-
1. Gebiet
der Erfindung
-
Die
Erfindung umfasst neue Verbindungen, einschließlich Verbindungen mit einen
Isoindolimid-Teil, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate,
Clathrate, Enantiomere, Diastereomere, Racemate, oder Mischungen
von Stereoisomeren davon, pharmazeutische Zusammensetzungen dieser
Verbindungen, sowie Verfahren zum Verwenden dieser Verbindungen
und Zusammensetzungen bei Säugetieren
zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten.
-
2. Einleitung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft Isoindolimid-Verbindungen und pharmazeutisch
akzeptable Salze, Hydrate, Solvate, Clathrate, Enantiomere, Diastereomere,
Racemate oder Mischungen von Stereoisomeren davon, pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese Isoindolimid-Verbindungen umfassen,
und Verfahren zum Verringern der Konzentrationen von Zytokinen und
ihrer Vorstufen in Säugetieren.
Insbesondere umfasst die Erfindung Isoindolimid-Verbindungen, die
eine oder mehr als eine der folgenden Aktivitäten aufweisen: Modulation der
TNF-α-Produktion,
Modulation der IL-1β-Produktion,
Stimulierung der IL-10 -Produktion oder Stimulierung der Produktion
von T-Zellen.
-
Die
hierin beschriebenen Isoindolimide sind beim Behandeln oder Verhindern
von Krankheiten oder Störungen
in Säugetieren,
zum Beispiel Krebserkrankungen wie soliden und hämatogenen Tumoren, nützlich. Spezifische
Beispiele von Krebserkrankungen, die mit Verbindungen der Erfindung
behandelbar oder verhinderbar sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf
Krebserkrankungen der Haut wie Melanome, des Lymphknotens, der Brust, des
Cervix, des Uterus, des Gastrointestinaltraktes, der Lunge, der
Ovarien, der Prostata, des Kolons, des Mastdarms, des Mundes, des
Gehirns, des Kopfes und des Nackens, der Kehle, der Hoden, der Niere,
des Pankreas, der Knochen, der Milz, der Leber, der Blase, des Kehlkopfes,
der Nasenwege und mit AIDS in Beziehung stehenden Krebserkrankungen.
Die Verbindungen sind besonders beim Behandeln von Krebserkrankungen
des Blutes und des Knochenmarkes wie multiplem Myelom und akuten
und chronischen Leukämien,
zum Beispiel lymphoblastischen, myelogenen, lymphozytären und
myelozytischen Leukämien,
nützlich.
-
Die
Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich, um Herzerkrankungen
wie kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Lungenödem, Endotoxin-vermittelten
septischen Schock, akute virale Myokarditis, Herztransplantatabstoßung und
Myokardinfarkt zu behandeln oder zu verhindern.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
auch verwendet werden, um virale, genetische, entzündliche, allergische
und Autoimmun-Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern. Zum Beispiel
sind die Verbindungen nützlich,
um Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern, die die folgenden
umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: HIV, Hepatitis, posttraumatische
Lungeninsuffizienz, Knochenresorptionskrankheiten, chronische entzündliche
Lungenerkrankungen, Dermatitis, zystische Fibrose, septischen Schock,
Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen
Schock, Blutvergiftungssyndrom, postischämisches Perfusionstrauma, Meningitis,
Psoriasis, fibrotische Krankheit, Kachexie, Transplantatabstoßung einschließlich Graft
versus host-Krankheit, Autoimmunkrankheit, rheumatoide Spondylitis,
arthritische Zustände
wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Osteoporose, Crohn'sche Krankheit, Colitis
ulcerosa, entzündliche
Darmkrankheit, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes,
ENL bei Lepra, Strahlungsschäden,
Asthma und Alveolarverletzung mit Hyperoxie.
-
Die
Verbindungen der Erfindung sind auch beim Behandeln oder Verhindern
bakterieller Infektionen oder der Symptome von bakteriellen Infektionen
nützlich,
die folgende umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: Malaria,
eine mykobakterielle Infektion und opportunistische Infektionen,
die aus HIV folgen.
-
3. Hintergrund der Erfindung
-
Tumornekrosefaktor-alpha
(TNF-α)
ist ein Zytokin, das primär
als Antwort auf Immunostimulatoren durch mononukleäre Phagozyten
freigesetzt wird. TNF-α ist
in der Lage, die meisten zellulären
Vorgänge
wie Differenzierung, Rekrutierung, Proliferation und proteolytischen
Abbau zu verstärken.
Bei geringen Konzentrationen verleiht TNF-α Schutz vor infektiösen Agenzien,
Tumoren und Gewebeschäden.
TNF-α spielt
aber auch bei vielen Krankheitsvorgängen eine Rolle. Wenn TNF-α Säugetieren
oder Menschen verabreicht wird, verursacht oder verschlimmert es
Entzündung,
Fieber, kardiovaskuläre
Effekte, Blutung, Gerinnung und Akutphasen-Reaktionen ähnlich denjenigen,
die während
akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet werden. Eine
verstärkte
oder nicht regulierte TNF-α-Produktion wurde
mit einer Reihe von Krankheiten und medizinischen Zuständen in
Zusammenhang gebracht, zum Beispiel Krebserkrankungen wie soliden
und hämatogenen
Tumoren, Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz und viralen,
genetischen, entzündlichen,
allergischen und Autoimmun-Krankheiten.
-
Die
Interleukine sind eine Unterklasse der Zytokinfamilie und besitzen
ein breites Spektrum biologischer Aktivitäten, die eine Beteiligung an
der Zellaktivierung, der Zelldifferenzierung, der Zellproliferation
und an Zell-Zell-Wechselwirkungen umfassen. Interleukin 1-beta (IL-1β) und Interleukin
10 (IL-10) spielen in Verbindung mit anderen Zytokinen eine zentrale
Rolle beim Vermitteln von Entzündungsprozessen,
und IL-1β wurde
in bestimmten Tumorzellen sowohl als Wachstumsfaktor als auch als
Wachstumssuppressor in Zusammenhang gebracht.
-
T-Zellen
sind eine Klasse weißer
Blutzellen, die eine wichtige Rolle bei der Immunantwort spielen
und helfen, den Körper
vor viralen und bakteriellen Infektionen zu schützen. Verringerte T-Zell-Konzentrationen
tragen stark zur Unfähigkeit
von HIV-Patienten bei, Infektionen zu bekämpfen, und ungewöhnlich geringe T-Zell-Konzentrationen
sind bei einer Reihe von anderen Immundefizienzsyndromen, einschließlich des
DiGeorge-Syndroms, und bei bestimmten Krebserkrankungen wie 7-Zell-Lymphomen
bedeutend.
-
Krebs
ist eine besonders verheerende Krankheit, und eine Zunahme der TNF-α-Konzentrationen im Blut
wird mit dem Risiko, an Krebs zu erkranken, und dem Risiko der Ausbreitung
von Krebs in Zusammenhang gebracht. Normalerweise misslingt es Krebszellen
in gesunden Lebewesen, im Kreislaufsystem zu überleben, und einer der Gründe dafür liegt
darin, dass die Auskleidung von Blutgefäßen als Barriere gegen den Austritt
von Tumorzellen wirkt. Aber von erhöhten Zytokin-Konzentrationen
wurde gezeigt, dass sie die Anhaftung von Krebszellen an das Endothelium
in vitro wesentlich erhöhen.
Eine Erklärung
besteht darin, dass Zytokine wie TNF-α die Biosynthese und Expression
eines Zelloberflächenrezeptors
stimulieren, der ELAM-1 (endotheliales Leukozyten-Anhaftungsmolekül) genannt
wird. ELAM-1 ist ein Mitglied einer LECAM-1 und GMP-140 umfassenden
Familie von Kalziumabhängigen
Zellanhaftungsrezeptoren, die als LEC-CAMs bekannt sind. Während einer
Entzündungsantwort
fungiert ELAM-1 auf Endothelzellen als „homing-Rezeptor" für Leukozyten.
Kürzlich
wurde von ELAM-1 auf Endothelzellen gezeigt, dass er die erhöhte Anhaftung
von Kolonkrebszellen an Endothelium, das mit Zytokinen behandelt
wurde, vermittelt (Rice et al., 1989, Science 246: 1303–1306).
Es wurde vorgeschlagen, dass eine unkontrollierte Synthese von IL-1β in leukämischen
Stammzellen die Produktion von Faktoren bewirken soll, die die Proliferation
dieser malignen Zellen fördern
(Hestdal et al., 1992, Blood 80: 2486–94). Zusätzlich scheint IL-1β in Verbindung
mit anderen Zytokinen das Wachstum menschlicher Magen- und Schilddrüsen-Krebszellen
zu stimulieren (Ito et al., 1993, Cancer Research 53: 4102-6).
-
Entzündliche
Krankheiten wie Arthritis, verwandte arthritische Störungen (zum
Beispiel Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis), entzündliche
Darmerkrankung, Sepsis, Psoriasis und chronische entzündliche
Lungenerkrankungen sind ebenfalls verbreitete und problematische
Leiden. Sowohl TNF-α als
auch IL-1β spielen zentrale
Rollen bei der Entzündungsantwort,
und die Verabreichung ihrer Antagonisten blockiert chronische und
akute Antworten in Tiermodellen von entzündlichen Krankheiten. Umgekehrt
ist IL-10 ein anti-Entzündungszytokin
und für
das Herunterregulieren von Entzündungsantworten
verantwortlich, und als solches ist es fähig, anti-entzündlich zu
wirken, eine Fähigkeit,
die die Unterdrückung
der Produktion von pro-Entzündungszytokinen
wie TNF-α und
IL-1β umfasst.
-
Herzerkrankungen
sind eine weitverbreitete Ursache von Tod und Entkräftung. TNF-α wurde mit
einer breiten Vielzahl von pathophysiologischen Zuständen des
Herzens wie septischem Schock, akuter viraler Myokarditis, Herztransplantatabstoßung, Myokardinfarkt
und kongestiver Herzinsuffizienz in Zusammenhang gebracht. (siehe
z. B. Steadman et al., 1988, IEEE Trans. Biomed. Eng. 35: 264–272; Tracey
et al., 1986, Science Wash. DC 234: 470–474; für einen Übersichtsartikel siehe Ferrari,
1998, Cardiovascular Research 37: 554–559). In einer Studie wurde
festgestellt, dass schützende
TNF-α-bindende
Proteine in den Herzen von Patienten mit fortgeschrittener kongestiver
Herzinsuffizienz herunterreguliert sind. Während der Studie wurde festgestellt,
dass ein hoher Prozentsatz der erkrankten Herzen, die analysiert
wurden, erhöhte
TNF-α-Konzentrationen
aufwies. Die Autoren merkten an, dass die Ergebnisse den Vorschlag
stützen,
dass das Herz selbst das Ziel von TNF-α sein könnte, und dass die myokardiale
TNF-α-Produktion
möglicherweise
ein schlecht angepasster Mechanismus sein könnte, der zu fortschreitendem
Herzversagen beiträgt
(Torre-Amione et al., 1996, Circulation 93: 704–711). In anderen Studien wurde
in vitro und in vivo (Katze) gezeigt, dass TNF-α nach Endotoxin-Stimulierung
im Herzmuskelteil des Herzens produziert wird. Diese Studien liefern
zwingende Beweise, die anzeigen, dass während eines Endotoxinvermittelten
septischen Schocks möglicherweise
eine pathogene Konzentration an biologisch aktivem TNF-α im Herzen
produziert wird. Sie zeigen auch an, dass solche lokalen TNF-α-Konzentrationen der
primäre
Auslöser
der Aktivitätsverminderung
der Herzmuskelfunktion während
einer systemischen Sepsis sein könnten
(Kapadia et al., 1995, J. Clin. Invest. 96: 1042–1052). Somit können Inhibitoren
der TNF-α-Aktivität möglicherweise
die schädlichen
Wirkungen des Moleküls
auf das Herz verhindern. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass lösliche TNF-bindende
Proteine die negativen inotropen Wirkungen von TNF-α in vitro
in isolierten kontrahierenden Herzmyocyten modulieren (Kapadia et
al., 1995, Am. J. Physiol. 268: H517–H525).
-
Eine
erhöhte
oder nichtregulierte TNF-α-Produktion
wurde mit viralen, genetischen, entzündlichen, allergischen und
Autoimmun-Krankheiten in Verbindung gebracht, zum Beispiel HIV,
Hepatitis, posttraumatischer Lungeninsuffizienz, Knochenresorptionskrankheiten,
chronischen entzündlichen
Lungenerkrankungen, Dermatitis, zystischer Fibrose, septischem Schock,
Sepsis, endotoxischem Schock, hämodynamischem Schock,
Sepsissyndrom, postischämischem
Perfusionstrauma, Meningitis, Psoriasis, fibrotischer Krankheit, Kachexie,
Transplantatabstoßung,
Autoimmun-Krankheit, rheumatoider Spondylitis, arthritischen Zuständen wie
beispielsweise rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Osteoporose,
Crohn'scher Krankheit,
Colitis ulcerosa, entzündlicher
Darmerkrankung, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes,
ENL bei Lepra, Strahlungsschäden,
Asthma und Alveolarverletzung mit Hyperoxie. Für Diskussionen siehe Tracey
et al., 1987, Nature 330: 662–664
und Hinshaw et al., 1990, Circ. Shock 30: 279–292 (endotoxischer Schock);
Dezube et al., 1990, Lancet, 335: 662 (Kachexie); Millar et al.,
1989, Lancet 2: 712–714
und Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch Surg. 124: 1400–1405 (posttraumatische
Lungeninsuffizienz); Bertolini et al., 1986, Nature 319: 516–518, Johnson
et al., 1989, Endocrinology 124: 1424–1427, Holler et al., 1990,
Blood 75: 1011–1016,
und Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320: 1586–1591 (Knochenresorptionskrankheiten);
Pignet et al., 1990, Nature, 344: 245–247, Bissonnette et al., 1989,
Inflammation 13: 329–339
und Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115: 36–42 (chronische
entzündliche
Lungenerkrankungen); Elliott et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17: 141–145 (rheumatoide
Arthritis); von Dullemen et ad., 1995, Gastroenterology, 109: 129–135 (Crohn'sche Krankheit);
Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 5974–5978, Poll et al., 1990, Proc.
Nat. Acad. Sci. 87: 782–785,
Monto et al., 1990, Blood 79: 2670, Clouse et al., 1989, J. Immunol.
142, 431–438,
Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191–197, Poli
et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782–784, Folks et al., 1989, PNAS
86: 2365–2368
(HIV und opportunistische Infektionen, die aus HIV folgen).
-
Pharmazeutische
Verbindungen, die die Aktivität
von bestimmten Zytokinen, die TNF-α und IL-1β umfassen, oder ihre Produktion
blockieren können,
stellen möglicherweise
nützliche
Therapeutika dar. Viele Inhibitoren auf der Grundlage von small
molecules haben die Fähigkeit
gezeigt, bei entzündlichen
Krankheiten, die mit TNF-α in
Zusammenhang gebracht werden (für
einen Übersichtsartikel
siehe Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8: 1309–1332),
eine Behandlung zu bewirken oder die Krankheiten zu verhindern.
Zusätzlich sind
pharmazeutische Verbindungen, die die Aktivität von bestimmten Zytokinen,
einschließlich
IL-10, und von Immunantwortfaktoren wie T-Zellen stimulieren oder
ihre Produktion erhöhen
können,
möglicherweise
nützliche
Therapeutika.
-
Thalidomid
ist ein aufstrebendes immunotherapeutisches Agens und wird, zusätzlich zu
seiner Nützlichkeit
beim Behandeln einer Vielzahl von entzündlichen Störungen, als beim Behandeln
von Krebserkrankungen nützlich
dargestellt (siehe z. B. Marriott et al., 1999, Immunology Today
20: 537–540).
Von Thalidomid wurde gezeigt, dass es die Produktion sowohl von
TNF-α als
auch von IL-1β hemmt,
während
es gleichzeitig die Produktion von IL-10 und T-Zellen erhöht, und
es wurde gegen eine Vielzahl von Autoimmun- und entzündlichen
Krankheiten getestet, siehe z. B. Gutierrez-Rodriguez, 1984, Arth.
and Rheum 27: 1118; The Physician's Desk Reference, 54. Ausgabe, 911–916, Medical
Economics Company (2000). Jedoch haben die teratogenen Eigenschaften
von Thalidomid seine Verwendung begrenzt und Bemühungen vorangetrieben, Analoga
oder Derivate mit verringerter Toxizität und verbesserter therapeutischer
Aktivität
zu entdecken. Bei der Gestaltung von Thalidomid-Analoga und -Derivativen
wird versucht, die Aktivität
zu erhalten/zu verstärken,
während
die Toxizität
beseitigt wird (für
eine Diskussion einiger kürzlich
erzielter Fortschritte im Hinblick auf TNF-α-Inhibitoren, die strukturell
mit Thalidomid verwandt sind, siehe Marriott, 1997, Exp. Opin. Invest.
Drugs 6: 1105–1108).
Beispielsweise haben die folgenden Literaturstellen Alternativen
zu Thalidomid als Inhibitoren der TNF-α-Produktion offenbart: die US-Patente
mit den Nummern 5,385,901, 5,635,517 und 5,798,368, und die internationalen
PCT-Anmeldungen mit den Nummern WO 98/54170, WO 99/46258 und WO
98/03502, sowie Muller et al., 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:
1625, und Miyachi et al., 1998, Chem. Pharm. Bull., Pharm. Soc.
Japan 46: 1165. Trotz dieser Offenbarungen besteht weiterhin ein
Bedarf an nicht-toxischen und hochwirksamen Verbindungen, die bei
Krebs, entzündlichen
Störungen
und Autoimmunkrankheiten eine Behandlung bewirken oder die Krankheiten
verhindern.
-
Das
Zitieren oder die Identifizierung einer der Literaturstellen in
Abschnitt 3 dieser Anmeldung ist kein Eingeständnis, dass eine solche Literaturstelle
bezüglich
der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik verfügbar ist.
-
4. Zusammenfassung
der Erfindung
-
Die
Erfindung schließt
neue Isoindolimid-Verbindungen und Zusammensetzungen davon ein,
die nützlich
sind, um Krankheiten bei Säugetieren,
einschließlich
Menschen, zu behandeln oder zu verhindern. Die Erfindung schließt weiterhin
die Verwendung dieser Verbindungen zum Behandeln oder Verhindern
von Krankheiten oder Störungen
ein, die folgende umfassen, aber nicht beschränkt sind: Krebs, virale, genetische,
entzündliche,
allergische und Autoimmun-Krankheiten und bakterielle Infektionen.
Die Verbindungen der Erfindung sind besonders nützlich, um Krankheiten zu behandeln
oder zu verhindern, die durch übermäßige oder nichtregulierte
Konzentrationen von TNF-α oder
IL-1β, oder
durch verringerte oder nichtregulierte Konzentrationen von IL-10
oder T-Zellen verursacht oder verschlimmert werden.
-
In
einer Ausführungsform
betrifft die Erfindung Verbindungen, die von Formel I eingeschlossen
sind:
I worin
X oder Y C=O ist und der andere CH
2 oder C=O ist;
R
1 H,
(C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl,
(C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl,
C(O)R
3, C(S)R
3,
C(O)OR
4, (C
1-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, C(O)NHR
3, C(S)NHR
3, C(O)NR
3R
3',
C(S)NR
3R
3' oder (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 ist;
R
2 H
oder (C
1-C
8)Alkyl
ist;
R
3 und R
3' unabhängige (C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl,
(C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
6)Heteroaryl,
(C
0-C
5)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 oder C(O)OR
5 sind;
R
4 (C
1-C
8)Alkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
(C
1-C
4)Alkyl-OR
5, Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl
oder (C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl ist;
R
5 (C
1-C
8)Alkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl oder (C
2-C
5)Heteroaryl
ist; ein jedes auftretende R
6 unabhängig H,
(C
1-C
8)Alkyl, (C
2-C
8)Alkenyl, (C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl,
Aryl, (C
2-C
5)Heteroaryl
oder (C
0-C
8)Alkyl-C(O)O-R
5 ist oder die R
6-Gruppen
sich verbinden können,
um eine Heterocycloalkylgruppe auszubilden;
n 1 ist; und
das
* in Formel I und in den folgenden Formeln der Erfindung ein chirales
Kohlenstoffzentrum darstellt.
