DE60126344T2 - Isoindolimid-verbindungen, zusammensetzungen und verwendungen - Google Patents

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Description

  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung umfasst neue Verbindungen, einschließlich Verbindungen mit einen Isoindolimid-Teil, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate, Clathrate, Enantiomere, Diastereomere, Racemate, oder Mischungen von Stereoisomeren davon, pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Verbindungen, sowie Verfahren zum Verwenden dieser Verbindungen und Zusammensetzungen bei Säugetieren zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten.
  • 2. Einleitung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Isoindolimid-Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate, Clathrate, Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Mischungen von Stereoisomeren davon, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Isoindolimid-Verbindungen umfassen, und Verfahren zum Verringern der Konzentrationen von Zytokinen und ihrer Vorstufen in Säugetieren. Insbesondere umfasst die Erfindung Isoindolimid-Verbindungen, die eine oder mehr als eine der folgenden Aktivitäten aufweisen: Modulation der TNF-α-Produktion, Modulation der IL-1β-Produktion, Stimulierung der IL-10 -Produktion oder Stimulierung der Produktion von T-Zellen.
  • Die hierin beschriebenen Isoindolimide sind beim Behandeln oder Verhindern von Krankheiten oder Störungen in Säugetieren, zum Beispiel Krebserkrankungen wie soliden und hämatogenen Tumoren, nützlich. Spezifische Beispiele von Krebserkrankungen, die mit Verbindungen der Erfindung behandelbar oder verhinderbar sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Krebserkrankungen der Haut wie Melanome, des Lymphknotens, der Brust, des Cervix, des Uterus, des Gastrointestinaltraktes, der Lunge, der Ovarien, der Prostata, des Kolons, des Mastdarms, des Mundes, des Gehirns, des Kopfes und des Nackens, der Kehle, der Hoden, der Niere, des Pankreas, der Knochen, der Milz, der Leber, der Blase, des Kehlkopfes, der Nasenwege und mit AIDS in Beziehung stehenden Krebserkrankungen. Die Verbindungen sind besonders beim Behandeln von Krebserkrankungen des Blutes und des Knochenmarkes wie multiplem Myelom und akuten und chronischen Leukämien, zum Beispiel lymphoblastischen, myelogenen, lymphozytären und myelozytischen Leukämien, nützlich.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich, um Herzerkrankungen wie kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Lungenödem, Endotoxin-vermittelten septischen Schock, akute virale Myokarditis, Herztransplantatabstoßung und Myokardinfarkt zu behandeln oder zu verhindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch verwendet werden, um virale, genetische, entzündliche, allergische und Autoimmun-Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern. Zum Beispiel sind die Verbindungen nützlich, um Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern, die die folgenden umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: HIV, Hepatitis, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Knochenresorptionskrankheiten, chronische entzündliche Lungenerkrankungen, Dermatitis, zystische Fibrose, septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock, Blutvergiftungssyndrom, postischämisches Perfusionstrauma, Meningitis, Psoriasis, fibrotische Krankheit, Kachexie, Transplantatabstoßung einschließlich Graft versus host-Krankheit, Autoimmunkrankheit, rheumatoide Spondylitis, arthritische Zustände wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Osteoporose, Crohn'sche Krankheit, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmkrankheit, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschäden, Asthma und Alveolarverletzung mit Hyperoxie.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch beim Behandeln oder Verhindern bakterieller Infektionen oder der Symptome von bakteriellen Infektionen nützlich, die folgende umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: Malaria, eine mykobakterielle Infektion und opportunistische Infektionen, die aus HIV folgen.
  • 3. Hintergrund der Erfindung
  • Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) ist ein Zytokin, das primär als Antwort auf Immunostimulatoren durch mononukleäre Phagozyten freigesetzt wird. TNF-α ist in der Lage, die meisten zellulären Vorgänge wie Differenzierung, Rekrutierung, Proliferation und proteolytischen Abbau zu verstärken. Bei geringen Konzentrationen verleiht TNF-α Schutz vor infektiösen Agenzien, Tumoren und Gewebeschäden. TNF-α spielt aber auch bei vielen Krankheitsvorgängen eine Rolle. Wenn TNF-α Säugetieren oder Menschen verabreicht wird, verursacht oder verschlimmert es Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Effekte, Blutung, Gerinnung und Akutphasen-Reaktionen ähnlich denjenigen, die während akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet werden. Eine verstärkte oder nicht regulierte TNF-α-Produktion wurde mit einer Reihe von Krankheiten und medizinischen Zuständen in Zusammenhang gebracht, zum Beispiel Krebserkrankungen wie soliden und hämatogenen Tumoren, Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz und viralen, genetischen, entzündlichen, allergischen und Autoimmun-Krankheiten.
  • Die Interleukine sind eine Unterklasse der Zytokinfamilie und besitzen ein breites Spektrum biologischer Aktivitäten, die eine Beteiligung an der Zellaktivierung, der Zelldifferenzierung, der Zellproliferation und an Zell-Zell-Wechselwirkungen umfassen. Interleukin 1-beta (IL-1β) und Interleukin 10 (IL-10) spielen in Verbindung mit anderen Zytokinen eine zentrale Rolle beim Vermitteln von Entzündungsprozessen, und IL-1β wurde in bestimmten Tumorzellen sowohl als Wachstumsfaktor als auch als Wachstumssuppressor in Zusammenhang gebracht.
  • T-Zellen sind eine Klasse weißer Blutzellen, die eine wichtige Rolle bei der Immunantwort spielen und helfen, den Körper vor viralen und bakteriellen Infektionen zu schützen. Verringerte T-Zell-Konzentrationen tragen stark zur Unfähigkeit von HIV-Patienten bei, Infektionen zu bekämpfen, und ungewöhnlich geringe T-Zell-Konzentrationen sind bei einer Reihe von anderen Immundefizienzsyndromen, einschließlich des DiGeorge-Syndroms, und bei bestimmten Krebserkrankungen wie 7-Zell-Lymphomen bedeutend.
  • Krebs ist eine besonders verheerende Krankheit, und eine Zunahme der TNF-α-Konzentrationen im Blut wird mit dem Risiko, an Krebs zu erkranken, und dem Risiko der Ausbreitung von Krebs in Zusammenhang gebracht. Normalerweise misslingt es Krebszellen in gesunden Lebewesen, im Kreislaufsystem zu überleben, und einer der Gründe dafür liegt darin, dass die Auskleidung von Blutgefäßen als Barriere gegen den Austritt von Tumorzellen wirkt. Aber von erhöhten Zytokin-Konzentrationen wurde gezeigt, dass sie die Anhaftung von Krebszellen an das Endothelium in vitro wesentlich erhöhen. Eine Erklärung besteht darin, dass Zytokine wie TNF-α die Biosynthese und Expression eines Zelloberflächenrezeptors stimulieren, der ELAM-1 (endotheliales Leukozyten-Anhaftungsmolekül) genannt wird. ELAM-1 ist ein Mitglied einer LECAM-1 und GMP-140 umfassenden Familie von Kalziumabhängigen Zellanhaftungsrezeptoren, die als LEC-CAMs bekannt sind. Während einer Entzündungsantwort fungiert ELAM-1 auf Endothelzellen als „homing-Rezeptor" für Leukozyten. Kürzlich wurde von ELAM-1 auf Endothelzellen gezeigt, dass er die erhöhte Anhaftung von Kolonkrebszellen an Endothelium, das mit Zytokinen behandelt wurde, vermittelt (Rice et al., 1989, Science 246: 1303–1306). Es wurde vorgeschlagen, dass eine unkontrollierte Synthese von IL-1β in leukämischen Stammzellen die Produktion von Faktoren bewirken soll, die die Proliferation dieser malignen Zellen fördern (Hestdal et al., 1992, Blood 80: 2486–94). Zusätzlich scheint IL-1β in Verbindung mit anderen Zytokinen das Wachstum menschlicher Magen- und Schilddrüsen-Krebszellen zu stimulieren (Ito et al., 1993, Cancer Research 53: 4102-6).
  • Entzündliche Krankheiten wie Arthritis, verwandte arthritische Störungen (zum Beispiel Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis), entzündliche Darmerkrankung, Sepsis, Psoriasis und chronische entzündliche Lungenerkrankungen sind ebenfalls verbreitete und problematische Leiden. Sowohl TNF-α als auch IL-1β spielen zentrale Rollen bei der Entzündungsantwort, und die Verabreichung ihrer Antagonisten blockiert chronische und akute Antworten in Tiermodellen von entzündlichen Krankheiten. Umgekehrt ist IL-10 ein anti-Entzündungszytokin und für das Herunterregulieren von Entzündungsantworten verantwortlich, und als solches ist es fähig, anti-entzündlich zu wirken, eine Fähigkeit, die die Unterdrückung der Produktion von pro-Entzündungszytokinen wie TNF-α und IL-1β umfasst.
  • Herzerkrankungen sind eine weitverbreitete Ursache von Tod und Entkräftung. TNF-α wurde mit einer breiten Vielzahl von pathophysiologischen Zuständen des Herzens wie septischem Schock, akuter viraler Myokarditis, Herztransplantatabstoßung, Myokardinfarkt und kongestiver Herzinsuffizienz in Zusammenhang gebracht. (siehe z. B. Steadman et al., 1988, IEEE Trans. Biomed. Eng. 35: 264–272; Tracey et al., 1986, Science Wash. DC 234: 470–474; für einen Übersichtsartikel siehe Ferrari, 1998, Cardiovascular Research 37: 554–559). In einer Studie wurde festgestellt, dass schützende TNF-α-bindende Proteine in den Herzen von Patienten mit fortgeschrittener kongestiver Herzinsuffizienz herunterreguliert sind. Während der Studie wurde festgestellt, dass ein hoher Prozentsatz der erkrankten Herzen, die analysiert wurden, erhöhte TNF-α-Konzentrationen aufwies. Die Autoren merkten an, dass die Ergebnisse den Vorschlag stützen, dass das Herz selbst das Ziel von TNF-α sein könnte, und dass die myokardiale TNF-α-Produktion möglicherweise ein schlecht angepasster Mechanismus sein könnte, der zu fortschreitendem Herzversagen beiträgt (Torre-Amione et al., 1996, Circulation 93: 704–711). In anderen Studien wurde in vitro und in vivo (Katze) gezeigt, dass TNF-α nach Endotoxin-Stimulierung im Herzmuskelteil des Herzens produziert wird. Diese Studien liefern zwingende Beweise, die anzeigen, dass während eines Endotoxinvermittelten septischen Schocks möglicherweise eine pathogene Konzentration an biologisch aktivem TNF-α im Herzen produziert wird. Sie zeigen auch an, dass solche lokalen TNF-α-Konzentrationen der primäre Auslöser der Aktivitätsverminderung der Herzmuskelfunktion während einer systemischen Sepsis sein könnten (Kapadia et al., 1995, J. Clin. Invest. 96: 1042–1052). Somit können Inhibitoren der TNF-α-Aktivität möglicherweise die schädlichen Wirkungen des Moleküls auf das Herz verhindern. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass lösliche TNF-bindende Proteine die negativen inotropen Wirkungen von TNF-α in vitro in isolierten kontrahierenden Herzmyocyten modulieren (Kapadia et al., 1995, Am. J. Physiol. 268: H517–H525).
  • Eine erhöhte oder nichtregulierte TNF-α-Produktion wurde mit viralen, genetischen, entzündlichen, allergischen und Autoimmun-Krankheiten in Verbindung gebracht, zum Beispiel HIV, Hepatitis, posttraumatischer Lungeninsuffizienz, Knochenresorptionskrankheiten, chronischen entzündlichen Lungenerkrankungen, Dermatitis, zystischer Fibrose, septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, hämodynamischem Schock, Sepsissyndrom, postischämischem Perfusionstrauma, Meningitis, Psoriasis, fibrotischer Krankheit, Kachexie, Transplantatabstoßung, Autoimmun-Krankheit, rheumatoider Spondylitis, arthritischen Zuständen wie beispielsweise rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Osteoporose, Crohn'scher Krankheit, Colitis ulcerosa, entzündlicher Darmerkrankung, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschäden, Asthma und Alveolarverletzung mit Hyperoxie. Für Diskussionen siehe Tracey et al., 1987, Nature 330: 662–664 und Hinshaw et al., 1990, Circ. Shock 30: 279–292 (endotoxischer Schock); Dezube et al., 1990, Lancet, 335: 662 (Kachexie); Millar et al., 1989, Lancet 2: 712–714 und Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch Surg. 124: 1400–1405 (posttraumatische Lungeninsuffizienz); Bertolini et al., 1986, Nature 319: 516–518, Johnson et al., 1989, Endocrinology 124: 1424–1427, Holler et al., 1990, Blood 75: 1011–1016, und Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320: 1586–1591 (Knochenresorptionskrankheiten); Pignet et al., 1990, Nature, 344: 245–247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13: 329–339 und Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115: 36–42 (chronische entzündliche Lungenerkrankungen); Elliott et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17: 141–145 (rheumatoide Arthritis); von Dullemen et ad., 1995, Gastroenterology, 109: 129–135 (Crohn'sche Krankheit); Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 5974–5978, Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 782–785, Monto et al., 1990, Blood 79: 2670, Clouse et al., 1989, J. Immunol. 142, 431–438, Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191–197, Poli et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782–784, Folks et al., 1989, PNAS 86: 2365–2368 (HIV und opportunistische Infektionen, die aus HIV folgen).
  • Pharmazeutische Verbindungen, die die Aktivität von bestimmten Zytokinen, die TNF-α und IL-1β umfassen, oder ihre Produktion blockieren können, stellen möglicherweise nützliche Therapeutika dar. Viele Inhibitoren auf der Grundlage von small molecules haben die Fähigkeit gezeigt, bei entzündlichen Krankheiten, die mit TNF-α in Zusammenhang gebracht werden (für einen Übersichtsartikel siehe Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8: 1309–1332), eine Behandlung zu bewirken oder die Krankheiten zu verhindern. Zusätzlich sind pharmazeutische Verbindungen, die die Aktivität von bestimmten Zytokinen, einschließlich IL-10, und von Immunantwortfaktoren wie T-Zellen stimulieren oder ihre Produktion erhöhen können, möglicherweise nützliche Therapeutika.
  • Thalidomid ist ein aufstrebendes immunotherapeutisches Agens und wird, zusätzlich zu seiner Nützlichkeit beim Behandeln einer Vielzahl von entzündlichen Störungen, als beim Behandeln von Krebserkrankungen nützlich dargestellt (siehe z. B. Marriott et al., 1999, Immunology Today 20: 537–540). Von Thalidomid wurde gezeigt, dass es die Produktion sowohl von TNF-α als auch von IL-1β hemmt, während es gleichzeitig die Produktion von IL-10 und T-Zellen erhöht, und es wurde gegen eine Vielzahl von Autoimmun- und entzündlichen Krankheiten getestet, siehe z. B. Gutierrez-Rodriguez, 1984, Arth. and Rheum 27: 1118; The Physician's Desk Reference, 54. Ausgabe, 911–916, Medical Economics Company (2000). Jedoch haben die teratogenen Eigenschaften von Thalidomid seine Verwendung begrenzt und Bemühungen vorangetrieben, Analoga oder Derivate mit verringerter Toxizität und verbesserter therapeutischer Aktivität zu entdecken. Bei der Gestaltung von Thalidomid-Analoga und -Derivativen wird versucht, die Aktivität zu erhalten/zu verstärken, während die Toxizität beseitigt wird (für eine Diskussion einiger kürzlich erzielter Fortschritte im Hinblick auf TNF-α-Inhibitoren, die strukturell mit Thalidomid verwandt sind, siehe Marriott, 1997, Exp. Opin. Invest. Drugs 6: 1105–1108). Beispielsweise haben die folgenden Literaturstellen Alternativen zu Thalidomid als Inhibitoren der TNF-α-Produktion offenbart: die US-Patente mit den Nummern 5,385,901, 5,635,517 und 5,798,368, und die internationalen PCT-Anmeldungen mit den Nummern WO 98/54170, WO 99/46258 und WO 98/03502, sowie Muller et al., 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625, und Miyachi et al., 1998, Chem. Pharm. Bull., Pharm. Soc. Japan 46: 1165. Trotz dieser Offenbarungen besteht weiterhin ein Bedarf an nicht-toxischen und hochwirksamen Verbindungen, die bei Krebs, entzündlichen Störungen und Autoimmunkrankheiten eine Behandlung bewirken oder die Krankheiten verhindern.
  • Das Zitieren oder die Identifizierung einer der Literaturstellen in Abschnitt 3 dieser Anmeldung ist kein Eingeständnis, dass eine solche Literaturstelle bezüglich der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik verfügbar ist.
  • 4. Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung schließt neue Isoindolimid-Verbindungen und Zusammensetzungen davon ein, die nützlich sind, um Krankheiten bei Säugetieren, einschließlich Menschen, zu behandeln oder zu verhindern. Die Erfindung schließt weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen zum Behandeln oder Verhindern von Krankheiten oder Störungen ein, die folgende umfassen, aber nicht beschränkt sind: Krebs, virale, genetische, entzündliche, allergische und Autoimmun-Krankheiten und bakterielle Infektionen. Die Verbindungen der Erfindung sind besonders nützlich, um Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern, die durch übermäßige oder nichtregulierte Konzentrationen von TNF-α oder IL-1β, oder durch verringerte oder nichtregulierte Konzentrationen von IL-10 oder T-Zellen verursacht oder verschlimmert werden.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen, die von Formel I eingeschlossen sind:
    Figure 00080001
    I worin
    X oder Y C=O ist und der andere CH2 oder C=O ist;
    R1 H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' oder (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 ist;
    R2 H oder (C1-C8)Alkyl ist;
    R3 und R3' unabhängige (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C6)Heteroaryl, (C0-C5)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 sind;
    R4 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, (C1-C4)Alkyl-OR5, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl oder (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl ist;
    R5 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl oder (C2-C5)Heteroaryl ist; ein jedes auftretende R6 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C2-C5)Heteroaryl oder (C0-C8)Alkyl-C(O)O-R5 ist oder die R6-Gruppen sich verbinden können, um eine Heterocycloalkylgruppe auszubilden;
    n 1 ist; und
    das * in Formel I und in den folgenden Formeln der Erfindung ein chirales Kohlenstoffzentrum darstellt.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen nach Formel I ist R2 H oder (C1-C4)Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen nach Formel I ist R1 (C1-C8)Alkyl oder Benzyl.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen nach Formel I ist R1 H, (C1-C8)Alkyl, Benzyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 oder
    Figure 00090001
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen von Formel I ist R1
    Figure 00090002
    wobei Q O oder S ist, und ein jedes auftretende R7 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, Halogen, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C0-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl- OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 ist, oder die benachbarten R7 zusammengefasst sein können, um einen bizyklischen Alkyl- oder Arylring auszubilden.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen von Formel I ist R1 C(O)R3 oder C(O)OR4.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen von Formel I ist R3 (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C1-C8)Alkyl, Aryl oder (C0-C4)Alkyl-OR5.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen von Formel I ist das Heteroaryl Pyridyl, Furyl oder Thienyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen von Formel I kann das H von C(O)NHC(O) durch (C1-C4)Alkyl, Aryl oder Benzyl ersetzt sein.
