JP2005336157A - 光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】工業的に優れた光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法を提供すること。
【解決手段】 例えば、次の工程Ａにより式（３）または式（３’）
【化１】

（式中、Ｒ¹は−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｒ²ないしＲ⁷は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のパーハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリール基またはアミノ基である）
で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体を製造する。
（工程Ａ）
式（１）または式（１’）
【化２】

（式中、Ｒ¹ないしＲ³は前記と同じ意味を表す）で表されるイミド化合物を、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化亜鉛の存在下、式（２）
【化３】

（式中、Ｒ⁴ないしＲ⁷は前記と同じ意味を表す）で表されるフタル酸無水物誘導体と反応させて上記式（３）または式（３’）で表される化合物を得る工程。
【選択図】なし

Description

本発明は、光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法および該光学活性サリドマ
イドおよびその誘導体の医薬としての用途に関する。

５０年ほど前、当時西ドイツのグリュンネルタール社が開発したサリドマイドは、副作用がない催眠鎮静剤として昭和３３年に発売されたが、多くの国で胎児に奇形を起こすことが判明し、５年後に販売が中止された。そのサリドマイドが、難病治療薬になる可能性が高いとして再びクローズアップされ、研究が再開されている。エイズ、ハンセン病、皮膚病、リウマチ、移植片対宿主病、ベーチェット病、さまざまな癌、とりわけ骨髄腫、アフタ性口内炎という難病に対する高い治療効果などが相次いで発見され、再び注目を集めるようになった（非特許文献１〜５を参照）。サリドマイドが持つ多種多様な薬効のメカニズムは明らかではないが、これまでの研究から活性本体は、サリドマイド自体である場合も、その代謝物ないし分解物である場合も想定されるといわれている。
現在では、その治療対象になっている疾患は１００種類以上あり、そのうちのいくつかは、サリドマイドしか選択肢がないとも言われている。米国では、１９９８年、サリドマイドを「サロミッド」という名称で販売ルートに登場させた（非特許文献６を参照）。しかし、治療には薬物の長期投与が必要であり、奇形児出産の危険は避けられない。事実、慎重な服薬指導にもかかわらず、第二世代サリドマイダーの報告例が相次いでいる。最近になって、我が国では米国から輸入するようになった。サリドマイドの使用に伴う問題点は、催奇形性副作用である。一般にサリドマイドをラセミ体ではなく、光学活性体として医薬品に供すれば奇形誘発は回避できるとの論文も発表されている（非特許文献７を参照）。しかし、その真偽については、今後の研究が待たれるところである（非特許文献８〜１１を参照）。
サリドマイドには不斉中心があるため、一対の光学異性体が存在する。最近、ブラシュケらは、in vitro における実験 においてサリドマイド（下記式１）が代謝を受ける際、各光学異性体間で異なった経路を辿る可能性を示し、下記式で示される光学活性５-ヒドロキシサリドマイド（下記式２）を代謝物として確認した（非特許文献１９）。そこで我々は、５−ヒドロキシサリドマイドの生理活性に興味を抱き、２の不斉合成研究を開始することとした。また、そのラセミ化速度および加水分解速度について考察した結果、サリドマイドに比べて２倍以上の安定性を持つことが判明した。

いずれにせよ、安心して服用できるサリドマイド医薬品を開発するためには、少なくとも光学活性体を医薬品とすべきである。現在、サリドマイドがラセミ体として販売されている主要因は、単にラセミ化しやすいことではなく、実用的な光学活性体の合成法がないことにある。ラセミ化を抑えるため、光学活性体の合成には様々な工夫を必要とする。これまでにいくつかの方法が開発されているが、多工程を要し実用性は乏しい（非特許文献１２〜１６を参照）。また、最近になって、３工程合成法が報告されたが（非特許文献１７を参照）、サリドマイドには適用できるものの、サリドマイド誘導体の合成には不適な方法である。
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このような諸問題を払拭すべく、光学活性体の製造法を開発する必要があった。しかしながら、既存の光学活性体製造法では、製造工程が煩雑であり収率も低いという問題点がった。本発明の課題は、光学活性サリドマイドおよびその誘導体の優れた製造法を提供することにある。