-
In
einer Ausführungsform
der Verbindungen nach Formel I ist R2 H
oder (C1-C4)Alkyl.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen nach Formel I ist R1 (C1-C8)Alkyl oder Benzyl.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen nach Formel I ist R
1 H,
(C
1-C
8)Alkyl, Benzyl, CH
2OCH
3, CH
2CH
2OCH
3 oder
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen von Formel I ist R
1 wobei Q O oder S ist, und
ein jedes auftretende R
7 unabhängig H,
(C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl, (C
2-C
8)Alkenyl, (C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, Halogen, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl, (C
0-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl- OR
5,
(C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 oder C(O)OR
5 ist,
oder die benachbarten R
7 zusammengefasst
sein können,
um einen bizyklischen Alkyl- oder Arylring auszubilden.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen von Formel I ist R1 C(O)R3 oder C(O)OR4.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen von Formel I ist R3 (C0-C4)Alkyl-(C2-C5)Heteroaryl, (C1-C8)Alkyl, Aryl oder (C0-C4)Alkyl-OR5.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen von Formel I ist das Heteroaryl Pyridyl, Furyl
oder Thienyl.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen von Formel I kann das H von C(O)NHC(O) durch (C1-C4)Alkyl, Aryl
oder Benzyl ersetzt sein.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
schließt
die Erfindung Verbindungen der Formel II ein:
II worin:
R
1 H, (C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C2-C
8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl, C(O)R
3,
C(S)R
3, C(O)OR
4,
(C
1-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, C(O)NHR
3, C(S)NHR
3, C(O)NR
3R
3',
C(S)NR
3R
3' oder (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 ist;
R
2 H
oder (C
1-C
8)Alkyl
ist;
R
3 und R
3' unabhängig voneinander
(C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl,
(C
0-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 oder C(O)OR
5 sind;
R
4 (C
1-C
8)Alkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
(C
1-C
4)Alkyl-OR
5, Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl
oder (C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl ist;
R
5 (C
1-C
8)Alkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl oder (C
2-C
5)Heteroaryl
ist;
jedes Auftreten von R
6 unabhängig H,
(C
1-C
8)Alkyl, (C
2-C
8)Alkenyl, (C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl,
Aryl, (C
2-C
5)Heteroaryl
oder (C
0-C
8)Alkyl-C(O)O-R
5 ist oder sich die R
6-Gruppen
verbinden können,
um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; und
das * ein chirales
Kohlenstoffzentrum darstellt.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen von Formel II ist R
1 H,
(C
1-C
4)Alkyl, CH
2OCH
3, CH
2CH
2OCH
3 oder
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel II ist R
1 worin
Q O oder S ist und jedes Auftreten von R
7 unabhängig H,
(C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl, (C
2-C
8)Alkenyl, (C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, Halogen, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl, (C
0-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5,
(C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 oder C(O)OR
5 ist,
oder benachbartes Auftreten von R
7 zusammengenommen
sein kann, um einen bizyklischen Alkyl- oder Arylring zu bilden.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen von Formel II ist R1 C(O)R3 oder C(O)OR4.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
schließt
die Erfindung Verbindungen der Formel III ein:
III worin:
R
1 H, (C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl,
(C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl,
C(O)R
3, C(S)R
3,
C(O)OR
4, (C
1-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, C(O)NHR
3, C(S)NHR
3, C(O)NR
3R
3',
C(S)NR
3R
3' oder (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 ist;
R
2 H
oder (C
1-C
8)Alkyl
ist;
R
3 und R
3' unabhängige (C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl,
(C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl,
(C
0-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 oder C(O)OR
5 sind;
R
4 (C
1-C
8)Alkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
(C
1-C
4)Alkyl-OR
5, Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl
oder (C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5) Heteroaryl
ist;
R
5 (C
1-C
8)Alkyl, (C
2-C
8)Alkenyl, (C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl, Aryl oder (C
2-C
5)Heteroaryl ist;
ein jedes auftretende
R
6 unabhängig
H, (C
1-C
8)Alkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl, (C
2-C
5)Heteroaryl
oder (C
1-C
8)Alkyl-C(O)O-R
5 ist oder die R
6-Gruppen
sich verbinden können,
um eine Heterocycloalkylgruppe auszubilden; und
das * ein chirales
Kohlenstoffzentrum darstellt.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel III ist R
1 H,
(C
1-C
4)Alkyl, CH
2OCH
3, CH
2CH
2OCH
3 oder
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel III ist R
1 worin
Q O oder S ist und jedes Auftreten von R
7 unabhängig H,
(C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl, (C
2-C
8)Alkenyl, (C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, Halogen, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl, (C
0-C
5)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5,
(C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 oder C(O)OR
5 ist,
oder benachbartes Auftreten von R
7 zusammengenommen
sein kann, um einen bizyklischen Alkyl- oder Arylring zu bilden.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen von Formel III ist R1 C(O)R3 oder C(O)OR4.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
schließt
die Erfindung Verbindungen der Formel IV ein:
IV worin:
R
1 H, (C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl,
(C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl,
C(O)R
3, C(S)R
3,
C(O)OR
4, (C
1-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, C(O)NHR
3, C(S)NHR
3, C(O)NR
3R
3',
C(S)NR
3R
3' oder (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 ist;
R
2 H
oder (C
1-C
8)Alkyl
ist;
R
3 und R
3' unabhängige (C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl,
(C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl,
(C
0-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 oder C(O)OR
5 sind;
R
4 (C
1-C
8)Alkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
(C
1-C
4)Alkyl-OR
5, Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl
oder (C
7-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl ist;
R
5 (C
1-C
8)Alkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl oder (C
2-C
5)Heteroaryl
ist;
ein jedes auftretende R
6 unabhängig H,
(C
1-C
8)Alkyl, (C
2-C
8)Alkenyl, (C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl,
Aryl, (C
2-C
5)Heteroaryl
oder (C
0-C
8)Alkyl-C(O)OR
5 ist oder die R
6-Gruppen
sich verbinden können,
um eine Heterocycloalkylgruppe auszubilden; und
das * ein chirales
Kohlenstoffzentrum darstellt.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel IV ist R
1 H,
(C
1-C
4)Alkyl, CH
2OCH
3, CH
2CH
2OCH
3 oder
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel IV ist R
1 worin Q O oder S ist und
jedes Auftreten von R
7 unabhängig H,
(C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl, (C
2-C
8)Alkenyl, (C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, Halogen, (C
7-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl, (C
0-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5,
(C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 oder C(O)OR
5 ist,
oder benachbartes Auftreten von R
7 zusammengenommen
sein kann, um einen bizyklischen Alkyl- oder Arylring zu bilden.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der Verbindungen von Formel IV ist R1 C(O)R3 oder C(O)OR4.
-
Wie
hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Verbindungen der Erfindung" kollektiv Verbindungen, die
vom Umfang der Formeln I, II, III und IV umfasst sind und die pharmazeutisch
akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Clathrate davon umfassen.
-
Die
Verbindungen der Erfindung liegen im Allgemeinen in fester Form
vor und können
gemäß wohlbekannter
Verfahren umkristallisiert werden und dabei hochreine Kristalle
hervorbringen, bevorzugterweise mit höherer Reinheit als 95%, bevorzugtererweise
mit höherer
Reinheit als 98%. Ein enger Schmelzpunktbereich ist ein Anzeichen
für Reinheit;
somit weisen Verbindungen der Erfindung im Allgemeinen einen Schmelzpunktbereich
von 3°C
bis 4°C,
bevorzugtererweise einen Schmelzpunktbereich von 2°C auf.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
ein oder mehr als ein Chiralitätszentrum
und/oder eine oder mehr als eine Doppelbindung umfassen und daher
als Stereoisomere wie Doppelbindungs-Isomere (d. h. geometrische
Isomere), Enantiomere oder Diastereomere vorliegen. Gemäß der Erfindung
schließen
die hierin abgebildeten chemischen Formeln, und daher die Verbindungen
der Erfindung, alle entsprechenden Enantiomere und Stereoisomere
ein, d. h. sowohl die stereomerisch reine Form (z. B. geometrisch
rein, enantiomerenrein oder diastereomerenrein) als auch enantiomere
und stereoisomerie Mischungen, z. B. Racemate.
-
Eine
Verbindung der Erfindung wird hinsichtlich eines Chiralitätszentrums
als optisch aktiv oder enantiomerenrein (d. h. im Wesentlichen in
der R-Form oder im Wesentlichen in der S-Form vorliegend) betrachtet, wenn die
Verbindung ungefähr
90% ee (Enantiomerenüberschuss)
oder mehr, bevorzugterweise gleich oder mehr als 95% ee hinsichtlich
eines bestimmten Chiralitätszentrums
aufweist. Eine Verbindung der Erfindung wird als in einer enantiomerisch
angereicherten Form vorliegend betrachtet, wenn die Verbindung einen
Enantiomerenüberschuss
von mehr als ungefähr
1% ee, bevorzugterweise mehr als ungefähr 5% ee, bevorzugtererweise
mehr als ungefähr
10% ee hinsichtlich eines bestimmten Chiralitätszentrums aufweist. Wie hierin
verwendet, bedeutet eine racemische Mischung, dass hinsichtlich
aller Chiralitätszentren
im Molekül
ungefähr 50%
von einem Enantiomer und ungefähr
50% seines korrespondierenden Enantiomers vorliegen. Somit schließt die Erfindung
alle enantiomermäßig reinen,
enantiomermäßig angereicherten
und racemischen Mischungen von Verbindungen der Formeln I bis IV
ein.
-
Enantiomere
und stereoisomere Mischungen von Verbindungen der Erfindung können durch
wohlbekannte Verfahren wie Gaschromatographie mit chiraler Phase,
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
mit chiraler Phase, Kristallisierung der Verbindung in Form eines
chiralen Salzkomplexes oder die Kristallisierung der Verbindung
in einem chiralen Lösungsmittel
in ihre Enantiomer- oder Stereoisomer-Bestandteile aufgetrennt werden.
Enantiomere und Stereoisomere können
auch mittels wohlbekannter asymmetrische rsynthetischer Verfahren
aus stereomer oder enantiomer reinen Zwischenstufen, Reagenzien
und Katalysatoren gewonnen werden.
-
Die
Erfindung schließt
weiterhin Prowirkstoffe von Verbindungen ein, die vom Umfang der
Formeln I, II, III und IV umfasst sind. Der Begriff „Prowirkstoffe" bezieht sich auf
eine Verbindung, die sich über
eine Biotransformation nach der Verabreichung an ein Säugetier
an vivo in eine Verbindung umwandelt, die vom Umfang der Formeln
I, II, III und IV umfasst ist. Vorwirkstoffe von Verbindungen, die
vom Umfang der Formeln I, II, III und IV umfasst sind, können unter
Verwendung von wohlbekannten Verfahren, wie denjenigen, die in Burger's Medicinal Chemistry
and Drug Chemistry, Fünfte
Aufl., Bd. 1, S. 172–178,
949–982
(1995) beschrieben sind, synthetisiert werden.
-
Die
Verbindungen der Erfindung sind hierin durch ihre chemischen Formeln
und/oder chemischen Namen definiert. Wenn eine Verbindung sowohl
durch eine chemische Formel als auch durch einen chemischen Namen
bezeichnet ist und die chemische Formel und der chemische Name nicht übereinstimmen,
ist die chemische Formel für
die Identität
der Verbindung maßgeblich.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen
bereit, die eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge
von einer oder mehr als einer Verbindung der Erfindung und ein pharmazeutisch
akzeptables Vehikel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.
Ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder ein pharmazeutische
akzeptabler Träger
kann ein Bindemittel, ein Verdünnungsmittel
oder eine Mischung davon umfassen. Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge
einer Verbindung der Erfindung, die die biologische oder medizinische
Antwort in einem Säugetier
auslösen
wird, das durch den Tierarzt oder Arzt behandelt wird. Der Begriff „prophylaktisch
wirksam" bedeutet
die Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die Beschwerden eines
Säugetieres
mit einem medizinischen Zustand hemmen oder lindern wird, den ein
Tierarzt oder Arzt zu behandeln, hemmen oder lindern versucht.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von TNF-α oder zum
Verringern der TNF-α-Konzentrationen
in einem Säugetier
verwendet werden, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer
Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von IL-1β oder zum
Verringern der IL-1β-Konzentrationen
in einem Säugetier
verwendet werden, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer
Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von IL-10 oder
zum Erhöhen
der IL-10-Konzentrationen in einem Säugetier verwendet werden, das
das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung
an das Säugetier
umfasst.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von T-Zellen oder
zum Erhöhen
der Konzentrationen von T-Zellen in einem Säugetier verwendet werden, das
das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung
an das Säugetier
umfasst.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Krebs in einem
Säugetier
verwendet werden, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen
Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst. Die Verbindungen
der Erfindung können
verwendet werden, um jede Krebserkrankung zu behandeln oder zu verhindern,
zum Beispiel solide und hämatogene
Tumore. Spezifische Beispiele für
Krebserkrankungen, die mit Verbindungen der Erfindung behandelbar
oder verhinderbar sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf
Krebserkrankungen der Haut wie Melanome, des Lymphknotens, der Brust,
des Cervix, des Uterus, des Gastrointestinaltraktes, der Lunge,
der Ovarien, der Prostata, des Kolons, des Mastdarms, des Mundes,
des Gehirns, des Kopfes und des Nackens, der Kehle, der Hoden, der
Niere, des Pankreas, der Knochen, der Milz, der Leber, der Blase,
des Kehlkopfes, der Nasenwege, und mit AIDS in Beziehung stehende
Krebserkrankungen. Die Verbindungen sind beim Behandeln von Krebserkrankungen
des Blutes und des Knochenmarkes so wie multiplem Myelom und akuten
und chronischen Leukämien,
zum Beispiel lymphoblastischen, myelogenen, lymphozytären und
myelozytischen Leukämien,
besonders nützlich.
Die Verbindungen der Erfindung können
verwendet werden, um entweder primäre oder metastatische Tumore
zu behandeln oder zu verhindern.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Krebs in einem Säugetier
verwendet werden, die das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen
Menge einer Verbindung dieser Erfindung und eines anderen chemotherapeutischen
Agens gegen Krebs an ein Säugetier,
das dieses benötigt,
umfassen.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern entzündlicher
Störungen
in einem Säugetier
verwendet werden, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge
einer Verbindung dieser Erfindung an das Säugetier umfasst. Die Verbindungen
der Erfindung sind besonders wirksam, um entzündliche Krankheiten zu behandeln
oder zu verhindern, die mit der Hochregulierung von TNF-α im Zusammenhang
stehen und folgende umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind:
arthritische Störungen
wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis,
Psoriasis, postischämisches Perfusionstrauma,
entzündliche
Darmerkrankung und chronische entzündliche Lungenerkrankung.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in Verfahren zum Behandeln oder Verhindern entzündlicher Störungen in einem Säugetier
verwendet werden, die das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen
Menge einer Verbindung der Erfindung und eines anderen anti-Entzündungsagens
an ein Säugetier,
das dieses benötigt,
umfassen.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Herzerkrankungen
in einem Säugetier
verwendet werden, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen
Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst. Zum Beispiel
können
die Verbindungen der Erfindung verwendet werden, um kongestive Herzinsuffizienz,
Kardiomyopathie, Lungenödem,
Endotoxin-vermittelten septischen Schock, akute virale Myokarditis,
Herztransplantatabstoßung
und Myokardinfarkt zu behandeln oder zu verhindern.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Osteoporose
in einem Säugetier
verwendet werden, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen
Menge einer Verbindung der Erfindung an das Säugetier umfasst.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von viralen, genetischen,
entzündlichen,
allergischen und Autoimmun-Krankheiten verwendet werden. Zum Beispiel sind
die Verbindungen nützlich,
um Krankheiten in einem Säugetier
zu behandeln oder zu verhindern, die die folgenden umfassen, aber
nicht darauf beschränkt
sind: HIV, Hepatitis, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Knochenresorptionskrankheiten,
chronische entzündliche
Lungenerkrankungen, Dermatitis, zystische Fibrose, septischen Schock,
Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen
Schock, Blutvergiftungssyndrom, postischämisches Perfusionstrauma, Meningitis,
Psoriasis, fibrotische Krankheit, Kachexie, Transplantatabstoßung, Autoimmunkrankheit,
rheumatoide Spondylitis, Crohn'sche
Krankheit, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankung, multiple
Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschäden, Asthma
oder Alveolarverletzung mit Hyperoxie. Dieses umfasst das Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung
an das Säugetier.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Malaria, einer
mykobakteriellen Infektion oder einer opportunistischen Infektion,
die in einem Säugetier
infolge HIV resultiert, verwendet werden, das das Verabreichen einer
therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an
das Säugetier
umfasst.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
zum Behandeln oder Verhindern von Störungen bei Säugetieren
verwendet werden, die mehr als eine der Störungen aufweisen, die mit einer
Verbindung der Erfindung behandelbar sind.
-
Bei
den obigen Verfahren ist bevorzugt, dass das Säugetier der Behandlung oder
Prävention
bedarf, d. h. das Säugetier
leidet tatsächlich
unter einem medizinischen Zustand oder es besteht das Risiko für einen medizinischen
Zustand, für
den eine Verbindung der Erfindung eine Behandlung oder Prävention
bereitstellen kann. Jedoch können
die Verbindungen der Erfindung auch verabreicht werden, um Tiere
zu untersuchen, die eine solche Behandlung oder Verhinderung nicht
notwendigerweise benötigen.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von TNF-α oder zum
Verringern der TNF-α-Konzentrationen
in einer Säugetierzelle
oder einem Säugetiergewebe verwendet
werden, das das Kontaktieren einer wirksamen Menge einer Verbindung
der Erfindung mit der Säugetierzelle
oder dem Säugetiergewebe
umfasst.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von IL-1β oder zum
Verringern der IL-1β-Konzentrationen
in einer Säugetierzelle
oder in einem Säugetiergewebe
verwendet werden, das das Kontaktieren einer wirksamen Menge einer
Verbindung der Erfindung mit der Säugetierzelle oder mit dem Säugetiergewebe
umfasst.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von IL-10 oder
zum Verringern der IL-10-Konzentrationen in einer Säugetierzelle
oder einem Säugetiergewebe
verwendet werden, das das Kontaktieren einer wirksamen Menge einer
Verbindung der Erfindung mit der Säugetierzelle oder mit dem Säugetiergewebe
umfasst.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren zum Modulieren der Produktion von T-Zellen oder
zum Verringern der Konzentrationen von T-Zellen in einer Säugetierzelle
oder einem Säugetiergewebe
verwendet werden, das das Kontaktieren einer wirksamen Menge einer
Verbindung der Erfindung mit der Säugetierzelle oder mit dem Säugetiergewebe
umfasst.
-
Bei
diesen Verfahren bedeutet der Begriff „wirksame Menge" die Menge der Verbindung,
die die von dem Forscher, Tierarzt, Arzt oder Kliniker erwünschte biologische
Antwort induzieren wird. Es sollte verstanden werden, dass die Zelle
in einer Zellkultur oder in einer Gewebekultur (in vitro) oder in
einem Organismus (in vivo), einschließlich einem Menschen, vorliegen
kann.
-
Die
vorliegende Erfindung kann durch Bezugnahme auf die detaillierte
Beschreibung und die detaillierten Beispiele verstanden werden,
die als Beispiele für
nicht beschränkende
Ausführungsformen
der Erfindung dienen sollen.
-
5. Definitionen
-
Der
Ausdruck „pharmazeutisch
akzeptable(s) Salz(e)",
wie hierin verwendet, umfasst, ist aber nicht beschränkt auf
Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den Verbindungen
der Erfindung vorhanden sein können.
Verbindungen der Erfindung, die von basischer Natur sind, sind in
der Lage, eine weite Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen
oder organischen Säuren
zu bilden. Die Säuren,
die verwendet werden können,
um pharmazeutisch akzeptable Salze von solchen basischen Verbindungen
herzustellen, sind diejenigen, die Salze bilden, die pharmazeutisch
akzeptable Anionen umfassen, die folgende umfassen, aber nicht darauf
beschränkt
sind: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bitartrat, Bromid,
Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Bromid, Iodid, Citrat,
Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat,
Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin,
Hydroxynaphthoat, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat,
Mandelat, Mesylat, Methylsulfat, Muscat, Napsylat, Nitrat, Panthothenat,
Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Succinat,
Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Triethiodid und Pamoat (d. h.
1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat)).
Verbindungen der Erfindung, die einen Aminoteil umfassen, können zusätzlich zu
den oben genannten Säuren
auch pharmazeutisch akzeptable Salze mit verschiedenen Aminosäuren bilden.
Verbindungen der Erfindung, die eine acide Natur aufweisen, sind
in der Lage, Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen
Kationen zu bilden. Beispiele solcher Salze umfassen Alkalimetall-
oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere Calcium-, Magnesium-,
Natrium-, Lithium-, Zink-, Kalium- und Eisensalze.
