PT1703905E - Derivados de indole e sua utilização como inibidores de cinase, em particular inibidores de ikk2 - Google Patents

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carboxamide
phenyl
piperidinyl
sulfonyl
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PT05701855T
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Paul Bamborough
Ian Robert Baldwin
John Andrew Christopher
Jeffrey K Kerns
Timothy Longstaff
David Drysdale Miller
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Smithkline Beecham Corp
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÍNDOLE E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE CINASE, EM PARTICULAR INIBIDORES DE IKK2" A presente invenção refere-se a derivados de indole carboxamida, a composições e medicamentos contendo os mesmos, bem como a processos de preparação e utilização de tais compostos, composições e medicamentos. Estes derivados de indole carboxamida podem ser úteis no tratamento de doenças associadas a uma actividade inapropriada de IKK2 (também conhecida como ΙΚΚβ), em particular no tratamento e prevenção de estados patológicos mediados por mecanismos da IKK2, incluindo distúrbios inflamatórios e da reparação de tecidos, em particular artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, asma e COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica); osteoartrite, osteoporose e doenças fibróticas; dermatose, incluindo psoriase, dermatite atópica e lesão da pele induzida por radiação ultravioleta (UV); doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondilite anquilosante, rejeição de tecido e órgão, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, aterosclerose, restenose, diabetes, glomerulonefrite, cancro, incluindo doença de Hodgkin, caquexia, inflamação associada a infecção e determinadas infecções virais, incluindo sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), sindrome de insuficiência respiratória do adulto e Ataxia-Telangiectasia.
Uma grande e importante família de enzimas é a família das enzimas proteína-cinases. Actualmente, existem cerca de 1 500 proteína-cinases diferentes conhecidas. No entanto, uma vez que três a quatro porcento do genoma humano é um código para a formação de proteína-cinases, podem existir muitos milhares de cinases distintas e separadas no corpo humano. As proteína-cinases servem para catalisar a fosforilação de uma cadeia lateral de aminoácido em várias proteínas pela transferência do γ-fosfato do complexo ATP-Mg2+ para a referida cadeia lateral de aminoácido. Estas enzimas controlam a maioria dos processos de sinalização no interior das células, controlando desse modo o funcionamento, crescimento, diferenciação e destruição (apoptose) da célula através da fosforilação reversível dos grupos hidroxilo dos resíduos de serina, treonina e tirosina nas proteínas. Estudos demonstraram que as proteína-cinases são reguladores chave de muitas funções celulares, incluindo a transdução de sinais, regulação da transcrição, mobilidade celular e divisão celular. Também foi demonstrado que vários oncogenes codificam proteína-cinases, sugerindo que as cinases desempenham um papel na oncogénese. Estes processos são extremamente regulados, frequentemente por percursos complexos entrelaçados, em que cada cinase será ela própria regulada por uma ou mais cinases. Consequentemente, a actividade aberrante ou inapropriada da proteína-cinase pode contribuir para o aumento de estados patológicos associados a uma actividade cinase aberrante. Devido à sua relevância fisiológica, variedade e ubiquidade, as proteína-cinases tornaram-se uma das famílias de enzimas mais importantes e amplamente estudadas na investigação bioquímica e médica. A família de enzimas proteína-cinase é tipicamente classificada em duas subfamílias principais: as Proteína Tirosina-Cinases e as Proteína Serina/Treonina-Cinases, com base no resíduo de aminoácido que fosforilam. As 2 serina/treonina-cinases (PSTK) incluem proteína-cinases dependentes de AMP cíclico e de GMP cíclico, proteína-cinases dependentes de cálcio e fosfolípidos, proteína-cinases dependentes de cálcio e calmodulina, caseina-cinases, proteína-cinases do ciclo de divisão celular e outras. Estas cinases são geralmente citoplasmáticas ou estão associadas a fracções particuladas de células, provavelmente através de proteínas de ancoragem. A actividade proteína serina/treonina-cinase aberrante foi implicada ou é suspeita num número de patologias, tais como artrite reumatóide, psoríase, choque séptico, perda óssea, muitos cancros e outras doenças proliferativas. Por conseguinte, as serina/treonina-cinases e os percursos de transdução de sinal de que elas fazem parte são alvos importantes para o desenho de fármacos. As tirosina-cinases fosforilam resíduos de tirosina. As tirosina-cinases desempenham um papel igualmente importante na regulação celular. Estas cinases incluem vários receptores para moléculas tais como factores de crescimento e hormonas, incluindo o receptor do factor de crescimento epidérmico, receptor de insulina, receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas e outros. Estudos indicaram que muitas tirosina-cinases são proteínas transmembranares com os seus domínios receptores localizados no exterior da célula e os seus domínios cinase no interior. Também está em curso muito trabalho para identificar moduladores de tirosina-cinases. 0 factor nuclear kB (NF-kB) pertence a uma família de complexos diméricos de factores de transcrição intimamente relacionados constituídos por várias combinações da família Rei/NF-kB de polipéptidos. A família consiste de cinco produtos génicos individuais em mamíferos, RelA (p65), NF-κΒΙ (p50/pl05), NF-K.B2 (p49/ plOO), c-Rel e RelB, os quais podem todos formar 3 hetero- ou homodímeros. Estas proteínas partilham de um "domínio de homologia Rei" de 300 aminoácidos extremamente homólogo, o qual contém os domínios de ligação de ADN e de dimerização. No terminal extremo C do domínio de homologia Rei encontra-se uma sequência de translocação nuclear importante no transporte de NF-κΒ do citoplasma para o núcleo. Além disso, os p65 e cRel possuem domínios de transactivação potentes nas suas extremidades C-terminais. A actividade do NF-κΒ é regulada pela sua interacção com um membro da família do inibidor IkB de proteínas. Esta interacção bloqueia eficazmente a sequência de localização nuclear nas proteínas NF-κΒ, evitando desse modo a migração do dimero para o núcleo. Uma grande variedade de estímulos activa o NF-κΒ através daquilo que são provavelmente percursos múltiplos de transdução de sinal. Estão incluídos produtos bacterianos (LPS), alguns vírus (HIV-1, HTLV-1), citocinas inflamatórias (TNFa, IL-1), stress ambiental e oxidativo e agentes de deterioração do ADN. No entanto, é aparentemente comum a todos os estímulos, a fosforilação e degradação subsequente de IkB. O IkB é fosforilado nas duas serinas N-terminais pelas ΙκΒ-cinases recentemente modificadas (IKK-cc e ΙΚΚ-β) . A ΙΚΚ-β também é conhecida como IKK2. Estudos de mutagénese dirigida indicam que estas fosforilações são críticas para a activação subsequente do NF-κΒ pelo facto de, uma vez fosforilada, a proteína estar marcada para degradação via o percurso ubiquitina-proteassoma. Isentos de IkB, os complexos activos de NF-κΒ são capazes de translocar-se para o núcleo onde se ligam, de um modo selectivo, a sequências intensificadoras específicas em relação ao gene preferidas. Estão incluídas nos genes regulados pelo NF-κΒ um número de citocinas e quimiocinas, moléculas de adesão celular, 4 proteínas de fase aguda, proteínas imunorreguladoras, enzimas de metabolização de eicosanóides e genes anti-apoptóticos. É bem conhecido gue o NF-κΒ desempenha um papel chave na expressão regulada de um grande número de mediadores pró-inflamatórios, incluindo citocinas, tais como TNF, IL-Ιβ, IL-6 e IL—8, moléculas de adesão celular, tais como ICAM e VCAM, e óxido nítrico-sintase indutível (iNOS). Sabe-se que tais mediadores desempenham um papel no recrutamento de leucócitos em sítios de inflamação e, no caso da iNOS, podem levar à destruição do órgão em algumas doenças inflamatórias e autoimunes. A importância do NF-κΒ nos distúrbios inflamatórios é ainda fortalecida por estudos de inflamação das vias respiratórias incluindo asma, nos quais se mostrou que o NF-κΒ estava activado. Esta activação pode estar subjacente à maior produção de citocinas e infiltração de leucócitos, características destes distúrbios. Além disso, sabe-se que os esteróides inalados reduzem a hipersensibilidade das vias respiratórias e suprimem a resposta inflamatória nas vias respiratórias asmáticas. À luz dos achados recentes no que se refere à inibição de NF-κΒ pelos glucocorticóides, pode-se especular que estes efeitos são mediados através de uma inibição do NF-κΒ.
Outra evidência para um papel do NF-κΒ nos distúrbios inflamatórios provém dos estudos da sinóvia reumatóide. Embora o NF-κΒ esteja normalmente presente como um complexo citoplasmático inactivo, estudos imuno-histoquímicos recentes indicaram que o NF-κΒ está presente nos núcleos e, portanto activos, nas células compreendendo sinóvia reumatóide. Além do mais, foi demonstrado que o NF-κΒ está activado nas células 5 sinoviais humanas em resposta à estimulação com TNF-a ou IL-Ιβ. Uma tal distribuição pode ser o mecanismo subjacente para a produção aumentada de citocinas e eicosanóides caracteristica deste tecido. Ver Roshak, A. K., et al.r J. Biol. Chem., 271, 31496-31501 (1996). Foi demonstrada a expressão de ΙΚΚ-β em sinoviócitos de doentes com artrite reumatóide e estudos de transferência de genes demonstraram o papel central de ΙΚΚ-β na produção estimulada de mediadores inflamatórios nestas células. Ver Aupperele et al. J. Immunology 1999. 163:427-433 e Aupperle et al. J. Immunology 2001;166:2705-11. Mais recentemente foi demonstrado que a administração intra-articular de uma construção adenoviral de ΙΚΚ-β de tipo selvagem provoca tumefacção da pata enquanto a administração intra-articular de ΙΚΚ-β negativa dominante inibiu a artrite induzida por adjuvante em ratos. Ver Tak et al. Arthritis and Rheumatism 2001, 44:1897-1907 .
Também é provável que as proteínas NF -κΒ/Rel e IkB desempenhem um papel chave na transformação neoplásica e metástase. Os membros da família estão associados à transformação de células in vitro e in vivo como um resultado da sobre-expressão, amplificação de genes, rearranjos de genes ou translocações. Além disso, o rearranjo e/ou amplificação dos genes que codificam estas proteínas são observados em 20-25% de determinados tumores linfáticos humanos. Além disso, o NF-κΒ é activado pela ras oncogénica, o defeito mais comum em tumores humanos, e o bloqueio da activação de NF-κΒ inibe a transformação de células mediadas pela ras. Além do mais foi descrito um papel para o NF-κΒ na regulação da apoptose, fortalecendo o papel deste factor de transcrição na regulação da proliferação de células tumorais. Foi demonstrado que o TNF, a radiação ionizante e os agentes de deterioração do ADN activam 6 todos ο NF-κΒ, o qual por sua vez conduz à expressão regulada positivamente de várias proteínas anti-apoptóticas. Contrariamente, foi demonstrado que a inibição do NF-kB intensifica a morte apoptótica por estes agentes em vários tipos de células tumorais. Como isto representa provavelmente um mecanismo principal de resistência das células tumorais à quimioterapia, os inibidores da activação de NF-κΒ podem ser agentes quimioterapêuticos úteis como agentes simples ou terapia de associação. Relatos recentes implicaram o NF-κΒ como um inibidor da diferenciação de células esqueléticas bem como um regulador de deperdição muscular induzida por citocinas (Guttridge et al. Science; 2000; 289: 2363-2365.) suportando ainda mais o potencial dos inibidores de NFkB como novas terapias contra o cancro. Vários inibidores de NF-κΒ são descritos em C. Wahl, et al. J. Clin. Invest. 101(5), 1163-1174 (1998), R. W. Sullivan, et al. J. Med. Chem. 41, 413-419 (1998), J. W. Pierce, et al. J. Biol Chem. 272, 21096-21103 (1997).
Sabe-se que o produto natural marinho himenialdisina inibe o NF-κΒ. Roshak, A., et al., JPET, 283, 955-961 (1997). Breton, J. J e Chabot-Fletcher, M. C., JPET, 282, 459-466 (1997).
Adicionalmente foram apresentados pedidos de patente sobre inibidores aminotiofeno da IKK2, ver Callahan, et al., WO 2002030353; Baxter, et al., WO 2001058890, Faull, et al., WO 2003010158; Griffiths, et al., W02003010163; Fancelli, et al., W0200198290; inibidores imidazole de IKK2, ver Callahan, et al., W0200230423; inibidores anilinofenilpirimidina de IKK2, ver Kois, et al., WO 2002046171; inibidores β-carbolina de IKK2, ver Ritzeler, et al, WO 2001068648, Ritzeler, et al, EP 1134221; 7
Nielsch, et al., DE 19807993; Ritzeler, et al., EP 1209158; inibidores índole de IKK2, ver Ritzeler, et al., WO 2001030774; inibidores benzimidazole da IKK2, ver Ritzeler, et al., DE 19928424; Ritzeler et al., W02001000610; inibidores aminopiridina de IKK2, ver Lowinger, et al, W02002024679; Murata, et al, W02002024693; Murata, et ai., WO 2002044153; inibidores pirazoloquinazolina de IKK2, ver Beaulieu, et al., WO 2002028860; Burke et a.l, WO 2002060386 , Burke, et al. US 20030022898; inibidores quinolina de IKK2, Browner, et al., W02002041843, Browner, et al., US 20020161004 e inibidores piridilcianoguanidina de IKK2, ver Bjorkling, et al., WO 2002094813, Binderup et ai., WO 2002094322 e Madsen, et ai., WO 200294265. Foi demonstrado que os produtos naturais estaurosporina, quercetina, K252a e K252b são inibidores de IKK2, ver Peet, G. W. e Li, J. J. Biol. Chem., 274, 32655-32661 (1999) e Wisniewski, D., et ai., Analytical Biochem. 274, 220-228 (1999). Também foram descritos inibidores sintéticos de IKK2, ver Burke, et al., J. Biol. Chem., 278, 1450-1456 (2003) e Murata, et ai., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 913-198 (2003) descreveram inibidores de IKK2. A actual requerente identificou novos compostos de indole carboxamida, os quais são inibidores de actividade cinase, em particular de actividade IKK2. Por conseguinte, esses derivados de indole carboxamida são potencialmente vantajosos no tratamento de distúrbios associados a cinase inapropriada, de modo apropriado actividade inapropriada de IKK2, em particular no tratamento e prevenção de estados patológicos mediados por mecanismos de IKK2, incluindo distúrbios inflamatórios e da reparação de tecidos, em particular artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, asma e COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica); osteoartrite, osteoporose e doenças 8 fibróticas; dermatose, incluindo psoriase, dermatite atópica e lesão da pele induzida por radiação ultravioleta (UV); doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondilite anquilosante, rejeição de tecido e órgão, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, aterosclerose, restenose, diabetes, glomerulonefrite, cancro, incluindo doença de Hodgkin, caquexia, inflamação associada a infecção e determinadas infecções virais, incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), sindrome de insuficiência respiratória do adulto e Ataxia-Telangiectasia.
Num aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto de Fórmula (I):
(D ou um grupo -YZ; em que R1 representa H, halogéneo Y representa uma ligaçao (i. e., está ausente), alquilenoCi-6 ou alcenilenoC2-6; Z representa um grupo arilo ou heteroarilo, compreendendo cada 5-14 membros endocíclicos, estando o referido arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OH, alquiloCi_6, haloalquiloCi^6, alcoxiloCi_6, 9 haloalcoxiloCi_6, CN, hidroxialquiloCi_6, fenilo, 0-(CH2) ι-6-fenilo, NHS02R3, NHCOR3, CONR4R5, S02NR4R5; R3, R4 e R5 independentemente representam H ou alquiloCi_6; R2 representa H, halogéneo ou um grupo -Y1Z1; Y1 representa uma ligação (i. e., está ausente), alquilenoCi-6, alcenilenoC2_6; Z1 representa um arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 ou 6 membros, heterociclilo de 5-7 membros, cicloalquilo C5-7, cicloalcenilo C5-7, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de S02R6, /-\ CO-N N-CH3 nhso2r6, \-/ , COR7, nr7r8, so2nr7r8, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6, alcoxiloCi-6, haloalcoxiloCi-6r halogéneo, CONR7R8, NHCOR7 ou fenilo (ligado directamente ou ligado através de um espaçador alquilenoCi-6, CONH, alcenilenoC2_6 e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados
— N / \ N —CH, de N-f , alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, haloalquiloCi-6A haloalcoxiloCi_6, OH, halogéneo) ; R6 representa H, alquiloCi_6, - (CH2) nfenilo ou - (CH2) nnaftilo (em que n é 0 ou 1 e cada fenilo ou naftilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de 10 nr7r8 alquiloCi-6, alcoxiloCi_6, halogéneo, haloalquiloCi-6»· haloalcoxiloCi_6) , CN ou -(O)pfenilo (em que p é 0 ou 1 e o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6) ) : R7 e R8 representam independentemente alquiloCi-6, H, alquilenoCi-6 NR9R10; R9 e R10 representam independentemente alquiloCi-6, H; com a condição de que R1 e R2 não representem ambos H; ou um seu sal.
Num segundo aspecto da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal para ser utilizado em terapia, em particular no tratamento de um distúrbio associado a actividade cinase inapropriada, em particular actividade inapropriada de IKK2.
Num terceiro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal e um ou mais de veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Num quarto aspecto da presente invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal na preparação de um medicamento para ser utilizado no tratamento de um distúrbio mediado pela actividade inapropriada de IKK2. 11
Num quinto aspecto é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal no fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios inflamatórios e da reparação de tecidos, em particular artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, asma e COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica); osteoartrite, osteoporose e doenças fibróticas; dermatose, incluindo psoríase, dermatite atópica e lesão da pele induzida por radiação ultravioleta (UV); doenças autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondilite anquilosante, rejeição de tecido e órgão, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, aterosclerose, restenose, diabetes, glomerulonefrite, cancro, incluindo doença de Hodgkin, caquexia, inflamação associada a infecção e determinadas infecções virais, incluindo sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), sindrome de insuficiência respiratória do adulto e Ataxia-Telangiectasia.
Como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" significa aquela quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou clinica de um tecido, sistema, animal ou humano que está a ser procurada, por exemplo, por um investigador ou clinico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade, a qual, em relação a um indivíduo correspondente que não tenha recebido essa quantidade, resulta num melhor tratamento, cicatrização, prevenção ou melhoramento de uma doença, distúrbio ou efeito secundário, ou numa diminuição na velocidade de progressão de uma doença ou distúrbio. 0 termo também inclui no seu âmbito quantidades eficazes para melhorar a função fisiológica normal. 12
Como aqui utilizado "um composto da invenção" ou "um composto de fórmula (1)" significa um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como aqui utilizado o termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo o número especificado de átomos de carbono, assim, por exemplo, como aqui utilizados, os termos "alquiloCi-C3" e "alquiloCi-C6" refere-se a um grupo alquilo, como definido acima, contendo, pelo menos, 1 e no máximo 3 ou 6 átomos de carbono, respectivamente. Exemplos de tais grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo e n-hexilo.
Como aqui utilizado, o termo "alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto divalente de cadeia linear ou ramificada possuindo o número especificado de átomos de carbono, assim, por exemplo, como aqui utilizados, os termos "alquilenoCi-C3" e "alquilenoCi-C6" referem-se a um grupo alquileno, como definido acima, o qual contém pelo menos 1 e no máximo 3 ou 6 átomos de carbono respectivamente. Exemplos de grupos "alquilenoCi-C6" e "alquilenoCi-C6" úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, isopentileno e semelhantes.
Como aqui utilizado, o termo "alcenilo" (e "alcenileno") refere-se a cadeias hidrocarboneto lineares ou ramificadas contendo o número especificado de átomos de carbono e, pelo menos um e até 3 ligações duplas carbono-carbono. Os exemplos incluem etenilo (e etenileno) e propenilo (e propenileno). 13
Como aqui utilizado, o termo "halogéneo" refere-se a flúor (F) , cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I) e o termo "halo" refere-se aos radicais halogéneo: fluoro (-F) , cloro (-C1), bromo (-Br) e iodo(-I).