本発明者らは、上記の課題を解決してより簡便な光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法を確立すべく鋭意研究した結果、ヘキサメチルジシラザン（以下、「ＨＭＤＳ」と略す）を用いる新規製造法を見出すに至り、この知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の工程Ａまたは工程Ｂのいずれかを含むことを特徴とする、式（３）または式（３’）

（式中、Ｒ¹は−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｒ²ないしＲ⁷は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のパーハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリール基またはアミノ基である）
で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法を提供する。
（工程Ａ）
式（１）または式（１’）

（式中、Ｒ¹ないしＲ³は前記と同じ意味を表す）で表されるイミド化合物を、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化亜鉛の存在下、式（２）

（式中、Ｒ⁴ないしＲ⁷は前記と同じ意味を表す）で表されるフタル酸無水物誘導体と反応させて上記式（３）または式（３’）で表される化合物を得る工程。
（工程Ｂ）
式（１１）または（１１’）

（式中、Ｒ¹ないしＲ³は前記と同じ意味を表す）を式（２）

（式中、Ｒ⁴ないしＲ⁷は前記と同じ意味を表す）で表されるフタル酸無水物誘導体と反応させてアミド酸を形成させた後、ＨＭＤＳを用いて環化して式（１２）または（１２’）

（式中、Ｒ¹ないしＲ⁷は前記と同じ意味を表す）を得、必要な場合には置換基の保護を行ってから酸化剤を用いて酸化し、置換基の保護を行った場合は脱保護を行って、上記式（３）または式（３’）で表される化合物を得る工程。

また、本発明は、上記式（３）または式（３’）で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体の少なくとも１種を有効成分として含むガン治療薬を提供する。

さらに、本発明は、上記式（３）または式（３’）で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法の少なくとも１種を有効成分として含むエイズ治療薬を提供する。

加えて、本発明は、上記式（３）または式（３’）で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法の少なくとも１種を有効成分として含むライ病治療薬を提供する。

本発明の製造法は既存の製造法に比べて製造工程数が少なく、収率が高いという利点を有する。

本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかの基を意味する。

本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「炭素数１〜６のアルキル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素数が１〜６のアルキル基を意味する。かかるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２，２−トリメチルエチル、２，２，２−トリメチル−１−メチルエチルなどが挙げられる。「炭素数１〜６のアルキル基」は置換基を有していてもよく、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アリール基、置換アリール基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。なお、ハロゲン原子が置換基の場合は、１個である。

本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「炭素数１〜６のパーハロゲノアルキル基」とは、置換基としてハロゲン原子を２以上有する直鎖状もしくは分枝状の炭素数が１〜６のアルキル基を意味する。２以上のハロゲン原子は、同一であっても異なっていてもよい。かかる炭素数１〜６のパーハロゲノアルキル基としては、例えば、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。

本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語において、「低級アルコキシ基」とは「低級アルキル−Ｏ−」を意味する。当該「低級アルコキシ基」における低級アルキル部分は上記「低級アルキル基」について記載された意味を有する。

本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「アリール基」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた残りの原子団を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル、１−アズレニル、２−アズレニル、４−アズレニル、５−アズレニル、６−アズレニルなどが用いられる。なお、「アリール基」は置換基を有していてもよく、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。

本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「アミノ基」とは、−ＮＨ₂を意味するが、置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、モノ−またはジ−低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ジメチル、ジエチルなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシなど）、低級アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのＣ_1-6アルカノイル、ベンゾイル、など）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個が用いられる。

本発明において光学活性サリドマイドおよびその誘導体の薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩、あるいはアルカリ（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、ピリジン、トリエチルアミン）との塩などが挙げられる。

