JP2009516702A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、O、S、S(O)、S(O)2、−N(Rf)または−OC(O)Oであり;
R1は、H、置換されていてもよいC1−C8アルキル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−C1−C3アルキレン−フェニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールであり、
ここに、該C1−C8アルキルは、1個のフェニル基により置換されていてもよい、−NRfRf、−C(O)NRfRf、C3−C6シクロアルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1個の置換基により置換されていてもよく;
ここに、該ヘテロシクロアルキルおよび−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソおよびC1−C6アルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
ここに、該フェニル、−C1−C3アルキレン−フェニル、ヘテロアリールおよび−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールは、ハロ、−CN、−N(Rb)SO2Re、−N(Rb)C(O)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O))NRfRg、−C(O)H、−SO2Ri、−NRaRb、−SO2NRaRb、−SO2NRfRg、−ORc、−N(Rb)C(O)NRaRb、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)C(O)ORd、C1−C6アルキルおよび−NRaRb、C3−C6シクロアルキル、フェニル、−ORc、ヘテロシクロアルキルおよびOH、−C(O)NH2または1もしくは2個のC1−C6アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているC1−C6アルキル;C1−C6ハロアルキルおよび−NRaRb、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよび1または2個のC1−C6アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキルおよび1または2個のC1−C6アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により各々独立して置換されており;
R2は、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここに、該C1−C6アルキルは、ハロ、−ORi、−NRgRh、−NHC(O)RgおよびRjからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、−ORg、ニトロ、シアノ、CF3、C1−C6アルキル、C(O)Rg、COORg、−NRgRh、−NHC(O)Rg、−C(O)NRgRh、−S(O)2Rg、−NHS(O)2Rgおよび−S(O)2NRgRhからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該C3−C6シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−OH、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
R3は、OH、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基であり;
Raは、H、置換されていてもよいC1−C3アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該C1−C3アルキルは、ハロ、ORc、C1−C6ハロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該フェニル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ORc、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
Rbは、Hおよび置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該C1−C3アルキルは、1〜3個のORc基により置換されていてもよく;
Rcは、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここに、該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびOHからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、1〜3個のC1−C3アルキル基により置換されていてもよく;
Rdは、独立して、置換されていてもよいC1−C3アルキルであり、ここに、該C1−C3アルキルは、C3−C6シクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニル;およびハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
Reは、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC5−C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該C1−C6アルキルは、ORc、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ORcまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよびNRaRbからなる群から選択される1個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、N(Rb)C(O)RaおよびORfからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該C5−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ORcにより置換されていてもよいC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
Rfは、HおよびC1−C6アルキルからなる群から各々独立して選択される;
Rgは、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から各々独立して選択され;
Rhは、Hおよび1個のフェニル基により置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から各々独立して選択され;
Riは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびフェニルからなる群から各々独立して選択され;
Rjは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、−ORf、ニトロ、シアノ、CF3、C1−C6アルキル、C(O)Rf、COORf、−NRfRg、−NHC(O)Rf、−C(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−NHS(O)2Rfおよび−S(O)2NRfRgからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、ここに、該C3−C6シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−OH、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい]