Como aqui utilizado, o termo "haloalquiloCi-C6" refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada como definido acima contendo pelo menos 1 e no máximo 6 átomos de carbono, respectivamente, substituídos com pelo menos um grupo halo, sendo halo como aqui definido. Exemplos de tais grupos haloalquilo de cadeia linear ou ramificada úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo e n-butilo substituídos independentemente com um ou mais halos, e. g., fluoro, cloro, bromo e iodo.
Como aqui utilizado, o termo "cicloalquilo" refere-se a um anel hidrocarboneto cíclico não aromático contendo o número especificado de átomos de carbono, assim, por exemplo, o termo "cicloalquilo C5-C7" refere-se a um anel hidrocarboneto cíclico não aromático possuindo desde cinco a sete átomos de carbono. Os grupos "cicloalquilo C5-C7" ilustrativos úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
Como aqui utilizado, o termo "cicloalcenilo" refere-se a um anel carbocíclico monocíclico não aromático possuindo o número especificado de átomos de carbono e até 3 ligações duplas carbono-carbono. "Cicloalcenilo" inclui, a título de exemplo, ciclopentenilo e ciclo-hexenilo. 14
Como aqui utilizado, o termo "heterocíclico" ou o termo "heterociclilo" refere-se a um anel heterociclico não aromático contendo o número especificado de átomos endociclicos, sendo saturado ou possuindo um ou mais graus de insaturação, contendo uma ou mais substituições de heteroátomo seleccionadas de 0 e/ou N. Esse anel pode estar opcionalmente fundido a um ou mais de outro(s) anel/anéis "heterocíclico(s)" ou anel/anéis cicloalquilo. Exemplos de unidades "heterocíclicas" incluem, mas não se limitam a tetra-hidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, piperazina, 2,4-piperazinadiona, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, morfolina, tiomorfolina, tetra-hidrotiopirano, tetra-hidrotiofeno e semelhantes.
Como aqui utilizado, o termo "arilo" refere-se a grupos carbocíclicos monocíclicos e grupos carbociclicos bicíclicos fundidos possuindo o número especificado de átomos de carbono e possuindo, pelo menos, um anel aromático. Exemplos de grupos arilo incluem fenilo e naftilo.
Como aqui utilizado, o termo "heteroarilo" refere-se a um anel monocíclico aromático, ou a um sistema de anel biciclico ou tricíclico fundido em que pelo menos um anel é aromático, possuindo o número especificado de átomos endociclicos e contendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de N, 0 e/ou S. Exemplos de grupos "heteroarilo" aqui utilizados incluem furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxopiridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo. 15
Como aqui utilizado, o termo "alcoxilo" refere-se ao grupo Ra0-, em que Ra é alquilo como definido acima e os termos "alcoxiloCi-C3" e "alcoxiloCi-C6" referem-se a um grupo alcoxilo como aqui definido em que a unidade alquilo contém pelo menos 1 e no máximo 3 ou 6 átomos de carbono. Grupos "alcoxiloCi-C3" e "alcoxiloCi-Cg" ilustrativos úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo e t-butoxilo.
Como aqui utilizado, o termo "hidroxialquilo" refere-se ao grupo -RaOH, em que Ra é um grupo alquileno como definido acima.
Como aqui utilizado, o termo "haloalcoxilo" refere-se ao grupo Ra0-, em que Ra é haloalquilo como definido acima e o termo "haloalcoxiloCi-C6" refere-se a um grupo haloalcoxilo como aqui definido em que a unidade haloalquilo contém pelo menos 1 e no máximo 6 átomos de carbono. Grupos haloalcoxiloCi-C6 ilustrativos úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a trifluorometoxilo.
Numa forma de realização R1 é -YZ.
Numa forma de realização Y é uma ligação (i. e., está ausente) ou -CH = CH-. Num aspecto particular, Y é uma ligação.
Numa forma de realização, Z é fenilo (o qual pode estar não substituído ou substituído uma ou duas vezes com substituintes independentemente seleccionados de alcoxiloCi_3, CN, OH, fenilo, -OCH2fenilo, NHS02R3, NHCOR3, CONR4R5, S02NR4R5, halogéneo, hidroxialquiloCi_3, alquiloCi_4) ou um grupo heteroarilo 16
piridinilo com um ou alquiloCi-3, seleccionado de benzofuranilo, quinolinilo, ^ pirimidinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, isoxazolilo, (cada dos quais pode estar opcionalmente substituído dois grupos independentemente seleccionados de alcoxiloCi_3, halogéneo.
Numa outra forma de realização, Z é fenilo (o qual está não substituído ou substituído uma vez com um substituinte seleccionado de fenilo, OCH2 fenilo, NHSO2CH3, NHCOCH3, CONH2, CON(CH3)2, Cl, F, OCH3, CN, OH, CH2OH, CH3, 0(0¾) 3) ou um grupo heterocíclico seleccionado de benzofuranilo, quinolinilo,
pirimidinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, isoxazolilo, piridinilo (cada dos quais está substituído ou está substituído uma vez com um grupo seleccionado de -0CH3, CH3, F) .
Numa outra forma de realização, Z é fenilo (o qual está não substituído ou substituído uma vez com um substituinte seleccionado de fenilo, 0CH2 fenilo , NHSO2CH3, NHCOCH3, C0NH2, CON(CH3)2, Cl, F, 0CH3, CN, OH, CH20H, CH3, C(CH3)3) .
Numa outra forma de realização Z é fenilo.
Numa forma de realização, R2 é H ou Y1Z1.
Numa forma de realização, R2 é Y1Z1.
Numa forma de realização Y1 é uma ligação, (i. e., está ausente) ou alquilenoCi_3. 17
Numa forma de realizaçao Y1 é uma ligação.
Numa forma de realizaçao Z1 é H, halogéneo, fenilo (não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado de NHS02R6, CONR7R8, CF3, alcoxiloCi-3, S02R6, NHCOR7, S02NR7R8, NR7R8) ou um grupo heterocíclico de 6 membros, o qual contém um átomo de azoto (o qual está não substituído ou substituído uma vez com um grupo seleccionado de alquiloCi-3, -CH2fenilo, S02R6, CONR7R8) .
Numa forma de realização Z1 é um heterociclilo de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como descrito acima. De um modo preferido, Z1 é um heterociclilo de 6 membros substituído com -S02R6, em que R6 é como definido acima. De um modo muito preferido, o heterociclilo de 6 membros é 4-piperidilo.
Num outro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto de Fórmula (Ia):
(la) em que R1 representa H, halogéneo ou um grupo -YZ; Y representa uma ligação (i. e. está ausente), alquilenoCi-6 ou alcenilenoC2-6; 18 Z representa um grupo arilo ou heteroarilo, cada compreendendo 5-14 membros endocíclicos, estando o referido arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OH, alquiloCi_6, haloalquiloCi-6, alcoxiloCi_6, haloalcoxiloCi-6, CN, hidroxialquiloCi-6, fenilo, O-alquilCi-e-fenilo, NHS02R3, NHCOR3, CONR4R5, S02NR4R5; R3, R4 e R5 representam independentemente H ou alquiloCi-6; R2 representa H, halogéneo ou um grupo -Y1Z1; Y1 representa uma ligaçao (i. e. está ausente), alquilenoCi-6, alcenilenoC2_6; Z1 representa um arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 ou 6 membros, heterociclilo de 5-7 membros, cicloalquilo C5_7, cicloalcenilo C5_7, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de S02R6, NHS02R6, COalquiloCi_6, alquiloCi_6»· haloalquiloCi_6, alcoxiloCi-6, haloalcoxiloCi-6, halogéneo, CONR7R8, NHCOR7 ou fenilo (ligado directamente ou ligado através de um espaçador alquilenoCi_6, CONH, alcenilenoC2-6 e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes
seleccionados alcoxiloCi_6, halogéneo); de haloalquiloCi-6, alquiloCi-6, haloalcoxiloCi_6, OH, 19 R6 representa H, alquiloCi_6, fenilo (opcionalmente substituído com alquiloCi-6, halogéneo, haloalquiloCi-6, haloalcoxiloCi-6, alcoxiloCi_6) ; R7 e R8 representam independentemente alquiloCi_6f H, alquilenoCi-6/· NR9R10; R9 e R10 representam independentemente alquiloCi-6, H; com a condição de que R1 e R2 não representem ambos H; ou um seu sal.
Embora as formas de realização para cada variável tenham sido listadas acima em termos gerais separadamente para cada variável, os compostos desta invenção incluem aquelas em que cada variável na fórmula (I) pode ser independentemente seleccionada de cada forma de realização descrita para cada variável. Assim, esta invenção destina-se a incluir todas as combinações de formas de realização para cada variável. A seguir são descritos Exemplos.
Assim, numa forma de realização, R1 é YZ e R2 é H ou Br, em que YZ inclui todas as combinações de formas de realização descritas acima para Y e Z.
Numa outra forma de realização, R1 é fenilo ou Br e R2 é Y1Z1 em que Y1Z1 inclui todas as combinações de formas de realização descritas acima para Y1 e Z1. 20
Numa outra forma de realização R1 é YZ e R2 é Y1Z1, em que YZ e Y1Z1 incluem todas as combinações de formas de realização descritas acima para YZ e Y1Z1.
Exemplos específicos de compostos da presente invenção incluem os seguintes: 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-(4-bifenilil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-lH-indole-7-carboxamida; 5—{4—[(metilsulfonil)amino]fenil}-lH-indole-7-carboxamida; 5-[4-(acetilamino)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-[3-(aminocarbonil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-(4-clorofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-[3-(acetilamino)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-[3-(aminossulfonil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-{3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-1H-índole-7-carboxamida; 5-(3 — fluorofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-[3-(metiloxi)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3-cianofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3-hidroxifenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3-quinolinil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(l-benzofuran-4-il)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-lH-indole-7-carboxamida; 5-[(E)-2-feniletenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-(5-pirimidinil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3-bifenilil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(l-benzofuran-2-il)-lH-indole-7-carboxamida; 5- (l-benzotien-2-il) -lfí-indole-7-carboxamida; 5-[3-(hidroximetil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-(2-naftalenil)-lH-indole-7-carboxamida; 21 5-(4-fluorofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5- [6-(metiloxi)-3-piridinil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-índole-7-carboxamida; 5-(3-clorofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(2-metilfenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-índole-7-carboxamida; 5-(2-clorofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-{2-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-índole-7-carboxamida; 5-(5-quinolinil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(l-naftalenil)-1H-indole-7-carboxamida; 3-bromo-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-iodo-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3,5-difenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 —{4 —[(metilsulfonil)amino]fenil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3- (3-piridinil) -líí-indole-7-carboxamida; 3-(4-{[(2-aminoetil)amino]carbonil}fenil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; formato de 3-[ 4-({ [4-(metiloxi)-3-(4-metil-l- piperazinil)fenil]amino}carbonil)fenil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-índole-7-carboxamida; 5-bromo-3-iodo-lH-índole-7-carboxamida; 3-(1-etil-3-piperidinil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(3-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[1-(fenilmetil)-3-piperidinil-lH-indole-7-carboxamida; 3-(1-ciclo-hexen-l-il)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-ciclo-hexil-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 22 3-{l-[3-(metiloxi)fenil]etenil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1H-índole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1H-índole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4-clorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[1-(propilsulfonil)-4-piperidinil-lH-indole-7-carboxamida; 3-(1-acetil-4-piperidinil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-[1-(N,N-dimetil-p-alanil)-4-piperidinil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; formato de 3-(1-etil-4-piperidinil)-5-fenil-lH-indole-7- carboxamida; 3- (1-metilpirrolidin-2-il) - 5-f enil-líí-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)pirrolidin-3-il]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-[4-(metilsulfonil)fenil] - 5-f enil-líí-indole-7-carboxamida; 3- [3- (acetilamino) fenil] -5-fenil-líí-indole-7-carboxamida; 3 - [4 - (etilsulfonil) fenil] - 5-fenil-líí-indole-7-carboxamida; 3- [3- (metilsulfonil) fenil] -5-fenil-líí-indole-7-carboxamida; 3-(hexa-hidro-li7-azepin-4-il) - 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)hexa-hidro-17í-azepin-4-il]-5-fenil-líí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[2-(4-piridinil)etil]-1H-índole-7-carboxamida; 3 - { [l-(etilsulfonil) -4-piperidinilideno ]metil}-5-fenil-líí-indole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[4-(hidroximetil) fenil] -líí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3- (3-piperidinilmetil) -líí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[2-(4-piperidinil)etil]-1H-índole-7-carboxamida; 23 3-{2-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]etil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{[l-(etilsulfonil)-3-piperidinil]metil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{ [l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]metil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 — {1 — [ (2) sulfonil] - 4-piperidinil) -5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 3 — {1 — [ (4-fluorofenil) sulfonil] - 4-piperidinil }-5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3- { f enil sulfonil-4-piperidinil} - 5-f enil-lTí-indole-7-carboxamida; 3 —(1 — { [4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-fenil-1H- índole-7-carboxamida; 3 - [l-(etanossulfonil) - 4-piperidinil] - 5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(2-propanossulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[1-(propanossulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lfí-índole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(l-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-1H- índole-7-carboxamida; 3 — {1—[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-4-piperidinil)-5-fenil-1H- índole-7-carboxamida; 3 — {1—[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1H- índole-7-carboxamida; 3-{1-[(etilamino)carbonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 - {1- [ ( 4-1-piperazinil) carbonil ] - 4-piperidinil }-5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 5-(4-clorofenil)-3-[l-(propanossulfonil)-4-piperidinil]-1H indole-7-carboxamida; 3 —{1— [ (4-fluorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}— 5 —(4 — clorofenil)-1H-indole-7-carboxamida; 5 —{4 —[(metilsulfonil)amino]fenil}-3-[1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1H-indole-7-carboxamida; 5 —{4 —[(metilsulfonil)amino]fenil}-3-(4-piperidinil)-1H-indole-7-carboxamida; 5-bromo-3-[l-(etanossulfonil)-4-piperidinil)-1H-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etanossulfonil)-4-piperidinil]— 5 —{4 — [(metilsulfonil)amino]fenil}-lH-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-metilfenil)-1H-indole-7-carboxamida; 3 - [1-(etilsulfonil)-4-piperinil]-5-(2-tienil)-lH-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-tienil)-lH-indole-7-carboxamida; 3 - [4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida 3-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3—{3—[(metilsulfonil)amino]fenil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 —[1—(etilsulfonil)-4-piperidinil]—5—{3 — [(metilsulfonil)amino]fenil}-lH-indole-7-carboxamida; 5-[4-(acetilamino)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H- indole-7-carboxamida; 5-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 5-[3-(acetilamino)fenil]-3-[1—(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 25 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(lH-pirazol-4-il)-1H-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[3-(hidroximetil) fenil] -lfí-indole-7-carboxamida; 5-(2,4-difluorofenil)-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-lff-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[4-(metiloxi)fenil]-l/í-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-fluoro-2-metilfenil) -lfí-indole-7-carboxamida; 3 —[1—(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4 —fluorofenil)-1H-indole-7-carboxamida; 5-(4-bifenilil)—3 —[1—(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil ] -lií-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-metilfenil)-1H-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-piridinil)-17í-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(6-fluoro-3-piridinil)-lfí-índole-7-carboxamida; 3 —[1—(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(6-metil-3-piridinil)-lií-indole-7-carboxamida; 3 —[1—(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-meti1-3-piridinil)-l.ff-indole-7-carboxamida; 3 —[1—(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3- (iV-acetil-3-piperidinilmetil) -llí-indole-7-carboxamida; 5-[3-(etiloxi)fenil]-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 26 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(2-fluorofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[3- (trifluorometil) fenil] -lfí-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[4- (trifluorometil) fenil] -17í-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-fluorofenil)-1H- indole-7-carboxamida; 5 - (3,5-diclorofenil) -3 - [1- (etilsulfonil) - 4-piperidinil] -1H-indole-7-carboxamida; 5-(3,4-difluorofenil)-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-índole-7-carboxamida; 3-bromo-5-{3-[(dimetilamino)carbonil]fenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5- [2,6-bis (metiloxi) fenil] -3-bromo-li7-indole-7-carboxamida; 3-bromo-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-índole-7-carboxamida; 3-bromo-5-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; trifluoroacetato de 3-bromo-5-(3-quinolinil)-lH-indole-7 carboxamida; trifluoroacetato de 3-bromo-5-(5-quinolinil)-lH-indole-7 carboxamida; 5- [2,5-bis (metiloxi) fenil] -3-bromo-li7-indole-7-carboxamida; 3-bromo-5- (2-f luorofenil) -17í-indole-7-carboxamida; 5- [2, 4-bis (metiloxi) fenil] -3-bromo-li7-indole-7-carboxamida; trifluoroacetato de 3-bromo-5-[2-(metiloxi)-3-piridinil] 1H-índole-7-carboxamida; 3-bromo-5-[2,3,4-tris(metiloxi)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 27 3-(1-{[5-bromo-2-(metiloxi)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-f enil-lfí-indole-7-carboxamida; 3 — {1 — [ (3-fluorofenil) sulfonil] - 4-piperidinil }-5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(l-{[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-1H-índole-7-carboxamida; 3 —(1—{ [4 - (1,1-dimetilpropil)fenil]sulfonil]-4-piperidinil)-5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(2-metilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 - {1- [ (2-iodof enil) sulfonil] - 4-piperidinil }-5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(4-pentilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-{l-[(4-propilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-1H-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1H indole-7-carboxamida; 3-{1-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1 ff— índole- 7 -carboxamida; 3 — {1 — [ (4-etilfenil) sulfonil] - 4-piperidinil }-5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 3 - {1- [ (3-meti lfenil) sulfonil] - 4-piperidinil }-5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4-([2-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)sulfonil]-4-piperidinil} -5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 3 — {1—[(4-{ [4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)sulfonil]-4-piperidinil} - 5-f enil-lTí-indole-7-carboxamida; 3 - [1-({3-[(4-fluorofenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] - 5-fenil- 17í-índole-7-carboxamida; 28 3 —{1— [ (3-{ [2-(metiloxi)fenil]oxijfenil)sulfonil]-4-piperidinil} -5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 3 - [1-({4-[(4-clorofenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil-lfí-indole-7-carboxamida; 3 —{1— [ (3-{ [4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)sulfonil]-4-piperidinil} -5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(l-{ [3-(feniloxi)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-1H-índole-7-carboxamida; 3 - [1-({3-[(4-clorofenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil-lTí-indole-7-carboxamida; 3-[1-({4-[(2-metilfenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil- 17í-índole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4'-cloro-4-bifenilil)sulfonil]-4-piperidinil} - 5-f enil-lTí-indole-7-carboxamida; 3-[1-({3-[(2-metilfenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil- 17í-índole-7-carboxamida; 3 - [1-({3-[(2-clorofenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil- 17í-indo le-7-carboxamida; 3 —{1— [ (5-cloro-l-naftalenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 3-(1-{[4'-(metiloxi)-3-bifenilil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-f enil- 1J7-índole-7-carboxamida; 3-[l-(3-bifenililsulfonil)-4-piperidinil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 —(1—{ [(4-fluorofenil)metil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-f enil-li7-indole-7-carboxamida; 3 —{1— [ (5-cloro-2-naftalenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-f enil-lTí-indole-7-carboxamida; 3-(1-{ [ 4 ' -(metiloxi)-4-bifenilil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-f enil- 17í-índole-7-carboxamida; 5- (2-f luorofenil) -lTí-indole-7-carboxamida; 29 5-(3 —{[(2,2-dimetilpropil)amino]carbonil}fenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3-{[(1-metiletil)amino]carbonil}fenil)-1H-índole-7-carboxamida; 5-(4—{[(2,2-dimetilpropil)amino]carbonil}fenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5— { 4— [ (propilamino) carbonil] f enil}-lfí-indole-7-carboxamida; 5 —(4—{[(1-metiletil)amino]carbonil}fenil)-1H-índole-7-carboxamida; 5-{4-[(dietilamino)carbonil]fenil}-1H-índole-7-carboxamida; 3-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-5-fenil-1H-índole-7-carboxamida; 3- (3-oxociclopentil) -5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-{3-[(fenilmetil)amino]ciclopentil}-1H-índole-7-carboxamida; 3- (3-aminociclopentil) -5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 3 — { 3 — [ (etilsulfonil) amino] ciclopentil}- 5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 5-bromo-3- [ 1- (propilsulf onil) -4-piperidinil] -lfí-indole-7-carboxamida; 5-bromo-3-(3-piridinil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-bromo-3-[l-(metilsulfonil)-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil] -lfí-indole-7-carboxamida; 3-[(4-hidroxifenil)metil]-5-fenil-1H-índole-7-carboxamida; 5-bromo-lH-indole-7-carboxamida; 5-(4-clorofenil)1H-indole-7-carboxamida; 5-bromo-3(4-piperidinil)lH-indole-7-carboxamida; ou um seu sal.