  • In einer weiteren Ausführungsform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel II ein:
    Figure 00100001
    II worin:
    R1 H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' oder (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 ist;
    R2 H oder (C1-C8)Alkyl ist;
    R3 und R3' unabhängig voneinander (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C0-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 sind;
    R4 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, (C1-C4)Alkyl-OR5, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl oder (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl ist;
    R5 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl oder (C2-C5)Heteroaryl ist;
    jedes Auftreten von R6 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C2-C5)Heteroaryl oder (C0-C8)Alkyl-C(O)O-R5 ist oder sich die R6-Gruppen verbinden können, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; und
    das * ein chirales Kohlenstoffzentrum darstellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen von Formel II ist R1 H, (C1-C4)Alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 oder
    Figure 00110001
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel II ist R1
    Figure 00110002
    worin Q O oder S ist und jedes Auftreten von R7 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, Halogen, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C0-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 ist, oder benachbartes Auftreten von R7 zusammengenommen sein kann, um einen bizyklischen Alkyl- oder Arylring zu bilden.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen von Formel II ist R1 C(O)R3 oder C(O)OR4.
  • In einer weiteren Ausführungsform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel III ein:
    Figure 00120001
    III worin:
    R1 H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' oder (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 ist;
    R2 H oder (C1-C8)Alkyl ist;
    R3 und R3' unabhängige (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C0-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 sind;
    R4 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, (C1-C4)Alkyl-OR5, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl oder (C0-C4)Alkyl-(C2-C5) Heteroaryl ist;
    R5 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl oder (C2-C5)Heteroaryl ist;
    ein jedes auftretende R6 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C2-C5)Heteroaryl oder (C1-C8)Alkyl-C(O)O-R5 ist oder die R6-Gruppen sich verbinden können, um eine Heterocycloalkylgruppe auszubilden; und
    das * ein chirales Kohlenstoffzentrum darstellt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel III ist R1 H, (C1-C4)Alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 oder
    Figure 00130001
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel III ist R1
    Figure 00130002
    worin Q O oder S ist und jedes Auftreten von R7 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, Halogen, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C0-C5)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 ist, oder benachbartes Auftreten von R7 zusammengenommen sein kann, um einen bizyklischen Alkyl- oder Arylring zu bilden.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen von Formel III ist R1 C(O)R3 oder C(O)OR4.
  • In einer weiteren Ausführungsform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel IV ein:
    Figure 00140001
    IV worin:
    R1 H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' oder (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 ist;
    R2 H oder (C1-C8)Alkyl ist;
    R3 und R3' unabhängige (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C0-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 sind;
    R4 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, (C1-C4)Alkyl-OR5, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl oder (C7-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl ist;
    R5 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl oder (C2-C5)Heteroaryl ist;
    ein jedes auftretende R6 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C2-C5)Heteroaryl oder (C0-C8)Alkyl-C(O)OR5 ist oder die R6-Gruppen sich verbinden können, um eine Heterocycloalkylgruppe auszubilden; und
    das * ein chirales Kohlenstoffzentrum darstellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel IV ist R1 H, (C1-C4)Alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 oder
    Figure 00150001
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel IV ist R1
    Figure 00150002
    worin Q O oder S ist und jedes Auftreten von R7 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, Halogen, (C7-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C0-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 ist, oder benachbartes Auftreten von R7 zusammengenommen sein kann, um einen bizyklischen Alkyl- oder Arylring zu bilden.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen von Formel IV ist R1 C(O)R3 oder C(O)OR4.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Verbindungen der Erfindung" kollektiv Verbindungen, die vom Umfang der Formeln I, II, III und IV umfasst sind und die pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Clathrate davon umfassen.
  • Die Verbindungen der Erfindung liegen im Allgemeinen in fester Form vor und können gemäß wohlbekannter Verfahren umkristallisiert werden und dabei hochreine Kristalle hervorbringen, bevorzugterweise mit höherer Reinheit als 95%, bevorzugtererweise mit höherer Reinheit als 98%. Ein enger Schmelzpunktbereich ist ein Anzeichen für Reinheit; somit weisen Verbindungen der Erfindung im Allgemeinen einen Schmelzpunktbereich von 3°C bis 4°C, bevorzugtererweise einen Schmelzpunktbereich von 2°C auf.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehr als ein Chiralitätszentrum und/oder eine oder mehr als eine Doppelbindung umfassen und daher als Stereoisomere wie Doppelbindungs-Isomere (d. h. geometrische Isomere), Enantiomere oder Diastereomere vorliegen. Gemäß der Erfindung schließen die hierin abgebildeten chemischen Formeln, und daher die Verbindungen der Erfindung, alle entsprechenden Enantiomere und Stereoisomere ein, d. h. sowohl die stereomerisch reine Form (z. B. geometrisch rein, enantiomerenrein oder diastereomerenrein) als auch enantiomere und stereoisomerie Mischungen, z. B. Racemate.
  • Eine Verbindung der Erfindung wird hinsichtlich eines Chiralitätszentrums als optisch aktiv oder enantiomerenrein (d. h. im Wesentlichen in der R-Form oder im Wesentlichen in der S-Form vorliegend) betrachtet, wenn die Verbindung ungefähr 90% ee (Enantiomerenüberschuss) oder mehr, bevorzugterweise gleich oder mehr als 95% ee hinsichtlich eines bestimmten Chiralitätszentrums aufweist. Eine Verbindung der Erfindung wird als in einer enantiomerisch angereicherten Form vorliegend betrachtet, wenn die Verbindung einen Enantiomerenüberschuss von mehr als ungefähr 1% ee, bevorzugterweise mehr als ungefähr 5% ee, bevorzugtererweise mehr als ungefähr 10% ee hinsichtlich eines bestimmten Chiralitätszentrums aufweist. Wie hierin verwendet, bedeutet eine racemische Mischung, dass hinsichtlich aller Chiralitätszentren im Molekül ungefähr 50% von einem Enantiomer und ungefähr 50% seines korrespondierenden Enantiomers vorliegen. Somit schließt die Erfindung alle enantiomermäßig reinen, enantiomermäßig angereicherten und racemischen Mischungen von Verbindungen der Formeln I bis IV ein.
  • Enantiomere und stereoisomere Mischungen von Verbindungen der Erfindung können durch wohlbekannte Verfahren wie Gaschromatographie mit chiraler Phase, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit chiraler Phase, Kristallisierung der Verbindung in Form eines chiralen Salzkomplexes oder die Kristallisierung der Verbindung in einem chiralen Lösungsmittel in ihre Enantiomer- oder Stereoisomer-Bestandteile aufgetrennt werden. Enantiomere und Stereoisomere können auch mittels wohlbekannter asymmetrische rsynthetischer Verfahren aus stereomer oder enantiomer reinen Zwischenstufen, Reagenzien und Katalysatoren gewonnen werden.
  • Die Erfindung schließt weiterhin Prowirkstoffe von Verbindungen ein, die vom Umfang der Formeln I, II, III und IV umfasst sind. Der Begriff „Prowirkstoffe" bezieht sich auf eine Verbindung, die sich über eine Biotransformation nach der Verabreichung an ein Säugetier an vivo in eine Verbindung umwandelt, die vom Umfang der Formeln I, II, III und IV umfasst ist. Vorwirkstoffe von Verbindungen, die vom Umfang der Formeln I, II, III und IV umfasst sind, können unter Verwendung von wohlbekannten Verfahren, wie denjenigen, die in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fünfte Aufl., Bd. 1, S. 172–178, 949–982 (1995) beschrieben sind, synthetisiert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind hierin durch ihre chemischen Formeln und/oder chemischen Namen definiert. Wenn eine Verbindung sowohl durch eine chemische Formel als auch durch einen chemischen Namen bezeichnet ist und die chemische Formel und der chemische Name nicht übereinstimmen, ist die chemische Formel für die Identität der Verbindung maßgeblich.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge von einer oder mehr als einer Verbindung der Erfindung und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen. Ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder ein pharmazeutische akzeptabler Träger kann ein Bindemittel, ein Verdünnungsmittel oder eine Mischung davon umfassen. Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung der Erfindung, die die biologische oder medizinische Antwort in einem Säugetier auslösen wird, das durch den Tierarzt oder Arzt behandelt wird. Der Begriff „prophylaktisch wirksam" bedeutet die Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die Beschwerden eines Säugetieres mit einem medizinischen Zustand hemmen oder lindern wird, den ein Tierarzt oder Arzt zu behandeln, hemmen oder lindern versucht.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von TNF-α oder zum Verringern der TNF-α-Konzentrationen in einem Säugetier verwendet werden, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von IL-1β oder zum Verringern der IL-1β-Konzentrationen in einem Säugetier verwendet werden, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von IL-10 oder zum Erhöhen der IL-10-Konzentrationen in einem Säugetier verwendet werden, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von T-Zellen oder zum Erhöhen der Konzentrationen von T-Zellen in einem Säugetier verwendet werden, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Krebs in einem Säugetier verwendet werden, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst. Die Verbindungen der Erfindung können verwendet werden, um jede Krebserkrankung zu behandeln oder zu verhindern, zum Beispiel solide und hämatogene Tumore. Spezifische Beispiele für Krebserkrankungen, die mit Verbindungen der Erfindung behandelbar oder verhinderbar sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Krebserkrankungen der Haut wie Melanome, des Lymphknotens, der Brust, des Cervix, des Uterus, des Gastrointestinaltraktes, der Lunge, der Ovarien, der Prostata, des Kolons, des Mastdarms, des Mundes, des Gehirns, des Kopfes und des Nackens, der Kehle, der Hoden, der Niere, des Pankreas, der Knochen, der Milz, der Leber, der Blase, des Kehlkopfes, der Nasenwege, und mit AIDS in Beziehung stehende Krebserkrankungen. Die Verbindungen sind beim Behandeln von Krebserkrankungen des Blutes und des Knochenmarkes so wie multiplem Myelom und akuten und chronischen Leukämien, zum Beispiel lymphoblastischen, myelogenen, lymphozytären und myelozytischen Leukämien, besonders nützlich. Die Verbindungen der Erfindung können verwendet werden, um entweder primäre oder metastatische Tumore zu behandeln oder zu verhindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Krebs in einem Säugetier verwendet werden, die das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung und eines anderen chemotherapeutischen Agens gegen Krebs an ein Säugetier, das dieses benötigt, umfassen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern entzündlicher Störungen in einem Säugetier verwendet werden, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an das Säugetier umfasst. Die Verbindungen der Erfindung sind besonders wirksam, um entzündliche Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern, die mit der Hochregulierung von TNF-α im Zusammenhang stehen und folgende umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: arthritische Störungen wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis, Psoriasis, postischämisches Perfusionstrauma, entzündliche Darmerkrankung und chronische entzündliche Lungenerkrankung.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in Verfahren zum Behandeln oder Verhindern entzündlicher Störungen in einem Säugetier verwendet werden, die das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung und eines anderen anti-Entzündungsagens an ein Säugetier, das dieses benötigt, umfassen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Herzerkrankungen in einem Säugetier verwendet werden, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst. Zum Beispiel können die Verbindungen der Erfindung verwendet werden, um kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Lungenödem, Endotoxin-vermittelten septischen Schock, akute virale Myokarditis, Herztransplantatabstoßung und Myokardinfarkt zu behandeln oder zu verhindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Osteoporose in einem Säugetier verwendet werden, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von viralen, genetischen, entzündlichen, allergischen und Autoimmun-Krankheiten verwendet werden. Zum Beispiel sind die Verbindungen nützlich, um Krankheiten in einem Säugetier zu behandeln oder zu verhindern, die die folgenden umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: HIV, Hepatitis, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Knochenresorptionskrankheiten, chronische entzündliche Lungenerkrankungen, Dermatitis, zystische Fibrose, septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock, Blutvergiftungssyndrom, postischämisches Perfusionstrauma, Meningitis, Psoriasis, fibrotische Krankheit, Kachexie, Transplantatabstoßung, Autoimmunkrankheit, rheumatoide Spondylitis, Crohn'sche Krankheit, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankung, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschäden, Asthma oder Alveolarverletzung mit Hyperoxie. Dieses umfasst das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an das Säugetier.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Malaria, einer mykobakteriellen Infektion oder einer opportunistischen Infektion, die in einem Säugetier infolge HIV resultiert, verwendet werden, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zum Behandeln oder Verhindern von Störungen bei Säugetieren verwendet werden, die mehr als eine der Störungen aufweisen, die mit einer Verbindung der Erfindung behandelbar sind.
  • Bei den obigen Verfahren ist bevorzugt, dass das Säugetier der Behandlung oder Prävention bedarf, d. h. das Säugetier leidet tatsächlich unter einem medizinischen Zustand oder es besteht das Risiko für einen medizinischen Zustand, für den eine Verbindung der Erfindung eine Behandlung oder Prävention bereitstellen kann. Jedoch können die Verbindungen der Erfindung auch verabreicht werden, um Tiere zu untersuchen, die eine solche Behandlung oder Verhinderung nicht notwendigerweise benötigen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von TNF-α oder zum Verringern der TNF-α-Konzentrationen in einer Säugetierzelle oder einem Säugetiergewebe verwendet werden, das das Kontaktieren einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung mit der Säugetierzelle oder dem Säugetiergewebe umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von IL-1β oder zum Verringern der IL-1β-Konzentrationen in einer Säugetierzelle oder in einem Säugetiergewebe verwendet werden, das das Kontaktieren einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung mit der Säugetierzelle oder mit dem Säugetiergewebe umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von IL-10 oder zum Verringern der IL-10-Konzentrationen in einer Säugetierzelle oder einem Säugetiergewebe verwendet werden, das das Kontaktieren einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung mit der Säugetierzelle oder mit dem Säugetiergewebe umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von T-Zellen oder zum Verringern der Konzentrationen von T-Zellen in einer Säugetierzelle oder einem Säugetiergewebe verwendet werden, das das Kontaktieren einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung mit der Säugetierzelle oder mit dem Säugetiergewebe umfasst.
  • Bei diesen Verfahren bedeutet der Begriff „wirksame Menge" die Menge der Verbindung, die die von dem Forscher, Tierarzt, Arzt oder Kliniker erwünschte biologische Antwort induzieren wird. Es sollte verstanden werden, dass die Zelle in einer Zellkultur oder in einer Gewebekultur (in vitro) oder in einem Organismus (in vivo), einschließlich einem Menschen, vorliegen kann.
  • Die vorliegende Erfindung kann durch Bezugnahme auf die detaillierte Beschreibung und die detaillierten Beispiele verstanden werden, die als Beispiele für nicht beschränkende Ausführungsformen der Erfindung dienen sollen.
  • 5. Definitionen
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable(s) Salz(e)", wie hierin verwendet, umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den Verbindungen der Erfindung vorhanden sein können. Verbindungen der Erfindung, die von basischer Natur sind, sind in der Lage, eine weite Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren zu bilden. Die Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch akzeptable Salze von solchen basischen Verbindungen herzustellen, sind diejenigen, die Salze bilden, die pharmazeutisch akzeptable Anionen umfassen, die folgende umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Bromid, Iodid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydroxynaphthoat, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylsulfat, Muscat, Napsylat, Nitrat, Panthothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Triethiodid und Pamoat (d. h. 1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat)). Verbindungen der Erfindung, die einen Aminoteil umfassen, können zusätzlich zu den oben genannten Säuren auch pharmazeutisch akzeptable Salze mit verschiedenen Aminosäuren bilden. Verbindungen der Erfindung, die eine acide Natur aufweisen, sind in der Lage, Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen zu bilden. Beispiele solcher Salze umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere Calcium-, Magnesium-, Natrium-, Lithium-, Zink-, Kalium- und Eisensalze.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Solvat" eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon, die/das weiterhin eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Menge eines Lösungsmittels umfasst, das durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte gebunden ist. Bevorzugte Lösungsmittel sind flüchtig, nicht-toxisch und/oder in Spurenmengen für die Verabreichung an Menschen akzeptabel.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Hydrat" eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon, die/das weiterhin eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Menge an durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte gebundenem Wasser umfasst.
  • Der Begriff „Clathrat" bedeutet eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon in Form von einem Kristallgitter, das Räume beinhaltet (z. B. Kanäle), in denen ein Gastmolekül (z. B. ein Lösungsmittel- oder Wassermolekül) innen eingeschlossen ist.
  • Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff „Alkylgruppe" eine gesättigte, monovalente, unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Beispiele von Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf (C1-C8)Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Methyl-1-propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-butyl, 3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-3-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2,2-Dimethyl-1-butyl, 3,3-Dimethyl-1-butyl, 2-Ethyl-1-butyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl, Heptyl und Octyl.
  • Eine „Alkenylgruppe" bedeutet eine monovalente, unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die innerhalb der Kette eine oder mehr als eine Doppelbindung aufweist. Die Doppelbindung einer Alkenylgruppe kann unkonjugiert oder mit einer anderen ungesättigten Gruppe konjugiert sein. Geeignete Alkenylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf (C2-C8)Alkenylgruppen wie Vinyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl, 2-Ethylhexenyl, 2-Propyl-2-Butenyl, 4-(2-Methyl-3-buten)-pentenyl.
  • Eine „Alkinylgruppe" bedeutet eine monovalente, unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die innerhalb der Kette eine oder mehr als eine Dreifachbindung aufweist. Die Dreifachbindung einer Alkinylgruppe kann unkonjugiert oder mit einer anderen ungesättigten Gruppe konjugiert sein. Geeignete Alkinylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf (C2-C8)Alkinylgruppen wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Methylpropinyl, 4-Methyl-1-Butinyl, 4-Propyl-2-pentinyl und 4-Butyl-2-hexinyl.
  • Eine „Arylgruppe" bedeutet eine monozyklische oder polyzyklische aromatische Gruppe, die Kohlenstoff- und Wasserstoffatome umfasst. Beispiele von geeigneten Arylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Phenyl, Tolyl, Anthacenyl, Fluorenyl, Indenyl, Azulenyl und Naphthyl genauso wie Benzo-kondensierte carbozyklische Teile wie 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl. Bevorzugterweise ist die Arylgruppe ein monozyklischer Ring, wobei der Ring 6 Kohlenstoffatome umfasst und hierin als „(C6)Aryl" bezeichnet wird.
