JP4975447B2 - インドール誘導体およびキナーゼ阻害剤、特にikk2阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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本発明は、インドールカルボキサミド誘導体、それを含む組成物および医薬品、並びに該化合物、組成物および医薬品の調製方法および使用方法に関する。そのようなインドールカルボキサミド誘導体は、不適当なIKK2(IKKβとしても知られている)活性に関連する疾患の処置に、特に、炎症性および組織修復障害、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾);変形性関節炎、骨粗鬆症および線維症;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線(UV)−誘導性の皮膚のダメージを含む皮膚病;全身性エリテマトーデス(erythematosus)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎を含む自己免疫疾患、組織および臓器の拒絶反応、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を含む癌、悪液質、感染症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む特定のウイルス感染症に関連する炎症、成人呼吸促進症候群、および毛細血管拡張性運動失調(Ataxia Telangiestasia)を含む、IKK2機構によって媒介される疾患状態の治療および予防に、有用であり得る。
本発明の1つの態様において、式(I)の化合物:
Yは、結合(即ち、不存在である)、C1−6アルキレンまたはC2−6アルケニレンを示し;
Zは、5〜14環員をそれぞれ含むアリールまたはヘテロアリール基を示し、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、CN、C1−6ヒドロキシアルキル、フェニル、O−(CH2)1−6−フェニル、NHSO2R3、NHCOR3、CONR4R5、SO2NR4R5から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R3、R4およびR5は、独立してHまたはC1−6アルキルを示し;
R2は、H、ハロゲンまたは−Y1Z1基を示し;
Y1は、結合(即ち、不存在である)、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンを示し;
Z1は、6員アリール、5または6員ヘテロアリール、5〜7員複素環、C5−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニルを示し、その各々はSO2R6、NHSO2R6、
R6は、H、C1−6アルキル、−(CH2)nフェニルまたは−(CH2)nナフチル(ここで、nは、0または1であり、該フェニルまたはナフチルのそれぞれは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NR7R8、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)、CNまたは−(O)pフェニル(ここで、pは0または1であり、該フェニルはハロゲン、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)を示し:
R7およびR8は、独立して、C1−6アルキル、H、C1−6アルキレンNR9R10を示し;
R9およびR10は、独立して、C1−6アルキル、Hを示し;
ただし、R1およびR2の両方がHではないことを条件とする]
もしくはその塩、溶媒和物、または生理学上機能的なその誘導体が提供される。
本明細書中にて用いられる、用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医により探求されている組織、器官、動物またはヒトの生物学的または医学的な反応を誘導する薬物または医薬物質を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」は、その量を接種しなかった対応する患者と比較して、疾患、障害または副作用の処置、回復、予防もしくは改善が向上するか、あるいは疾患または障害の進行速度を遅らせる結果をもたらす量を意味する。この用語は、通常の生理学上の機能を強めるのに有効な範囲の量も含む。
Yは、結合(即ち、不存在である)、C1−6アルキレンまたはC2−6アルケニレンを示し;
Zは、5〜14環員をそれぞれ含むアリールまたはヘテロアリール基を示し、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、CN、C1−6ヒドロキシアルキル、フェニル、O−(CH2)1−6−フェニル、NHSO2R3、NHCOR3、CONR4R5、SO2NR4R5から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R3、R4およびR5は、独立してHまたはC1−6アルキルを示し;
R2は、H、ハロゲンまたは−Y1Z1基を示し;
Y1は、結合(即ち、不存在である)、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンを示し;
Z1は、6員アリール、5または6員ヘテロアリール、5〜7員複素環、C5−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニルを示し、その各々はSO2R6、NHSO2R6、COC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ハロゲン、CONR7R8、NHCOR7またはフェニル(C1−6アルキレン、CONH、C2−6アルケニレンスペーサーにより直接結合または結合され、
R6は、H、C1−6アルキル、フェニル (C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシにより置換されることがある)を示し;
R7およびR8は、独立して、C1−6アルキル、H、C1−6アルキレン NR9R10を示し;
R9およびR10は、独立して、C1−6アルキル、Hを示し;
ただし、R1およびR2の両方がHでないことを条件とする;
もしくはその塩、溶媒和物または生理学上機能的なその誘導体を提供する。
5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(4-ビフェニルイル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3-フルオロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3-シアノフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3-キノリニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(1-ベンゾフラン−4-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[(E)-2-フェニルエテニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(5-ピリミジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3-ビフェニルイル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(1-ベンゾチエン-2-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(2-ナフタレニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(2-メチルフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-{3-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(2-クロロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-{2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(5-キノリニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(1-ナフタレニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-ブロモ-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-ヨード-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3,5-ジフェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-(3-ピリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[4-({[4-(メチルオキシ)-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]アミノ}カルボニル)フェニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミドホルメート;
5-フェニル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-ブロモ-3-ヨード-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(1-エチル-3-ピペリジニル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-(3-ピペリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-[1-(フェニルメチル)-3-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(1-シクロヘキセン-1-イル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-シクロヘキシル-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[3-(メチルオキシ)フェニル]エテニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-[1-(フェニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-(4-ピペリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-[1-(プロピルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(N,N-ジメチルβ--アラニル)-4-ピペリジニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(1-エチル-4-ピペリジニル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミドホルメート;
3-(1-メチルピロリジン-2-イル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[4-(エチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-[2-(4-ピリジニル)エチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニリデン]メチル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-(3-ピペリジニルメチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{2-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]エチル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{[1-(エチルスルホニル)-3-ピペリジニル]メチル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]メチル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(2)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{フェニルスルホニル-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(1-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-ピペリジニル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エタンスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(2-プロパンスルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-(1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4-ピペリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(エチルアミノ)カルボニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4-1-ピペラジニル)カルボニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(4-クロロフェニル)-3-[1-(プロパンスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-3-[1-(フェニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-3-(4-ピペリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-ブロモ-3-[1-(エタンスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エタンスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エタンスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(2-チエニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(3-チエニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インドール -7-カルボキサミド;
