MXPA06012648A

MXPA06012648A - Metodo de utilizacion y composiciones que comprenden compuestos inmunomodulatorios para el tratamiento y manejo de enfermedades mieloproliferativas.

Info

Publication number: MXPA06012648A
Application number: MXPA06012648A
Authority: MX
Inventors: Jerome B Zeldis
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2004-05-05
Filing date: 2004-05-05
Publication date: 2007-02-14
Also published as: JP2007536223A; CA2565447A1; EP1746995A4; US20090163548A1; EP1746995A1; WO2005112928A1; BRPI0418798A; CN1984657A; HK1104800A1; IL179039A0; CN1984657B; AU2004319816A1

Abstract

Se describe metodos de tratamiento, prevencion y/o manejo de una enfermedad mieloproliferativa. Los metodos especificos abarcan la administracion de un compuesto inmunomodulatorio o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato, o profarmaco de los mismos, solo o en combinacion con un segundo agente activo y/o la transplantacion de sangre o celulas. Los segundos agentes activos particulares son capaces de suprimir la sobre produccion de las celulas germinales hematopoyeticas o la mejora de uno o mas de los sintomas de una enfermedad mieloproliferativa. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, formas de unidad de dosis sencillas y equipos adecuados para el uso en los metodos de la invencion.

Description

MÉTODO DE UTILIZACIÓN Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN COMPUESTOS INMUNOMODULATORIOS PARA EL TRATAMIENTO Y MANEJO DE ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a métodos para tratar, prevenir y/o manejar enfermedades proliferativas y síndromes relacionados los cuales comprenden la administración de fármacos inhibidores de citocina selectiva solos o en combinación con otras terapias. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1 PATOBIOLOGÍA DE MPD La enfermedad mieloproliferativa (MPD) se refiere a un grupo de trastornos caracterizados por anormalidades clónales de la célula madre hematopoyética. Véase por ejemplo, Current Medical Diagnosis & Treatment, pp. 499 (37a edición, Tierney et al . r ed, Appleton & Lange, 1998). Ya que la célula madre da lugar a células mieloides, eritroides y plaquetarias, pueden observarse cambios cualitativos y cuantitativos en todas estas líneas celulares, Id. La MPD se subdivide además en la base del tipo de célula mieloide predominantemente proliferativa. El exceso de eritrocitos se clasifica como "policitemia rubra vera (PRV)" o "policitemia vera", exceso de plaquetas como "trombocite ia primaria (o esencial) (PT)", y exceso de granulocitos como "leucemia mielógena crónica (CML)". Una cuarta sub-categoría de MPD es "metaplasia mieloide agnogénica (AMM) ", la cual se caracteriza por fibrosis de médula ósea y hematopoyesis extramedularmente. Cecil Textbook of Medicine, pp. 922 (20a edición, Bennett y Plum ed., W.B. Saunders Company, 1996). Estos trastornos se agrupan juntos debido a que la enfermedad puede evolucionar desde una forma a otra y debido a que se observan comúnmente trastornos híbridos. Tierney et al . , supra , en pp. 499. Todos los trastornos mieloproliferativos pueden progresar a leucemia aguda naturalmente o como una consecuencia de tratamiento mutagénico. Id. La mayoría de los pacientes con PRV presentan síntomas relacionados al volumen de sangre expandida y viscosidad incrementada de sangre. Jd. en pp. 500. Los padecimientos comunes incluyen, dolor de cabeza, mareo, zumbido de oídos, visión borrosa y fatiga. Id. El bazo se agranda palpablemente en 75% de casos, pero se presenta esplenomegalia casi siempre cuando se refleja. Id. La trombosis es la complicación más común de PRV y la mayor causa de morbilidad y muerte en este trastorno. La trombosis parece relacionarse para incrementar la viscosidad incrementada de la sangre y la función plaquetaria anormal. Id. Sesenta por ciento de pacientes con PRV son hombres, y la edad madura que se presenta es 60 años. Ésta ocurre raramente en adultos menores de 40 años. Id. La trombosis es también una complicación común en pacientes que sufren de PT. Cecil Textbook of Medicine, pp. 922 (20a edición, Bennett y Plum ed. , W.B. Saunders Company, 1996) . ün conteo plaquetario > 6x 105 por microlitro se ha establecido para diagnosticar PT. Tefferi et al . , Mayo Clin proc 69:651 (1994). La mayoría de los pacientes son asintomáticos cuando se diagnostica PT, usualmente mediante el descubrimiento incidental de conteo plaquetario de sangre periférica incrementada. Bennett and Plum, supra, en pp. 922. Aproximadamente un cuarto, sin embargo, tienen ya sea acontecimientos trombóticos o hemorrágicos . Id. la PT raramente se transforma en leucemia aguda o AMM, y la mayoría de los pacientes tienen expectativa de vida normal. Id. en pp. 923. Sin embargo, al menos un tercio de los pacientes con PT experimentan eventuaímente complicaciones de trombo-hemorragia mayores. Id. La AMM se caracteriza por fibrosis de la médula ósea, esplenomegalia y un cuadro de sangre periférica leucoeritroblástica con poiquilocitosis de lágrimas. Tierney, et al . , supra en pp. 502. La AMM se desarrolla en adultos mayores de 50 años y es usualmente engañosa en el inicio. Jd. Después, en el curso de la enfermedad, la falla de médula ósea tiene lugar cuando la médula llega a ser progresivamente más fibrótica. Jd. La anemia se vuelve severa. Jd. Episodios dolorosos de infarto esplénico pueden ocurrir. Severo dolor óseo y falla renal ocurren también en la última etapa de AMM. Jd. La supervivencia promedio de tiempo del diagnóstico es aproximadamente 5 años. Jd. en pp. 503. La causa precisa de MPD no es clara. Datos actuales sugieren que están implicados factores de crecimiento. Por ejemplo, tanto en PRV como en PT, en contraste a las células progenitoras eritroides normales, las células progenitoras eritroides de policitemia vera pueden crecer ín vitro en la ausencia de eritropoyetina debido a la hipersensibilidad al factor I de crecimiento similar a insulina. Harríson r s Principies of Internal Medicine, pp. 701 (15 edición, Braun ald et al . , ed., McGraw-Hill, 2001). En AMM, la sobreproducción del colágeno del tipo III se ha atribuido al factor de crecimiento derivado de plaquetas o al factor ß de crecimiento transformante (TGF-ß). Jd. en pp.703; véase también, Martyr, Leuk Lymphoma 6:1 (1991). En algunas formas de MPD, se observan cambios cromosomales específicos. Por ejemplo, anormalidades de cromosoma no aleatorio, tales como 20q-, trisomia 8 ó 9 han sido documentadas en un porcentaje pequeño de pacientes de PRV no tratado, y 20q-, 13q-, trisomia lq son comunes en pacientes con AMM. Harrison '' s Principies of Internal Medicine, pp. 701-3 (15a edición, Braunwald et al . , ed. , McGraw-Hill, 2001) . El cromosoma de Filadelfia se presenta en las células de médula ósea de más del 90% de pacientes con CML típica y en algunos pacientes con PRV. Véase por ejemplo, Kurzroc et al . , N Engl J Med 319:990 (1988). El cromosoma de Filadelfia resulta a partir de un desplazamiento equilibrado de material entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22. La fractura, la cual ocurre en la banda q34 del brazo largo del cromosoma 9, permite el desplazamiento del oncogén C-ABL celular a una posición en el cromosoma 22 llamado la región de agrupamiento de punto de derivación (bcr) . La convergencia de estas dos secuencias genéticas produce un nuevo gen híbrido (BCR/ABL) , el cual codifica una nueva proteína de peso molecular 210,000 kD (P210) . La proteína P210, una tirosina cinasa, puede jugar un papel al accionar la proliferación incontrolada de las células CML. Véase por ejemplo, Daley et al . , Science 247:824: (1990). La incidencia de MPD varía dependiendo de la forma de la enfermedad. CML constituye un quinto de todos los casos de Leucemia en los Estados Unidos. Jd. en pp 920. Aproximadamente 4300 nuevos casos de CML se diagnostican en los Estados Unidos cada año, siendo responsables de más de la mitad de casos de MPD. (website eMedicine, enfermedad mieloproliferativa) . La PRV se diagnostica en 5-17 personas por 1,000,000 por año. Jd. Las incidencias reales de PT y AMM no se conocen debido a que los estudios epidemiológicos en estos trastornos son inadecuados. Jd. Internacionalmente, CML parece afectar todas las razas con aproximadamente igual frecuencia. La PRV es reportadamente inferior en Japón, es decir, 2 personas por 1,000,000 por año. Jd. 2.2 TRATAMIENTO DE MPD El tratamiento de elección para PRV es flebotomía. Current Medical Diagnosis & Treatment pp. 501 (37 edición, et al . , ed, Appleton & Lange, 1998). Una unidad de sangre (aproximadamente 500 mL) se remueve cada semana hasta que el hematocitro es menos de 45%. Jd. Debido a que la flebotomía repetida produce deficiencia de hierro, el requerimiento de flebotomía tiene que disminuirse gradualmente. Jd. Es importante evitar el suplemento de hierro medicinal ya que puede frustrar las finalidades de un programa de flebotomía. Jd. En casos más severos de PRV, se utiliza terapia mielosupresiva. Jd. Uno de los agentes mielosupresores ampliamente utilizado es hidroxiurea. Jd. La hidroxiurea es un agente oral que inhibe la ribonucleótido reductasa. Bennett y Plum, supra en pp. 924. La dosis usual es 500-1500 mg/d oralmente, ajustada para mantener plaquetas < 500,000/µL sin reducir el conteo de neutrófilos a < 2000/µL. Tierney et al . , supra , en pp. 501. Los efectos secundarios de hidroxiurea incluyen padecimientos gastrointestinales moderados, neutropenia reversible y lesiones mucocutáneas .