本発明は、光学活性サリドマイドおよびその誘導体の実用的な合成法を提供するものである。一般的には次のように合成できる。
文献既知の（Ｓ）−２−アミノグルタルイミド臭化水素塩（Polonski, T. J. Chem. Soc. Parkin Trans. 1, 1998, 639-648）に、ベンゼン溶媒中、無水フタル酸あるいは５−ヒドロキシ無水フタル酸を加え１時間撹拌した後、塩化亜鉛、ＨＭＤＳを加え６時間還流させた。反応溶液を水洗したのち、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、光学活性サリドマイドあるいは、光学活性５−ヒドロキシサリドマイドを合成できた。なお、本フタロイル化法は、本発明者らが以前に報告したものであるが（Reddy, P.Y.; Kondo, S.; Toru T.; Ueno Y., J. Org. Chem. 1997, Vol.62, pp.2652-2654. および Reddy, P.Y.; Kondo, S.; Fujita, S.: Toru, T., Synthesis 1998, pp.999-1001）、光学活性サリドマイドの合成に適応したのは今回が初めてである。
工程Ｂにおいて、式（１２）または式（１２’）で表される化合物を酸化するのに適当な酸化剤としては、例えば、酸化ルテニウム、ｍ−ＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）、過酸化水素、等が挙げられるがこれらに限定されない。

このようにして製造される式（３）または式（３’）で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体は、ガン治療薬、エイズ治療薬およびライ病治療薬の有効成分として使用することができる。かかるガン治療薬、エイズ治療薬およびライ病治療薬は、式（３）または式（３’）で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体を少なくとも１種有効成分として含むことができる。
本発明において使用される式（３）または式（３’）で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には、単独で或はぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。

これらの各種製剤は、常法に従って主薬に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味剤、矯臭剤、コーティング剤、甘味剤、着色剤、滑沢剤、安定剤、防腐剤、保存剤等の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン糖の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、或はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。

上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜８０重量％、好適には、５〜３０重量％含まれる量とするのが適当である。本発明において、式（３）または式（３’）で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体の投与量は症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり１〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇを１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、１〜２００ｍｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇを１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。

（実施例）

以下に、本発明の実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例には全く限定されない。

（Ｓ）−サリドマイドの合成

（Ｓ）−２−アミノグルタルイミド臭化水素塩１００ｍｇ（０．４７８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶媒５ｍｌに無水フタル酸９２．１ｍｇ（０．６２２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌後、塩化亜鉛９７．９ｍｇ（０．７１８ｍｍｏｌ）、ＨＭＤＳ０．３０４ｍｌ（１．４４ｍｍｏｌ）を加え８０℃で６時間還流した。室温まで放冷し水を加えた後、水相を大量の塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、酢酸エチル）で精製し生成物７１．５ｍｇ（５８％、＞９９％ｅｅ）を得た。

分子式：Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄
¹Ｈ ＮＭＲ δ ２．７６−２．９４（ｍ，４Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ）
Ｒ．Ｔ．＝１６．９，２５．４（ｍｉｎ．）［０Ｊ−Ｈ， ０．５ｍｌ／ｍｉｎ． エタノール］

（Ｒ）−サリドマイドの合成

（Ｒ）−２−アミノグルタルイミド臭化水素塩１００ｍｇ（０．４７８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶媒５ｍｌに無水フタル酸９２．０ｍｇ（０．６２２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌後、塩化亜鉛９８．０ｍｇ（０．７１８ｍｍｏｌ）、ＨＭＤＳ０．３０４ｍｌ（１．４４ｍｍｏｌ）を加え８０℃で６時間還流した。室温まで放冷し水を加えた後、水相を大量の塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、酢酸エチル）で精製し生成物７２．６ｍｇ（５９％、＞９９％ｅｅ）を得た。

（Ｓ）−５−ヒドロキシサリドマイドの合成

（Ｓ）−２−アミノグルタルイミド臭化水素塩５００ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液に５−ヒドロキシ無水フタル酸５１０ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン０．６６６ｍｌ（４．７８ｍｍｏｌ）を加え３時間撹拌後、溶媒等を留去した。その後、ベンゼン２０ｍｌを加え、塩化亜鉛２４４ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＭＤＳ０．７５７ｍｌ（３．５９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間還流した。室温まで放冷し１Ｎ ＨＣｌを加えた後、水相を大量の塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し生成物６０．６ｍｇ（１８％、９０％ｅｅ）を得た。

分子式：Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₅
¹Ｈ ＮＭＲ δ ２．７６−２．９４（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），１１．０（ｍ，２Ｈ）
Ｒ．Ｔ．＝８．９，１１．８（ｍｉｎ．）［０Ｊ−Ｈ， ０．５ｍｌ／ｍｉｎ． エタノール］