で示される化合物に関する。
一の具体例において、XはSである。
一の具体例において、XはS(O)またはS(O)2である。他の具体例において、XはS(O)2である。
一の具体例において、Xは、R(f)がHまたはCH3であるN(Rf)である。
一の具体例において、XはOC(O)Oである。
ここに、該C1−C8アルキルは、1個のフェニル基により置換されていてもよい、シアノ、−NRfRf、−C(O)NRfRf、C3−C6シクロアルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1個の置換基により置換されていてもよく;
ここに、該ヘテロシクロアルキルおよび−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソおよびC1−C6アルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
ここに、該フェニル、−C1−C3アルキレン−フェニル、ヘテロアリール、および−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールは、ハロ、−CN、−N(Rb)SO2Re、−N(Rb)C(O)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)H、−SO2Ri、−NRaRb、−SO2NRaRb、−ORc、−N(Rb)C(O)NRaRb、−N(Rb)C(O)ORd、−C(O)ORa、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(−NRaRb、C3−C6シクロアルキル、フェニル、−ORc、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル(OH、−C(O)NH2または1もしくは2個のC1−C6アルキル基により置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている);C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル(−NRaRb、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル(1または2個のC1−C6アルキル基により置換されている)からなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている);ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル(1または2個のC1−C6アルキル基により置換されている)からなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい。
ここに、該C1−C8アルキルは、1個のフェニル基により置換されていてもよい、シアノ、−NRfRf、−C(O)NRfRf、C3−C6シクロアルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1個の置換基により置換されていてもよく;
ここに、該フェニル、−C1−C3アルキレン−フェニル、ナフチルおよび−C1−C3アルキレン−ナフチルは、ハロ、−CN、−C(O)NRaRb、−SO2Ri、−NRaRb、−ORc、−C(O)ORa、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(−NRaRb、C3−C6シクロアルキル、フェニル、−ORc、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)からなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい。
一の具体例において、R3基は、各々Hである。
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−ヒドロキシ−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(ペンチルオキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(オクチルオキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(ヘプチルオキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(2−フェニルエチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(2−クロロエチル)オキシ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−({4−[(フェニルメチル)オキシ]ブチル}オキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−({2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(3−シアノプロピル)オキシ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(4−アミノ−4−オキソブチル)オキシ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;または
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド。
5−{[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−[({7−(アミノカルボニル)−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)メチル]安息香酸メチル;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−{[(4−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(3−シアノフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[({2−[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}メチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(2−シアノフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(2−ナフタレニルメチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[({3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−({[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[({3−[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)オキシ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(4−クロロフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(4−メチルフェニル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−{[4−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[3−(ジエチルアミノ)フェニル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