5-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(4-ビフェニルイル)-3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(4-メチルフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(4-ピリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(6-フルオロ-3-ピリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(6-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(4-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-(N-アセチル-3-ピペリジニルメチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[3-(エチルオキシ)フェニル]-3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-(3-フルオロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-ブロモ-5-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[2,6-ビス(メチルオキシ)フェニル]-3-ブロモ-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-ブロモ-5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-ブロモ-5-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-ブロモ-5-(3-キノリニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド トリフルオロアセテート;
3-ブロモ-5-(5-キノリニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド トリフルオロアセテート;
5-[2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]-3-ブロモ-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-ブロモ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-[2,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-3-ブロモ-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-ブロモ-5-[2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド トリフルオロアセテート;
3-ブロモ-5-[2,3,4-トリス(メチルオキシ)フェニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4-クロロ-2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(1-{[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-ピペリジニル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-(1-{[2,4,6-トリス(1-メチルエチル)フェニル]スルホニル}-4-ピペリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(2-メチルフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(2-ヨードフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4-ペンチルフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-{1-[(4-プロピルフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4-エチルフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4-{[2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4-{[4-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-({3-[(4-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-4-ピペリジニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(3-{[2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-4-ピペリジニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-(1-{[3-(フェニルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-ピペリジニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-({3-[(4-クロロフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-4-ピペリジニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-({4-[(2-メチルフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-4-ピペリジニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(4’-クロロ-4-ビフェニルイル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-({3-[(2-メチルフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-4-ピペリジニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(5-クロロ-1-ナフタレニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(1-{[4’-(メチルオキシ)-3-ビフェニルイル]スルホニル}-4-ピペリジニル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[1-(3-ビフェニルイルスルホニル)-4-ピペリジニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(1-{[(4-フルオロフェニル)メチル]スルホニル}-4-ピペリジニル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{1-[(5-クロロ-2-ナフタレニル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(1-{[4’-(メチルオキシ)-4-ビフェニルイル]スルホニル}-4-ピペリジニル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3-{[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(3-{[(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(4-{[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-{4-[(プロピルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(4-{[(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-{4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インドール-7-カルボキサミド ;
3-[1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(3-オキソシクロペンチル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-フェニル-3-{3-[(フェニルメチル)アミノ]シクロペンチル}-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-(3-アミノシクロペンチル)-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-{3-[(エチルスルホニル)アミノ]シクロペンチル}-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-ブロモ-3-[1-(プロピルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-ブロモ-3-[1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;
3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-フェニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-ブロモ-1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-(4-クロロフェニル)1H-インドール-7-カルボキサミド;
5-ブロモ-3(4-ピペリジニル)1H-インドール-7-カルボキサミド;
もしくはその塩、その溶媒和物または生理学上機能的なその誘導体が含まれる。
b) i) s-ブチルリチウム、TMEDA。
ii) MeOC(O)Cl、-78℃〜室温
c) NBS、CH2Cl2、室温。
d) i) TFA、室温。
ii) MnO2、THF、室温。
e) LiOH(水性)、MeOH、室温。
f) HATU、NH3、DIPEA、ジオキサン-CH2Cl2、室温。
g) O[CO2C(CH3)3]2、DMAP、CH2、Cl2、室温。
h) i) ArB(OH)2、K2CO3、PdCl2(dppf).CH2Cl2、DMF。
ii) HCl、EtOH、150℃。
i) i) R2が環に直接結合されたアルキル誘導体を含む化合物を生成する、ケトンまたはアルデヒド縮合反応を表す。KOHまたはNaOMe、MeOH、65℃。
j) NIS、CH2Cl2、室温。
k) i) アリールまたはヘテロアリール部分、例えば、O[CO2C(CH3)3]2、DMAP、CH2Cl2を含むR2を誘導する、スズキカップリングを表す、室温。
ii) アリールB(OH)2、K2CO3、PdCl2(dppf).CH2Cl2、DMF、8。
iii) HCl、EtOH、150℃。
l) i) ArB(OH)2、K2CO3 (または) Cs2CO3、(Ph3P)4Pd、ジオキサン、水。
スキーム2
ii) EtOH、NaBH4
b). LiOH.2H2O、MeOH、HCl、還流
c). O-(7-アザベンズアトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート、NH3、ジオキサン
スキーム3
b) LAH、THF、還流
c) Et3N、(BOC) 2O、ジクロロメタン
d) i) THF、MnO2
ii) Ag2O、NaCN、MeOH、HCl
e) i) LiOH.2H2O、MeOH
ii) O-(7-アザベンズアトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート、NH3、MeOH
f) i) TFA、THF
ii) ClSO2Et、Et3N、DCM
本明細書中にて用いられるように、工程、スキームおよび実施例において用いられる記号および規定は、現在の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて用いられるものと一致している。標準的な一文字英字または3文字英字の略語は、特に記載しない限り、L−配置と想定される、アミノ酸残基を表すために一般的に用いられる。特に記載しない限り、すべての出発物質は、商業供給先から入手でき、さらに精製することなく使用される。特に、以下の略語は、実施例において、および詳細な説明を通じて用いられ得る:
g (グラム); mg (ミリグラム);
L (リットル); mL (ミリリットル);
μL (マイクロリットル); psi (平方インチあたりのポンド);
M (モーラ); mM (ミリモーラ);
i. v. (静脈内); Hz (ヘルツ);
MHz (メガヘルツ); mol (モル);
mmol (ミリモル); rt (室温);
min (分); h (時間);
mp (融点); TLC (薄層クロマトグラフィー);
Tr (保持時間); RP (逆相);
MeOH (メタノール); i-PrOH (イソプロパノール);
TEA (トリエチルアミン); TFA (トリフルオロ酢酸);
TFAA (トリフルオロ無水酢酸); THF (テトラヒドロフラン);
DMSO (ジメチルスルホキシド); AcOEt (酢酸エチル);
DME (1,2-ジメトキシエタン); DCM (ジクロロメタン);
DCE (ジクロロエタン); DMF (N,N-ジメチルホルムアミド);
DMPU (N,N’-ジメチルプロピレンウレア); CDI (1,1-カルボニルジイミダゾール); IBCF (イソブチル クロロホルメート); HOAc (酢酸);
HOSu (N-ヒドロキシスクシンイミド); HOBT (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA (メタ-クロロ過安息香酸;
EDC (1-[3-ジメチルアミノ] プロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロ塩化物塩);
BOC (tert-ブチルオキシカルボニル); FMOC (9-フルオレニルメトキシカルボニル);
DCC (ジシクロヘキシルカルボジイミド); CBZ (ベンジルオキシカルボニル);
Ac (アセチル); atm (気圧);
TMSE (2-(トリメチルシリル)エチル); TMS (トリメチルシリル);
TIPS (トリイソプロピルシリル); TBS (t-ブチルジメチルシリル);
DMAP (4-ジメチルアミノピリジン); BSA (ウシ血清アルブミン)
ATP (アデノシン三リン酸); HRP (ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ);
DMEM (ダルベッコ変法イーグル培地);
HPLC (高速液体クロマトグラフィー);
BOP (ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド);
TBAF (テトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物);
HBTU(O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート).
HEPES (4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸);
DPPA (ジフェニルホスホリルアジド);
fHNO3 (発煙HNO3);および
EDTA (エチレンジアミンテトラ酢酸).
