ' rl \ ^ f J=5 , 8 Hz, 2H) , 2, 97-2,83 (m, 1H), 2,63 -2,50 (m, 2H; 1 , 2 , 07 -2,03 (m, 1H) ; RMN de 13c (DMSO-de ) δ 175,63, 172,75, 167, 56, 16 7,03, 15 6, 05, 141,01 140, 70, 14, 61, 133,31, 131,52, 126, 19, 12 6, 98, 126, 55, 121,66 , 48 , 83 , 4 L· f y iz, 30, .93, 21,98 ; Análi se Calculada para 115 C22H2ON1O5; C, 62,85; Η, 4, /9; N, 13,33; Encontrada: C, 62,78; H, 4,53; N, 13,18. N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxosoindQlin-4-il]metil} (cicloprcpilamino)carboxamida 1-89
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0, 58 g, 3,81 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo (3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 rtiL) . Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se 4-nitrofenil-N-cíclopropilcarbamato (0,41 g, 1,85 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi filtrada e o sólido foi recristalizado com metanol para dar N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4- il]metil}ciclopropilamino) carboxamida (0,53 g, 77%) como um sólido branco: pf 245-247°C; RMN de XH (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,87-7,69 (m, 3H) , 6, 58 (t, J=5 ,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J=2, 2 Hz, 1H) 5, 19- 5, 11 (dd , J= =5, 4 e 12,5 Hz , 1H), 4,65 (d, J=6, 1Hz, 2H) , 2,96-2 83 (m, 1H) , 2, 64-2,40 (m, 3H) , 2,08-2,04 (m, 1H) , 0, 62- -0,55 (m, 2H) , c ,40- 0,3 4 (m , 2H); RMN de i3C (DMSO-d6) δ 17 2,75, 169, 82, 167,63, 167 , 04, 158 , 69, 141, 1' 134, 61, 133,26, 131 ,49, 126/ 94, 12 1, 60, 48 ,83, 30, 93, 22,a 7, 21, 97, 6,59; Análise Câlcul d ci 3. para CisHigN 4O3 c, 58, 37; H, 4,90 ; n, 15, 13; Encontrada: C, 58 , 26; H, 4,82; N, 11, 85. 116 2-(2, 6-Dioxo (3-piperidil))-4-(([(etílamino)tioxometil]amino} metil) isindolina-l, 3-ciiona 1-114
Adicionou-se 1,8-diazabíciclo[5, 4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,90 rnmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidi1))i soindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em CH3CN (50 mL). Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se isotiocianato de etílo (0,2 g, 2,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH7C1? (70 mL). A solução de CH2CI2 foi lavada com HC1 2N (30 mL) , H20 (30 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MçS04) . O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (SÍO2, CH2CI2 : EtOAc 6:4) para dar 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4({[(etilamino)tioxometil]amino}metil) isoindolino-l, 3-diona (0,33 g, 48%) como um sólido branco: pf 154-156°C; RMN de ΑΗ (DMSO-dg) δ 11,14 (s, 1H) , 7, 86-7, 66 (m, 5H) , 5,19-5,09 (m, 3H) , 3,38 (m, 2H) , 2,98-2 ,83 (m, 1H), 2,64-2, 50 (m, 2H) / r 08- 2,C4 (m, 1-H) , 1,09 (t, 1 1=7, 1 Hz, 3H) ; RMN de 13C ( DMSO-dg) δ 172, ,78, 169,85, 167, 56, 167,02 , 13 S ,64, i-i 4 ,53, 133,22, 131,54, 1 oi 06, 121,76, 48,8 5, 42 ,74, 30,87, 22, 80, 21,99, 14,3) 2; Análise Cal cu 1 ada para C17H1 8N4O4S : C, 54,53; H, 4,8 5; N, 14,96; 5, 8,56; J7 ontrada: C, 54,0 9; H, 4,82; N, U 1,72; D t 8,51. 117 Ν-{ [2-(2,6-Dioxo(3-piperidiI2)-l,3-dioxoisoindolin-iIjmetil} (ciclopentilamino)carboxamida 1-134
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,9 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo (3-piperidil)}isoindolina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em acetonitrilo (50 mL) . Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se 4-nitrofenil-N-ciclopentilcarbamato (0,44 g, 1,85 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi filtrada para dar N-{ [2-(2,6-dioxo(3-piperídil))-1,3-dioxoísoindolin-4- il]metil}(ciclopentilamino)carboxamida (0,2 g, 27%) como um sólido branco: pf 151-153°C; RMN de 'h (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,86-7,68 (m, 3H), 6,31 (t, 1H), 6,17 (d, J=6,9 Hz, 1H), 5,18-5,11 (dd, J=4,6 e 12,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J=5,4 Hz, 2H) , 3,83 (q, J=6,4 Hz, 2H) , 2,96-2,85 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,07-2,04 (m,1H), 1,70-1,29 (m, 8H); RMN de 13C (DMS0-d6) δ 172,77, 169, 83, 167,59, 167,04, 157,63, 141,12, 134,64, 133,43, 131,52, 128,99, 121,64, 51,09, 48,83, 38,70, 32,91, 30,94, 23,16, 21,99; Análise Calculada para C2cH22N405: C, 60,29; H, 5,57; N, 14,06; Encontrada: C, 60,09; H, 5,66; N, 14,15. 118