Bennett y Plum, supra, en pp. 924. El busulfán puede utilizarse también en una dosis de 4-6 mg/día durante 4-8 semanas. Tierney et al . , supra, en pp. 501. El alfa interferón ha demostrado que tiene alguna capacidad para controlar la enfermedad. La dosis usual es de 2-5 millones de unidades subcutáneamente tres veces a la semana. Jd. La anagrelida ha sido aprobada también para uso en el tratamiento de trombocitosis . Jd. Algunos de los agentes mielosupresores, tales como agentes de alquilación y radiofósforo (32P) , han demostrado que incrementan el riesgo de conversión de PRV a leucemia aguda. Jd. Al utilizar agentes mielosupresores durante un periodo prolongado puede provocar mielosupresión severa prolongada. La mayoría de las autoridades está de acuerdo que el tratamiento de PT debe enfocarse al disminuir el nivel de plaquetas en los pacientes con una historia de trombosis así como aquellos con factores de riesgo cardiovasculares. Bennett y Plum, supra, en pp. 923. Sin embargo, el beneficio de terapia específica no se ha establecido, y existe una preocupación acerca del potencial leucemogénico de los agentes terapéuticos disponibles. Jd. Cuando se decide el tratamiento, los fármacos iniciales son hidroxiurea o anagrelida. Jd. en pp. 924. La anagrelida es un agente oral que puede implicar la inhibición de maduración de megacariocitos . Jd. La dosis de partida es 0.5 mg dada cuatro veces al día. Jd. Se contraindica relativamente en pacientes viejos con enfermedad cardiaca. Jd. El alfa interferón puede utilizarse también en el tratamiento de PT. Jd. Actualmente, no existe tratamiento específico para AMM. Tierney et al . , supra en pp. 502. El manejo de AMM se dirige a los síntomas. Los pacientes anémicos se apoyan con glóbulos rojos en transfusiones. Jd. Los andrógenos tales como oximetolona, 200 mg oralmente al día, o la testosterona ayudan a reducir el requerimiento de transfusión en un tercio de los casos, pero son pobremente tolerados por mujeres. Jd. La esplenectomía se indica para agrandamiento esplénico que provoca episodios dolorosos recurrentes, severa trombocitopenia, o un requerimiento de transfusión de glóbulos rojos inaceptable elevado. Jd. El alfa interferón (2-5 millones de unidades subcutáneamente tres veces a la semana) conduce al mejoramiento en algunos casos. Jd. Ya que la mayoría de las terapias utilizadas en el tratamiento de MPD se dirigen solamente a los síntomas, y la mayoría de los agentes utilizados tienen serios efectos secundarios, con el peligro de provocar severa mielosupresión o convertir el trastorno a leucemia aguda, existe una gran necesidad para encontrar nuevos tratamientos de MPD que dirigen ya sea la causa subyacente del trastorno o mejoran la efectividad y seguridad de los tratamientos actuales. 2.3 TALIDOMIDA Y OTROS COMPUESTOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES La talidomida es un compuesto racémico vendido bajo la marca comercial Thalomid® y químicamente llamado a- (N-ftalimido) glutarimida o 2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) 1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona. La talidomida se desarrolló originalmente en los años 1950 para tratar enfermedades matutinas, aunque debido a sus efectos teratogénicos se retiró del uso. La talidomida ha sido aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento agudo de manifestaciones cutáneas de eritema nodoso leproso en lepra. Physícíans ' Desk Reference, 1154-1158 (56th ed. , 2002). Debido a su administración para mujeres embarazadas que puede provocar defectos al nacer, la venta de la talidomida es estrictamente controlada. Id. La talidomida ha sido estudiada supuestamente en el tratamiento de otras enfermedades, tales como enfermedad de injerto-vs-huésped crónica, artritis reumatoide, sarcoidosis, enfermedad de la piel inflamatoria severa, y enfermedad del intestino inflamatorio. Véase generalmente, Koch, H.P., Prog. Med. Chem . 22:165-242 (1985). Véase también Moller, D.R., et al . , J. Immunol . 159:5157-5161 (1997); Vasiliauskas, E.A., et al , Gastroenterology 117:1278-1287 (1999); Ehrenpreis, E.D., et al, Gastroenterology 117:1271-1277 (1999).. Se ha afirmado además que la talidomida puede combinarse con otros fármacos para tratar isquemia/repercusión asociada con oclusión coronaria y cerebral. Véase patente E.U. No. 5,643,915 que se incorpora aquí para referencia. Más recientemente, se encontró que la talidomida ejerce efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios en una variedad de estados de la enfermedad, caquexia en SIDA, e infecciones oportunistas en SIDA. En estudios para definir los objetos fisiológicos de talidomida, se encontró que el fármaco tiene una amplia variedad de actividades biológicas exclusivas de su efecto sedativo incluyendo neurotoxicidad, teratogenicidad, supresión de producción de TNF-a por monocitos/macrófagos y las toxicidades inflamatorias anexas asociadas con niveles elevados de TNF-a y una inhibición de angiogénesis y neovascularización. Adicionalmente, se han observado efectos benéficos en una variedad de condiciones dermatológicas, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Bechets, lupus eritematoso sistemático, úlceras aphthous y lupus. Las propiedades anti-angiogénicas de talidomida en modelos in vivo se han reportado. D'Amato et al . , Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, 1994, PNAS, USA 91:4082-4085. Uno de los usos potenciales terapéuticamente más significantes de talidomida es en el tratamiento de cáncer. El compuesto se ha investigado en el tratamiento de varios tipos de cáncer, tales como mieloma múltiple resistente, cáncer en el cerebro, mama, colon y próstata, melanoma, mesotelioma y carcinoma de célula renal. Véase por ejemplo . Singhal, S., et al . , New England J. Med. 341 (21) : 1565-1571 (1999); y Marx, G.M., et al , Proc. Am . Soc. Clin . Oncology 18:454a (1999). Supuestamente la talidomida también puede utilizarse para prevenir el desarrollo de cardiomiopatía crónica en ratas causada por doxorubicina. Costa, P. T., et al . , Blood 92 (10: suppl. 1) :235b (1998). Otros reportes concernientes al uso de la talidomida en el tratamiento de cánceres específicos incluyen su combinación con carboplatina en el tratamiento de glioblastoma multiforme. McCann, J. , Drug Topics 41-42 (June 21, 1999) . El uso de talidomida en combinación con dexametasona supuestamente fue efectivo en el tratamiento de pacientes que sufren de mieloma múltiple quienes también recibieron cuidado de apoyo, factor de estimulación de la colonia de granulocito humano (G-CSF) , ciprofloxacina, y agentes anti-fúngicos no absorbibles. Kropff, M.H., Blood 96(11 part 1) :168a (2000); Véase también Munshi, N. et al , Blood 94(10 part 1) :578a (1999). Otras combinaciones de quimioterapia que comprenden talidomida se describen en la Solicitud Internacional No. PCT/US01/15326 a R. Govindarjan y A. Zeitlan, y en la Solicitud Internacional No. PCT/US01/15327 a J. B. Zeldis, et al . En un esfuerzo para proveer los compuestos que tienen mayor seguridad y eficacia terapéutica que la talidomida, los investigadores han estado investigando un amplio número de otros compuestos, algunos de los cuales son derivados de talidomida. Véase por ejemplo, Marriott, J.B., et al, Expert Opin . Biol . Ther. l(4):l-8 (2001); G. W. Muller, et al, Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); y G.W. Muller, et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, las 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimida sustituida y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles sustituida descrita en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,281,230 y 6,316,471, ambas a G. W. Muller, et al . Un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para inhibir potencialmente la producción de TNF-a por PBMC estimulada por LPS se ha investigado. L.G. Corral, et al , Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999). Estos compuestos, los cuales se refieren a IMiDs™ o Fármacos Inmunomoduladores, no sólo muestran inhibición potente de TNF-a pero tampoco inhibición marcada de producción ILlß y IL12 de monocito inducido por LPS. IL6 inducido por ILS también se inhibe por IMiDs™ albeit parcialmente. Aquellos compuestos son estimuladores potentes de IL10 inducido por LPS, que incrementa los niveles IL10 por 200 a 300%. Jd. Aunque muchos compuestos han mostrado promesas como agentes terapéuticos, sus mecanismos de acción y efectividad están aún bajo investigación. Además, continúa siendo una necesidad para agentes terapéuticos para tratar MPD y sus trastornos relacionados. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos para tratar y prevenir enfermedad mieloproliferativa ("MPD") , la cual comprende administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención abarca también métodos para manejar MPD (por ejemplo, alargando el tiempo de remisión) los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de tal manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad de la invención abarca el uso de uno o más compuestos inmunomoduladores en combinación con terapias convencionales actualmente utilizados para tratar, prevenir o manejar MPD, tal como, pero sin limitarse a hidroxiurea, anagrelida, interferones, inhibidores de cinasa, quimioterapéuticos cancerígenos, transplantes de célula madre y otros transplantes.