[メチル(フェニル)アミノ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−5−(フェニルチオ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(4−クロロフェニル)チオ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(2−クロロフェニル)チオ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(4−メチルフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(3−メチルフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]チオ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(2−メチルプロピル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]チオ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;または
5−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド。
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、C1−C6アルキルとは、1〜6個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義したように1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、1、2または3個の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)およびヘキシルが挙げられる。
L(リットル); mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル); psi(ポンド/平方インチ);
M(モラー); mM(ミリモラー);
i.v.(静脈内); Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ); mol(モル);
mmol(ミリモル); rt(室温);
min(分); h(時間);
mp(融点); TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間); RP(逆相);
MeOH(メタノール); i−PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン); TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(トリフルオロ無水酢酸); THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド); AcOEt(酢酸エチル);
DME(1,2−ジメトキシエタン); DCM(ジクロロメタン);
DCE(ジクロロエタン); DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N’−ジメチルプロピレンウレア);CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール);
IBCF(クロロギ酸イソブチル); HOAc(酢酸);
HOSu(N−ヒドロキシスクシニミド); HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA(メタ−クロロペル安息香酸;
EDC(1−[3−ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩);
BOC(tert−ブチルオキシカルボニル); FMOC(9−フルオレニルメトキシカルボニル);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド); CBZ(ベンジルオキシカルボニル);
Ac(アセチル); atm(気圧);
TMSE(2−(トリメチルシリル)エチル); TMS(トリメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル); TBS(t−ブチルジメチルシリル);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン); BSA(ウシ血清アルブミン);
ATP(アデノシントリホスフェート); HRP(セイヨウワサビペルオキシダーゼ);
DMEM(ダルベッコ修飾イーグル培地);
HPLC(高速液体クロマトグラフィー);
BOP(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライド);
TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド);
HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウレニウムヘキサフルオロホスフェート);
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
DPPA(ジフェニルホスホリルアジド);
fHNO3(発煙HNO3);
EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸);
TMEDA(N,N,N’,N’−テトラメチル−1,2−エタンジアミン);
NBS(N−ブロモスクシニミド);
HATU(O−(7アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);
Imes(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾリウムクロライド);
dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン);
CLR(制御された研究用反応器;および
NIS(N−ヨウドスクシニミド)。
すべてのエーテルへの言及は、ジエチルエーテルであり、ブラインはNaClの飽和水溶液を意味する。
本発明の化合物は、標準的な化学反応を包含する種々の方法によって調製することができる。いずれもの先に定義した可変記号は、特記しない限り、先に定義した意味を持ち続ける。以下に例示的な一般的合成法を記載し、実施例において本発明の特定の化合物を製造する。
条件:a)(BOC)2O、THF;b)s−BuLi、ClCO2Me、TMEDA、Et2O;c)N−ブロモスクシニミド、塩化メチレン;d)TFA;e)MnO2、THF;f)LiOH、MeOH、水;g)HATU、NH3、DMF;h)RCHO(または)RC(O)R’、NaOMe、MeOH;i)PtO2、H2、EtOH;j)bis−ピナコレートジボラン、PdCl2dppf、AcOK、DME、マイクロ波−160℃;k)(BOC)2O、DMAP、塩化メチレン、アセトニトリル;l)H2O2、THF、H2O、NaOH;m)i)ZBr、BnN(Bu)3Br、NaOH、塩化メチレン、水;ii)TFA、塩化メチレン
条件:a)POCl3、ジオキサン;b)NaH、SEM−Cl、DMF;c)ROH、CuI、N,N−ジメチルグリシン・HCl、1,4−ジオキサン/DMF;d)TBAF、THF;e)NaBO3・4H2O、EtOH/H2O
条件:a)HNRfR1、Pd2dba3、NaOtBu、ビフェニリル[ビス(1,1−ジメチルエチル)]ホスホン、トルエン;b)TBAF、THF;c)NaBO3・4H2O、EtOH/H2O;d)H2SO4