Cloridratc de N-{ [2 - (2,6-dioxo{3-piperidiI))-1,3-dioxoisoindoIin-4-il]metil} (pirídilamino) carboxairtida 1-135
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (0,29 g, 1,9 romol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4- (aminomet.il) -2-(2, 6-díoxo( 3-piperidil) ) isoindclina-1,3-diona (0,6 g, 1,85 mmol) em acetonitrilo (50 mL) . Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se (2,5-dioxopirrolidiniloxi)-N-(3-
piridil)carboxamida (0,44 g, 1,85 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi filtrada e o sólido foi recristaiizado com metanol (25 mL; para dar N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(3-piridilamino)carboxamida (0,23 g, 30%). Adicionou-se HC1 2N/éter a uma solução com agitação de N-{ [2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1, 3-dioxoisoindolin-4-ii] metil}(3-piridilamino)carboxamida (0,23 g) em metanol (5 mL) e acetato de etilo (10 mL) . A mistura foi agitada durante 2 horas e filtrada para dar cloridrato de N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dicxoisoindolin-4-il]metil}(3-piridilamino) carboxamida (0,2 g) como um sólido branco: pf 263-265°C; RMN de XH (DMSO-dg) δ 11,17 (s, 1H) , 10,43 (S, 1H), 9,08 (d, J=1, 7 Hz, 1H), 8,44 (d, J= ó,4 Hz, 1H), , 8, 33-8 ,29 (dd, J=l, 2 e 8, 5 Hz, 1H), 7,9 3-1,18 (m, 4H) , 7,55 ( t, J=6,0 Hz, 1H) , 5,2 1 _ c x J , 14 (dd, J=5.a e 12, 5 Hz, 1H( ), 4 ,80 ( q, J=5, 9 Hz , 2H), 2 ,97-2, 84 (m, 1H), 2, 65-2,50 (m, 2H), 2 ,io- 2,06(m, 1H) ; RMN de i3C (DMSO-d si δ 172 ,78, 16 9, 83, 167,54, 166 ,96, 154,78, 139,97, 139,51, 134, 80, 134 ... r s ' r 13 3, 35, 132,34, 131 , 60, 13 u, 4 o , 127,17, , 127,10 / IZ1 , 99, 48 ,88, 119 38,68, 30, 94, 21,99; Análise Calculada para C20H18N5O5CI: C, 54,12; H, 4,09; N, 15, 78; Cl, 7,99; Encontrada: C, 54,11; H, 4,10; N, 15,44; Cl, 7,81. N-{[2,[2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dicxoisoindolin-4-il] metil}piperidilcarboxamida 1-136
Adicionou-se diisopropiletilamina (0,88 g, 6,79 rnmoi) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(2, 6-dioxo(3-piperidil))isoindolína-1,3-diona (1,0 g, 3,09 mmol) em acetonitrilo (50 mL) . Após agitação durante 20 minutos, a mistura foi adicionada, lentamente a uma solução com agitação de trifosgénío (0,34 g, 1,14 mmol) em acetonitrilo (15 mL) durante 30 minutos. Após agitação durante mais 10 minutos, adicionou-se uma solução de piperidina (0,26 g, 3,09 mmol) e diisoprop.il.eti 1 amína (0,48 g, 3,71 mmol) em acetonitrilo (10 mL) numa porção. A mistura foi agitada à cemperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (80 mL) . A solução de cloreto de metileno foi lavada com KHS04 a 101 (30 mL) , H20(2x30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca (MgS04) . O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (CH2C12 : CH30H 97,5 : 2,5) para dar N-{[2-(2,β-dioxo (3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4il]metil} piperidilcarboxamida (0,66 g, 53%) como um sólido branco: pf 156-1580C; RMN de XH (DMS0-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,86-7,75 (m, 2H), 7,69 (d,
Hz, 1H; 12 (t, J=5,6 ib JI) (dc 120 12,5 Hz , 1H), 4, 69 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3, 42-3,32 (i τι, 4H) , 2 ,96-2,83 (m, 1H) , 2,63· -2,50 (m , 2H) , 2,08-2,03 \ rn f i H) f 1 f 54-1,44 (m, 6H) ; RMN de 13C (DMSO-dg) 8 172,74, 169,8 3, 167,60, 157,26, 141,46, 134,58, 132,82 , 131 ,38 , 126,74, 121,43, 48,82, 44, 37, 30,93 r 2j, j / ( 24,12, 21,98; Análise Calculada para C20H22N4Q5 + 0,22 de H20: c, 59,70; H, 5, 62 ; N, 13, 92; Encontrada: C , 60,14 ; H, , 5,59; N f 1 ó f 4 / . Ν-{ [2-(2,6-Dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4 il]metil}(dietilamino)carboxamida 1-138