Otra modalidad de la invención abarca un método para reducir o prevenir un efecto adverso asociado con terapia de MPD, la cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es suficiente para reducir un efecto adverso asociado con la terapia de MPD. Esta modalidad incluye el uso de un compuesto inmunomodulador de la invención para proteger contra o tratar un efecto adverso asociado con el uso de la terapia de MPD. Esta modalidad abarca incrementar la tolerancia del paciente para la terapia de MPD. Otra modalidad de la invención abarca un método para incrementar la eficacia terapéutica de tratamiento un de MPD el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal eficacia terapéutica incrementada una cantidad de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es suficiente para incrementar la eficacia terapéutica del tratamiento de MPD. La invención abarca además composiciones farmacéuticas, formas de dosis unitarias sencillas y equipos adecuados para uso para tratar, prevenir y/o manejar MPD, las cuales comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención abarca métodos para tratar o prevenir MPD, los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuestos inmunomoduladores, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La modalidad abarca el tratamiento, la prevención o el manejo de sub-tipos específicos de MPD tales como, pero sin limitarse a policitemia rubra vera (PRV) , trombocitemia primaria (PT) , y metaplasia mieloide agnogénica (AMM) . Como se utiliza en la presente, el término "enfermedad mieloproliferativa" o "MPD", significa un trastorno de célula madre hematopoyética caracterizada por uno o más de lo siguiente: expansión clonal de una célula progenitora hematopoyética multipotente con la sobreproducción de uno o más de los elementos formados de la sangre (por ejemplo, conteo elevado de glóbulos rojos, conteo elevado de glóbulos blancos, y/o conteo elevado de plaquetas) , la presencia de cromosoma de Filadelfia o gen bcr-abl, poiquilocitosis de lágrimas, muestra de sangre periférica, cuadro sanguíneo leucoeritroblástico, plaquetas anormales gigantes, médula ósea hipercelular con fibrosis reticular o de colágeno, las series de mieloide de desplazamiento a la izquierda marcadas con un porcentaje bajo de promielocitos y blastocitos, esplenomegalia, trombosis, riesgo de progreso a leucemia aguda o médula celular con morfología deteriorada. El término "enfermedad mieloproliferativa" o "MPD" a menos que se observe de otro modo incluye: policitemia rubra vera (PRV) , trombocitemia primaria (PT) , y metaplasia mieloide agnogénica (AMM) . En una modalidad específica, el término "enfermedad mieloproliferativa" o "MPD" excluye leucemia. Tipos particulares de MPD son PRV, PT, y AMM. Otra modalidad de la invención abarca métodos para manejar MPD los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de tal manejo una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. También abarcadas por la invención son formas de dosis unitarias sencillas que comprenden un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar MPD, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención y/o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo agente activo. Ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a citocinas, corticoesteroides, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores de plaqueta, ácidos trans-retinoicos, inhibidores de cinasa, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de farnesil transferasa, oligonucleótidos antisentido, vacunas, agentes anti-cáncer, agentes anti-fúngicos, agentes anti-inflamatorios, agentes inmunosupresores o mielosupresores, y terapias convencionales para MPD. Sin limitarse por teoría, se cree que ciertos compuestos inmunomoduladores de la invención pueden actuar en formas complementarias y sinergísticas con terapias convencionales u otras en el tratamiento o manejo de MPD. Se cree también que ciertos compuestos inmunomoduladores de la invención actúan por diferentes mecanismos que las terapias convencionales y otras en el tratamiento o manejo de MPD. Además, se cree que ciertos compuestos inmunomoduladores de la invención son efectivos cuando se administran a pacientes quienes son resistentes a tratamientos convencionales para enfermedades mieloproliferativas así como tratamientos utilizando talidomida. Como se utiliza aquí, el término "resistente" significa la respuesta del paciente a un tratamiento de MPD que no es satisfactoria por estándares clínicos, por ejemplo, no muestra o muestra poca mejora de síntomas de hallazgos de laboratorio. Se cree también que ciertas terapias pueden reducir o eliminar efectos adversos particulares asociados con algunos compuestos inmunomoduladores, por lo que se permite la administración de grandes cantidades de un compuesto inmunomodulador a pacientes y/o incrementa el acatamiento del paciente. Se cree además que algunos compuestos inmunomoduladores pueden reducir o eliminar efectos adversos particulares asociados con otras terapias de MPD, por lo que se permite la administración de grandes cantidades de tales terapias a pacientes y/o incrementar el acatamiento del paciente. Otra modalidad de la invención abarca un equipo que comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos y un segundo agente activo y/o instrucciones para uso. La invención además abarca equipos que comprenden formas de dosis unitarias sencillas. Otra modalidad de la invención abarca un método para revertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un agente activo utilizado para tratar MPD en un paciente que sufre de MPD, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de agentes activos incluyen, pero no se limitan a los segundos agentes activos descritos en la presente ( véase sección 4.2.). Ejemplos de efectos adversos asociados con agentes activos utilizados para tratar MPD incluyen, pero no se limitan a: conversión a leucemia aguda; mielosupresión severa; toxicidad gastroinstinal tal como, pero sin limitarse a, diarrea de formación temprana o tardía y flatulencia; sangrado gastrointestinal; náusea; vómito; anorexia; leucopenia; anemia; neutropenia; astenia; calambres abdominales; fiebre; dolor; pérdida de peso corporal; deshidratación; alopecia; dispnea; insomnio; vértigo; mucositis, xerostomia, lesiones mucocutáneas y falla renal. Ya que la transformación leucémica se desarrolla en ciertas etapas de MPD, el transplante de células madre de sangre periférica, la preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea pueden ser necesarias. Sin limitarse por teoría, se cree que el uso combinado de un compuesto inmunomodulador y el transplante de células madre en un paciente que sufre de MPD proporciona un sinergismo único e inesperado. En particular, se cree que un compuesto inmunomodulador de la invención exhibe la actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se dan al mismo tiempo con terapia de transplante. Compuestos inmunomoduladores de la invención pueden operar en combinación con terapia de transplante para reducir complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de transplante en riesgo de Enfermedad Huésped Contra Injerto relacionada (GVHD) . Por lo tanto, esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar MPD, el cual comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la terapia de transplante. La invención abarca también composiciones farmacéuticas, formas de dosis unitarias sencillas y equipos los cuales comprenden uno o más compuestos inmunomoduladores, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo ingrediente activo, y/o sangre o células para terapia de transplante. Por ejemplo, un equipo puede contener uno o más compuestos de la invención, las células madre para el transplante y un agente inmunosupresivo, y un antibiótico u otro fármaco . 4.1. COMPUESTOS INMUNOMODULADORES Los compuestos de la invención pueden ya sea adquirirse o preparase comercialmente de acuerdo a los métodos descritos en las patentes o solicitudes de patente descritas en la presente. Además, las composiciones pueden sintetizarse o analizarse asimétricamente utilizando agentes de análisis conocidos o columnas quirales así como otras técnicas químicas orgánicas sintéticas estándares. Los compuestos utilizados en la invención pueden incluir compuestos inmuno-moduladores que son sales, solvatos, estereoisómeros, clatrato o profármacos de los mismos estereoméricamente enriquecidos o estereoméricamente puros. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, el término "solvatos" incluye hidratos de los compuestos de la invención. Los compuestos preferido utilizados en la invención son moléculas orgánicas pequeñas que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 1,000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos u otras macromoléculas . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, los términos "compuestos inmuno-moduladores" e "IMiDsTM" (Celgene Corproation) abarcan moléculas orgánicas pequeñas que inhiben marcadamente TNF-a, ILlß e IL12 de monocitos inducidos por LPS e inhiben parcialmente la producción de IL6. Los compuestos inmunomoduladores específicos se discuten posteriormente. La TNF-a es una citocina inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante la inflamación aguda. La TNF-a es responsable de un diverso rango de eventos de señalización dentro .de las células. La TNF-a puede jugar un papel patológico en cáncer. Sin limitarse por teoría, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmuno-moduladores de la invención es la reducción de síntesis de la TNF-a. Los compuestos inmuno-moduladores de la invención mejoran la degradación del ARNm de TNF-a. Además, sin limitarse por teoría, los compuestos inmuno-moduladores utilizados en la invención pueden ser también co-estimuladores potentes de células T e incrementan la proliferación celular dramáticamente en una manera dependiente de dosis. Los compuestos inmuno-moduladores de la invención pueden tener también un efecto co-estimulador mayor en el subconjunto de células T CD8+ que en el subconjunto de células T CD4+. Además, los compuestos tienen de preferencia propiedades anti-inflamatorias, y co-estimulan eficientemente las células T. Ejemplos específicos de compuestos inmuno-moduladores incluyen, pero no se limitan a derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,929,117; 1-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas y 1,3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas tales como aquellas descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,874,448 y 5,955,475; la 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetra sustituidas descritas en la Patente Norteamericana No. 5,798,368; 1-oxo y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas (por ejemplo, derivados 4-metilo de talidomida) incluyendo, pero sin limitarse a aquellas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,635,517, 6,476,062, 6,555,554 y 6,403,613; 1-oxo y 1,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4- ó 5- del anillo indolina (por ejemplo, ácido 4- (4-amino-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) -carbamoilbutanoico) descrito en la Patente Norteamericana No. 6,380,239; isoindolin-1-ona e isoindolin-1, 3-diona sustituidas en la posición 2 con 2,6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ilo (por ejemplo, 2- (2, 6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoropiperidin-5-il) -4-aminoisoindolin-l-ona) descrita en la Patente Norteamericana No. 6,458,810; una clase de amidas cíclicas no polipeptídicas descrita en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,698,579 y 5,877,200; aminotalidomida, así como análogos, productos de hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de aminotalidomida, y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles sustituidos tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,281,230 y 6,316,471; y compuestos isoindol-imida tales como aquellos descritos en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 09/972,487, presentada el 5 de octubre del 2001, la Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/032,286 presentada el 21 de diciembre del 2001, y la Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Solicitud Internacional No. WO 02/059106) . Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos inmuno-moduladores no incluyen talidomida. Otros compuestos inmuno-moduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a 1-oxo- y 1,3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benceno como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,635,517 la cual se incorpora en la presente para referencia. Estos compuestos tienen la estructura I : en la cual uno de X e Y es C=0, el otro de X e Y es C=0 o CH2 y R2 es hidrógeno o alquilo inferior, en particular metilo. Los compuestos inmuno-moduladores específicos incluyen, pero no se limitan a: l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoisondolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -6-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -7-aminoisoindolina; 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoisoindolina; y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina. Otros compuestos inmuno-moduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de 2- (2, 6-dioxopiperidin- 3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas, tales como aquellas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052 y la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US97/13375 (Publicación Internacional No. WO 98/03502), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en los cuales: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo o halo, siempre que R6 sea diferente de hidrógeno si X e Y son C=0 e (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4 es fluoro o (ii) uno de R1, R2, R3 o R4 es amino. Los compuestos representativos de esta clase son de las fórmulas: en donde R1 es hidrógeno o metilo. En una modalidad separada, la invención abarca el uso de formas enantioméricamente puras (por ejemplo, enantiómeros (R) o (S) ópticamente puras) de estos compuestos. Incluso otros compuestos inmuno-moduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de isoindol-imidas descrita en las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericanas Nos. US 2003/0096841 y US 2003/0045552, y la Solicitud Internacional No. PCT/USO1/50401 (Solicitud Internacional No. WO 02/059106), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula II: y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: uno de X e Y es C=0 y el otro es CH2 OC=0; R1 es H, alquilo de C?-C8, cicloalquilo de C3-C , alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, alquilo de Co-C-heterocicloalquilo de Ci-Ce, alquilo de Co~C-heteroarilo de C2-C5, C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo de Ci-C8-N(R6)2, alquilo de C?-C8-OR5, alquilo de C?-C8-C (O) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' o alquilo de C?-C8-0(CO)R5 R2 es H, F, bencilo, alquilo de C?-C8, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8; R3 y R3' son independientemente alquilo de C?-C8, cicloalquilo de C2-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, alquilo de Co-C-heterocicloalquilo de C?-C6, alquilo de C0-C-heteroarilo de C2-C5, alquilo de C?-C8-N (R6) 2, alquilo de C?-C8-0R5, alquilo de C?-C8-C (O) OR5 o C(0)0R5; R4 es alquilo de C?~C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo de C?~C-0R5, bencilo, arilo, alquilo de C0-C4-heterocicloalquilo de C?-C6 o alquilo de C0-C4-heteroarilo de C2-C5; R5 es alquilo de C?-C8, alquenilo de C2~C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo o heteroarilo de C2-C5; cada caso de R6 es independientemente H, alquilo de C?-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, heteroarilo de C2-C5 o alquilo de C0-C8-C (0) O-R5 o los grupos R6 pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro de carbono quiral. En los compuestos específicos de la fórmula II, cuando n es 0, entonces R1 es cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, alquilo de C0-C4-heterocicloalquilo de Ci-Cß, alquilo de C0-C4-heteroarilo de C2-C5, C(0)R3, C(O)0R4,- alquilo de C?-C8-N (R6) 2, alquilo de Cx-C8-OR5, alquilo de d-C8-C ( ) OR5, C(S)NHR3, o alquilo de C?-C8-0(C0)R5; R2 es H o alquilo de C?-C8; y R3 es alquilo de C?-C8, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, alquilo de C0-C4-heterocicloalquilo de C?-C6, alquilo de C0-C-heteroarilo de C2-Cs, alquilo de C5-C8-N (R6) 2; alquilo de C0-C8-NH-C(0)0-R5; alquilo de C?-C8-0R5; alquilo de C?-C8-C (0) OR5, alquilo de C?-C8-0 (CO) R5 o C(0)0R5; y las otras variables tienen las mismas definiciones. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R2 es H o alquilo de C1-C4) . En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es alquilo de C?-C8 o bencilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es H, alquilo de C?-C8, bencilo, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 o En otra modalidad de los compuestos de la fórmula II, R1 es en donde Q es O o S, y cada caso de R7 es independientemente H, alquilo de C?-C8, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de (C2-C8, bencilo, arilo, halógeno, alquilo de Co-C4-heterocicloalquilo de Ci-Ce, alquilo de Co-C4-heteroarilo de C2-C5, alquilo de C0-C8-N (R6) 2, alquilo de Cx-C8-OR5, alquilo de C?-C8-C (O) OR5, alquilo de Ci-C8-0(CO)R5, o C(0)OR5, o casos adyacentes de R7 pueden tomarse juntos para formar un anillo alquilo o arilo bicíclico. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)R3. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R3 es alquilo de Co_C4-heteroarilo de C2-C5, alquilo de C?-C8) , arilo o alquilo de C0-C4-OR5.