本発明の化合物は、IKK2の阻害物質である。これらの化合物は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)のような不適当なIKK2(IKKβとしても知られている)活性に起因する障害の治療に有用であり得る。「不適当なIKK2活性」とは、特定の患者において予想される正常なIKK2活性から逸脱するいずれものIKK2をいう。不適当なIKK2活性は、例えば、活性の異常な亢進、またはIKK2活性のタイミングおよび/または制御の異常の形態をとり得る。そこで、かかる不適当な活性は、例えば、不適当なまたは未制御の活性化に導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異によりもたらされ得る。したがって、別の態様では、本発明は、かかる障害の治療方法を対象とする。
本発明の組成物は、絶対的ではないが通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化される。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および1種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明を限定するものではく、当業者に本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用する指針を与えるものである。本発明の特定の実施態様を記載するが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および修飾を行うことができることを理解するであろう。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.50(s,9H)3.04(t,J=8.7Hz,2H)3.89(t,J=8.8Hz,2H)6.91(td,J=7.3,0.8Hz,1H)7.13(t,J=7.5Hz,1H)7.18(d,J=7.3Hz,1H)7.5−7.8(bs,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.44(s,9H)3.06(t,J=8.2Hz,2H)3.69(s,3H)4.02(t,J=8.3Hz,2H)7.06(t,J=7.5Hz,1H)7.35(d,J=7.5Hz,1H)7.39(dd,J=7.4,1.1Hz,1H)MS m/z 278(M+1)+Rt3.18分
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.41(s,9H)3.09(t,J=8.3Hz,2H)3.70(s,3H)4.02(t,J=8.3Hz,2H)7.46(s,1H)7.60(s,1H);MS m/z 356/358(1:1比)(M+1)+Rt3.52分
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 2.99(t,J=8.5Hz,2H)3.61(t,J=8.4Hz,2H)3.78(s,3H)6.72(s,1H)7.28(d,J=1Hz,1H)7.46(d,J=2Hz,1H);MS m/z 256/258(1:1比)(M+1)+Rt3.32分
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.94(s,3H)6.58(d,J=3Hz,1H)7.48(d,J=3Hz,1H)7.8(d,J=2Hz,1H)8.07(d,J=1.8Hz,1H)11.39(bs,1H);MS m/z 252/254(1:1比)(M−1)Rt3.41分
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 6.54(dd,J=2.0,3.2Hz,1H)7.42(t,J=2.8Hz,1H)7.77(d,J=2Hz,1H)8.03(d,J=1.8Hz,1H)11.27(s,1H)13.1−13.7(bs,1H)MS m/z 238/240(1:1比)(M−1)Rt3.41分
LC/MS:m/z 240.0(M+H)Rt1.95分
LC/MS:m/z 420.0(M+H)Rt2.35分
LC/MS:m/z 422.0(M+H)Rt2.25分
LC/MS:m/z 322.0(M+H)Rt1.45分
LC/MS:m/z 414.0(M+H)Rt2.2分
LC/MS:m/z 462.4(M+H)Rt2.26分
LC/MS:m/z 462.4(M+H−3Boc基)Rt2.95分
LC/MS=m/z 352[M+H]+ (3BOC基の喪失)Rt2.52分
LC/MS=m/z 742.8[M+H]+ (3BOC基の喪失)Rt2.49分
LC/MS:m/z 397(M+H)Rt2.23分
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,1H),7.66(2,1H),7.07(s,1H),5.72(s,2H),3.97(t,2H),3.57(t,2H),2.87−3.06(m,5H),2.08(t,2H),1.76−1.85(m,2H),1.42(t,3H),1.28(t,2H),0.00(s,9H)
LC/MS:m/z 527(M+H)Rt3.03分
LC/MS:m/z 424(M+H)Rt2.44分
LC/MS:m/z 542(M+H)Rt2.88分
LC/MS:m/z 440(M+H)Rt2.27分
LC/MS:m/z 598(M+H)Rt2.88分
LC/MS:m/z 481(M+H)Rt1.78分
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.93(d,1H),7.66(2,1H),7.07(s,1H),5.72(s,2H),4.00(d,2H),3.57(t,2H),2.87−3.06(m,5H),1.76−1.86(m,2H),1.42(t,3H),1.28(t,2H),0.00(s,9H)
LC/MS:m/z 598(M+H)Rt2.88分
LC/MS=m/z 553[M+H]Rt2.93分
LC/MS=m/z 423[M+H]Rt2.40分
実施例1:3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−ヒドロキシ−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC−MS:m/z ,352.2(M+H)Rt1.49分
LC/MS=m/z 406.6[M+H]+ Rt1.71分
LC/MS=m/z 422.4[M+H]+ Rt2.11分
LC/MS=m/z 464.4[M+H]+ Rt2.53分
LC/MS=m/z 450.2[M+H]+ Rt2.41分
LC/MS=m/z 456.2[M+H]+ Rt2.06分
LC/MS=m/z 470.4[M+H]+ Rt2.18分
LC/MS=m/z 414.2[M+H]+ Rt1.65分
LC/MS=m/z 514.6[M+H]+ Rt2.18分
LC/MS=m/z 486.2[M+H]+ Rt1.97分
LC/MS=m/z 419.4[M+H]+ Rt1.46分
LC/MS=m/z 437.4[M+H]+ Rt1.20分
LC/MS=m/z 442[M+H]+ Rt2.00分
LC/MS=m/z 352(BOCの喪失)[M+H]+ Rt1.81分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.0(s,1H),8.1(bs,1H),7.61(d,1H),7.54(d,1H),7.42(bs,1H),7.2(d,1H),3.60−3.80(m,2H),3.10(q,2H),2.85−3.05(m,3H),2.00−2.10(d,2H),1.55−1.80(m,2H),1.52(s,9H),1.23−1.25(t,3H)
LC/MS=m/z 478[M+H]+ Rt2.11分
LC/MS=m/z 476[M+H]+ Rt2.20分
LC/MS=m/z 500[M+H]+ Rt2.06分
LC/MS=m/z 460[M+H]+ Rt2.09分
LC/MS=m/z 467[M+H]+ Rt2.00分
LC/MS=m/z 596[M+H]+ Rt2.11分