Adicionou-se diisopropiletilamina (0,88 g, 6,80 mmol) a uma suspensão ccm agi tação de cloridrato de 4- (aminomet.i 1) -2- (2,6- dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona (1,0 g, 3,09 mmol) em acetonitrilo (50 mL) . Após agitação durante 20 minutos, a mistura ioi adicionada, lentamente, a uma solução com agitação de trifosgénio (0,34 g, 1,14 mmol) em acetonitrilo (20 mL) durante 20 minutos. Após mais 10 minutos de agitação, adicionou-se uma solução de dietilamina (0,23 g, 3,09 mmol) e diisopropiletilamina (0,48 g, 3,71 mmol) em acetonitrilo (10 mL) numa porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (80 mL) . A solução de cloreto de metileno foi lavada com HC1 IN (40 mL) , H20 (2 x 40 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódic (40 mL) e seca (KgS04) . 0 solvente foi removi do e o resíduo foi purificado por eromatografia (CH2CÍ2 : CH30H 97,5 : 2,5) para dar N-{[2-(2,6-dioxo(3-píperidíl))-1,3-dioxisoindolin-4- íl]metil}(dietilamino)carboxamida (0,8 g, 67%) como um sólido 121 branco: pf 142-144°C; RMN de lH (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H) , 7,86-7,66 (m, 3H) , 6, ) 91 l (t, J-5,7 Hz, 1H) , 5,19-5,1 O 4. ídd, J- = 5, 4 e 12, 6 Hz, 1H) / 4, 70 (d , J= =5, 6 Hz, 2H) , 3,26 (q, J=6, 9 Hz, 4 H) , 2,96 -2, 33 (m, 1H) , 2, 64-2, 49 (m, 2H), 2,08 -2,04 (m,lH), 1, 06 (t, J=7,0 Hz, 6H) ; RMN de 13^ (DMSO-dg) δ 172, 73, 169,81, 16' 7,63, 167,04, 156 , 7 4, 134 ,54, 132, 80, 131,38, 126, 7 2, 12 1,38, 48, 82 , 40, 24 , 30,92, 21 ,97, 13, 90; Anál. ise Calculada para C; Í9H22N4O5: c, 59, 06 ; h, 5,74; N, 14,50; Encontrada: C, 58, /1; H, 5,76; N, 14,10.
Ciclopropi i—N—{[2-(3-meti1-2,6-dioxo(3-piperidi1))-1,3-dioxoisoindolin-il]carboxamida 1-139
Adícionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,68 g, 4,44 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-(aminometil)-2-(3-metil-2,6-dioxo(3-píperídil))isoindolina- 1,3-diona (0,6 g, 1,78 mmol) in acetonitrilo (50 mL) . Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se cloreto de ciclopropanocarbonilo (0,22 g, 2,14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi filtrada e c sólido foi lavado com acetonitrilo (10 mL) para dar ciclopropil-N-{[2-(3-metil-2,6-dioco(3-piperídii))-1,3-dioxoísoíndolin-4-il]metil}carboxamida (0,49 g, 74%) como um sólido branco: pf 243-245°C; RMN de LH (DMSO- δ 11 04 ( s, 1H) , 8,68 (t, J=5,8 Hz 1H) , 7,34 -7,63 (m, 3 H} , (s, 1H) , 4,70 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2, 71-2, 54 (m, 2H), 2,10- 2, 02 1H) , 1,9 C (s, 3H), 1, 68-1,63 (, 1H), r$ n 1 υ | (A. -0,68 m, 4H); RM N de (DMSC )-d6) δ 173,07 , 172,20, 172,15, 168 ,29, 1 67,68, 139 ,01, 122 134,61 28,57, 61,78; 133,19, 131,40, 126,78, 121,50, 58,71, 54,88, 37,72, 29,09, 21,00, 13, 51, 6,42; Análise Calculada para C19H19N3O5: C, H, 5,18; N, 11,38; Encontrada: C, 61,53; H, 5,20; N, 11,39. 3--Broino-2-metilbenzoato de rnetilo
Uma mistura de ácido 3-brcmo-2-metilbenóico (16 g, 74,4 mmo]), bicarbonato de sódio (12,5 g, 148,8 mmol) e iodcmetano (21,2 g, 148,8 mmol) em DMF (160 mL) foi aquecida a 60°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida em água de gelo (400 mL). A mistura foi extraida com acetato de etilo (4 x 100 mL) . A solução de EtOAc foi lavada com água (3 x 100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) c seca (MgS04) . O solvente foi removido para dar 3-bromo-2-metilbenzoato de rnetilo (17,6 g, 100%) como um óleo: RMN de \h (CDC13) δ 7,70 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,08 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). 3-Brcmo-2-bromometilbenzoato de rnetilo