-
Wie
hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Solvat" eine Verbindung der Erfindung oder
ein Salz davon, die/das weiterhin eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische
Menge eines Lösungsmittels
umfasst, das durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte gebunden
ist. Bevorzugte Lösungsmittel
sind flüchtig,
nicht-toxisch und/oder in Spurenmengen für die Verabreichung an Menschen
akzeptabel.
-
Wie
hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Hydrat" eine Verbindung der Erfindung oder
ein Salz davon, die/das weiterhin eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische
Menge an durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte gebundenem
Wasser umfasst.
-
Der
Begriff „Clathrat" bedeutet eine Verbindung
der Erfindung oder ein Salz davon in Form von einem Kristallgitter,
das Räume
beinhaltet (z. B. Kanäle),
in denen ein Gastmolekül
(z. B. ein Lösungsmittel-
oder Wassermolekül)
innen eingeschlossen ist.
-
Wie
hierin verwendet bedeutet der Begriff „Alkylgruppe" eine gesättigte,
monovalente, unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette.
Beispiele von Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf (C1-C8)Alkylgruppen
wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Methyl-1-propyl, 2-Methyl-2-propyl,
2-Methyl-1-butyl, 3-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-3-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl,
2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-pentyl,
4-Methyl-2-pentyl, 2,2-Dimethyl-1-butyl, 3,3-Dimethyl-1-butyl, 2-Ethyl-1-butyl,
Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl,
Heptyl und Octyl.
-
Eine „Alkenylgruppe" bedeutet eine monovalente,
unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die innerhalb
der Kette eine oder mehr als eine Doppelbindung aufweist. Die Doppelbindung
einer Alkenylgruppe kann unkonjugiert oder mit einer anderen ungesättigten
Gruppe konjugiert sein. Geeignete Alkenylgruppen umfassen, sind
aber nicht beschränkt
auf (C2-C8)Alkenylgruppen
wie Vinyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Butadienyl, Pentadienyl,
Hexadienyl, 2-Ethylhexenyl, 2-Propyl-2-Butenyl, 4-(2-Methyl-3-buten)-pentenyl.
-
Eine „Alkinylgruppe" bedeutet eine monovalente,
unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die innerhalb
der Kette eine oder mehr als eine Dreifachbindung aufweist. Die
Dreifachbindung einer Alkinylgruppe kann unkonjugiert oder mit einer
anderen ungesättigten
Gruppe konjugiert sein. Geeignete Alkinylgruppen umfassen, sind
aber nicht beschränkt
auf (C2-C8)Alkinylgruppen
wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Methylpropinyl,
4-Methyl-1-Butinyl, 4-Propyl-2-pentinyl und 4-Butyl-2-hexinyl.
-
Eine „Arylgruppe" bedeutet eine monozyklische
oder polyzyklische aromatische Gruppe, die Kohlenstoff- und Wasserstoffatome
umfasst. Beispiele von geeigneten Arylgruppen umfassen, sind aber
nicht beschränkt
auf Phenyl, Tolyl, Anthacenyl, Fluorenyl, Indenyl, Azulenyl und
Naphthyl genauso wie Benzo-kondensierte carbozyklische Teile wie
5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl.
Bevorzugterweise ist die Arylgruppe ein monozyklischer Ring, wobei
der Ring 6 Kohlenstoffatome umfasst und hierin als „(C6)Aryl" bezeichnet
wird.
-
Eine „Heteroarylgruppe" bedeutet einen monozyklischen
oder polyzyklischen aromatischen Ring, der Kohlenstoffatome und
ein oder mehr als ein Heteroatom, bevorzugterweise 1 bis 3 Heteroatome,
umfasst, die unabhängig
aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Bevorzugte Heteroaryl-Ringsysteme
umfassen 5- bis 6-gliedrige monozyklische, 8- bis 11-gliedrige bizyklische
und 11- bis 15-gliedrige trizyklische Ringsysteme. Wie den Fachleuten
wohlbekannt ist, weisen Heteroarylringe einen geringeren aromatischen Charakter
als ihre ausschließlich
aus Kohlenstoff bestehenden Gegenstücke auf. Somit muss eine Heteroarylgruppe
für die
Zwecke dieser Erfindung nur ein gewisses Ausmaß an aromatischem Charakter
aufweisen. Veranschaulichende Beispiele von Heteroarylgruppe umfassen,
sind aber nicht beschränkt
auf Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Triazinyl, Pyrrolyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, (1,2,3,)- und (1,2,4)-Triazolyl, Pyrazinyl,
Pyrimidinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl,
Phienyl, Isoxazolyl und Oxazolyl. Eine Heteroarylgruppe ist bevorzugterweise
ein 5- oder 6-gliedriger monozyklischer Ring, wobei der Ring 2 bis
5 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome umfasst und hierin als „(C2-C5)Heteroaryl" bezeichnet wird, das optional an ein oder
mehr als ein anderes Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder heterozyklisches
Ringsystem kondensiert sein kann, um 7- bis 10-gliedrige bizyklische
oder 10- bis 15-gliedrige trizyklische Ringsysteme zu bilden.
-
Eine „Cycloalkylgruppe" bedeutet einen nicht-aromatischen,
monozyklischen oder polyzyklischen Ring, der Kohlenstoff- und Wasserstoffatome
umfasst. Eine Cycloalkylgruppe kann eine oder mehr als eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
im Ring aufweisen, solange der Ring durch ihre Anwesenheit nicht aromatisch
gemacht ist. Beispiele für
Cycloalkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf
(C3-C8)Cycloalkylgruppen
wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl
und gesättigte
zyklische und bizyklische Terpene und (C3-C8)Cycloalkenylgruppen wie Cyclopropenyl,
Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl und
ungesättigte
zyklische und bizyklische Terpene. Bevorzugterweise ist die Cycloalkylgruppe
ein monozyklischer oder bizyklischer Ring.
-
Eine „Heterocycloalkylgruppe" bedeutet einen nicht-aromatischen,
monozyklischen oder polyzyklischen Ring, der Kohlenstoffatome und
mindestens ein Heteroatom, bevorzugterweise 1 bis 4 Heteroatome, umfasst,
die unabhängig
aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Bevorzugte heterozyklische Ringsysteme
umfassen 3- bis 8-gliedrige
monozyklische, 8- bis 11-gliedrige bizyklische und 11- bis 15-gliedrige tizyklische
Ringsysteme. Eine Heterocycloalkylgruppe kann eine oder mehr als
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
oder Kohlenstoff-Heteroatom-Doppelbindung im Ring aufweisen, solange
der Ring durch ihre Anwesenheit nicht aromatisch gemacht ist. Beispiele
für Heterocycloalkylgruppen
umfassen Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidino, Piperidinyl, Piperidino,
Piperazinyl, Piperazino, Morpholinyl, Morpholino, Thiomorpholinyl,
Thiomorpholino, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl, Tetrahydropyranyl
und Pyranyl. Bevorzugterweise ist die Heterocycloalkylgruppe ein
monozyklischer oder bizyklischer Ring, bevorzugtererweise ein 3-
bis 7-gliedrigerer monozyklischer Ring, wobei der Ring 1 bis 6 Kohlenstoffatome
und 1 bis 3 Heteroatome umfasst und hierin als „(C1-C6)Heterocycloalkyl" bezeichnet wird, das optional an ein
oder mehr als ein anderes Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder heterozyklisches
Ringsystem kondensiert sein kann, um 7- bis 10-gliedrige bizyklische
oder 10- bis 15-gliedrige tizyklische Ringsysteme zu bilden.
-
Der
Begriff „Alkoxygruppe" bedeutet eine -O-Alkylgruppe,
wobei Alkyl wie oben definiert ist. Bevorzugterweise weist die Alkylkette
einer Alkyloxygruppe eine Länge
von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen auf, und letztere wird hierin als „(C1-C8)Alkoxy" bezeichnet.
-
Der
Begriff „Aryloxygruppe" bedeutet eine -O-Arylgruppe,
wobei Aryl wie oben definiert ist. Bevorzugterweise ist der Arylring
einer Aryloxygruppe ein monozyklischer Ring, wobei der Ring 6 Kohlenstoffatome
umfasst und hierin als „(C6)Aryloxy" bezeichnet
wird.
-
Der
Begriff „Benzyl" bedeutet CH2-Phenyl.
-
Der
Begriff „Phenyl" bedeutet C6H5.
-
Eine „Carbonyl"-Gruppe ist eine
divalente Gruppe der Formel -C(O)-.
-
Eine „Alkoxycarbonyl"-Gruppe bedeutet
eine monovalente Gruppe der Formel C(O)-Alkoxy. Bevorzugterweise
weist die Kohlenwasserstoffkette einer Alkoxycarbonylgruppe eine
Länge von
1 bis 8 Kohlenstoffatomen auf, und letztere wird hierin als „niedere
Alkoxycarbonyl"-Gruppe bezeichnet.
-
Wie
hierin verwendet, bedeutet „Halogen" Fluor, Chlor, Brom
oder Iod. Entsprechend schließt
die Bedeutung des Begriffes „Halo" Fluor, Chlor, Brom-
und Iod ein.
-
6. Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
-
In
einer Ausführungsform
umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel
oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz, Hydrat, Solvat, Clathrat, Enantiomer, Diastereomer,
Racemat oder eine Mischung von Stereoisomeren davon ein, wobei:
X
oder Y C=O ist und der andere CH
2 oder C=O
ist;
R
1 H, (C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl, (C
2-C
8)Alkenyl, (C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl,
(C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl,
C(O)R
3, C(S)R
3, C(O)OR
4, (C
1-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, C(O)NHR
3, C(S)NHR
3, C(O)NR
3R
3',
C(S)NR
3R
3' oder (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 ist;
R
2 H
oder (C
1-C
8)Alkyl
ist;
R
3 und R
3' unabhängig (C
1-C
8)Alkyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl, (C
0-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl,
(C
7-C
4)Alkyl-(C
2-C
5)Heteroaryl,
(C
0-C
8)Alkyl-N(R
6)
2, (C
1-C
8)Alkyl-OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-C(O)OR
5, (C
1-C
8)Alkyl-O(CO)R
5 oder C(O)OR
5 sind;
R
4 (C
1-C
8)Alkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
(C
1-C
4)Alkyl-OR
5, Benzyl, Aryl, (C
7-C
4)Alkyl-(C
1-C
6)Heterocycloalkyl
oder (C
0-C
4)Alkyl-(C
2-C
5) Heteroaryl
ist;
R
5 (C
1-C
8)Alkyl, (C
2-C
8)Alkenyl, (C
2-C
8)Alkinyl, Benzyl, Aryl oder (C
2-C
5)Heteroaryl ist;
ein jedes auftretende
R
6 unabhängig
H, (C
1-C
8)Alkyl,
(C
2-C
8)Alkenyl,
(C
2-C
8)Alkinyl,
Benzyl, Aryl, (C
2-C
5)Heteroaryl
oder (C
0-C
8)Alkyl-C(O)OR
5 ist oder die R
6-Gruppen
sich verbinden können,
um eine Heterocycloalkylgruppe auszubilden;
n 1 ist; und
das
* ein chirales Kohlenstoffzentrum darstellt.
-
TABELLE
1: Beispiele von Verbindungen der Erfindung
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Ausgewählte Verbindungen
aus Tabelle 1 wurden unter Verwendung der unten beschriebenen in
vitro-Tests getestet und es wurde festgestellt, dass sie im Hinblick
auf die Modulierung der TNF-α-Produktion
aktiv sind.
-
Beispiele
für optisch
oder enantiomerreine Stereoisomere der Erfindung sind in Tabelle
2 unten gezeigt.
-
TABELLE
2: Beispiele von Stereoisomeren der Erfindung
-
-
6.1 Synthese der Verbindungen
der Erfindung
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
durch standardmäßige Synthesemethoden
erhalten werden. Einige praktische Verfahren sind in den Schemata
1–8 veranschaulicht.
Die Ausgangsmaterialien, die für
das Herstellen der Verbindungen der Erfindung und der Zwischenprodukte
dafür nützlich sind,
sind im Handel erhältlich
oder können
ausgehend von im Handel erhältlichen
Materialien unter Verwendung von bekannten synthetischen Verfahren
und Reagenzien hergestellt werden. Solche Ausgangsmaterialien umfassen,
sind aber nicht beschränkt
auf Methyl-2-(methoxycarbonyl)-3-nitrobenzoat, Methyl-3-aminomethyl-2-(methoxycarbonyl)benzoat,
substituiertes und unsubstituiertes Aminoglutarimidhydrochlorid,
di-t-Butyldicarbonat und Cyclopropylcarbonylchlorid.
-
Schema
1: Synthese von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion
(Formel I, wobei R
1 H ist und n 1 ist)
-
Schema
1 stellt ein Verfahren zur Synthese von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion
(I, wobei R1 H und n 1 ist) aus Verbindung
10 dar. Im ersten Schritt ergibt die Reduktion von 10 (im Handel
erhältlich),
zum Beispiel mit Palladium auf Kohle und 50 psi Wasserstoff, gefolgt
von Standardisolierung und -Reinigung, Arylamin 11. Arylamin 11
wandelt sich durch Diazoniumsalzbildung zu Nitril 12 um, die durch
eine Behandlung mit Natriumnitrat mit anschließender Verdrängung des
Stickstoffs mit Cyanid gemäß der klassischen
Sandmeyer-Vorgehensweise bewirkt wird. Die Reduktion von Nitril
12, zum Beispiel mit Palladium auf Kohlenstoff in Methanol/wässriger
Salzsäure
unter einer Wasserstoffatmosphäre,
ergibt das Hydrochloridsalz von Verbindung 13. Die Behandlung von
13 mit Triethylamin setzt die freie Base frei, die wiederum mit
di-t-Butyldicarbonat (14) (im Handel erhältlich, zum Beispiel von Aldrich
Chemical Co. Milwaukee, WI) reagiert und Carbamat 15 ergibt. Die
Behandlung von 15 mit 16, wobei R2 wie oben
definiert ist, und einer Base wie Diisopropylethylamin ergibt nach
Standardhydrolyse, zum Beispiel mit wässriger Salzsäure/Dioxan,
Verbindung 17, die sich zu I umwandelt, wobei R1 H
und n 1 ist. Die Verbindungen 16 können durch Zyklisierung des
in geeigneter Weise substituierten, aminogeschützten Glutamins durch wohlbekannte
Verfahren (siehe z. B. WO 98/54170) erhalten werden.
-
Schema
3: Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R
1 C(O)R
3 oder C(O)OR
4 ist
-
Schema
3 stellt eine praktische Synthese von Verbindungen der Formel I
dar, wobei R1 C(O)R3 oder C(O)OR4 darstellt. Im ersten Schritt reagiert die
wie oben in Schema 1 hergestellte Verbindung 13 mit einer der Verbindungen
20 oder 21, abhängig
davon, ob C(O)R3 oder C(O)OR4 als
R1 erwünscht
ist, um die Verbindungen 22 zu ergeben. Nach Schema 3 ist E eine
geeignete Abgangsgruppe, zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf
Halide wie Chlorid, Bromid und Iodid, Azido (N3),
Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy (z. B. Tosyloxy oder Mesyloxy),
Phenoxy, Alkoxy und Oxycarbonylgruppen. E ist bevorzugterweise ein
Halid, bevorzugtererweise Chlorid. Bevorzugterweise sind die Verbindungen
20 Säurechloride
wie Acetylchlorid und Cyclopropylcarbonylchlorid, und die Verbindungen
21 sind Chlorformiate wie Ethylchlorformiat oder Benzylchlorformiat.
Die Reaktion wird nach wohlbekannten Standardvorgehensweisen ausgeführt, siehe
z. B. March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms,
and Structure, 4. Ausg., 1992, S. 417–419. Die Behandlung von 22
mit 16 unter Verwendung der gleichen Vorgehensweise wie der in Schema
I dargestellten ergibt Verbindungen der Formel I, wobei R7 C(O)R3 oder C(O)OR4 ist.
-
Schema
4: Alternative Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R
1 C(O)R
3 oder C(O)OR
4 ist
-
Schema
4 stellt eine alternative Synthese von Verbindungen der Formel I,
wobei R1 C(O)R3 oder C(O)OR4 ist, und eine praktische Synthese von Verbindungen
der Formel I dar, wobei R1 CH2R3 ist. Im ersten Schritt reagieren die Verbindungen
I, wobei R1 H ist, die wie in Schema 1 (n
= 1) oben hergestellt wurden, mit einer der Verbindungen 20, 21
oder 23, in Abhängigkeit
davon, ob C(O)R3, C(O)OR4 oder
CH2R3 als R1 erwünscht
ist, um die Verbindungen I zu ergeben, wobei R1 C(O)R3, C(O)OR4 oder CH2R3 ist. Wie oben
im Zusammenhang mit Schema 3 definiert, ist E eine geeignete Abgangsgruppe.
Bevorzugterweise ist E ein Halid, bevorzugtererweise Chlorid. Bevorzugterweise
sind die Verbindungen 20 Säurechloride
wie Chloracetylchlorid und t-Butylacetylchlorid. Die Aldehyde 23
sind über
den Handel leicht erhältlich
oder leicht durch wohlbekannte Verfahren zu synthetisieren. Die
Reaktion von 20 oder 21 mit I, wobei R1 H
ist, wird nach wohlbekannten Standardvorgehensweisen mit dem Ziel
der nukleophilen Verdrängung
durchgeführt,
siehe z. B. March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms,
and Structure, 4. Ausg. 1992, S. 417–419. Die Reaktion von 23 mit
I, wobei R7 H ist, wird gemäß der wohlbekannten
Vorgehensweise mit einer reduktiven Aminierungsreaktion zwischen
einem Aldehyd und einem primären
Amin durchgeführt,
siehe z. B. March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms,
and Structure, 4. Ausg. 1992, S. 898–902.
-
Schema
5: Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R
1 C(O)CH
2N(R
6)
2 ist
-
Schema
5 stellt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel
I dar, wobei R1 C(O)CH2N(R6)2 ist. Eine Verbindung
der Formel I, bei der R1 C(O)R3 und
R3 (CH2)E ist, wobei
E, wie im Zusammenhang mit Schema 3 definiert, eine geeignete Abgangsgruppe
ist, reagiert mit den Aminen 24, um die erwünschte Verbindung nach Formel
I zu ergeben, bei der R7 C(O)CH2N(R6)2 ist. Bevorzugterweise
ist E Chlor und R5 ist ein (C7-C8)Alkyl wie Methyl. Die Reaktion wird nach
wohlbekannten Standardvorgehensweisen durchgeführt, siehe z. B. March, J.
Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure,
4. Ausg. 1992, S. 411–413.
-
Schema
6: Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R
1 C(O)NHR
5 ist
-
Schema
6 zeigt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I,
wobei R1 C(O)NHR5 ist. Eine
Verbindung der Formel I, wobei R1 H ist,
reagiert mit Isocyanaten 25 unter routinemäßigen Bedingungen, um eine
der Verbindungen I zu ergeben, wobei R1 C(O)NHR5 ist. Die Reaktion wird nach wohlbekannten
Standardvorgehensweisen durchgeführt,
z. B. siehe March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms,
and Structure, 4. Ausg. 1992, S. 903.
-
Schema
8: Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei entweder X oder
Y C=O und der jeweils andere CH
2 ist
-
- Die Verbindungen I, bei denen n 1 ist und einer von X und
Y C=O und der andere CH2 ist
-
Schema
8 zeigt eine praktische allgemeine Synthesemethode, um Verbindungen
der Formel I herzustellen, wobei einer von X und Y C=O und der andere
CH2 ist (d. h. Verbindungen IA und IB).
Bei den Verbindungen IA steht das Isoindolinring-Carbonyl hinsichtlich
der Methylenamino (n = 1)-Gruppe in cis, umgekehrt steht das Isoindolinring-Carbonyl
in Verbindungen IB in trans. Bei einem der praktischen Verfahren
können
die Verbindungen IA und IB ausgehend von den Verbindungen 28 bzw.
29 hergestellt werden, z. B. unter Verwendung der in WO 98/54170
beschriebenen Methode. Die Verbindungen 28 und 29 sind über den
Handel erhältlich
oder durch wohlbekannte Synthesemethoden leicht erhältlich.
Zum Beispiel ist Methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (29, wobei Alkyl
Methyl ist) von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI im Handel erhältlich.