LC/MS=m/z 467[M+H]+ Rt1.96分
LC/MS=m/z 492[M+H]+ Rt2.05分
LC/MS=m/z 526[M+H]+ Rt2.35分
LC/MS=m/z 528[M+H]+ Rt2.41分
LC/MS=m/z 478[M+H]+ Rt2.15分
LC/MS=m/z 508[M+H]+ Rt2.26分
LC/MS=m/z 510[M+H]+ Rt2.35分
LC/MS=m/z 476[M+H]+ Rt2.30分
LC/MS=m/z 442[M+H]Rt2.21分
LC/MS=m/z 458[M+H]Rt2.00分
LC/MS=m/z 499[M+H]Rt1.68分
LC/MS:m/z 446(M+H)Rt2.08分
LC/MS=m/z 407[M+H]Rt1.41分
LC/MS=m/z 441[M+H]Rt2.11分
LC/MS=m/z 444[M+H]Rt2.00分
LC/MS=m/z 478[M+H]Rt2.29分
LC/MS=m/z 478[M+H]Rt2.27分
LC/MS=m/z 458[M+H]Rt2.22分
LC/MS=m/z 462[M+H]Rt2.20分
LC/MS=m/z 462[M+H]Rt2.23分
LC/MS=m/z 458[M+H]Rt2.24分
LC/MS=m/z 462[M+H]Rt2.19分
LC/MS=m/z 458[M+H]Rt2.23分
LC/MS=m/z 467[M+H]Rt1.60分
LC/MS=m/z 512[M+H]Rt2.40分
LC/MS=m/z 424[M+H]Rt2.18分
LC/MS=m/z 501[M+H]Rt1.89分
LC/MS=m/z 490[M+H]室温1.99分
LC/MS=m/z 494[M+H]Rt1.95
LC/MS=m/z 533[M+H]Rt1.71分
IKK2アッセイ
組換えヒトIKKβ(残基1−737)は、C末端GST標識融合タンパク質としてバキュロウイルスで発現され、その活性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)アッセイを用いて評価された。つまり、アッセイ緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM DTT含有1mM CHAPS pH 7.4および0.01w/v%BSA)で希釈されたIKK2(5nM最終)を、様々な濃度の化合物またはDMSOビヒクル(3%最終)を含むウェルに添加した。総量30μlのGST−IκBα基質(25nM最終)/ATP(1μM最終)の添加により反応を開始した。反応物を室温で30分間インキュベートし、次いで、15μlの50mM EDTAの添加により終了した。W−1024ユーロピウムキレート(Wallac OY,Turku,Finland)で標識化された抗リン酸化セリン−IκBα−32/36モノクローナル抗体12C2(Cell Signalling Technology,Beverly Massachusetts,USA)を含む緩衝液(100mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、および0.1%w/vBSA)中の検出試薬(15μl)、APC−標識化抗−GST抗体(Prozyme,San Leandro,California,USA)を添加し、さらに反応物を室温で60分間インキュベートした。GST−IκBαのリン酸化度を、固有の665nmのエネルギー転移シグナルの基準のユーロピウムの620nmシグナルに対する比として、Packard Discoveryプレートリーダー(Perkin−Elmer Life Sciences, Pangbourne,UK)を用いて測定した。
実施例1〜10および12〜50の化合物をIKK2に対する活性の試験をし、IKK2の阻害薬であることを見出した。該化合物は、5.0またはそれ以上のplC50を有していた。実施例48を試験し、4.6のpIC50を有することを見出した。
サイトカイン産生を刺激されるヒト単球のけるIKK−β阻害効果を以下のように評価した:単球をフィコール(Ficoll)勾配によりヘパリン化全血から単離し、次いで、MACS磁気細胞分離ビーズを用いてCD14+細胞を精製した。次いで、単離された単球を、2時間10%FBS含有RPMI 1640(JRH Biosciences,Lenexa KS)における1x106細胞/mLで96ウェル培養プレートに接着し、さらに単球群を増やした。ついで、培地を除去し、細胞をRPMI1640で1回洗浄し、0.125mL RPMI1640 10%FBSをウェルに加えた。0.1%DMSOの最終ビヒクル濃度で刺激する30分前に、試験化合物をウェルに添加した。単球を200ng/mLエンドトキシン(LPS;E.coli血清型026:B6)(Sigma,St.Louis,MO.)の添加により活性化し、37℃で24時間インキュベートした。細胞遊離上清を、Pharmingen社製マッチドペア(matched pair)Absを用いて、TNF−αに関してELISAにより分析した。細胞の生存能力を、10%トリパンブルー排除により測定した。
Claims (23)
- 式(I):
Xは、O、S、S(O)、S(O)2、−N(Rf)または−OC(O)Oであり;
R1は、H、置換されていてもよいC1−C8アルキル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−C1−C3アルキレン−フェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよい−C1−C3アルキレン−ナフチル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールであり、
ここに、該C1−C8アルキルは、1個のフェニル基により置換されていてもよい、シアノ、−NRfRf、−C(O)NRfRf、C3−C6シクロアルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1個の置換基により置換されていてもよく;
ここに、該ヘテロシクロアルキルおよび−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソおよびC1−C6アルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
ここに、該フェニル、−C1−C3アルキレン−フェニル、ヘテロアリールおよび−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールは、ハロ、−CN、−N(Rb)SO2Re、−N(Rb)C(O)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)H、−SO2Ri、−NRaRb、−SO2NRaRb、−ORc、−N(Rb)C(O)NRaRb、−N(Rb)C(O)ORd、−C(O)ORa、C1−C6アルキルおよび−NRaRb、C3−C6シクロアルキル、フェニル、−ORc、ヘテロシクロアルキルおよびOH、−C(O)NH2または1もしくは2個のC1−C6アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているC1−C6アルキル;C1−C6ハロアルキルおよび−NRaRb、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよび1または2個のC1−C6アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキルおよび1または2個のC1−C6アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により各々独立して置換されており;