Uma mistura de 3-bromo-2-metilbenzoato de rnetilo (17,0 g, 74,22 mmol) e bromosuccinimida (15,85 g, 89,06 mmol) em acetonitrilo (200mL) foi aquecida até um suave refluxo durante 17 horas, enquanto uma lâmpada de 200W situada a 2 cm de distância brilhava no frasco reaccional. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL) e lavado cora água (3 x 80 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (80 mL) e seco (MgS04) . O solvente foi removido para dar 3-bromo-2- bromometilbenzcato de rnetilo (24,5 g, 97% por HPLC) : RMN de 1H •CDCI3) 6 7,90-7,86 (dd, J=1,0 e 7,9 Hz, ÍH) , 7,78-7,74 (dd, J=l,2 e 8,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). 123 terc- 2- {4-Bromc-l-oxoisoindoiin-2-il i -4-carbamc-ilbutanoatc de butilo
Adicionou-se trietiiamina (4,66 g, 46,09 mmol) a uma suspensão com agitação de 3-bromo-2-bromometilbenzoato de meti Io (6,45 g, 20,95 mmol) e cloridrato do éster t-buLilico da L-glutamina (5,0 g, 20, 95 mmol) em THF (100 mL) . A mistura foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (100 mL) e lavado com água (2 x 80 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (80 mL) e seco (MgS04) . O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromacografia (CH2C12 : CH3OH 97,5: 2,5) para dar 2-(4-bromo-1- oxoisoindolín-2-il)-4-carbamoilbutanoato de terc-butilo (3,97 g, 48%) : RMN de 1 H (CDC1 3) δ 7,74 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J= = 7,9 Hz, 1H) , 7,35 (t, J=7, 8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H) , 5,77 (s, 1H), 5, C2-4 , 96 (m, 1H) , 4,58 (d, Ο «1«. f ^ í I ia. 1H) , 4,34 (d, J=17,4 Hz, 1H) i 2 / 45- 2, 10 (m, 4H) , Ι, 46 l s, JH), RMN de 13C (CDC13) δ 173,83, 169, 42, 168, 74, 142,28, 134 ,70, 133 , 65, 129, 80, 122,70, 117,75, 82, 6 6, 54,2 9, 47 ,80, 32,27, 27,95, 2 5,54. 2-(4-Ciano-l-oxoisoindclin-2-ilcarbamoilbutanoato de terc-butilo
Uma mistura de 2-(4-bromo-l-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoato de terc-butilo (1,2 g, 3,02 mmol), zinco cíamida (0,21 g, 1,81 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,06 g, 0,06 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (0,067 g, 0,12 mmol) em DMF desoxigenado (15 mL) foi aquecida a 120°C sob N2 durante 6 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida ein EtOAc (100 mL) e NaHCCg sat. (40 mL). A solução de EtOAc foi lavada com água (2 x 40 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio 124 (40 mL) e seca (MgSOí) . O solvente foi remox^ido e o resíduo foi purificado por cromatografia (CfbCL· : CH30H 97,5 : 2,5) para dar 2-(4-ciano-l-oxoisoindolin-2-iI)-4-carbamoiIbutanoato de terc-butilo (0,77 g, 74%): RMN de 1H ÍCDCI3) δ OO 1 Γ' 0 OO ,03 (< dd, J-0,7 e 7,4 Hz, 1H), 7,8 6-7,8 3 (dd, J= 1,0 e 7,9 Hz , 1H), 7, 61 (t, J=7, 6 Hz, 1H), 5, 91 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,03 -4, 98 (m, 1H) , 4,85 (d, J=17,9 Hz, 1H), 4,62 (d, J=17,9 Hz, 1H), 2,48-2,41 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); RMM de 1JC ÍCDCI3) δ 173,56, 169,21, 167,70, 145,23, 134,94, 133,11, 128,93, 128,21, 115,65, 107,86, 82,98, 63,68, 54,47, 46,55, 32,34, 27,95, 25,46. Ácido 2-(4-ciano-l-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoílbutanôico
Uma mistura de 2-(4-ciano-l-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoato de terc-butilo (1,0 g, 2,91 mmcl) e ácido trifluoroacético (5 mL) foi agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi cristalizado com éter (15 mL) para dar o ácido 2-í4-ciano-l-oxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanóico (0,74 g, 89%) como um sólido branco: RMN de XH (DMSO-dg) δ 13,12 (b, 1H), 8,12 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 4,80-4,62 (m, 3H) , 2,32-2, 09 (m, 4H) . 2-(2,6-Dioxo(3-piperidil)-l-oxoisoindolina-4-carbonitrilo o 0.