Como aqui utilizado, o termo "opcionalmente" significa que o(s) evento (s) descrito(s) subsequentemente pode(m) ou não 30 ocorrer, e inclui evento (s) que ocorre(m) e evento(s) que nao ocorre(m).
Como aqui utilizado, o termo "substituído" refere-se à substituição com o substituinte ou substituintes mencionados, sendo permitidos graus múltiplos de substituição, a menos que especificado de outro modo.
Alguns dos compostos aqui descritos podem conter um ou mais átomos quirais ou podem, de outro modo, ser capazes de coexistir como dois enantiómeros. Os compostos desta invenção incluem misturas de enantiómeros, bem como enantiómeros purificados ou misturas enantiomericamente enriquecidas. Também estão incluídos dentro do âmbito da invenção os isómeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I) acima e quaisquer suas misturas completamente ou parcialmente equilibradas. A presente invenção também protege os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como suas misturas com isómeros, nos quais um ou mais centros quirais estão invertidos. Igualmente, entende-se que quaisquer tautómeros e misturas de tautómeros dos compostos de fórmula (I) estão incluídos dentro do âmbito dos compostos de fórmula (I). A presente invenção também protege os sais dos compostos de fórmula (I) . Tipicamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais abrangidos pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Os sais dos compostos da presente invenção podem compreender os sais de adição de ácido derivados de um azoto num substituinte no composto de fórmula (I). Os sais representativos incluem os seguintes sais: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, 31 bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, maleato de mono-potássio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trimetilamónio e valerato. Outros sais, os quais não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de compostos desta invenção e estes formam um outro aspecto da invenção.
Embora seja possível que, para ser utilizado em terapia, se possam administrar quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula (I) e os seus sais, como um produto químico em bruto, é possível apresentar o ingrediente activo como uma composição farmacêutica. Por conseguinte, a invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula (I) e os seus sais, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula (I) e os seus sais, são como descritos acima. 0(s) veículo(s), diluente(s) ou excipiente(s) têm de ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o seu receptor. De acordo com um outro aspecto da invenção é também proporcionado um processo de preparação de uma composição farmacêutica incluindo misturar um composto da fórmula (I) ou os seus sais, com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 32
As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente activo por dose unitária. Uma tal unidade pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de um modo preferido 1 mg a 700 mg, de um modo mais preferido 5 mg a 100 mg de um composto da fórmula (I), dependendo do estado a ser tratado, da via de administração e da idade, peso e estado do doente, ou as composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente activo por dose unitária. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose ou sub-dose diária, como especificada acima, ou uma fracção apropriada desta, de um ingrediente activo. Além do mais, tais composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer via apropriada, por exemplo pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), rectal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Essas formulações podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia, por exemplo, colocando em associação o ingrediente activo com o(s) veiculo (s) ou excipiente(s) .
As composições farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas ou comprimidos; pós ou granulados; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou batidos comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo. 33
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente fármaco activo pode ser combinado com um veiculo inerte oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tais como etanol, glicerol, água e semelhantes. Os pós são preparados triturando o composto até um tamanho fino adequado e misturando com um veiculo farmacêutico analogamente triturado tal como um hidrato de carbono comestível como, por exemplo, amido ou manitol. Também podem estar presentes aromatizantes, conservantes, dispersantes e corantes.
As cápsulas são feitas preparando uma mistura em pó, como descrito acima, e enchendo invólucros feitos de gelatina. Podem ser adicionados deslizantes e lubrificantes, tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol sólido, à mistura em pó antes da operação de enchimento. Também pode ser adicionado um desintegrante ou agente de solubilização, tais como agar-agar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.
Além disso, quando desejado ou necessário, também podem ser incorporados na mistura aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes e corantes adequados. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glucose ou beta-lactose, com edulcorantes, gomas naturais e sintéticas, tais como goma-arábica, tragacanta ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e semelhantes. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantana e semelhantes. Por exemplo, os 34 comprimidos são formulados preparando uma mistura em pó, granulando ou transformando em pastilhas, adicionando um lubrificante e desintegrante e prensando em comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando o composto, adequadamente triturado, com um diluente ou base como descrito acima, e opcionalmente, com um aglutinante tal como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante em solução tal como parafina, um acelerador da reabsorção, tais como um sal quaternário e/ou um agente de absorção, tais como bentonite, caulino ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada humidificando com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de goma-arábica ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando através de um crivo. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser feita passar através da máquina de comprimidos e o resultado são pastilhas mal formadas, partidas em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para impedir que adiram aos moldes de formação de comprimidos através da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é, depois, prensada em comprimidos. Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com um veiculo inerte solto e prensados directamente em comprimidos sem passar pelos passos de granulação ou transformação em pastilhas. Pode ser proporcionado um revestimento protector transparente ou opaco consistindo de um revestimento de selagem de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera. Podem ser adicionados corantes a estes revestimentos para distinguir dosagens unitárias diferentes.
Podem ser preparados fluidos orais, tais como soluções, xaropes e elixires na forma de unidade de dosagem de modo a que uma dada quantidade possua uma quantidade predeterminada do 35 composto. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto numa solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparados através da utilização de um veiculo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas dispersando o composto num veiculo não tóxico. Também podem ser adicionados solubilizantes e emulsionantes, tais como álcoois de isostearilo etoxilados e éteres de polioxietileno e sorbitol, conservantes, aromas, tais como óleo de hortelã-pimenta ou edulcorantes naturais ou sacarina ou outros edulcorantes artificiais, e semelhantes.
Quando apropriado, as composições de unidade de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação também pode ser preparada para prolongar ou suster a libertação como, por exemplo, revestindo ou integrando material particulado em polímeros, ceras ou semelhantes.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais, também podem ser administrados na forma de sistemas de administração de lipossomas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser preparados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais também podem ser administrados através da utilização de anticorpos monoclonais como portadores individuais aos quais são acopladas as moléculas do composto. Os compostos também podem ser acoplados com polímeros solúveis como portadores direccionáveis de fármacos. Estes polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilaspartamidafenol ou polietilenoxidopolilisina 36 substituída com resíduos de palmitoilo. Além do mais, os compostos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para se conseguir a libertação controlada de um fármaco, por exemplo, poli(ácido láctico), poli-epsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico) , poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
As composições farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como adesivos discretos, destinados a permanecerem em contacto íntimo com a epiderme do receptor durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente activo pode ser administrado a partir do adesivo por iontoforese como geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, formulações para pulverização, aerossoles ou óleos.
Para tratamentos oftálmicos ou de outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as composições são, de um modo preferido, aplicadas como uma pomada ou creme tópico. Quando formulado numa pomada, o ingrediente activo pode ser utilizado com uma base para pomada parafínica ou miscível com água. Alternativamente, o ingrediente activo pode ser formulado num creme com uma base de creme de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.
As composições farmacêuticas adaptadas para administrações tópicas no olho incluem gotas oftálmicas em que o ingrediente 37 activo está dissolvido ou suspendido num veiculo adequado, especialmente num solvente aquoso.
As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica na boca incluem pastilhas, rebuçados e colutórios.
As composições farmacêuticas adaptadas para administração rectal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.
As composições farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que o veículo é um sólido incluem um pó grosseiro possuindo um tamanho de partícula, por exemplo, na gama de 20 a 500 mícrones, o qual é administrado do modo que como é administrado o rapé, i. e., por inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo do nariz. As composições adequadas, em que o veículo é um líquido, para administração como uma formulação para pulverização nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente activo.
As composições farmacêuticas adaptadas para administração por inalação incluem pós ou formulações nebulizadas de partícula fina, os quais podem ser gerados por meio de vários tipos de aerossoles pressurizados, nebulizadores ou insufladores de dose medida.
As composições farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização.
As composições farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções injectáveis estéreis aquosas e não 38 aquosas, as quais podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, as quais podem incluir agentes de suspensão e espessantes. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo ampolas e frasquinhos selados, e podem ser conservadas numa condição seca por congelação (liofilizada) que requer apenas a adição do portador liquido estéril, por exemplo água para preparações injectáveis, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões para injecção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, granulados e comprimidos estéreis.
Entender-se-á que para além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as composições podem incluir outros agentes convencionais na técnica, tendo em consideração o tipo de composição em questão, por exemplo, as adequadas para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de um número de factores incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, o exacto estado que requer tratamento e a sua gravidade, a natureza da formulação e a via de administração e estará, finalmente, à discrição do médico ou veterinário assistente. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) para o tratamento de crescimento neoplásico, por exemplo carcinoma do cólon ou da mama, situar-se-á geralmente na gama de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e mais geralmente na gama de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, para um mamífero adulto de 70 kg, a quantidade efectiva por dia seria geralmente desde 70 a 700 mg e esta quantidade pode ser dada 39 numa única dose por dia ou mais geralmente num número de sub-doses (tais como duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia de modo a que a dose total diária seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um seu sal pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto de fórmula (I) per se. É antecipado que dosagens semelhantes seriam apropriadas para o tratamento dos outros estados referidos acima.
Julga-se que os compostos de fórmula (I) e os seus sais possuam utilidade em distúrbios inflamatórios e da reparação de tecidos, em particular artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, asma e COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica); osteoartrite, osteoporose e doenças fibróticas; dermatose, incluindo psoríase, dermatite atópica e lesão da pele induzida por radiação ultravioleta (UV); doenças autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondilite anquilosante, rejeição de tecido e órgão, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, aterosclerose, restenose, diabetes, glomerulonefrite, cancro, incluindo doença de Hodgkin, caquexia, inflamação associada a infecção e determinadas infecções virais, incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), síndrome de insuficiência respiratória do adulto e Ataxia-Telangiectasia como um resultado da inibição da proteína-cinase IKK2.
Assim a presente invenção também proporciona compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para serem utilizados em terapia médica e, em particular, no tratamento de distúrbios mediados pela actividade da IKK2. A actividade inapropriada de IKK2 aqui referida é qualquer actividade da IKK2 que se desvie da actividade normal esperada 40 da IKK2 num indivíduo mamífero particular. A actividade inapropriada de IKK2 pode tomar a forma, por exemplo, de um aumento anormal da actividade ou uma aberração na sincronização e ou controlo da actividade da IKK2. Uma tal actividade inapropriada pode então resultar, por exemplo, de sobre-expressão ou mutação da proteína-cinase levando a uma activação inapropriada ou não controlada. A presente invenção é direccionada para a regulação, modulação ou inibição da IKK2 para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionados com a actividade não regulada da IKK2. Em particular, os compostos da presente invenção também podem ser utilizados no tratamento de determinadas formas de doença renal e cardiovascular, bem como de insuficiência cardíaca congestiva.
Um outro aspecto da invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável na preparação de um medicamento para ser utilizado no tratamento de um mamífero que sofra de um distúrbio mediado pela actividade da IKK2. Numa forma de realização preferida, o distúrbio é um cancro susceptível.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio caracterizado por actividade inapropriada de IKK2.
Distúrbios particulares caracterizados por actividade inapropriada de IKK2 incluem distúrbios inflamatórios e da reparação de tecidos, em particular artrite reumatóide, doença 41 inflamatória do intestino, asma e COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica); osteoartrite, osteoporose e doenças fibróticas; dermatose, incluindo psoriase, dermatite atópica e lesão da pele induzida por radiação ultravioleta (UV); doenças autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondilite anquilosante, rejeição de tecido e órgão, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, aterosclerose, restenose, diabetes, glomerulonefrite, cancro, incluindo doença de Hodgkin, caquexia, inflamação associada a infecção e determinadas infecções virais, incluindo sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), sindrome de insuficiência respiratória do adulto e Ataxia-Telangiectasia como um resultado da inibição da proteina-cinase IKK2.
Distúrbios particulares são um distúrbio inflamatório ou da reparação de tecidos, muito em particular artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, asma e COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica).
Ainda num outro aspecto, o distúrbio é seleccionado do grupo consistindo de doenças autoimunes; rejeição de tecido e órgão, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, aterosclerose, restenose, diabetes, glomerulonefrite, osteoartrite, osteoporose e Ataxia-Telangiectasia. Muito em particular, o distúrbio é uma doença autoimune incluindo lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite psoriática, ou espondilite anquilosante, diabetes.
Ainda num outro aspecto, a doença é caquexia ou cancro, mais em particular doença de Hodgkin. 42
Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma diversidade de métodos, incluindo química corrente. Qualquer variável anteriormente definida continuará a ter o significado anteriormente definido, a menos que indicado de outro modo. A seguir são descritos métodos gerais de síntese ilustrativos e são preparados, depois, compostos da invenção nos Exemplos de Trabalho.
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica como descrito parcialmente pelos esquemas de síntese seguintes. Em todos os esquemas descritos abaixo, compreender-se-á perfeitamente que são utilizados, quando necessário, grupos de protecção para grupos sensíveis ou reactivos de acordo com os princípios gerais de química. Os grupos de protecção são manipulados de acordo com métodos correntes de síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons) . Estes grupos são retirados numa etapa conveniente da síntese do composto utilizando métodos que são prontamente evidentes para os especialistas na técnica. A selecção de processos, bem como das condições reaccionais e da ordem da sua execução será coerente com a preparação de compostos de Fórmula (I). Os especialistas na técnica reconhecerão se existe um centro estereoquímico nos compostos de Fórmula (I). Por conseguinte, a presente invenção inclui ambos os estereoisómeros possíveis e inclui não só compostos racémicos mas também os enantiómeros individuais. Quando um composto é pretendido como um único enantiómero, este pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou de qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, de um intermediário ou de um material de partida pode ser efectuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. 43
Ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L.
Eliel, S. H. Wilen e L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994) .
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema 1 representado abaixo e a secção de Exemplos seguinte:
Esquema 1
zr a) 0[C02C(CH3)3]2, THF, t.a. b) i) s-Butil-lítio, TMEDA. ii) Me0C(0)Cl, -78 °C até t.a. c) NBS, CH2C12, t.a. d) i) TFA, t.a. ii) Mn02, THF, t.a. e) LiOH(aq), MeOH, t.a. f) HATU, NH3, DIPEA, Dioxano-CH2Cl2, t.a. g) 0[C02C(CH3)3]2, DMAP, CH2C12, t.a. h) i) ArB (OH) 2, K2C03, PdCl2 (dppf) . CH2C12, DMF . ii) HC1, EtOH, 150 0C. 44 i) i) representa uma reacção de condensação de cetona ou aldeído, a qual produz um composto em que R2 inclui um derivado de alquilo ligado directamente ao anel. KOH ou NaOMe, MeOH, 65°. j) NIS, CH2C12, t.a. k) i) representa uma condensação de Suzuki para introduzir R incluindo unidades anlo ou heteroarilo, e. g., 0[C02C(CH3)3]2, DMAP, CH2C12, t.a. ii) ArilB (OH) 2, K2C03, PdCl2 (dppf) . CH2C12, DMF, 8. iii) HC1, EtOH, 150 °C. l) i) ArB(OH)2, K2C03 (ou) CS2C03, (Ph3P) 4Pd, Dioxano, água.
Os compostos de Fórmula I representados pelo exemplo 57 podem ser preparados de acordo com o Esquema 2.
Esquema 2
a) . i) 1-metil-2-pirrolidina, P0C13, 15 °C até 80 °C ii) EtOH, NaBH4 b) . LiOH.2H20, MeOH, HC1, refluxo 45 c). Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzatriazol-l-il)- N, N, Ν', N'-tetrametilurónio, NH3, dioxano
Alternativamente, os compostos de Fórmula I representados pelo exemplo 58 podem ser preparados de acordo com o Esquema 3.
Esquema 3
a) AcOH, H3PO4, maleimida, refluxo b) LAH, THF, refluxo c) Et3N, (B0C)20, Diclorometano 46 d) i) THF, Mn02 ii) Ag20, NaCN, MeOH, HC1
e) i) LiOH.2H20, MeOH ii) Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzatriazol-l-il)-
N, N, Ν'N' -tetrametilurónio, NH3, MeOH
f) i) TFA, THF
ii) ClS02Et, Et3N, DCM
As condições reaccionais serão evidentes para um especialista e Exemplos de condições adequadas são ainda ilustradas na Secção de Exemplos abaixo. Será também evidente do esquema acima que um composto de fórmula (I) pode ser convertido noutro composto de fórmula (I) utilizando processos convencionais. Será também evidente para o especialista que a sequência reaccional pode ser rearranjada a partir daquela representada no esquema geral. Assim, a incorporação do substituinte R2 pode ocorrer antes de R1. Alternativamente, R1 pode ser instalado antes da conversão do ácido carboxilico em amida.
Determinadas formas de realização da presente invenção serão agora ilustradas apenas a titulo de exemplo. Os dados físicos dados para os compostos exemplificados são coerentes com a estrutura atribuída àqueles compostos.
EXEMPLOS
Como aqui utilizados os símbolos e convenções utilizadas nestes processos, esquemas e exemplos são coerentes com os utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of 47
Biological Chemistry. Abreviaturas correntes de uma letra ou três letras são geralmente utilizadas para designar resíduos de aminoácidos, os quais se assume estarem na configuração L, a menos que assinalado de outro modo. A menos que assinalado de outro modo, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem mais purificação. Especificamente, podem ser utilizadas as seguintes abreviaturas nos exemplos e ao longo da descrição: g (gramas); mg (miligramas); L (litros); mL (mililitros); pL (microlitros); psi (libras por polegada quadrada); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenosa); Hz (Hertz); MHz (megaHertz); mol (moles); mmol (milimoles); t.a. (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); p.f. (ponto de fusão); TLC (cromatografia em camada fina); Tr (tempo de retenção); RP (fase inversa); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anidrido trifluoroacético); THF (tetra-hidrofurano); DMSO (dimetilsulfóxido); AcOEt (acetato de etilo); DME (1,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N, ΛΓ-dimetilf ormamida) ; DMPU (AbAF-dimetilpropilenoureia); CDI (1,1-carbonildiimidazole); IBCF (cloroformato de isobutilo); AcOH (ácido acético); HOSu (IV-hidroxissuccinimida) ; HOBT (1-hidroxibenzotriazole) ; mCPBA (ácido meta-cloroperbenzóico); EDC (cloridrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida); BOC (terc-butiloxicarbonilo) ; FMOC (9—fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclo-hexilcarbodiimida); CBZ (benziloxicarbonilo); Ac (acetilo); atm (atmosfera); TMSE (2-(trimetilsilil)etilo) ; TMS (trimetilsililo); 48 TIPS (triisopropilsililo); TBS (t-butildimetilsililo) ; DMAP (4-dimetilaminopiridina) ; BSA (albumina de soro bovino) ATP (adenosina trifosfato); HRP (peroxidase de rábano silvestre); DMEM (meio de Eagle modificado por Dulbecco); HPLC (cromatografia liquida de alta pressão); BOP (cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico); TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamónio); HBTU (Hexafluorofosfato de O-benzotriazole-l-il-N, N, N', N' - tetrametilurónio);. HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfónico); DPPA (azida de difenilfosforilo); fHN03 (HN03 fumante) ; e EDTA (ácido etilenodiaminotetracético); TMEDA (N, N, N',N'-tetrametil-1,2-etanodiamina) NBS (N-bromossuccinimida) HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzobenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio) DIPEA (diisopropiletilamina) dppf (1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno) NIS (N-iodossuccinimida) LAH (Hidreto de Alumínio e Lítio)
Todas as referências a éter são a éter dietílico; salmoura refere-se a uma solução aquosa saturada de NaCl. A menos que indicado de outro modo, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Celsius) . Todas as reacções são realizadas sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente, a menos que assinalado de outro modo.