Die Verbindungen 28 und 29 werden zunächst mit einem Bromierungsagens
wie N-Bromosuccinimid unter dem Einfluss von Licht oder einem Radikalinitiator
an der aktivierten benzylischen Position bromiert, um die Methylbrom-Verbindungen
30 zu ergeben. Über
beispielhafte Vorgehensweisen mit dem Ziel der Bromierung wird in March,
J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure,
4. Ausg. 1992, S. 694–697
ein Überblick
gegeben. Die Verbindungen 30 werden dann durch Anpassen der synthetischen
Verfahren, die in den Schemata 1 bis 5 oben präsentiert sind und die Standardzyklisierung
mit den Verbindungen 16 umfassen, zu den Verbindungen 31 oder 32
und danach zu IA oder IB umgewandelt.
-
Schema
9: Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei R
1 C(S)NHR
3 ist
-
Schema
9 zeigt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I,
wobei R1 C(S)NHR3 ist. Eine
Verbindung der Formel I, wobei R1 H ist,
reagiert mit den Isothiocyanaten 28 unter routinemäßigen Bedingungen,
um eine der Verbindungen I zu ergeben, wobei R1 C(O)NHR5 ist. Die Reaktion wird nach wohlbekannten
Standardvorgehensweisen ausgeführt,
siehe z. B. March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms,
and Structure, 4. Ausg. 1992, S. 903.
-
7. Therapeutische
Verwendungen von Verbindungen oder Zusammensetzungen der Erfindung
-
Gemäß der Erfindung
wird eine Verbindung oder eine Zusammensetzung der Erfindung an
ein Säugetier,
bevorzugterweise einen Menschen, verabreicht, der/das eine Krankheit
oder einen medizinische Zustand, z. B. Krebserkrankungen wie solide
oder hämatogene
Tumore, oder ein entsprechendes Risiko aufweist. Spezifische Beispiele
für durch
das Verabreichen von Verbindungen der Erfindung behandelbare oder verhinderbare
Krebserkrankungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf
Krebserkrankungen der Haut wie Melanome, des Lymphknotens, der Brust,
des Cervix, des Uterus, des Gastrointestinaltraktes, der Lunge,
der Ovarien, der Prostata, des Kolons, des Rektums, des Mundes,
des Gehirns, des Kopfes und des Nackens, der Kehle, der Hoden, der
Niere, des Pankreas, der Knochen, der Milz, der Leber, der Blase,
des Kehlkopfes, der Nasenwege und mit AIDS in Beziehung stehende
Krebserkrankungen. Die Verbindungen sind für das Behandeln von Krebserkrankungen
des Blutes und des Knochenmarkes wie multiplem Myelom und akuten
und chronischen Leukämien,
zum Beispiel lymphoblastischen, myelogenen, lymphozytären und
myelozytischen Leukämien,
besonders nützlich.
-
Die
Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich, um Herzerkrankungen
wie z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, pulmonales Ödem, Endotoxin-vermittelten
septischen Schock, akute virale Myokarditis, Herztransplantatabstoßung und
Myokardinfarkt zu behandeln oder zu verhindern.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
auch verwendet werden, um virale, genetische, entzündliche, allergische
und Autoimmun-Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern. Zum Beispiel
sind die Verbindungen nützlich,
um Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern, die die folgenden
umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: HIV, Hepatitis, posttraumatische
Lungeninsuffizienz, Knochenresorptionskrankheiten, chronische pulmonare
Entzündungskrankheiten,
Dermatitis, zystische Fibrose, septischen Schock, Sepsis, endotoxischen
Schock, hämodynamischen
Schock, Sepsissyndrom, postischämisches
Perfusionstrauma, Meningitis, Psoriasis, fibrotische Krankheit,
Kachexie, Transplantatabstoßung,
Autoimmunkrankheit, rheumatoide Spondylitis, arthritische Zustände wie
rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Osteoporose, Crohn'sche Krankheit, Colitis ulcerosa,
entzündliche
Darmerkrankung, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes,
ENL bei Lepra, Strahlungsschäden,
Asthma und hyperoxische Alveolarverletzung.
-
Die
Verbindungen der Erfindung sind auch beim Behandeln oder Verhindern
bakterieller Infektionen nützlich,
die die folgenden umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind:
Malaria, eine mykobakterielle Infektion und opportunistische Infektionen,
die aus HIV folgen.
-
In
einer Ausführungsform
bezieht sich „Behandlung" oder „Behandeln" auf eine Linderung
der Krankheit oder Störung
oder zumindest eines erkennbaren Symptoms davon. In einer weiteren
Ausführungsform
bezieht sich „Behandlung" oder „Behandeln" auf eine Linderung
wenigstens eines messbaren gesundheitlichen Parameters, der für das Säugetier
nicht notwendigerweise erkennbar ist. In noch einer weiteren Ausführungsform
bezieht sich „Behandlung" oder „Behandeln" auf das Hemmen des
Fortschreitens einer Krankheit oder Störung, entweder körperlich,
z. B. die Stabilisierung eines erkennbaren Symptoms, physiologisch,
z. B. die Stabilisierung eines gesundheitlichen Parameters, oder
beides. In noch einer weiteren Ausführungsform bezieht sich „Behandlung" oder „Behandeln" auf das Verzögern des
Ausbruches der Krankheit oder Störung.
-
In
bestimmten Ausführungsformen
werden die Verbindungen oder die Zusammensetzungen der Erfindung
an ein Säugetier,
bevorzugterweise an einen Menschen, als prophylaktisches Mittel
verabreicht. Wie hierin verwendet, bezeichnet „Verhinderung" oder „Verhindern" eine Verringerung
des Risikos, eine gegebene Krankheit oder Störung zu erwerben. In einem
bevorzugten Modus der Ausführungsform
werden die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
als eine präventive
Maßnahme
an ein Säugetier,
bevorzugterweise einen Menschen, verabreicht, das eine genetische
oder nicht-genetische
Prädisposition bezüglich einer
medizinischen Störung
aufweist, z. B. Krebserkrankungen wie solide oder hämatogene
Tumoren. Spezifische Beispiele für
Krebserkrankungen, die durch Verbindungen der Erfindung verhinderbar
sind, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Krebserkrankungen der
Haut wie Melanome, des Lymphknotens, der Brust, des Cervix, des
Uterus, des Gastrointestinaltraktes, der Lunge, der Ovarien, der
Prostata, des Kolons, des Rektums, des Mundes, des Gehirns, des
Kopfes und des Nackens, der Kehle, der Hoden, der Niere, des Pankreas,
der Knochen, der Milz, der Leber, der Blase, des Kehlkopfes, der
Nasenwege und mit AIDS in Beziehung stehende Krebserkrankungen.
-
Die
Verbindungen sind beim Behandeln von Krebserkrankungen des Blutes
und des Knochenmarks wie multiplem Myelom und akuten und chronischen
Leukämien,
zum Beispiel lymphoblastischen, myelogenen, lymphozytären und
myelozytischen Leukämien,
besonders nützlich.
-
Die
Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich, um Herzerkrankungen
wie z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, pulmonales Ödem, Endotoxin-vermittelten
septischen Schock, akute virale Myokarditis, Herztransplantatabstoßung und
Myokardinfarkt zu verhindern.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
auch verwendet werden, um virale, genetische, entzündliche, allergische
und Autoimmun-Krankheiten zu verhindern. Zum Beispiel sind die Verbindungen
nützlich,
um Krankheiten zu verhindern, die die folgenden umfassen, aber nicht
darauf beschränkt
sind: HIV, Hepatitis, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Knochenresorptionskrankheiten,
chronische pulmonare Entzündungskrankheiten,
Dermatitis, zystische Fibrose, septischen Schock, Sepsis, endotoxischen
Schock, hämodynamischen Schock,
Sepsissyndrom, postischämisches
Perfusionstrauma, Meningitis, Psoriasis, fibrotische Krankheit,
Kachexie, Transplantatabstoßung,
Autoimmunkrankheit, rheumatoide Spondylitis, arthritische Zustände wie rheumatoide
Arthritis und Osteoarthritis, Osteoporose, Crohn'sche Krankheit, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankung,
multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, ENL bei Lepra,
Strahlungsschäden, Asthma
und Alveolarverletzung mit Hyperoxie.
-
Die
Verbindungen der Erfindung sind auch beim Verhindern von bakteriellen
Infektionen oder Symptomen nützlich,
die die folgenden umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind:
Malaria, eine mykobakterielle Infektion und opportunistische Infektionen,
die aus HIV folgen.
-
8. Theraueutische/Prophylaktische
Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung
-
Aufgrund
der Aktivität
der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung sind sie in
der Veterinär-
und Humanmedizin nützlich.
Die Erfindung kann bei Verfahren zur Behandlung und Prävention
durch das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer
Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung an ein Säugetier,
bevorzugterweise einen Menschen, verwendet werden. Der Begriff „Säugetier", wie hierin verwendet,
schließt
jedes Säugetier
ein. Bevorzugterweise benötigt
ein Säugetier
eine solche Behandlung oder Prävention.
Beispiele für
solche Säugetiere
umfassen, sind aber nicht beschränkt
auf Kühe,
Pferde, Schafe, Schweine, Katzen, Hunde, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen,
Affen etc., bevorzugtererweise einen Menschen.
-
Die
Verabreichung von Verbindungen der Erfindung kann systemisch oder
lokal erfolgen. In den meisten Fällen
wird die Verabreichung an ein Säugetier
zu einer systemischen Freisetzung der Verbindungen der Erfindung
(d. h. in den Blutstrom) führen.
Verfahren zur Verabreichung umfassen enterale Verabreichungswege
wie orale, bukkale, sublinguale und rektale, eine topische Verabreichung
wie eine transdermale und intradermale, und eine parenterale Verabreichung.
Geeignete parenterale Verabreichungswege umfassen die Injektion über eine
hypoderme Nadel oder einen Katheter, zum Beispiel eine intravenöse, intramuskuläre, subkutane,
intradermale, intraperitoneale, intraarterielle, intraventrikuläre, intrathekale
und intracamerale Injektion und Nicht-Injektionsverabreichungswege
wie eine intravaginale, rektale oder nasale Verabreichung. Bevorzugterweise
werden die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung oral
verabreicht. In spezifischen Ausführungsformen kann es wünschenswert
sein, eine oder mehr als eine Verbindung der Erfindung lokal in den
Bereich zu verabreichen, der eine Behandlung benötigt. Dies kann zum Beispiel
durch eine lokale Infusion während
einer Operation, eine topische Anwendung, z. B. zusammen mit einem
Wundverband nach einer Operation, durch eine Injektion, mittels
eines Katheters, mittels eines Zäpfchens,
mittels eines Implantates erreicht werden, wobei das Implantat aus
einem porösen,
nicht-porösen
oder gelatinösen
Material besteht, das Membranen, wie sialastische Membranen, oder
Fasern umfasst.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können über übliche genauso
wie über
nicht standardmäßige Abgabesysteme
verabreicht werden, z. B. die Verkapselung in Liposomen, Mikropartikel,
Mikrokapseln, Kapseln etc. Zum Beispiel können die Verbindungen und Zusammensetzungen
der Erfindung in einem Vesikel, insbesondere in einem Liposom abgegeben
werden (siehe Langer, 1990, Science 249: 1527–1533; Treat et al., in Liposomes
in Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein und
Fidler (Herausg.), Liss, New York, S. 353–365 (1989); Lopez-Berestein,
ebenda, S. 317–327;
siehe allgemein ebenda). Bei einem anderen Beispiel können die
Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung über ein
System mit gesteuerter Freisetzung abgegeben werden. In einer Ausführungsform
kann eine Pumpe verwendet werden (siehe Langer, oben; Sefton, 1987,
CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al., 1980, Surgery
88: 507, Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). Bei einem
anderen Beispiel können
Polymermaterialien verwendet werden (siehe Medical Applications
of Controlled Release, Langer und Wise (Herausg.), CRC Press., Boca
Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product
Design and Performance, Smolen und Ball (Herausg.), Wiley, New York
(1984); Ranger und Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol.
Chem. 23: 61; siehe auch Levy et al., 1985, Science 228: 190; During
et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg.
71: 105). Bei noch einem weiteren Beispiel kann ein System mit gesteuerter
Freisetzung in die Nähe
des zu behandelnden Zielbereiches, z. B. der Leber, platziert werden,
so dass nur ein Bruchteil der systemischen Dosis benötigt wird
(siehe z. B. Goodson, in Medical Applications of Controlled Release,
oben, Bd. 2, S. 115–138
(1984)). Andere Systeme mit gesteuerter Freisetzung, die in dem Übersichtsartikel
von Langer, 1990, Science 249: 1527–1533) diskutiert werden, können verwendet
werden.
-
Wenn
eine Verbindung der Erfindung als eine Zusammensetzung verabreicht
wird, wird sie mit einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch akzeptablen
Vehikels oder Trägers
formuliert sein, um die Form für die
geeignete Verabreichung an das Säugetier
bereitzustellen. Der Begriff „pharmazeutisch
akzeptabel" bedeutet
durch eine Kontrollbehörde
der Bundes- oder einer Staatsregierung genehmigt oder im US-Arzneimittelverzeichnis
oder in einem anderen allgemein anerkannten Arzneimittelverzeichnis
zur Verwendung bei Säugetieren
und insbesondere bei Menschen eingetragen. Der Begriff „Vehikel" bezeichnet ein Verdünnungsmittel, Adjuvans,
Bindemittel oder Träger,
mit dem eine Verbindung der Erfindung für die Verabreichung an ein
Säugetier
formuliert ist. Solche pharmazeutischen Vehikel können Flüssigkeiten
wie Wasser oder Öle
sein, die Öle von
Petroleum, Tieren, Pflanzen oder synthetischen Ursprungs wie beispielsweise
Erdnussöl,
Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen
umfassen. Die pharmazeutischen Vehikel können Salzlösung, Gummi arabicum, Gelatine,
Stärkepaste,
Talk, Keratin, kolloidales Silica, Harnstoff und dergleichen sein.
Zusätzlich können Hilfs-,
Stabilisierungs-, Verdickungs-, Gleit- und Färbemittel verwendet werden.
Bevorzugterweise sind die Verbindungen und Zusammensetzungen der
Erfindung und pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, Bindemittel oder
Verdünnungsmittel
steril, wenn sie an ein Säugetier verabreicht
werden. Ein wässriges
Medium wie Wasser, Salzlösung
und wässrige
Dextrose- und Glycerin-Lösungen ist
ein bevorzugtes Vehikel, wenn die Verbindung der Erfindung intravenös verabreicht
wird.
-
Die
vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzungen können die
Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Pellets, Pastillen, Pulver,
Granula, Sirupe, Elixieren, Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Zäpfchen oder
Formulierungen zur verzögerten
Freisetzung davon oder jede andere Form, die zur Verabreichung an
ein Säugetier
geeignet ist, annehmen. In einer bevorzugten Ausführungsform
sind die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung zur Verabreichung
in Übereinstimmung
mit routinemäßigen Vorgehensweisen als
eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert, die für die orale
oder intravenöse
Verabreichung an Menschen angepasst ist. In einer Ausführungsform
ist das pharmazeutisch akzeptable Vehikel eine harte Gelatinekapsel.
Beispiele für
geeignete pharmazeutische Vehikel und Verfahren zur Formulierung
davon sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso
R. Gennaro Hrsg., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19. Ausgabe, 1995,
Kapitel 86, 87, 88, 91 und 92 beschrieben.
-
Verbindungen
und Zusammensetzungen der Erfindung, die zur oralen Abgabe formuliert
sind, liegen bevorzugterweise in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen
oder irgendeiner komprimierten pharmazeutischen Form vor. Darüber hinaus
können
die Verbindungen und Zusammensetzungen, wenn sie in Form von Tabletten
oder Pillen vorliegen, beschichtet sein, um die Auflösung und
Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende
Aktivität über eine
verlängerte
Zeitspanne bereitzustellen. Selektiv durchlässige Membranen, die eine osmotisch
aktive Antriebsverbindung umgeben, sind ebenfalls für oral verabreichte
Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung geeignet. Bei letzteren
Plattformen wird Flüssigkeit
aus der Umgebung, die die Kapsel umgibt, durch die Antriebsverbindung
aufgenommen, die anschwillt, um das Agens oder die Agenszusammensetzung
durch eine Öffnung
zu verdrängen.
Diese Abgabeplattformen können
im Gegensatz zu den gespikten Profilen von Formulierungen zur unmittelbaren
Freisetzung ein Abgabeprofil bereitstellen, das im Wesentlichen
der nullten Ordnung gehorcht. Es kann ebenfalls ein Material wie
Glycerinmonostearat oder Glycerinstearat verwendet werden, das eine
zeitliche Verzögerung
bewirkt. Orale Zusammensetzungen können Standardvehikel, Bindemittel
und Verdünnungsmittel
wie Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Cellulose, Magnesiumcarbonat,
Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärke, Gummi
arabicum, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon,
Wasser, Sirup und Methylcellulose umfassen; die Formulierungen können zusätzlich Schmiermittel
wie Talk, Magnesiumstearat, Mineralöl, Befeuchtungsagenzien, emulsierende
Mittel und suspendierende Mittel, Konservierungsmittel wie Methyl-
und Propylhydroxybenzoate umfassen. Solche Vehikel weisen bevorzugterweise
pharmazeutische Qualität
auf. Oral verabreichte Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung
können
optional ein oder mehr als ein Süßungsmittel
wie Fructose, Aspartam oder Saccharin, einen oder mehr als einen
Geschmacksstoff wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirsche oder einen oder
mehr als einen Farbstoffe umfassen, um eine pharmazeutisch wohlschmeckende
Zubereitung bereitzustellen.
-
Eine
therapeutisch wirksame Dosisvorgabe für die Behandlung einer bestimmten
Störung
oder eines bestimmten Zustandes wird von ihrer/seiner Natur und
Schwere abhängen
und kann durch klinische Standardtechniken nach der Beurteilung
eines Arztes bestimmt werden. Zusätzlich können in vitro- und in vivo-Tests verwendet
werden, um die Identifizierung optimaler Dosen zu unterstützen. Natürlich hängt die
Menge einer Verbindung der Erfindung, die eine therapeutisch wirksame
Dosis darstellt, auch von dem Verabreichungsweg ab. Im Allgemeinen
betragen geeignete Dosierungsbereiche zur oralen Verabreichung etwa
0,001 mg bis etwa 20 mg einer Verbindung der Erfindung pro kg Körpergewicht
und pro Tag, bevorzugterweise etwa 0,7 mg bis etwa 6 mg, bevorzugtererweise
etwa 1,5 mg bis etwa 4,5 mg. In einer bevorzugten Ausführungsform
werden einem Säugetier,
bevorzugterweise einem Menschen, etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg einer
Verbindung der Erfindung pro Tag verabreicht, bevorzugtererweise
etwa 0,1 mg bis etwa 300 mg pro Tag oder etwa 1 mg bis etwa 250
mg in einzelnen oder aufgeteilten Dosen. Die Dosismengen, die hierin
beschrieben sind, beziehen sich auf die verabreichten Gesamtmengen;
d. h., wenn mehr als eine Verbindung der Erfindung verabreicht wird,
entsprechen die bevorzugten Dosierungen der Gesamtmenge der Verbindungen
der Erfindung, die verabreicht werden. Orale Zusammensetzungen umfassen
bevorzugterweise 10% bis 95% einer Verbindung nach Gewicht. Bevorzugte
orale Einheitsdosierungsformen umfassen Pillen, Tabletten und Kapseln,
bevorzugtererweise Kapseln. Typischerweise werden solche Einheitsdosierungsformen
etwa 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 100
mg, 250 mg oder 500 mg einer Verbindung der Erfindung umfassen, bevorzugtererweise
von etwa 5 mg bis etwa 200 mg einer Verbindung pro Dosierungseinheit.
-
In
einer anderen Ausführungsform
können
die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung parenteral
verabreicht werden (z. B. auf intramuskulären, intrathekalen, intravenösen und
intraarteriellen Wegen), bevorzugterweise intravenös. Typischerweise
sind Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung zur intravenösen Verabreichung
Lösungen
in sterilen isotonischen wässrigen
Vehikeln wie Wasser, Salzlösung,
Ringer'scher Lösung oder
einer Dextroselösung.
Wenn es nötig
ist, können
die Zusammensetzungen auch ein Agens zur Verbesserung der Löslichkeit
enthalten. Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung können optional
ein lokales Betäubungsmittel
wie Lignocain umfassen, um den Schmerz an der Stelle der Injektion
zu lindern. Zur intravenösen
Verabreichung können
die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung als ein steriles,
trockenlyophilisiertes Pulver oder wasserfreies Konzentrat in einem
hermetisch versiegelten Behälter
wie einer Ampulle oder Sachette geliefert werden, wobei der Behälter die
Menge des aktiven Agens angibt. Solch ein Pulver oder Konzentrat
wird anschließend
mit einem geeigneten wässrigen
Medium vor der intravenösen
Verabreichung verdünnt.