  • Eine „Heteroarylgruppe" bedeutet einen monozyklischen oder polyzyklischen aromatischen Ring, der Kohlenstoffatome und ein oder mehr als ein Heteroatom, bevorzugterweise 1 bis 3 Heteroatome, umfasst, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Bevorzugte Heteroaryl-Ringsysteme umfassen 5- bis 6-gliedrige monozyklische, 8- bis 11-gliedrige bizyklische und 11- bis 15-gliedrige trizyklische Ringsysteme. Wie den Fachleuten wohlbekannt ist, weisen Heteroarylringe einen geringeren aromatischen Charakter als ihre ausschließlich aus Kohlenstoff bestehenden Gegenstücke auf. Somit muss eine Heteroarylgruppe für die Zwecke dieser Erfindung nur ein gewisses Ausmaß an aromatischem Charakter aufweisen. Veranschaulichende Beispiele von Heteroarylgruppe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, (1,2,3,)- und (1,2,4)-Triazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Phienyl, Isoxazolyl und Oxazolyl. Eine Heteroarylgruppe ist bevorzugterweise ein 5- oder 6-gliedriger monozyklischer Ring, wobei der Ring 2 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome umfasst und hierin als „(C2-C5)Heteroaryl" bezeichnet wird, das optional an ein oder mehr als ein anderes Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder heterozyklisches Ringsystem kondensiert sein kann, um 7- bis 10-gliedrige bizyklische oder 10- bis 15-gliedrige trizyklische Ringsysteme zu bilden.
  • Eine „Cycloalkylgruppe" bedeutet einen nicht-aromatischen, monozyklischen oder polyzyklischen Ring, der Kohlenstoff- und Wasserstoffatome umfasst. Eine Cycloalkylgruppe kann eine oder mehr als eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring aufweisen, solange der Ring durch ihre Anwesenheit nicht aromatisch gemacht ist. Beispiele für Cycloalkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf (C3-C8)Cycloalkylgruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl und gesättigte zyklische und bizyklische Terpene und (C3-C8)Cycloalkenylgruppen wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl und ungesättigte zyklische und bizyklische Terpene. Bevorzugterweise ist die Cycloalkylgruppe ein monozyklischer oder bizyklischer Ring.
  • Eine „Heterocycloalkylgruppe" bedeutet einen nicht-aromatischen, monozyklischen oder polyzyklischen Ring, der Kohlenstoffatome und mindestens ein Heteroatom, bevorzugterweise 1 bis 4 Heteroatome, umfasst, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Bevorzugte heterozyklische Ringsysteme umfassen 3- bis 8-gliedrige monozyklische, 8- bis 11-gliedrige bizyklische und 11- bis 15-gliedrige tizyklische Ringsysteme. Eine Heterocycloalkylgruppe kann eine oder mehr als eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Kohlenstoff-Heteroatom-Doppelbindung im Ring aufweisen, solange der Ring durch ihre Anwesenheit nicht aromatisch gemacht ist. Beispiele für Heterocycloalkylgruppen umfassen Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidino, Piperidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Piperazino, Morpholinyl, Morpholino, Thiomorpholinyl, Thiomorpholino, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl, Tetrahydropyranyl und Pyranyl. Bevorzugterweise ist die Heterocycloalkylgruppe ein monozyklischer oder bizyklischer Ring, bevorzugtererweise ein 3- bis 7-gliedrigerer monozyklischer Ring, wobei der Ring 1 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome umfasst und hierin als „(C1-C6)Heterocycloalkyl" bezeichnet wird, das optional an ein oder mehr als ein anderes Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder heterozyklisches Ringsystem kondensiert sein kann, um 7- bis 10-gliedrige bizyklische oder 10- bis 15-gliedrige tizyklische Ringsysteme zu bilden.
  • Der Begriff „Alkoxygruppe" bedeutet eine -O-Alkylgruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Bevorzugterweise weist die Alkylkette einer Alkyloxygruppe eine Länge von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen auf, und letztere wird hierin als „(C1-C8)Alkoxy" bezeichnet.
  • Der Begriff „Aryloxygruppe" bedeutet eine -O-Arylgruppe, wobei Aryl wie oben definiert ist. Bevorzugterweise ist der Arylring einer Aryloxygruppe ein monozyklischer Ring, wobei der Ring 6 Kohlenstoffatome umfasst und hierin als „(C6)Aryloxy" bezeichnet wird.
  • Der Begriff „Benzyl" bedeutet CH2-Phenyl.
  • Der Begriff „Phenyl" bedeutet C6H5.
  • Eine „Carbonyl"-Gruppe ist eine divalente Gruppe der Formel -C(O)-.
  • Eine „Alkoxycarbonyl"-Gruppe bedeutet eine monovalente Gruppe der Formel C(O)-Alkoxy. Bevorzugterweise weist die Kohlenwasserstoffkette einer Alkoxycarbonylgruppe eine Länge von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen auf, und letztere wird hierin als „niedere Alkoxycarbonyl"-Gruppe bezeichnet.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Entsprechend schließt die Bedeutung des Begriffes „Halo" Fluor, Chlor, Brom- und Iod ein.
  • 6. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In einer Ausführungsform umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel
    Figure 00260001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat, Solvat, Clathrat, Enantiomer, Diastereomer, Racemat oder eine Mischung von Stereoisomeren davon ein, wobei:
    X oder Y C=O ist und der andere CH2 oder C=O ist;
    R1 H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' oder (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 ist;
    R2 H oder (C1-C8)Alkyl ist;
    R3 und R3' unabhängig (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C7-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C0-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 sind;
    R4 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, (C1-C4)Alkyl-OR5, Benzyl, Aryl, (C7-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl oder (C0-C4)Alkyl-(C2-C5) Heteroaryl ist;
    R5 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl oder (C2-C5)Heteroaryl ist;
    ein jedes auftretende R6 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C2-C5)Heteroaryl oder (C0-C8)Alkyl-C(O)OR5 ist oder die R6-Gruppen sich verbinden können, um eine Heterocycloalkylgruppe auszubilden;
    n 1 ist; und
    das * ein chirales Kohlenstoffzentrum darstellt.
  • TABELLE 1: Beispiele von Verbindungen der Erfindung
    Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • TABELLE 1 Forts.
    Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Ausgewählte Verbindungen aus Tabelle 1 wurden unter Verwendung der unten beschriebenen in vitro-Tests getestet und es wurde festgestellt, dass sie im Hinblick auf die Modulierung der TNF-α-Produktion aktiv sind.
  • Beispiele für optisch oder enantiomerreine Stereoisomere der Erfindung sind in Tabelle 2 unten gezeigt.
  • TABELLE 2: Beispiele von Stereoisomeren der Erfindung
    Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • 6.1 Synthese der Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch standardmäßige Synthesemethoden erhalten werden. Einige praktische Verfahren sind in den Schemata 1–8 veranschaulicht. Die Ausgangsmaterialien, die für das Herstellen der Verbindungen der Erfindung und der Zwischenprodukte dafür nützlich sind, sind im Handel erhältlich oder können ausgehend von im Handel erhältlichen Materialien unter Verwendung von bekannten synthetischen Verfahren und Reagenzien hergestellt werden. Solche Ausgangsmaterialien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methyl-2-(methoxycarbonyl)-3-nitrobenzoat, Methyl-3-aminomethyl-2-(methoxycarbonyl)benzoat, substituiertes und unsubstituiertes Aminoglutarimidhydrochlorid, di-t-Butyldicarbonat und Cyclopropylcarbonylchlorid.
  • Schema 1: Synthese von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion (Formel I, wobei R1 H ist und n 1 ist)
    Figure 00420001
  • Schema 1 stellt ein Verfahren zur Synthese von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion (I, wobei R1 H und n 1 ist) aus Verbindung 10 dar. Im ersten Schritt ergibt die Reduktion von 10 (im Handel erhältlich), zum Beispiel mit Palladium auf Kohle und 50 psi Wasserstoff, gefolgt von Standardisolierung und -Reinigung, Arylamin 11. Arylamin 11 wandelt sich durch Diazoniumsalzbildung zu Nitril 12 um, die durch eine Behandlung mit Natriumnitrat mit anschließender Verdrängung des Stickstoffs mit Cyanid gemäß der klassischen Sandmeyer-Vorgehensweise bewirkt wird. Die Reduktion von Nitril 12, zum Beispiel mit Palladium auf Kohlenstoff in Methanol/wässriger Salzsäure unter einer Wasserstoffatmosphäre, ergibt das Hydrochloridsalz von Verbindung 13. Die Behandlung von 13 mit Triethylamin setzt die freie Base frei, die wiederum mit di-t-Butyldicarbonat (14) (im Handel erhältlich, zum Beispiel von Aldrich Chemical Co. Milwaukee, WI) reagiert und Carbamat 15 ergibt. Die Behandlung von 15 mit 16, wobei R2 wie oben definiert ist, und einer Base wie Diisopropylethylamin ergibt nach Standardhydrolyse, zum Beispiel mit wässriger Salzsäure/Dioxan, Verbindung 17, die sich zu I umwandelt, wobei R1 H und n 1 ist. Die Verbindungen 16 können durch Zyklisierung des in geeigneter Weise substituierten, aminogeschützten Glutamins durch wohlbekannte Verfahren (siehe z. B. WO 98/54170) erhalten werden.
  • Schema 3: Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R1 C(O)R3 oder C(O)OR4 ist
    Figure 00430001
  • Schema 3 stellt eine praktische Synthese von Verbindungen der Formel I dar, wobei R1 C(O)R3 oder C(O)OR4 darstellt. Im ersten Schritt reagiert die wie oben in Schema 1 hergestellte Verbindung 13 mit einer der Verbindungen 20 oder 21, abhängig davon, ob C(O)R3 oder C(O)OR4 als R1 erwünscht ist, um die Verbindungen 22 zu ergeben. Nach Schema 3 ist E eine geeignete Abgangsgruppe, zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Halide wie Chlorid, Bromid und Iodid, Azido (N3), Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy (z. B. Tosyloxy oder Mesyloxy), Phenoxy, Alkoxy und Oxycarbonylgruppen. E ist bevorzugterweise ein Halid, bevorzugtererweise Chlorid. Bevorzugterweise sind die Verbindungen 20 Säurechloride wie Acetylchlorid und Cyclopropylcarbonylchlorid, und die Verbindungen 21 sind Chlorformiate wie Ethylchlorformiat oder Benzylchlorformiat. Die Reaktion wird nach wohlbekannten Standardvorgehensweisen ausgeführt, siehe z. B. March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. Ausg., 1992, S. 417–419. Die Behandlung von 22 mit 16 unter Verwendung der gleichen Vorgehensweise wie der in Schema I dargestellten ergibt Verbindungen der Formel I, wobei R7 C(O)R3 oder C(O)OR4 ist.
  • Schema 4: Alternative Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R1 C(O)R3 oder C(O)OR4 ist
    Figure 00440001
  • Schema 4 stellt eine alternative Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R1 C(O)R3 oder C(O)OR4 ist, und eine praktische Synthese von Verbindungen der Formel I dar, wobei R1 CH2R3 ist. Im ersten Schritt reagieren die Verbindungen I, wobei R1 H ist, die wie in Schema 1 (n = 1) oben hergestellt wurden, mit einer der Verbindungen 20, 21 oder 23, in Abhängigkeit davon, ob C(O)R3, C(O)OR4 oder CH2R3 als R1 erwünscht ist, um die Verbindungen I zu ergeben, wobei R1 C(O)R3, C(O)OR4 oder CH2R3 ist. Wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert, ist E eine geeignete Abgangsgruppe. Bevorzugterweise ist E ein Halid, bevorzugtererweise Chlorid. Bevorzugterweise sind die Verbindungen 20 Säurechloride wie Chloracetylchlorid und t-Butylacetylchlorid. Die Aldehyde 23 sind über den Handel leicht erhältlich oder leicht durch wohlbekannte Verfahren zu synthetisieren. Die Reaktion von 20 oder 21 mit I, wobei R1 H ist, wird nach wohlbekannten Standardvorgehensweisen mit dem Ziel der nukleophilen Verdrängung durchgeführt, siehe z. B. March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. Ausg. 1992, S. 417–419. Die Reaktion von 23 mit I, wobei R7 H ist, wird gemäß der wohlbekannten Vorgehensweise mit einer reduktiven Aminierungsreaktion zwischen einem Aldehyd und einem primären Amin durchgeführt, siehe z. B. March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. Ausg. 1992, S. 898–902.
  • Schema 5: Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R1 C(O)CH2N(R6)2 ist
    Figure 00450001
  • Schema 5 stellt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I dar, wobei R1 C(O)CH2N(R6)2 ist. Eine Verbindung der Formel I, bei der R1 C(O)R3 und R3 (CH2)E ist, wobei E, wie im Zusammenhang mit Schema 3 definiert, eine geeignete Abgangsgruppe ist, reagiert mit den Aminen 24, um die erwünschte Verbindung nach Formel I zu ergeben, bei der R7 C(O)CH2N(R6)2 ist. Bevorzugterweise ist E Chlor und R5 ist ein (C7-C8)Alkyl wie Methyl. Die Reaktion wird nach wohlbekannten Standardvorgehensweisen durchgeführt, siehe z. B. March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. Ausg. 1992, S. 411–413.
  • Schema 6: Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R1 C(O)NHR5 ist
    Figure 00460001
  • Schema 6 zeigt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R1 C(O)NHR5 ist. Eine Verbindung der Formel I, wobei R1 H ist, reagiert mit Isocyanaten 25 unter routinemäßigen Bedingungen, um eine der Verbindungen I zu ergeben, wobei R1 C(O)NHR5 ist. Die Reaktion wird nach wohlbekannten Standardvorgehensweisen durchgeführt, z. B. siehe March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. Ausg. 1992, S. 903.
  • Schema 8: Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei entweder X oder Y C=O und der jeweils andere CH2 ist
    Figure 00470001
    • Die Verbindungen I, bei denen n 1 ist und einer von X und Y C=O und der andere CH2 ist
  • Schema 8 zeigt eine praktische allgemeine Synthesemethode, um Verbindungen der Formel I herzustellen, wobei einer von X und Y C=O und der andere CH2 ist (d. h. Verbindungen IA und IB). Bei den Verbindungen IA steht das Isoindolinring-Carbonyl hinsichtlich der Methylenamino (n = 1)-Gruppe in cis, umgekehrt steht das Isoindolinring-Carbonyl in Verbindungen IB in trans. Bei einem der praktischen Verfahren können die Verbindungen IA und IB ausgehend von den Verbindungen 28 bzw. 29 hergestellt werden, z. B. unter Verwendung der in WO 98/54170 beschriebenen Methode. Die Verbindungen 28 und 29 sind über den Handel erhältlich oder durch wohlbekannte Synthesemethoden leicht erhältlich. Zum Beispiel ist Methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (29, wobei Alkyl Methyl ist) von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI im Handel erhältlich. Die Verbindungen 28 und 29 werden zunächst mit einem Bromierungsagens wie N-Bromosuccinimid unter dem Einfluss von Licht oder einem Radikalinitiator an der aktivierten benzylischen Position bromiert, um die Methylbrom-Verbindungen 30 zu ergeben. Über beispielhafte Vorgehensweisen mit dem Ziel der Bromierung wird in March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. Ausg. 1992, S. 694–697 ein Überblick gegeben. Die Verbindungen 30 werden dann durch Anpassen der synthetischen Verfahren, die in den Schemata 1 bis 5 oben präsentiert sind und die Standardzyklisierung mit den Verbindungen 16 umfassen, zu den Verbindungen 31 oder 32 und danach zu IA oder IB umgewandelt.
  • Schema 9: Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R1 C(S)NHR3 ist
    Figure 00480001
  • Schema 9 zeigt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R1 C(S)NHR3 ist. Eine Verbindung der Formel I, wobei R1 H ist, reagiert mit den Isothiocyanaten 28 unter routinemäßigen Bedingungen, um eine der Verbindungen I zu ergeben, wobei R1 C(O)NHR5 ist. Die Reaktion wird nach wohlbekannten Standardvorgehensweisen ausgeführt, siehe z. B. March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4. Ausg. 1992, S. 903.
  • 7. Therapeutische Verwendungen von Verbindungen oder Zusammensetzungen der Erfindung
  • Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung oder eine Zusammensetzung der Erfindung an ein Säugetier, bevorzugterweise einen Menschen, verabreicht, der/das eine Krankheit oder einen medizinische Zustand, z. B. Krebserkrankungen wie solide oder hämatogene Tumore, oder ein entsprechendes Risiko aufweist. Spezifische Beispiele für durch das Verabreichen von Verbindungen der Erfindung behandelbare oder verhinderbare Krebserkrankungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Krebserkrankungen der Haut wie Melanome, des Lymphknotens, der Brust, des Cervix, des Uterus, des Gastrointestinaltraktes, der Lunge, der Ovarien, der Prostata, des Kolons, des Rektums, des Mundes, des Gehirns, des Kopfes und des Nackens, der Kehle, der Hoden, der Niere, des Pankreas, der Knochen, der Milz, der Leber, der Blase, des Kehlkopfes, der Nasenwege und mit AIDS in Beziehung stehende Krebserkrankungen. Die Verbindungen sind für das Behandeln von Krebserkrankungen des Blutes und des Knochenmarkes wie multiplem Myelom und akuten und chronischen Leukämien, zum Beispiel lymphoblastischen, myelogenen, lymphozytären und myelozytischen Leukämien, besonders nützlich.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich, um Herzerkrankungen wie z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, pulmonales Ödem, Endotoxin-vermittelten septischen Schock, akute virale Myokarditis, Herztransplantatabstoßung und Myokardinfarkt zu behandeln oder zu verhindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch verwendet werden, um virale, genetische, entzündliche, allergische und Autoimmun-Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern. Zum Beispiel sind die Verbindungen nützlich, um Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern, die die folgenden umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: HIV, Hepatitis, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Knochenresorptionskrankheiten, chronische pulmonare Entzündungskrankheiten, Dermatitis, zystische Fibrose, septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock, Sepsissyndrom, postischämisches Perfusionstrauma, Meningitis, Psoriasis, fibrotische Krankheit, Kachexie, Transplantatabstoßung, Autoimmunkrankheit, rheumatoide Spondylitis, arthritische Zustände wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Osteoporose, Crohn'sche Krankheit, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankung, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschäden, Asthma und hyperoxische Alveolarverletzung.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch beim Behandeln oder Verhindern bakterieller Infektionen nützlich, die die folgenden umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: Malaria, eine mykobakterielle Infektion und opportunistische Infektionen, die aus HIV folgen.