（Ｓ）−５−ヒドロキシサリドマイドの合成

１．（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−２−オン塩酸塩（４）（(S)-3-Amino-piperidine-2-one Hydrochloride (4)）の製造
200 mlナスフラスコをアルゴン置換し、メタノール 60 mlを加え-15℃に冷却した。SOCl₂ 8.0 ml (13.2 g, 111 mmol, 3.6eq)を滴下し、L-Ornithine Monohydrochloride (3) 5.023 g (29.8 mmol, 1.0eq)を加えると懸濁した。数時間撹拌すると溶解し、透明になっていた。-15℃から室温まで自然昇温させながら19時間撹拌した。エバポレーターにて濃縮し、ベンゼンと共沸させることにより溶媒を完全に留去し、白色の固体を得た。得られた固体を60 mlのアセトニトリルに溶解させ0℃に冷却しEt₃N 10.0 ml (7.237 g, 71.5 mmol, 2.4eq)を滴下した。0℃から室温まで自然昇温させながら15時間撹拌したところ、沈殿が生じた。沈殿物をろ去しアセトニトリルで洗い、ろ液を減圧下で濃縮、ベンゼンで共沸させたところ白色の固体が得られた。塩化メチレンで洗いながらろ取し、白色の目的物を2.938 g収率68％で得た。

分子式 C₅H₁₁ClN₂O
M.W. 150.61
¹H NMR (D₂O) d 1.58-1.85 (m, 3H), 2.10-2.15 (m, 1H), 3.13 (dd, J=7.3, 4.1 Hz, 2H), 3.70 (dd, J=10.8, 6.4 Hz, 1H)

２．（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（５）（(S)- 5-Hydroxy-2-(2-oxo-piperidin-3-yl)-isoindole-1, 3-dione (5)）の製造
50 mlナスフラスコに活性化させたモレキュラーシーブス3Å 99.7 mgを加え，4 (531.6 mg, 3.530 mmol, 1.0 eq)を加え窒素置換した。1,4-ジオキサン5.0 mlを加えEt₃Nを滴下した。4-Hydroxyphthalic anhydride 578.3 mg (3.524 mmol, 1.0 eq)を加えると黄変した。室温で3時間攪拌した後，減圧下溶媒を留去した。残渣にZnBr₂ 1.193 g (5.298 mmol. 1.5 eq)を加え窒素置換し，ベンゼン8.0 mlを加えた。1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazane 2.1 ml (10.08 mmol, 3.0 eq)を加え6時間加熱還流させた。放冷し酢酸エチル250 ml，蒸留水50 ml を加え不溶分をろ去した後，分液し水層を酢酸エチル250 mlで2回抽出し，得られた有機層を蒸留水，飽和食塩水それぞれ10 mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し黄褐色の固体757.9 mg収率85%で得た。エタノールより再結晶を行い淡黄色の固体382.3 mgを得た。>99%ee。

分子式 C₁₃H₁₂N₂O₄
M.W. 260.25
R_f = 0.24 (AcOEt)，302nmで白色蛍光。
¹H NMR (DMSO) d 1.90 (bs, 3H), 2.15 (bs, 1H), 3.19 (s, 2H), 4.52 (dd, J=6.0, 11.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.69 (d, J=8.8 Hz,1H), 7.82 (s, 1H), 10.96 (bs, 1H)

３．（Ｓ）―５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（７）（5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(2-oxo-piperidin-3-yl)-isoindole-1, 3-dione (7)）の製造
10 mlナスフラスコに 5 304.7 mg(1.171 mmol, 1.0 eq)を加え，アセトニトリル5.0 mlを加えた。Silyl ketene acetal 6 533.2 mg (2.831 mmol, 2.0 eq)を加え，室温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し黄色の油状物を得た。精製は行わず次の反応にそのまま用いた。

分子式 C₁₉H₂₆N₂O₄Si
M.W. 374.51
R_f = 0.41 (AcOEt)，青色蛍光。
¹H NMR (CDCl₃) d 0.20 (t, J=3 Hz, 6H),0.95 (t, J=3 Hz, 9H), 1.80-2.09 (m, 3H), 2.35 (dq, J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.49 (dt, J=11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=11.7, 6.0, 1H), 5.95 (bs, 1H), 7.03 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8 Hz, 1H)