En otros compuestos específicos de la fórmula Ii, heteroarilo es piridilo, furilo o tienilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)0R4. En otros compuestos de la fórmula II, el H de C(0)NHC(0) puede reemplazarse con alquilo de C?~C4) , arilo o bencilo. Ejemplos adicionales de los compuestos en esta clase incluyen, pero no se limitan a: [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindolin-4-ilmetil] -amida; ter-butiléster del ácido 2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-li?-isoindol-4-ilmetil) -carbámico; 4- (aminometil) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona, N- (2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-li?-isoindol-4-ilmetil) -acetamida, N- { (2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil }ciclopropil-carboxamida; 2-cloro-N- { (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il)metil}acetamida; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) -3-piridilcarboxamida; 3-{l-oxo-4- (bencilamino) isoindolin-2-il}piperidin-2, 6-diona; 2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -4- (bencilamino) isoindolin-1, 3-diona; N- { (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindol-4-il)metil}-3-piridilcarboxamida, N- { (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) -metil} ] heptanamida; N- { (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-2-furilcarboxamida; acetato de {N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) carbamoil }metilo; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) pentanamida; N- (2- (2,6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) -2-tienilcarboxamida; ?-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il] metil} (butilamino) carboxamida; ?-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il]metil} (octilamino) carboxamida; y ?-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il] etil} (bencilamino) carboxamida. Incluso otros compuestos inmuno-moduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de isoindol-imidas descritas en las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. US 2002/0045643, Solicitud Internacional No. WO 98/54170, y la Patente Norteamericana No. 6,395,754, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula III: y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: uno de X e Y es C=0 y el otro es CH2 o C=0; R es H o CH20C0R' ; (i) cada uno de R1, R2, R3 o R4 independientemente de los otros es halo, alcoxi de 1 a 4 átomos carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 o R4 es nitro o -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 o R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de cabo no, benzo, cloro o fluoro; R' es R7-CHR10-N(R8R9) ; R7 es m-fenileno o p-fenileno o -(CnH2n) en el cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X?CH2CH2- en el cual Xx es -0-,-S-, o - NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 8 átomos de carbono, o fenilo; y * representa un centro quiral de carbono. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde : uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R3, R3 o R4, independientemente de los otros es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o fluoro; R7 es m-fenileno o p-fenileno o -(CnH2n)- en el cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2 X1CH2CH2, en el cual X es -O-, -S-, o- NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 8 átomos de carbono o fenilo. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en la cual: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; cada uno de R1, R2, R3 y R4 independientemente de los otros es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es nitro o amino protegido y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; y R6 es hidrógeno alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o fluoro. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en la cual: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y el resto de R, R , R y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CO-R7-CH(R10)NR8R9 en el cual cada uno de R7, R8, R9 y R10 es como se define en la presente; y R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o fluoro. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en la cual : uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, cloro o fluoro; R7 es m-fenileno, p-fenileno o -(CnH2n)- en el cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2-en el cual X1 es -O-, -S- o -NH-; y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo. Los compuestos inmuno-moduladores más preferidos de la invención son 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona y 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona. Los compuestos pueden obtenerse a través de métodos sintéticos ( véase por ejemplo, Patente Norteamericanas Nos. 5,635,517, incorporada en la presente para referencia) . Los compuestos están disponibles de Celgene Corporation, Warren, NJ. 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-l-3-diona tiene la siguiente estructura química: El compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona tiene la siguiente estructura química: En otra modalidad, compuestos inmuno-moduladores específicos de la invención abarcan formas polimórficas de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona tal como la Forma A, B, C, D, E, F, G y H, descritas en la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/499,723, presentada el 4 de septiembre del 2003, la cual se incorpora en la presente para referencia. Por ejemplo, la Forma A de 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, no solvatado, que puede obtenerse a partir de sistemas de solvente no acuosos. La Forma A tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos notables en aproximadamente 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 y 26 grados 20, y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de barrido diferencial máxima de aproximadamente 270°C. La Forma B de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino hemihidratado, que puede obtenerse a partir de varios sistemas de solvente, incluyendo, pero sin limitarse a hexano, tolueno y agua. La Forma B tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos notables en aproximadamente 16, 18, 22 y 27 grados 2? y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de barrido diferencial máxima de aproximadamente 268 °C. La Forma C de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il)piperidin-2, 6-diona es un material cristalino hemisolvatado que puede obtenerse a partir de solventes, tales como, pero sin limitarse a acetona. La Forma C tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos notables a aproximadamente 15.5 y 25 grados 2? y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de barrido diferencial máxima de aproximadamente 269°C. La Forma D de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un polimorfo solvatado, cristalino, a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua. La Forma D tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos notables a aproximadamente 27 y 28 grados 2? y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de barrido diferencial máxima de aproximadamente 270 °C. La Forma E de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, dihidratado, que puede obtenerse al mezclar 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en agua y por una evaporación lenta de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en un sistema de solvente con una relación de aproximadamente 9:1 de acetona: agua. La forma E tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos notables en aproximadamente 20, 24.5 y 29 grados 2?, y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de barrido diferencial máxima de aproximadamente 269 °C. La Forma F de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, no solvatado, que puede obtenerse a partir de la deshidratación de la Forma E. La Forma F tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos notables en aproximadamente 19, 19.5 y 25 grados 2?, y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de barrido diferencial máxima de aproximadamente 269°C. La Forma G de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino no solvatado, que puede obtenerse a partir de mezclar las formas B y E en un solvente tal como, pero sin limitarse a tetrahidrofurano (THF) . La Forma G tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos notables en aproximadamente 21, 23 y 24.5 grados 2?, y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de barrido diferencial máxima de aproximadamente 267 °C. La Forma H de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino parcialmente hidratado que puede obtenerse al exponer la Forma E a 0% de humedad relativa. La Forma H tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos notables en aproximadamente 15, 26 y 31 grados 20, y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de barrido diferencial máxima de aproximadamente 269 °C. Otros compuestos inmuno-moduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas tales como aquellas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,874,448 y 5,955,476, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: fl R3 * fe R" ? en donde Y es oxígeno o H2 y cada uno de R1, R2, R3 y R4 independientemente de los otros es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o amino. Otros compuestos inmuno-moduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetra sustituidas descritas en la Patente Norteamericana No. 5,798,368,1a cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 independientemente de los otros es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Otros compuestos inmuno-moduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a 1-oxo y 1,3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas descritas en la Patente Norteamericana No. 6,403,613, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en la cual Y es oxígeno o H , el primero de R1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, el segundo de R1 y R2 independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo o bencilo. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde el primero de R1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el cual el alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde el primero de R1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el cual el alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo. Otros compuestos inmuno-moduladores específicos de al invención incluyen, pero no se limitan a 1-oxo y 1,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo indolita descrito en la Patente Norteamericana No. 6,380,239, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en la cual el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independientemente del otro, es hidrógeno o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en la cual el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independientemente del otro es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo, o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y las sales de los mismos. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde uno X1 e X2 es nitro, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2, independientemente del otro es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; siempre y cuando si uno de X1 y X2 es nitro, y n sea 1 ó 2, entonces R1 y R2 son diferentes del hidroxi; y si -COR1 y -(CH2)nCOR2 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad.

Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde de uno a seis carbonos; cada uno de R1 y R2 independientemente del otro es hidroxi, o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos, y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y si -COR1 y -(CH2)nCOR2 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Incluso otros compuestos inmuno-moduladores específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a isoindolin-1-ona e isoindolin-1, 3-diona sustituida en la posición 2 con 2, 6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ilo descrito en la Patente Norteamericana No. 6,458,810, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : los átomos de carbono designados* constituyen centros de quiralidad; X es -C(0)- o -CH2-; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -NHR3; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, sustituido o sin sustituir con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, sustituido o sin sustituir con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o -COR4 en el cual R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, sustituido o sin sustituir con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo, sustituido o sin sustituir con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de la invención pueden adquirirse o prepararse ya sea comercialmente de acuerdo a los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente. Además, las composiciones ópticamente puras pueden sintetizarse asimétricamente o analizarse utilizando agentes de determinación conocidos o columnas quirales así como otras técnicas de química orgánica sintética estándar. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales de adición de ácido y de base no tóxicas del compuesto al cual se refiere el término. Sales de adición de ácido no tóxicas aceptables incluyen aquellas derivadas a partir de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica, las cuales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico y similares. Los compuestos que son acídicos por naturaleza son capaces de formar sales con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de tales compuestos acídicos son aquellas que forman sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero sin limitarse a, sales de metal álcali o metal alcalinotérreo, y sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina) , lisina y procaína. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar o de otro modo hacerse reaccionar bajo condiciones biológicas ( in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de pro-fármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de fármacos inhibidores de citocina selectiva que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizable. Otros ejemplos de pro-fármacos incluyen derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprende -NO, -N02, -ONO, o porciones ON02. Los profármacos pueden prepararse normalmente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burger ' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5a. edición, 1995) y Design of Produgs (H. Bundgaard ed. , Elselvier, New York 1985) . Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido o fosfato, respectivamente, de un compuesto que ya sea: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir sobre eso, las propiedades in vivo ventajosas del compuesto, tales como la absorción, duración de acción, o inicio de acción; o 2) es biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilésteres inferiores, aciloxialquilésteres inferiores (tales como esteres de acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo) , alcoxiaciloxialquilésteres inferiores (tales como esteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , alcoxialquilésteres, colinésteres y acilaminoalquilésteres (tales como acetamidometilésteres) . Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilamidas inferiores, amidas del a-aminoácido, alcoxiacilamidas y alquilaminoalcarbonilamidas . Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y poliéter aminas . Varios compuestos inmunomoduladores de la invención contienen uno o más centros quirales, y pueden presentarse como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros. Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de mezclas de aquellas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de unos compuestos inmunomoduladores particulares de la invención pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse utilizando técnicas estándares tales como columnas o agentes de resolución quirales. Véase por ejemplo, Jacques, J. , et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. , et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EX. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y más preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, de preferencia más de aproximadamente 70% en peso, más preferiblemente mayor de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De modo similar, el término "enantioméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral. Se debe observar que si existe una discrepancia entre una estructura descrita y un nombre dado a esa estructura, la estructura descrita va a conferir más peso.

Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indican con, por ejemplo, líneas ennegrecidas o discontinuas, la estructura o porción de la estructura va a interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de ésta. 4.2. SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Uno o más segundos ingredientes activos pueden utilizarse en combinación con un compuesto inmunomodulador de la presente invención. De preferencia, el segundo ingrediente actívo, o agente, es capaz de suprimir la sobreproducción de células madre hematopoyéticas o mejorar uno o más de los síntomas de MPD. Segundos agentes activos pueden ser, pero no limitarse a, moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas inorgánicas, organometálicas u orgánicas sintéticas) moléculas grandes, fármacos sintéticos, péptidos, polipéptidos, proteínas, ácidos nucleicos, anticuerpos y similares. Cualquier agente que se conoce que es útil, o que se ha utilizado o se está utilizando actualmente para la prevención, tratamiento o mejora de uno o más síntomas de MPD pueden utilizarse en la combinación con la presente invención. Agentes particulares incluyen, pero no se limitan a agentes anti-cáncer (por ejemplo, antimetabolitos, antibióticos, agentes de alquilación, inhibidores de microtúbulo, hormonas esferoidales, inhibidores de enzima de reparación de ADN, inhibidores de cinasa, inhibidores de farnesil tarnsferasa, oligonucleótidos antisentido, inmunomoduladores, anticuerpos, vacunas e inhibidores de adenosina desaminasa) , ácido completamente-trans retinoico (por ejemplo, trióxido de arsénico) , inhibidores de plaqueta (por ejemplo, aspirina, dipiridamol, ticlopidina, anagrelida) , anticoagulantes (por ejemplo, enoxaprina, heparina, warfarina) , agentes trombolíticos (por ejemplo, alteplase (tPA) , anistreplase, estreptocinasa, urocinasa) , agentes antifibrosis (por ejemplo, penicilamina, suramina, cloquicina) , agentes utilizados para tratar sangrado (por ejemplo, ácido aminocaproico, sulfato de protamina, vitamina K) y agentes utilizados para tratar anemia (por ejemplo, vitamina K, ácido fólico) . Esta invención abarca también el uso de proteínas nativas, de origen natural y recombinantes. La invención abarca además mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas de origen natural que exhiben, in vivo, al menos un poco de la actividad farmacológica de las proteínas en las cuales se basan. Ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas de origen natural de las proteínas. También abarcadas por el término "mutantes" son las proteínas que carecen de porciones de carbohidrato normalmente presentes en sus formas de origen natural (por ejemplo, formas no glicosiladas). Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas al combinar IgGl o IgG3 a la proteína o la porción activa de la proteína de interés. Véase por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L. J. Immunol . Methods 248:91-101 (2001). Esta invención abarca además el uso de células inmunes o transplante de células madre de sangre y de médula. Por ejemplo, los pacientes con CML pueden tratarse con infusión de glóbulos blancos donadores que suprimen el crecimiento de células de leucemia. Slavin et al . , Trans fus Apheresis Sci 27(2): 159-66 (2002). Ejemplos de fármacos anti-cáncer que pueden utilizarse en varias modalidades de la invención, incluyen los métodos, regímenes de dosificación, cócteles, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación y equipos de la invención, incluyen pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; compuestos inmunomoduladores de aminoglutetano, amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimestilato de bisanfida; bizelesin; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2) ; clorambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitablina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; dacarbazina, docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitricina; enloplatina; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina de sodio; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostreicina de sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo la interleucina II o rII2 recombinante) , interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatina; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarosol; lometrexol de sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; me captopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel, pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; compuesto rogletan inmonumodulatorio de la invención; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosfato de sodio, esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sodio; taxótero; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de findesina; sulfato de vinepidina; vinglicinato-sulfato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinazolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; clorhidrato de zorubicina. Otros fármacos anticáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-l,25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifosftina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética anti-dorzalización; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos anti-sentido; glicina de afidicolina; moduladores del gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestauroesporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfosfina C; derivados de canfotecina; canarypox IL-2, capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol, CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS) ; castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; chlorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost, cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combrestatina A4; análogo de combrestatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de cristoficina A; curacina A; ciclopenta-antraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estremustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemastano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatione; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosfina; ilomastat; un compuesto inmunomodulador de la invención azoacridonas; imiquimod, péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimientos similar a insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; yobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol; 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; lamelarin-N-triacetato; lanreotida; leinamicina; lenogastrim; sulfato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor de inhibición de leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levarnisol; liároslo; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina, loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutetio; lisofilina; péptidos líticos; maintasina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores dematrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de doble hebra incompatible; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saponina del factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; lípido A monofosforilo + sk de pared celular miobacteria; mopidamol; inhibidor de gen resistente al fármaco múltiple; terapia basada en supresor 1 de tumor múltiple; agente anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacterial; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelin; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; oblimersen; octreotida; ocicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetron; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron, perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa, picibanil; clorhidrato de policarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en la proteína A; inhibidor C de proteína cinasa; inhibidores C de proteína cinasa; microalgas; inhibidores de fosfato de proteína tirosina; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la proteína ras farnesil transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de reinio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; compuesto inmonumodulatorio de rogletan de la invención; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senectud; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; moduladores de transducción de señal; proteína de enlace antígeno de cadena sencilla; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de enlace de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escuala ina; inhibidor de célula madre; inhibidores de división de célula madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metioduro de tamoxifen; tauromustina; tazoroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona que estimula la tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de célula madre totipotente; inhibidor de translación; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina cinasa; tripfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema vector, terapia de gen de eritrocito; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitamina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb y estimalámero de zinostatina.