Una mistura c a r b amo i1b u t a ηó i cc (0,44 g, 2,72 mmo 1) de ácido 2-(4-ciano-l-oxoisoindolin-2-il)-4-(0,6 g, 2,09 mrriol) e 1,1-carbonildi ímídazole em acetonitrilo (20 mL) foi aquecida ao refluxo 125 durante 2 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada para dar 2- (2,6-dioxo(3-piperidil))-l-oxoisoindolina-4-
carbonitrilo (0,44 g, 83%) como um sólido branco: pf 312-314°C; RMN de * H (DMSO-dg) δ 11,04 (s , 1H) , -r_Ί O ~ í f 1 Hz, 1H) , 7,74 (t, J= 1,1 Hz, Hz, 1H) , 4,69 (d, J=18,1 IU, IHj i 2, 85 (m, 1H) , 2,64-2,45 (m, 2 H), (DMSG-d6) δ 172, ,81, 170,69, 166,49 127, 91, 116,01 i—5 O O 51,77, Ca 1 culada para Ci4Hi:N303: C, 62,45 C, 62,26; H, 4,10; N, 15,51. 8,16 (d, J=7,0 Hz, Hl), 8,06 (d, 1H), 5,20-5,13 (dd, J=5,2 e 13,2 4,57 (d, J=18,l Hz, 1H) , 2,97 —
2,05-1,97 (m, 1H) ; RMN de 13C 145,36, 135,37, 132,85, 129,36, 46,72, 31,14, 22,22; Análise H, 4,12; N, 15,61; Encontrada:
Cloridrato de 3-[4-(aminometil)-l-oxoisoindolin-2-il] piperidina-2,6-diona
Uma mistura de 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-l-oxoisoindolina-4-carbonitrilo (1,0 g, 3,71 mrncl) e Pd/C a 10% (0,2 g) em HCl 4N (20 mL) e metanol (600 raL) foi hidrogenada sob 50 psi durante 17 horas. A mistura foi filtrada por celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi agitado com éter (30 mL) para dar cloridrato de 3-[4-(aminometil)-l-oxoisoindolin-2-il]piperidina-2,6-diona (1,1 g, 99%) como um sólido branco: RMN de XH (DMSO-de) 5 11,06 (s, 1H) , 8,64 (s, 3H) , 7,79 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,21-5,14 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H) , 4,69 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J=4,9 Hz, 2H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,66-2, 35 (m, 2H) , 2,03-1,98 (m, 1H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 172,87, 170,92, 167,77, 141,58, 132,50, 131,88, 129,39, 128,48, 123,25, 51,52, 46,19, 38,39, 31,17, 22,69. 126 Ν-{ [2-(2,6-Dioxo(3-piperídiIl)-1-oxoísoindolin-4-il[metil} ciclopropilcarboxamida 1-140
O
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,7 g, 4,62 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 3 —[4 — (aminometil)-l-oxoisoindolin-2-íl]piperidina-2, 6-diona (0,65 g, 2,10 mmol) em acetonitrilo (50 mL) . Após agitação durante 30 minutos, adicionou-se cloreto de ciclopropanocarbonilo (0,24 g, 2,31 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi filtrada e o sólido foi recristalizado com metanol (100 mL) para dar N-{ [2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1-oxoisoindolin-4-il]metil}ciclopropilcarboxamida (0,36 g, 50%) como um sólido branco: pf 262-264°C; RMN de 1II (DMS0-d6) δ 11,02 (s, 1H) , 8,63 (t, J=5, 7 Hz, 1H) , 7,65-7,47 (m, 311), 5,18-5,11 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,38-4,31 (m, 3H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,65-2,30 (m, 2Hj, 2,04-1,99 (m, 1H), 1,64-1,54 (m, 1H), 0, 69-0, 65 (m, 4H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 172,82, 172,69, 170, 96, 168,03, 140,08, 134,76, 131,66, 130,70, 128,30, 121,64, 51,54, 46,15, 31,16, 22,59, 13,47, 6,27; Análise Calculada para CigH19N304: C, 63, 33; H, 5,61; N, 12,31; Encontrada: C, 62,97; H, 5,55; N, 12,33. 127 Ν-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidiI))-l-oxoisoináolin-4-il]metil} (etilamino)carboxamida 1-141