Os espectros de RMN de foram registados num Brucker DPX400, num Brucker DPX250, num Brucker AC400 ou num Varian Inova 400. Os desvios químicos são exprimidos em partes por 49 milhão (ppm, unidades δ). Os padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto) , 1 (largo).
Os espectros de massa de baixa resolução (MS) foram registados num espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 ou num SCIEX-APIiii; os LC-MS foram registados nos espectrómetros de LC/MS de Quadrupolo Simples Waters ZQ ou PE Sciex API-150. HPLC preparativa refere-se a métodos em que o material foi purificado por cromatografia liquida de alta eficiência numa coluna HPLC ABZ+ 5 pm (10 cm x 21,2 mm d.i.) com 0,1% de ácido fórmico em água e 0,05% de ácido fórmico em acetonitrilo utilizando eluição gradiente a um caudal de 8 mL/min e detecção por absorção no UV a 254 nm. A menos que especificado de outro modo, cromatografia em coluna flash sobre sílica e Combiflash refere-se à purificação de material utilizando colunas flash de sílica pré-empacotadas Redisep™ num equipamento ISCO sqlôx com o sistema solvente especificado. HPLC de fase inversa, método A refere-se a métodos em que os materiais foram purificados por cromatografia líquida de alta eficiência numa coluna HPLC S-5 pm (75x30 mm d.i.) utilizando eluição gradiente com o sistema solvente especificado e detecção por absorção no UV a 254 nm. HPLC de fase inversa, método B refere-se a métodos em que os materiais foram purificados por cromatografia líquida de alta 50 eficiência numa coluna HPLC Luna C18 (2) 100A (50x21,2 mm d.i.) utilizando eluição gradiente com o sistema solvente especificado e detecção por absorção no UV a 254 nm.
Condições Experimentais de LC-MS para o LC/MS de Quadrupolo Simples PE Sciex API-150:
Cromatógrafo Liquido:
Sistema: Sistema de LC Shimadzu com controlador SCL-10A e detector UV dual
Amostrador: Leap CTC com um injector de seis portas
Valco
Coluna: Volume Inj. (pL) Solvente A: Solvente B: Gradiente: Canal A: Canal B:
Aquasil/Aquasil (C18 40x1 mm) 2,0
H20, 0,02% de TFA
MeCN, 0,018% de TFA linear UV 214 nm
ELS
Passo Tempo (min) Dura. (min) Caudal (pL/min) Sol .A Sol .B 0 0,00 0,00 300,00 95, 00 5, 00 1 0,00 0,01 300,00 95, 00 5, 00 2 0,01 3,20 300,00 10,00 90,00 3 3,21 1,00 300,00 10,00 90,00 4 4,21 0,10 300,00 95, 00 5, 00 5 4,31 0,40 300,00 95, 00 5, 00 Espectrómetro de Massa: LC/MS de Quadrupolo Simples PE
Sciex API-150
Positiva
Polaridade 51
Perfil
Modo de Aquisição:
Intermediários
Alguns dos compostos listados abaixo como "Intermediários" também estão dentro do âmbito da Fórmula (I) e, desse modo, também são compostos da invenção além, de serem úteis na preparação de outros compostos de Fórmula (I). (1) 2,3-di-hidro-lH-indole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
H,C--CH. CH.
Indolina (10 g, 84 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (100 mL) e foi adicionado carbonato de di-terc-butilo (22 g, 0,1 mol) . A mistura foi deixada agitar durante 16 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte de azoto. O tetra-hidrofurano foi removido in vacuo e o produto em bruto purificado por destilação sob vácuo para dar o composto em epígrafe (15,1 g) como um óleo amarelo pálido transparente que cristalizou em repouso (temperatura: 160-162 °C, pressão 1-0,1 mm Hg). 52 RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,50 (s, 9 H) 3,04 (t, <J=8, 7 Hz, 2 H) 3,89 (t, J=8,8 Hz, 2 H) 6,91 (td, J=7,3, 0,8 Hz, 1 H) 7,13 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,5-7,8 (s 1, 1 H) t.r. 3,44 min. (2) 2,3-di-hidro-lH-indole-l,7-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) e 7-metilo
Foram dissolvidos 2,3-di-hidro-lH-indole-l-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (5 g, 22,8 mmol) e Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-1,2-etanodiamina (4,6 mL, 30,5 mmol) em éter dietilico seco (300 mL) e arrefecido até -78 °C num banho de acetona/gelo seco. Foi adicionado, gota a gota, sec-butil-litio (solução 1,4 M em ciclo-hexano, 17,6 mL, 24,6 mmol) ao longo de 10 minutos e a reacção deixada agitar durante 90 minutos, a esta temperatura. Foi adicionado cloroformato de metilo (8,8 mL, 10,8 g, 0,1 mol) à mistura e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. Foi adicionada água cuidadosamente à mistura e a camada orgânica separada e lavada 3 vezes com mais água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto em epígrafe (4,91 g) como um sólido amarelo gomoso. 53 RMN de TH (400 MHz, DMSO- -D6) δ ppm 1,44 (s, 9 H) 3, 06 (t J= 8, 2 Hz, 2 H) 3,69 (s, 3 H) 4, 02 (t, J=8,3 Hz, 2 H) 7, 06 (t J=7, 5 Hz, 1 H) 7, 35 (d, J= 7,5 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J= 7,4, 1,1 Hz 1 H) MS m/z 278 (M+l)+ t.r. 3,18 min. (3) 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-indole-l,7-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) e 7-metilo
Foram dissolvidos 2,3-di-hidro-lH-indole-l,7-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) e 7-metilo (3,1 g, 11,2 mmol) e N-bromossuccinimida (2,0 g, 11,2 mmol) em diclorometano seco (100 mL) e agitados, sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A reacção foi partilhada com solução de hidróxido de sódio (2 M) , separada e lavada com mais solução de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido vermelho gomoso (3,55 g). RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,41 (s, 9 H) 3,09 (t, J=8,3 Hz, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 4,02 (t, J= 8,3 Hz, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,60 (s, 1 H) MS m/z 356/358 (proporção 1:1) (M+l)+ t.r. 3,52 min. 54 (4) 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-indole-7-carboxilato de metilo
Foi dissolvido 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-indole-l, 7- dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) e 7-metilo (9 g, 25 mmol) em ácido trifluoroacético (6 mL) e agitado à temperatura ambiente, durante 16 horas. Foram adicionados diclorometano e solução de hidróxido de sódio (2 M) e a camada orgânica foi lavada duas vezes com solução de hidróxido de sódio até o pH da camada aquosa ser > 7. A camada orgânica foi, depois, concentrada in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (6,5 g). RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,9 9 (t, J=8,5 Hz, 2 H) 3,61 (t, J=8,4 Hz, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 6,72 (s, 1 H) 7,28 (d, J=1 Hz, 1H) 7,46 (d, J= 2 Hz, 1 H) MS m/z 256/258 (proporção 1:1) (M+l)+ t.r. 3,32 min. 55 (5) 5-bromo-lH-indole-7-carboxilato de metilo
Foi dissolvido 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-indole-7-carboxilato de metilo (6,5 g, 25 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) . Foi adicionado dióxido de manganês activado (tamanho de partícula de 5 pm, 22 g, 0,25 mol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Foi adicionado mais 22 g de dióxido de manganês activado e a reacção agitada durante 96 horas. A reacção foi, depois, filtrada através de celite e concentrada in vacuo para dar o composto em epígrafe (5,1 g) como um sólido bege. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO- -D6) δ ppm 3,94 (s, 3 H) 6,58 (d J= 3 Hz, 1 H) 7, 48 (d, , J=3 Hz, 1 H ) 7 ,8 (d , J= 2 Hz , 1 H) 8,07 (d J=l,8 Hz, 1 H) 11,39 (s 1, 1 H) MS m/ z 252/254 (proporção 1:1 (M-l) t. r . 3 , 41 min. 56 (6) ácido 5-bromo-lH-indole-7-carboxílico
Foi dissolvido 5-bromo-lH-indole-7-carboxilato (5 g, 19,7 mmol) em metanol (200 mL) e foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (0,99 g, 41 mmol) em água (10 mL) . A mistura foi aquecida, a refluxo, durante 50 horas. O metanol foi removido in vacuo e o resíduo diluído com ácido clorídrico aquoso (2 M) . O precipitado resultante foi filtrado e seco numa pistola de vácuo aquecida para dar o composto em epígrafe como um sólido bege (4,7 g). RMN de 1tt (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,54 (dd, J= 2, 0, 3,2 Hz, 7,42 (t, J=2,8 Hz, 1 H) 7, 77 (d, J=2 Hz, 1 H) 8,03 (d, Hz, 1 H) 11,27 (s, 1 H) 13,1-13,7 (s 1, 1 H) MS m/ z 238/240 (proporção 1:1) (M-l) t.r. 3,41 min. (7) 5-bromo-lH-indole-7-carboxamida
Foram dissolvidos ácido 5-bromo-lH-indole-7-carboxílico (20 g, 83,5 mmol)/ hexafluorofosfato de O-(7-azabenzatriazol-l-il)- 57 Ν, Ν, Ν', N'-tetrametilurónio (38 g, 100 mmol), solução de amónia em dioxano (0,5 M, 502 mL, 250 mmol) e diisopropiletilamina (32,6 g, 44 mL, 250 mmol) em diclorometano seco (500 mL) e agitados à temperatura ambiente, durante 50 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi, depois, partilhada com solução saturada de bicarbonato de sódio, separada e lavada com solução saturada de salmoura. A camada orgânica foi concentrada in vacuo, redissolvida em metanol e pré-adsorvida sobre silica. A purificação foi conseguida por cromatografia flash sobre silica utilizando um sistema gradiente de acetato de etilo-ciclo-hexano num equipamento ISCO sql6x. RMN de ΧΗ (400 MHz , DMSO -D6) δ ppm 6,47 (t, J=2,4 Hz, 1 H) 7,38 (t, J= 2,8 Hz, 1H) 7,50 (s 1 , 1H) 7, 84 (d, J=l,8 Hz, 1H) 7,92 (d, J=1,3 Hz, 1H) 8,16 (s 1, 1 H) 11,28 (s 1, 1H) MS m/ z 237/239 (proporção 1 : 1) (M-l) t. r. 2,88 min. (8) 7-[(bis{[(1,1-dimetiletil)oxi]carboniljamino)carbonil]- 5-bromo-lH-indole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
(16,9 g, adicionado mol) e agitada, à
Foi dissolvido 5-bromo-lH-indole-7-carboxamida 70,5 mmol) em diclorometano (500 mL). A este foi carbonato de di-terc-butilo (50,8 g, 0,233 4-(dimetilamino)piridina (0,86 g, 7 mmol) e a mistura 58 temperatura ambiente, durante 16 horas, sob uma atmosfera de azoto.
Foi adicionado ácido clorídrico aquoso (2 M, 200 mL) e a fase orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o diclorometano foi removido in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (40,0 g) · RMN de 1E (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,32 (s, 18 H) 1,57 (s, 9 H) 6,78 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=l, 8 Hz, 1 H) 7, 77 (d, <J=3, 8 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1 H) MS m/z 539/541 (proporção 1:1) (M+l)+ t.r. 4,04 min. (9) 7-[(bis{[(1,1-dimetiletil)oxi]carboniljamino)carbonil]- 3-iodo-5-fenil-lH-indole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Foi dissolvida 3-iodo-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (1,0 g, 2,76 mmol) em diclorometano (120 mL) e foi adicionado carbonato de di-terc-butilo (1,9 g, 8,56 mmol) e 4-(di-metilamino) piridina (20 mg, 0,16 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas, sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado mais 1,87 g de carbonato de 59 di-terc-butilo e a reacção deixada durante 2 4 horas. Foi adicionado mais 1,9 g de carbonato de di-terc-butilo e 20 mg de 4-(di-metilamino)piridina e a mistura foi agitada durante 48 horas. A mistura foi pré-adsorvida sobre sílica in vacuo e purificada por cromatografia flash sobre sílica utilizando um sistema de eluição de acetato de etilo/ciclo-hexano/trietilamina num equipamento ISCO sqlôx. As fracções reunidas foram concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca (1,1 g). RMN de (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,32 (s, 18 H) 1,59 (s, 9 H) 7,42 (t, J=7,4 Hz, 1 H) 7,51 (t, J=7, 7 Hz, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,73 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 8,02 (s, 1 H) MS (M+l)+ 663 t.r. 4,26 min. (10) 3- (l-Metilpirrolidin-2-il) -5-fenil-lJí-indole-7-carboxilato de metilo
A 0,4 mL (4,0 mmol) de 1-metil-2-pirrolidina arrefecida num banho de gelo foi adicionado 410,0 mg (2,6 mmol) de POCI3 sob agitação durante 30 min. A temperatura foi mantida abaixo de 15 °C. A mistura foi agitada mais 10 min e, depois, foi adicionada lentamente uma solução de 500,0 mg (2,0 mmol) de 5-fenil-lií-indole-7-carboxilato de metilo em 0,4 mL de 1-metil- 60 2-pirrolidina durante 1 h. A temperatura subiu até 45 °C e precipitou um sólido. A mistura foi aquecida a 80 °C, durante 2 h e purificada por combiflash para se obter (3Z)-3-(l-metil-2-pirrolidinilideno)-5-fenil-3lí-indole-7-carboxilato de metilo 200,0 mg (30%).
Uma solução de (3Z)-3-(l-metil-2-pirrolidinilideno)-5-fenil-3ií-indole-7-carboxilato de metilo (335, 0 mg, 1,0 mmol) em EtOH (10,0 mL) foi tratada com NaBH4 (124,0 mg, 3,0 mmol). A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente dum dia para o outro, após o que o solvente foi removido sob pressão reduzida e foi adicionada água (5,0 mL) . A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (3X10 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada e 0 produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (Acetato de etilo/Hexano 10%-60% v/v) para proporcionar 0 composto em epígrafe 330,0 mg (90%) . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ ppm 1, 90 (m, 1 H) 2,09 (m, 2 H) 2,29 (m, 4 H) 3,29 (m, 1 H) 3,49 (m, 1 H) 4,03 (s, 3H) 7,38 (m, 2 H) 7,37 (m, 2 H) 7, 71 (m, 2H) , 8,18 (d, J=2, 0 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=1,6 Hz, 1H) 9,72 (s, 1H), LC/MS m/z 335 (M+l) t .r. 1,80 min. 61 (11) ácido 3-{l-[etil(metil)amino]propil}-5-fenil-lH- indole-7-carboxílico
A 3- (1-metilpirrolidin-2-il) -5-fenil-lií-indole-7-carboxilato de metilo (335, 0 mg, 1,0 mmol) em MeOH (15,0 mL) , foi adicionado Li0H.2H20 (200,0 mg, 5,0 mmol). A solução resultante foi aquecida sob condições de refluxo, dum dia para o outro. O solvente foi removido in vacuo e o residuo foi acidificado com ácido clorídrico aquoso (2 M, 2,5 mL) até pH=l. A solução resultante foi extraída com AcOEt (4X10 mL) , seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada, para proporcionar o composto em epígrafe (300,0 mg, 93%). RMN de ΧΗ (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,34 (m, 2 H) 2,63 (m, 3 H) 2, 88 (m, 2 H) 3,24 (m, 2 H) 3,29 (m, 1H) 3 ,83 (1, 1 H) 7,37 (m, 1H) 7, 50 (m, 2 H) 7 , 74(m, 2H), 8, 24 (m, 2H) , LC/MS m/ z 321 (M+l) t. r. 1,60 min. 62 (12) 3- (2,5-Dioxopirrolidin-3-il) -5-fenil-lfí-indole-7-carboxilato de metilo
A uma solução de 5-f enil-lfí-indole-7-carboxilato de metilo (500,0 mg, 2,0 mmol) em ácido acético (10,0 mL) foi adicionado H3PO4 a 85% (2,0 mL) , lfí-pirrole-2,5-diona (600, 0 mg, 6,0 mmol). A mistura reaccional foi aquecida sob condições de refluxo, durante 48 h. Depois de remover 0 solvente in vacuo, foram adicionados AcOEt (15 mL) e NaHC03 saturado (10 mL). A fase aquosa foi separada e lavada com AcOEt (2X15 mL) . As camadas orgânicas reunidas foram secas sobre Na: 2SO4 e purificadas por Combiflash (Acetato de etilo/Hexano 10%-60% v/v) para proporcionar 0 composto em epígrafe (365,0 mg, 52%) RMN de XH (400 MHz , CDC13) δ ppm 2, 97 (dd, J=18,4, 4,2Hz, 1 H) 3,31 (m, 1 H) 3 , 99 (s, 3 H) 4,39 (m, 1H) 7,17 (s, 1 H) 7,27 (m, 1H) 7, 40 (m, 2 H) 7, 46 (m, 2H) , 7, 93 (s, 1H), 8,16 (s, 1H) 9,92 (1, 1H) LC/MS m/ z 349 (M+l) t. r. 1, 92 min. 63 (13) (5-fenil-3-pirrolidin-3-il-lfí-indol-7-il) metanol
A uma solução, mantida sob agitação, de LAH em THF (1,0 M, 16,0 mL, 16,0 mmol), a 0 °C, foi adicionado o 3- (2,5-dioxopirrolidin-3-il) -5-fenil-lfí-indole-7-carboxilato de metilo (160,0 mg, 0,41 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxo sob Árgon durante 12 h. A mistura resultante foi arrefecida e foi cuidadosamente adicionado Na2SC>4.10H2O (1,5 g) em porções, seguido de H2O (100 uL) e depois de AcOEt (20 mL). A mistura resultante foi, depois, agitada, à temperatura ambiente sob árgon durante 4 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por combiflash (Acetato de etilo/Hexano 10%-60% v/v) para proporcionar o composto em epígrafe (79,0 mg, 65%). LC/MS m/z 294 (M+l) t.r. 1,60 min. 64 (14) 3- [7- (Hidroximetil) -5-fenil-lfí-indol-3-il] pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butilo