Fármacos anticáncer preferidos son aquellos que han demostrado tener un beneficio de tratamiento en un paciente con MPD, por ejemplo, interferón-a, hidroxiurea, busulfán, anagrelida, daunorubicina, cincristina, hormonas corticoesteroides (por ejemplo prednisona, beclometasona, cortisona, dexametasona, fludrocortisona, hidrocortisona, metilprednisolona) , inhibidores de cinasa, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de farnesil transferasa, vacunas y nucleótidos antisentido. Ejemplos de inhibidores de cinasa incluyen, pero no se limitan al compuesto ST1571, mesilato de imatinib (Kantarjian et al . , Clin Cáncer Res . 8 (7): 2167-76 (2002)), y aquellos compuestos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,245,759, 6,399,633, 6,383,790, 6,335,156, 6,271,242, 6,242,196, 6,218,410, 6,218,372, 6,057,300, 6,034,053, 5,985,877, 5,958,769, 5,925,376, 5,922,844, 5,911,995, 5,872,223, 5,864,904, 5,840,745, 5,728,868, 5,648,239, 5,587,459, todas las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los inhibidores de cinasa preferidos incluyen, pero no se limitan a aquellos que dirigen directamente la BCR/ABL cinasa u otras cinasas que están implicadas en la patofisiología de MPD, por ejemplo ST1571, y mesilato de imatinib. Ejemplos de inhibidores de topoisomerasa incluyen, pero no se limitan a camptotecina; irinotecan; SN-348; topotecan; 9-aminocanfotecina; GG-211 (Gl 147211); DX-895f; IST-622; rubitecan; pirazoloacridina; XR-5000; saintopina; ÜCE6; UCE1022; TAN-1518A; TAN-1518B; KT6006; KT6528; ED-110; NB-506; ED-110; NB-506; y rebecamicinas; bulgareina; aglutinantes de surco menor de ADN tales como tinte Hoescht 33342 y tinte Hoescht 33258; nitidita; fagaronina; epiberberina; coralina; beta-lapachone; BC-4-1; y sales, solvatos, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Véase por ej emplo, Rothenberg, M.I., Annals of Oncology 8:837-855 (1997); y Moreau, P., et al . , J. Med. Chem . 41:1631-1640(1998). Ejemplos de derivados de camptotecina que pueden utilizarse en los métodos y composiciones de esta invención se describen por ejemplo en las Patentes Norteamericanas Nos: 6,043,367; 6,040,313 ,932,588 5,916,896 5,889,017; 5,801,167; 5,674,874 5,658,920 5,646,159 5,633,260; 5,604,233; 5,597,829 5,552,154 5,541,327 5,525,731; 5,468,754; 5,447,936 5,446,047 5,401,747 5,391,745; 5,364,858; 5,340,817 5,244,903 5,227,380 5,225,404; 5,180,722; 5,122,606; 5,122,526 5,106,742 5,061,800; 5,053,512; 5,049,668; 5,004,758 4,981,968; 4,943,579; 4,939,255; 4,894,456; y 4,604,463, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los inhibidores de topoisomerasa preferidos incluyen, pero no se limitan a DX-8951f, irinotecan, SN-38, y sales, solvatos, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos del inhibidor de farnesil transferasa incluyen, pero no se limitan a R115777, BMS-214662 (para revisión, véase Caponigro, Anticancer Drugs 13 (8 ): 891-897 (2002) ) , y aquellos descritos por ejemplo, para las Patentes Norteamericanas Nos. 6,458,935, 6,451,812, 6,440,974, 6,436,960, 6,432,959, 6,420,387, 6,414,145, 6,410,541, 6,410,539, 6,403,581, 6,399,615, 6,387,905, 6,372,747, 6,369,034, 6,362,188, 6,342,765, 6,342,487, 6,300,501, 6,268,363, 6,265,422, 6,248,756, 6,239,140, 6,232,338, 6,228,865, 6,228,856, 6,225,322, 6,218,406, 6,211,193, 6,187,786, 6,169,096, 6,169,984, 6,143,766, 6,133,303, 6,127,366, 6,124,465, 6,124,295, 6,103,723, 6,093,737, 6,090,948, 6,080,870, 6,077,853, 6,071,935, 6,066,738, 6,063,930, 6,054,466, 6,051,582, 6,051,574, 6,040,305, todas las cuales se incorporan en la presente para referencia. En una modalidad de la presente invención el segundo agente activo es un agente utilizado en terapia genética de MPD. Por ejemplo, oligonucleótidos antisentido pueden bloquear las instrucciones codificantes de un oncogén de manera que puede dirigir la formación de la oncoproteína correspondiente que provoca a la célula transformarse en una célula maligna. Ejemplos de oligonucleótidos antisentido incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la Patente Norteamericana Nos. 6,277,832, 5,998,596, 5,885,834, 5,734,033 y 5,618,709, todas las cuales se incorporan en la presente para referencia. En otra modalidad de la presente invención, el segundo agente activo es una proteína, una proteína de fusión del mismo o una vacuna que secreta la proteína, en donde la proteína es IL-2, IL-10, IL-12, 1L18, G-CSF, GM-CSF, EPO o un mutante o derivado farmacológicamente activo de los mismos. En algunas circunstancias aparentes por un experto en la técnica, G-CSF, GM-CSF y EPO no se prefieren. Por ejemplo, G-CSF, GM-CSF y EPO no se utilizan de preferencia en método que no utiliza transplante de células madre. En una modalidad preferida, la proteína es un anticuerpo o un anticuerpo enlazado a una toxina química o isótopo radioactivo que dirige y elimina células sobreproducidas específicas en un paciente con MPD. Tales anticuerpos incluyen, pero no se limitan a rituximab (Rituxan®) , caliqueamicina (Mylotarg®) , ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) , y tositumomab (Bexxar®) . En una modalidad específica de la presente invención, el segundo agente activo es una vacuna que puede inducir respuestas inmunes de células anti-malignas específicas antigénicas en un paciente con MPD. Un ejemplo no limitante de tal vacuna se describe en la Patente Norteamericana No. 6,432,925, la cual se incorpora en la presente para referencia. En aún otra modalidad de la presente invención, el segundo agente activo es aquel que es capaz de revertir la resistencia a fármacos múltiples en pacientes con MPD. Las células sobreproducidas en. pacientes con MPD tienen mecanismos que pueden permitirles escapar de efectos dañinos de quimioterapia. Nuevos agentes están siendo estudiados para disminuir la resistencia a un fármaco quimioterapéutico importante utilizado en el tratamiento de leucemia. Ejemplos no limitantes de tales agentes se describen en la Patente Norteamericana No. 6,226,325, la cual se incorpora en la presente para referencia. Otros agentes que pueden utilizarse en combinación con la presente invención incluyen, pero no se limitan a aquellas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,096,300, 6,420,391, 6,326,205, 5,866,332, 6,458,349, 6,420,378, 6,399,664, 6,395,771, 6,346,246, 6,333,309, 6,331,642, 6,329,497, 6,326,378, 6,313,129, 6,306,393, 6,303,646, 6,265,427, 6,262,053, 6,258,779, 6,251,882, 6,231,893, 6,225,323, 6,221,873, 6,218,412, 6,204,364, 6,187,287, 6,183,988, 6,183,744, 6,172,112, 6,156,733, 6,143,738, 6,127,406, 6,121,320, 6,107,520, 6,107,457, 6,074,015 y 6,063,814, todas las cuales se incorporan en la presente para referencia. 4.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención abarcan métodos para prevenir, tratar y/o manejar varios tipos de MPD. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, los términos "tratar" y "prevenir" abarcan la inhibición o la reducción de la severidad o magnitud de uno o más síntomas o hallazgos de laboratorio asociados con MPD. Los síntomas asociados con MPD incluyen, pero no se limitan a dolor de cabeza, mareo, zumbido en los oídos, visión borrosa, fatiga, sudores nocturnos, fiebre de grado bajo, pruritos generalizados, epistaxis, visión borrosa, esplenomegalia, saciedad abdominal, trombosis, sangrado incrementado, anemia, infarto esplénico, dolor óseo severo, hematopoyesis en el hígado, ascitis, várices esofageales, falla hepática, insuficiencia respiratoria y priapismo. Los hallazgos de laboratorio asociados con MPD incluyen, pero no se limitan a expansión clonal de una célula progenitora hematopoyética multipotente con la sobreproducción de uno o más de los elementos formados de la sangre (por ejemplo, conteo de glóbulos rojos elevados, conteo elevado de glóbulos blancos, y/o conteo plaquetario) , presencia de cromosoma Filadelfia o gen bcr-abl, poiquilocitosis de lágrimas en manchas desangre periférica, cuadro sanguíneo leucoeritroblástico, plaquetas anormales gigantes, médula ósea hipercelular con reticular o fibrosis de colágeno, y series de mieloide hacia la izquierda marcada con un porcentaje bajo de promielocitos y blastocitos. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "tratar" se refiere a la administración de una composición después del inicio de síntomas de MPD, mientras que se "previene" se refiere a la administración antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de MPD. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "manejar" abarca evitar la recurrencia de MPD en un paciente quien ha sufrido a partir de MPD, alargar el tiempo de un paciente quien ha sufrido de MPD permanece en remisión, y/o previene la aparición de MPD en pacientes en riesgo que sufre de MPD. La invención abarca métodos para tratar o prevenir pacientes con MPD primaria y secundaria. Éstos métodos abarcan además tratar pacientes quienes han sido tratados previamente para MPD, así como aquellos quienes no han sido tratados previamente para MPD. Debido a que los pacientes con MPD tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, es aparente que las etapas de pacientes de acuerdo a su pronóstico y enfoca la terapia dependiendo de la severidad y la etapa puede ser necesaria. Ciertamente, los métodos y composiciones de esta invención pueden utilizarse en varias etapas de tratamientos para pacientes con uno o más tipos de MPD incluyendo, pero sin limitarse a policitemia rubra vera (PRV), trombocitemia primaria (PT), y metaplasia mieloide agnogénica (AMM) .