R2は、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここに、該C1−C6アルキルは、ハロ、−ORi、−NRgRh、−NHC(O)RgおよびRjからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、−ORg、ニトロ、シアノ、CF3、C1−C6アルキル、C(O)Rg、COORg、−NRgRh、−NHC(O)Rg、−C(O)NRgRh、−S(O)2Rg、−NHS(O)2Rgおよび−S(O)2NRgRhからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該C3−C6シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−OH、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
R3は、OH、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基であり;
Raは、H、置換されていてもよいC1−C3アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該C1−C3アルキルは、ハロ、ORc、C1−C6ハロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該フェニル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ORc、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
Rbは、Hおよび置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該C1−C3アルキルは、1〜3個のORc基により置換されていてもよく;
Rcは、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここに、該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびOHからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、1〜3個のC1−C3アルキル基により置換されていてもよく;
Rdは、独立して、置換されていてもよいC1−C3アルキルであり、ここに、該C1−C3アルキルは、C3−C6シクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニル;およびハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
Reは、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC5−C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該C1−C6アルキルは、ORc、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ORcまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよびNRaRbからなる群から選択される1個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、N(Rb)C(O)RaおよびORfからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;ここに、該C5−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ORcにより置換されていてもよいC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
Rfは、HおよびC1−C6アルキルからなる群から各々独立して選択される;
Rgは、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から各々独立して選択され;
Rhは、Hおよび1個のフェニル基により置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から各々独立して選択され;
Riは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびフェニルからなる群から各々独立して選択され;
Rjは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、−ORf、ニトロ、シアノ、CF3、C1−C6アルキル、C(O)Rf、COORf、−NRfRg、−NHC(O)Rf、−C(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−NHS(O)2Rfおよび−S(O)2NRfRgからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、ここに、該C3−C6シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−OH、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R3がHである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R2が置換されていてもよいC1−C6アルキルである、請求項2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R2がエチルである、請求項3記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- XがOまたはSである、請求項4記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- XがS(O)2である、請求項4記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- XがOC(O)Oである、請求項4記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- XがN(Rf)である、請求項4記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R1が、H、置換されていてもよいC1−C8アルキル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−C1−C3アルキレン−フェニルおよび置換されていてもよい−C1−C3アルキレン−ナフチルであり、
ここに該C1−C8アルキルが、1個のフェニル基により置換されていてもよい、シアノ、−NRfRf、−C(O)NRfRf、C3−C6シクロアルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1個の置換基により置換されていてもよく;