A uma solução de (5-f enil-3-pirrolidin-3-il-l/í-indol-7-il)metanol (58,6 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (15 mL) foram adicionados Et3N (66,0 mg, 0,66 mmol) e dicarbonato de bis(1,1- dimetiletilo) (48,4 mg, 0,22 mmo1 ) . A solução foi agitada dum dia para o outro. Foi adicionado diclorometano (50,0 mL) . A solução resultante foi lavada com H20 (10 mL) e salmoura (10 mL) , seca sobre Na2S04 e purificada por Combiflash (Acetato de etilo/Hexano 10%-60% v/v) para proporcionar o composto em epígrafe (48, 0 mg, 60%) • LC/MS m/ z 394 (M+l ) t. r . 2,20 min. 65 (15) 3—(1—{[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}-3-pirrolidinil)- 5-fenil-l.ff-indole-7-carboxilato de metilo
A uma solução de 3-[7-(hidroximetil)-5-fenil-lH-indol-3-il]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (39,3 mg, 0,1 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado MnCg (174,0 mg, 2,0 mmol) . A solução foi agitada durante 14 h, filtrada através de celite e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi dissolvido em MeOH (5,0 mL) e HC1 (2,0 M, 2,0 mL) . À solução resultante foi adicionado Ag20 (23,2 mg, 0,1 mmol) e NaCN (17,1 mg, 0,3 mmol). A solução resultante foi aquecida dum dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material resultante foi utilizado directamente no passo seguinte. LC-MS m/z 422 (M+l) t.r. 2,72 min. 66 (16) 3- [7- (aminocarbonil) -5-fenil-lfí-indol-3-il] -1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A 3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-pirrolidinil)-5-fenil-lfí-indole-7-carboxilato de metilo (105,0 mg, 0,25 mmol) em MeOH (15,0 mL) foi adicionado LÍOH.2H2O (100,0 mg, 2,5 mmol). A solução resultante foi aquecida a refluxo, dum dia para o outro. 0 metanol foi removido in vacuo e o residuo foi acidificado com ácido clorídrico aquoso (2 M) até pH=l. A solução resultante foi extraída com AcOEt (4x10 mL) ; seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para proporcionar o ácido em bruto. O ácido em bruto, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzatriazol-l-il)-N, N, Ν', N'- tetrametilurónio (57,3 mg, 0,15 mmol) e solução de amónia em MeOH (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) foram dissolvidos em diclorometano seco (10 mL) e agitados à temperatura ambiente, durante 50 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi, depois, extraída com AcOEt (4xl0mL), seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para proporcionar o composto em epígrafe (40,0 mg, 40%). LC/MS m/z 421 (M+l) t.r. 2,60 min. 67 (17) (3Ε) -3-{ [7- (aminocarbonil) -5-fenil-lfí-indol-3-il] metilideno}-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo e (3Z)-3-{ [7- (aminocarbonil) -5-fenil-lJí-indol-3-il]metilideno}-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo do exemplo 50. Assim, 5-f enil-lií-indole-7-carboxamida (120 mg, 0,5 mmol), 3-formil-l-piperidinacarboxilato de 1, 1-dimetiletilo (227 mg, 1,0 mmol) e NaOMe (4,0 mL, 2,0 mmol) foram feitos reagir para formar dois compostos isoméricos (175 mg). LC/MS m/z 432,2 (M+l) t.r.: 2,31; t.r.: 2,40. 68 (18) 3-{ [7-(aminocarbonil)-5-fenil-lií-indol-3-il]metil}-l- piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A uma solução de (3Z)-3-{[7-(aminocarbonil)-5-fenil-lH-indo)-3-il]metilideno}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (82,0 mg, 0,189 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (20 mg). A mistura reaccional foi hidrogenada sob 50 Psi de H2 num agitador de Parr durante 14 h. O catalisador metálico foi filtrado e o filtrado concentrado. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (Acetato de etilo/Hexano: 20-30% v/v) para dar o produto desejado 25,0 mg. LC/MS: 334,2. t.r.: 2,49. (M + 1-100) 69 (19) 4-{ (Ε) -2- [7- (aminocarbonil) -5-fenil-lfí-indol-3- il]etenil}-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo e 4-{(Z)-2- [7- (aminocarbonil) -5-fenil-lií-indol-3-il] etenil}-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo do exemplo 50. Assim, 5-f enil-lfí-indole-7-carboxamida (830 mg, 3,5 mmol) e 4-formil-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,2 g, 14,0 mmol) foram feitos reagir para formar 580,0 mg (39%) dos dois produtos isoméricos (E/Z). LC/MS m/z 446,6 (M+l) t.r.: 2,29; t.r.: 2,81 70 (20) 4—{2— [7- (aminocarbonil) -5-fenil-lfí-indol-3-il] etil}-l-
com o -2- [ 7- mmol) LC/MS: 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo processo do intermediário 18. Assim, 4-{(E) (aminocarbonil) -5-fenil-lfí-indol-3-il] etenil}-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (410,0 mg, 0,92 foi hidrogenado para dar o produto desejado 40,0 mg. 348,0 (M+l-100). T.r.: 2,85 71 (21) 4-({7-(aminocarbonil)-5-[(1E, 2Z)-l-etilideno-2,4- pentadien-l-il]-lH-indol-3-il)metilideno)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo do exemplo 50. Assim, 5-fenil-lA-indole-7-carboxamida (1,05 g, 4,41 mmol), 4-formil-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,2 g, 14,0 mmol) e metóxido de sódio (36 mL, 17,7 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado 660,0 mg. LC/MS: 432,4. t.r.: 2,41. 72 (22) 4-{ [7-(aminocarbonil)-5-fenil-lfí-indol-3-il]metil}-l- piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo do Intermediário 18. Assim, 4-({7-(aminocarbonil)-5-[(1E,2Z)-1-etilideno-2,4-pentadien-l-il]-lH-indol-3-il}metilideno)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (280,0 mg, 0,633 mmol) foram hidrogenados para dar o produto desejado 22,0 mg. LC/MS : 434,4. t.r.: 2,61 (23) ácido 5-(4-clorofenil)-lH-indole-7-carboxílico
A uma solução de ácido 5-bromo-lff-indole-7-carboxílico (2,76 g, 11,5 mmol) numa mistura de dioxano (30 mL) e água (10 mL) foram adicionados ácido clorofenilborónico (7,19 g, 46 mmol), carbonato de césio (3,74 g, 23 mmol), acetato de 73 paládio (258 mg, 1,15 mmol) e cloreto de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazólio, min. (784 mg, 2,3 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 80 °C, durante 16 horas. Foi evaporado todo o solvente. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo (50 mL) e 1 N de HC1 (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 mLx2) e a fase orgânica reunida foi seca sobre mg2SC>4 e concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna flash (CtbC^/MeOH, 96/4) para produzir o produto desejado (1,46 g, 47%). LC/MS: m/z 272,0 (M+H), 1,96 min. (24) 5-(4-clorofenil)-lH-indole-7-carboxamida
A uma solução de ácido 5-(4-clorofenil)-lH-indole-7-carboxílico (1,46 g, 5,36 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (4,07 g, 10,72 mmol) e NH3 em MeOH (2,0 M, 10,72 mL) . A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas, após o que a mistura foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL) . A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 mLx2) e a fase orgânica reunida foi seca sobre mg2SC>4 e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe sem mais purificação (1,3 g, 89%). 74 LC/MS: m/z 271,0 (M+H), 1,98 min. (25) 5-(4-clorofenil)-3-[l-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetra- hidro-4-piridinil] -l.ff-indole-7-carboxamida N Cl
h2n ‘0 A uma solução de 5-(4-clorofenil)-lH-indole-7-carboxamida (310 mg, 1,14 mmol) em metanol (5 mL) foram adicionados 1-fenilmetil-4-piperidinona (684 mg, 3,42 mmol) e metóxido de sódio (0,5 M em THF, 13,7 mL, 6,84 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura de refluxo, durante 16 horas. Foi evaporado todo o solvente sob pressão reduzida. O residuo foi particionado entre acetato de etilo (25 mL) e água (25 mL), a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mLx2) e a fase orgânica reunida foi seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (CH2Cl2/MeOH, 96/4) para produzir o produto desejado (480 mg, 93%). LC/MS: m/z 452,0 (M+H), 2,9 min. 75 (26) 5- (4-clorofenil) -3- (4-piperidinil) -l.ff-indole-7- carboxamida
Cl
h2n' "o A uma solução de 5-(4-clorofenil)-3-[1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil] -lfí-indole-7-carboxamida (480 mg, 1,06 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado paládio (10% sobre carvão activado, 55 mg) . A mistura reaccional foi hidrogenada sob uma atmosfera de balão de H2, durante 16 horas. A mistura resultante foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado para dar o produto desejado sem mais purificação (280 mg, 75%). LC/MS: m/z 354,0 (M+H), 1,42 min. 76 (27) 5-bromo-lií-indole-7-carboxamida
A uma solução de ácido 5-bromo-li7-indole-7-carboxí lico (10,0 g, 42 mmol) em CH2CI2 (100 mL) à temperatura ambiente foram adicionados EDC (9,66 g, 50,4 mmol), HOBt (6,81 g, 50,4 mmol) e NH3 (2,0 M em MeOH, 84 mL, 168 mmol) . A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mLx2) e a fase orgânica reunida foi seca sobre mgS04 e concentrada para dar o produto em bruto (10 g, 98%) . Este produto em bruto foi utilizado directamente no passo seguinte sem mais purificação. LC/MS: m/z 240,0 (M+H), 1,95 min. 77 (28) 4- [7- (aminocarbonil) -5-bromo-lfí-indol-3-il] -3, 6-di-hidro-1(2H) -piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A uma solução de 5-bromo-lH-indole-7-carboxamida (10 g, 41,84 mmol) em metanol (5 mL) foram adicionados 4-oxo-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (684 mg, 3,42 mmol) e metóxido de sódio (0,5 M em THF, 13,7 mL, 6,84 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura de refluxo, durante 16 horas. Foi evaporado todo o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica reunida foi seca sobre mgSCd e concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo/hexano, 1/1) para produzir o produto desejado (7,4 g, 43%). LC/MS: m/z 420,0 (M+H), 2,35 min. 78 (29) 4- [7- (aminocarbonil) -5-bromo-lfí-indol-3-il] -1- piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A uma solução de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-lH-indol-3-il]-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (7,41 g, 17,64 mmol) em etanol (600 mL) foi adicionado óxido de platina (200 mg, 5%) . A mistura reaccional foi hidrogenada sob uma atmosfera de balão de H2, durante 16 horas. A mistura resultante foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (Acetato de etilo/Hexano, 1:4 até 2:1 v/v) para dar o produto desejado (3,6 g, 48%). LC-MS: m/z 422,0 (M+H), 2,25 min. 79 (30) 5-bromo-3- (4-piperidinil) -lfí-indole-7-carboxamida
A uma solução de 4-[ 7-(aminocarbonil)-5-bromo-lfí-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,56 g, 3,7 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado HC1 em dioxano (4 M, 35,5 mL). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo resultante foi particionado entre acetato de etilo (50 mL) e 5% de NaOH aquoso (50 mL) . A camada aquosa foi lavada com acetato de etilo (2x50 mL) e as fases orgânicas reunidas foram secas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto desejado (685 mg, 58%), o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. LC-MS: m/z 322,0 (M+H), 1,45 min. 80 (31) 3-[l-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -l.ff-indole-7-carboxamida
A 5-bromo-3- [1-(etanossulfonil) - 4-piperidinil] -lfí-indole-7-carboxamida (100 mg, 0,24 mmol) em tolueno (4 mL) foram adicionados bis(pinacolato) de diboro (67,5 mg, 26,4 mmol) PdCl2(dppf) (2 mg, 0, 0024 mmol) e acetato de potássio (47 mg, 0,48 mmol). A mistura reaccional resultante foi aquecida num sintetizador de microondas Smith, a 160 °C, durante 45 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi particionado entre acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL) . A fase orgânica reunida foi seca sobre mgS04 e concentrada para dar um produto em bruto (170 mg). Este produto em bruto foi utilizado directamente no passo seguinte sem mais purificação. LC/MS: m/z 462,0 (M+H), 2,2 min. 81 (32) 4-[7-(aminocarbonil)-5-(2-tienil)-lH-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A uma solução de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-lH-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (95 mg, 0,23 mmol) em dioxano (1,5 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados ácido 2-tienilborónico (115,2 mg, 0,92 mmol), Pd(PPh3)4 (26,6 mg, 10%) e carbonato de potássio (254 mg, 1,84 mmol). A mistura reaccional foi aquecida num sintetizador de microondas Smith, a 150 °C, durante 20 min. Foi evaporado todo o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL) . A fase orgânica foi seca sobre mgSC>4 e concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo/hexano, 1/1) para produzir o produto desejado (90 mg, 95%). LC/MS: m/z 426,0 (M+H), 2,47 min. 82 (33) 3-(4-piperidinil)-5-(2-tienil)-lH-indole-7-carboxamida
A uma solução de 4-[7-(aminocarbonil)-5-(2-tienil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (90 mg, 0,22 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado HC1 (4,0 M em dioxano, 2,06 mL). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas, após o que o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi particionado entre acetato de etilo (10 mL) e hidróxido de sódio a 10% (10 mL) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (10 mLx2) e a fase orgânica reunida foi seca sobre mgS04 e concentrada para dar um produto em bruto (53 mg, 77%) . Este foi utilizado directamente no passo seguinte sem mais purificação. LC/MS: m/z 326,0 (M+H), 1,49 min. 83 (34) 4-[7-(aminocarbonil)-5-(3-tienil)-lH-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo ° V: 'y-o
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo do intermediário 32. Assim, 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-lH-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (50 0 mg, 1,18 mmol) em dioxano (1,5 mL) e água (0,5 mL) , ácido 3-tienilborónico (606 mg, 4,72 mmol), Pd(PPh3)4 (136 mg, 10%) e carbonato de potássio (651 mg, 4,72 mmol) ) em dioxano (3,0 mL) e água (1,0 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo/hexano, 1/1) para produzir o produto desejado (460 mg, 92%). LC/MS: m/z 426,0 (M+H), 2,45 min. 84 (35) 3-(4-piperidinil)-5-(3-tienil)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo do intermediário 33. Assim, 4-[7-(aminocarbonil)-5-(3-tienil)-lH-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (460 mg, 1,08 mmol) e HC1 (4,0 M em dioxano, 10 mL) em MeOH (5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado sem mais purificação (260 mg, 74%). LC/MS: m/z 326,0 (M+H), 1,60 min. (36) ácido 4-[7-(aminocarbonil)-li3-indol-5-il]benzóico
OH
Foram tratados 5-bromo-lfí-indole-7-carboxamida (2,005 g, 8,39 mmol), ácido 4-carboxifenilborónico (4,200 g, 25,3 mmol) e fosfato de potássio (3,561 g, 16,78 mmol) em 1,4-dioxano (35 mL) 85 e água (40 mL) com uma solução de complexo de cloreto de 2'(dimetilamino)-2-bifenil-paládio (II) e Dinorbornilfosfina (0,236 g, 0,420 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 85 °C, durante 4 horas, sob azoto. A mistura arrefecida foi partilhada entre acetato de etilo (2x80 mL) , água (150 mL) e salmoura (10 mL) . As camadas foram separadas e a fase orgânica concentrada in vácuo, para dar o material em bruto (3,89 g) . Foi adicionado metanol (25 mL) e um sólido removido por filtração (1,127 g). Este sólido foi triturado em acetonitrilo (20 mL) e o sólido foi removido por filtração, para dar o composto em epígrafe (0,994 g, 47%). RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO-D6) δ ppm 12,80 (s m.l, 1 H) 11,20 (s.l, 1 H) 8,28 (s. 1, 1 H) 8,13 (s.l, 1 H) 8,09 (s.l, 1 H) 8,02 (1/2AA'BB', 2 H) 7,92 (1/2AA'BB', 2 H) 7,45 (s.l, 1 H) 7,38 (t, 1 H) 6,56 (t, 1 H) LCMS m/z 281 (M+l)+, T.r. 2,91 min. (37) ácido 3-[7-(aminocarbonil)-lJí-indol-5-il]benzóico
Foram tratados 5-bromo-líí-indole-7-carboxamida (2,001 g, 8,36 mmol), ácido 3-carboxifenilborónico (4,171 g, 25,0 mmol) e 86 fosfato de potássio (3,595 g, 17,0 mmol) em 1,4-dioxano (32 mL) e água (40 mL) com uma solução de complexo de cloreto de 2'(dimetilamino)-2-bifenilpaládio (II) e Dinorbornilfosfina (0,234 g, 0,418 mmol)) em 1,4-dioxano (8 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 85 °C, durante 21 horas, sob azoto. A mistura arrefecida foi partilhada entre acetato de etilo (2x80 mL) , água (150 mL) , salmoura (10 mL) e diclorometano (70 mL) . As camadas foram separadas e a fase orgânica concentrada in vacuo para dar o material em bruto (2,219 g) .