Los métodos abarcados por esta invención comprenden administrar un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente (por ejemplo, un ser humano) , que sufre o probablemente sufre de MPD. Poblaciones específicas de pacientes incluyen los entrados en años, es decir, edades de 60 y más así como aquellos de más de 35 años. Los pacientes con antecedentes familiares de MPD o leucemia son también candidatos preferidos para regímenes preventivos. En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra oralmente y en dosis diarias sencilla o divididas en una cantidad desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg/día. En una modalidad particular, la 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-pipieridil) ) -isoindolin-1, 3-diona se administra en una cantidad desde aproximadamente 0-1 a aproximadamente 5 mg por día. O aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg por día, o alternativamente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg cada día alterno, o aproximadamente5 mg cada día alterno. 3- (4-Amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona puede administrarse de preferencia en una cantidad desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 25 mg por día. O aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg por día, o alternativamente desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg cada día alterno, o aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg cada día alterno. Otros regímenes de dosificación para los compuestos serán aparentes por el obrero calificado y puede implicar otros horarios de dosificación conocidos en la técnica tal como, pero sin limitarse a una semana de terapia diaria con los compuestos de la invención seguidos por una semana de descanso. 4.3.1 TERAPIA DE COMBINACIÓN CON UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO Métodos particulares de la invención comprenden administrar 1) un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y 2) un segundo agente activo o ingrediente activo. Ejemplos de compuestos inmunomoduladores de la invención se describen en la presente (véase por ejemplo, sección 4.1.); y ejemplos de los segundos agentes activos se describen también en la presente ( véase por ejemplo, sección 4.2.) . En modalidades particulares, uno o más compuestos inmunomoduladores se administran en combinación con la administración de una o más terapias que se utilizan para tratar, manejar o prevenir enfermedades mieloproliferativas. Un ejemplo no limitante es el uso de compuestos inmunomoduladores de la invención en combinación con la administración del régimen de coctel anti-cáncer, tal como, pero sin limitarse a un régimen, que incluye citarabina y una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina o idarubicina). La administración de los compuestos inmunomoduladores y los segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir simultánea o secuencialmente por las mismas o diferentes rutas de administración. La aplicabilidad de la ruta particular de administración empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo mismo (por ejemplo, si puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de entrar al flujo sanguíneo) y la enfermedad que se trata. Una ruta preferida de administración para un compuesto inmunomodulador es oral. Las rutas preferidas de administración para los segundos agentes o ingredientes activos de la invención se conocen p or aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Véase por ejemplo, Physician ' s Desk Reference, 1755-1760 (56a edición, 2002) . En una modalidad, el segundo agente activo se administra intravenosa o subcutáneamente y una vez o dos veces diariamente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, el tipo de MPD que se trata o maneja, la severidad y etapa de MPD y la o las cantidades de compuestos inmunomoduladores de la invención y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es interferón-a, hidroxiurea, anagrelida, tróxido de arsénico, ST1571, mesilato de imatinib, DX-8951Í, R115777, vincristina, daunorubicina, prednisona o una combinación de los mismos. La interferón-a se administra en una cantidad de 2 a 5 millones de unidades subcutáneamente tres veces a la semana. La hidroxiurea se administra en una cantidad de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/d oralmente, ajustada para mantener plaquetas menores de 500,000/µl sin reducir el conteo de neutrófilos a <2000/µl. 4.3.2 Uso Con Terapia de Transplante En aún otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar MPD, el cual comprende administrar el compuesto inmunomodulador de la invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con terapia de transplante. Como se discute en otro lugar en la presente, el tratamiento de MPD se basa en las etapas y el mecanismo de la enfermedad. Cuando la transformación leucémica inevitable se desarrolla en ciertas etapas de MPD, el transplante de células madres sanguíneas periféricas, la preparación de célula madre hematopoyética o médula ósea puede ser necesaria. El uso combinado del compuesto inmunomodulador de la invención y la terapia de transplante proporciona un sinergismo único e inesperado. En particular, un compuesto inmunomodulador de la invención exhibe actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se dan al mismo tiempo con terapia de transplante en pacientes con MPD. Un compuesto inmunomodulador de la invención puede operar en combinación con terapia de transplante reduciendo complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de transplante y riesgo de Enfermedad Huésped Contra Injerto relacionada (GVHD) . Esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar MPD el cual comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después del transplante de sangre del cordón umbilical, sangre placentaria, célula madre de sangre periférica, preparación de célula madre hematopoyética, o médula ósea. Ejemplos de células madre adecuadas para uso en los métodos de la invención se describen en la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 60/372,348, presentada el 12 de abril del 2002 por R. Hariri et al . , la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia. 4.3.3 TERAPIA DE CICLIZACIÓN En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención se administran cíclicamente a un paciente. La terapia de ciclación implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguida por un descanso durante un periodo de tiempo, y repitiendo esta administración secuencial. La terapia de ciclación puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evita o reduce efectos secundarios de una de las terapias y/o mejora la eficacia del tratamiento. Consecuentemente, en una modalidad específica de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra diariamente en una sola dosis o dosis dividida en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La invención permite además la frecuencia, número y duración de ciclos de dosificación que se incrementan. De este modo, otra modalidad específica de la invención abarca la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención para más ciclos que son típicos cuando se administra solo. En aún otra modalidad específica de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra para un mayor número de ciclos que provocaría normalmente toxicicidad de dosis limitada en un paciente a quien no se está administrando un segundo ingrediente activo. En una modalidad, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra diaria y continuamente durante 3 ó 4 semanas en una dosis desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg/d seguida por un descanso de 1 ó 2 semanas. La 4- (Amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1,3-diona se administra de preferencia diaria y continuamente en una dosis inicial de 0.1 a 5 mg/l con incremento de dosis (cada semana) por 1 a 10 mg/d a una dosis máxima de 50 mg/d para terapia tan larga como sea tolerada. En una modalidad particular, la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona se adminsitra en una cantidad desde aproximadamente 5, 10 ó 25 mg/día, de preferencia en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día durante tres a cuatro semanas, seguida por una semana o dos semanas de descanso en un ciclo de cuatro a seis semanas. En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención y un segundo ingrediente activo se administran oralmente, con la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención ocurriendo 30 a 60 minutos antes de un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de 4 a 6 semanas. En otra modalidad de la invención, la combinación de un compuesto inmunomodulador de la invención y un segundo ingrediente activo se administra por infusión intravenosamente durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En una modalidad específica, un ciclo comprende la administración desde aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/día de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihdiro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona y desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/día de un segundo ingrediente activo diariamente durante 3 a 4 semanas y luego una o dos semanas de descanso. En otra modalidad específica, cada ciclo comprende la administración desde aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/día de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona y desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/día de un segundo ingrediente activo durante 3 a 4 semanas seguida por una o dos semanas de descanso. Normalmente, el número de ciclos durante el cual el tratamiento combinatorial se administra a un paciente será desde aproximadamente 1 a aproximadamente 24 ciclos, más normalmente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 16 ciclos, e incluso más normalmente desde aproximadamente 4 a aproximadamente 8 ciclos. 4.4. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIS DE UNIDAD SENCILLA Pueden utilizarse composiciones farmacéuticas en la preparación de formas de dosis unitarias, sencillas, individuales . Las composiciones y formas de dosis farmacéuticas de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención pueden comprender además uno o más excipientes . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención pueden comprender también uno o más ingredientes activos adicionales. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención comprenden los ingredientes activos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo) . Ejemplos de segundos ingredientes activos o adicionales, opcionales se describen en la presente ( véase por ejemplo, sección 5.2). Las formas de dosis unitarias sencillas de la invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) , parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección por bolo, intramuscular o intraarterial) , administración transdérmica o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosis incluyen, pero no se limitan a: tabletas; perlas, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; sellos medicamentosos; trociscos; grageas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, rocíos o inhaladores nasales) ; geles; formas de dosis líquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones y elíxires; formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente. La composición, forma y tipo de formas de dosis de la invención variará normalmente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener grandes cantidades de uno o más ingredientes activos que comprende, una forma de dosis utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De modo similar, una forma de dosis parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que comprende una forma de dosis oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las cuales las formas de dosis específicas abarcadas por esta invención variarán una de la otra serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis típicas comprenden uno o más excipientes. Se conocen bien excipientes adecuados por aquellos expertos en la técnica de la farmacia, y se proporcionan en la presente ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación dentro de una composición farmacéutica o forma de dosis depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a, el modo en el cual la forma de dosis se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosis orales tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para uso en formas de dosis parenterales. La aplicabilidad de un excipiente particular puede depender también de los ingredientes activos específicos en la forma de dosis. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa o cuando se exponen a agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Consecuentemente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosis que contienen poca, si la hay, lactosa diferente de los mono o disacáridos. Como se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se listan por ejemplo, en la U. S . Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables . Las formas de dosis libres de lactosa, preferidas, comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición del agua (por ejemplo, 5%) se acepta ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a plazo largo con el fin de determinar características tales como vida de anaquel o la estabilidad de formulaciones con el tiempo. Véase por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stabili ty: Principies & Practice, 2a edición, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De este modo, el efecto del agua en una formulación puede ser de mayor significado ya que la humedad y/o la humectación se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, empacado, almacenamiento, embarque y uso de formulaciones. Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes que contienen humedad anhidra o baja y condiciones de humedad baja o humectación baja. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son de preferencia anhidras si se espera el contacto sustancial con la humedad y/o humectación durante la fabricación, empacado y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empacan utilizando de preferencia materiales conocidos para evitar la exposición al agua de manera que pueden incluirse en equipos de formularios adecuados. Ejemplos de empacados adecuados incluyen, pero no se limitan a hojas de aluminio selladas herméticamente, plásticos, envases de dosis unitarias (por ejemplo, frascos), burbujas de embalaje, y bolsas con tiras. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual, un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, los cuales se refieren en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de los ingredientes activos en una forma de dosis pueden diferir dependiendo de los factores tales como, pero sin limitarse a la ruta por la cual va a administrarse a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosis típicas de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable en una cantidad desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg. Las formas de dosis típicas comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad desde aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 ó 10,000 mg. En una modalidad particular, una forma de dosis preferida comprende 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolina-1, 3-diona en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25 ó 50mg. En una modalidad específica una forma de dosis preferida comprende 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 25 ó 50 mg. Las formas de dosis típicas comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del segundo ingrediente activo dependerá en el agente específico utilizado, el tipo de MPD que se trata o maneja, y la o las cantidades de un compuesto inmunomodulador de la invención y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales al mismo tiempo administrados al paciente. 4.4.1 FORMAS DE DOSIS ORALES Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosis discretas, tales como, pero sin limitarse a tabletas (por ejemplo, tabletas masticables), perlas, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . La formas de dosis orales típicas de la invención se preparan al combinar los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo a técnicas de compuestos farmacéuticos convencionales. Los excipientes pueden tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para uso en formas de dosis líquidas o en aerosol orales incluyen, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para uso en formas de dosis orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y perlas) incluyen, pero no se limitan a almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosis orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas estándares. Tales formas de dosis pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis se preparan al mezcla uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego formando el producto en la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de fluido libre tal como polvo o granulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosis orales de la invención incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de las mismas . Las formas adecuadas de la celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros adecuados o de humedad baja incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM. Ejemplos de rellenos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención se presenta normalmente desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosis. Se utilizan desintegrantes en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en almacenamiento, mientras que aquellas que contienen muy poco no pueden desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De este modo, una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni mucho ni poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse para formar formas de dosis orales sólidas de la invención. La cantidad del desintegrante utilizada varía con base en el tipo de formulación, y es discernible fácilmente por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso del desintegrante, de preferencia desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso del desintegrante. Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o de tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de las mismas. Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauriisulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co., de Baltimore, MD) un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializada por Degusta Co. De Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se utilizan del todo, los lubricantes se utilizan normalmente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosis en las cuales se incorporan. Una forma de dosis oral sólida preferida de la invención comprende un compuesto inmunomodulador de la invención, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina. 4.4.2 FORMAS DE DOSIS DE LIBERACIÓN RETARDADA Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse por medio de liberación controlada o por dispositivos de suministro que se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Tales formas de dosis pueden µtilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca de este modo formas de dosis unitarias sencillas adecuadas para administración oral tales como, pero sin limitarse a tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina, y perlas que se adaptan para liberación controlada. Todos los productos de liberación controlada tienen la meta en común de mejorar la terapia de fármaco sobre aquella conseguida por sus contrapartes no controladas. De modo ideal, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Ventajas de formulaciones de liberación controlada incluye actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosis reducida, y acatamiento incrementado del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco, y de este modo puede afectar la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos) . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidad de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo extendido de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse a partir de la forma de dosis a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y se excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones incluyendo, pero sin limitarse a pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 4.4.3 FORMAS DE DOSIS PARENTERALES Pueden administrarse formas de dosis parenterales a pacientes por varias rutas incluyendo, pero sin limitarse a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección por bolo) , intramuscular e intraarterial. Debido a su administración desvía normalmente las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosis parenterales son de preferencia estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosis parenterales incluyen, pero no se limitan a soluciones listas para inyección, productos deshidratados listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones. Los vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar formar de dosis parenterales de la invención son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente pueden incorporarse también dentro de las formas de dosis parenterales de la invención. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden utilizarse para incrementar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador de la invención y sus derivados. Véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,134,127, la cual se incorpora en la presente para referencia. 4.4.4 FORMAS DE DOSIS TÓPICAS Y MUCOSALES Las formas de dosis tópicas y mucosales de la invención incluyen, pero no se limitan a rocíos, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por un experto en la técnica. Véase por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a ediciones, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990), e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a edición, Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosis adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis tópicas y mucosales abarcadas por esta invención son bien conocidas por aquellos expertos en la técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica dada o forma de dosis se aplicará. Con el hecho en mente, excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, los cuales no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los hidratantes o humectantes pueden agregarse también a composiciones farmacéuticas y formas de dosis si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis puede ajustarse también para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De modo similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad puede ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos pueden agregarse también a las composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente el carácter hidrofílico o , el carácter lipofílico de uno o más ingredientes activos de manera que se mejora el suministro. En este sentido, pueden servir estearatos como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsificante o agente tensioactivo, y como un agente de mejoramiento de suministro o de mejoramiento de penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar además las propiedades de la composición resultante. 4.4.5 EQUIPOS Normalmente, los ingredientes activos de la invención no se administran de preferencia a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención abarca por lo tanto equipos los cuales, cuando se utilizan por el practicante médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de los ingredientes activos a un paciente. Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosis de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, profármaco o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los equipos abarcados por esta invención pueden comprender además ingredientes activos adicionales tales como pero no limitados a, interferón-a, hidroxiurea, anagrelina, tróxido arsénico, ST1571, mesilato de imatinub, DX-8951f, R115777, vincristina, daunorubicina, prednisona o un mutante o derivado farmacológicamente activo del mismo, o combinación del mismo. Ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la presente ( véase por ej emplo, sección 4.2.). Los equipos de la invención pueden comprender además dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores. Los equipos de la invención pueden comprender además células o sangre para transplante así como vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el equipo puede comprender un envase sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y de Cloruro de sodio e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