Eine Ampulle mit sterilem Wasser, einer sterilen Salzlösung oder
einem anderem angemessenen sterilen wässrigen Medium kann mit dem
Pulver oder Konzentrat zur Verdünnung
vor der Verabreichung bereitgestellt werden, oder die Zusammensetzungen
können
in vorgemischter Form fertig zur Verabreichung geliefert werden.
Wenn eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung durch intravenöse Infusion
verabreicht werden soll, kann sie z. B. mit einer Infusionsflasche,
die steriles Wasser von pharmazeutischer Qualität, Salzlösung von pharmazeutischer Qualität oder ein
anderes geeignetes Medium von pharmazeutischer Qualität enthält, abgegeben
werden.
-
Eine
rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen bewirkt
werden, die aus konventionellen Trägern wie Kakaobutter, modifizierten
Pflanzenölen
und anderen fetten Basismitteln formuliert sind. Zäpfchen können durch
wohlbekannte Verfahren unter Verwendung von wohlbekannten Formulierungen formuliert
werden, siehe z. B. Remington: The Science and Practice of Pharmacy,
Alfonso R. Gennaro Hrsg., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19. Ausg.,
S. 1591–1597.
-
Um
topische Dosierungsformen zu formulieren und zu verabreichen, können wohlbekannte
transdermale und intradermale Abgabemedien wie Lotionen, Cremes
und Salben und transdermale Trägermittel
wie Pflaster verwendet werden (Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum,
S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press,
Inc. S. 249–297.
Zum Beispiel kann die Ausgestaltung eines Pflasters vom Reservoir-Typ
einen Stützfilm,
der mit einem Klebstoff beschichtet ist, und ein Reservoirkompartiment
umfassen, das eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung
umfasst und das von der Haut durch eine semipermeable Membran (z.
B. US-Patent 4,615,699, hierin durch Bezugnahme aufgenommen) getrennt
ist. Die klebende beschichtete Stützschicht reicht um die Begrenzungen
des Reservoirs herum, um mit der Haut eine konzentrische Abdichtung
bereitzustellen und das Reservoir zur Haut benachbart zu halten.
-
Die
Erfindung stellt auch pharmazeutische Verpackungen oder Kits bereit,
die einen oder mehr als einen Behälter umfassen, der mit einer
oder mehr als einer Verbindung der Erfindung gefüllt ist. Mit solch einem Behälter oder
solchen Behältern
kann optional eine in der von einer Regierungsbehörde, die
die Herstellung, die Verwendung oder den Verkauf von Pharmazeutika
oder biologischen Produkten reguliert, vorgeschriebenen Form vorliegenden
Notiz verbunden sein, wobei die Notiz die Genehmigung der Herstellung,
der Verwendung und des Verkaufs durch die Behörde zur Verabreichung an einen
Menschen widerspiegelt. In einer Ausführungsform enthält der Kit
mehr als eine Verbindung der Erfindung. In einer weiteren Ausführungsform
umfasst der Kit eine Verbindung der Erfindung und ein anderes biologisch
aktives Agens.
-
Die
Verbindungen der Erfindung sind vor der Verwendung am Menschen bevorzugterweise
in vitro und in vivo auf die erwünschte
therapeutische oder prophylaktische Aktivität getestet. Zum Beispiel können in
vitro-Tests verwendet werden, um zu bestimmen, ob die Verabreichung
einer bestimmten Verbindung der Erfindung oder die Verabreichung
einer Kombination der Verbindungen der Erfindung bevorzugt ist.
Von den Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung kann auch
unter Verwendung von Tiermodellsystemen gezeigt werden, dass sie
wirksam und sicher sind. Andere Verfahren werden dem Fachmann bekannt
sein und sind vom Umfang der Erfindung umfasst.
-
8.1 Kombinationstherapie
-
Bei
bestimmten Ausführungsformen
wird eine Verbindung der Erfindung an ein Säugetier, bevorzugterweise einen
Menschen, gleichzeitig mit einem oder mehr als einem anderen biologisch
aktiven Agens oder mit einer oder mehr als einer anderen Verbindung
der Erfindung oder mit beidem verabreicht. Mit „gleichzeitig" ist gemeint, dass
eine Verbindung der Erfindung und das andere Agens an das Säugetier
in einer Abfolge und innerhalb eines Zeitintervalls derart verabreicht
werden, dass die Verbindung der Erfindung zusammen mit dem anderen
Agens wirken kann, um einen erhöhten
oder synergistischen Nutzen im Vergleich zu der Situation bereitzustellen,
in der sie in anderer Weise verabreicht werden. Zum Beispiel kann
jeder Bestandteil gleichzeitig oder sequenztiell in einer beliebigen
Reihenfolge zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden; wenn
sie jedoch nicht gleichzeitig verabreicht werden, sollten sie zueinander
zeitlich ausreichend nahe verabreicht werden, um die gewünschte Behandlungswirkung
bereitzustellen. Bevorzugterweise werden alle Bestandteile gleichzeitig
verabreicht und wenn sie nicht gleichzeitig verabreicht werden,
werden sie alle bevorzugterweise in einem zeitlichen Abstand von
etwa 6 bis etwa 12 Stunden zueinander verabreicht.
-
Wenn
die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit anderen therapeutischen
Agenzien verwendet wird, können
die Verbindungen der Erfindung und das therapeutische Agens additiv
oder bevorzugtererweise synergistisch wirken. In einer Ausführungsform
wird eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung gleichzeitig
mit einem weiteren therapeutischen Agens in der gleichen pharmazeutischen
Zusammensetzung verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform
wird eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung gleichzeitig
mit einem weiteren therapeutischen Agens in getrennten pharmazeutischen
Zusammensetzungen verabreicht. In noch einer weiteren Ausführungsform
wird eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung vor oder
nach der Verabreichung eines weiteren therapeutischen Agens verabreicht.
Da viele der Störungen,
bei deren Behandlung die Verbindungen und Zusammensetzungen der
Erfindung nützlich
sind, chronische Störungen
sind, gehört
zu der Kombinationstherapie in einer Ausführungsform das abwechselnde Verabreichen
einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung und einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, die ein weiteres therapeutisches Agens umfasst,
z. B. um die mit einem bestimmten Medikament verbundene Toxizität zu minimieren.
Bei bestimmten Ausführungsformen
kann das therapeutische Agens, wenn eine Zusammensetzung der Erfindung
gleichzeitig mit einem weiteren therapeutischen Agens verabreicht
wird, das potentiell nachteilige Nebenwirkungen hervorruft, die
eine Toxizität
umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind, vorteilhaft in einer
Dosis verabreicht werden, die unter die Schwelle fällt, bei
der die nachteilige Nebenwirkung ausgelöst wird.
-
Die
vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzungen können zusammen
mit hormonalen und steroidalen entzündungshemmenden Agenzien wie Östradiol,
konjugierten Östrogenen
(z. B. PREMARIN, PREMPRO, UND PREMPHASE), 17-Beta-Östradiol,
Lachs-Calcitonin, Levothyroxin, Dexamethason, Medroxyprogesteron,
Prednison, Cortison, Flunisolid und Hydrocortison, nicht-steroidalen
entzündungshemmenden Agenzien
wie Tramadol, Fentanyl, Metamizol, Ketoprofen, Naproxen, Nabumeton,
Ketoralac, Tromethamin, Loxoprofen, Ibuprofen, Aspirin und Acetaminophen,
anti-TNF-α-Antikörpern wie
Infliximab (REMICADETM) und Etanercept (ENBRELTM), AIDS- und mit AIDS in Beziehung stehende
Therapeutika wie Lamivudin, Zidovudin, Indinavirsulfat, Stavudin
und Lamivudin, Chemotherapeutika und Krebs betreffenden Therapeutika
wie anti-Angiogenese-Agenzien, Topoisomerase-Inhibitoren, alkylierenden
Agenzien, Stickstoffsenfgasen, Antibiotika wie Doxorubicin und Paclitaxel,
Cisplatin, Tamoxifen, Docetaxel, Irinotecan, Temozolomid, Thalidomid,
Amino-Thalidomid, Amino-EM-12, Epirubicin, Leuprolid, Bicalutamid,
Goserelinimplantat, Gemcitabin, Sargramostim anti-Krebs-Antikörpern wie
Rituxan und anti-Krebs-Vakzinen
wie Theratop und HSPPC-96, Antibiotika wie Amoxicillin, Natrium-Ampicillin, Cefaclor
und Ciprofloxacin, dermatologischen Therapeutika wie Isotretinoin, Clindamycinphosphat
topisch, antiarthritischen Therapeutika wie Natrium-Diclofenac,
Nabumeton, Misoprostol und Rofecoxib, immunsuppressiven Therapeutika
wie Cyclosporin, FK506, Mycophenolatmofetil und Methylprednisolon,
Therapeutika gegen multiple Sklerose wie Interferon beta-1a, Interferon
Beta-1b und Glatiramer, Osteoporose-Therapeutika wie Vitamin K2, Therapeutika gegen cystische Fibrose wie
Dornase alpha und Tobramycin und Therapeutika gegen Alzheimer'schen Krankheit wie
Dolasetronmesylat und Donepezilhydrochlorid verabreicht werden.
-
In
einer Ausführungsform
der Erfindung können
die Verbindungen der Erfindung nicht nur verwendet werden, um die
Störung
direkt zu behandeln, sondern auch, um die Dosis oder die Toxizität eines
anderen Chemotherapeutikums zu verringern. Zum Beispiel können die
Verbindungen der Erfindung verabreicht werden, um die gastrointestinale
Toxizität,
die mit einem Topoisomeraseinhibitor wie Irinotecan verbunden ist,
zu verringern.
-
8.2 Tests
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
durch auf dem Gebiet wohlbekannte Verfahren auf ihre Fähigkeit
getestet werden, die Produktion von TNF-α zu modulieren, siehe z. B.
Corral et al., 1999, J. Immun. 163: 380–386 und Muller et al., 1996,
J. Med. Chem. 39: 3239 (Test bezüglich
der Inhibition der TNF-α-Produktion)
und Muller et al., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 2669.
-
8.2.1 Test auf die Fähigkeit
einer Verbindung der Erfindung, die Produktion von TNF-α zu modulieren
-
PBMC-Zellen – aus normalen
menschlichen Spendern – wurden
durch Ficoll-Hypaque-Dichtezentrifugation
(Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ) erhalten. Die Zellen
(etwa 2 × 105 bis 106 Zellen/ml)
werden mit RPMI (im Handel erhältlich,
z. B. von Gibco Laboratories, Grand Island, NY) kultiviert, das
mit 10AB+-Serum (im Handel erhältlich,
z. B. von Biocell, Rancho Dominguez, CA), etwa 2 mM L-Glutamin,
etwa 100 U/ml Penicillin und etwa 100 μg/ml Streptomycin (Gibco) supplementiert
ist. Die Testverbindungen werden in DMSO in einer Konzentration
von 20 mg/ml aufgelöst,
eine weitere Verdünnung
kann mit Kulturmedium vorgenommen werden. Die DMSO-Endkonzentration
in allen Proben einschließlich
der Kontrollen sollte etwa 0,25 Gew.-% betragen. Die Testverbindungen
wurden 1 Stunde vor Hinzugabe von LPS zu den Zellen gegeben. Die PBMC-Zellen
werden in dreifacher Ausführung
mit 1 μg/ml
LPS aus Salmonella Minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell,
CA) stimuliert und etwa 18 bis etwa 20 Stunden lang bei 37°C (5% CO2) in Costar-Gewebekulturplatten aus Polystyrol
mit 96 Näpfen
mit flachem Boden (Corning, Corning, NY) zur Induktion von TNF-α inkubiert.
Die Zellen werden mit oder ohne Verbindungen der Erfindung (Negativkontrollen)
inkubiert. Zur Bestimmung der Zytokinkonzentrationen durch ELISA
(Endogen, Cambridge, MA) werden die Überstände gewonnen. Die Inhibition
in Prozent kann als 100 × [1-(TNF-α EXPERIMENTELL/TNF-α-KONTROLLE)] bestimmt
werden. Die Tests werden in Übereinstimmung
mit dem Hersteller des Test-Kits in Platten mit 96 Näpfen (Nunc
Immunoplates, Roskilde, Dänemark)
durchgeführt,
die mit Affinitäts-gereinigtem
Kaninchen-anti-TNF-α-Antikörper (0,5 μg/ml, 12–16 Stunden
lang, 4°C)
beschichtet und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit PBS/0,05%
Tween 20 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.), die 5 mg/ml BSA enthält, blockiert
sind. Nach dem Waschen werden 100 μl der TNF-α Standards, Proben und Kontrollen
in die Reaktionsnäpfe
gegeben, und die Platten werden 12–24 Stunden lang bei 4°C inkubiert.
Nach der Inkubation werden die Platten gewaschen und ein zweiter
Antikörper,
mit Meerrettichperoxidase (HRP)-konjugierter monoklonaler Maus-anti-TNF-α, der 1:2000
in PBS/BSA/Tween verdünnt
ist, wird in die Reaktionsnäpfe
gegeben, wonach sie zwei Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert
werden. Die Farbreaktion wird mit dem OPD-Substrat (0,4 mg/ml o-Phenylendiamin
[Sigma Chemical Co.] in 24 mM Zitronensäure, 51 mM Natriumphosphat,
pH 5,0 [Phosphat-Citrat-Puffer: Sigma Chemical Co.], einschließlich 0,012%
Wasserstoffperoxid [Fisher Scientific Co., Pittsburgh, PA.]), entwickelt,
und die Absorption wird mit einem automatisierten ELISA-Leser (Dynatech
Laboratories, Inc., Alexandria, VA) bei 492 nm gemessen.
-
8.2.2 Test auf T-Zell-Stimulation
und IL-2-Stimulation: PMC-Stimulation durch anti-CD3-Ab
-
PBMC
(1 × 106 Zellen) werden durch Quervernetzung des
TCR durch immobilisierten monoklonalen Maus-anti-menschliches CD3
(Orthoclon OKT3), wie in Haslett et al., 1998, J. Exp. Med. 187:
1885 beschrieben, stimuliert. Der anti-CD3 Ak wird auf 10 μg/ml in 100 μl PBS verdünnt und
durch Inkubation über
Nacht bei 4°C
auf Falcon-Gewebekulturplatten aus Polystyrol mit 48 Näpfen mit
flachem Boden (Becton Dickinson, Franklyn Lakes, NJ) beschichtet.
Geeignete Verdünnungen
der Verbindungen der Erfindung werden zu Beginn der Zellkultur hinzugegeben. Überstände werden
nach 24, 43 und 72 Stunden gesammelt und bezüglich ihrer TNF-α-Konzentrationen
getestet. Die Zellen werden nach 48 Stunden zur Untersuchung der
Oberflächenexpression
von CD40-Ligand (CD40L)3 und von CD3 durch
Zweifarben-Durchflusszytometrie (anti-CD40L, PharMingen, San Diego,
CA; anti-CD3, Becton Dickinson, San Jose, CA) gewonnen.
-
8.2.3 Test auf die Modulierung
der Produktion von IL-1β und
IL-10
-
Dieser
Test kann nach den Vorgehensweise ausgeführt werden, die in Muller et
al., 1999, J. Immunol. 176, 380 dargelegt sind.
-
PMBC
(2 × 105 Zellen), die in Costar-Gewebekulturplatten
aus Polystyrol mit 96 Näpfen
mit flachem Boden (Corning, Corning, NY) inkubiert wurden, wurden
zur Induktion von IL-1β und
IL-10 mit 1 mg/ml LPS aus Salmonella minnesota R595 (List Biological
Labs, Campbell, CA) stimuliert. Die Zellen wurden mit oder ohne
Thalidomid oder Analoga davon 20 Stunden lang inkubiert, und die
Kulturüberstände wurden
gesammelt und sofort bei –70°C eingefroren,
bis sie in dreifacher oder zweifacher Ausführung getestet wurden. Die
IL-1β- und
IL-10-Konzentrationen wurden wie durch den Hersteller beschrieben
durch ELISA (Endogen, Cambridge, MA) gemessen.
-
9. Beispiele
von Synthesen der Verbindungen der Erfindung
-
Die
folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung von Verfahren
zum Synthetisieren von Verbindungen und Zwischenprodukten der Erfindung.
Es soll verstanden werden, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen
Details der unten ausgeführten
Beispiele beschränkt
ist.
-
Methyl-3-amino-2-(methoxycarbonyl)benzoat
-
Zu
einer Lösung
aus Methyl-2-(methoxycarbonyl)-3-nitrobenzoat (23,8 g, 99,51 mMol)
in Ethylacetat (200 ml) wurden 10% Pd/C (1,8 g) hinzugegeben. Die
Mischung wurde unter 50 psi Wasserstoff 3 Stunden lang in einem
Schüttler
vom Parr-Typ hydriert. Die Mischung wurde über Celit filtriert, und das
Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Das Rohprodukt
wurde durch Blitzchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 95 zu
5) gereinigt, was 18,1 g (87%) des Produktes in Form von einem braunen Öl hervorbrachte: 1H NMR (CDCl3) δ 7,22 (t,
J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz),
5,07 (b, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
-
Methyl-3-cyano-2-(methoxycarbonyl)benzoat
-
Zu
einer gerührten
Suspension aus Methyl-3-amino-2-(methoxycarbonyl)benzoat (17,0 g,
81 mMol) in einer 4°C
kalten Mischung aus konzentrierter HCl (44 ml) und Wasser (440 ml)
wurde eine NaNO2-Lösung (6,73 g, 97 mMol) in Wasser
(25 ml) tropfenweise bei 4–5°C hinzugegeben.
Das Rühren
wurde 30 Min. lang bei 4°C
fortgesetzt. Die Mischung wurde dann vorsichtig mit gesättigtem
Natriumcarbonat bis auf pH 6 neutralisiert. Eine gerührte Lösung aus
CuCN (9,46 g, 105 mMol) und KCN (6,38 g, 105 mMol) in Wasser (150
ml) wurde auf 60°C
erwärmt.
Die kalte neutralisierte Diazoniumlösung wurde dann in kleinen
Portionen unter kräftigem
Rühren
hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 60 °C 1 Stunde lang gerührt und
dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Mischung wurde mit Dichlormethan (4 × 150 ml) extrahiert, und die
vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml)
und Sole (100 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
unter Vakuum entfernt und das Produkt wurde durch Chromatographie
(Dichlormethan) gereinigt, was 12,36 g (65%) des Produktes in Form
von einem hellgelben Feststoff ergab: 1H
NMR (CDCl3) δ 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89
(d, J = 7,4 Hz), 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,94
(s, 3H).
-
Methyl-3-aminomethyl-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid
-
Zu
einer Lösung
aus Methyl-3-cyano-2-(methoxycarbonyl)benzoat (12,3 g, 57 mMol)
in Methanol (250 ml) und 4N HCl (40 ml) wurden 10% Pd/C (1,2 g)
hinzugegeben. Die Mischung wurde unter 50 psi Wasserstoff 17 Stunden
lang in einem Schüttler
vom Parr-Typ hydriert. Die Mischung wurde über Celit filtriert, und das
Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde weiter mit Ethanol
(2 × 25
ml) und Toluol (25 ml) eingedampft und unter Vakuum getrocknet.
Der sich ergebende Feststoff wurde 1 Stunde lang in Ether (50 ml) aufgeschlämmt. Der
Schlamm wurde anschließend
filtriert und getrocknet, was 13,46 g (90%) des Produktes in Form
von einem weißen
Feststoff ergab: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,79 (b,
2H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (t,
J = 7,7 Hz), 4,03 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 13C
NMR (DMSO-d6) δ 167,58, 166,12, 133,41, 133,18,
132,28, 130,62, 129,49, 52,99, 52,92, 39,25.
-
Methyl-3-[(t-butoxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
-
Triethylamin
(3,89 g, 38 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-aminomethyl-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid
(4,0 g, 15 mMol) in Dichlormethan (100 ml) tropfenweise hinzugegeben.
Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 8°C abgekühlt. Eine Lösung aus di-t-Butyldicarbonat
(3,7 g, 16 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 8°C tropfenweise
hinzugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die gekühlte Mischung
weitere 30 Minuten lang gerührt
und dann 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit
Wasser (2 × 40
ml) und Sole (40 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch Chromatographie (Hexan/Ethylacetat
7 zu 3) gereinigt, um 4,66 g (93%) des Produktes in Form von einem Öl hervorzubringen:
- 1H NMR (CDCl3) δ 7,87 (d,
J = 7,4, Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 5,16 (b, 1H, 4,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s,
3H), 1,42 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 169,41,
166,18, 155,57, 137,09, 134,04, 133,32, 129,76, 128,95, 128,64,
79,52, 52,72, 42,50, 42,23.