  • In einer Ausführungsform bezieht sich „Behandlung" oder „Behandeln" auf eine Linderung der Krankheit oder Störung oder zumindest eines erkennbaren Symptoms davon. In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich „Behandlung" oder „Behandeln" auf eine Linderung wenigstens eines messbaren gesundheitlichen Parameters, der für das Säugetier nicht notwendigerweise erkennbar ist. In noch einer weiteren Ausführungsform bezieht sich „Behandlung" oder „Behandeln" auf das Hemmen des Fortschreitens einer Krankheit oder Störung, entweder körperlich, z. B. die Stabilisierung eines erkennbaren Symptoms, physiologisch, z. B. die Stabilisierung eines gesundheitlichen Parameters, oder beides. In noch einer weiteren Ausführungsform bezieht sich „Behandlung" oder „Behandeln" auf das Verzögern des Ausbruches der Krankheit oder Störung.
  • In bestimmten Ausführungsformen werden die Verbindungen oder die Zusammensetzungen der Erfindung an ein Säugetier, bevorzugterweise an einen Menschen, als prophylaktisches Mittel verabreicht. Wie hierin verwendet, bezeichnet „Verhinderung" oder „Verhindern" eine Verringerung des Risikos, eine gegebene Krankheit oder Störung zu erwerben. In einem bevorzugten Modus der Ausführungsform werden die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als eine präventive Maßnahme an ein Säugetier, bevorzugterweise einen Menschen, verabreicht, das eine genetische oder nicht-genetische Prädisposition bezüglich einer medizinischen Störung aufweist, z. B. Krebserkrankungen wie solide oder hämatogene Tumoren. Spezifische Beispiele für Krebserkrankungen, die durch Verbindungen der Erfindung verhinderbar sind, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Krebserkrankungen der Haut wie Melanome, des Lymphknotens, der Brust, des Cervix, des Uterus, des Gastrointestinaltraktes, der Lunge, der Ovarien, der Prostata, des Kolons, des Rektums, des Mundes, des Gehirns, des Kopfes und des Nackens, der Kehle, der Hoden, der Niere, des Pankreas, der Knochen, der Milz, der Leber, der Blase, des Kehlkopfes, der Nasenwege und mit AIDS in Beziehung stehende Krebserkrankungen.
  • Die Verbindungen sind beim Behandeln von Krebserkrankungen des Blutes und des Knochenmarks wie multiplem Myelom und akuten und chronischen Leukämien, zum Beispiel lymphoblastischen, myelogenen, lymphozytären und myelozytischen Leukämien, besonders nützlich.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich, um Herzerkrankungen wie z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, pulmonales Ödem, Endotoxin-vermittelten septischen Schock, akute virale Myokarditis, Herztransplantatabstoßung und Myokardinfarkt zu verhindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch verwendet werden, um virale, genetische, entzündliche, allergische und Autoimmun-Krankheiten zu verhindern. Zum Beispiel sind die Verbindungen nützlich, um Krankheiten zu verhindern, die die folgenden umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: HIV, Hepatitis, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Knochenresorptionskrankheiten, chronische pulmonare Entzündungskrankheiten, Dermatitis, zystische Fibrose, septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock, Sepsissyndrom, postischämisches Perfusionstrauma, Meningitis, Psoriasis, fibrotische Krankheit, Kachexie, Transplantatabstoßung, Autoimmunkrankheit, rheumatoide Spondylitis, arthritische Zustände wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Osteoporose, Crohn'sche Krankheit, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankung, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschäden, Asthma und Alveolarverletzung mit Hyperoxie.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch beim Verhindern von bakteriellen Infektionen oder Symptomen nützlich, die die folgenden umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: Malaria, eine mykobakterielle Infektion und opportunistische Infektionen, die aus HIV folgen.
  • 8. Theraueutische/Prophylaktische Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung
  • Aufgrund der Aktivität der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung sind sie in der Veterinär- und Humanmedizin nützlich. Die Erfindung kann bei Verfahren zur Behandlung und Prävention durch das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung an ein Säugetier, bevorzugterweise einen Menschen, verwendet werden. Der Begriff „Säugetier", wie hierin verwendet, schließt jedes Säugetier ein. Bevorzugterweise benötigt ein Säugetier eine solche Behandlung oder Prävention. Beispiele für solche Säugetiere umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kühe, Pferde, Schafe, Schweine, Katzen, Hunde, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen, Affen etc., bevorzugtererweise einen Menschen.
  • Die Verabreichung von Verbindungen der Erfindung kann systemisch oder lokal erfolgen. In den meisten Fällen wird die Verabreichung an ein Säugetier zu einer systemischen Freisetzung der Verbindungen der Erfindung (d. h. in den Blutstrom) führen. Verfahren zur Verabreichung umfassen enterale Verabreichungswege wie orale, bukkale, sublinguale und rektale, eine topische Verabreichung wie eine transdermale und intradermale, und eine parenterale Verabreichung. Geeignete parenterale Verabreichungswege umfassen die Injektion über eine hypoderme Nadel oder einen Katheter, zum Beispiel eine intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intradermale, intraperitoneale, intraarterielle, intraventrikuläre, intrathekale und intracamerale Injektion und Nicht-Injektionsverabreichungswege wie eine intravaginale, rektale oder nasale Verabreichung. Bevorzugterweise werden die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung oral verabreicht. In spezifischen Ausführungsformen kann es wünschenswert sein, eine oder mehr als eine Verbindung der Erfindung lokal in den Bereich zu verabreichen, der eine Behandlung benötigt. Dies kann zum Beispiel durch eine lokale Infusion während einer Operation, eine topische Anwendung, z. B. zusammen mit einem Wundverband nach einer Operation, durch eine Injektion, mittels eines Katheters, mittels eines Zäpfchens, mittels eines Implantates erreicht werden, wobei das Implantat aus einem porösen, nicht-porösen oder gelatinösen Material besteht, das Membranen, wie sialastische Membranen, oder Fasern umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können über übliche genauso wie über nicht standardmäßige Abgabesysteme verabreicht werden, z. B. die Verkapselung in Liposomen, Mikropartikel, Mikrokapseln, Kapseln etc. Zum Beispiel können die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung in einem Vesikel, insbesondere in einem Liposom abgegeben werden (siehe Langer, 1990, Science 249: 1527–1533; Treat et al., in Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein und Fidler (Herausg.), Liss, New York, S. 353–365 (1989); Lopez-Berestein, ebenda, S. 317–327; siehe allgemein ebenda). Bei einem anderen Beispiel können die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung über ein System mit gesteuerter Freisetzung abgegeben werden. In einer Ausführungsform kann eine Pumpe verwendet werden (siehe Langer, oben; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507, Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). Bei einem anderen Beispiel können Polymermaterialien verwendet werden (siehe Medical Applications of Controlled Release, Langer und Wise (Herausg.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen und Ball (Herausg.), Wiley, New York (1984); Ranger und Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61; siehe auch Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). Bei noch einem weiteren Beispiel kann ein System mit gesteuerter Freisetzung in die Nähe des zu behandelnden Zielbereiches, z. B. der Leber, platziert werden, so dass nur ein Bruchteil der systemischen Dosis benötigt wird (siehe z. B. Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, oben, Bd. 2, S. 115–138 (1984)). Andere Systeme mit gesteuerter Freisetzung, die in dem Übersichtsartikel von Langer, 1990, Science 249: 1527–1533) diskutiert werden, können verwendet werden.
  • Wenn eine Verbindung der Erfindung als eine Zusammensetzung verabreicht wird, wird sie mit einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Vehikels oder Trägers formuliert sein, um die Form für die geeignete Verabreichung an das Säugetier bereitzustellen. Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet durch eine Kontrollbehörde der Bundes- oder einer Staatsregierung genehmigt oder im US-Arzneimittelverzeichnis oder in einem anderen allgemein anerkannten Arzneimittelverzeichnis zur Verwendung bei Säugetieren und insbesondere bei Menschen eingetragen. Der Begriff „Vehikel" bezeichnet ein Verdünnungsmittel, Adjuvans, Bindemittel oder Träger, mit dem eine Verbindung der Erfindung für die Verabreichung an ein Säugetier formuliert ist. Solche pharmazeutischen Vehikel können Flüssigkeiten wie Wasser oder Öle sein, die Öle von Petroleum, Tieren, Pflanzen oder synthetischen Ursprungs wie beispielsweise Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen umfassen. Die pharmazeutischen Vehikel können Salzlösung, Gummi arabicum, Gelatine, Stärkepaste, Talk, Keratin, kolloidales Silica, Harnstoff und dergleichen sein. Zusätzlich können Hilfs-, Stabilisierungs-, Verdickungs-, Gleit- und Färbemittel verwendet werden. Bevorzugterweise sind die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung und pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, Bindemittel oder Verdünnungsmittel steril, wenn sie an ein Säugetier verabreicht werden. Ein wässriges Medium wie Wasser, Salzlösung und wässrige Dextrose- und Glycerin-Lösungen ist ein bevorzugtes Vehikel, wenn die Verbindung der Erfindung intravenös verabreicht wird.
  • Die vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzungen können die Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Pellets, Pastillen, Pulver, Granula, Sirupe, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Zäpfchen oder Formulierungen zur verzögerten Freisetzung davon oder jede andere Form, die zur Verabreichung an ein Säugetier geeignet ist, annehmen. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung zur Verabreichung in Übereinstimmung mit routinemäßigen Vorgehensweisen als eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert, die für die orale oder intravenöse Verabreichung an Menschen angepasst ist. In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch akzeptable Vehikel eine harte Gelatinekapsel. Beispiele für geeignete pharmazeutische Vehikel und Verfahren zur Formulierung davon sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro Hrsg., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19. Ausgabe, 1995, Kapitel 86, 87, 88, 91 und 92 beschrieben.
  • Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung, die zur oralen Abgabe formuliert sind, liegen bevorzugterweise in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen oder irgendeiner komprimierten pharmazeutischen Form vor. Darüber hinaus können die Verbindungen und Zusammensetzungen, wenn sie in Form von Tabletten oder Pillen vorliegen, beschichtet sein, um die Auflösung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Aktivität über eine verlängerte Zeitspanne bereitzustellen. Selektiv durchlässige Membranen, die eine osmotisch aktive Antriebsverbindung umgeben, sind ebenfalls für oral verabreichte Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung geeignet. Bei letzteren Plattformen wird Flüssigkeit aus der Umgebung, die die Kapsel umgibt, durch die Antriebsverbindung aufgenommen, die anschwillt, um das Agens oder die Agenszusammensetzung durch eine Öffnung zu verdrängen. Diese Abgabeplattformen können im Gegensatz zu den gespikten Profilen von Formulierungen zur unmittelbaren Freisetzung ein Abgabeprofil bereitstellen, das im Wesentlichen der nullten Ordnung gehorcht. Es kann ebenfalls ein Material wie Glycerinmonostearat oder Glycerinstearat verwendet werden, das eine zeitliche Verzögerung bewirkt. Orale Zusammensetzungen können Standardvehikel, Bindemittel und Verdünnungsmittel wie Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Cellulose, Magnesiumcarbonat, Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärke, Gummi arabicum, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Wasser, Sirup und Methylcellulose umfassen; die Formulierungen können zusätzlich Schmiermittel wie Talk, Magnesiumstearat, Mineralöl, Befeuchtungsagenzien, emulsierende Mittel und suspendierende Mittel, Konservierungsmittel wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate umfassen. Solche Vehikel weisen bevorzugterweise pharmazeutische Qualität auf. Oral verabreichte Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung können optional ein oder mehr als ein Süßungsmittel wie Fructose, Aspartam oder Saccharin, einen oder mehr als einen Geschmacksstoff wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirsche oder einen oder mehr als einen Farbstoffe umfassen, um eine pharmazeutisch wohlschmeckende Zubereitung bereitzustellen.
  • Eine therapeutisch wirksame Dosisvorgabe für die Behandlung einer bestimmten Störung oder eines bestimmten Zustandes wird von ihrer/seiner Natur und Schwere abhängen und kann durch klinische Standardtechniken nach der Beurteilung eines Arztes bestimmt werden. Zusätzlich können in vitro- und in vivo-Tests verwendet werden, um die Identifizierung optimaler Dosen zu unterstützen. Natürlich hängt die Menge einer Verbindung der Erfindung, die eine therapeutisch wirksame Dosis darstellt, auch von dem Verabreichungsweg ab. Im Allgemeinen betragen geeignete Dosierungsbereiche zur oralen Verabreichung etwa 0,001 mg bis etwa 20 mg einer Verbindung der Erfindung pro kg Körpergewicht und pro Tag, bevorzugterweise etwa 0,7 mg bis etwa 6 mg, bevorzugtererweise etwa 1,5 mg bis etwa 4,5 mg. In einer bevorzugten Ausführungsform werden einem Säugetier, bevorzugterweise einem Menschen, etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg einer Verbindung der Erfindung pro Tag verabreicht, bevorzugtererweise etwa 0,1 mg bis etwa 300 mg pro Tag oder etwa 1 mg bis etwa 250 mg in einzelnen oder aufgeteilten Dosen. Die Dosismengen, die hierin beschrieben sind, beziehen sich auf die verabreichten Gesamtmengen; d. h., wenn mehr als eine Verbindung der Erfindung verabreicht wird, entsprechen die bevorzugten Dosierungen der Gesamtmenge der Verbindungen der Erfindung, die verabreicht werden. Orale Zusammensetzungen umfassen bevorzugterweise 10% bis 95% einer Verbindung nach Gewicht. Bevorzugte orale Einheitsdosierungsformen umfassen Pillen, Tabletten und Kapseln, bevorzugtererweise Kapseln. Typischerweise werden solche Einheitsdosierungsformen etwa 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg oder 500 mg einer Verbindung der Erfindung umfassen, bevorzugtererweise von etwa 5 mg bis etwa 200 mg einer Verbindung pro Dosierungseinheit.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung parenteral verabreicht werden (z. B. auf intramuskulären, intrathekalen, intravenösen und intraarteriellen Wegen), bevorzugterweise intravenös. Typischerweise sind Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung zur intravenösen Verabreichung Lösungen in sterilen isotonischen wässrigen Vehikeln wie Wasser, Salzlösung, Ringer'scher Lösung oder einer Dextroselösung. Wenn es nötig ist, können die Zusammensetzungen auch ein Agens zur Verbesserung der Löslichkeit enthalten. Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung können optional ein lokales Betäubungsmittel wie Lignocain umfassen, um den Schmerz an der Stelle der Injektion zu lindern. Zur intravenösen Verabreichung können die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung als ein steriles, trockenlyophilisiertes Pulver oder wasserfreies Konzentrat in einem hermetisch versiegelten Behälter wie einer Ampulle oder Sachette geliefert werden, wobei der Behälter die Menge des aktiven Agens angibt. Solch ein Pulver oder Konzentrat wird anschließend mit einem geeigneten wässrigen Medium vor der intravenösen Verabreichung verdünnt. Eine Ampulle mit sterilem Wasser, einer sterilen Salzlösung oder einem anderem angemessenen sterilen wässrigen Medium kann mit dem Pulver oder Konzentrat zur Verdünnung vor der Verabreichung bereitgestellt werden, oder die Zusammensetzungen können in vorgemischter Form fertig zur Verabreichung geliefert werden. Wenn eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung durch intravenöse Infusion verabreicht werden soll, kann sie z. B. mit einer Infusionsflasche, die steriles Wasser von pharmazeutischer Qualität, Salzlösung von pharmazeutischer Qualität oder ein anderes geeignetes Medium von pharmazeutischer Qualität enthält, abgegeben werden.
  • Eine rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen bewirkt werden, die aus konventionellen Trägern wie Kakaobutter, modifizierten Pflanzenölen und anderen fetten Basismitteln formuliert sind. Zäpfchen können durch wohlbekannte Verfahren unter Verwendung von wohlbekannten Formulierungen formuliert werden, siehe z. B. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro Hrsg., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19. Ausg., S. 1591–1597.
  • Um topische Dosierungsformen zu formulieren und zu verabreichen, können wohlbekannte transdermale und intradermale Abgabemedien wie Lotionen, Cremes und Salben und transdermale Trägermittel wie Pflaster verwendet werden (Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. S. 249–297. Zum Beispiel kann die Ausgestaltung eines Pflasters vom Reservoir-Typ einen Stützfilm, der mit einem Klebstoff beschichtet ist, und ein Reservoirkompartiment umfassen, das eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung umfasst und das von der Haut durch eine semipermeable Membran (z. B. US-Patent 4,615,699, hierin durch Bezugnahme aufgenommen) getrennt ist. Die klebende beschichtete Stützschicht reicht um die Begrenzungen des Reservoirs herum, um mit der Haut eine konzentrische Abdichtung bereitzustellen und das Reservoir zur Haut benachbart zu halten.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Verpackungen oder Kits bereit, die einen oder mehr als einen Behälter umfassen, der mit einer oder mehr als einer Verbindung der Erfindung gefüllt ist. Mit solch einem Behälter oder solchen Behältern kann optional eine in der von einer Regierungsbehörde, die die Herstellung, die Verwendung oder den Verkauf von Pharmazeutika oder biologischen Produkten reguliert, vorgeschriebenen Form vorliegenden Notiz verbunden sein, wobei die Notiz die Genehmigung der Herstellung, der Verwendung und des Verkaufs durch die Behörde zur Verabreichung an einen Menschen widerspiegelt. In einer Ausführungsform enthält der Kit mehr als eine Verbindung der Erfindung. In einer weiteren Ausführungsform umfasst der Kit eine Verbindung der Erfindung und ein anderes biologisch aktives Agens.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind vor der Verwendung am Menschen bevorzugterweise in vitro und in vivo auf die erwünschte therapeutische oder prophylaktische Aktivität getestet. Zum Beispiel können in vitro-Tests verwendet werden, um zu bestimmen, ob die Verabreichung einer bestimmten Verbindung der Erfindung oder die Verabreichung einer Kombination der Verbindungen der Erfindung bevorzugt ist. Von den Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung kann auch unter Verwendung von Tiermodellsystemen gezeigt werden, dass sie wirksam und sicher sind. Andere Verfahren werden dem Fachmann bekannt sein und sind vom Umfang der Erfindung umfasst.
  • 8.1 Kombinationstherapie
  • Bei bestimmten Ausführungsformen wird eine Verbindung der Erfindung an ein Säugetier, bevorzugterweise einen Menschen, gleichzeitig mit einem oder mehr als einem anderen biologisch aktiven Agens oder mit einer oder mehr als einer anderen Verbindung der Erfindung oder mit beidem verabreicht. Mit „gleichzeitig" ist gemeint, dass eine Verbindung der Erfindung und das andere Agens an das Säugetier in einer Abfolge und innerhalb eines Zeitintervalls derart verabreicht werden, dass die Verbindung der Erfindung zusammen mit dem anderen Agens wirken kann, um einen erhöhten oder synergistischen Nutzen im Vergleich zu der Situation bereitzustellen, in der sie in anderer Weise verabreicht werden. Zum Beispiel kann jeder Bestandteil gleichzeitig oder sequenztiell in einer beliebigen Reihenfolge zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden; wenn sie jedoch nicht gleichzeitig verabreicht werden, sollten sie zueinander zeitlich ausreichend nahe verabreicht werden, um die gewünschte Behandlungswirkung bereitzustellen. Bevorzugterweise werden alle Bestandteile gleichzeitig verabreicht und wenn sie nicht gleichzeitig verabreicht werden, werden sie alle bevorzugterweise in einem zeitlichen Abstand von etwa 6 bis etwa 12 Stunden zueinander verabreicht.