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,44 g, 2,91 mmol) a uma suspensão com agitação de cloridrato de 3—[4— (aminometil)-l-oxoisoindolin-2-il]piperidina-2,6-diona (0,6 g, 1,94 mmol) em acetonitrilo (50 mL). Após agitação durante 30 minutos, adicionou-se isocianato de etilo (0,21 g, 2, SI mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. 0 solvente foi removido e o resíduo foi agitado com cloreto de metileno (70 mL) para dar N-{[2-(2, 6-dioxo(3-piperidil))-l-oxoisoindolin-4- il]meti 1}(etilamin o) carboxamida (0,28 g , 42% \ como um sólido branco: pf 341- -343 °C; RMN de ;H (DMSO-d6) δ 11,02 (£ , 1H), 7,62- 7,47 (m, 3H) , 6,40 (t, J=5, 9 Hz, 1H) , 5,95 (t, J=5, 6 Hz , 1H), 5,18- 5,10 (dd, J= 5, 3 e 1 3,3 Hz, 1H), 4,52- 4,30 (dd, J=17, 3 e 37,7 Hz, 2H) , 4,28 (d , J-5,9 Hz, 2H) , 3,04 (q, J-7,2 Hz, 2H) , 3, 01-2,86 (m, 1H) , 2,65-2, 34 írn, 2HO, 2,04-1,99 (m, 1H), 0,98 ít, J .... n , 2 Ha, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-d6 ; δ 172,82, 170,97 168,10, 157,86, 139,78 , 136 , 24, 131,55, 130,25, 128,16, 121,32, 5 1,51, 46, 13, 34 1 f -*· â 311 4 / o J. f ^ 6, 22 ,59, 128 1 ή, 6 /; Análise Calculada para C17H20N4O4: C, 59, 29; K, 5,85; N, 16,27; Encontrada: C, 58, 98; H, 5,85; N, 16,89.
Lisboa, 22 de Março de 2007.
Peia Requerente O Agente Oficial
129

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula :
    ou um sal, hidrato, soivato, clatrato, enantiómero, diastereómero, racemato farmaceuticamente aceitável, ou mistura destes, caracterizado por: um de X e Y ser C=0 e o outro CH2 ou C=0; R1 ser K, aquilo (Ci-C8), cicloalquilo {C3-C7), alcenilo (C2-Cg) / alcimlo {C2—Cg) , benzilo, arilo, alquilo (C0-C4)- heterocicloalquilo (Ci-Cg) , alquilo {C0-C4) -heteroarilo (C2-C5), C (0) R3, C (S} R3, CÍOjOR4, alquilo (Cj-Cg)-N (R6) 2, alquilo (Cr-C8)-OR5, alquilo (Ci-C8)-C(0)0R5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S) NR3R3' ou alquilo (Ci-Cgí-O (CO;R5; R2 ser H, ou alquilo (C1 -Cs) ; R3 e R3’ serem independentemente alquilo (Ci-Cg), cicloalquilo (C3-C7}, alcenilo (C2“Ce) , alcimlo (C2-C8) , benzilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Cj—Cg), alquilo (C0—C4) — neteroarilo (C2-C5) , alquilo (Cq-Cs) -N (R6) 2, alquilo (C1-C5Í -0R-', alquilo (Ci-C8) -C (0) OR5, alquilo (Ci~C8) -0{C0)Rs ou C(0)0R5; 1 alcinilo (C2~C8) , alquilo (C0-C4)-)-heteroarilc (C2- 8-1 / R* ser alquilo (Ci-C8), alcenilo (C2-C8), alquilo (C1-C4)-0R% benzilo, arilo, heterocicloalquilo (Ci—C&) ou alquilo (Cn-C Cs} ; Rs ser alquilo (Ci—Ce) t alcenilo ( c2-c8), alcinilo (Cz-Cg) , benzilo, arilo ou heteroarilo (C2—C5) ; cada ocorrência de Rb é independentemente H, alquilo (C2 ^3 ) / alcenilo (C2-C8), alcinilo (C2-Cg), benzilo, arilo, heterc aarilo (C2' -C5) ou alquilo (Co-C8) -C (0) 0-R5 ou os grupos R6 podem juntar-se para formar um grupo heterocicloalquilo; e o * representar um centro de carbono quiral. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser H, alquile (C1-C4) , CH2OCH3í CH2CH2OCH3 ou
    em que Q é 0 ou S, e cada ocorrência de R7 é independentemente é H, alquilo (C:-C8), cicloalquilo (C3-C7) , alcenilo (Ci-C8) , alcinilo (C2-C8) , benzilo, arilo, halogéneo, alquilo (Co-C<)-heterocicloalquilo (Ci-Cs), alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C0~C8) -N (R6) 2, alquilo (Ci-CB) -0R5, alquilo (Ci-C8) -C(0;ORv, alquilo ÍC:-C8) -0(CO)R5 ou C í0)OR5 ou ocorrências adjacentes de R7 podem, ser tomadas em conjunto para formar um anei biciciico alquilo ou arilo. ?