Este sólido foi triturado em acetonitrilo e o sólido removido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido cor-de-rosa pálido (0,774 g, 33%). RMN de (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13,05 (s m.l, 1 H) 11,17 (s.l, 1 H) 8,32(s. 1 + t, 2 H) 8, 06, 8, 05 (2 X s.l, 2 H) 8,02 (dt, 1 H) 7,90 (dt, 1 H) 7,60 (t, 1 H) 7,42 (s.l, 1 H) 7,38 (t, 1 H) 6,56(dd,1 H) LCMS m/z 281 (M+l)+, T.r. 2,87 min. 87 (38) 7-[(bis{[(1,1-dimetiletil)oxi]carboniljamino)- carbonil]-5-bromo-3-(3-piridinil)-1 H-indole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de 7-[(bis{[(1,1- dimet ilet il) oxi ] carbonil} amino) carbonil ] -5-bromo-3-iodo-lfí-indole-l-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (200,8 mg, 0,300 mmol)), ácido 3-piridina-borónico (39,7 mg, 2,31 mmol, 1 eq), carbonato de potássio (65,8 mg, 0,40 mmol, 1,2 eq) e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (25,8 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq) dissolvidos em dimetilformamida (2 mL), foi aquecida a 80 °C sob azoto durante 3 h. A mistura resultante foi partilhada entre água (20 mL), salmoura (5 mL) e acetato de etilo (2x10 mL). Os extractos orgânicos foram reunidos, secos e concentrados in vacuo para dar um óleo escuro, o qual foi purificado num cartucho com 10 g de sílica eluindo com ciclo-hexano/acetato de etilo, 0-20%, para dar o composto em epígrafe como um sólido (70,4 mg). LC/MS m/z 618,20, T.r.: 3,81 min (39) carboxamida 3-[(dimetilamino)metil]-5-fenil-lH-indole-7-
N \ O NH. '2 /
Uma mistura de formaldeído (82 pL, 11,01 mmol, 1,3 eq) dimetilamina (1551 pL, 11,01 mmol, 1,3 eq) e ácido acético (55 mL) foi arrefecida até 0 °C, durante 25 min. Depois, foi adicionado 5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida (2,001 g, 8,47 mmol) à mistura e a agitação continuou à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi trazida até pH>12 com NaOH a 2 N e o produto extraido para acetato de etilo (2x300 mL). A camada orgânica foi seca e evaporada até à secura. Depois, foi adicionado diclorometano ao resíduo e o precipitado branco resultante foi filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (843,2 mg). LC/MS m/z = 294,3, T.r. = 2,12 min. 89 (40) iodeto de [7-(aminocarbonil)-5-fenil-lií-indol-3-il]-N, N, W-trimetil-metanamínio
Uma solução de [(dimetilamino)metil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (821 mg, 2,77 mmol) em etanol absoluto (10 mL) foi arrefecida até 0 °C. Foi adicionado iodometano (690 mL, 11,08 mmol, 4 eq) e a mistura reaccional foi deixada agitar a 0 °C, durante 2 h. A mistura foi, depois, deixada agitar à temperatura ambiente, durante mais 1 h. A LC/MS mostrou a presença de produto como o componente principal, estando também presente o sal quaternário simétrico. A mistura resultante foi evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe como um sólido (1,24 g). LC/MS m/z = 308,3, T.r. = 2,20 min. 90 (41) 4- [7- (aminocarbonil) -5- (2,4-difluorofenil) -lií-indol-3- il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Seguindo o processo geral para o intermediário 32, 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-lH-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,24 mmol), ácido (2,4-difluorofenil)borónico (152 mg, 0,98 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 10%) e carbonato de potássio (265 mg, 1,92 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo/hexano, 1/1) para produzir o produto desejado (104 mg, 97%). LC-MS: m/z 456,2, 2,48 min. 91 (42) 5- (2,4-difluorofenil) -3- (4-piperidinil) -l.ff-indole-7- carboxamida
Seguindo o processo geral para o intermediário 33, 4-[7-(aminocarbonil)-5-(2,4-difluorofenil)-lH-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (104 mg, 0,23 mmol) e HC1 (4,0 M em dioxano, 2,25 mL) em metanol (5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado e foi utilizado sem mais purificação (54,4 mg, 66%). LC-MS: 356,4, 1,49 min. 92 (43) 4- [7- (aminocarbonil) -5- (4-metoxifenil) -lfí-indol-3-il] - 1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Seguindo o processo geral para o intermediário 32, 4 - [ 7 - (aminocarbonil) -5-bromo-lfí-indol-3-il] -1-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,24 mmol), ácido (4-metoxifenil)borónico (148 mg, 0,98 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 10%) e carbonato de potássio (265 mg, 1,92 mmol) em dioxano (3 mL) e água (lmL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o gual foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo/hexano, 1/1) para produzir o produto desejado (68 mg, 64%). LC-MS: m/z 450,2, 2,42 min. 93 (44) 5- (4-metoxifenil) -3- (4-piperidinil) -l.ff-indole-7- carboxamida
Seguindo o processo geral para o intermediário 33, 4-[7-(aminocarbonil)-5-(4-metoxifenil)-lH-indol-3-il] -1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (68 mg, 0,15 mmol) e HC1 (4,0 M em dioxano, 1,47 mL) em metanol (5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado e foi utilizado sem mais purificação (28 mg, 52,8%). LC-MS: 350,2, 1,52 min. 94 (45) 4-[7-(aminocarbonil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Seguindo o processo geral para o intermediário 32, 4- [ 7- (aminocarbonil) -5-bromo-lfí-indol-3-il] -1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,24 mmol), ácido ( 4-fluoro-2-metilfenil)borónico (148 mg, 0,98 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 10%) e carbonato de potássio (265 mg, 1,92 mmol) em dioxano (3 mL) e água (lmL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo/hexano, 1/1) para produzir o produto desejado (100 mg, 95%). LC-MS: m/z 452,2, 2,57 min. 95 (46) 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-piperidinil)-lH-indole- 7-carboxamida
Seguindo o processo geral para o intermediário 33, 4- [ 7-(aminocarbonil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-lH-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,28 mmol) e HC1 ( 4,0 M em dioxano, 2,17 mL) em metanol (5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado e foi utilizado sem mais purificação (54,8 mg, 70%). LC-MS: 351,8, 1,47 min. 96 (47) 4- [7- (aminocarbonil) -5- (4-fluorofenil) -lJí-indol-3-il] - 1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
F
h2im o
Seguindo o processo geral para o intermediário 32, 4- [ 7- (aminocarbonil) -5-bromo-lJí-indol-3-il] -1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,24 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (134 mg, 0,98 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 10%) e carbonato de potássio (265 mg, 1,92 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo/hexano, 1/1) para produzir o produto desejado (92,8 mg, 90%). LC-MS: m/z 449,4, 2,92 min. 97 (48) 5- (4-fluorofenil) -3- (4-piperidinil) -l.ff-indole-7- carboxamida
Seguindo o processo geral para o intermediário 33, 4-[7-(aminocarbonil)-5-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il] -1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (92,8 mg, 0,21 mmol) e HC1 (4,0 M em dioxano, 2,1 mL) em metanol (5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado e foi utilizado sem mais purificação (55,9 mg, 78%). LC-MS: 338,6, 1,53 min. 98 (49) 4- [7- (aminocarbonil) -5- (4-bifenilil) -lJí-indol-3-il] -1- piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
h2n
Seguindo o processo geral para o intermediário 32, 4 - [ 7 - (aminocarbonil) -5-bromo-lJí-indol-3-il] -1-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,24 mmol), ácido (4-bifenilil)borónico (190 mg, 0,98 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 10%) e carbonato de potássio (265 mg, 1,92 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo/hexano, 1/1), para produzir o produto desejado (78,3 mg, 67%) . LC-MS: m/z 496,4, 2,88 min. 99 (50) 5- (4-bifenilil) -3- (4-piperidinil) -l.ff-indole-7- carboxamida
Seguindo o processo geral para o intermediário 33, 4-[7-(aminocarbonil)-5-(4-bifenilil)-lH-indol-3-il]-1-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (78,3 mg, 0,16 mmol) e HC1 (4,0 M em dioxano, 2,01 mL) em metanol (5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado e foi utilizado sem mais purificação (49 mg, 78,4%). LC-MS: 396,4, 1,78 min. 100 (51) 4-[7-(aminocarbonil)-5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1H- indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Seguindo o processo geral para o intermediário 32, 4- [ 7 - (aminocarbonil) -5-bromo-li7-indol-3-il ] -1-piperidinacarboxilato de 1, 1-dimetiletilo (100 mg, 0,24 mmol) , ácido [4-(1,1-dimetiletil)fenil]borónico (170,9 mg, 0,98 mmol),
Pd(PPh3)4 (28 mg, 10%) e carbonato de potássio (265 mg, 1,92 mmol) em dioxano (3 mL) e água (lmL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo/hexano, 1/1) para produzir o produto desejado (105 mg, 94%). LC-MS: m/z 476,2, 2,87 min. 101 (52) 5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-(4-piperidinil)-1H- indole-7-carboxamida
33, mg, mL) foi
Seguindo o processo geral para o intermediário 4-[7-(aminocarbonil)-5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-lH-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (105 0,22 mmol) e HC1 (4,0 M em dioxano, 2,27 mL) em metanol (5 foram feitos reagir para formar o produto desejado e utilizado sem mais purificação (41,7 mg, 50%). LC-MS: 376,2,1,81 min. 102 (53) 4- [7- (aminocarbonil) -5- (4-metilfenil) -lfí-indol-3-il] - 1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
h2n o
Seguindo o processo geral para o intermediário 32, 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-lH-indol-3-il]-1-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,24 mmol), ácido (4-f enil) borónico (130 mg, 0,98 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 10%) e carbonato de potássio (265 mg, 1,92 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etilo/hexano, 1/1) para produzir o produto desejado (85 mg, 84%) . LC-MS: m/z 434,2, 2,62 min. 103 (54) 5- (4-metilfenil) -3- (4-piperidinil) -l.ff-indole-7- carboxamida
Seguindo o processo geral para o intermediário 33, 4-[7-(aminocarbonil)-5-(4-metilfenil)-lH-indol-3-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (85 mg, 0,19 mmol) e HC1 (4,0 M em dioxano, 2,0 mL) em metanol (5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado sem mais purificação (32 mg, 49%) . LC-MS: 334,4, 1,40 min. 104
Exemplos (1) 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida
Método geral A 7-[(bis{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)carbonil]-5-bromo-lH-indole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (50 mg, 92 mmol), ácido fenilborónico (23 mg, 0,18 mmol), carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (4 mg, 4,9 pmol) foram reunidos em dimetilformamida (1 mL) e aquecidos a 80 °C, durante 16 horas, sob azoto. A mistura foi, depois, pré-adsorvida sobre sílica e purificada por cromatografia flash sobre sílica utilizando um sistema de eluição de acetato de etilo/ciclo-hexano num equipamento ISCO sqlôx. As fracções reunidas foram concentradas in vacuo, redissolvidas em etanol (2 mL) e foram adicionados 15 pL de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida num sintetizador de microondas Smith, durante 5 minutos, a 150 °C, depois, o solvente foi removido in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido cor-de-rosa (12 mg). 105 RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,54 (t, J=2,4 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=1, 3 Hz, 1 H) 7,37 (t, J=2,6 Hz, 1 H) 7,41 (s 1, 1 H) 7,47 (t, J=7, 7 Hz, 2 H) 7,78 (d, J=7,5 Hz, 2 H) 8,01 (s, 2 H) 8,24 (s 1, 1 H) 11,13 (s 1, 1 H) MS m/z 237 (M+l)+ t.r. 3,12 min.
Preparação de 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida em GRANDE ESCALA
Foram combinados 7-[(bis{[(1,1-dimetiletil)oxi)carbo-nil}amino)carbonil]-5-bromo-lH-indole-l-carboxilato de 1.1- dimetiletilo (4,95 g, 9,18 mmol), ácido fenilborónico (3,36 g, 27,5 mmol), carbonato de potássio (5,07 g, 36,7 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (0,49 g, 0. 6 mmol) em dimetilformamida (70 mL) e aquecidos a 80 °C, durante 17 horas, sob uma atmosfera de azoto. Foram adicionadas mais porções de ácido fenilborónico (1,12 g, 9,17 mmol), carbonato de potássio (1,27 g, 9,18 mmol) e 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (0,25 g, 0,3 mmol) e o aquecimento continuou durante mais 21 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e pré-adsorção sobre sílica, purificação por cromatografia flash sobre sílica utilizando um sistema de eluição de acetato de etilo/ciclo-hexano num equipamento ISCO sqlôx obteve-se 7—[(bis{ [ (1,1 — dimetiletil)oxi]carbonil}amino)carbonil]-5-fenil-lH-indole-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,86 g, 5,33 mmol) e 7-[({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)carbonil]-5-fenil-lH-indole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,05 g, 4,70 mmol).
Foi dissolvido 7-[({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil }amino)carbonil]-5-fenil-lH-indole-l-carboxilato de 1.1- dimetiletilo (2,05 g, 4,70 mmol) em etanol (30 mL) e 106 distribuído igualmente para dez frascos de microondas, com a adição de ácido clorídrico concentrado (20 mL) a cada tubo. Depois de selar os tubos, cada foi aquecido num sintetizador de microondas Smith durante 5 minutos a 150 °C. O material combinado foi pré-adsorvido sobre sílica in vacuo. A purificação por cromatografia sobre sílica utilizando um sistema gradiente de acetato de etilo/ciclo-hexano num equipamento ISCO sql6x produziu o composto em epígrafe (333 mg) como um sólido amarelo. (2) 5-(4-bifenilil)-lH-indole-7-carboxamida
O composto em epígrafe (24 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 37 mg (0,18 mmol) de ácido 4-bifenilborónico em vez de ácido fenilborónico. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,55 (t, J=2,3 Hz, 1 H) 7,38 (m, 2 H) 7,44 (s 1, 1 H) 7,49 (t, J=7, 7 Hz, 2H) 7,7-7,8 (m, 4H) 7,9 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 8,09 (s, 2 H) 8,28 (s 1, 1 H) 11,16 (s 1, 1 H) MS m/z 311 (M-l) t.r. 3,70 min. 107 (3) 5—{4—[(fenilmetil)oxi]fenil}-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (12 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 42 mg (0,18 mmol) de ácido {4-[(fenilmetil)oxi]fenil}borónico em vez de ácido fenilborónico. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,17 (s, 2 H ) 6,50 (t, J= 2,4 Hz, 1 H) 7,11 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) 7,34-7, 43 (m, 5 H) 7, 48 (d, J=7,3 Hz , 2 H) 7,71 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,96 (d, J= d Hz, 2 H) 8,21 (s 1 , i H) 11,08 (s 1, 1 H) MS m/z 343 (M+l)+ t.r. 3,57 min. (4) 5-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-lH-indole-7- carboxamida O composto método geral A,
em epígrafe excepto que (14 mg) foi preparado utilizando o foi utilizado 4 0 mg (0,18 mmol) de 108 ácido {4-[(metilsulfonil)amino]fenil}borónico em vez de ácido fenilborónico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,01 (s, 3 H) 6,52 (t, J= 2,4 Hz, 1 H) 7, 31 (d, <J=8,5 Hz, 2 H) 7,36 (t, J= 2, 7 Hz, 1 H) 7,41 (s 1, 1 H) 7,75 (d, <J=8,5 Hz, 2 H) 7,98 (s, 2 H) 8 ,22 (s 1, 1 H) 9,76 (s, 1 H) 11, 12 (s 1, 1 H) MS m/z 328 (Μ—1) t.r. 2,70 min. (5) 5-[4-(acetilamino)fenil]-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (8,2 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 33 mg (0,18 mmol) de ácido [4-(acetilamino)fenil]borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto foi adicionalmente purificado por trituração com água, isolado por filtração e seco numa pistola de vácuo. RMN de 2H (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,07 (s, 3 H) 6,51 (t, J= 2,4 Hz, 1 H) 7,35 (t, J=2,7 Hz, 1 H) 7,4 (s 1, 1 H) 7,66 (d, i7=8,53 Hz, 2 H) 7,71 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,98 (s, 2 H) 8,22 (s 109 1 1 H) 9,99 (s, 1 H) 11,10 (s, 1 H) MS m/z 294 (M+l)+ t.r. 2,63 2 min. (6) 5-[3-(aminocarbonil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (7,9 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 31 mg (0,18 mmol) de ácido [3-(aminocarbonil)fenil]borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto foi adicionalmente purificado por trituração com água, isolado por filtração e seco numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO- D6) δ ppm 6,56 ( s, 1 H) 7, 38 (s, H) 7,44 (s 1, 2 H) 7,54 (t, J=7, 7 Hz, 1 H) 7 , 82 (d, J= = 7, 53 Hz 1H) 7,93 (d, J=7,5, 1H) 8, 05 (s 1, 2H) 8,10 (s, 1H) 8, 25 (s 1 2H) 11,17 (s 1, 1H) MS m/ 'z 278 (M- -D t. r . 2,53 min. 110 (7) 5-(4-clorofenil)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (4,5 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 29 mg (0,18 mmol) de ácido (4-clorofenil)borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto foi ainda purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de 1n (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6 ,54 (t, J= 2, 4 Hz, 1 H) 7,37 (t, J= 2,6 Hz, 1 H) 7,43 (s 1, 1 H) 7, 52 (d, J= 8, 5 Hz, 2H) 7, 81 (d, J= 8,53 Hz, 2H) 8,02 (s, 1H) 8,03 (s, 1H) 8,25 (s 1, 1H) 11,16 (s 1, 1H) MS m/z 269 (M-l) t.r. . 3,40 min. 111 (8) 5-[3-(acetilamino)fenil]-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (7,3 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 33 mg (0,18 mmol) de ácido [3-(acetilamino)fenil]borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto foi adicionalmente purificado por trituração com água, isolado por filtração e seco numa pistola de vácuo. RMN de (400 MH z, DMSO-D6) δ ppm 2, 07 (s, 3 H ) 6,55 (t, J= 2 ,4 Hz, 1 H) 7, 36 -7, 44 (m, 4 H) 7 , 56 (d, , J-- = 8,0 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 7, 92 (s, 1 H) 7, 96 (s, 1 H) 8,23 (s 1, 1 H) 10,0 (s, 1 H) 11 , 14 (s 1, 1 H) MS m/: z 292 (M-l) t. r . 2, „ 66 min. 112 (9) 5-[3-(aminossulfonil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida NH, I 2 o=s=o
0 composto em epígrafe (6,4 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 53 mg (0,18 mmol) de ácido [3-(aminossulfonil)fenil]borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto foi adicionalmente purificado por trituração com água, isolado por filtração e seco numa pistola de vácuo. RMN de TH (400 MHz , DMSO- -D6) δ ppm 6,5 8 (t, J= 2,5 Hz, 1 H) 7,40 (m, 3 H) 7,47 (s 1, 1H) 7,66 (t, J= 7,8 Hz, 1 H) 7, 77 (d, N 00 r- 4 1 H) 8,01 (d, J= 8, 0 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8, 06 (s , i H) 8,21 (s, 1 H) 8,26 (s 1, 1 H) 11,21 (s, 1 H) MS m/ z 333 (M+18)+ t . r . 2, 55 min. 113 (10) 5-(3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-lH-indole-7- carboxamida
0 composto em epígrafe (6 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 36 mg (0,18 mmol) de ácido {3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}borónico em vez de ácido fenilborónico. RMN de H) 6,64 (t, J-- J= :7,6, 1 H) 7, ' 7, 85 (d, J= 8 ,0 H) 11,16 (s, 1 RMN de (40 0 MHz, DMS0-D6) δ ppm 2,9 7 (s, 3 H) 3, 02 (s , 3 1 h; 1 7,37 (t, H) 7, 8 (s, 1 H) H) 8, 29 (s 1 , i 114 (11) 5-(3-fluorofenil)-lH-indole-7-carboxamida
F
0 composto em epígrafe (7,8 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 26 mg (0,18 mmol) de ácido (3-fluorofenil)borónico em vez de ácido fenilborónico. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,54 (t, J= 2,5 Hz, 1 H) 7,14 (td, J-- = 2,1, 8,3 Hz, 1 H) 7,38 (t , J= 2,76, 1 H) 7,44 (s 1, 1 H) 7 , 50 (q, J=7,4 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=8,3, 2 H) 8,05 (S, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,26 (s 1, 1 H) 11,18 (s, 1 H) MS m/z 255 (M+l)+ t.r. 3,15 min. (12) 5-[3-(metiloxi)fenil]-lH-indole-7-carboxamida
O método composto em epígrafe (2,2 mg) foi preparado utilizando o geral A, excepto que foi utilizado 28 mg (0,18 mmol) de 115 ácido (3-metiloxi)fenil)borónico em vez de ácido fenilborónico. A mistura reaccional em bruto foi filtrada através de um cartucho de extracção em fase sólida de silica, concentrada in vacuo, redissolvida em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificada por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,85 (s, 3 H) 6,53 (t, J= 2,5 Hz, 1 H) 6, 9 (dt, J=2,1, 7, 3 Hz, 1 H) 7, 32-7,37 (m, 4 H) 7,42 (s 1, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8, 26 (s 1, 1H) 11 ,13 (s, 1H) MS t.r. 3, 09 min. (13) 5-(3-cianofenil)-lH-indole-7-carboxamida
O composto em epígrafe (0,9 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 27 mg (0,18 mmol) de ácido (3-cianofenil)borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto foi adicionalmente purificado por trituração com água, isolado por filtração e seco numa pistola de vácuo. 116 MS m/z 260 (M-l) t.r. 3,05 min. (14) 5-(3-hidroxifenil)-lH-indole-7-carboxamida
OH
O composto em epígrafe (6 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 26 mg (0,18 mmol) de ácido (3-hidroxifenil)borónico em vez de ácido fenilborónico. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,53 (t, J= 2,4 Hz, 1 H) 6,73 (dd , J= = 1,5, 7, 8 Hz, 1 H) 7, 13 (s, 1 H) 7, 17 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) 7, 25 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,35 (t, J= 2, 8 Hz, 1 H) 7,38 (s 1, 1 H) 7, 93 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,24 (s 1, 1 H) 9,43 (s, 1 H) 11, 11 (s , 1 H) MS m/z 251 (M-l) t.r. 2,28 min. 117 (15) 5-(3-quinolinil)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (3,6 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 32 mg (0,18 mmol) de ácido 3-quinolinilborónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e o composto em epígrafe foi isolado por filtração e seco numa pistola de vácuo. RMN de (400 MHz, DMSO- -D6) δ ppm 6 , 63 (t, J=2,5 Hz, 1 H) 7,45 (t, J=2, 7 Hz, 1 H) 7,59 (s 1, 1 H) 7, 85 (t, <J=7 ,5, 1 H) 7,98 (t, <J=7, 5, 1 H) 8,25 (t, J= 8 ,3, 2 H) 8, 33 (s, 1 H) 8,35 (s 1, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,25 (s , i H) 9,68 (s, 1H) 11,34 (s, 1 H) MS (M+l) + 288 t.r. 2,90 min. 118 (16) 5-(l-benzofuran-4-il)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (7,4 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 45 mg (0,18 mmol) de ácido l-benzofuran-4-ilborónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,58 (t, J= 2,3 Hz, 1H) 7,11 (d, i/=l, 3 Hz, 1H) 7,4-7,47 (m, 4H) 7,58 (d, J=7,8, 1H) 7,95 (s, 1H) 7,99 (s, 1H) 8,07 (d, J= 2,3, 1H) 8,19 (s 1, 1H) 11,19 (s, 1H) MS (M+l)+ 277 t.r. 3,28 min. 119 (17) 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (9,1 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto gue foi utilizado 31 mg (0,18 mmol) de ácido 1,3-benzodioxol-5-ilborónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de XH (400 MHz , DMSO-D6) δ ppm 6,06 (s , 2 H) 6,50 (t, J= 2,4 Hz; 1 H) 7,00 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,26 (dd, . J=1,5, 8,2 Hz, 1 H) 7,35 (t, J=2,7, 1 H) 7,38 (d, J=l,5, 1 H) 7,39 (s 1, 1 H) 7,94 (s, 2H) 8 ,22 (s 1, 1 H) 11,09 (s, 1 H) MS (M+l)+ 281 t.r. 3,14 min. 120 (18) 5-[(E)-2-feniletenil]-lH-indole-7-carboxamida
Ο composto em epígrafe (2,6 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 27 mg (0,18 mmol) de ácido [(E)-2-feniletenil]borónico em vez de ácido fenilborónico. 0 produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6 ) δ ppm 6,49 (t, J= 2, 4 Hz, 1 H) 7,25 (t, J-- = 7,4 Hz, 1 H) 7,3 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 7,34 (t, J= 2,8 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,7, 2 H ) 7,45 (s 1, 1 H) 7,58 (d, J=7, 5 , 2 H) 7,88 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,18 (s 1, 1 H) 11 , 14 (s, 1 H) MS (M+l)+ 263 t. r. 3,45 min. 121 (19) 5-(5-pirimidinil)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (2,5 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 23 mg (0,18 mmol) de ácido 5-pirimidinilborónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,58 (t, J=2, 4 Hz, 1H) 7,42 (t, J= 2,8 Hz, 1H) 7,51 (s 1, 1H) 8,13 (s, 1H) 8,22 (s, 1H) 8,24 (s 1, 1H) 9,15 (s, 1H) 9,25 (s, 2H) 11,28 (s 1, 1 H) MS (M+l)+ 239 t.r. 2,35 min. 122 (20) 5-(3-bifenilil-lH-indole-7-carboxamida