  • Wenn die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit anderen therapeutischen Agenzien verwendet wird, können die Verbindungen der Erfindung und das therapeutische Agens additiv oder bevorzugtererweise synergistisch wirken. In einer Ausführungsform wird eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung gleichzeitig mit einem weiteren therapeutischen Agens in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung gleichzeitig mit einem weiteren therapeutischen Agens in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. In noch einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung vor oder nach der Verabreichung eines weiteren therapeutischen Agens verabreicht. Da viele der Störungen, bei deren Behandlung die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung nützlich sind, chronische Störungen sind, gehört zu der Kombinationstherapie in einer Ausführungsform das abwechselnde Verabreichen einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein weiteres therapeutisches Agens umfasst, z. B. um die mit einem bestimmten Medikament verbundene Toxizität zu minimieren. Bei bestimmten Ausführungsformen kann das therapeutische Agens, wenn eine Zusammensetzung der Erfindung gleichzeitig mit einem weiteren therapeutischen Agens verabreicht wird, das potentiell nachteilige Nebenwirkungen hervorruft, die eine Toxizität umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind, vorteilhaft in einer Dosis verabreicht werden, die unter die Schwelle fällt, bei der die nachteilige Nebenwirkung ausgelöst wird.
  • Die vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzungen können zusammen mit hormonalen und steroidalen entzündungshemmenden Agenzien wie Östradiol, konjugierten Östrogenen (z. B. PREMARIN, PREMPRO, UND PREMPHASE), 17-Beta-Östradiol, Lachs-Calcitonin, Levothyroxin, Dexamethason, Medroxyprogesteron, Prednison, Cortison, Flunisolid und Hydrocortison, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Agenzien wie Tramadol, Fentanyl, Metamizol, Ketoprofen, Naproxen, Nabumeton, Ketoralac, Tromethamin, Loxoprofen, Ibuprofen, Aspirin und Acetaminophen, anti-TNF-α-Antikörpern wie Infliximab (REMICADETM) und Etanercept (ENBRELTM), AIDS- und mit AIDS in Beziehung stehende Therapeutika wie Lamivudin, Zidovudin, Indinavirsulfat, Stavudin und Lamivudin, Chemotherapeutika und Krebs betreffenden Therapeutika wie anti-Angiogenese-Agenzien, Topoisomerase-Inhibitoren, alkylierenden Agenzien, Stickstoffsenfgasen, Antibiotika wie Doxorubicin und Paclitaxel, Cisplatin, Tamoxifen, Docetaxel, Irinotecan, Temozolomid, Thalidomid, Amino-Thalidomid, Amino-EM-12, Epirubicin, Leuprolid, Bicalutamid, Goserelinimplantat, Gemcitabin, Sargramostim anti-Krebs-Antikörpern wie Rituxan und anti-Krebs-Vakzinen wie Theratop und HSPPC-96, Antibiotika wie Amoxicillin, Natrium-Ampicillin, Cefaclor und Ciprofloxacin, dermatologischen Therapeutika wie Isotretinoin, Clindamycinphosphat topisch, antiarthritischen Therapeutika wie Natrium-Diclofenac, Nabumeton, Misoprostol und Rofecoxib, immunsuppressiven Therapeutika wie Cyclosporin, FK506, Mycophenolatmofetil und Methylprednisolon, Therapeutika gegen multiple Sklerose wie Interferon beta-1a, Interferon Beta-1b und Glatiramer, Osteoporose-Therapeutika wie Vitamin K2, Therapeutika gegen cystische Fibrose wie Dornase alpha und Tobramycin und Therapeutika gegen Alzheimer'schen Krankheit wie Dolasetronmesylat und Donepezilhydrochlorid verabreicht werden.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der Erfindung nicht nur verwendet werden, um die Störung direkt zu behandeln, sondern auch, um die Dosis oder die Toxizität eines anderen Chemotherapeutikums zu verringern. Zum Beispiel können die Verbindungen der Erfindung verabreicht werden, um die gastrointestinale Toxizität, die mit einem Topoisomeraseinhibitor wie Irinotecan verbunden ist, zu verringern.
  • 8.2 Tests
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch auf dem Gebiet wohlbekannte Verfahren auf ihre Fähigkeit getestet werden, die Produktion von TNF-α zu modulieren, siehe z. B. Corral et al., 1999, J. Immun. 163: 380–386 und Muller et al., 1996, J. Med. Chem. 39: 3239 (Test bezüglich der Inhibition der TNF-α-Produktion) und Muller et al., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 2669.
  • 8.2.1 Test auf die Fähigkeit einer Verbindung der Erfindung, die Produktion von TNF-α zu modulieren
  • PBMC-Zellen – aus normalen menschlichen Spendern – wurden durch Ficoll-Hypaque-Dichtezentrifugation (Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ) erhalten. Die Zellen (etwa 2 × 105 bis 106 Zellen/ml) werden mit RPMI (im Handel erhältlich, z. B. von Gibco Laboratories, Grand Island, NY) kultiviert, das mit 10AB+-Serum (im Handel erhältlich, z. B. von Biocell, Rancho Dominguez, CA), etwa 2 mM L-Glutamin, etwa 100 U/ml Penicillin und etwa 100 μg/ml Streptomycin (Gibco) supplementiert ist. Die Testverbindungen werden in DMSO in einer Konzentration von 20 mg/ml aufgelöst, eine weitere Verdünnung kann mit Kulturmedium vorgenommen werden. Die DMSO-Endkonzentration in allen Proben einschließlich der Kontrollen sollte etwa 0,25 Gew.-% betragen. Die Testverbindungen wurden 1 Stunde vor Hinzugabe von LPS zu den Zellen gegeben. Die PBMC-Zellen werden in dreifacher Ausführung mit 1 μg/ml LPS aus Salmonella Minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) stimuliert und etwa 18 bis etwa 20 Stunden lang bei 37°C (5% CO2) in Costar-Gewebekulturplatten aus Polystyrol mit 96 Näpfen mit flachem Boden (Corning, Corning, NY) zur Induktion von TNF-α inkubiert. Die Zellen werden mit oder ohne Verbindungen der Erfindung (Negativkontrollen) inkubiert. Zur Bestimmung der Zytokinkonzentrationen durch ELISA (Endogen, Cambridge, MA) werden die Überstände gewonnen. Die Inhibition in Prozent kann als 100 × [1-(TNF-α EXPERIMENTELL/TNF-α-KONTROLLE)] bestimmt werden. Die Tests werden in Übereinstimmung mit dem Hersteller des Test-Kits in Platten mit 96 Näpfen (Nunc Immunoplates, Roskilde, Dänemark) durchgeführt, die mit Affinitäts-gereinigtem Kaninchen-anti-TNF-α-Antikörper (0,5 μg/ml, 12–16 Stunden lang, 4°C) beschichtet und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit PBS/0,05% Tween 20 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.), die 5 mg/ml BSA enthält, blockiert sind. Nach dem Waschen werden 100 μl der TNF-α Standards, Proben und Kontrollen in die Reaktionsnäpfe gegeben, und die Platten werden 12–24 Stunden lang bei 4°C inkubiert. Nach der Inkubation werden die Platten gewaschen und ein zweiter Antikörper, mit Meerrettichperoxidase (HRP)-konjugierter monoklonaler Maus-anti-TNF-α, der 1:2000 in PBS/BSA/Tween verdünnt ist, wird in die Reaktionsnäpfe gegeben, wonach sie zwei Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert werden. Die Farbreaktion wird mit dem OPD-Substrat (0,4 mg/ml o-Phenylendiamin [Sigma Chemical Co.] in 24 mM Zitronensäure, 51 mM Natriumphosphat, pH 5,0 [Phosphat-Citrat-Puffer: Sigma Chemical Co.], einschließlich 0,012% Wasserstoffperoxid [Fisher Scientific Co., Pittsburgh, PA.]), entwickelt, und die Absorption wird mit einem automatisierten ELISA-Leser (Dynatech Laboratories, Inc., Alexandria, VA) bei 492 nm gemessen.
  • 8.2.2 Test auf T-Zell-Stimulation und IL-2-Stimulation: PMC-Stimulation durch anti-CD3-Ab
  • PBMC (1 × 106 Zellen) werden durch Quervernetzung des TCR durch immobilisierten monoklonalen Maus-anti-menschliches CD3 (Orthoclon OKT3), wie in Haslett et al., 1998, J. Exp. Med. 187: 1885 beschrieben, stimuliert. Der anti-CD3 Ak wird auf 10 μg/ml in 100 μl PBS verdünnt und durch Inkubation über Nacht bei 4°C auf Falcon-Gewebekulturplatten aus Polystyrol mit 48 Näpfen mit flachem Boden (Becton Dickinson, Franklyn Lakes, NJ) beschichtet. Geeignete Verdünnungen der Verbindungen der Erfindung werden zu Beginn der Zellkultur hinzugegeben. Überstände werden nach 24, 43 und 72 Stunden gesammelt und bezüglich ihrer TNF-α-Konzentrationen getestet. Die Zellen werden nach 48 Stunden zur Untersuchung der Oberflächenexpression von CD40-Ligand (CD40L)3 und von CD3 durch Zweifarben-Durchflusszytometrie (anti-CD40L, PharMingen, San Diego, CA; anti-CD3, Becton Dickinson, San Jose, CA) gewonnen.
  • 8.2.3 Test auf die Modulierung der Produktion von IL-1β und IL-10
  • Dieser Test kann nach den Vorgehensweise ausgeführt werden, die in Muller et al., 1999, J. Immunol. 176, 380 dargelegt sind.
  • PMBC (2 × 105 Zellen), die in Costar-Gewebekulturplatten aus Polystyrol mit 96 Näpfen mit flachem Boden (Corning, Corning, NY) inkubiert wurden, wurden zur Induktion von IL-1β und IL-10 mit 1 mg/ml LPS aus Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) stimuliert. Die Zellen wurden mit oder ohne Thalidomid oder Analoga davon 20 Stunden lang inkubiert, und die Kulturüberstände wurden gesammelt und sofort bei –70°C eingefroren, bis sie in dreifacher oder zweifacher Ausführung getestet wurden. Die IL-1β- und IL-10-Konzentrationen wurden wie durch den Hersteller beschrieben durch ELISA (Endogen, Cambridge, MA) gemessen.
  • 9. Beispiele von Synthesen der Verbindungen der Erfindung
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung von Verfahren zum Synthetisieren von Verbindungen und Zwischenprodukten der Erfindung. Es soll verstanden werden, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen Details der unten ausgeführten Beispiele beschränkt ist.
  • Methyl-3-amino-2-(methoxycarbonyl)benzoat
    Figure 00620001
  • Zu einer Lösung aus Methyl-2-(methoxycarbonyl)-3-nitrobenzoat (23,8 g, 99,51 mMol) in Ethylacetat (200 ml) wurden 10% Pd/C (1,8 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter 50 psi Wasserstoff 3 Stunden lang in einem Schüttler vom Parr-Typ hydriert. Die Mischung wurde über Celit filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 95 zu 5) gereinigt, was 18,1 g (87%) des Produktes in Form von einem braunen Öl hervorbrachte: 1H NMR (CDCl3) δ 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz), 5,07 (b, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
  • Methyl-3-cyano-2-(methoxycarbonyl)benzoat
    Figure 00630001
  • Zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-amino-2-(methoxycarbonyl)benzoat (17,0 g, 81 mMol) in einer 4°C kalten Mischung aus konzentrierter HCl (44 ml) und Wasser (440 ml) wurde eine NaNO2-Lösung (6,73 g, 97 mMol) in Wasser (25 ml) tropfenweise bei 4–5°C hinzugegeben. Das Rühren wurde 30 Min. lang bei 4°C fortgesetzt. Die Mischung wurde dann vorsichtig mit gesättigtem Natriumcarbonat bis auf pH 6 neutralisiert. Eine gerührte Lösung aus CuCN (9,46 g, 105 mMol) und KCN (6,38 g, 105 mMol) in Wasser (150 ml) wurde auf 60°C erwärmt. Die kalte neutralisierte Diazoniumlösung wurde dann in kleinen Portionen unter kräftigem Rühren hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 60 °C 1 Stunde lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (4 × 150 ml) extrahiert, und die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt wurde durch Chromatographie (Dichlormethan) gereinigt, was 12,36 g (65%) des Produktes in Form von einem hellgelben Feststoff ergab: 1H NMR (CDCl3) δ 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz), 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
  • Methyl-3-aminomethyl-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid
    Figure 00630002
  • Zu einer Lösung aus Methyl-3-cyano-2-(methoxycarbonyl)benzoat (12,3 g, 57 mMol) in Methanol (250 ml) und 4N HCl (40 ml) wurden 10% Pd/C (1,2 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter 50 psi Wasserstoff 17 Stunden lang in einem Schüttler vom Parr-Typ hydriert. Die Mischung wurde über Celit filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde weiter mit Ethanol (2 × 25 ml) und Toluol (25 ml) eingedampft und unter Vakuum getrocknet. Der sich ergebende Feststoff wurde 1 Stunde lang in Ether (50 ml) aufgeschlämmt. Der Schlamm wurde anschließend filtriert und getrocknet, was 13,46 g (90%) des Produktes in Form von einem weißen Feststoff ergab: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,79 (b, 2H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz), 4,03 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167,58, 166,12, 133,41, 133,18, 132,28, 130,62, 129,49, 52,99, 52,92, 39,25.
  • Methyl-3-[(t-butoxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
    Figure 00640001
  • Triethylamin (3,89 g, 38 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-aminomethyl-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid (4,0 g, 15 mMol) in Dichlormethan (100 ml) tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 8°C abgekühlt. Eine Lösung aus di-t-Butyldicarbonat (3,7 g, 16 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 8°C tropfenweise hinzugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die gekühlte Mischung weitere 30 Minuten lang gerührt und dann 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser (2 × 40 ml) und Sole (40 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch Chromatographie (Hexan/Ethylacetat 7 zu 3) gereinigt, um 4,66 g (93%) des Produktes in Form von einem Öl hervorzubringen:
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,87 (d, J = 7,4, Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,16 (b, 1H, 4,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 169,41, 166,18, 155,57, 137,09, 134,04, 133,32, 129,76, 128,95, 128,64, 79,52, 52,72, 42,50, 42,23.
  • [2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-Butylester I-1
    Figure 00650001
  • Diisopropylethylamin (3,20 g, 25 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-[t-butoxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat (8,00 g, 25 mMol) und Aminoglutarimidhydrochlorid (4,07 g, 25 mMol) in DMF (60 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang auf 120°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde in kaltes Wasser (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat (jeweils 4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (2 × 50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt durch Blitz-Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 8 zu 2) gereinigt, um 4,66 g wiedergewonnenes Ausgangsmaterial und 3,31 g (82%) des Produktes in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 180–182°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 7,81–7,67 (m, 3H), 5,54 (b, 1H), 5,03–4,96 (dd, J = 5,2 und 11,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,95–2,74 (m, 3H), 2,18–2,14 (m, 1H), 1,43 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 170,99, 168,08, 167,95, 167,07, 155,86, 139,17, 135,00, 134,61, 132,15, 128,22, 122,82, 79,81, 49,21, 40,53, 31,33, 28,32, 22,58; Analytisch berechnet für C7 9H21N3O6: C, 58,91; H, 5,46; N, 10,85. Gefunden: C, 59,08; H, 5,51; N, 10,69.
  • 4-(Aminomethyl)-2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion I-2, Hydrochlorid
    Figure 00660001
  • Eine Lösung aus 4 N HCl in Dioxan (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (t-Butoxy)-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carboxamid (3,3 g, 8,5 mMol) in Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der sich ergebende Schlamm wurde filtriert und getrocknet, um 2,4 g (87%) des Produktes in Form von einem weißen Feststoff hervorzubringen: Smp. 291–293°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,77 (b, 2H), 8,06–7,93 (m, 3H), 5,22–5,15 (dd, J = 5,1 und 12,6 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,97–2,85 (m, 1H), 2,65–2,51 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,86, 169,76, 167,35, 166,71, 135,62, 134,98, 132,80, 131,46, 128,62, 123,57, 49,00, 37,00, 30,95, 22,07; Anal. berechnet für C14H14N3O4Cl + 0,22 Wasser: C, 51,31; H, 4,44; N, 12,82; Cl, 10,82. Gefunden: C, 51,08; H, 4,36; N, 12,47; Cl, 10,61.
  • 3-(Acetylamino-methyl)-phthalsäuredimethylester
    Figure 00660002
  • Triethylamin (1,87 g, 18 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid (2,0 g, 8 mMol) in Dichlormeethan (30 ml) langsam hinzugegeben. Die sich ergebende Mischung wurde in einem Eisbad auf 4°C abgekühlt. Acetylchlorid (0,73 g, 9 mMol) wurde tropfenweise bei einer derartigen Geschwindigkeit hinzugegeben, dass die Temperatur zwischen 4–7°C blieb. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung in dem Eisbad weitere 30 Minuten lang gerührt und ihr wurde dann erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, und sie wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 × 30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 6 zu 4) gereinigt, um 1,65 g (80%) des Produktes in Form von einem Öl hervorzubringen: 1H NMR, (CDCl3) δ 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, J = 7,7 Hz), 6,29 (b, 1H), 4,39 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
  • N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]-acetamid I-3
    Figure 00670001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,93 g, 6 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 3-(Acetylamino-methyl)-phthalsäuredimethylester (1,61 g, 6,0 mMol) und Aminoglutarimidhydrochlorid (1,0 g, 6,0 mMol) in DMF (15 ml) tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wurde dann 24 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) und Dichlormethan (20 ml) gerührt. Der sich ergebende Schlamm wurde filtriert, um 0,45 g (22%) des Produktes in Form von einem grauen Feststoff zu ergeben.
  • Die Umkristallisation aus Methanol ergab einen weißen Feststoff Smp. 177–179°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ (11,02 (s, 1H), 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,74–7,55 (m, 3H), 5,05–4,98 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,57 9D, J = 5,9 Hz, 2H), 2,84–2,70 (m, 1H), 2,51–2,34 (m, 2H), 1,95–1,91 (m, 1H), 1,79 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ (172,85, 169,89, 169,81, 167,05, 139,37, 134,83, 133,35, 131,58, 127,14, 121,94, 48,91, 37,84, 30,98, 22,54, 22,05; Anal. berechnet für C1 6H15N3O5 + 0,96 Wasser: C, 55,45; H, 4,92; N, 12,12. Gefunden: C, 55,27; H, 4,82; N, 12,00.