  2. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por R1 ser C(0)R3.
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por R1 ser C (0) OR4. Composto ae acordo com a reivindicação 1, earacterizado por ter as fórmulas: 1-1 éster terc-butílico do ácido (2-(2,6-dioxo-piperidin-3-i 1) -1,3-dioxo-2, 3-di“hidro-líf-isoindoi-4-il-metil j -carbâmico; 1-2 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina- 1.3- díona; 1-3 N-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-ii)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- l/í-isoindol-4-íl-metil) -acetanida; 1-4 N-{(2-(2, 6-dioxo(3-piperidil)-1,3-dioxoiscindolin- il)metil}ciclopropil-carboxamida; 1-5 éster etílico do ácido (2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)- 1, 3-dioxo-2,3-di-hidro-lfí-ísoindol-4-íl)-metil)-carbâmico; 1-6 éster benzílíco do ácido (2- (2,6-dioxo-piperidin-3-il)- 1.3- dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-4-iimetilj- carbâmico; 1-8 2-(dimetilamino)-N~{ (2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolin-i-il}metil}-acetamida; 0 1-9 l-terc-butil-3-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-ilS-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-li7-isoindol-4-ilmeti} -ureia; N-í (2 ilime (2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-ii}-3,3-dimetilbutanamida; dioxorsoindolin-4- 1-14 N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metilJpropanamida; 1-15 N-{[2-{2, 6-dioxo(3-piperidil))-1, 3-dioxoísoindoiin-4-il)metil}-3-piridilcarboxamida; 1-16 N- { (2 - (2 ,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}heptanamida; 1-17 N-{ (2-(2, 6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4- 11)metil}-2-furilcarboxamida; 1-19 2-amino-AT-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il)metil}acetamida; 1-20 6-(N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1, 3-dioxoisoindolin- 4-il)metil}carbamoil)hexanoato de etilo; 1-21 3-((terc-butoxi)carbonilamino]-N-{ (2-(2,6- dioxo(piperídíl))-1,3-díoxoisoíndolin-4-il) metil}propanamida; 1-22 3-amino-AJ- { (2 - (2, 6-dioxo (3-piperidil) )-1,3- dioxoisoindolin-4-il) metil Jpropanami.da; 1-23 N-{ ¢2-(2,6-dioxo(3-piperidil)}—1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-2-tieniIcarboxamida; 4 J.-24 Ν- {(2-(2, 6-dioxo ( 3-pipericiil) )-1, 3-dioxoisoíndolin-4-í 1) rneti 1} -2-metoxíacetamida; 1-25 acetato de (Λ7-{ (2- (2,6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3- dioxoisoindolin-4-il)metil}carbamoil}metilo; 1-26 acetato de etil 2-{ (Λ7- { (2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) )-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil} carbamcil)amino); 1-27 N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidilj)-1, 3-dioxoisoindolin-4- il)metil}(etilamino) carboxamida; 1-73 7-amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3- dioxoisoindolín-4-il]metilJheptanamida; 1-74 J\I-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4- il]metilJbutanamida; 1-75 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4- il]metil}benzamida; 1-76 Λ7- { [2- (2,6-dioxo (3-piperidil) ) -1,3-dioxoisoindolin-4- iljmetil)fenilacetamida; 1-77 N~{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dicxoisoindolin-4- iljmetil)-2-piridilcarboxamida; 1-79 W-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoísoindolin-4-il]metil}-2-metilpropanamida; 1-80 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperídil))-1,3-dioxoisoindolin-4- il]metil}ciclopentilcarboxamida; 5 1-81 1-82 1-83 N-i [2- (2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il:metil}ciclo-hexilcarboxamida; N- { [2- (2,6-dioxo(3-piperidil])-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil} ifenilamino) carboxamida; N- {[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-iljmetil)(butilamino) carboxamida; 1-84 1-85 1-86 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil])-1,3-dioxoisoindolin-4-iljmetil}(propilamino) carboxamida; N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil})-1,3-dioxoisoindolin-4-íljmetil}(ciclo-hexilanino) carboxamida; N-{ [2- (2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindoiin-4-il]metil}(metiletilamino)j carboxamida; 1-8 / 1-88 [2- (2,6-dioxo(3-piperidil/)-1,3-dioxoisoindolin-4-ii]metil}(octilamino) carboxamida; N~{[2- (2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindoiin-4-il]metil)(benzilamino) carboxamida; 1-89 N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperídil;)-1,3-dioxoí30indolin-4-iljmetil}(ciclopropilamino) carboxamida; 1-96 2 - [2, 6-díoxo-piperidin-3-il)-4-{[(furan-2-iimetil)-amino]-metil}-isoindole-l,3-dícna; 1-110 iperídi 3-dioxo-2,3-di-hidro- ísoindol-4-ilme4 jnicotmami