TMEDA (N,N,N’,N’-テトラメチル-1,2-エタンジアミン)
NBS (N-ブロモスクシンイミド)
HATU (O-(7アザベンゾベンゾトリアゾール -1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン)
dppf (1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)
NIS (N-ヨードスクシンイミド)
LAH (リチウムアルミニウム水素化物)
液体クロマトグラフィー:
システム: SCL-10Aコントローラーおよび2重UV検出器を備えたシマズLCシステム
オートサンプラー: Valco six portインジェクターを備えたLeap CTC
カラム: Aquasil/Aquasil (C18 40x1 mm)
注入用量 (μL): 2.0
溶媒A: H2O、0.02% TFA
溶媒B: MeCN、0.018% TFA
勾配: 直線
チャンネルA: UV 214 nm
チャンネルB: ELS
工程 時間(分) 間隔(分) 流速 (μL/分) 溶媒A 溶媒B
0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00
1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00
2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00
3 3.21 1.00 300.00 10.00 90.00
4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00
5 4.31 0.40 300.00 95.00 5.00
極性: 陽性(Positive)
収集モード: プロフィール(Profile)
「中間体」として以下に列挙する化合物のいくつかも式(I)の範囲内にあり、それゆえ本発明の化合物であり、式(I)のさらなる化合物の調製において有用である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 3.04 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 3.89 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 6.91 (td, J=7.3, 0.8 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.5-7.8 (bs, 1 H) r.t. 3.44 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 3.06 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.02 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1 H) MS m/z 278 (M+1)+ r.t. 3.18 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 3.09 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 4.02 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) MS m/z 356/358 (比率 1:1)(M+1)+ r.t. 3.52 min。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−メチル5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1,7−ジカルボキシレート(9g、25mmol)をトリフルオロ酢酸(6mL)に溶かし、室温で16時間攪拌した。ジクロロメタンおよび水酸化ナトリウム溶液(2M)を加え、有機層を、水層pH>7になるまで水酸化ナトリウム溶液で2回洗浄した。次いで、有機層を減圧にて濃縮して標記化合物を褐色固体(6.5g)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.99 (t, J=8.5 Hz, 2 H) 3.61 (t, J=8.4 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 6.72 (s, 1 H) 7.28 (d, J=1 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2 Hz, 1 H) MS m/z 256/258 (比率 1:1)(M+1)+ r.t. 3.32 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 6.58 (d, J=3 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=3 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=2 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 11.39 (bs, 1 H) MS m/z 252/254 (比率 1:1)(M-1) r.t. 3.41 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6.54 (dd, J=2.0, 3.2 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=2.8 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=2 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 11.27 (s, 1 H) 13.1-13.7 (bs, 1 H) MS m/z 238/240 (比率1:1)(M-1) r.t. 3.41 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6.47 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=2.8 Hz, 1 H) 7.50 (bs, 1 H) 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.16 (bs, 1 H) 11.28 (bs, 1 H) MS m/z 237/239 (比率 1:1)(M-1) r.t. 2.88 min。
塩酸水溶液(2M、200mL)を加え、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、ジクロロメタンを減圧にて除去し、標記化合物を黄色固体(40.0g)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (s, 18 H) 1.57 (s, 9 H) 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H) MS m/z 539/541 (比率 1:1)(M+1)+ r.t. 4.04 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (s, 18 H) 1.59 (s, 9 H) 7.42 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.02 (s, 1 H) MS (M+1)+ 663 r.t. 4.26 min。
EtOH(10.0mL)中のメチル(3Z)−3−(1−メチル−2−ピロリジニルイデン)−5−フェニル−3H−インドール−7−カルボキシレート(335.0mg、1.0mmol)溶液をNaBH4(124.0mg、3.0mmol)で処理した。得られた溶液を外界温度で一晩攪拌し、その後溶媒を減圧下にて除去し、水(5.0mL)を加えた。水相をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 10%〜60% v/v)により精製して標記化合物330.0mg(90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.90 (m, 1 H) 2.09 (m, 2 H) 2.29 (m, 4 H) 3.29 (m, 1H) 3.49 (m, 1 H) 4.03 (s, 3H) 7.38 (m, 2 H) 7.37 (m, 2 H) 7.71(M、2H)、8.18 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.22(d, J=1.6Hz, 1H) 9.72(s, 1H)、LC/MS m/z 335 (M+1) r.t. 1.80 min。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.34(m, 2H) 2.63 (m, 3 H) 2.88 (m, 2 H) 3.24 (m, 2
H) 3.29 (m, 1H) 3.83 (b, 1 H) 7.37 (m, 1H) 7.50 (m, 2 H) 7.74(m, 2H)、8.24 (m, 2H)、LC/MS m/z 321 (M+1) r.t. 1.60 min。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.97 (dd, J=18.4, 4.2Hz, 1 H) 3.31 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 4.39 (m, 1H) 7.17 (s, 1 H) 7.27 (m, 1H) 7.40 (m, 2 H) 7.46(m, 2H)、7.93 (s, 1H)、8.16(s, 1H) 9.92 (b, 1H) LC/MS m/z 349 (M+1) r.t. 1.92 min。
LC/MS m/z 294 (M+1) r.t. 1.60 min。
LC/MS m/z 394 (M+1) r.t. 2.20 min。
LC/MS m/z 422 (M+1) r.t. 2.72 min。
LC/MS m/z 421 (M+1) r.t. 2.60 min。
LC/MS m/z 432.2 (M+1) r.t: 2.31; r.t: 2.40。
LC/MS m/z 446.6 (M+1) r.t.: 2.29; r.t: 2.81
LC/MS: 348.0 (M+1-100). R.t: 2.85
LC/MS: 432.4. r.t: 2.41。
LC/MS : 434.4. r.t: 2.61
LC/MS: m/z 272.0 (M+H)、1.96 min。
LC/MS: m/z 271.0 (M+H)、1.98 min。
LC/MS: m/z 452.0 (M+H)、2.9 min。
LC/MS: m/z 354.0 (M+H)、1.42 min。
LC/MS: m/z 240.0 (M+H)、1.95 min。
LC/MS: m/z 420.0 (M+H)、2.35 min。
LC-MS: m/z 422.0 (M+H)、2.25 min。
LC-MS: m/z 322.0 (M+H)、1.45 min。
LC/MS: m/z 462.0 (M+H)、2.2 min。
LC/MS: m/z 426.0 (M+H)、2.47 min。
LC/MS: m/z 326.0 (M+H)、1.49 min。
LC/MS: m/z 426.0 (M+H)、2.45 min。
LC/MS: m/z 326.0 (M+H)、1.60 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm12.80 (v.brs, 1 H) 11.20 (br.s, 1 H) 8.28(br.s, 1 H) 8.13 (br.s, 1 H) 8.09 (br.s, 1 H) 8.02 (1/2AA'BB', 2 H) 7.92 (1/2AA'BB', 2 H) 7.45 (br.s, 1 H) 7.38 (t, 1 H) 6.56(t, 1 H)
LCMS m/z 281 (M+1)+ , Rt. 2.91 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm13.05 (v.brs, 1 H) 11.17 (br.s, 1 H) 8.32(br.s + t, 2 H) 8.06,8.05 (2 x br.s, 2 H) 8.02 (dt, 1 H) 7.90 (dt, 1 H) 7.60 (t, 1 H) 7.42 (br.s, 1 H) 7.38 (t, 1 H) 6.56(dd,1 H )
LCMS m/z 281 (M+1)+ , Rt. 2.87 min。
LC/MS m/z 618.20, Rt: 3.81 min
LC/MS m/z=294.3, R.t.= 2.12 min。
LC/MS m/z=308.3, R.t.= 2.20 min。
LC-MS: m/z 456.2, 2.48 min。
LC-MS: 356.4, 1.49 min。
LC-MS: m/z 450.2, 2.42 min。
LC-MS: 350.2, 1.52 min。
LC-MS: m/z 452.2, 2.57 min。
LC-MS: 351.8, 1.47 min。
LC-MS: m/z 449.4, 2.92 min。
LC-MS: 338.6, 1.53 min。
LC-MS: m/z 496.4, 2.88 min。
LC-MS: 396.4, 1.78 min。
LC-MS: m/z 476.2, 2.87 min。
LC-MS: 376.2, 1.81 min。
LC-MS: m/z 434.2, 2.62 min。
LC-MS: 334.4, 1.40 min。
(1) 5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド
1,1−ジメチルエチル7−[(ビス{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)カルボニル]−5−ブロモ−1H−インドール−1−カルボキシレート(50mg、92μmol)、フェニルボロン酸(23mg、0.18mmol)、炭酸カリウム(40mg、0.29mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(4mg、4.9μmol)を、ジメチルホルムアミド(1mL)中で合わせて、80℃で16時間窒素存在下にて加熱した。次いで、混合物をシリカに予め吸着させて、ISCO sq16x装置の酢酸エチル/シクロヘキサン溶出系を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合した画分を減圧にて濃縮し、エタノール(2mL)中に再び溶かし、15μLの濃塩酸を加えた。混合物をスミスシンセサイザーマイクロウェーブ中にて5分間150℃で加熱し、次いで、溶媒を減圧にて除去して標記化合物をピンク色の固体(12mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.54 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.37(t, J=2.6 Hz, 1 H) 7.41 (bs, 1 H) 7.47 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.01 (s, 2 H) 8.24 (bs, 1 H) 11.13 (bs, 1 H) MS m/z 237 (M+1)+ r.t. 3.12 min。