-
[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-Butylester I-1
-
Diisopropylethylamin
(3,20 g, 25 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-[t-butoxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
(8,00 g, 25 mMol) und Aminoglutarimidhydrochlorid (4,07 g, 25 mMol)
in DMF (60 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang
auf 120°C
erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde in
kaltes Wasser (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat (jeweils 4 × 100 ml)
extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser
(2 × 50
ml) und Sole (50 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt durch Blitz-Chromatographie
(Dichlormethan/Ethylacetat 8 zu 2) gereinigt, um 4,66 g wiedergewonnenes
Ausgangsmaterial und 3,31 g (82%) des Produktes in Form von einem
weißen
Feststoff zu ergeben: Smp. 180–182°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,51 (s,
1H), 7,81–7,67
(m, 3H), 5,54 (b, 1H), 5,03–4,96
(dd, J = 5,2 und 11,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,95–2,74 (m,
3H), 2,18–2,14
(m, 1H), 1,43 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 170,99,
168,08, 167,95, 167,07, 155,86, 139,17, 135,00, 134,61, 132,15,
128,22, 122,82, 79,81, 49,21, 40,53, 31,33, 28,32, 22,58; Analytisch
berechnet für
C7 9H21N3O6: C, 58,91; H,
5,46; N, 10,85. Gefunden: C, 59,08; H, 5,51; N, 10,69.
-
4-(Aminomethyl)-2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion
I-2, Hydrochlorid
-
Eine
Lösung
aus 4 N HCl in Dioxan (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (t-Butoxy)-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carboxamid
(3,3 g, 8,5 mMol) in Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben. Die Mischung
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Der sich ergebende Schlamm wurde filtriert und getrocknet, um 2,4
g (87%) des Produktes in Form von einem weißen Feststoff hervorzubringen:
Smp. 291–293°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s,
1H), 8,77 (b, 2H), 8,06–7,93
(m, 3H), 5,22–5,15
(dd, J = 5,1 und 12,6 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,97–2,85 (m,
1H), 2,65–2,51
(m, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,86,
169,76, 167,35, 166,71, 135,62, 134,98, 132,80, 131,46, 128,62,
123,57, 49,00, 37,00, 30,95, 22,07; Anal. berechnet für C14H14N3O4Cl + 0,22 Wasser: C, 51,31; H, 4,44; N,
12,82; Cl, 10,82. Gefunden: C, 51,08; H, 4,36; N, 12,47; Cl, 10,61.
-
3-(Acetylamino-methyl)-phthalsäuredimethylester
-
Triethylamin
(1,87 g, 18 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid
(2,0 g, 8 mMol) in Dichlormeethan (30 ml) langsam hinzugegeben.
Die sich ergebende Mischung wurde in einem Eisbad auf 4°C abgekühlt. Acetylchlorid
(0,73 g, 9 mMol) wurde tropfenweise bei einer derartigen Geschwindigkeit
hinzugegeben, dass die Temperatur zwischen 4–7°C blieb. Nachdem die Zugabe
abgeschlossen war, wurde die Mischung in dem Eisbad weitere 30 Minuten
lang gerührt
und ihr wurde dann erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, und
sie wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung
wurde mit Wasser (2 × 30
ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch Chromatographie
(Dichlormethan/Ethylacetat 6 zu 4) gereinigt, um 1,65 g (80%) des
Produktes in Form von einem Öl
hervorzubringen: 1H NMR, (CDCl3) δ 7,86 (d,
J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, J = 7,7 Hz), 6,29 (b,
1H), 4,39 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,96
(s, 3H).
-
N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]-acetamid
I-3
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,93 g, 6 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 3-(Acetylamino-methyl)-phthalsäuredimethylester
(1,61 g, 6,0 mMol) und Aminoglutarimidhydrochlorid (1,0 g, 6,0 mMol)
in DMF (15 ml) tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wurde dann
24 Stunden lang auf 120°C
erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand
wurde mit Wasser (25 ml) und Dichlormethan (20 ml) gerührt. Der
sich ergebende Schlamm wurde filtriert, um 0,45 g (22%) des Produktes
in Form von einem grauen Feststoff zu ergeben.
-
Die
Umkristallisation aus Methanol ergab einen weißen Feststoff Smp. 177–179°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ (11,02 (s,
1H), 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,74–7,55 (m, 3H), 5,05–4,98 (dd,
J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,57 9D, J = 5,9 Hz, 2H), 2,84–2,70 (m,
1H), 2,51–2,34
(m, 2H), 1,95–1,91
(m, 1H), 1,79 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ (172,85,
169,89, 169,81, 167,05, 139,37, 134,83, 133,35, 131,58, 127,14,
121,94, 48,91, 37,84, 30,98, 22,54, 22,05; Anal. berechnet für C1 6H15N3O5 + 0,96 Wasser:
C, 55,45; H, 4,92; N, 12,12. Gefunden: C, 55,27; H, 4,82; N, 12,00.
-
Methyl-3-[(cyclopropylcarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
-
Triethylamin
(1,87 g, 18 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von Methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid
(2,0 g, 7 mMol) in Dichlormethan (40 ml) tropfenweise hinzugegeben.
Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 4°C abgekühlt. Cyclopropylcarbonylchlorid
(0,99 g, 9 mMol) wurde bei 4–8°C langsam
hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung im Eisbad 30 Min.
lang gerührt und
dann zwei Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit
Wasser (2 × 30
ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch Blitz-Chromatographie
(Dichlormethan/Ethylacetat 9 zu 1) gereinigt, um 2,1 g (93%) des
Produktes in Form von einem weißen
Feststoff zu ergeben:
- 1H NMR (CDCl3) 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,77 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 4,43 (d, J
= 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,36–1,29 (m, 1H), 0,99–0,93 (m,
2H), 0,76–0,69
(m, 2H).
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopropyl-carboxamid
I-4
-
Diisopropylethylamin
(0,92 g, 7 mMol) wurde einer gerührten
Suspension aus Methyl-3-[(cyclopropylcarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
(2,08 g, 7 mMol) und Aminoglutarimidhydrochlorid (1,17 g, 7 mMol)
in DMF (15 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang
auf 120°C
erhitzt. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand
mit Wasser (40 ml) und Ethylacetat (15 ml) gerührt. Der sich ergebende Schlamm
wurde filtriert, um 0,7 g (27%) des Produktes in Form von einem
grauen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Methanol
ergab einen weißen
Feststoff Smp. 240–242°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11 06 (s,
1H), 8,62 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,79–7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 5,09–5,02 (dd,
J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,83–2,73 (m,
1H), 2,54–2,41
(m, 2H), 1,99–1,94
(m, 1H), 1,57 (m, 1H), 0,62–0,60
(m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,21,
172,85, 169,90, 167,52, 167,01, 139,44, 134,85, 133,37, 131,57,
127,13, 121,94, 48,89, 37,82, 30,97, 22,03, 13,58, 6,52; Anal. berechnet
für C18H17N3O5; C, 60,84; H, 4,82; N, 11,82; Gefunden:
C, 60,46; H, 4,84; N, 11,65.
-
Methyl-3-[(ethoxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
-
Triethylamin
(1,57 g, 18,5 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid
(2,0 g, 8 mMol) in Dichlormethan (30 ml) hinzugegeben. Die Mischung
wurde in einem Eisbad auf 4°C
abgekühlt.
Ethylchlorformiat (1,0 g, 9 mMol) wurde langsam hinzugegeben, während die
Mischung bei 4–6°C gehalten
wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung
in einem Eisbad 30 Minuten lang gerührt und dann 2 Stunden lang
auf Raumtemperatur erwärmt. Die
Mischung wurde mit Wasser (2 × 30
ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
unter Vakuum entfernt, und der Rückstand
wurde durch Blitz-Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 95
zu 5) gereinigt, um 1,59 g (70%) des Produktes in Form von einem Öl zu ergeben:
- 1H NMR (CDCl3) δ 7,87 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz,
1H), 5,30 (b, 1H), 4,32 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz,
2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
-
[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]carbaminsäureethylester
I-5
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,8 g, 5 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-[(ethoxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
(1,54 g, 5 mMol) und Aminoglutarimidhydrochlorid (0,86 g, 5 mMol)
in DMF (15 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang
auf 120°C erhitzt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (150 ml)
gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert und die
Ethylacetatlösung
wurde mit Wasser (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der Rückstand
wurde durch Blitz-Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 7 zu
3) gereinigt, um 0,84 g (45%) des Produktes in Form von einem weißen Feststoff
zu ergeben: Smp. 187– 189°C;
- 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,03 (s,
1H), 7,76–7,58
(m, 4H), 5,06–4,99
(dd, J = 5,4 und 12,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 (q,
J = 7,0 Hz, 2H), 2,79–2,70
(m, 1H), 2,51–2,38
(m, 2H), 1,96–1,86
(m, 1H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR
(DMSO-d6) δ 172,89, 169,93, 167,55, 167,05,
156,72, 139,69, 134,91, 132,90, 131,58, 127,04, 121,97, 60,15, 48,90,
39,34, 30,98, 22,04, 14,69; Anal. berechnet für C7 7H17N3O6: C, 56,82; H, 4,77; N, 11,69. Gefunden:
C, 56,94; H, 4,81; N, 11,37.
-
Methyl-3-[(benzyloxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
-
Triethylamin
(1,87 g, 18,5 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-(aminomethyl)-2-(methoxycarbonyl)benzoathydrochlorid
(2,0 g, 8 mMol) in Dichlormethan (30 ml) hinzugegeben. Die Mischung
wurde in einem Eisbad auf 4°C
abgekühlt.
Benzylchlorformiat (1,66 g, 10 mMol) wurde langsam hinzugegeben,
während
die Temperatur in dem Bereich zwischen 4–7°C gehalten wurde. Nachdem die
Zugabe abgeschlossen war, wurde die gekühlte Mischung weitere 30 lang
Minuten gerührt
und dann 4 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit
Wasser (2 × 30
ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der Rückstand
wurde durch Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 95 zu 5)
gereinigt, um 2,1 g (76%) des Produktes in Form von einem Feststoff
zu ergeben:
- 1H NMR (CDCl3) δ 7,87
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7
Hz, 1H), 7,36–7,26
(m, 5H), 5,41 (b, 1H), 5,09 (s, 2H, 4,36 (d, J = 6,3 Hz), 2H), 3,41
(s, 3H), 3,88 (s, 3H).
-
[2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]carbaminsäurebenzylester
I-6
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,88 g, 6 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-[(benzyloxycarbonylamino)methyl]-2-(methoxycarbonyl)benzoat
(2,07 g, 6 mMol) und Aminoglutarimidhydrochlorid (0,95 g, 6 mMol)
in DMF (15 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang
auf 120°C erhitzt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (150 ml)
gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, und die
vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (2 × 30 ml)
und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde durch Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 8 zu 2) gereinigt,
um 0,58 g (24%) des Produktes in Form von einem weißen Feststoff
zu ergeben: Smp. 166–168°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H),
7,99–7,71
(m, 4H), 7,37 (m, 5H), 5,19–5,12
(dd, J = 5,1 und 17,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,70 (d, J = 5,7 Hz,
2H), 2,97–2,83
(m, 1H), 2,64–2,51
(m, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,85,
169,89, 167,51, 167,01, 156,55, 139,46, 137,02, 134,87, 132,89,
131,57, 128,44, 127,92, 127,83, 127,06, 121,99, 65,69, 48,89, 30,97,
22,02; Anal. berechnet für
C22H19N3O6: C, 62,70; H, 4,54; N, 9,97. Gefunden:
C, 62,53; H, 4,57; N, 9,89.
-
2-(Dimethylamino)-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamid
I-8, Hydrochlorid
-
Dimethylamin
(2M in THF, 5 ml, 10 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 2-Chlor-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamid
(1,2 g, 3,3 mMol) in Acetonitril (120 ml) hinzugegeben. Die Mischung
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan
(75 ml) aufgelöst,
mit Wasser (30 ml), Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie
(Dichlormethan/Methanol 95 zu 5) gereinigt, um 0,96 g (78%) der
freien Base zu ergeben. Die freie Base wurde in Ethylacetat (20
ml) aufgelöst
und mit 1N HCl (5 ml) behandelt, um 0,9 g (86%) des Hydrochloridsalzes
hervorzubringen: Smp. 185–187°C.
- 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s,
1H), 10,05 (b, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 5,14 (m, 1H), 4,81
(s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,65–2,52 (m, 3H, 2,09 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,81,
169,82, 167,40, 166.89, 164.77,137,91, 134,88, 133,53, 131,55, 127,25,
122,23, 57,21, 48,88, 43,20, 37,91, 30,93, 21,89; Anal. berechnet
für C1 8H21N4O5Cl + 0,65 Wasser:
C, 51,41; H, 5,34; N, 13,32; Cl, 8,43. Gefunden: C, 51,12; H, 5,20;
N, 12,67; Cl, 8,45.
-
1-tert-Butyl-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylmethyl]-Harnstoff I-9
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,28 g, 1,9 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,9 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde
t-Butylisocyanat
(0,21 g, 2 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (70
ml) aufgelöst
und mit 0,1N HCl (20 ml), Wasser (20 ml), Sole (20 ml) gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der sich ergebende Feststoff wurde
aus Ethanol/Isopropylether umkristallisiert, um 0,36 g (51%) des
Produktes zu ergeben: Smp. 186–188°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s,
1H), 7,77–7,59
(m, 3H), 6,17 (t, J = 6,2 Hz), 5,86 (s, 1H), 5,08–5,01 (dd,
J = 5,4 und 12,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82–2,73 (m,
1H), 2,54–2,40
(m, 2H), 1,98–1,94
(m, 1H), 1,12 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,33,
169,39, 167,11, 166,59, 156,85, 140,72, 134,20, 132,99, 131,06,
126,54, 121,20, 48,69, 48,37, 37,89, 30,46, 28,88, 21,53; Anal.
berechnet für
C1 9H22N4O5 + 0,2 Wasser:
C, 58,51; H, 5,79; N, 14,37. Gefunden: C, 58,86; H, 6,15; N, 14,24.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-3,3-dimethylbutanamid
I-10
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,62 g, 4 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,9 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde
t-Butylacetylchlorid
(0,25 g, 1,9 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan
(90 ml) aufgelöst
und mit 0,1N HCl (30 ml), Wasser (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen
und dann getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und der feste Rückstand wurde in Ethanol (10
ml) aufgeschlämmt,
um nach Filtration 0,55 g (77%) des Produktes zu ergeben: Smp. 145–147°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s,
1H), 8,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,87–7,69 (m, 3H), 5,19–5,12 (dd,
J = 5,3 and 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92–2,83 (m,
1H), 2,63–2,51
(m, 2H), 2,08 (s, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H), 0,97 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,69,
171,35, 169,74, 167,51, 166,96, 139,61, 134,69, 133,41, 131,52,
127,11, 121,87, 48,86, 48,62, 37,53, 30,93, 30,52, 29,71, 22,00;
Anal. berechnet für
C20H23N3O5 + 0,28 Wasser: C, 61,25; H, 6,08; N, 10,76.
Gefunden: C, 61,23; H, 6,18; N, 10,57.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid
I-14
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,65 g, 4,25 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl)isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Propionylchlorid (0,2 g, 2,13 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (60
ml) aufgelöst
und mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und
Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der sich ergebende Feststoff wurde in heißem C2H5OH (10 ml) aufgeschlämmt, um
nach einer Filtration N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid
(0,41 g, 64%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 219–221°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,15
(s, 1H); 8,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,87–7,67 (m, 3H), 5,19–5,12 (dd, J
= 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98–2,84 (m,
1H), 2,65–2,48
(m, 2H), 2,26–2,17
(m, 2H), 2,09–2,04
(m, 1H, 1,05 (t, J = 7,8 Hz, 3H); 13C NMR
(DMSO-d6) δ d 173,52, 172,81, 169,79, 167,53,
167,01, 139,52, 134,79, 133,20, 131,55, 127,10, 121,86, 48,89, 37,69,
30,95, 28,43, 22,03, 9,90; Anal. berechnet für C17H17N3O5 +
0,19 H2O: C, 58,88; H, 5,05; N, 12,12. Gefunden:
C, 58,77; H, 4,97; N, 12,12.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-3-pyridylcarboxamid
I-15
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,98 g, 6,48 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Nicotinoylchlorid (0,41 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen
und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2: CH3OH 97,5:2,5)
gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-3-pyridylcarboxamid
(0,47 g, 64%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
148–151°C;
- 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,16
(s, 1H), 9,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 8,75–8,73 (m,
1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84–7,76 (m, 3H), 7,57–7,52 (m,
1H), 5,22–5,15
(dd, J = 5,4 und 12,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92–2,85 (m,
1H), 2,65–2,50
(m, 2H), 2,11–2,06
(m, 1H; 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,72, 169,80,
167,51, 166,94, 165,23, 152,02, 148,44, 138,86, 135,10, 134,83,
133,20, 131,55, 129,48, 127,20, 123,49, 121,95, 48,89, 38,33, 30,93,
21,98; Anal. berechnet für
C20H16N4O5 + 0,28 H2O: C,
60,45; H, 4,20; N, 14,10. Gefunden: C, 60,29; H, 4,28; N, 13,82.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-pieridyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid
I-16
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,65 g, 2,22 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Heptanoylchlorid (0,33 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
gereinigt (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 7:3), um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid
(0,49 g, 66%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
130–132°C;
- 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11.14
(s, 1H), 6,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,86–7,78 (m, 2H), 7,71–7,65 (m,
1H), 5,19–5,12 (dd,
J = 5,2 und 12,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98–2,83 (m,
1H), 2,64–2,50
(m, 2H), 2,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,53 (t, J =
6,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,85 (t, J = 5,9 Hz, 3H); 13C
NMR (DMSO-d6) δ d 172,73, 172,56, 169,79, 167,47,
166,93, 139,54, 134,66, 133,13, 131,50, 127,06, 121,80, 54,86, 48,85, 37,57,
35,23, 30,96, 28,31, 25,16, 21,97, 13,87; Anal. berechnet für C21H25N3O5 + 0,3 H2O: C, 62,30;
H, 6,37; N, 10,38. Gefunden: C, 62,07; H, 6,29; N, 10,23.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-furylcarboxamid
I-17
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,650 g, 2,22 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,600 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde 2-Furoylchlorid
(0,290 g, 2,22 mMol) hinzugegeben, und die Mischung wurde 17 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die
CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
gereinigt (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1), um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-furylcarboxamid
(0,51 g, 73%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
121–123°C
- 123°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,13
(s, 1H), 9,01 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88–7,68 (m, 4H), 7,18 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 5,20–5,13
(dd, J = 5,4 und 12,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,97–2,84 (m,
1H), 2,65–2,49
(m, 2H), 2,10–1,98
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,73,
169,80, 167,52, 166,94, 158,09, 147,49, 145,27, 139,06, 134,80,
132,98, 131,52, 127,09, 121,88, 113,86, 111,91, 48,86, 37,64, 30,92,
21,97; Anal. berechnet für
C19H15N3O6 + 0,18 H2O: C,
59,34; H, 4,03; N, 10,93. Gefunden: C, 59,47; H, 4,16; N, 10,49.
-
2-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamid
I-19, Hydrochlorid
-
Eine
Mischung aus 2-Azido-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamid (1,2
g, 3,24 mMol) und 10% Pd/C (0,15 g) in 4N HCl (20 ml) und CH3OH (50 ml) wurde in einem Parr-Schüttelapparat
3 Stunden lang unter 50 psi Wasserstoff hydriert. Die Mischung wurde
dann über
Celit filtriert, und das Filtrat wurde zu einem festen Rückstand
konzentriert. Der Feststoff wurde in Ethanol (20 ml) aufgeschlämmt und
die Suspension filtriert, um 2-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}acetamidhydrochlorid
(0,86 g, 84%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
270–272°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,16
(s, 1H), 9,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 3H), 7,83 (s, 3H), 5,20–5,13 (dd,
J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H),
2,92–2,87
(m, 1H), 2,65–2,51
(m, 2H), 2,09–2,05
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,76,
169,80, 167,44, 166,91, 166,52, 138,24, 134,74, 133,53, 131,51,
127,17, 122,08, 48,89, 37,89, 30,94, 21,99;
Anal. berechnet
für C16H17N4O5Cl: 50,47; H, 4,50; N, 14,71; Cl, 9,31.