O composto em epígrafe (1,4 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 37 mg (0,18 mmol) de ácido 3-bifenililborónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. MS (M+l)+ 313 t.r. 3,61 min. 123 (21) 5-(l-benzofuran-2-il)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (8,7 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 30 mg (0,18 mmol) de ácido 1-benzofuran-2-ilborónico em vez de ácido fenilborónico. 0 produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6, 60 (t, J= 2,3 Hz, 1 H 7,27 (m, 2 H) 7,35 (s, 1 H) 7,4 (t, J= 2, 7, 1 H) 7,52 (s 1, 1 H 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=7 Hz, 1 H) 8,29 (s, 3 H 11,29 (s, 1 H) MS (M+l)+ 277 t.r. 3,56 min. 124 (22) 5-(l-benzotien-2-il)-lií-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (13,6 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 33 mg (0,18 mmol) de ácido 1-benzotien-2-ilborónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,58 (t, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,3-7, 4 (m, 3 H) 7,51 (s 1, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 7,97 (d, J=7, 8 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8, 19 (s, 1 H) 8,31 (s 1, 1 H) 11,26 (s, 1 H) MS (M+1)+ 293 t.r. 3,62 min. 125 (23) 5-[3-(hidroximetil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (4,8 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 28 mg (0,18 mmol) de ácido (3-(hidroximetil)fenil]borónico em vez de ácido fenilborónico. A mistura reaccional em bruto foi filtrada através de um cartucho de extracção em fase sólida de sílica, concentrada in vacuo, redissolvida em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificada por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,59 (d, J=5,5, 2 H) 5,23 (t, <7=5, 8, 1 H) 6,54 (t, J= 2,4 Hz, 1 H) 7,28 (d, J= 7,5 Hz, 1 H) 7,36 (t, J= 2,8, 1 H) 7,42 (t, 7=7,7, 2 H) 7,64 (d, 7=8,0 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 8,00 (s, 2 H) 8,25 (s 1, 1 H) 11,13 (s, 1 H) MS (M+l)+ 267 t.r. 2,74 min. 126 (24) 5-(2-naftalenil)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (4,3 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 32 mg (0,18 mmol) de ácido 2-naftalenilborónico em vez de ácido fenilborónico. 0 produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de (400 MHz, DMSO- D6) δ ppm 6,58 (t, J=2,4, 1 H) 7,39 (t, J = 2,7, 1 H ) 7,47-7,56 (m, 3 H) 7,94 (d, J=1 ,8 Hz, 1 H) 7, 98 OO r- d i h; ) 8,01 (s, 1 H) 8, 19 (d, J=2,5, 1 H) 8,31 (s 1, 1 H) 11,18 (s , 1 H) MS (M+l)+ 287 t.r. 3,58 min. 127 (25) 5—(4—fluorofenil)—1H—indole—7—carboxamida
0 composto em epígrafe (4,1 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto gue foi utilizado 26 mg (0,18 mmol) de ácido (4-fluorofenil)borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,53 (s, 1 H) 7,30 (t J=Q,7, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 7,42 (s 1, 1 H) 7, 81 (dd, J=8,1 5,6 Hz, 2 H) 7, 99 (d, J=2,3, 2 H) 8,24 (s 1, 1 H) 11 ,14 (s, 1 H MS (M+l)+ 296 t. r . 3,24 min. 128 (26) 5-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (4,9 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 28 mg (0,18 mmol) de ácido [6-(metiloxi)-3-piridinil]borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,90 (s, 3 H) 6,53 (t, J= 2, 4 Hz, 1 H) 6, , 93 (d , J=8,5 Hz, 1 H) 7,37 (t, J= 2, 7 Hz, 1 H) 7, 44 (s 1, 1 H) 7, 99 (s, 1 H) 8,0 (s, 1H) 8 , 11 (dd, J= 8,5, 2, 5 Hz, 1 H) 8, 21 (s 1, i H ) 8,57 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 11,15 (s, 1 H) MS (M+l) + 268 t. r. 2, 90 min. 129 (27) 5-[4-(hidroximetil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (3,3 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 28 mg (0,18 mmol) de ácido [4-(hidroximetil)fenil]borónico em vez de ácido fenilborónico. 0 produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- -D6) δ ppm 4) .55 (d, J=5, 8 Hz, 2 H) 5, 19 (t, J= 5, 8 Hz, 1 H) 6, 53 (t, J= -2, 4 Hz, 1 H) 7,36 (t, J= = 2, 8 Hz, 1 H) 7, 4 (d, J= 8, 0 Hz, 2 H) 7, 74 (d, J= 8,3 Hz, 2 H) 8, 01 (s, 2 H) 8,24 (s 1 , 1 H) 11 ,12 (s, 1 H) MS (M+l)+ 267 t . r . 2,70 min. 130 (28) 5-(3-clorofenil)-lH-indole-7-carboxamida
Cl
0 composto em epígrafe (5,8 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 29 mg (0,18 mmol) de ácido (3-clorofenil)borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,55 (t, J= 2, 5 Hz, 1 H) 7,38 (m, 2 H) 7,45 (s 1, 1 H) 7,49 (t, J=7,9 Hz, 1 H ) 7, 76 (d, J= 7,8 Hz, 2 H) 7, 88 (s, 1 H) 8,04 (s , i H) 8,08 (s, 1 H) 8,28 (s 1, 1 H) 11,19 (s, 1 H) MS (M+l)+ 271 t. r. 3,44 min. 131 (29) 5-(2-metilfenil)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (2,9 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 25 mg (0,18 mmol) de ácido (2-metilfenil)borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2 ,26 (s, 3 H) 6,58 (t, J= 2, 5 Hz, 1 H) 7,25-7,32 (m, 4 H) 7,35 (s 1, 1 H) 7,38 (t, J= 2, 7 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 8,08 (s 1, 1 H) 11,15 (s, 1 H) MS (M+l)+ 251 t.r. 3,25 min. 132 (30) 5—{3—[(fenilmetil)oxi]fenil}-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (7,8 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 42 mg (0,18 mmol) de ácido {3-[(fenilmetil)oxi]feniljborónico em vez de ácido fenilborónico. 0 produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,20 (s, 2 H) 6,53 (t, J= 2 ,3 Hz, 1 H) 6,97 (m, 1 H) 7,32-7, 43 (m, 8H) i 7,51 (d, J=1 ,28 Hz, 2 H) 8,01 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,26 (s 1, 1 H) 11, 14 (s, i h: ) MS (m+i; ) + 343 t.r. 3,61 min 133 (31) 5-(2-clorofenil)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (4,1 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 29 mg (0,18 mmol) de ácido (2-clorofenil)borónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,53 (t, J= 2, 5 Hz, 1 H) 7,37-7,45 (m, 4 H) 7,50 (dd, J=1,5, 1,6 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J= 7,7, 0, 9 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,10 (s 1, 1 H) 11,20 (s, 1 H) MS (M+l)+ 271 t.r. 3,24 min. 134 (32) 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (4,1 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 26 mg (0,18 mmol) de ácido (3,5-dimetil-4-isoxazolil)borónico em vez de ácido fenilborónico. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,20 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 6,51 (t, J=2, 4 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=2, 7 Hz, 1 H) 7,44 (s 1, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 8,11 (s 1, 1 H) 11,22 (s, 1 H) MS m/z 256 (M+l)+ t.r. 2,62 min. (33) 5—{2—[(fenilmetil)oxi]fenil}-lH-indole-7-carboxamida O método ácido
composto em epígrafe (4,1 mg) foi preparado utilizando o geral A, excepto que foi utilizado 42 mg (0,18 mmol) de {2-[(fenilmetil)oxi]fenil}borónico em vez de ácido em vez 135 fenilborónico. 0 produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,13 (s, 2 H) , 6,48 (t, J=2, 4 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=7,4 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,25-7,35 (m, 6 H) 7,42 (m, 3 H) 7,89 (s, 1 H) 7,91 (s, 1H) 8,06 (s 1, 1 H) 11,09 (s, 1 H) MS (M+l)+ 343 t.r. 3,48 min. (34) 5-(5-quinolinil)-lH-indole-7-carboxamida
O composto em epígrafe (7,1 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 32 mg (0,18 mmol) de ácido 5-quinolinilborónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,58 (t, J=2,4 Hz, 1 H) 7,42 (s 1, 1 H) 7,45 (t, J=2, 7 Hz, 1 H) 7,67 (dd, 136 J= 4, 3, 8,53 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=7, 0 Hz, 1 H) 7,85 (s, 2 H) 7, 95 (t, \—1 N IX! OO r- 4 H ) 8,14 (m, 2 oo 45 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 9, 05 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 11,29 (s, 1 H) MS (M+l)+ 288 t.r • 2, 61 min • (35) 5-(1-naftalenil)-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (10,4 mg) foi preparado utilizando o método geral A, excepto que foi utilizado 32 mg (0,18 mmol) de ácido 1-naftalenilborónico em vez de ácido fenilborónico. O produto do passo reaccional em microondas foi redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e ainda secas numa pistola de vácuo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,56 (t, J= 2,5 Hz, 1 H) 7,36 (s 1, 1 H) 7,43 (t, J= 2,7 Hz, 1 H) 7, 47-7, 52 (m, 3 H) 7,60 (t, <J=7, 6 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 7,95 (d, J=8, 0 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,09 (s 1, 1 H) 11,23 (s, 1 H) MS (M+l)+ 287 t.r. 3,45 min. 137 (36) 3-bromo-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida
Foram dissolvidas 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (30 mg, 0,13 mmol) e N-bromossuccinimida (25 mg, 0,14 mmol) em diclorometano seco (5 mL) e agitadas sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, durante 5 horas. A mistura foi, depois, pré-adsorvida sobre sílica e purificada por cromatografia flash sobre sílica utilizando um sistema de eluição de diclorometano/metanol num equipamento ISCO sql6x. As fracções relevantes foram reunidas e concentradas in vacuo, redissolvidas em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificadas por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, e secas numa pistola de vácuo para dar 11 mg do composto em epígrafe. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 7,36 (t, J=7,4 Hz, 1 H) 7,50 (m, 3 H) 7,53 (s 1, 1 H) 7,80 (m, 3 H) 8,10 (d, J=l,5 Hz, 1 H) 8,33 (s 1, 1 H) 11,45 (s, 1 H) MS (M-l) 313/315 (proporção 1:1) t.r. 3,48 min. 138 (37) 3-iodo-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida
Foram dissolvidas 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (0,80 g, 3,39 mmol) e iV-iodossuccinimida (0,76 g, 3,39 mmol) em diclorometano (150 mL) e agitadas sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi partilhada com solução de hidróxido de sódio (2 M) , separada e, depois, concentrada in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido bege (1, 16 g) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO- -D6 ) δ ppm 7,36 (t, J=7, 3 Hz, 1 H) 7,50 (m, 4 H) 7,66 (S, 1 H) 7, 79 (d, J=7,5 Hz, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,32 (s 1, 1 H) 11,51 (s, 1 H) MS (M-l) 361 t • r. 3, 56 min.
Este composto pode ser utilizado na preparação do intermediário (i) 139 (38) 3,5-difenil-lH-indole-7-carboxamida
Método geral B
Foram reunidos 7-[(bis{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbo- nil}amino)carbonil]-3-iodo-5-fenil-lH-indole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (50 mg, 75 mmol), ácido fenilborónico (18 mg, 0,15 mmol), carbonato de potássio (30 mg, 0,138 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II) (5 mg, 6 inmol) em dimetilformamida (1 mL) e aquecidos a 80 °C, durante 2 horas, sob azoto. A mistura reaccional foi, depois, filtrada através de um cartucho de 1 g de extracção em fase sólida de sílica, concentrada in vacuo e, depois, redissolvida em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificada por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura sob azoto, redissolvidas em etanol (2 mL) e ácido clorídrico concentrado (15 mL) e, depois, aquecidas num sintetizador de microondas Smith, durante 5 minutos, a 150 °C. O solvente foi removido in vacuo para dar o composto em epígrafe (5,8 mg) . RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,27 (t, J= 7,4 Hz, 1 H) 7,35 (t, J=7, 4 Hz, 1 H) 7,47 (m, 5 H) 7,65 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 140 7,73 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 7,80 (d, J= 7,3 Hz, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,31 (s 1, 1 H) 11,39 (s, 1 H) MS m/z 313 (M+1)H t.r. 3,61 min. (39) 3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-5-fenil-lH-indole-7- carboxamida CH,
0^'J
O composto em epígrafe (12,3 mg) foi preparado utilizando o método geral B, excepto que foi utilizado 39 mg (0,18 mmol) de ácido (4-[(metilsulfonil)amino]fenil)borónico em vez de ácido fenilborónico. RMN de TH (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 3,01 (s, 3 H) 7,3-7,36 (m, 3 H) 7,48 (t, J=7,7 Hz, 3 H) 7,62 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 7,71 (d, J= 8,5 Hz, 2 H) 7,82 (d, J= 7,5 Hz, 2 H) 8,07 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,30 (s 1, 1 H) 9,72 (s, 1 H) 11,37 (s, 1 H) MS m/z 404 (Μ— 1) t.r. 3,15 min. 141 (40) 5-fenil-3-(3-piridinil)-lH-indole-7-carboxamida
Método geral C
Foram combinados 7-[(bis{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbo-nil}amino)carbonil]-3-iodo-5-fenil-lH-indole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,15 mmol), ácido 3-piridinilborónico (37 mg, 0,30 mmol), carbonato de potássio (60 mg, 0,28 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (10 mg, 12 mmol) em dimetilformamida (2 mL) e aquecidos a 80 °C, durante 2 horas, sob azoto. A mistura reaccional foi pré-adsorvida sobre sílica in vacuo e purificada por cromatografia flash sobre sílica utilizando um sistema de eluição de acetato de etilo/ciclo-hexano/trietilamina num equipamento ISCO sqlôx. As fracções reunidas foram concentradas in vacuo, redissolvidas em etanol (2 mL) e ácido clorídrico concentrado (15 mL) e aquecidas num sintetizador de microondas Smith, durante 5 minutos, a 150 °C. O etanol foi removido in vacuo e o resíduo redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, para dar o composto em epígrafe (7 mg). 142 RMN de λΕ (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 7,36 (m, 1 H) 7,50 (t, <7=7,7 Hz, 2 H) 7,60 (s 1, 1 H) 7,86 (d, 7=7,3 Hz, 2 H) 7,93 (dd, <7=5, 5, 8,0 Hz, 1 H) 8, 05 (d, 7= 2,8 Hz, 1 H) 8, 14 (d, 7= 1 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,38 (s 1, 1 H) 8,66 (d, <7=5, 0 Hz, 1 H) 8,79 (d, <7=8,0 Hz, 1 H) 9,24 (s , 1 H) 11,81 (s, 1 H) MS m/ z 314 (M+l)+ t. r. 2,63 min (41) 3-(4—{[(2-aminoetil)amino]carboniljfenil)-5-fenil-l.ff- indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (55 mg) foi preparado utilizando o método geral C, excepto que foi utilizado 124 mg (0,30 mmol) de acido [4—({[2—({ [(1, 1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil] - amino}carbonil)fenil]-borónico em vez de ácido 3-piridinilborónico. RMN de (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,01 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 3,55 (q, J=5,8 Hz, 2 H) 7,36 (t, J=7,3 Hz, 1 H) 7,49 (t, <7=7, 8 Hz, 2 H) 7,52 (s 1, 1 H) 7,79 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 7,82 (d, J= 7,5 Hz, 2 H) 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 2 H) 8,0 (d, J= 8,3 Hz, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 8,13 (s 1, 2 H) 8,26 (s, 1 H) 8,34 (s 1, 1 H) 8,72 (t, <7=5,5 Hz, 1 H) 11,53 (s, 1 H) MS m/z 399 (M+l)+ t.r. 2,39 min 143 (42) formato de 3-[4-({[4-(metiloxi)-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]aminojcarbonil)fenil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe (34 mg) foi preparado utilizando o método geral C, excepto que foi utilizado 111 mg (0,30 mmol) de ácido [4 —({ [4-(metiloxi)-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]amino}- carbonil)fenil]borónico em vez de ácido 3-piridinilborónico. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,33 (s 1, 3 H) 2,62 (s 1, 4 H) 3,03 (s 1, 4 H) 3,78 (s, 3 H) 6,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,36 (t, <J=7, 4 Hz, 1 H) 7,41 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7, 46-7, 53 (m, 4 H) 7,82 (m, 3 H) 7,9 (d, J= 8,5 Hz, 2 H) 8,05 (d, J= 8,5 Hz, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,34 (s 1, 1 H) 10,05 (s, 1 H) 11,55 (s, 1 H) MS m/z 560,6 (M+l)+ t.r. 2,71 min 144 (43) 5-fenil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-indole-7- carboxamida
7-[(bis{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)carbonil]-3-iodo-5-fenil-lH-indole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (75 mg, 0,11 mmol), ácido [3-(trifluorometil)fenil]borónico (43 mg, 0,23 mmol), carbonato de potássio (45 mg, 0,21 mmol) e 1,1' bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (7,5 mg, 9 mmol) foram combinados em dimetilformamida (2 mL) e aquecidos a 80 °C, durante 2 horas, sob azoto. A mistura reaccional foi pré-adsorvida sobre sílica in vacuo e purificada por cromatografia flash sobre sílica utilizando um sistema de eluição de acetato de etilo/ciclo-hexano/trietilamina num equipamento ISCO sqlôx. As fracções reunidas foram concentradas in vacuo, redissolvidas em etanol (2 mL) e ácido clorídrico concentrado (15mL) e, depois, aquecidas num sintetizador de microondas Smith durante 5 minutos, a 150 °C. O etanol foi removido in vacuo e o resíduo redissolvido em 0,5 mL de dimetilsulfóxido/metanol (50:50) e purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram evaporadas até à secura, sob azoto, para dar o composto em epígrafe (5 mg). RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,35 (t, J=1, 4 Hz, 1 H) 7,40 (t, <J=7, 7 Hz, 2 H) 7,52 (s 1, 1 H) 7,61 (d, J=1, 8 Hz, 1 H) 145 7,70 (t, <7=7, 7 Hz, 1 H) 7,8 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 7,84 (d, J= 2 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,10 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 8,33 (s 1, 1 H) 11,55 (s, 1 H) MS m/z 379 (M-l) t.r. 3,83 min. (44) 5-bromo-3-iodo-lH-indole-7-carboxamida
Foram dissolvidas 5-bromo-lH-indole-7-carboxamida (100 mg, 0,42 mmol) e N-iodossuccinimida (95 mg, 0,42 mmol) em diclorometano (10 mL) e agitadas, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi, depois, partilhada com solução de hidróxido de sódio (2 M) , separada e a camada orgânica pré-adsorvida sobre sílica in vacuo. A purificação foi conseguida por cromatografia sobre sílica utilizando um sistema gradiente de acetato de etilo-ciclo-hexano num equipamento ISCO sqlôx. As fracções relevantes foram reunidas e concentradas in vacuo, para dar o composto em epígrafe (96 mg). RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,52 (s, 1 H) 7,58 (d, J= 1,3 Hz, 1 H) 7, 60 (s 1, 1 H) 7,93 (d, J=1,0 Hz, 1 H) 8,24 (s 1, 1 H) 11,64 (s, 1 H) MS m/z 363/365 (proporção 1: 1) (M-l) t.r. 3,47 min. 146 (45) 3-(l-etil-3-piperidinil)-5-fenil-lH-indole-7- carboxamida
Uma mistura de 5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida (202 mg, 0,86 mmol), metóxido de sódio (10,3 mL de uma solução 0,5 M em metanol, 5,15 mmol) e cloridrato de 1-(fenilmetil)-3-piperidinona hidratado (625 mg, 2,56 mmol) foi aquecida a refluxo, sob azoto, durante 18 horas. Foram adicionados peneiros moleculares de 3 Ã (10) e o refluxo continuou durante mais 22 horas antes de se arrefecer até à temperatura ambiente e adicionar água (1 mL) . Após concentração in vacuo e pré-adsorção sobre silica, purificação por cromatografia flash sobre sílica utilizando um sistema gradiente de metanol/diclorometano/ amónia num equipamento ISCO sql6x foi produzido o intermediário alceno (59,1 mg) como um óleo amarelo-castanho. Após dissolução em etanol/ácido acético glacial (50:1, 15 mL) e a adição de hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso de paládio, 12 mg) a mistura foi agitada vigorosamente, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 3 dias. Após filtração através de celite e concentração in vacuo com pré-adsorção sobre sílica, purificação por cromatografia sobre sílica utilizando um sistema gradiente de metanol/diclorometano/amónia num equipamento ISCO sql6x obteve-se o composto em epígrafe (5,3 mg, 0,015 mmol). 147
Processo alternativo:
Uma mistura de 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (756 mg, 3,20 mmol), hidróxido de potássio (1,98 g, 35,3 mmol) e cloridrato de l-etil-3-piperidinona (5,24 g, 32,0 mmol) em metanol (35 mL) foi aquecida a refluxo, sob azoto, durante 20 horas. Foi adicionada uma outra porção de hidróxido de potássio (180 mg, 3,20 mmol) e o refluxo continuou durante, 5 dias. Após concentração in vacuo com pré-adsorção sobre sílica, purificação por cromatografia sobre sílica utilizando um sistema gradiente de metanol/diclorometano/amónia num equipamento ISCO sqlôx obteve-se uma mistura de intermediários alcenos (463 mg) como um óleo amarelo-laranja. Após dissolução em etanol/ácido acético glacial (50:1, 20 mL) e a adição de hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso de paládio, 93 mg) a mistura foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 3 dias. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada in vacuo com pré-adsorção sobre sílica. A purificação por HPLC preparativa foi seguida de dissolução do material purificado em metanol (5 mL) . A solução metanólica foi feita passar através de um cartucho de extracção em fase sólida de aminopropilo, lavando com metanol (5 mL) e os eluentes metanólicos reunidos foram concentrados in vacuo para produzir o composto em epígrafe (9,9 mg). RMN de 1 H (400 MHz , DMSO -D6) δ ppm 00 o «fc. i—1 (t, J= :7, 3 Hz, 3 H) 1, 55 (qd, r J= = 12 rir 4 ,0 Hz, 1 Η) 1 ,67-1 ,84 ( m, 2 H) 2,02 (d, J= = 11, 3 Hz r 1 H) 2,32- -2, 20 (m, 2 H) 2,68 -2,55 (m, 2 H) 3,08 S (d, J= =11, .3 Hz r 1 H) 3,23 (d , J: = 10, .5 Hz, 2 H) 7, 19 (d, J= =2, 0 Hz, 1 H) 7, 33 (t, j= Ir 4 Hz, 1 H) 7, 40 (s 1, 1 H) 7, 48 (t, J= = 7, 7 Hz, 2 H) 7, 79 (d, j= Ir 5 Hz, 2 H) 8, 01 (s, 2 H) 8, 23 (s , 1 H) 10, 94 i (s 1, 1H) MS m/z 348 (M+l)+ t.r. 2,26 min. 148 (46) 5-fenil-3-(3-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida e 5-fenil-3-[1-(fenilmetil)-3-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida
Uma mistura de 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (794 mg, 3,36 mmol), hidróxido de potássio (2,08 g, 37,1 mmol) e cloridrato de 1-(fenilmetil)-3-piperidinona hidratado (8,19 g, 33,60 mmol) em metanol (35 mL) foi aquecida a refluxo, sob azoto, durante 20 horas. Foi adicionada uma outra porção de hidróxido de potássio (189 mg, 3,37 mmol) e o refluxo continuou durante 5 dias. Após concentração in vacuo com pré-adsorção sobre sílica, purificação por cromatografia sobre sílica utilizando um sistema gradiente de metanol/diclorometano/ amónia num equipamento ISCO sql6x obteve-se uma mistura de intermediários alcenos (750 mg) como um óleo vermelho-laranja. Após dissolução em etanol (25 mL) e a adição de hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso de paládio, 150 mg) a mistura foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 5 dias. Foi adicionada uma outra porção de hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso de paládio, 150 mg) e a mistura foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 24 horas. Após filtração e concentração in vacuo, a mistura foi redissolvida em etanol/ácido acético glacial (25:1, 26 mL) e foi adicionado hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso de paládio, 150 mg) . Depois de agitar 149 vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 24 horas, a mistura reaccional foi filtrada e concentrada in vacuo com pré-adsorção sobre sílica. A purificação por HPLC preparativa produziu 5-fenil-3-(3-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida (23,7 mg, 0,07 mmol) e 5-fenil-3-[1-(fenilmetil)-3-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida (22,5 mg, 0,05 mmol).