４．（Ｓ）―５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（８）（5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-isoindole-1,3-dione (8)）の製造
100 mlナスフラスコに10% NaIO₄水溶液を26 ml加え，RuO₂ 73.0 mg (0.549 mmol, 0.46 eq)を加えた。7 (粗製生物, 1.171 mmol, 1.0 eq) を酢酸エチル18 ml，塩化メチレン5 mlの混合溶媒に溶かし加えた。40度で18時間攪拌し，18時間経過したところで10% NaIO₄水溶液5.0 mlを加えた。その後14時間攪拌したところで2-propanolを少量加え1時間攪拌した。ルテニウムをろ去し，ろ液を酢酸エチル25 mlで4回抽出し，有機層を10％Na₂S₂O₃水溶液25 ml，飽和食塩水10 mlで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し黄色の油状物385.4 mgを得た。精製は行わず次の反応にそのまま用いた。

分子式 C₁₉H₂₄N₂O₅Si
M.W. 388.49
R_f = 0.82 (AcOEt)，青色蛍光
¹H NMR (CDCl₃) d 0.28 (t, J=3Hz, 6H), 1.01 (t, J=3Hz, 9H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.76-3.00 (m, 3H), 4.96 (dd, J=11.8, 5 Hz), 7.13 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2, 1H), 8.03 (bs, 1H)

５．（Ｓ）―２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（２）（2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-5-hydroxy-isoindole-1,3-dione (2)）の製造
30 mlナスフラスコに先の反応で得られた 8 385.4 mg (0.9920 mmol)を加えメタノール3.0 mlに溶解させた。35%濃塩酸 0.4 mlを滴下し室温で3時間攪拌した。析出した固体をろ取し，白色の目的物を115.2 mg，収率42%で得た。

分子式 C₁₃H₁₀N₂O₅
M.W. 274.23
R_f = 0.78 (AcOEt)，302 nmで白色蛍光。
¹H NMR (DMSO) d 2.03 (m, 1H), 2.46-2.62 (m, 2H), 2.78-2.97 (m, 1H), 5.07 (dd, J=12.4, 5.2Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.2, 2.2 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.73 (dd, J=6.8, 2.2 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H), 11.07 (bs, 1H)

本発明の製造法は、従来法に比べて、製造工程数が少なく、操作が簡便であるため、光学活性サリドマイドおよびその誘導体の工業的製造法として極めて優れている。

Claims (4)

1. 次の工程Ａまたは工程Ｂのいずれかを含むことを特徴とする、式（３）または式（３’）
   

   

   （式中、Ｒ¹は−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｒ²ないしＲ⁷は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のパーハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリール基またはアミノ基である）
   で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法。
   （工程Ａ）
   式（１）または式（１’）
   

   

   （式中、Ｒ¹ないしＲ³は前記と同じ意味を表す）で表されるイミド化合物を、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化亜鉛の存在下、式（２）
   

   

   （式中、Ｒ⁴ないしＲ⁷は前記と同じ意味を表す）で表されるフタル酸無水物誘導体と反応させて上記式（３）または式（３’）で表される化合物を得る工程。
   （工程Ｂ）
   式（１１）または（１１’）
   

   

   （式中、Ｒ¹ないしＲ³は前記と同じ意味を表す）を式（２）
   

   

   （式中、Ｒ⁴ないしＲ⁷は前記と同じ意味を表す）で表されるフタル酸無水物誘導体と反応させてアミド酸を形成させた後、ＨＭＤＳを用いて環化して式（１２）または（１２’）
   

   

   （式中、Ｒ¹ないしＲ⁷は前記と同じ意味を表す）を得、必要な場合には置換基の保護を行ってから酸化剤を用いて酸化し、置換基の保護を行った場合は脱保護を行って、上記式（３）または式（３’）で表される化合物を得る工程。
2. 請求項１記載の式（３）または式（３’）で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法により得られる化合物の少なくとも１種を有効成分として含むガン治療薬。
3. 請求項１記載の式（３）または式（３’）で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法により得られる化合物の少なくとも１種を有効成分として含むエイズ治療薬。
4. 請求項１記載の式（３）または式（３’）で表される光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法により得られる化合物の少なくとも１種を有効成分として含むライ病治療薬。