1,1−ジメチルエチル7−[(ビス{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)カルボニル]−5−ブロモ−1H−インドール−1−カルボキシレート(4.95g、9.18mmol)、フェニルボロン酸(3.36g、27.5mmol)、炭酸カリウム(5.07g、36.7mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.49g、0.6mmol)を、ジメチルホルムアミド(70mL)中で合わせて、80℃で17時間窒素雰囲気下にて加熱した。さらなる画分のフェニルボロン酸(1.12g、9.17mmol)、炭酸カリウム(1.27g、9.18mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.25g、0.3mmol)を加え、さらに21時間加熱を続けた。室温まで冷却した後、シリカに予め吸着させ、ISCO sq16x装置の酢酸エチル/シクロヘキサン溶出系を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1,1−ジメチルエチル7−[(ビス{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)カルボニル]−5−フェニル−1H−インドール−1−カルボキシレート(2.86g、5.33mmol)および1,1−ジメチルエチル7−[({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)カルボニル]−5−フェニル−1H−インドール−1−カルボキシレート(2.05g、4.70mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.55 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 7.44 (bs, 1 H) 7.49 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.7-7.8 (m, 4 H) 7.9 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.09 (s, 2 H) 8.28 (bs, 1 H) 11.16 (bs, 1 H) MS m/z 311 (M-1) r.t. 3.70 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm5.17 (s, 2 H) 6.50 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.34-7.43 (m, 5 H) 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=3 Hz, 2 H) 8.21 (bs, 1 H) 11.08 (bs, 1 H) MS m/z 343 (M+1)+ r.t. 3.57 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm3.01 (s, 3 H) 6.52 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.36(t, J=2.7 Hz, 1 H) 7.41 (bs, 1 H) 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.98 (s, 2 H) 8.22 (bs, 1 H) 9.76 (s, 1 H) 11.12 (bs, 1 H) MS m/z 328 (M-1) r.t. 2.70 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm2.07 (s, 3 H) 6.51 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 7.4 (bs, 1 H) 7.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.98 (s, 2 H) 8.22 (bs, 1 H) 9.99 (s, 1 H) 11.10 (s, 1 H) MS m/z 294 (M+1)+ r.t. 2.63 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.56 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.44 (bs, 2 H) 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.5, 1 H) 8.05 (bs, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.25 (bs, 2 H) 11.17 (bs, 1 H) MS m/z 278 (M-1) r.t. 2.53 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.54 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.37 (t, J= 2.6 Hz, 1 H) 7.43 (bs, 1 H) 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.25 (bs, 1 H) 11.16 (bs, 1 H) MS m/z 269 (M-1) r.t. 3.40 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm2.07 (s, 3 H) 6.55 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.36-7.44 (m, 4 H) 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.23 (bs, 1 H) 10.0 (s, 1 H) 11.14 (bs, 1 H) MS m/z 292 (M-1) r.t. 2.66 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.58 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 7.40 (m, 3 H) 7.47 (bs, 1 H) 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26 (bs, 1 H) 11.21 (s, 1 H) MS m/z 333 (M+18)+ r.t. 2.55 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm2.97 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 6.64 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.6, 1 H) 7.4 (bs, 1 H) 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.29 (bs, 1 H) 11.16 (s, 1 H) MS m/z 308 (M+1)+ r.t. 2.6 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.54 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 7.14 (td, J=2.1, 8.3 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=2.76, 1 H) 7.44 (bs, 1 H) 7.50 (q, J=7.4 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.3, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.26 (bs, 1 H) 11.18 (s, 1 H) MS m/z 255 (M+1)+ r.t. 3.15 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm3.85 (s, 3 H) 6.53 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 6.9 (dt, J=2.1, 7.3 Hz, 1 H) 7.32-7.37 (m, 4 H) 7.42 (bs, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.26 (bs, 1 H) 11.13 (s, 1 H) MS r.t. 3.09 min。
MS m/z 260 (M-1) r.t. 3.05 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.53 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 6.73(dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=2.8 Hz, 1 H) 7.38 (bs, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.24 (bs, 1 H) 9.43 (s, 1 H) 11.11 (s, 1 H) MS m/z 251 (M-1) r.t. 2.28 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.63 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 7.59 (bs, 1 H) 7.85 (t, J=7.5, 1 H) 7.98 (t, J=7.5, 1 H) 8.25 (t, J=8.3, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.35 (bs, 1H) 8.39 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 9.68 (s, 1H) 11.34 (s, 1 H) MS (M+1)+ 288 r.t. 2.90 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.58 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.4-7.47 (m, 4 H) 7.58 (d, J=7.8, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.99 (s, 1H) 8.07 (d, J=2.3, 1 H) 8.19 (bs, 1 H) 11.19 (s, 1 H) MS (M+1)+ 277 r.t. 3.28 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.06 (s, 2 H) 6.50 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=1.5, 8.2 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=2.7, 1 H) 7.38 (d, J=1.5, 1 H) 7.39 (bs, 1 H) 7.94 (s, 2H) 8.22 (bs, 1 H) 11.09 (s, 1 H) MS (M+1)+ 281 r.t. 3.14 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.49 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.34 (t, J=2.8 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.7, 2 H) 7.45 (bs, 1 H) 7.58 (d, J=7.5, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.18 (bs, 1 H) 11.14 (s, 1 H) MS (M+1)+ 263 r.t. 3.45 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.58 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=2.8 Hz, 1 H) 7.51 (bs, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.24 (bs, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.25 (s, 2 H) 11.28 (bs, 1 H) MS (M+1)+ 239 r.t. 2.35 min。