Gefunden: C, 50,39; H, 4,61; N, 14,42; Cl, 9,25.
-
Ethyl-6-(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carbamoyl)hexanoat
I-20
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,65 g, 4,26 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde 6-(Chloroformyl)hexansäureethylester
(0,46 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde
unter Vakuum entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde mit
1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole (30
ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um Ethyl-6-N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carbamoyl)hexanoat
(0,43 g, 50%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
82–84°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,11
(s, 1H), 8,41 (t, und J = 5,6 Hz, 1H), 7,86–7,65 (m, 3H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,4 and 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (q, J =
7,1 Ha, 2H), 2,97–2,53
(m, 1H), 2,64–2,48
(m, 2H), 2,30–2,15
(m, 4H, 2,08–2,04
(m, 1H), 1,56–1,47
(m, 4H), 1,32–1,23
(m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR
(DMSO-d6) δ d 172,80, 172,71, 172,52, 169,77,
167,45, 166,92, 139,49, 134,67, 133,13, 131,49, 127,04, 121,78,
59,60, 45,54, 37,57, 35,02, 33,38, 34,91, 25,08, 24,83, 24,16, 21,96,
14,09; Anal. berechnet für
C23H27N3O7: C, 60,39; H, 5,95; N, 9,18. Gefunden: C,
60,10; H, 5,82; N, 8,82.
-
3-[(tert-Butoxy)carbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid
I-21
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,7 g, 4,62 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurden 1-Hydroxybenzotriazol
(0,3 g, 2,22 mMol), N-BOC-b-Alanin (0,42 g, 2,22 Mol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodimidhydrochlorid
(0,53 g, 2,78 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die
CH2Cl2-Lösung wurde mit 1N Zitronensäure (30
ml), H2O (2 × 30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen
und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:2) gereinigt,
um 3-[(tert-Butoxy)carbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-y1]methyl}propanamid
(0,57 g, 67%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 96–98°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,14
(s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82–7,67 (m, 3H), 6,81 (t, J =
5,1 Hz, 1H), 5,19–5,11
(dd, J = 5,4 und 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,21–3,13 (dd,
J = 6,8 und 13,1 Hz, 2H), 2,92–2,85
(m, 1H), 2,64–2,33
(m, 4H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,37 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d
172,71, 170,87, 169,77, 167,46, 166,93, 155,45, 139,27, 134,67,
133,17, 131,47, 127,03, 121,80, 77,57, 48,84, 37,63, 36,69, 35,62,
30,91, 28,21, 21,96; Anal. berechnet für C22H26N4O7 +
0,28 H2O: C, 57,01; H, 5,78; N, 12,09. Gefunden: C,
56,99; H, 5,89; N, 11,79.
-
3-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid
I-22, Hydrochlorid
-
Eine
4N HCl-Lösung
in Dioxan (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-[tert-Butoxy)carbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamid
(0,5 g, 1,09 mMol) in CH2Cl2 (15
ml) hinzugegeben und 17 Stunden lang gerührt. Die sich ergebende Suspension
wurde filtriert, um 3-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}propanamidhydrochlorid
(0,34 g, 79%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
161–163°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,15
(s, 1H), 8,88 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (b, 3H), 7,87–7,79 (m,
3H), 5,19–5,12
(dd, J = 5,3 und 12,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,03–2,84 (m,
3H), 2,67–2,47
(m, 4H), 2,08–2,04
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,14,
169,88, 169,80, 167,45, 166,92, 138,92, 134,74, 133,46, 131,48,
127,09, 121,92, 48,86, 37,69, 35,11, 32,03, 30,92, 21,97; Anal.
berechnet für
C17H19N4O5Cl + 0,13 CH2Cl2 + 0,57 H2O: C,
49,44; H, 4,94; N, 13,46; Cl, 10,73. Gefunden: C, 49,22; H, 4,88;
N, 13,08; Cl, 10,95.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}2-thienylcarboxamid
I-23
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,620 g, 4,07 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,600 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde 2-Thiophen-Carbonylchlorid (0,3 g, 2,03 mMol) hinzugegeben.
Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die
CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4) gereinigt, um N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-thienylcarboxamid
(0,35 g, 47%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
192–194°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,16
(s, 1H), 9,18 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88–7,72 (m, 5H), 7,20–7,17 (dd,
J = 3,9 und 4,7 Hz, 1H), 5,22–5,15
(dd, J = 5,5 und 12,7 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98–2,85 (m,
1H), 2,66–2,50
(m, 2H), 2,11–2,06
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,72,
169,80, 167,51, 166,93, 161,52, 139,26, 139,14, 134,83, 133,14,
131,53, 131,11, 128,51, 127,96, 127,12, 121,93, 48,89, 38,09, 30,93,
21,99; Anal. berechnet für
C1 9H15N3O5S: C, 57,42; H,
3,80; N, 10,57; S, 8,07. Gefunden: C, 57,80; H, 3,93; N, 10,22;
S, 7,99.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-methoxyacetamid
I-24
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,62 g, 4,07 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,600 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Methoxyacetylchlorid (0,22 g, 2,03 mMol) hinzugegeben. Die
Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die
CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:2,5)
gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-methoxy-acetamid
(0,44 g, 66%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
169–198°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,14
(s, 1H), 8,49 (t, J = 6, l Hz, 1H), 7,86–7,79 (m, 2H), 7,68–7,65 (m,
1H), 5,19–5,12
(dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s,
2H), 3,36 (s, 3H), 2,96–2,83
(m, 1H), 2,64–2,49
(m, 2H), 2,09–2,04
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,71, 169,78, 169,58, 167,52, 166,94, 139,09,
134,70, 133,00, 131,51, 127,08, 121,82, 71,46, 58,70, 48,86, 37,47,
30,91, 21,95; Anal. berechnet für
C1 7H17N3O6: C, 56,82; H,
4,77; N, 11,69. Gefunden: C, 57,02; H, 4,87; N, 11,36.
-
(N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carbamoyl)methylacetat
I-25
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,600 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Acetoxyacetylchlorid (0,28 g, 2,03 mMol) hinzugegeben. Die
Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die
CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2: CH3OH 100:2,5)
gereinigt, um (N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carbamoyl)methylacetat
(0,54 g, 75%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
108–110°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,14
(s, 1H), 8,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87–7,79 (m, 2H), 7,71–7,65 (m,
1H), 5,19–5,12
(dd, J = 5,3 und 12,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,56 (s,
2H), 2,96–2,83
(m, 1H), 2,63–2,47
(m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08–1,98
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ d 172,66,
169,96, 169,72, 167,46, 167,37, 166,36, 138,80, 134,68, 133,01,
132,47, 127,04, 121,87, 62,36, 48,84, 37,46, 30,38, 21,93, 20,49;
Anal. berechnet für
C18H17N3O7 + 0,15 H2O: C,
55,43; H, 4,47; N, 10,77. Gefunden: C, 55,43; H, 4,54; N, 10,44.
-
Ethyl-2-[(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carbamoyl)aminolacetat
I-26
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,9 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Ethylisocyanatacetat (0,29 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die
Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die
CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um Ethyl-2-[(N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}car-bamoyl)amino]acetat
(0,30 g, 39%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
187–189°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,14
(s, 1H), 7,86–7,70
(m, 3H), 6,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 6,0 H, 1H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,4 und 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (q, J =
7,2 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98–2,83 (m, 1H), 2,64–2,48 (m,
2H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 13C NMR
(DMSO-d6) δ d 172,77; 171,07, 169,78, 167,54,
167,00, 158,00, 140,78, 134,57, 133,25, 131,48, 126,95, 121,66,
60,17, 48,83, 41,58, 38,72, 30,91, 21,97, 14,06; Anal. berechnet
für C19H20N4O7: C, 54,81; H, 4,81; N, 13,46. Gefunden:
C, 54,73; H, 4,77; N, 13,35.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)carboxamid
I-27
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Ethylisocyanat (0,16 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
gereinigt (SiO2, CH2Cl2:CH3CN 6:4), um
N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)-carboxamid
(0,2 g, 30%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
173–175°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ d 11,13
(s, 1H), 7,86–7,69
(m, 3H), 6,44 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,11 (t, J = 5,55 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,4 und 12,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,07–2,83 (m,
3H), 2,64–2,49
(m, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR
(DMSO-d6) δ d 172,73, 169,80, 167,58, 167,03,
157,93, 141,15, 134,61, 133,37, 131,49, 126,96, 121,61, 48,83, 38,71,
34,17, 30,92, 21,98, 15,58; Anal. berechnet für C17H18N4O5 +
0,14 H2O: C, 56,58; H, 5,11; N, 15,53. Gefunden:
C, 56,56; H, 5,05; N, 15,28.
-
7-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid-Hydrochlorid I-73
-
Schritt
1: 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,7 g, 4,62 mMol) wurde zu
einer gerührten
Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurden 1-Hydroxybenzotriazol
(0,3 g, 2,22 mMol), N-BOC-7-Aminoheptansäure (0,54 g, 2,22 mMol) und
1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodimid-Hydrochlorid (0,53
g, 2,78 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N Citronensäure
(30 ml), H2O (2 × 30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen
und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um 7-[(tert-Butoxy)carbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid
(0,74 g, 77%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 11,4 (s,
1H), 8,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83–7,78 (m, 2H), 7,68–7,65 (m,
1H), 6,77 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,19–5,11 (dd, J = 5,4 und 12,4
Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,93–2,84 (m, 3H), 2,63–2,49 (m,
2H), 2,21–2,05
(m, 1H), 1,55–1,49
(m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,36–1,20
(m, 6H).
-
Schritt
2: Eine 4N HCl-Lösung
in Dioxan (1,5 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 7-[(tert-Butoxy)carbonylamino]-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid
(0,72 g, 1,40 mMol) in CH2Cl2 (25
ml) hinzugegeben und 17 Stunden lang gerührt. Die sich ergebende Suspension
wurde filtriert, um 7-Amino-N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}heptanamid-Hydrochlorid (0,26
g, 41%) in Form von weißen
Feststoff zu ergeben: Smp. 187–189°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,52
(t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,93 (b, 3H), 7,88–7,67 (m, 3H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,3 und 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,91–2,50 (m,
5H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,57–1,52 (m,
4H), 1,31–1,29
(m, 4H); 13C NMR (CDCl3) δ 172,70,
172,55, 169,77, 167,44, 166,90, 139,54, 134,68, 133,08, 131,47,
127,01, 121,77, 48,82, 38,64, 37,53, 35,00, 30,90, 28,05, 26,73,
25,50, 24,89, 21,95; Anal. berechnet für C21H27N4O5Cl +
0,64 H2O: C, 54,95; H, 6,13; N, 12,21; Cl,
7,72. Gefunden: C, 54,56; H, 6,10; N, 11,96; Cl, 8,04.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}butanamid
I-74
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Butyrylchlorid (0,24 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit H2O (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen
und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}butanamid
(0,41 g, 62%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
121–123°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s,
1H), 8,44 (t, J = 5,55 Hz, 1H), 7,87–7,66 (m, 3H), 5,19–5,12 (dd,
J = 5,1 und 12,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,96–2,85 (m,
1H), 2,63–2,51
(m, 2H), 2,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08–2,04 (m, 1H), 1,63–1,51 (m,
2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,71,
172,47, 169,77, 167,46, 166,92, 139,53, 134,68, 133,11, 131,49,
127,04, 121,77, 48,84, 37,55, 37,16, 30,91, 21,96, 18,60, 13,63;
Anal. berechnet für
C18H19N3O5: C, 60,50; H, 5,36; N, 11,76. Gefunden:
C, 60,46; H, 5,36; N, 11,59.
-
N-{[2-{2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}benzamid
I-75
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Benzoylchlorid (0,31 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit H2O (30 ml), Sole (30 ml) gewaschen
und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel
wurde entfernt und der Rückstand
wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4) gereinigt,
um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}benzamid
(0,55 g, 76%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
227–229°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (s,
1H), 9,16 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,95–7,72 (m, 5H), 7,60–7,46 (m,
3H), 5,22–5,12 (dd,
J = 5,4 und 12,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98–2,85 (m,
1H), 2,65–2,50
(m, 2H), 2,11–2,06
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,72,
169,80, 167,54, 166,96, 166,60, 139,34, 134,77, 133,92, 133,02,
131,52, 131,42, 128,34, 127,28, 127,12, 121,83, 48,88, 38,32, 30,93,
21,98; Anal. berechnet für
C21H17N3O5: C, 64,45; H, 4,38; N, 10,74. Gefunden:
C, 64,47; H, 4,50; N, 10,34.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}phenylacetamid
I-76
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,65 g, 4,26 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Phenylacetylchlorid (0,35 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die
Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die
CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-phenyl-acetamid
(0,41 g, 55%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
128–130°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s,
1H), 8,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80–7,61 (m, 3H), 7,29 (s, 5H),
5,19–5,12
(dd, J = 5,1 und 12,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H),
2,96–2,83
(m, 1H), 2,63–2,50
(m, 2H), 2,08–2,03
(m, 1H); 13H NMR (DMSO-d6) δ 172,77,
170,65, 169,82, 167,45, 166,93, 139,19, 136,15, 134,68, 133,18,
131,53, 129,05, 128,25, 127,13, 126,43, 121,90, 48,85, 42,24, 37,85,
30,93, 21,98; Anal. berechnet für
C22H19N3O5: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,36. Gefunden:
C, 65,16; H, 4,75; N, 10,11.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}2pyridylcarboxamid
I-77
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,98 g, 6,48 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Picolinoylchloridhydrochlorid (0,41 g, 2,22 mMol) hinzugegeben.
Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die
CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2: CH3OH 97,5:2,5)
gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-pyridylcarboxamid
(0,40 g, 55%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
155–157°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s,
1H), 9,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,08–7,98 (m,
2H), 7,82–7,62
(m, 4H), 5,21–5,14
(dd, J = 5,4 und 12,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,99–2,84 (m,
1H), 2,65–2,50
(m, 2H), 2,10–2,06
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,77,
169,85, 167,59, 166,99, 164,38, 149,59, 148,56, 139,02, 137,87,
134,79, 132,95, 131,75, 127,16, 126,76, 122,05, 121,87, 48,87, 38,37,
30,94, 21,97; Anal. berechnet für
C20H16N4O5 + 0,08 H2O: C,
61,08; H, 4,13; N, 14,25. Gefunden: C, 61,48; H, 4,22; N, 13,87.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}2methylpyropanamid
I-79
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Isobutyrylchlorid (0,24 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), Sole (30
ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Feststoff wurde aus Ether (10
ml) und Hexan (10 ml) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-2-methylpropanamid
(0,48 g, 73%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
218–220°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s,
1H), 8,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,87–7,78 (m, 2H), 7,66–7,63 (m,
1H), 5,19–5,12
(dd, J = 6,9 und 12,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97–2,83 (m,
1H), 2,63–2,43
(m, 3H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 13C NMR
(DMSO-d6) δ 176,52, 172,75, 169,82, 167,49,
166,95, 139,54, 134,77, 132,85, 131,50, 127,02, 121,77, 48,83, 37,48,
33,98, 30,92, 21,96, 19,53; Anal. berechnet für C18H19N3O5:
C, 60,50; H, 5,36; N, 11,76. Gefunden: C, 60,48; H, 5,33; N, 11,64.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopentylcarboxamid
I-80
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Cyclopentancarbonylchlorid (0,29 g, 2,22 mMol) hinzugegeben.
Die Mischung wurde für
17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Feststoff wurde mit Ether (20
ml) gerührt,
um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopentylcarboxamid
(0,59 g, 83%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
175–177°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s,
1H), 8,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,87–7,78 (m, 2H), 7,66–7,63 (m,
1H), 5,19–5,12
(dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,98–2,83 (m,
1H), 2,73–2,51
(m, 3H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,81–1,51
(m, 8H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,71,
172,75, 169,82, 167,49, 166,95, 139,68, 134,76, 132,91, 131,50,
127,01, 121,77, 48,84, 44,20, 37,60, 30,93, 29,96, 25,60, 21,97;
Anal. berechnet für
C20H21N3O5: C, 62,65; H, 5,52; N, 10,96. Gefunden:
C, 62,52; H, 5,55; N, 10,81.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclohexylcarboxamid
I-81
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,62 g, 4,08 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,60 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Cyclohexancarbonylchlorid (0,33 g, 2,22 mMol) hinzugegeben.
Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die
CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der Rückstand
wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4) gereinigt,
um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclo-hexylcarboxamid
(0,53 g, 72%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
142–144°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s,
1H), 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,86–7,77 (m, 2H), 7,64–7,61 (m,
1H), 5,18–5,11
(dd, J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97–2,83 (m,
1H), 2,63–2,47
m, 2H), 2,26–2,17
(m, 1H), 2,08–2,03
(m, 1H), 1,79–1,61
(m, 5H), 1,43–1,12
(m, 5H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,58,
172,75, 169,82, 167,49, 166,96, 139,68, 134,75, 132,76, 131,49,
126,99, 121,73, 48,83, 43,90, 37,43, 30,92, 29,20, 25,43, 25,24,
21,96; Anal. berechnet für
C21H23N3O5; C, 63,47; H, 5,83; N, 10,57. Gefunden:
C, 63,12; H, 5,68; N, 10,41.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(phenylamino)-carboxamid
I-82
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Phenylisocyanat (0,33 g, 2,77 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 7:3) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(phenylamino)-carboxamid
(0,23 g, 31%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
212–214°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s,
1H), 8,78 (s, 1H), 7,88–7,76 (m,
3H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,89 (t,
J = 7,3 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,20–5,13 (dd, J = 5,3 und 12,5
Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97–2,84 (m, 1H), 2,65–2,49 (m,
2H), 2,09–2,05
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,72,
169,79, 167,58, 166,99, 155,22, 140,25, 134,69, 133,63, 131,59,
128,60, 127,18, 121,83, 121,18, 117,70, 48,86, 38,71, 30,92, 21,97;
Anal. berechnet für
C21H18N4O5: C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79. Gefunden:
C, 62,14; H, 4,49; N, 13,49.
-
N-{[2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(butylamino)carboxamid
I-83
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde n-Butylisocyanat (0,27 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(butyl-amino)carboxamid
(0,44 g, 61%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
172–174°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s,
1H), 7,86–7,68
(m, 3H), 6,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,2 und 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,03–2,83 (m,
3H), 2,64–2,51
(m, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,37–1,22
(m 4H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,70,
169,77, 167,54, 167,00, 157,98, 141,14, 134,56, 133,33, 131,47,
126,94, 121,58, 48,80, 38,98, 38,70, 32,01, 30,90, 21,95, 19,46,
13,64; Anal. berechnet für
C19H22N4O5: C, 59,06; H, 5,74; N, 14,50. Gefunden:
C, 59,24; H, 5,53; N, 14,37.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(propylamino)-carboxamid
I-84
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Propylisocyanat (0,24 g, 2,77 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt,
und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 100:3) gereinigt,
um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(propylamino)carbo-xamid
(0,13 g, 20%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
160–162°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s,
1H), 7,86–7,69
(m, 3H), 6,44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 1H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,3 und 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,99–2,83 (m,
3H), 2,64–2,50
(m, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,42–1,32
(m, 2H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C NMR
(DMSO-d6) δ 172,78, 169,84, 167,59, 167,05,
158,03, 141,16, 134,62, 133,34, 131,51, 126,96, 121,63, 48,82, 41,18,
30,94, 23,15, 21,99, 11,33; Anal. berechnet für C18H20N4O5:
C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05. Gefunden: C, 57,94; H, 5,31; N, 14,90.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclohexylamino)carboxamid
I-85
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Cyclohexylisocyanat (0,35 g, 2,77 mMol) hinzugegeben. Die
Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (70 ml) aufgelöst. Die
CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml), Sole (30
ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 1:1) gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-(cyclohexylamino)carboxamid
(0,37 g, 49%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
208–210°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s,
1H), 7,86–7,68
(m, 3H), 6,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,3 und 12,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,37 (m, 1H),
2,96–2,83
(m, 1H), 2,63–2,50
(m, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,76–1,02
(m, 10H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78,
169,84, 167,59, 167,04, 157,28, 141,13, 134,64, 133,42, 131,51,
126,98, 121,64, 48,82, 47,91, 38,66, 33,23, 30,94, 25,27, 24,47,
21,99; Anal. berechnet für
C21H24N4O5: C, 61,16; H, 5,87; N, 13,58. Gefunden:
C, 61,21; H, 5,79; N, 13,63.