da; 6 1-111 N- (2-(2,6-dioxo-piperídíη-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hídro- 13-isoindol-4-ilmetil] -acetamida; 1-113 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4(([(ciclo-hexilamino) tioxometil]amino;metil)isoindcle-1,3-diona; 1-114 2-(2,6-dioxo(3-pipericil))-4({[(etilamino) tioxometil] amino (metil) isomdoie-1, 3-diona; 1-115 2-(2,6-dioxo(3-pipericil))-4({[(propilam!nc) tioxometil]aminometil)isoindole-1,3-diona; 1-134 N-{[2-(2, 6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4- il]metil}(ciclopentilamino) carboxamida; 1-135 Cloridrato de W-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-l,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(3-pirídilamino) carboxamida; 1-136 1/-((2, (2, 6-dioxo (3-piperidí 1) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4- í1]metil}piperidilcarboxamida; 1-138 1/-((2-(2, 6-dioxo (3-piperidí 1) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4- il]metíl}(dietilamino) carboxamida; 1-139 Ciclopropil-W- ([2-(3-metil-2,6-dioxo(piperidil)/-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}carboxamida; 1-140 1/-((2-(2,6-dioxo (3-piperidil)) -l-oxoisoindolin-4- il]metíi}ciclopropi1carboxamida; 1-141 W-([2-(2,6-cioxo(3-piperidil)-l-oxoisoindolin-4- il]metil}(etilamino)carboxamida; ou 7 1-142 Ácido [2-(2,6-dicxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hídro-lH-isoindol-4-ílmetil]-amida piperazina-1- carboxílico.
  4. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por (a) o composto ser o R-enantiómero ou o R-enantiómero estar presente num excesso enantiomérico de 90% ou mais, em relação ao centro quiral marcado com o *; (b) o composto ser o S-enantiómero ou o S-enantiómero estar presente num. excesso enantiomérico de 90% ou mais, em relação ao centro quiral marcado com o *; (c) o composto ser uma mistura racémica; ou (d) o excesso enantiomérico ser de 90% ou mais.
  5. 7. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 e um veiculo ou transportador farmaceuticamente aceitável.
  6. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para utilização como medicamento.
  7. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por modular a produção de TNF-a, IL-Ιβ, IL-10 ou células T num mamífero cu numa célula ou tecido de mamífero.
  8. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por tratar o cancro, um distúrbio inflamatório ou doença cardíaca. 8
  9. 11. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 caracterizada por na preparação de um medicamento, modular a produção de TNF-a, IL-Ιβ, IL-10 ou células T num mamífero ou numa célula ou tecido de mamífero.
  10. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 caracterizada por na preparação de um medicamento, tratar o cancro.
  11. 13. Utilização de acordo ccm a reivindicação 12, caracterizada por o cancro ser um tumor sólido ou um tumor das células do sangue, ou cancro da pele, sangue, nódulo linfático, mama, colo, útero, tracto gastrointestinal, pulmão, ovário, próstata, boca, cérebro, cabeça, pescoço, garganta, cólon, recto, testículos, rim, pâncreas, osso, baço, fígado, bexiga, laringe ou passagens nasais ou melanoma, mieloma múltiplo ou uma leucemia.
  12. 14. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 e outro agente quimioterapêutico na preparação de um medicamento caracterizada por ser para administração simultânea, separada ou sequencial no tratamento de cancro.
  13. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por c agente quimioterapêutico ser paclitaxei, cispiatina, tamoxifeno, docetaxel, epirubicína, doxorubicina, irínotecano, leuprolida, bicalutamida, implante de goserelina, gemcitabina, sargramostim ou uma vacina anti-cancro.
  14. 16. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 na preparação de um medícamenuo caracterizada por ser para tratar dístúroíos inflamatórios. 9
  15. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por o distúrbio inflamatório ser artrite, espondilite reumatóide, psoriase, doença inflamatória do intestino, injúria por reperfusão pós-isquémica, doenças pulmonares inflamatórias crónicas, artrite reumatóide ou osteoartrite.
  16. 18. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 na preparação de um medicamento para tratar doença cardíaca.
  17. 19. Método in vitro para modular a produção de TNF-a, IL-Ιβ, IL-10 ou células T num mamífero ou numa célula ou tecido de mamífero, compreendendo pôr em contacto um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 in vitro com a referida célula ou tecido de mamífero. Lisboa, 22 de Março de 2007. Peia Requerente O Agente Oficial
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