MS (M+1)+ 313 r.t. 3.61 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.60 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.27 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.4 (t, J=2.7, 1 H) 7.52 (bs, 1 H) 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7 Hz, 1 H) 8.29 (s, 3 H) 11.29 (s, 1 H) MS (M+1)+ 277 r.t. 3.56 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.58 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.3-7.4 (m, 3 H) 7.51 (bs, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.31 (bs, 1 H) 11.26 (s, 1 H) MS (M+1)+ 293 r.t. 3.62 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm4.59 (d, J=5.5, 2 H) 5.23 (t, J=5.8, 1 H) 6.54 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=2.8, 1 H) 7.42 (t, J=7.7, 2 H) 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.00 (s, 2 H) 8.25 (bs, 1 H) 11.13 (s, 1 H) MS (M+1)+ 267 r.t. 2.74 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.58 (t, J=2.4, 1 H) 7.39 (t, J=2.7, 1 H) 7.47-7.56 (m, 3 H) 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.8, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.19 (d, J=2.5, 1 H) 8.31 (bs, 1 H) 11.18 (s, 1 H) MS (M+1)+ 287 r.t. 3.58 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.53 (s, 1 H) 7.30 (t, J=8.7, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.42 (bs, 1 H) 7.81 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 2 H) 7.99 (d, J=2.3, 2 H) 8.24 (bs, 1 H) 11.14 (s, 1 H) MS (M+1)+ 296 r.t. 3.24 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm3.90 (s, 3 H) 6.53 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 7.44 (bs, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.11 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 8.21 (bs, 1 H) 8.57 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 11.15 (s, 1 H) MS (M+1)+ 268 r.t. 2.90 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm4.55 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 5.19 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 6.53 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=2.8 Hz, 1 H) 7.4 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.01 (s, 2 H) 8.24 (bs, 1 H) 11.12 (s, 1 H) MS (M+1)+ 267 r.t. 2.70 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.55 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 7.45 (bs, 1 H) 7.49 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.28 (bs, 1 H) 11.19 (s, 1 H) MS (M+1)+ 271 r.t. 3.44 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm2.26 (s, 3H) 6.58 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 7.25-7.32 (m, 4 H) 7.35 (bs, 1 H) 7.38 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.08 (bs, 1 H) 11.15 (s, 1 H) MS (M+1)+ 251 r.t. 3.25 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm5.20 (s, 2 H) 6.53 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 6.97 (m, 1 H) 7.32-7.43 (m, 8 H) 7.51 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.26 (bs, 1 H) 11.14 (s, 1 H) MS (M+1)+ 343 r.t. 3.61 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6.53 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 7.37-7.45 (m, 4 H) 7.50 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.10 (bs, 1 H) 11.20 (s, 1 H) MS (M+1)+ 271 r.t. 3.24 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm2.20 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 6.51 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 7.44 (bs, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 8.11 (bs, 1 H) 11.22 (s, 1 H) MS m/z 256 (M+1)+ r.t. 2.62 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm5.13 (s, 2 H) 6.48 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.20(d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.25-7.35 (m, 6 H) 7.42 (m, 3 H) 7.89 (s, 1 H) 7.91 (s, 1H) 8.06 (bs, 1 H) 11.09 (s, 1 H) MS (M+1)+ 343 r.t. 3.48 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.58 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.42 (bs, 1 H) 7.45 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=4.3, 8.53 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.85 (s, 2 H) 7.95 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.14 (m, 2 H) 8.45 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 11.29 (s, 1 H) MS (M+1)+ 288 r.t. 2.61 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm6.56 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 7.36 (bs, 1 H) 7.43 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 7.47-7.52(m, 3 H) 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.09 (bs, 1H) 11.23 (s, 1 H) MS (M+1)+ 287 r.t. 3.45 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm7.36 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.50 (m, 3 H) 7.53 (bs, 1 H) 7.80 (m, 3 H) 8.10 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.33 (bs, 1 H) 11.45 (s, 1 H) MS (M-1) 313/315 (比率 1:1) r.t. 3.48 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm7.36 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.50 (m, 4 H) 7.66 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.32 (bs, 1 H) 11.51 (s, 1 H) MS (M-1) 361 r.t. 3.56 min。
この化合物を中間体(I)の調製に用いることができる。
1,1−ジメチルエチル7−[(ビス{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)カルボニル]−3−ヨード−5−フェニル−1H−インドール−1−カルボキシレート(50mg、75μmol)、フェニルボロン酸(18mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(30mg、0.138mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(5mg、6μmol)をジメチルホルムアミド(1mL)中で合わせて、80℃で2時間窒素存在下にて加熱した。次いで、その反応混合物を1gのシリカ固相抽出カートリッジに通じて濾過し、減圧にて濃縮し、次いで0.5mLのジメチルスルホキシド/メタノール(50:50)中に再び溶かし、アセトニトリル/水溶出系を用いる分取HPLCにより精製した。関連する画分を窒素で乾燥するまで通気し、エタノール(2mL)および濃塩酸(15μL)中に再び溶かし、次いで、スミスシンセサイザーマイクロウェーブ中にて5分間150℃で加熱した。溶媒を減圧にて除去して標記化合物(5.8mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm7.27 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.47(m, 5 H) 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.31 (bs, 1 H) 11.39 (s, 1 H) MS m/z 313 (M+1)+ r.t. 3.61 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm3.01 (s, 3 H) 7.3-7.36 (m, 3 H) 7.48 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.30 (bs, 1 H) 9.72 (s, 1 H) 11.37 (s, 1 H) MS m/z 404 (M-1) r.t. 3.15 min。
1,1−ジメチルエチル7−[(ビス{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)カルボニル]−3−ヨード−5−フェニル−1H−インドール−1−カルボキシレート(100mg、0.15μmol)、3−ピリジニルボロン酸(37mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(60mg、0.28mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(10mg、12μmol)をジメチルホルムアミド(2mL)中で合わせて、80℃で2時間窒素存在下にて加熱した。その反応混合物をシリカに減圧にて予め吸着させ、ISCO sq16x装置の酢酸エチル/シクロヘキサン/トリエチルアミン溶出系を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合した画分を減圧にて濃縮し、エタノール(2mL)および濃塩酸(15μL)中に再び溶かし、スミスシンセサイザーマイクロウェーブ中にて5分間150℃で加熱した。エタノールを減圧にて除去し、残渣を0.5mLのジメチルスルホキシド/メタノール(50:50)中に再び溶かし、アセトニトリル/水溶出系を用いる分取HPLCにより精製した。関連する画分を窒素で乾燥するまで通気して標記化合物(7mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm7.36 (m, 1 H) 7.50 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.60 (bs, 1 H) 7.86 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.93 (dd, J=5.5, 8.0 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=1 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.38 (bs, 1 H) 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 11.81 (s, 1 H) MS m/z 314 (M+1)+ r.t. 2.63 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm3.01 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.55 (q, J=5.8 Hz, 2 H) 7.36 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.52 (bs, 1 H) 7.79 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.13 (bs, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.34 (bs, 1 H) 8.72 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 11.53 (s, 1 H) MS m/z 399 (M+1)+ r.t. 2.39 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm2.33 (bs, 3 H) 2.62 (bs, 4 H) 3.03 (bs, 4 H) 3.78 (s, 3 H) 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.46-7.53 (m, 4 H) 7.82 (m, 3 H) 7.9 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.34 (bs, 1 H) 10.05 (s, 1 H) 11.55 (s, 1 H) MS m/z 560.6 (M+1)+ r.t. 2.71 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm7.35 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.52 (bs, 1 H) 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=2 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.10 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.33 (bs, 1 H) 11.55 (s, 1 H) MS m/z 379 (M-1) r.t. 3.83 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm7.52 (s, 1 H) 7.58 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.60 (bs, 1 H) 7.93 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.24 (bs, 1 H) 11.64 (s, 1 H) MS m/z 363/365 (比率 1:1)(M-1) r.t. 3.47 min。