ここに、該フェニル、−C1−C3アルキレン−フェニル、ナフチルおよび−C1−C3アルキレン−ナフチルが、ハロ、−CN、−C(O)NRaRb、−SO2Ri、−NRaRb、−ORc、−C(O)ORa、C1−C6アルキル、−NRaRb、C3−C6シクロアルキル、フェニル、−ORcおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているC1−C6アルキルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基により各々置換されていてもよい、請求項4記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−ヒドロキシ−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(ペンチルオキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(オクチルオキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(ヘプチルオキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(2−フェニルエチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(3−フェニルプロピル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(2−クロロエチル)オキシ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−({4−[(フェニルメチル)オキシ]ブチル}オキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−({2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(3−シアノプロピル)オキシ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(4−アミノ−4−オキソブチル)オキシ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;および
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
からなる群から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 5−{[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−[({7−(アミノカルボニル)−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)メチル]安息香酸メチル;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−{[(4−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(3−シアノフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[({2−[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}メチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(2−シアノフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(2−ナフタレニルメチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[({3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−({[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[({3−[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)オキシ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[(4−クロロフェニル)メチル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(4−メチルフェニル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−{[4−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[3−(ジエチルアミノ)フェニル]オキシ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[メチル(フェニル)アミノ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−5−(フェニルチオ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(4−クロロフェニル)チオ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(2−クロロフェニル)チオ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(4−メチルフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(3−メチルフェニル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]チオ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(2−メチルプロピル)チオ]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]チオ}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;および
5−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
からなる群から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩および1種またはそれ以上の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 不適切なIKK2活性により介在される障害の治療方法であって、安全かつ有効な量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 不適切なIKK2活性により介在される障害が、炎症または組織修復障害である、請求項13記載の方法。
- 不適切なIKK2活性により介在される障害が自己免疫疾患である、請求項13記載の方法。
- 自己免疫疾患が、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎または強直性脊椎炎である、請求項15記載の方法。
- 不適切なIKK2活性により介在される障害が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、COPD(慢性閉塞性肺疾患)変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線照射(UV)−誘発皮膚損傷、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織拒絶反応、臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキンズ疾患、悪液質、エイズ(AIDS)を含む感染症およびある種の血管感染症に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群および運動失調毛細血管拡張症からなる群から選択される、請求項13記載の方法。
- 不適切なIKK2活性により介在される障害が関節リウマチ、喘息またはCOPDである、請求項17記載の方法。
- 不適切なIKK2活性により介在される障害が関節リウマチである、請求項18記載の方法。
- 不適切なIKK2活性により介在される障害が喘息である、請求項18記載の方法。
- 不適切なIKK2活性により介在される障害がCOPDである、請求項18記載の方法。
- 不適切なIKK2活性により介在される障害が、アルツハイマー病、卒中アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、変形性関節症、骨粗鬆症および運動失調毛細血管拡張症からなる群から選択される、請求項17記載の方法。
- 不適切なIKK2活性により介在される障害が癌または悪質液である、請求項13記載の方法。
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