  • Methyl-3-[(cyclopropylcarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
    Figure 00680001
  • Triethylamin (1,87 g, 18 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von Methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid (2,0 g, 7 mMol) in Dichlormethan (40 ml) tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 4°C abgekühlt. Cyclopropylcarbonylchlorid (0,99 g, 9 mMol) wurde bei 4–8°C langsam hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung im Eisbad 30 Min. lang gerührt und dann zwei Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser (2 × 30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch Blitz-Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 9 zu 1) gereinigt, um 2,1 g (93%) des Produktes in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben:
    • 1H NMR (CDCl3) 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,77 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,36–1,29 (m, 1H), 0,99–0,93 (m, 2H), 0,76–0,69 (m, 2H).
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopropyl-carboxamid I-4
    Figure 00690001
  • Diisopropylethylamin (0,92 g, 7 mMol) wurde einer gerührten Suspension aus Methyl-3-[(cyclopropylcarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat (2,08 g, 7 mMol) und Aminoglutarimidhydrochlorid (1,17 g, 7 mMol) in DMF (15 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Wasser (40 ml) und Ethylacetat (15 ml) gerührt. Der sich ergebende Schlamm wurde filtriert, um 0,7 g (27%) des Produktes in Form von einem grauen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Methanol ergab einen weißen Feststoff Smp. 240–242°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11 06 (s, 1H), 8,62 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,79–7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,09–5,02 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,83–2,73 (m, 1H), 2,54–2,41 (m, 2H), 1,99–1,94 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 0,62–0,60 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,21, 172,85, 169,90, 167,52, 167,01, 139,44, 134,85, 133,37, 131,57, 127,13, 121,94, 48,89, 37,82, 30,97, 22,03, 13,58, 6,52; Anal. berechnet für C18H17N3O5; C, 60,84; H, 4,82; N, 11,82; Gefunden: C, 60,46; H, 4,84; N, 11,65.
  • Methyl-3-[(ethoxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
    Figure 00690002
  • Triethylamin (1,57 g, 18,5 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid (2,0 g, 8 mMol) in Dichlormethan (30 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 4°C abgekühlt. Ethylchlorformiat (1,0 g, 9 mMol) wurde langsam hinzugegeben, während die Mischung bei 4–6°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung in einem Eisbad 30 Minuten lang gerührt und dann 2 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser (2 × 30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 95 zu 5) gereinigt, um 1,59 g (70%) des Produktes in Form von einem Öl zu ergeben:
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,30 (b, 1H), 4,32 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • [2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]carbaminsäureethylester I-5
    Figure 00700001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,8 g, 5 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-[(ethoxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat (1,54 g, 5 mMol) und Aminoglutarimidhydrochlorid (0,86 g, 5 mMol) in DMF (15 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (150 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert und die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 7 zu 3) gereinigt, um 0,84 g (45%) des Produktes in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 187– 189°C;
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 7,76–7,58 (m, 4H), 5,06–4,99 (dd, J = 5,4 und 12,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,79–2,70 (m, 1H), 2,51–2,38 (m, 2H), 1,96–1,86 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,89, 169,93, 167,55, 167,05, 156,72, 139,69, 134,91, 132,90, 131,58, 127,04, 121,97, 60,15, 48,90, 39,34, 30,98, 22,04, 14,69; Anal. berechnet für C7 7H17N3O6: C, 56,82; H, 4,77; N, 11,69. Gefunden: C, 56,94; H, 4,81; N, 11,37.
  • Methyl-3-[(benzyloxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
    Figure 00710001
  • Triethylamin (1,87 g, 18,5 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid (2,0 g, 8 mMol) in Dichlormethan (30 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 4°C abgekühlt. Benzylchlorformiat (1,66 g, 10 mMol) wurde langsam hinzugegeben, während die Temperatur in dem Bereich zwischen 4–7°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die gekühlte Mischung weitere 30 lang Minuten gerührt und dann 4 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser (2 × 30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 95 zu 5) gereinigt, um 2,1 g (76%) des Produktes in Form von einem Feststoff zu ergeben:
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36–7,26 (m, 5H), 5,41 (b, 1H), 5,09 (s, 2H, 4,36 (d, J = 6,3 Hz), 2H), 3,41 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
  • [2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]carbaminsäurebenzylester I-6
    Figure 00720001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,88 g, 6 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-[(benzyloxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat (2,07 g, 6 mMol) und Aminoglutarimidhydrochlorid (0,95 g, 6 mMol) in DMF (15 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (150 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (2 × 30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 8 zu 2) gereinigt, um 0,58 g (24%) des Produktes in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 166–168°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 7,99–7,71 (m, 4H), 7,37 (m, 5H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,1 und 17,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,70 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,97–2,83 (m, 1H), 2,64–2,51 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,85, 169,89, 167,51, 167,01, 156,55, 139,46, 137,02, 134,87, 132,89, 131,57, 128,44, 127,92, 127,83, 127,06, 121,99, 65,69, 48,89, 30,97, 22,02; Anal. berechnet für C22H19N3O6: C, 62,70; H, 4,54; N, 9,97. Gefunden: C, 62,53; H, 4,57; N, 9,89.
  • 2-(Dimethylamino)-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamid I-8, Hydrochlorid
    Figure 00730001
  • Dimethylamin (2M in THF, 5 ml, 10 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 2-Chlor-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamid (1,2 g, 3,3 mMol) in Acetonitril (120 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan (75 ml) aufgelöst, mit Wasser (30 ml), Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 95 zu 5) gereinigt, um 0,96 g (78%) der freien Base zu ergeben. Die freie Base wurde in Ethylacetat (20 ml) aufgelöst und mit 1N HCl (5 ml) behandelt, um 0,9 g (86%) des Hydrochloridsalzes hervorzubringen: Smp. 185–187°C.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 10,05 (b, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 5,14 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,65–2,52 (m, 3H, 2,09 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,81, 169,82, 167,40, 166.89, 164.77,137,91, 134,88, 133,53, 131,55, 127,25, 122,23, 57,21, 48,88, 43,20, 37,91, 30,93, 21,89; Anal. berechnet für C1 8H21N4O5Cl + 0,65 Wasser: C, 51,41; H, 5,34; N, 13,32; Cl, 8,43. Gefunden: C, 51,12; H, 5,20; N, 12,67; Cl, 8,45.
  • 1-tert-Butyl-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]-Harnstoff I-9
    Figure 00740001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,28 g, 1,9 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,9 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde t-Butylisocyanat (0,21 g, 2 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (70 ml) aufgelöst und mit 0,1N HCl (20 ml), Wasser (20 ml), Sole (20 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der sich ergebende Feststoff wurde aus Ethanol/Isopropylether umkristallisiert, um 0,36 g (51%) des Produktes zu ergeben: Smp. 186–188°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 7,77–7,59 (m, 3H), 6,17 (t, J = 6,2 Hz), 5,86 (s, 1H), 5,08–5,01 (dd, J = 5,4 und 12,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82–2,73 (m, 1H), 2,54–2,40 (m, 2H), 1,98–1,94 (m, 1H), 1,12 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,33, 169,39, 167,11, 166,59, 156,85, 140,72, 134,20, 132,99, 131,06, 126,54, 121,20, 48,69, 48,37, 37,89, 30,46, 28,88, 21,53; Anal. berechnet für C1 9H22N4O5 + 0,2 Wasser: C, 58,51; H, 5,79; N, 14,37. Gefunden: C, 58,86; H, 6,15; N, 14,24.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-3,3-dimethylbutanamid I-10
    Figure 00750001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,62 g, 4 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,9 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde t-Butylacetylchlorid (0,25 g, 1,9 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (90 ml) aufgelöst und mit 0,1N HCl (30 ml), Wasser (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der feste Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) aufgeschlämmt, um nach Filtration 0,55 g (77%) des Produktes zu ergeben: Smp. 145–147°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,87–7,69 (m, 3H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,3 and 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92–2,83 (m, 1H), 2,63–2,51 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 0,97 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,69, 171,35, 169,74, 167,51, 166,96, 139,61, 134,69, 133,41, 131,52, 127,11, 121,87, 48,86, 48,62, 37,53, 30,93, 30,52, 29,71, 22,00; Anal. berechnet für C20H23N3O5 + 0,28 Wasser: C, 61,25; H, 6,08; N, 10,76. Gefunden: C, 61,23; H, 6,18; N, 10,57.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid I-14
    Figure 00760001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,65 g, 4,25 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl)isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Propionylchlorid (0,2 g, 2,13 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (60 ml) aufgelöst und mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der sich ergebende Feststoff wurde in heißem C2H5OH (10 ml) aufgeschlämmt, um nach einer Filtration N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid (0,41 g, 64%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 219–221°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,15 (s, 1H); 8,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,87–7,67 (m, 3H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98–2,84 (m, 1H), 2,65–2,48 (m, 2H), 2,26–2,17 (m, 2H), 2,09–2,04 (m, 1H, 1,05 (t, J = 7,8 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 173,52, 172,81, 169,79, 167,53, 167,01, 139,52, 134,79, 133,20, 131,55, 127,10, 121,86, 48,89, 37,69, 30,95, 28,43, 22,03, 9,90; Anal. berechnet für C17H17N3O5 + 0,19 H2O: C, 58,88; H, 5,05; N, 12,12. Gefunden: C, 58,77; H, 4,97; N, 12,12.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-3-pyridylcarboxamid I-15
    Figure 00770001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,98 g, 6,48 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Nicotinoylchlorid (0,41 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie (SiO2, CH2Cl2: CH3OH 97,5:2,5) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-3-pyridylcarboxamid (0,47 g, 64%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 148–151°C;
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,16 (s, 1H), 9,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 8,75–8,73 (m, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84–7,76 (m, 3H), 7,57–7,52 (m, 1H), 5,22–5,15 (dd, J = 5,4 und 12,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92–2,85 (m, 1H), 2,65–2,50 (m, 2H), 2,11–2,06 (m, 1H; 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,72, 169,80, 167,51, 166,94, 165,23, 152,02, 148,44, 138,86, 135,10, 134,83, 133,20, 131,55, 129,48, 127,20, 123,49, 121,95, 48,89, 38,33, 30,93, 21,98; Anal. berechnet für C20H16N4O5 + 0,28 H2O: C, 60,45; H, 4,20; N, 14,10. Gefunden: C, 60,29; H, 4,28; N, 13,82.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-pieridyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid I-16
    Figure 00780001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,65 g, 2,22 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Heptanoylchlorid (0,33 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 7:3), um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid (0,49 g, 66%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 130–132°C;
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11.14 (s, 1H), 6,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,86–7,78 (m, 2H), 7,71–7,65 (m, 1H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,2 und 12,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98–2,83 (m, 1H), 2,64–2,50 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,85 (t, J = 5,9 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,73, 172,56, 169,79, 167,47, 166,93, 139,54, 134,66, 133,13, 131,50, 127,06, 121,80, 54,86, 48,85, 37,57, 35,23, 30,96, 28,31, 25,16, 21,97, 13,87; Anal. berechnet für C21H25N3O5 + 0,3 H2O: C, 62,30; H, 6,37; N, 10,38. Gefunden: C, 62,07; H, 6,29; N, 10,23.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-furylcarboxamid I-17
    Figure 00790001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,650 g, 2,22 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,600 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde 2-Furoylchlorid (0,290 g, 2,22 mMol) hinzugegeben, und die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1), um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-furylcarboxamid (0,51 g, 73%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 121–123°C
    • 123°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,13 (s, 1H), 9,01 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88–7,68 (m, 4H), 7,18 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 5,20–5,13 (dd, J = 5,4 und 12,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,97–2,84 (m, 1H), 2,65–2,49 (m, 2H), 2,10–1,98 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,73, 169,80, 167,52, 166,94, 158,09, 147,49, 145,27, 139,06, 134,80, 132,98, 131,52, 127,09, 121,88, 113,86, 111,91, 48,86, 37,64, 30,92, 21,97; Anal. berechnet für C19H15N3O6 + 0,18 H2O: C, 59,34; H, 4,03; N, 10,93. Gefunden: C, 59,47; H, 4,16; N, 10,49.
  • 2-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamid I-19, Hydrochlorid
    Figure 00800001
  • Eine Mischung aus 2-Azido-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamid (1,2 g, 3,24 mMol) und 10% Pd/C (0,15 g) in 4N HCl (20 ml) und CH3OH (50 ml) wurde in einem Parr-Schüttelapparat 3 Stunden lang unter 50 psi Wasserstoff hydriert. Die Mischung wurde dann über Celit filtriert, und das Filtrat wurde zu einem festen Rückstand konzentriert. Der Feststoff wurde in Ethanol (20 ml) aufgeschlämmt und die Suspension filtriert, um 2-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamidhydrochlorid (0,86 g, 84%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 270–272°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,16 (s, 1H), 9,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 3H), 7,83 (s, 3H), 5,20–5,13 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,92–2,87 (m, 1H), 2,65–2,51 (m, 2H), 2,09–2,05 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,76, 169,80, 167,44, 166,91, 166,52, 138,24, 134,74, 133,53, 131,51, 127,17, 122,08, 48,89, 37,89, 30,94, 21,99;
    Anal. berechnet für C16H17N4O5Cl: 50,47; H, 4,50; N, 14,71; Cl, 9,31. Gefunden: C, 50,39; H, 4,61; N, 14,42; Cl, 9,25.
  • Ethyl-6-(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carbamoyl)hexanoat I-20
    Figure 00810001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,65 g, 4,26 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde 6-(Chloroformyl)hexansäureethylester (0,46 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um Ethyl-6-N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carbamoyl)hexanoat (0,43 g, 50%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 82–84°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,11 (s, 1H), 8,41 (t, und J = 5,6 Hz, 1H), 7,86–7,65 (m, 3H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,4 and 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Ha, 2H), 2,97–2,53 (m, 1H), 2,64–2,48 (m, 2H), 2,30–2,15 (m, 4H, 2,08–2,04 (m, 1H), 1,56–1,47 (m, 4H), 1,32–1,23 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,80, 172,71, 172,52, 169,77, 167,45, 166,92, 139,49, 134,67, 133,13, 131,49, 127,04, 121,78, 59,60, 45,54, 37,57, 35,02, 33,38, 34,91, 25,08, 24,83, 24,16, 21,96, 14,09; Anal. berechnet für C23H27N3O7: C, 60,39; H, 5,95; N, 9,18. Gefunden: C, 60,10; H, 5,82; N, 8,82.
  • 3-[(tert-Butoxy)carbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid I-21
    Figure 00820001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,7 g, 4,62 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurden 1-Hydroxybenzotriazol (0,3 g, 2,22 mMol), N-BOC-b-Alanin (0,42 g, 2,22 Mol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodimidhydrochlorid (0,53 g, 2,78 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N Zitronensäure (30 ml), H2O (2 × 30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:2) gereinigt, um 3-[(tert-Butoxy)carbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-y1]methyl}propanamid (0,57 g, 67%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 96–98°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,14 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82–7,67 (m, 3H), 6,81 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,19–5,11 (dd, J = 5,4 und 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,21–3,13 (dd, J = 6,8 und 13,1 Hz, 2H), 2,92–2,85 (m, 1H), 2,64–2,33 (m, 4H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,71, 170,87, 169,77, 167,46, 166,93, 155,45, 139,27, 134,67, 133,17, 131,47, 127,03, 121,80, 77,57, 48,84, 37,63, 36,69, 35,62, 30,91, 28,21, 21,96; Anal. berechnet für C22H26N4O7 + 0,28 H2O: C, 57,01; H, 5,78; N, 12,09. Gefunden: C, 56,99; H, 5,89; N, 11,79.
  • 3-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid I-22, Hydrochlorid
    Figure 00830001
  • Eine 4N HCl-Lösung in Dioxan (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-[tert-Butoxy)carbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid (0,5 g, 1,09 mMol) in CH2Cl2 (15 ml) hinzugegeben und 17 Stunden lang gerührt. Die sich ergebende Suspension wurde filtriert, um 3-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamidhydrochlorid (0,34 g, 79%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 161–163°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,15 (s, 1H), 8,88 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (b, 3H), 7,87–7,79 (m, 3H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,3 und 12,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,03–2,84 (m, 3H), 2,67–2,47 (m, 4H), 2,08–2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,14, 169,88, 169,80, 167,45, 166,92, 138,92, 134,74, 133,46, 131,48, 127,09, 121,92, 48,86, 37,69, 35,11, 32,03, 30,92, 21,97; Anal. berechnet für C17H19N4O5Cl + 0,13 CH2Cl2 + 0,57 H2O: C, 49,44; H, 4,94; N, 13,46; Cl, 10,73. Gefunden: C, 49,22; H, 4,88; N, 13,08; Cl, 10,95.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}2-thienylcarboxamid I-23
    Figure 00840001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,620 g, 4,07 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,600 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde 2-Thiophen-Carbonylchlorid (0,3 g, 2,03 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4) gereinigt, um N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-thienylcarboxamid (0,35 g, 47%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 192–194°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,16 (s, 1H), 9,18 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88–7,72 (m, 5H), 7,20–7,17 (dd, J = 3,9 und 4,7 Hz, 1H), 5,22–5,15 (dd, J = 5,5 und 12,7 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98–2,85 (m, 1H), 2,66–2,50 (m, 2H), 2,11–2,06 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,72, 169,80, 167,51, 166,93, 161,52, 139,26, 139,14, 134,83, 133,14, 131,53, 131,11, 128,51, 127,96, 127,12, 121,93, 48,89, 38,09, 30,93, 21,99; Anal. berechnet für C1 9H15N3O5S: C, 57,42; H, 3,80; N, 10,57; S, 8,07. Gefunden: C, 57,80; H, 3,93; N, 10,22; S, 7,99.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-methoxyacetamid I-24
    Figure 00850001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,62 g, 4,07 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,600 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Methoxyacetylchlorid (0,22 g, 2,03 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:2,5) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-methoxy-acetamid (0,44 g, 66%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 169–198°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,14 (s, 1H), 8,49 (t, J = 6, l Hz, 1H), 7,86–7,79 (m, 2H), 7,68–7,65 (m, 1H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,96–2,83 (m, 1H), 2,64–2,49 (m, 2H), 2,09–2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,71, 169,78, 169,58, 167,52, 166,94, 139,09, 134,70, 133,00, 131,51, 127,08, 121,82, 71,46, 58,70, 48,86, 37,47, 30,91, 21,95; Anal. berechnet für C1 7H17N3O6: C, 56,82; H, 4,77; N, 11,69. Gefunden: C, 57,02; H, 4,87; N, 11,36.