メタノール(35mL)中の5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド(756mg、3.20mmol)、水酸化カリウム(1.98g、35.3mmol)および1−エチル−3−ピペリジノン塩酸塩(5.24g、32.0mmol)の混合物を還流温度で窒素存在下にて20時間加熱した。さらなる画分の水酸化カリウム(180mg、3.20mmol)を加え、還流を5日間続けた。シリカに予め吸着させて減圧にて濃縮した後、ISCO sq16x装置のメタノール/ジクロロメタン/アンモニア勾配系を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、中間体アルケンの混合物(463mg)を黄橙色油状物として得た。エタノール/氷酢酸(50:1、20mL)中に溶かし、水酸化パラジウム炭素(20重量%パラジウム、93mg)を加えた後、混合物を水素雰囲気下で3日間強攪拌した。その反応混合物を濾過し、シリカに予め吸着させて減圧にて濃縮した。分取HPLCによる精製に続いて、精製された物質をメタノール(5mL)中に溶かした。メタノール溶液をアミノプロピル固相抽出カートリッジに通過させ、メタノール(5mL)ですすぎ、合したメタノール溶出液を減圧にて濃縮して標記化合物(9.9mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm1.08 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.55 (qd, J=12.1, 4.0 Hz, 1 H) 1.67-1.84 (m, 2 H) 2.02 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 2.32-2.20 (m, 2 H) 2.68-2.55 (m, 2 H) 3.08 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=10.5 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 7.48 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.01 (s, 2 H) 8.23 (s, 1 H) 10.94 (bs, 1 H) MS m/z 348 (M+1)+ r.t. 2.26 min。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm1.85-2.04 (m, 2 H) 2.09 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 2.25 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 3.05 (t, J=12.3 Hz, 2 H) 3.37-3.48 (m, 2 H) 3.63 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.38 (s, 2 H)
LC/MS m/z 320 (M+1)+ r.t. 2.20 min。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm1.96 (qd, J=12.3, 3.8 Hz, 1 H) 1.96-2.10 (m, 2 H) 2.21 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 2.90-3.01 (m, 2 H) 3.41-3.51 (m, 2 H) 3.67 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 4.28 (s, 2 H) 7.32 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.42-7.51 (m, 6 H) 7.64 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.45 (s, 2 H)
LC/MS m/z 410 (M+1)+ r.t. 2.48 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm1.63-1.67 (m, 2 H) 1.73-1.78 (m, 2 H) 2.25 (bs, 2 H) 2.42 (bs, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 7.32-7.35 (m, 2 H) 7.44 (bs, 1 H) 7.47 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 11.11 (s, 1 H)
LC/MS m/z 317 (M+1)+ r.t. 3.87 min。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm1.29-1.38 (m, 1 H) 1.47-1.53 (m, 4 H) 1.80 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 1.83-1.91 (m, 2 H) 2.11-2.18 (m, 2 H) 2.90 (bs, 1 H) 5.50-6.6.40 (bs, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.37 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.65 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 10.01 (s, 1 H)
LC/MS m/z 319 (M+1)+ r.t. 3.86 min。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm3.80 (s, 3 H) 5.52 (s, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 5.80-6.50 (bs, 2 H) 6.91 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H) 7.05 (bs, 1 H) 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.26-7.36 (m, 4 H) 7.45 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 10.35 (bs, 1 H) LC/MS m/z 371 (M+1)+ r.t. 3.67 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm2.54 (bs, 2 H) 2.68 (bt, J=5.3 Hz, 2 H) 3.12 (bs, 2 H) 3.59 (s, 2H) 6.23 (bs, 1H) 7.2-7.5 (m, 10 H) 7.78 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.27 (bs, 1 H) 11.17 (bs, 1 H)
LC/MS m/z 408 (M+1)+ r.t. 2.44 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm1.56 (m, 2 H) 1.58 (m, 2 H) 2.53 (m, 2 H) 3.00 (m, 3 H) 7.01 (s, 1 H) 7.1-7.6 (m, 4 H) 7.78 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.02 (bs, 2 H) 8.24 (bs, 1 H) 10.84 (bs, 1 H); LC/MS m/z 320 (M+1)+ r.t. 2.22 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm1.68 (m, 2 H) 2.05 (m, 2 H) 2.44 (m, 2 H) 2.90 (m, 1 H) 3.75 (m, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.38 (brs, 1 H) 7.44 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.79 (m, 6 H) 7.99 (bd, J=3.8 Hz, 2 H) 8.20 (bs, 1 H) 10.89 (bs, 1 H)
LC/MS m/z 492 (M-1)- r.t. 3.70 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm1.01 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.70 (m, 4 H) 2.07 (m, 2 H) 3.00 (m, 5 H) 3.70 (m, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.33 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.39 (bs, 1 H) 7.47 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.00 (d, J= 4.5 Hz, 2 H) 8.22 (bs, 1 H) 10.92 (bs, 1 H)
LC/MS m/z 424 (M-1)- r.t. 3.30 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm1.43 (apparent q, J=12.3 Hz, 1 H) 1.60 (apparent q, J=12.8 Hz, 1 H) 2.02 (m, 2 H) 2.03 (s, 3 H) 2.12 (m, 2 H) 3.90 (bd, J=13.6 Hz, 1 H) 4.50 (bd, J=12.8 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.33 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.35 (bs, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.22 (bs, 1 H) 10.88 (bs, 1 H) LC/MS m/z 362 (M+1)+ r.t. 2.85 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm1.47 (apparent q, J=11.8 Hz, 1 H) 1.64 (apparent q, J=12.6 Hz, 1 H) 2.06 (bs, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 2.78 (m, 2 H) 2.79 (s, 3 H) 2.92 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.28 (m, 2 H) 3.48 (dt, J=16.0, 4.3 Hz, 1 H) 3.69 (dt, J= 18.6, 4.6 Hz, 1 H) 3.96 (bd, J=13.1 Hz, 1 H) 4.53 (bd, J=13.1 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.33 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.40 (bs, 1 H) 7.48 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.23 (bs, 1 H) 10.90 (bs, 1 H)
LC/MS m/z 419 (M+1)+ r.t. 2.28 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm1.08 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.74 (m, 2 H) 2.01 (bd, J=13.0 Hz, 2 H) 2.30 (t, J=11.5 Hz, 2 H) 2.54 (m, 1 H) 2.79 (s, 3 H) 2.93 (m, 2 H) 3.10 (bd, J=10.5 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.33 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.39 (bs, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.22 (bs, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 10.88 (bs, 1 H)
LC/MS m/z 348 (M+1)+ r.t. 2.17 min。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm2.18 (m, 2 H) 2.28 (m, 1 H) 2.37 (m, 1H) 2.42 (s, 3H) 2.76 (b, 1 H) 3.33 (m, 1H) 4.08 (m, 1 H) 7.34(M、1H)、7.47 (m, 2H)、7.76(m, 2H) 8.02 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)
LC/MS m/z 320 (M+1) r.t. 1.50 min。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm1.50 (m, 3H) 2.28 (m, 1H) 2.52 (m, 1 H) 3.18 (m, 2H) 3.53 (m, 1H) 3.65(m, 1H) 3.82(m, 1H) 3.91 (m, 1H) 7.32(M、2H)、7.47 (m, 2H)、7.74(m, 2H) 7.98 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)