. EJEMPLOS Los siguientes estµdios se pretenden para ilustrar además la invención sin limitar su alcance. .1 ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS Y DE TOXICOLOGIA Una serie de estudios farmacológicos y de toxicología no clínicos se realizan para apoyar la evaluación clínica de compuestos inmunomoduladoes en seres humanos. Estos estudios se realizaron de acuerdo con las líneas directivas internacionalmente reconocidas para diseño de estudio y de conformidad con los requerimientos de Good Laboratory Practice (GLP) , a menos que se observe de otro modo. Las propiedades farmacológicas de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona incluyendo comparaciones de actividad con talidomida, se caracterizan en estudio in vi tro . Los estudios examinan los efectos de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona o talidomida en la producción de varias citocinas en todos los estudios 3- (4-amno-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona fue al menos 50 veces más potente que la talidomida. Además, un estudio de farmacología seguro de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona se ha conducido en perros y los efectos de la 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-dioina en parámetros de ECG se examinaron además como parte de tres estudios de toxicidad en dosis repetidas en primates. Los resultados de estos estudios se describen posteriormente. .2 MODULACIÓN DE PRODUCCIÓN DE CITOCINA La inhibición de producción de TNF-a después del estímulo con LPS de PBMC humano y sangre completa humana por 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) piperidin-2, 6-diona o talidomida se investigó in vitro (Muller, et al . , Bioorg, Med. Chem . Lett . 9:1625-1630, 1999), Las IC50 de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona para inhbiri la producción de TNF-a después del estímulo con LPS de PBMC y sangre completa humana fueron ~100nM (25.0 ng/ml) y ~480nM (103.6 ng/ml), respectivamente. La talidomida, en contraste tuvo una IC50 de ~194 µM (50.2 µg/ml) para inhibir la producción de TNF-asiguiendo el estímulo de LPS de PBMC. .3 ESTUDIOS DE TOXICOLOGÍA Los efectos de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en función cardiovascular y respiratoria se investigaron en perros anestesiados. Dos grupos de perros Beagle (2/sexo/grupo) se utilizaron. Un grupo recibe tres dosis de vehículo solamente y los otros reciben tres dosis crecientes de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona (2, 10 y 20 mg/kg/día). En todos los casos, las dosis de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona o vehículo se administraron exitosamente mediante infusión a través de la vena yugular separada por intervalos de al menos 30 minutos . Ningunos de los animales murió en este estudio. Los cambios cardiovasculares y respiratorios inducidos por 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona fueron mínimos en todas las dosis cuando se comparan al grupo control vehículo. La única diferente estadísticamente notable entre los grupos vehículo y de tratamiento fue un incremento pequeño en presión de sangre arterial (de 94 mmHg a 101 mmHg), después de la administración de dosis baja de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona.

Este efecto duró aproximadamente 15 minutos y no se observó en dosis más elevadas. Las desviaciones en flujo de sangre femoral, parámetros respiratorios, e intervalo Qtc fueron comunes tanto a grupos control como tratados y no se consideraron relacionados con el tratamiento. Todas las patentes citadas en la presente se incorporan para referencia en sus totalidades. Las modalidades de la invención descrita en la presente son sólo una muestra del alcance de la invención. El alcance total de la invención se entiende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar o prevenir una enfermedad mieloproliferativa, la cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un método para manejar una enfermedad mieloproliferativa, la cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal manejo una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un método para tratar o prevenir una enfermedad mieloproliferativa, la cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de al menos un segundo agente activo .
4. Un método para manejar una enfermedad mieloproliferativa, la cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal manejo una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de al menos un segundo agente activo.
5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el paciente es resistente a un tratamiento de enfermedad mieloproliferativa convencional.
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el paciente es resistente a un tratamiento de enfermedad mieloproliferativa que comprende talidomida.
7. El método de las reivindicaciones 3 ó 4, en donde el segundo agente activo es capaz de suprimir la sobreproducción de células madre hematopoyéticas o mejorar uno o más de los síntomas de la enfermedad mieloproliferativa .
8. El método de la reivindicación 3 ó 4, en donde el segundo agente activo es una citocina, corticoesteroide, inhibidor de ribonucleótido reductasa, inhibidor de plaquetas, anticoagulante, agente trombolítico, agente antifibrosis, ácido completamente trans retinoico, inhibidor de cinasa, inhibidor de topoisomerasa, inhibidor de farnesil transferasa, oligonucleótido antisentido, anticuerpo, agente utilizado para resistencia de fármaco múltiple inverso, vacuna, agente mielosupresor o agente anti-cáncer.
9. El método de la reivindicación 8, en donde el segundo agente activo es interferón-a, hidroxiurea, anagrelida, busulfán, tróxido de arsénico, ST1571, mesilato de imatinib, DX-8951f, R115777, vincristina, daunorubicina, prednisona, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo o una combinación del mismo.
10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad mieloproliferativa es policitemia rubra vera, trombocitemia primaria, leucemia mielógena crónica o metaplasia mieloide agnogénica.
11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad mieloproliferativa es primaria 0 secundaria.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto inmunomodulador es 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona.
13. El método de la reivindicación 12, en donde el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.
14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto inmunomodulador es 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona.
15. El método de la reivindicación 14, en donde el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.
16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto inmunomodulador es de la Fórmula (I) : en donde no de X e Y es C=0 el otro de X e Y es C=0 0 CH2, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
17. El método de la reivindicación 16, en donde el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.
18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto inmunomodulador es de la fórmula (ID : en donde uno de X e Y es C=0 y el otro es CH2 o C=0; } R1 es H, alquilo de Ca-C8, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, alquilo de C0-C4-heterocicloalquilo de Ci-Cß, alquilo de Co~C4-heteroarilo de C2-C5, C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo de Cx-C8-N(R6)2, alquilo de Ca-C8-OR5, alquilo de C?-C8-C (O) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' o alquilo de C?-C8- 0(CO)R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo de C?-C8, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8; R3 y R3' son independientemente alquilo de C3.-C8, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, alquilo de Co-C-heterocicloalquilo de Cx-Cß, alquilo de C0-C4-heteroarilo de C2-C5, C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo de C?-C8-N (R6) 2, alquilo de C?-C8-OR5, alquilo de CL-C8~ C(0)OR5, alquilo de Ca-C8- 0(CO)R5 o C(0)OR5; R4 es alquilo de C?-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo de C?~C-OR5, bencilo, arilo, alquilo de C0-C4-heterocicloalquilo de Ci-Cß o alquilo de C0-C4-heteroarilo de C2-C6; R5 es alquilo de C?-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo o heteroarilo de C2-C5; cada caso de R6 es independientemente H, alquilo de Ci-Ca, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, bencilo, arilo, heteroarilo de C2-C5 o alquilo de C0-C8-C (O) O-R5 o los grupos R6 unidos para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro de carbono quiral.
19. El método de la reivindicación 18, en donde el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.
20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto inmunomodulador es un derivado ciano o carboxi de un estireno sustituido un l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3il) isoindolina, una l,3-dioxo-2-(2, 6-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolina, o una 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolina tetra sustituida.
21. El método de la reivindicación 20, en donde el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.
22. Un método para tratar, prevenir o manejar una enfermedad mieloproliferativa, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención o manejo de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, durante o después del transplante de sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, célula madre de sangre periférica, preparación de célula madre hematopoyética o médula ósea en el paciente.
23. Un método para reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un segundo agente activo en un paciente que sufre de una enfermedad mieloproliferativa, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal reducción o evitar una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El método de la reivindicación 23, en donde el segundo agente activo es capaz de suprimir sobreproducción de células madre hematopoyéticas o mejorar uno o .más de los síntomas de la enfermedad mieloproliferativa.
25. El método de la reivindicación 23, en donde el segundo agente activo es una citocina, corticoesteroide, inhibidor de ribonucleótido reductasa, inhibidor * de plaquetas, anticoagulante, agente trombolítico, agente antifibrosis, ácido completamente trans retinoico, inhibidor de cinasa, inhibidor de topoisomerasa, inhibidor de farnesil transferasa, oligonucleótido antisentido, anticuerpo, agente utilizado para resistencia de fármaco múltiple inverso, vacuna, agente mielosupresor o agente anti-cáncer.
26. El método de la reivindicación 25, en donde el segundo agente activo es interferón-a, hidroxiurea, anagrelida, busulfán, tróxido de arsénico, ST1571, mesilato de imatrinib, DX-8951Í, R115777, vincristina, daunorubicina, prednisona o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo.
27. el método de la reivindicación 23, en donde el efecto adverso es la conversión a leucemia aguda; mielosupresión severa; toxicidad gastrointestinal; sangrado gastrointestinal; náusea; vómito; anorexia; leucopenia; anemia; neutropenia; astenia; calambres abdominales; fiebre; dolor; pérdida de peso corporal; deshidratación; alopecia; dispnea; insomnio; mareo; mucositis, xerostomia, lesiones mucocutáneas y falla renal.
28. Un método para incrementar la eficacia terapéutica de un tratamiento de enfermedad mieloproliferativa el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal eficacia terapéutica incrementada una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo agente activo.
29. El método de la reivindicación 28, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra antes de la administración del segundo agente activo a un paciente.
30. El método de la reivindicación 28, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante la administración del segundo agente activo a un paciente.
31. El método de la reivindicación 28, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra después de la administración del segundo agente activo a un paciente.
32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar, prevenir o manejar una enfermedad mieloproliferativa y un portador.
33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente activo.
34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde el segundo agente activo es capaz de suprimir la sobreproducción de células madre hematopoyéticas o mejorar uno o más los síntomas de una enfermedad mieloproliferativa.
35. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde el segundo agente activo es citocina, corticoesteroide, inhibidor de ribonucleótido reductasa, inhibidor de plaquetas, anticoagulante, agente trombolítico, agente antifibrosis, ácido completamente trans retinoico, inhibidor de cinasa, inhibidor de topoisomerasa, inhibidor de farnesil transferasa, oligonucleótido antisentido, anticuerpo, agente utilizado para resistencia de fármaco múltiple inverso, vacuna, agente mielosupresor o agente anti-cáncer.
36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, en donde el segundo agente activo es interferón-a, hidroxiurea, anagrelida, busulfán, tróxido de arsénico, ST1571, mesilato de imatinib, DX-8951f, R115777, vincristina, daunorubicina, prednisona, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo o una combinación del mismo.
37. Un equipo, que comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; y una composición farmacéutica que comprende un segundo agente activo capaz de invertir la sobreproducción supresora de las células madre hematopoyéticas.
38. Un equipo, que comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, célula madre de sangre periférica, preparación de célula madre hematopoyética o médula ósea.
39. Un equipo que comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; una composición farmacéutica que comprende un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo es una citocina, corticoesteroide, inhibidor de ribonucleótido reductasa, inhibidor de plaquetas, anticoagulante, agente trombolítico, agente antifibrosis, ácido completamente trans retinoico, inhibidor de cinasa, inhibidor de topoisomerasa, inhibidor de farnesil transferasa, oligonucleótido antisentido, anticuerpo, agente utilizado para la resistencia de fármaco múltiple inverso, vacuna, agente mielosupresor o agente anti-cáncer;- y sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, célula madre de sangre periférica, preparación de célula madre hematopoyética o médula ósea.
40. El equipo de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, el cual comprende además un dispositivo para la administración de la composición farmacéutica o la forma de dosis unitaria sencilla.