  • (N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carbamoyl)methylacetat I-25
    Figure 00860001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,600 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Acetoxyacetylchlorid (0,28 g, 2,03 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2: CH3OH 100:2,5) gereinigt, um (N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carbamoyl)methylacetat (0,54 g, 75%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 108–110°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,14 (s, 1H), 8,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87–7,79 (m, 2H), 7,71–7,65 (m, 1H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,3 und 12,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,96–2,83 (m, 1H), 2,63–2,47 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08–1,98 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,66, 169,96, 169,72, 167,46, 167,37, 166,36, 138,80, 134,68, 133,01, 132,47, 127,04, 121,87, 62,36, 48,84, 37,46, 30,38, 21,93, 20,49; Anal. berechnet für C18H17N3O7 + 0,15 H2O: C, 55,43; H, 4,47; N, 10,77. Gefunden: C, 55,43; H, 4,54; N, 10,44.
  • Ethyl-2-[(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carbamoyl)aminolacetat I-26
    Figure 00870001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,9 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Ethylisocyanatacetat (0,29 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um Ethyl-2-[(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}car-bamoyl)amino]acetat (0,30 g, 39%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 187–189°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,14 (s, 1H), 7,86–7,70 (m, 3H), 6,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 6,0 H, 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,4 und 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98–2,83 (m, 1H), 2,64–2,48 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,77; 171,07, 169,78, 167,54, 167,00, 158,00, 140,78, 134,57, 133,25, 131,48, 126,95, 121,66, 60,17, 48,83, 41,58, 38,72, 30,91, 21,97, 14,06; Anal. berechnet für C19H20N4O7: C, 54,81; H, 4,81; N, 13,46. Gefunden: C, 54,73; H, 4,77; N, 13,35.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)carboxamid I-27
    Figure 00880001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Ethylisocyanat (0,16 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO2, CH2Cl2:CH3CN 6:4), um N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)-carboxamid (0,2 g, 30%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 173–175°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,13 (s, 1H), 7,86–7,69 (m, 3H), 6,44 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,11 (t, J = 5,55 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,4 und 12,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,07–2,83 (m, 3H), 2,64–2,49 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,73, 169,80, 167,58, 167,03, 157,93, 141,15, 134,61, 133,37, 131,49, 126,96, 121,61, 48,83, 38,71, 34,17, 30,92, 21,98, 15,58; Anal. berechnet für C17H18N4O5 + 0,14 H2O: C, 56,58; H, 5,11; N, 15,53. Gefunden: C, 56,56; H, 5,05; N, 15,28.
  • 7-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid-Hydrochlorid I-73
    Figure 00890001
  • Schritt 1: 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,7 g, 4,62 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurden 1-Hydroxybenzotriazol (0,3 g, 2,22 mMol), N-BOC-7-Aminoheptansäure (0,54 g, 2,22 mMol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodimid-Hydrochlorid (0,53 g, 2,78 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N Citronensäure (30 ml), H2O (2 × 30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um 7-[(tert-Butoxy)carbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid (0,74 g, 77%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 11,4 (s, 1H), 8,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83–7,78 (m, 2H), 7,68–7,65 (m, 1H), 6,77 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,19–5,11 (dd, J = 5,4 und 12,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,93–2,84 (m, 3H), 2,63–2,49 (m, 2H), 2,21–2,05 (m, 1H), 1,55–1,49 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,36–1,20 (m, 6H).
  • Schritt 2: Eine 4N HCl-Lösung in Dioxan (1,5 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 7-[(tert-Butoxy)carbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid (0,72 g, 1,40 mMol) in CH2Cl2 (25 ml) hinzugegeben und 17 Stunden lang gerührt. Die sich ergebende Suspension wurde filtriert, um 7-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid-Hydrochlorid (0,26 g, 41%) in Form von weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 187–189°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,93 (b, 3H), 7,88–7,67 (m, 3H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,3 und 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,91–2,50 (m, 5H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,57–1,52 (m, 4H), 1,31–1,29 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3) δ 172,70, 172,55, 169,77, 167,44, 166,90, 139,54, 134,68, 133,08, 131,47, 127,01, 121,77, 48,82, 38,64, 37,53, 35,00, 30,90, 28,05, 26,73, 25,50, 24,89, 21,95; Anal. berechnet für C21H27N4O5Cl + 0,64 H2O: C, 54,95; H, 6,13; N, 12,21; Cl, 7,72. Gefunden: C, 54,56; H, 6,10; N, 11,96; Cl, 8,04.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}butanamid I-74
    Figure 00900001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Butyrylchlorid (0,24 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}butanamid (0,41 g, 62%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 121–123°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,44 (t, J = 5,55 Hz, 1H), 7,87–7,66 (m, 3H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,1 und 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,96–2,85 (m, 1H), 2,63–2,51 (m, 2H), 2,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,63–1,51 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,71, 172,47, 169,77, 167,46, 166,92, 139,53, 134,68, 133,11, 131,49, 127,04, 121,77, 48,84, 37,55, 37,16, 30,91, 21,96, 18,60, 13,63; Anal. berechnet für C18H19N3O5: C, 60,50; H, 5,36; N, 11,76. Gefunden: C, 60,46; H, 5,36; N, 11,59.
  • N-{[2-{2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}benzamid I-75
    Figure 00910001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Benzoylchlorid (0,31 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit H2O (30 ml), Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}benzamid (0,55 g, 76%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 227–229°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 9,16 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,95–7,72 (m, 5H), 7,60–7,46 (m, 3H), 5,22–5,12 (dd, J = 5,4 und 12,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98–2,85 (m, 1H), 2,65–2,50 (m, 2H), 2,11–2,06 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,72, 169,80, 167,54, 166,96, 166,60, 139,34, 134,77, 133,92, 133,02, 131,52, 131,42, 128,34, 127,28, 127,12, 121,83, 48,88, 38,32, 30,93, 21,98; Anal. berechnet für C21H17N3O5: C, 64,45; H, 4,38; N, 10,74. Gefunden: C, 64,47; H, 4,50; N, 10,34.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}phenylacetamid I-76
    Figure 00920001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,65 g, 4,26 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Phenylacetylchlorid (0,35 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-phenyl-acetamid (0,41 g, 55%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 128–130°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80–7,61 (m, 3H), 7,29 (s, 5H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,1 und 12,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,96–2,83 (m, 1H), 2,63–2,50 (m, 2H), 2,08–2,03 (m, 1H); 13H NMR (DMSO-d6) δ 172,77, 170,65, 169,82, 167,45, 166,93, 139,19, 136,15, 134,68, 133,18, 131,53, 129,05, 128,25, 127,13, 126,43, 121,90, 48,85, 42,24, 37,85, 30,93, 21,98; Anal. berechnet für C22H19N3O5: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,36. Gefunden: C, 65,16; H, 4,75; N, 10,11.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}2pyridylcarboxamid I-77
    Figure 00930001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,98 g, 6,48 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Picolinoylchloridhydrochlorid (0,41 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2: CH3OH 97,5:2,5) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-pyridylcarboxamid (0,40 g, 55%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 155–157°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 9,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,08–7,98 (m, 2H), 7,82–7,62 (m, 4H), 5,21–5,14 (dd, J = 5,4 und 12,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,99–2,84 (m, 1H), 2,65–2,50 (m, 2H), 2,10–2,06 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,77, 169,85, 167,59, 166,99, 164,38, 149,59, 148,56, 139,02, 137,87, 134,79, 132,95, 131,75, 127,16, 126,76, 122,05, 121,87, 48,87, 38,37, 30,94, 21,97; Anal. berechnet für C20H16N4O5 + 0,08 H2O: C, 61,08; H, 4,13; N, 14,25. Gefunden: C, 61,48; H, 4,22; N, 13,87.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}2methylpyropanamid I-79
    Figure 00940001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Isobutyrylchlorid (0,24 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Feststoff wurde aus Ether (10 ml) und Hexan (10 ml) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-methylpropanamid (0,48 g, 73%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 218–220°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,87–7,78 (m, 2H), 7,66–7,63 (m, 1H), 5,19–5,12 (dd, J = 6,9 und 12,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97–2,83 (m, 1H), 2,63–2,43 (m, 3H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 176,52, 172,75, 169,82, 167,49, 166,95, 139,54, 134,77, 132,85, 131,50, 127,02, 121,77, 48,83, 37,48, 33,98, 30,92, 21,96, 19,53; Anal. berechnet für C18H19N3O5: C, 60,50; H, 5,36; N, 11,76. Gefunden: C, 60,48; H, 5,33; N, 11,64.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopentylcarboxamid I-80
    Figure 00950001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Cyclopentancarbonylchlorid (0,29 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Feststoff wurde mit Ether (20 ml) gerührt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopentylcarboxamid (0,59 g, 83%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 175–177°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,87–7,78 (m, 2H), 7,66–7,63 (m, 1H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98–2,83 (m, 1H), 2,73–2,51 (m, 3H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,81–1,51 (m, 8H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,71, 172,75, 169,82, 167,49, 166,95, 139,68, 134,76, 132,91, 131,50, 127,01, 121,77, 48,84, 44,20, 37,60, 30,93, 29,96, 25,60, 21,97; Anal. berechnet für C20H21N3O5: C, 62,65; H, 5,52; N, 10,96. Gefunden: C, 62,52; H, 5,55; N, 10,81.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclohexylcarboxamid I-81
    Figure 00960001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Cyclohexancarbonylchlorid (0,33 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclo-hexylcarboxamid (0,53 g, 72%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 142–144°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,86–7,77 (m, 2H), 7,64–7,61 (m, 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97–2,83 (m, 1H), 2,63–2,47 m, 2H), 2,26–2,17 (m, 1H), 2,08–2,03 (m, 1H), 1,79–1,61 (m, 5H), 1,43–1,12 (m, 5H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,58, 172,75, 169,82, 167,49, 166,96, 139,68, 134,75, 132,76, 131,49, 126,99, 121,73, 48,83, 43,90, 37,43, 30,92, 29,20, 25,43, 25,24, 21,96; Anal. berechnet für C21H23N3O5; C, 63,47; H, 5,83; N, 10,57. Gefunden: C, 63,12; H, 5,68; N, 10,41.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(phenylamino)-carboxamid I-82
    Figure 00970001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Phenylisocyanat (0,33 g, 2,77 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 7:3) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(phenylamino)-carboxamid (0,23 g, 31%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 212–214°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,88–7,76 (m, 3H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,20–5,13 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97–2,84 (m, 1H), 2,65–2,49 (m, 2H), 2,09–2,05 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,72, 169,79, 167,58, 166,99, 155,22, 140,25, 134,69, 133,63, 131,59, 128,60, 127,18, 121,83, 121,18, 117,70, 48,86, 38,71, 30,92, 21,97; Anal. berechnet für C21H18N4O5: C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79. Gefunden: C, 62,14; H, 4,49; N, 13,49.
  • N-{[2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(butylamino)carboxamid I-83
    Figure 00980001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde n-Butylisocyanat (0,27 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(butyl-amino)carboxamid (0,44 g, 61%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 172–174°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,86–7,68 (m, 3H), 6,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,2 und 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,03–2,83 (m, 3H), 2,64–2,51 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,37–1,22 (m 4H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,70, 169,77, 167,54, 167,00, 157,98, 141,14, 134,56, 133,33, 131,47, 126,94, 121,58, 48,80, 38,98, 38,70, 32,01, 30,90, 21,95, 19,46, 13,64; Anal. berechnet für C19H22N4O5: C, 59,06; H, 5,74; N, 14,50. Gefunden: C, 59,24; H, 5,53; N, 14,37.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(propylamino)-carboxamid I-84
    Figure 00990001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Propylisocyanat (0,24 g, 2,77 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:3) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(propylamino)carbo-xamid (0,13 g, 20%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 160–162°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,86–7,69 (m, 3H), 6,44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,3 und 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,99–2,83 (m, 3H), 2,64–2,50 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,42–1,32 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78, 169,84, 167,59, 167,05, 158,03, 141,16, 134,62, 133,34, 131,51, 126,96, 121,63, 48,82, 41,18, 30,94, 23,15, 21,99, 11,33; Anal. berechnet für C18H20N4O5: C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05. Gefunden: C, 57,94; H, 5,31; N, 14,90.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclohexylamino)carboxamid I-85
    Figure 01000001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Cyclohexylisocyanat (0,35 g, 2,77 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-(cyclohexylamino)carboxamid (0,37 g, 49%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 208–210°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,86–7,68 (m, 3H), 6,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,3 und 12,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,96–2,83 (m, 1H), 2,63–2,50 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,76–1,02 (m, 10H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78, 169,84, 167,59, 167,04, 157,28, 141,13, 134,64, 133,42, 131,51, 126,98, 121,64, 48,82, 47,91, 38,66, 33,23, 30,94, 25,27, 24,47, 21,99; Anal. berechnet für C21H24N4O5: C, 61,16; H, 5,87; N, 13,58. Gefunden: C, 61,21; H, 5,79; N, 13,63.
  • N-{[2-{2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}[(methylethylamino)]carboxamid I-86
    Figure 01010001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Isopropylisocyanat (0,24 g, 2,77 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 97,5:2,5) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}[(methylethyl-amino)]carboxamid (0,25 g, 36%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 180–182°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 7,87–7,68 (m, 3H), 6,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,2 und 12,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73–3,35 (m, 1H), 2,98–2,83 (m, 1H), 2,63–2,50 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78, 169,85, 167,59, 167,05, 157,36, 141,16, 134,65, 133,39, 131,52, 126,98, 121,64, 48,82, 41,03, 38,64, 30,94, 23,18, 21,99; Anal. berechnet für C18H20N4O5: C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05. Gefunden: C, 58,20; H, 5,44; N, 14,95.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(octylamino)carboxamid I-87
    Figure 01020001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Octylisocyanat (0,44 g, 2,77 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Schlammmischung wurde filtriert und der Feststoff aus Methanol umkristallisiert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(octylamino)carboxamid (0,46 g, 56%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 160–162°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,85–7,68 (m, 3H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02–2,83 (m, 3H), 2,64–2,50 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,36–1,24 (m, 12H), 0,85 (t, J = 6,2 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,75, 169,82, 167,57, 167,03, 157,99, 141,19, 134,57, 133,33, 131,50, 126,95, 121,61, 48,82, 39,32, 38,83, 31,21, 30,93, 29,92, 28,73, 28,69, 26,37, 22,07, 21,98, 13,93; Anal. berechnet für C23H30N4O5: C, 62,34; H, 6,83; N, 12,66. Gefunden: C, 62,27; H, 6,94; N, 12,54.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(benzylamino)-carboxamid I-88
    Figure 01030001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Benzylisocyanat (0,32 g, 2,41 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 96:4), gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-(benzylamino)-carboxamid (0,42 g, 54%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 192–194°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,86–7,69 (m, 3H), 7,34–7,19 (m, 5H), 6,67 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97–2,83 (m, 1H), 2,63–2,50 (m, 2H), 2,07–2,03 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,63, 172,75, 167,56, 167,03, 158,05, 141,01, 140,70, 134,61, 133,31, 131,52, 128,19, 126,98, 126,55, 121,66, 48,83, 42,99, 30,93, 21,98; Anal. berechnet für C22H20N4O5: C, 62,85; H, 4,79; N, 13,33. Gefunden: C, 62,78; H, 4,53; N, 13,18.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclopropylamino)carboxamid I-89
    Figure 01040001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,58 g, 3,81 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde 4-Nitrophenyl-N-cyclopropylcarbamat (0,41 g, 1,85 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclopropylamino)carboxamid (0,53 g, 77%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 245–247°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,87–7,69 (m, 3H), 6,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,19–5,11 (dd, J = 5,4 und 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,96–2,83 (m, 1H), 2,64–2,40 (m, 3H), 2,08–2,04 (m, 1H), 0,62–0,55 (m, 2H), 0,40–0,34 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,75, 169,82, 167,63, 167,04, 158,69, 141,11, 134,61, 133,26, 131,49, 126,94, 121,60, 48,83, 30,93, 22,37, 21,97, 6,59; Anal. berechnet für C18H18N4O5: C, 58,37; H, 4,90; N, 15,13. Gefunden: C, 58,26; H, 4,82; N, 14,85.