LC/MS m/z 398 (M+1) r.t. 2.05 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm3.24 (s, 3H) 7.37 (m, 1 H) 7.52 (m, 3 H) 7.85(m, 3H) 7.95 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.04 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 11.62 (s, 1 H)
LC/MS m/z 391 (M+1)+ r.t. 2.04 min。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm2.17(s, 3H) 7.32 (m, 1 H) 7.42 (m, 5 H) 7.63 (s, 1H) 7.78 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.04 (m, 2 H) 8.34 (s, 1 H)
LC/MS m/z 370 (M+1)+ r.t. 2.00 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm1.16 (m, 3H) 3.34 (m, 2H) 7.37 (m, 1 H) 7.52 (m, 3 H) 7.85(m, 3H) 7.95 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.04 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 11.62 (s, 1 H)
LC/MS m/z 405 (M+1)+ r.t. 2.16 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm3.34 (s, 3H) 7.38 (m, 1 H) 7.53 (m, 3 H) 7.85(m, 4H) 8.14 (m, 4 H) 8.25 (s, 1 H) 11.62 (s, 1 H)
LC/MS m/z 391 (M+1)+ r.t. 2.05 min。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm1.80〜2.50 (m, 6H) 3.42(m, 5H) 7.23 (s, 1 H) 7.35 (m,1 H) 7.46(m, 3H) 7.73 (m, 2 H) 7.98 (s, 1H) 8.21 (s, 1 H)
LC/MS m/z 334 (M+1)+ r.t.1.50 min。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm1.35(M, 3h) 1.80〜2.30 (m, 6H) 3.24 (m, 2H) 3.42(m, 5H) 7.22 (s, 1 H) 7.35 (m,1 H) 7.46(m, 3H) 7.73 (m, 2 H) 7.96 (s, 1H) 8.01 (s, 1 H) LC/MS m/z 334 (M+1)+ r.t.1.50 min。
LC/MS m/z 342 (MH+)、Rt 1.64 min。
LC/MS m/z 424 (MH+)、Rt 2.34 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H)、1.65 (m, 2H)、2.02 (m, 2H)、2.99 (m, 7H)、3.71 (M、2H)、7.16 (s, 1H)、7.42 (m, 3H)、7.77 (m, 2H)、8.02 (m, 2H)、8.22 (m, 1H)、10.91 (s, 1H)。
LC/MS: 442.4. r.t: 1.73。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm1.42 (m, 1H)、1.72 (m, 1H)、1.98 (m, 2H)、2.20 (m, 1H)、2.88 (m, 4H)、3.30 (m, 2H)、7.26 (s, 1H)、7.33 (m, 1H)、7.47 (m, 2H)、7.74 (m, 2H)、8.02 (m, 2H)。
LC/MS: 334.4. r.t: 1.57
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm1.48 (m, 2H)、1.72 (m, 3H)、2.10 (m, 2H)、2.89 (m, 4H)、3.40 (m, 2H)、7.22 (s, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.44 (m, 2H)、7.71 (m, 2H)、7.98 (m, 2H)。
LC/MS: 348.2. r.t: 1.54。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H)、1.52 (m, 2H)、1.78 (m, 2H)、1.90 (M、2H)、2.82 (M、5H)、2.98 (q, J=7.2 Hz, 2H)、3.69 (m, 2H)、7.16 (s, 1H)、7.29 (m, 1H)、7.47 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、7.97 (m, 2H)。
LC/MS: 440.4. r.t: 2.36。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H)、1.52 (m, 1H)、1.77 (m, 1H)、1.84 (M、1H)、1.98 (m, 1H)、2.67 (m, 2H)、2.89 (M、3H)、2.98 ( q, J=7.2 Hz, 2H)、3.69 (m, 2H)、7.14 (s, 1H)、7.30 (m, 1H)、7.48 (m, 2H)、7.74 (m, 2H)、7.97 (m, 2H)、10.53 (s, 1H)。
LC/MS: 426.2 r.t: 2.41。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H)、1.79 (m, 3H)、2.76 (m, 4H)、2.99 (m, 4H)、3.75 (m, 2H)、7.21 (s, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.74 (m, 2H)、7.95 (m, 2H)。LC/MS: 426.2. r.t: 2.20
LC/MS: m/z 478.2 (M+H)、2.55 min
LC/MS: m/z 478.2 (M+H)、2.52 min。
LC/MS: m/z 474.2 (M+H)、2.65 min。
LC/MS: m/z 460.2 (M+H)、2.62 min。
LC/MS: m/z 490.2 (M+H)、2.45 min。
LC/MS: m/z 412.0 (M+H)、2.18 min。
LC/MS: m/z 426.0, 2.19 min。
LC/MS: m/z 424.0 (M+H)、1.87 min。
LC/MS: m/z 528.4 (M+H)、2.69 min。
LC/MS: m/z 528.2 (M+H)、2.60 min。
LC/MS: m/z 528.2 (M+H)、2.75 min。
LC/MS: m/z 446.6 (M+H)、1.63 min。
LC/MS: m/z 460.4 (M+H)、2.29 min。
LC/MS: m/z 512.2,(M+H)、2.66 min。
LC/MS: m/z 501.2 (M+H)、1.57 min。
LC/MS: m/z 413.4 (M+H)、1.30 min。
LC/MS: m/z 505.0 (M+H)、1.58 min。
LC/MS: m/z 418.2 (M+H)、2.21 min。
LC/MS: m/z 418.2 (M+H)、1.90 min。
1H NMR (400 MHz, MeOD-D4) δ ppm7.47 (m, 1 H) 7.58 (m, 4 H) 7.85(s, 1H) 7.95 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.07 (2, 1 H) 8.24 (s, 1 H) LC/MS m/z 328 (M+1)+ r.t. 1.74 min。
1H NMR (400 MHz, MeOD-D4) δ ppm2.70 (s, 6H) 7.57 (m, 1 H) 7.68 (m, 4 H) 7.87(s, 1H) 7.98 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.07 (2, 1 H) 8.24 (s, 1 H) LC/MS m/z 421 (M+1)+ r.t. 2.24 min。
1H NMR (400 MHz, MeOD-D4) δ ppm3.05 (s, 3H) 7.27 (m, 1 H) 7.41 (m, 1H) 7.68 (m, 4 H) 7.87(s, 1H) 7.98 (s, 1 H) 8.04 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) LC/MS m/z 406 (M+1)+ r.t. 2.04 min。
LC/MS: 505.2. r.t: 1.77。
LC/MS: 469.4. r.t: 1.78。
LC/MS: 519.4. r.t: 1.97。
LC/MS: 469.4. r.t: 1.76。
LC/MS: 402.2. r.t: 1.55。
LC/MS: 442.4. r.t: 1.75
LC/MS: m/z 448.2 (M+H)、2.1 min。
LC/MS: m/z 442.2 (M+H)、1.96 min。
LC/MS: m/z 444.6 (M+H)、2.06 min。
LC/MS: m/z 430.2 (M+H)、2.00 min。
LC/MS: m/z 468.2 (M+H)、2.45 min。
LC/MS: m/z 426.4 (M+H)、2.15 min
LC/MS: m/z 413.4 (M+H)、1.42 min。
LC/MS: m/z 431.2 (M+H)、1.88 min。
LC/MS: m/z 427.2 (M+H)、1.43 min。
LC/MS: m/z 427.2 (M+H)、1.32 min。
LC/MS: m/z 443.0 (M+H)、1.84 min。
LC/MS: 376.2. r.t: 2.11
LC/MS ESI RT 2.19 min MH+ 456
LC/MS ESI RT 2.04 min MH+ 430
LC/MS ESI RT 2.27 min MH+ 480
LC/MS ESI RT 2.28 min MH+ 480
LC/MS ESI RT 2.11 min MH+ 430
LC/MS ESI RT 2.26 min MH+ 480
LC/MS ESI RT 2.17 min MH+ 448
クロロ(ジ−2−ノルボルニルホスフィノ)(2’−ジメチルアミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、(3mg、5mol%)およびH2O(0.1mL)中K3PO4(2当量)溶液を、ジオキサン(1mL)中の5−ブロモ−インドールカルボキサミド(24mg、0.1mmol)溶液に加えた。アリール−ボロン酸(3当量)を加え、その混合物を90℃で18時間、次いで室温で10分間攪拌した。クロロホルム(1.5mL)およびH2O(0.5mL)を加え、層を分離した。有機層を減圧下にて濃縮し、粗残渣をクロロホルム(1mL)中に取り出した。ポリマー結合したピリジン−ヒドロブロミド−ペルブロミド(55mg、0.11mmol、フルカ(Fluka))を加え、混合物を2時間かき混ぜた。反応物を濾過し、樹脂をクロロホルム(1.5mL)およびMeOH(1mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を質量に基づく(mass-directed)逆相HPLCを介して精製して所望の化合物を得た。
質量に基づくHPLC条件:
試料をUVおよびMSD検出を備えたアジレント1100シリーズLCを用いて精製し、画分を収集した。粗試料をDMSO/メタノール(600μL)の1:1混合物に溶かしてZORBAX Eclipse XDB−C18カラム(21.2×50mm)に注入し、約10分以上流速20mL/分で溶出した。画分収集は230nmでの吸収および所望の化合物のMH+でのMSDにより行った。7.9mg(18%)の標記化合物を回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm11.2 (v.brs, 1 H) 8.16 (br.s, 1 H) 7.90,7.86(2 x br.s , 2 H) 7.62(br.t, 1 H) 7.45-7.35 (br.s +M、3 H) 7.35-7.27 (m, 2 H) 6.55 (dd, 1 H) MS m/z 255 (M+1)+ r.t. 3.06 min。
4−[7−(アミノカルボニル)−1H−インドール−5−イル]安息香酸または3−[7−(アミノカルボニル)−1H−インドール−5−イル]安息香酸(67μmol、18.7mg)をDMF(1mL)に溶かし、HATU(1.12当量、75μmol、28.5mg)およびDIPEA(3当量、0.2mmol、35.5μL)で処理した。5分間振盪させた後溶液を得て、それをアミン(1.1当量、74μmol)で処理し、室温で一晩放置した。過剰量の溶媒をジェネバック(genevac)を用いて除去し、粗製をアミノプロピルSPE(500mg)(ロード:CHCl3(500μL)、溶出:CHCl3(1500μL)、酢酸エチル(1500μL)および20%メタノール:酢酸エチル(1500μL))を用いて精製した。酢酸エチルおよびメタノール:酢酸エチル画分を合わせ、濃縮し、さらにMDAPを用いて精製した。
試料をUVおよびMSD検出を備えたアジレント1100シリーズLCを用いて精製し、画分を収集した。粗試料をDMSO/メタノール(600μL)の1:1混合物に溶かしてZORBAX Eclipse XDB−C18カラム(21.2×50mm)に注入し、約10分以上流速20mL/分で溶出した。画分収集は230nmでの吸収および所望の化合物のMH+でのMSDにより行った。
LC/MS m/z 336 (M+1)+ Rt. 3.03min。
MS m/z 395 (M+1)+ Rt. 3.21min。
LC/MS m/z 401, R.t. 3.2 min。
LC/MS m/z 410, R.t. 2.7 min。
LC/MS: m/z 320, Rt. 2.3 min。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 10.85 (1H, br.s) 8.20 (1H, br.s) 7.99 (2H, s) 7.78(2H, m) 7.45 (2H, t) 7.38 (1H, br.s) 7.35 (1H, tt) 7.24 (1H, d)、7.14 (1H, s) 3.80 (1H,m) 3.35 (1H, m[+H2O]) 3.00 (2H, q) 2.5-1.6 (6H, 3xm, 3xCH2) 1.5 (3H, t)
LC/MS m/z 412, Rt. 3.12 min