-
N-{[2-{2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}[(methylethylamino)]carboxamid
I-86
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Isopropylisocyanat (0,24 g, 2,77 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt,
und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 97,5:2,5)
gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}[(methylethyl-amino)]carboxamid
(0,25 g, 36%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
180–182°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,19 (s,
1H), 7,87–7,68
(m, 3H), 6,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,2 und 12,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73–3,35 (m,
1H), 2,98–2,83
(m, 1H), 2,63–2,50
(m, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 13C NMR
(DMSO-d6) δ 172,78, 169,85, 167,59, 167,05,
157,36, 141,16, 134,65, 133,39, 131,52, 126,98, 121,64, 48,82, 41,03,
38,64, 30,94, 23,18, 21,99; Anal. berechnet für C18H20N4O5:
C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05. Gefunden: C, 58,20; H, 5,44; N, 14,95.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(octylamino)carboxamid
I-87
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Octylisocyanat (0,44 g, 2,77 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Schlammmischung wurde
filtriert und der Feststoff aus Methanol umkristallisiert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(octylamino)carboxamid
(0,46 g, 56%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
160–162°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s,
1H), 7,85–7,68
(m, 3H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd, J
= 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02–2,83 (m,
3H), 2,64–2,50
(m, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,36–1,24
(m, 12H), 0,85 (t, J = 6,2 Hz, 3H); 13C
NMR (DMSO-d6) δ 172,75, 169,82, 167,57, 167,03,
157,99, 141,19, 134,57, 133,33, 131,50, 126,95, 121,61, 48,82, 39,32,
38,83, 31,21, 30,93, 29,92, 28,73, 28,69, 26,37, 22,07, 21,98, 13,93;
Anal. berechnet für
C23H30N4O5: C, 62,34; H, 6,83; N, 12,66. Gefunden:
C, 62,27; H, 6,94; N, 12,54.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(benzylamino)-carboxamid
I-88
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Benzylisocyanat (0,32 g, 2,41 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt, und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 96:4), gereinigt,
um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}-(benzylamino)-carboxamid
(0,42 g, 54%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
192–194°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s,
1H), 7,86–7,69
(m, 3H), 7,34–7,19
(m, 5H), 6,67 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J =
5,8 Hz, 2H), 2,97–2,83
(m, 1H), 2,63–2,50
(m, 2H), 2,07–2,03
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,63,
172,75, 167,56, 167,03, 158,05, 141,01, 140,70, 134,61, 133,31,
131,52, 128,19, 126,98, 126,55, 121,66, 48,83, 42,99, 30,93, 21,98;
Anal. berechnet für
C22H20N4O5: C, 62,85; H, 4,79; N, 13,33. Gefunden:
C, 62,78; H, 4,53; N, 13,18.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclopropylamino)carboxamid
I-89
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,58 g, 3,81 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde 4-Nitrophenyl-N-cyclopropylcarbamat
(0,41 g, 1,85 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde aus Methanol
umkristallisiert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclopropylamino)carboxamid
(0,53 g, 77%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
245–247°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s,
1H), 7,87–7,69
(m, 3H), 6,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,19–5,11 (dd,
J = 5,4 und 12,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,96–2,83 (m,
1H), 2,64–2,40
(m, 3H), 2,08–2,04
(m, 1H), 0,62–0,55
(m, 2H), 0,40–0,34
(m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,75, 169,82,
167,63, 167,04, 158,69, 141,11, 134,61, 133,26, 131,49, 126,94,
121,60, 48,83, 30,93, 22,37, 21,97, 6,59; Anal. berechnet für C18H18N4O5: C, 58,37; H, 4,90; N, 15,13. Gefunden:
C, 58,26; H, 4,82; N, 14,85.
-
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-({[(ethylamino)thioxomethyl]amino}methyl)isoindolin-1,3-dion
I-114
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,90 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in CH3CN (50 ml) hinzugegeben.
Nach 20-minütigem
Rühren
wurde Ethylidothiocyanat (0,2 g, 2,22 mMol) hinzugegeben. Die Mischung
wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt,
und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (70
ml) aufgelöst.
Die CH2Cl2-Lösung wurde
mit 2N HCl (30 ml), H2O (30 ml) und Sole
(30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde entfernt und der Rückstand
wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 6:4) gereinigt,
um 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-({[(ethylamino)thioxomethyl]amino}methyl)isoindolin-1,3-dion
(0,33 g, 48%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
154–156°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s,
1H), 7,86–7,66
(m, 5H), 5,19–5,09
(m, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,98–2,83
(m, 1H), 2,64–2,50
(m, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78,
169,85, 167,56, 167,02, 139,64, 134,53, 133,22, 131,54, 127,06,
121,76, 48,85, 42,74, 30,84, 22,80, 21,99, 14,32; Anal. berechnet
für C17H18N4O4S: C, 54,53; H, 4,85; N, 14,96; S, 8,56.
Gefunden: C, 54,89; H, 4,82; N, 14,72; S, 8,51.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yllmethyl}(cyclopentylamino)carboxamid
I-134
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,9 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde
4-Nitrophenyl-N-cyclopentylcarbamat
(0,44 g, 1,85 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wurde filtriert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(cyclopentylamino)carboxamid
(0,2 g, 27%) in Form von einem weißen Feststoff hervorzubringen:
Smp. 151–153°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H),
7,86–7,68
(m, 3H), 6,31 (t, 1H), 6,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd,
J = 4,6 und 12,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,83 (q, J =
6,4 Hz, 2H), 2,96–2,85
(m, 1H), 2,64–2,50
(m, 2H), 2,07–2,04
(m, 1H), 1,70–1,29 (m,
8H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,77,
169,83, 167,59, 167,04, 157,63, 141,12, 134,64, 133,43, 131,52, 128,99,
121,64, 51,09, 48,83, 38,70, 32,91, 30,94, 23,16, 21,99; Anal. berechnet
für C20H22N4O5: C, 60,29; H, 5,57; N, 14,06. Gefunden:
C, 60,09; H, 5,66; N, 14,15.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)carboxamid-Hydrochlorid
I-135
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,29 g, 1,9 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,85 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde
(2,5-Dioxopyrrolidinyloxy)-N-(3-pyridyl)carboxamid (0,44
g, 1,85 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde aus Methanol
(25 ml) umkristallisiert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)carboxamid
(0,23 g, 30%) zu ergeben. 2N HCl/Ether wurde zu einer gerührten Lösung von
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)carboxamid
(0,23 g) in Methanol (5 ml) und Ethylacetat (10 ml) hinzugegeben.
Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und filtriert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(3-pyridylamino)carboxamid-Hydrochlorid
(0,2 g) in Form von einem weißen
Feststoff zu ergeben: Smp. 263–265°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,17 (s,
1H), 10,43 (s, 1H), 9,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 8,33–8,29
(dd, J = 1,2 und 8,5 Hz, 1H), 7,93–7,78 (m, 4H), 7,55 (t, J =
6,0 Hz, 1H), 5,21–5,14 (dd,
J = 5,a und 12,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97–2,84 (m,
1H), 2,65–2,50
(m, 2H), 2,10–2,06
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78,
169,83, 167,54, 166,96, 154,78, 139,97, 139,51, 134,80, 134,37,
133,35, 132,34, 131,60, 130,43, 127,17, 127,10, 121,99, 48,88, 38,68,
30,94, 21,99; Anal. berechnet für
C20H18N5O5Cl: C, 54,12; H, 4,09; N, 15,78; Cl, 7,99.
Gefunden: C, 54,11; H, 4,10; N, 15,44; Cl, 7,81.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}piperidylcarboxamid
I-136
-
Diisopropylethylamin
(0,88 g, 6,79 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(1,0 g, 3,09 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde
die Mischung über
einen Zeitraum von 30 Min. langsam zu einer gerührten Lösung aus Triphosgen (0,34 g,
1,14 mMol) in Acetonitril (15 ml) hinzugegeben. Nach weiteren 10 Min.
Rühren
wurde eine Lösung
aus Piperidin (0,26 g, 3,09 mMol) und Diisopropylethylamin (0,48
g, 3,71 mMol) in Acetonitril (10 ml) auf einmal hinzugegeben. Die
Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid
(80 ml) aufgelöst. Die
Methylenchlorid-Lösung
wurde mit 10% KHSO4 (30 ml), H2O
(2 × 30
ml) und Sole (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der Rückstand
wurde durch Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH 97,5:2,5)
gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}piperidylcarboxamid
(0,66 g, 53%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
156–158°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s,
1H), 7,86–7,75
(m, 2H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,3 und 12,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,42–3,32 (m,
4H), 2,96–2,83
(m, 1H), 2,63–2,50
(m, 2H), 2,08–2,03
(m, 1H), 1,54–1,44
(m, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,74,
169,83, 167,60, 157,26, 141,46, 134,58, 132,82, 131,38, 126,74,
121,43, 48,82, 44,37, 30,93, 25,37, 24,12, 21,98; Anal. berechnet
für C20H22N4O5 + 0,22 H2O: C,
59,70; H, 5,62; N, 13,92. Gefunden: C, 60,14; H, 5,59; N, 13,47.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(diethylamino)carboxamid
I-138
-
Diisopropylethylamin
(0,88 g, 6,80 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 4-(Aminomethyl)-2-(2,6-doxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(1,0 g, 3,09 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde
die Mischung über
einen Zeitraum von 20 Min. langsam zu einer gerührten Lösung aus Triphosgen (0,34 g,
1,14 mMol) in Acetonitril (20 ml) hinzugegeben. Nach weiteren 10 Min.
Rühren
wurde eine Lösung
aus Diethylamin (0,23 g, 3,09 mMol) und Diisopropylethylamin (0,48
g, 3,71 mMol) in Acetonitril (10 ml) auf einmal hinzugegeben. Die
Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid
(80 ml) aufgelöst. Die
Methylenchlorid-Lösung
wurde mit 1N HCl (40 ml), H2O (2 × 40 ml)
und Sole (40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der Rückstand
wurde durch Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH 97,5:2,5)
gereinigt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}(diethylamino)carboxamid
(0,8 g, 67%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
142–144°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,14 (s,
1H), 7,86–7,66
(m, 3H), 6,91 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,19–5,12 (dd, J = 5,4 und 12,6
Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,98–2,83 (m,
1H), 2,64–2,49
(m, 2H), 2,08–2,04
(m, 1H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 13C NMR
(DMSO-d6) δ 172,73, 169,81, 167,63, 167,04,
156,74, 134,54, 132,80, 131,38, 126,72, 121,38, 48,82, 40,24, 30,92,
21,97, 13,90; Anal. berechnet für
C1 9H22N4O5: C, 59,06; H,
5,74; N, 14,50. Gefunden: C, 58,71; H, 5,76; N, 14,10.
-
Cyclopropyl-N-{[2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carboxamid
I-139
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,68 g, 4,44 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,78 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde
Cyclopropancarbonylchlorid (0,22 g, 2,14 mMol) hinzugegeben. Die
Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Acetonitril
(10 ml) gewaschen, um Cyclopropyl-N-{[2-(3-methyl-2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]methyl}carboxamid
(0,49 g, 74%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
243–245°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s,
1H), 8,68 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,84–7,63 (m, 3H), 5,76 (s, 1H),
4,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,71–2,54
(m, 2H), 2,10–2,02
(m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,68–1,63
(, 1H), 0,71–0,68
(m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,07,
172,20, 172,15, 168,29, 167,68, 139,01, 134,61, 133,19, 131,40,
126,78, 121,50, 58,71, 54,88, 37,72, 29,09, 28,57, 21,00, 13,51,
6,42; Anal. berechnet für
C19H19N3O5: C, 61,78; H, 5,18; N, 11,38. Gefunden:
C, 61,53; H, 5,20; N, 11,39.
-
Methyl-3-Brom-2-methylbenzoat
-
Eine
Mischung aus 3-Brom-2-methylbenzoesäure (16 g, 74,4 mMol), Natriumbicarbonat
(12,5 g, 148,8 mMol) und Iodmethan (21,2 g, 148,8 mMol) in DMF (160
ml) wurde 2 Stunden lang auf 60°C
erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
in Eiswasser (400 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat
(4 × 100
ml) extrahiert. Die EtOAc-Lösung
wurde mit Wasser (3 × 100
ml) und Sole (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, um 3-Brom-2-methylbenzoat (17,6 g, 100%) in Form
von einem Öl
zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (t,
J = 7,6 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,67 (s,
3H).
-
Methyl-3-Brom-2-brommethylbenzoat
-
Eine
Mischung aus Methyl-3-Brom-2-methylbenzoat (17,0 g, 74,22 mMol)
und N-Bromsuccinimid (15,85
g, 89,06 mMol) in Acetonitril (200 ml) wurde unter milder Rückfluss-kühlung 17
Stunden lang erhitzt, während
eine 200 W-Glühbirne,
die sich 2 cm weit entfernt befand, den Reaktionskolben anleuchtete.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel
wurde entfernt. Der Rückstand
wurde in Ethylacetat (200 ml) aufgelöst und mit Wasser (3 × 80 ml)
und Sole (80 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, um Methyl-3-brom-2-brommethylbenzoat (24,5 g, 97% durch HPLC)
zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 7,90–7,86 (dd,
J = 1,0 und 7,9 Hz, 1H), 7,78–7,74
(dd, J = 1,2 und 8,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,12 (s,
2H), 3,95 (s, 3H).
-
Tert-Butyl-2-(4-brom-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat
-
Triethylamin
(4,66 g, 46,09 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus Methyl-3-brom-2-brommethylbenzoat
(6,45 g, 20,95 mMol) und L-Glutamin-t-butylesterhydrochlorid (5,0
g, 20,95 mMol) in THF (100 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde
unter Rückflusskühlung 18
Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und
das Lösungsmittel
wurde entfernt. Der Rückstand
wurde in Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und mit Wasser (2 × 80 ml)
und Sole (80 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der Rückstand
wurde durch Chromatographie gereinigt (CH2Cl2:CH3OH 97,5:2,5),
um tert-Butyl-2-(4-brom-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat
(3,97 g, 48%) hervorzubringen: 1H NMR (CDCl3) δ 7,74
(d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,02–4,96 (m, 1H), 4,58 (d, J =
17,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,45–2,10 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 173,83,
169,42, 168,74, 142,28, 134,70, 133,65, 129,80, 122,70, 117,75,
82,66, 54,29, 47,80, 32,27, 27,95, 25,54.
-
Tert-Butyl-2-(4-cyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat
-
Eine
Mischung aus tert-Butyl-2-(4-brom-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat
(1,2 g, 3,02 mMol), Zinkcyanid (0,21 g, 1,81 mMol), tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium
(0,06 g, 0,06 mMol), 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen
(0,067 g, 0,12 mMol) in desoxygeniertem DMF (15 ml) wurde unter
N2 6 Stunden lang auf 120°C erhitzt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in EtOAc (100 ml) und
ges. NaHCO3 (40 ml) gegossen. Die EtOAc-Lösung wurde
mit Wasser (2 × 40
ml) und Sole (40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der Rückstand
wurde durch Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH 97,5:2,5)
gereinigt, um tert-Butyl-2-(4-cyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat
(0,77 g, 74%) hervorzubringen: 1H NMR (CDCl3) δ 8,07–8,03 (dd,
J = 0,7 und 7,4 Hz, 1H), 7,86–7,83
(dd, J = 1,0 und 7,9 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,91 (s,
1H), 5,68 (s, 1H), 5,03–4,98
(m, 1H), 4,85 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,48–2,41 (m,
4H), 1,46 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 173,56,
169,21, 167,70, 145,23, 134,94, 133,11, 128,93, 128,21, 115,65,
107,86, 82,98, 63,68, 54,47, 46,55, 32,34, 27,95, 25,46.
-
2-(4-Cyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutansäure
-
Eine
Mischung aus tert-Butyl-2-(4-cyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoat
(1,0 g, 2,91 mMol) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zwei Stunden
lang gerührt.
Die Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Ether (15
ml) umkristallisiert, um 2-(4-Cyano-1-oxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutansäure (0,74
g, 89%) in Form von einem weißen
Feststoff zu ergeben: 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,12
(b, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,80–4,62 (m,
3H), 2,32–2,09
(m, 4H).
-
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-carbonitril
-
Eine
Mischung aus 2-(4-Cyano-1-oxosioindolin-2-yl)-4-carbamoylbutansäure (0,6
g, 2,09 mMol) und 1,1-Carbonyldiimidazol (0,44 g, 2,72 mMol) in
Acetonitril (20 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Mischung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und filtriert, um 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-carbonitril
(0,44 g, 83%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp.
312–314°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s,
1H), 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (t,
J = 7,7 Hz, 1H), 5,20–5,13
(dd, J = 5,2 und 13,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,57 (d,
J = 18,1 Hz, 1H), 2,97–2,85
(m, 1H), 2,64–2,45
(m, 2H), 2,05–1,97
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,81,
170,69, 166,49, 145,36, 135,37, 132,85, 129,36, 127,91, 116,01,
107,09, 51,77, 46,72, 31,14, 22,22; Anal. berechnet für C1 4H11N3O3: C, 62,45; H,
4,12; N, 15,61. Gefunden: C, 62,26; H, 4,10; N, 15,51.
-
3-[4-(Aminomethyl)-1-oxoisoindolin-2-yl]piperidin-2,6-dion-Hydrochlorid
-
Eine
Mischung aus 2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-carbonitril
(1,0 g, 3,71 mMol) und 10% Pd/C (0,2 g) in 4N HCl (20 ml) und Methanol
(600 ml) wurde bei 50 psi 17 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde über Celite
filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand
wurde mit Ether (30 ml) gerührt, um
3-(4-(Aminomethyl)-1-oxoisoindolin-2-yl]piperidin-2,6-dion-Hydrochlorid
(1,1 g, 99%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s,
1H), 8,64 (s, 3H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz,
1H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21–5,14 (dd, J = 5,0 und 13,2
Hz, 1H), 4,69 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,09
(d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,00–2,87
(m, 1H), 2,66–2,35
(m, 2H), 2,03–1,98
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,87,
170,92, 167,77, 141,58, 132,50, 131,88, 129,39, 128,48, 123,25,
51,52, 46,19, 38,39, 31,17, 22,69.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopropylcarboxamid
I-140
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,7 g, 4,62 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 3-[4-(Aminomethyl)-1-oxoisoindolin-2-yl]piperidin-2,6-dion-Hydrochlorid
(0,65 g, 2,10 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde
Cyclopropancarbonylchlorid (0,24 g, 2,31 mMol) hinzugegeben. Die
Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde aus Methanol (100
ml) umkristallisiert, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1- oxoisoindolin-4-yl]methyl}cyclopropylcarboxamid
(0,36 g, 50%) in Form von einem weißen Feststoff hervorzubringen: Smp.
262–264°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,02 (s,
1H), 8,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,65–7,47 (m, 3H), 5,18–5,11 (dd,
J = 5,0 und 13,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,38–4,31 (m,
3H), 3,00–2,85
(m, 1H), 2,65–2,30
(m, 2H), 2,04–1,99
(m, 1H), 1,64–1,54
(m, 1H), 0,69–0,65
(m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,82,
172,69, 170,96, 168,03, 140,08, 134,76, 131,66, 130,70, 128,30,
121,64, 51,54, 46,15, 31,16, 22,59, 13,47, 6,27; Anal. berechnet
für C18H19N3O4: C, 63,33; H, 5,61; N, 12,31. Gefunden:
C, 62,97; H, 5,55; N, 12,33.
-
N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)carboxamid
I-141
-
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
(0,44 g, 2,91 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 3-[4-(Aminomethyl)-1-oxoisoindolin-2-yl]piperidin-2,6-dion-Hydrochlorid
(0,6 g, 1,94 mMol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde
Ethylisocyanat (0,21 g, 2,91 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde
17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt,
und der Rückstand
wurde mit Methylenchlorid (70 ml) gerührt, um N-{[2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-1-oxoisoindolin-4-yl]methyl}(ethylamino)carboxamid
(0,28 g, 42%) in Form von einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 341–343°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,02 (s,
1H), 7,62–7,47
(m, 3H), 6,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,95 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18–5,10 (dd,
J = 5,3 und 13,3 Hz, 1H), 4,52–4,30
(dd, J = 17,3 und 37,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,04 (q,
J = 7,2 Hz, 2H), 3,01–2,86
(m, 1H), 2,65–2,34
(m, 2H0, 2,04–1,99
(m, 1H), 0,98 (t, J = 7,2 Ha, 3H); 13C NMR
(DMSO-d6) δ 172,82, 170,97, 168,10, 157,86,
139,78, 136,24, 131,55, 130,25, 128,16, 121,32, 51,51, 46,13, 34,14,
31,16, 22,59, 15,67; Anal. berechnet für C1 7H20N4O4: C, 59,29; H, 5,85; N, 16,27. Gefunden:
C, 58,98; H, 5,85; N, 16,89.