  • 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-({[(ethylamino)thioxomethyl]amino}methyl)isoindolin-1,3-dion I-114
    Figure 01050001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Ethylidothiocyanat (0,2 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 2N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4) gereinigt, um 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-({[(ethylamino)thioxomethyl]amino}methyl)isoindolin-1,3-dion (0,33 g, 48%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 154–156°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,86–7,66 (m, 5H), 5,19–5,09 (m, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,98–2,83 (m, 1H), 2,64–2,50 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78, 169,85, 167,56, 167,02, 139,64, 134,53, 133,22, 131,54, 127,06, 121,76, 48,85, 42,74, 30,84, 22,80, 21,99, 14,32; Anal. berechnet für C17H18N4O4S: C, 54,53; H, 4,85; N, 14,96; S, 8,56. Gefunden: C, 54,89; H, 4,82; N, 14,72; S, 8,51.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yllmethyl}(cyclopentylamino)carboxamid I-134
    Figure 01060001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,9 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde 4-Nitrophenyl-N-cyclopentylcarbamat (0,44 g, 1,85 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclopentylamino)carboxamid (0,2 g, 27%) in Form von einem weißen Feststoff hervorzubringen: Smp. 151–153°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 7,86–7,68 (m, 3H), 6,31 (t, 1H), 6,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 4,6 und 12,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,83 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96–2,85 (m, 1H), 2,64–2,50 (m, 2H), 2,07–2,04 (m, 1H), 1,70–1,29 (m, 8H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,77, 169,83, 167,59, 167,04, 157,63, 141,12, 134,64, 133,43, 131,52, 128,99, 121,64, 51,09, 48,83, 38,70, 32,91, 30,94, 23,16, 21,99; Anal. berechnet für C20H22N4O5: C, 60,29; H, 5,57; N, 14,06. Gefunden: C, 60,09; H, 5,66; N, 14,15.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)carboxamid-Hydrochlorid I-135
    Figure 01070001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,29 g, 1,9 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,85 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde (2,5-Dioxopyrrolidinyloxy)-N-(3-pyridyl)carboxamid (0,44 g, 1,85 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde aus Methanol (25 ml) umkristallisiert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)carboxamid (0,23 g, 30%) zu ergeben. 2N HCl/Ether wurde zu einer gerührten Lösung von N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)carboxamid (0,23 g) in Methanol (5 ml) und Ethylacetat (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und filtriert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)carboxamid-Hydrochlorid (0,2 g) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 263–265°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 9,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33–8,29 (dd, J = 1,2 und 8,5 Hz, 1H), 7,93–7,78 (m, 4H), 7,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,21–5,14 (dd, J = 5,a und 12,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97–2,84 (m, 1H), 2,65–2,50 (m, 2H), 2,10–2,06 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78, 169,83, 167,54, 166,96, 154,78, 139,97, 139,51, 134,80, 134,37, 133,35, 132,34, 131,60, 130,43, 127,17, 127,10, 121,99, 48,88, 38,68, 30,94, 21,99; Anal. berechnet für C20H18N5O5Cl: C, 54,12; H, 4,09; N, 15,78; Cl, 7,99. Gefunden: C, 54,11; H, 4,10; N, 15,44; Cl, 7,81.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}piperidylcarboxamid I-136
    Figure 01080001
  • Diisopropylethylamin (0,88 g, 6,79 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (1,0 g, 3,09 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Mischung über einen Zeitraum von 30 Min. langsam zu einer gerührten Lösung aus Triphosgen (0,34 g, 1,14 mMol) in Acetonitril (15 ml) hinzugegeben. Nach weiteren 10 Min. Rühren wurde eine Lösung aus Piperidin (0,26 g, 3,09 mMol) und Diisopropylethylamin (0,48 g, 3,71 mMol) in Acetonitril (10 ml) auf einmal hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (80 ml) aufgelöst. Die Methylenchlorid-Lösung wurde mit 10% KHSO4 (30 ml), H2O (2 × 30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH 97,5:2,5) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}piperidylcarboxamid (0,66 g, 53%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 156–158°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,86–7,75 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,42–3,32 (m, 4H), 2,96–2,83 (m, 1H), 2,63–2,50 (m, 2H), 2,08–2,03 (m, 1H), 1,54–1,44 (m, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,74, 169,83, 167,60, 157,26, 141,46, 134,58, 132,82, 131,38, 126,74, 121,43, 48,82, 44,37, 30,93, 25,37, 24,12, 21,98; Anal. berechnet für C20H22N4O5 + 0,22 H2O: C, 59,70; H, 5,62; N, 13,92. Gefunden: C, 60,14; H, 5,59; N, 13,47.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(diethylamino)carboxamid I-138
    Figure 01090001
  • Diisopropylethylamin (0,88 g, 6,80 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (1,0 g, 3,09 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Mischung über einen Zeitraum von 20 Min. langsam zu einer gerührten Lösung aus Triphosgen (0,34 g, 1,14 mMol) in Acetonitril (20 ml) hinzugegeben. Nach weiteren 10 Min. Rühren wurde eine Lösung aus Diethylamin (0,23 g, 3,09 mMol) und Diisopropylethylamin (0,48 g, 3,71 mMol) in Acetonitril (10 ml) auf einmal hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (80 ml) aufgelöst. Die Methylenchlorid-Lösung wurde mit 1N HCl (40 ml), H2O (2 × 40 ml) und Sole (40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH 97,5:2,5) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(diethylamino)carboxamid (0,8 g, 67%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 142–144°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,86–7,66 (m, 3H), 6,91 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,4 und 12,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,98–2,83 (m, 1H), 2,64–2,49 (m, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,73, 169,81, 167,63, 167,04, 156,74, 134,54, 132,80, 131,38, 126,72, 121,38, 48,82, 40,24, 30,92, 21,97, 13,90; Anal. berechnet für C1 9H22N4O5: C, 59,06; H, 5,74; N, 14,50. Gefunden: C, 58,71; H, 5,76; N, 14,10.
  • Cyclopropyl-N-{[2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carboxamid I-139
    Figure 01100001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,68 g, 4,44 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,78 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Cyclopropancarbonylchlorid (0,22 g, 2,14 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Acetonitril (10 ml) gewaschen, um Cyclopropyl-N-{[2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carboxamid (0,49 g, 74%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 243–245°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,68 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,84–7,63 (m, 3H), 5,76 (s, 1H), 4,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,71–2,54 (m, 2H), 2,10–2,02 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,68–1,63 (, 1H), 0,71–0,68 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,07, 172,20, 172,15, 168,29, 167,68, 139,01, 134,61, 133,19, 131,40, 126,78, 121,50, 58,71, 54,88, 37,72, 29,09, 28,57, 21,00, 13,51, 6,42; Anal. berechnet für C19H19N3O5: C, 61,78; H, 5,18; N, 11,38. Gefunden: C, 61,53; H, 5,20; N, 11,39.
  • Methyl-3-Brom-2-methylbenzoat
  • Eine Mischung aus 3-Brom-2-methylbenzoesäure (16 g, 74,4 mMol), Natriumbicarbonat (12,5 g, 148,8 mMol) und Iodmethan (21,2 g, 148,8 mMol) in DMF (160 ml) wurde 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (400 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert. Die EtOAc-Lösung wurde mit Wasser (3 × 100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 3-Brom-2-methylbenzoat (17,6 g, 100%) in Form von einem Öl zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
  • Methyl-3-Brom-2-brommethylbenzoat
  • Eine Mischung aus Methyl-3-Brom-2-methylbenzoat (17,0 g, 74,22 mMol) und N-Bromsuccinimid (15,85 g, 89,06 mMol) in Acetonitril (200 ml) wurde unter milder Rückfluss-kühlung 17 Stunden lang erhitzt, während eine 200 W-Glühbirne, die sich 2 cm weit entfernt befand, den Reaktionskolben anleuchtete. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) aufgelöst und mit Wasser (3 × 80 ml) und Sole (80 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um Methyl-3-brom-2-brommethylbenzoat (24,5 g, 97% durch HPLC) zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 7,90–7,86 (dd, J = 1,0 und 7,9 Hz, 1H), 7,78–7,74 (dd, J = 1,2 und 8,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
  • Tert-Butyl-2-(4-brom-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat
  • Triethylamin (4,66 g, 46,09 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-brom-2-brommethylbenzoat (6,45 g, 20,95 mMol) und L-Glutamin-t-butylesterhydrochlorid (5,0 g, 20,95 mMol) in THF (100 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückflusskühlung 18 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und mit Wasser (2 × 80 ml) und Sole (80 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (CH2Cl2:CH3OH 97,5:2,5), um tert-Butyl-2-(4-brom-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat (3,97 g, 48%) hervorzubringen: 1H NMR (CDCl3) δ 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,02–4,96 (m, 1H), 4,58 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,45–2,10 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 173,83, 169,42, 168,74, 142,28, 134,70, 133,65, 129,80, 122,70, 117,75, 82,66, 54,29, 47,80, 32,27, 27,95, 25,54.
  • Tert-Butyl-2-(4-cyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat
  • Eine Mischung aus tert-Butyl-2-(4-brom-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat (1,2 g, 3,02 mMol), Zinkcyanid (0,21 g, 1,81 mMol), tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium (0,06 g, 0,06 mMol), 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen (0,067 g, 0,12 mMol) in desoxygeniertem DMF (15 ml) wurde unter N2 6 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in EtOAc (100 ml) und ges. NaHCO3 (40 ml) gegossen. Die EtOAc-Lösung wurde mit Wasser (2 × 40 ml) und Sole (40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH 97,5:2,5) gereinigt, um tert-Butyl-2-(4-cyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat (0,77 g, 74%) hervorzubringen: 1H NMR (CDCl3) δ 8,07–8,03 (dd, J = 0,7 und 7,4 Hz, 1H), 7,86–7,83 (dd, J = 1,0 und 7,9 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,03–4,98 (m, 1H), 4,85 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,48–2,41 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 173,56, 169,21, 167,70, 145,23, 134,94, 133,11, 128,93, 128,21, 115,65, 107,86, 82,98, 63,68, 54,47, 46,55, 32,34, 27,95, 25,46.
  • 2-(4-Cyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutansäure
  • Eine Mischung aus tert-Butyl-2-(4-cyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat (1,0 g, 2,91 mMol) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zwei Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Ether (15 ml) umkristallisiert, um 2-(4-Cyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutansäure (0,74 g, 89%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,12 (b, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,80–4,62 (m, 3H), 2,32–2,09 (m, 4H).
  • 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-carbonitril
    Figure 01120001
  • Eine Mischung aus 2-(4-Cyano-1-oxosioindolin-2-yl)-4-carbamoylbutansäure (0,6 g, 2,09 mMol) und 1,1-Carbonyldiimidazol (0,44 g, 2,72 mMol) in Acetonitril (20 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, um 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-carbonitril (0,44 g, 83%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 312–314°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,20–5,13 (dd, J = 5,2 und 13,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,97–2,85 (m, 1H), 2,64–2,45 (m, 2H), 2,05–1,97 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,81, 170,69, 166,49, 145,36, 135,37, 132,85, 129,36, 127,91, 116,01, 107,09, 51,77, 46,72, 31,14, 22,22; Anal. berechnet für C1 4H11N3O3: C, 62,45; H, 4,12; N, 15,61. Gefunden: C, 62,26; H, 4,10; N, 15,51.
  • 3-[4-(Aminomethyl)-1-oxoisoindolin-2-yl]piperidin-2,6-dion-Hydrochlorid
  • Eine Mischung aus 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-carbonitril (1,0 g, 3,71 mMol) und 10% Pd/C (0,2 g) in 4N HCl (20 ml) und Methanol (600 ml) wurde bei 50 psi 17 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether (30 ml) gerührt, um 3-(4-(Aminomethyl)-1-oxoisoindolin-2-yl]piperidin-2,6-dion-Hydrochlorid (1,1 g, 99%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 8,64 (s, 3H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21–5,14 (dd, J = 5,0 und 13,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,00–2,87 (m, 1H), 2,66–2,35 (m, 2H), 2,03–1,98 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,87, 170,92, 167,77, 141,58, 132,50, 131,88, 129,39, 128,48, 123,25, 51,52, 46,19, 38,39, 31,17, 22,69.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopropylcarboxamid I-140
    Figure 01130001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,7 g, 4,62 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 3-[4-(Aminomethyl)-1-oxoisoindolin-2-yl]piperidin-2,6-dion-Hydrochlorid (0,65 g, 2,10 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde Cyclopropancarbonylchlorid (0,24 g, 2,31 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde aus Methanol (100 ml) umkristallisiert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1- oxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopropylcarboxamid (0,36 g, 50%) in Form von einem weißen Feststoff hervorzubringen: Smp. 262–264°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 8,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,65–7,47 (m, 3H), 5,18–5,11 (dd, J = 5,0 und 13,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,38–4,31 (m, 3H), 3,00–2,85 (m, 1H), 2,65–2,30 (m, 2H), 2,04–1,99 (m, 1H), 1,64–1,54 (m, 1H), 0,69–0,65 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,82, 172,69, 170,96, 168,03, 140,08, 134,76, 131,66, 130,70, 128,30, 121,64, 51,54, 46,15, 31,16, 22,59, 13,47, 6,27; Anal. berechnet für C18H19N3O4: C, 63,33; H, 5,61; N, 12,31. Gefunden: C, 62,97; H, 5,55; N, 12,33.
  • N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)carboxamid I-141
    Figure 01140001
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,44 g, 2,91 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 3-[4-(Aminomethyl)-1-oxoisoindolin-2-yl]piperidin-2,6-dion-Hydrochlorid (0,6 g, 1,94 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde Ethylisocyanat (0,21 g, 2,91 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (70 ml) gerührt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)carboxamid (0,28 g, 42%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 341–343°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 7,62–7,47 (m, 3H), 6,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,95 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18–5,10 (dd, J = 5,3 und 13,3 Hz, 1H), 4,52–4,30 (dd, J = 17,3 und 37,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01–2,86 (m, 1H), 2,65–2,34 (m, 2H0, 2,04–1,99 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,2 Ha, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,82, 170,97, 168,10, 157,86, 139,78, 136,24, 131,55, 130,25, 128,16, 121,32, 51,51, 46,13, 34,14, 31,16, 22,59, 15,67; Anal. berechnet für C1 7H20N4O4: C, 59,29; H, 5,85; N, 16,27. Gefunden: C, 58,98; H, 5,85; N, 16,89.

Claims (19)

  1. Verbindung mit der Formel
    Figure 01150001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat, Solvat, Clathrat, Enantiomer, Diastereomer, Racemat oder eine Mischung davon, wobei: X oder Y C=O ist und der andere CH2 oder C=O ist; R1 H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' oder (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 ist; R2 H oder (C1-C8)Alkyl ist; R3 und R3' unabhängige (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C7-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C0- C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 sind; R4 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, (C1-C4)Alkyl-OR5, Benzyl, Aryl, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl oder (C0-C4)Alkyl-(C2-C5) Heteroaryl ist; R5 (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl oder (C2-C5)Heteroaryl ist; ein jedes auftretende R6 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C2-C5)Heteroaryl oder (C0-C8)Alkyl-C(O)OR5 ist oder die R6-Gruppen sich verbinden können, um eine Heterocycloalkylgruppe auszubilden; und das * ein chirales Kohlenstoffzentrum darstellt.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H, (C1-C4)Alkyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3
    Figure 01160001
    wobei Q O oder S ist, und ein jedes auftretende R7 unabhängig H, (C1-C8)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C2-C8)Alkenyl, (C2-C8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, Halogen, (C0-C4)Alkyl-(C1-C6)Heterocycloalkyl, (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C0-C8)Alkyl-N(R6)2, (C1-C8)Alkyl-OR5, (C1-C8)Alkyl-C(O)OR5, (C1-C8)Alkyl-O(CO)R5 oder C(O)OR5 ist, oder die benachbarten R7 zusammengefasst sein können, um einen bizyklischen Alkyl- oder Arylring auszubilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 C(O)R3 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 C(O)OR4 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel: I-1 (2-(2,6-Dioxo-piperidin-3yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl-methyl)-carbamidsäure-tert-Butylester; I-2 4-(Aminomethyl)-2(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dion; I-3 N-(2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4yl-methyl)-acetamid; I-4 N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}cyclopropylcarboxamid; I-5 (2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl-methyl)-carbamidsäureethylester; I-6 (2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl-methyl)-carbamidsäurebenrylester; I-8 2-(Dimethylamino)-N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4y1)methyl}acetamid; I-9 1-tert-Butyl-3-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl)-harnstoff, I-10 N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}-3,3-dimethylbutanamid; I-14 N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}-propanamid; I-15 N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}-3-pyridylcarboxamid; I-16 N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}heptanamid; I-17 N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}-2-furylcarboxamid; I-19 2-Amino-N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}acetamid, I-20 Ethyl-6-(N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}carbamoyl)hexanoat; I-21 3-((tert-Butoxy)carbonylamino)-N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}propanamid; I-22 3-Amino-N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}propanamid; I-23 N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}-2-thienylcarboxamid; I-24 N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}-2-methoxyacetamid; I-25 (N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}carbamoyl)methylacetat; I-26 Ethyl-2-((N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)methyl}carbamoyl)amino)acetat; I-27 N-{(2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoindolin-4-yl)methyl}(ethylamino)carboxamid; I-73 7-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid; I-74 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindo(in-4-yl]methyl}butanamid; I-75 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}benzamid; I-76 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}phenylacetamid; I-77 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-pyridylcarboxamid; I-79 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-methylpropanamid; I-80 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopenty(carboxamid; I-81 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclohexylcarboxamid; I-82 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(phenylamino)carboxamid; I-83 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(butylamino)carboxamid; I-84 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(propylamino)carboxamid; I-85 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclohexylamino)carboxamid; I-86 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(methylethylamino)carboxamid; I-87 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(octylamino)carboxamid; I-88 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(benrylamino)carboxamid; I-89 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclopropylamino)carboxamid; I-96 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-4-{[furan-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-isoindol-1,3-dion; I-110 N-[2-(2,6-Dioxo(3-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]isonicotinamid; I-111 N-(2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]acetamid; I-113 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-({[(cyclohexylamino)thioxomethyl]amino}methyl)isoindol-1,3-dion; I-114 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-({[(ethylamino)thioxomethyl]amino}methyl)isoindol-1,3-dion; I-115 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-({[(propylamino)thioxomethyl]amino}methyl)isoindol-1,3-dion; I-134 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclopentylamino)carboxamid; I-135 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)carboxamid-Hydrochlorid; I-136 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}piperidylcarboxamid; I-138 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(diethylamino)carboxamid; I-139 Cyclopropyl-N-{[2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carboxamid; I-140 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopropylcarboxamid; I-141 N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)carboxamid; oder I-142 Piperazin-1-carbonsäure-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]-amid.
  6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei (a) die Verbindung das R-Enantiomer ist oder das R-Enantiomer hinsichtlich des mit markierten chiralen Zentrums in einem 90%-igen oder höheren Enantiomerenüberschuss vorliegt; (b) die Verbindung das S-Enantiomer ist oder das S-Enantiomer hinsichtlich des mit markierten chiralen Zentrums in einem 90%-igen oder höheren Enantiomerenüberschuss vorliegt; (c) die Verbindung eine racemische Mischung ist; oder (d) der Enantiomerenüberschuss 90% oder mehr beträgt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder einen solchen Träger.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als ein Medikament.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zum Modulieren der Produktion von TNF-α, IL-1β, IL-10 oder T-Zellen in einem Säugetier oder in einer Säugetierzelle oder Säugetiergewebe.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Krebs, einer entzündlichen Erkrankung oder Herzerkrankung.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zum Modulieren der Produktion von TNF-α, IL-1β, IL-10 oder T-Zellen in einem Säugetier oder in einer Säugetierzelle oder einem Säugetiergewebe.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Krebs ein solider Tumor oder ein hämatogener Tumor ist, oder ein Krebs der Haut, des Blutes, des Lymphknotens, der Brust, des Cervix, des Uterus, des Gastrointestinaltraktes, der Lunge, der Ovarien, der Prostata, des Mundes, des Gehirns, des Kopfes, des Nackens, der Kehle, des Kolons, des Rektums, der Hoden, der Niere, des Pankreas, des Knochens, der Milz, der Leber, der Blase, des Kehlkopfes oder der Nasenwege, oder ein Melanom, multiples Myelom oder eine Leukämie ist.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und eines weiteren chemotherapeutischen Agens bei der Herstellung eines Medikaments für die gleichzeitige, getrennte oder sequenzielle Verabreichung bei der Behandlung von Krebs.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das andere chemotherapeutische Agens Paclitaxel, Cisplatin, Tamoxifen, Docetaxel, Epirubicin, Doxorubicin, Irinotecan, Leuprolid, Bicalutamid, Goserelin-Implantat, Gemcitabin, Sargramostim oder ein Krebsvakzin ist.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die entzündliche Erkrankung Arthritis, rheumatiode Spondylitis, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, postischämisches Perfusionstrauma, chronische entzündliche Lungenerkrankung, rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis ist.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Herzerkrankung.
  19. In vitro Verfahren zum Modulieren der Produktion von TNF-α, IL-1β, IL-10 oder T-Zellen in einer Säugetierzelle oder einem Säugetiergewebe, umfassend das Kontaktieren einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in vitro mit der Säugetierzelle oder dem Säugetiergewebe.
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