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 11.05 (1H, br. s) 8.15 (1H, br s) 7.95 (1H, br.s) 7.83 (1H,br.s) 7.45(1H, br s) 7.18 (1H, s) 3.70 (2H, br.d) 3.05 (2H, m) 2.95 (3H, m) 2.05 (2H, br.d) 1.75 (2H, m) 1.60 (2H, dq) 1.05 (3H, t)
LC/MS m/z 426.1, Rt. 3.13 min
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 11.70(1H, br.s) 8.88 (1H,d) 8.48 (1H,br.d) 8.28 (1H,br.s) 8.13 (1H,s) 8.08 (1H,dt) 7.92 (1H,br.s) 7.80 (1H, s) 7.60 (1H, br.s) 7.45 (1H,dd)
LC/MS m/z 318.1, Rt 2.44 min
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 11.40 (1H, br, s) 8.20 ( 1H, br.s) 8.15 (1H, br.s) 7.90 (1H,br.s) 7.55 (1H,br.s) 7.45 (1H,s) 6.15 (1H, t) 3.90 (2H,t) 2.92 (3H,s) 2.60 (2H,br t)
LC/MS m/z 398.1, Rt. 2.87 min。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 10.88 (1H, br s) 9.15 (1H, br.s) 7.98 (1H, br.s) 7.88 (1H, br.s) 7.83 (2H, dd) 7.45 (2H, t) 7.30 (1H, tt) 7.90 (3H, m) 6.65 (2H, 1/2AA'BB') 3.98 (2H, s)
LC/MS m/z 343.28, Rt. 3.33min。
IKK2アッセイ
組換えヒトIKK2(1−737残基)を、C末端GSTタグ付き融合蛋白質としてバキュロウイルスにて発現させ、その活性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを用いて評価した。簡単には、アッセイ緩衝液(1mM DTTおよび0.01% w/v BSAを含む50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM CHAPS pH7.4)に希釈されたIKK2(終濃度5nM)を、種々の濃度の化合物またはDMSO媒体(終濃度3%)を含むウェルに加えた。反応は、総量30μl中にGST−IκΒα基質(終濃度25nM)/ATP(終濃度1μM)を加えることによって開始させた。この反応を室温で30分間インキュベートし、次いで50mM EDTAを15μl添加することによって停止させた。W−1024ユーロピウムキレート(Wallac OY, Turku, Finland)で標識化された抗ホスホセリン−IκΒα−32/36モノクローナル抗体12C2(Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA)、およびAPC標識化抗−GST抗体(Prozyme, San Leandro, California, USA)を含む緩衝液(100mM HEPES pH7.4、150mM NaClおよび0.1% w/v BSA)中の検出試薬(15μl)を加え、その反応を室温でさらに60分間インキュベートした。GST−IκΒαのリン酸化の程度は、参照ユーロピウム620nm信号に対する特異的な665nmエネルギー移動信号の割合として、パッカードディスカバリープレートリーダー(Perkin-Elmer Life Sciences, Pangbourne, UK)を用いて測定した。
Claims (6)
- 式(I):
Yは、結合(即ち、不存在である)を示し;
Zは、5〜14個の環員をそれぞれ含むアリールまたはヘテロアリール基を示し、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、CN、C1−6ヒドロキシアルキル、フェニル、O−(CH2)1−6−フェニル、NHSO2R3、NHCOR3、CONR4R5、SO2NR4R5から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R3、R4およびR5は、独立してHまたはC1−6アルキルを示し;
R2は、−Y1Z1基を示し;
Y1は、結合(即ち、不存在である)またはC1−3アルキレンを示し;
Z1は、SO2R6で置換された4−ピペリジル基を示し;
R6は、H、C1−6アルキル、−(CH2)nフェニルまたは−(CH2)nナフチル(ここで、nは、0または1であり、該フェニルまたはナフチルのそれぞれは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NR7R8、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)、CNまたは−(O)pフェニル(ここで、pは0または1であり、該フェニルはハロゲン、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)を示し:
R7およびR8は、独立して、C1−6アルキル、H、C1−6アルキレンNR9R10を示し;
R9およびR10は、独立して、C1−6アルキル、Hを示す]
で示される化合物またはその塩。 - Zが、フェニル基(置換されていないか、あるいはC1−3アルコキシ、CN、OH、フェニル、−OCH2フェニル、NHSO2R3、NHCOR3、CONR4R5、SO2NR4R5、ハロゲン、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−4アルキルから独立して選択される置換基により1回もしくは2回置換されていてもよい)、またはベンゾフラニル、キノリニル、
- Zが、フェニル(置換されていないか、あるいはフェニル、OCH2フェニル、NHSO2CH3、NHCOCH3、CONH2、CON(CH3)2、Cl、F、OCH3、CN、OH、CH2OH、CH3、C(CH3)3から選択される置換基により1回置換されている)であるところの、請求項3記載の化合物。
- Zがフェニルであるところの、請求項4記載の化合物。
- 3−{1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−フェニル−3−[1−(プロピルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{2−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]エチル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]メチル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{フェニルスルホニル−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エタンスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(2−プロパンスルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−フェニル−3−(1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−3−[1−(プロパンスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エタンスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エタンスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(4−ビフェニルイル)−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−ピリジニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(6−メチル−3−ピリジニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−メチル−3−ピリジニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[3−(エチルオキシ)フェニル]−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4−クロロ−2,5−ジメチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[5−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(5−フルオロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−フェニル−3−(1−{[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[4−(1,1−ジメチルプロピル)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(2−ヨードフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4−ペンチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−フェニル−3−{1−[(4−プロピルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(2,5−ジメチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4−エチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4−{[2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−({3−[(4−フルオロフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(3−{[2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−({4−[(4−クロロフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−フェニル−3−(1−{[3−(フェニルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−({3−[(4−クロロフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−({4−[(2−メチルフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4’−クロロ−4−ビフェニルイル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−({3−[(2−メチルフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−({3−[(2−クロロフェニル)オキシ]フェニル}スルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(5−クロロ−1−ナフタレニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[4’−(メチルオキシ)−3−ビフェニルイル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[1−(3−ビフェニルイルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[(4−フルオロフェニル)メチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(5−クロロ−2−ナフタレニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;および
3−(1−{[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物またはその塩。
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US4775761A (en) * | 1983-08-22 | 1988-10-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles |
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US6589954B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
WO2001012174A1 (en) * | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Cyclobenzaprine for treating generalized anxiety disorder and compositions thereof |
US6245799B1 (en) * | 1999-11-08 | 2001-06-12 | American Home Products Corp | [(Indol-3-yl)-cycloalkyl]-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders |
CA2407370A1 (en) * | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme |
US20050009876A1 (en) * | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
US6897231B2 (en) * | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
MXPA03001960A (es) * | 2000-09-06 | 2004-03-18 | Johnson & Johnson | Un metodo para tratar alergias. |
US6869956B2 (en) * | 2000-10-03 | 2005-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IκB kinase (IKK) |
US6846834B2 (en) * | 2000-10-26 | 2005-01-25 | Amgen Inc. | Antiinflammation agents |
CZ20033529A3 (cs) * | 2001-06-07 | 2004-04-14 | F. Hoffman-La Roche Ag | Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6 |
CA2460942A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation |
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