Dados para 5-fenil-3-(3-piperidinil)-lH-indole-7- carboxamida RMN de ΤΗ (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,85-2,04 (m, 2 H) 2,09 (d, 7=13,3 Hz, 1 H) 2,25 (d, 7=12,1 Hz, 1 H) 3,05 (t, 7=12,3 Hz, 2 H) 3, 37-3, 48 (m, 2 H) 3,63 (d, 7=11,0 Hz, 1 H) 7, 29 (s, 1 H) 7, 32 (d, J=7 ,5 Hz, 1 H) 7 ,45 (t, 7= = 7,6 Hz, 2 H) 7, 72 (d, J= :7,3 Hz, 2 h; ) 7, 98 (d, • 7=1, 3 Hz, 1 H) 8,03 (d, 7=1,3 Hz, 1 H) 8, 38 (s, 2 H) LC/MS m/ z 320 (M+l) i + t. r . . 2,20 min.
Dados para 5-fenil-3-[1-(fenilmetil)-3-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida RMN de 2Η (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1, 96 (qd, 7 = 12,3 co co Hz, 1 H) 1, 96- 2,10 (m, 2 H) 2,21 (d r <7=12 , 8 Hz, 1 H) 2,90 -3,01 (m, 2 H) 3, 41- 3,51 (m, 2 H) 3,67 (d r 7=11, .6 Hz, 1 H) 4,28 (s, 2 H) 7, , 32 (t r J=7,3 Hz, 1 H) 7, 42- -7, 51 (m, 6 H) 7,64 (d, 7=7,3 Hz, 2 H) 7, 88 (d, J=l, 3 Hz, 1 H) 7, 95 (d, J=i, 3 Hz, 1 H) 8,45 (s, 2 H) LC/MS m/ z 410 (M+l)+ t. r . 2, 48 min 150 (47) 3-(1-ciclo-hexen-l-il)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida
Uma mistura de 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (509 mg, 2,15 mmol), hidróxido de potássio (0,12 g, 2,15 mmol) e ciclo-hexanona (2,24 mL, 21,5 mmol) em metanol (2 mL) foi aquecida a 65 °C, durante 24 horas, antes de se arrefecer até à temperatura ambiente e concentrar in vacuo. A purificação por HPLC preparativa produziu o composto em epígrafe (186 mg) como um sólido amarelo claro. RMN ( de ^ : (400 MHz, DMSO- -D6 ) δ ppm 1,63- -i, .67 (m, 2 H) 1, 73- 1,78 (m, 2 H) 2,25 (s 1, 2 H) 2,42 (s 1, 2 H) 6,25 (s, 1 H) 7,32- -7,35 (m, 2 H) 7,44 (s 1, 1 H) 7,47 (t, J= = 7, 7 Hz, 2 H) 7 , 77 (d, J=7, 8 Hz, 2 H) 8,01 (s, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 11,11 (s, 1 H) LC/MS m/z 317 (M+l)+ t.r. 3,87 min. 151 (48) 3-ciclo-hexil-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida
Uma suspensão de 3-(1-ciclo-hexen-l-il)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (166 mg, 0,53 mmol) e hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso de paládio, 33 mg) em etanol/ácido acético glacial (50:1, 51 mL) foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 4 horas. Após filtração e concentração in vacuo a espuma verde clara resultante foi partilhada entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após separação das fases, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para produzir o composto em epígrafe (169 mg). RMN de 1H (400 MHz f CDC13) δ ppm 1,29-1, 38 (m, 1 H) 1, 47- 1, . 53 (m, 4 H) 1,80 (d, J= = 12,0 Hz f 1 H) 1,83-1 ,91 (m, 2 H) 2, 11- 2, .18 (m, 2 H) 2, 90 (s 1 f 1 H) 5, 50 -6,6, 40 (s 1, 2 H) 7, . 12 (s , 1 H) 7, .37 (t, J= 7,4 Hz 1 H ) 7,49 (t, J=7, r 7 Hz, 2 H ) 7, 58 (s, 1 H) 7, . 65 (d, J=7,5 Hz, 2 H) 8, 02 (s, 1 H) 10 ,01 (s, , 1 H) LC/MS m/z 319 (M+l)+ t.r. 3,86 min. 152 (49) 3—{1—[3-(metiloxi)fenil]etenil}-5-fenil-lH-indole-7- carboxamida
Uma mistura de 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (115 mg, 0,49 mmol), metóxido de sódio (11,7 mL de uma solução 0,5 M em metanol, 5,88 mmol) e 3-metoxiacetofenona (0,40 mL, 2,94 mmol) foi aquecida a refluxo, sob azoto, durante 43 horas. Foram adicionadas mais porções de 3-metoxiacetofenona (0,40 mL, 2,94 mmol) e metóxido de sódio (11,7 mL de uma solução 0,5 M em metanol, 5,88 mmol), e o refluxo continuou durante mais 3 dias, antes de se arrefecer até à temperatura ambiente. Foi cuidadosamente adicionado água (5 mL) e a solução concentrada in vacuo. Foram adicionados metanol (10 mL) e hidróxido de potássio (27,5 mg, 0,49 mmol) e a mistura aquecida a refluxo, durante 24 horas, antes de se arrefecer até à temperatura ambiente e concentrar in vacuo com pré-adsorção sobre sílica. A purificação por cromatografia sobre sílica utilizando um sistema gradiente de acetato de etilo/ciclo-hexano num equipamento ISCO sqlôx seguida de HPLC preparativa produziu o composto em epígrafe (5,5 mg) como um óleo amarelo. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,80 (s, 3 H) 5, 52 (s, 1 H) 5, 61 (s, 1 H) 5,80-6,50 (s 1, 2 H) 6, 91 (dd, J=8,0, 2,3 Hz, 1 H) 7, 05 (s 1, 1 H) 7,09 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 7,26-7,36 (m, 4 H) 7, 45 153 (t, J=7, 7 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 7,62 (s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 10,35 (s 1, 1 H) LC/MS m/z 371 (M+l)+ t.r. 3,67 min. (50) 5-fenil-3-[1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetra—hidro-4- piridinil]-lH-indole-7-carboxamida
Foram adicionados 5-f enil-lfí-indole-7-carboxamida (500 mg, 2,12 mmol), 1-(fenilmetil)-4-piperidinona (1,20 g, 1,18 mL, 6,35 mmol), metóxido de sódio (686 mg, 12,71 mmol) em metanol (25 mL) em conjunto e aquecidos a refluxo, sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A reacção foi pré-adsorvida sobre silica in vacuo e purificada por cromatografia flash sobre silica utilizando um sistema de eluição de metanol/diclorometano/amónia num equipamento ISCO sql6x. As fracções foram reunidas e o solvente removido in vacuo para produzir o composto em epígrafe (325 mg). RMN de 2Η (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 2,54 (s 1, 2H) 2,68 (t 1, 3 Hz, 2H) 3,12 (s 1, 2 H) 3, 59 (s, 2H) 6, 23 (s 1, 1H) 7,2- (m, 10H) 7, 78 (d, J= 7,5 Hz, 2H) 8,02 (s, 1H) 8,19 (s , 1H) (s 1, 1H) 11,17 (s 1, 1H) J= 5, 7,5 8,27 154 LC/MS m/z 408 (M+l)+ t.r. 2,44 min. (51) 5-fenil-3-(4-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida
Foi dissolvida 5-fenil-3-[1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lH-indole-7-carboxamida (323 mg, 0,79 mmol) em etanol/ácido acético (50:1, 51 mL, ) e adicionada a 20% de hidróxido de paládio sobre carvão (130 mg). A suspensão foi agitada, à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 70 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi refeito em metanol (50 mL) e pré-adsorvido sobre sílica in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica utilizando um sistema de eluição de metanol/diclorometano/amónia num equipamento ISCO sqlôx. As fracções desejadas foram recolhidas e combinadas e o solvente removido in vacuo para produzir o composto em epígrafe (189 mg). RMN de 1R (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,56 (m, 2 H) 1,58 (m, 2 H) 2,53 (m, 2 H) 3,00 (m, 3 H) 7,01 (s, 1 H) 7,1-7,6 (m, 4 H) 7,78 (d, <J=7, 5 Hz, 2 H) 8,02 (s 1, 2 H) 8,24 (s 1, 1 H) 10,84 (s 1, 1 H); LC/MS m/z 320 (M+l)+ t.r. 2,22 min. 155 (52) 3—{1—[(4-clorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil- lH-indole-7-carboxamida
5-fenil-3-(4-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida (30 mg, 0,10 mmol) e cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo (21,8 mg, 0,10 mmol) foram agitados, à temperatura ambiente, em piridina (1 mL) , durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. A remoção do solvente in vacuo produziu o composto em epígrafe (35 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO -D6) δ ppm 1, 68 (m, 2 H) 2,0 5 (m, 2 H) 2, 44 (m, 2 H) 2,90 (m, 1 H) 3, . 75 (m , 2 H) 7, , 11 (s, 1 H) 7, .31 (t, J-- = 7,3 Hz, 1 H) 7,38 (s 1, 1 H) 7, 44 (t, J= :7, 8 Hz, 2 H) 7, . 79 (m, 6 H) 7,99 (d 1, J= 3, 8 Hz, 2 H) 8, 20 (s 1 f 1H) 10, 89 (s 156 1 1H) LC/MS m/z 492 (M-l)- t.r. 3,70 min. (53) 5-fenil-3-[1-(propilsulfonil)-4-piperidinil]-1H- indole-7-carboxamida
Foram agitados 5-fenil-3-(4-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida (30 mg, 0,10 mmol) e cloreto de 1-propanossulfonilo (14,8 mg, 0,10 mmol) à temperatura ambiente em piridina (1 mL) durante 1 hora. O solvente foi, depois, removido in vacuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. A remoção do solvente in vacuo produziu o composto em epígrafe (13 mg). RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO -D6) δ ppm 1, ,01 (t, J=7,5 Hz, , 3 H) 1, . 70 (m, 4 H) 2,07 (m, 2 H) 3 ,00 (: m, 5 H) ) 3,70 (m, 2 H) 7, 15 (s, 1 H) 7,33 (t, J=7, 3 Hz, 1 H) 7,39 (s 1, 1 H) 7,47 (t, J= 7 ,5 Hz, 2 H) 7, 80 (d, J= 7, 8 Hz, 2 H) 8,00 (d, J= 4 ,5 Hz, 2 H) 8 , 22 (s 1, 1 H) 10,92 (s 1, 1 H) LC/MS m/ z 424 (M-l) t. r . 3,30 min. 157 (54) 3-(l-acetil-4-piperidinil)-5-fenil-lH-indole-7- carboxamida
5-fenil-3-(4-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida (30 mg, 0,10 mmol) e cloreto de acetilo (14,8 mg, 0,10 mmol) foram aquecidos, em conjunto, a 40 °C, em piridina (1 mL) , durante 16 horas. O solvente foi, depois, removido in vacuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. A combinação das fracções relevantes e a remoção do solvente in vacuo produziu o composto em epígrafe (13 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,43 (q aparente, <J=12,3 Hz, 1 H) 1,60 (q aparente, <J=12,8 Hz, 1 H) 2,02 (m, 2 H) 2,03 (s, 3 H) 2,12 (m, 2 H) 3,90 (d 1, J=13,6 Hz, 1 H) 4,50 (d 1, J=12,8 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 7,33 (t, J=7,3 Hz, 1 H) 7,35 (s 1, 1 H) 7,47 (t, J=7,8 Hz, 2 H) 7,79 (d, J=7,5 Hz, 2 H) 8,00 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,22 (s 1, 1 H) 10,88 (s 1, 1 H) LC/MS m/z 362 (M+l)+ t.r. 2,85 min. 158 (55) 3-[1-(N,N-dimetil-p-alanil)-4-piperidinil]-5-fenil-lH- indole-7-carboxamida
5-fenil-3-(4-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida (30 mg, 0,10 mmol), N, N-dimetίΐ-β-alanina (16 mg, 0,10 mmol), hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino) (3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-3-iloxi) metilideno] -IV-metilmetanamínio (36,5 mg, 0,10 mmol) e diisopropiletilamina (52 mg, 0,4 mmol) foram suspendidos em dimetilformamida (5 mL) e aquecidos sob uma atmosfera de azoto, a 80 °C, durante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram recolhidas e o solvente removido in vacuo para produzir o composto em epígrafe (12 mg). RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,' 47 (q aparente, J= =11, 8 Hz, i : H) 1,64 (q aparente, J=12,6 Hz , 1 H) 2,1 06 (s 1 , 2 H) 2, . 77 (s , 3 H) 2, 78 (m, 2 H) 2,7 9 (s, 3 H ) 2, 92 (q, J=7, 1 Hz, 2 H) 3 , 28 (m r 2 H) 3, 48 (dt, J= = 16, 0, 4,3Hz, 1 H) 3,69 (dt, J= = 18, 6, 4, 6Hz r 1 H) 3, 96 (d 1, <J=13,1 . Hz , 1 H) 4 , 53 (d 1, J= = 13, 1 Hz, 1 H) 7, 12 (s, 1 H) 7,33 (t, J= = 7,3 Hz, 1 H) 7, 40 (s 1, 1 H) 7, 48 (t, j= = 7, 8 H z, 2 H) 7,80 (d, J= 7,5 Hz, 2 H) 8, 01 (s , 1 H) 8, 05 (s, , 1 H) 8,23 (s 1, 1 H) 10 ,90 (s 1, 1 H) 159 LC/MS m/z 419 (M+l)+ t.r. 2,28 min. (56) formato de 3-(l-etil-4-piperidinil)-5-fenil—lH—indole— 7-carboxamida ^CH,
Foi adicionado acetaldeido (0,5 mL) a 5-fenil-3-(4-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida (30 mg, 0,10 mmol) em metanol (1 mL) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 minutos. Foi, depois, adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (100 mg, 0,47 mmol) e a reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi feita passar através de um cartucho de 2 g de SCX eluindo inicialmente com metanol e, depois, com uma mistura de amónia/metanol. As fracções relevantes foram recolhidas e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa utilizando um sistema de eluição de acetonitrilo/água. As fracções relevantes foram recolhidas e o solvente removido in vacuo para produzir o composto em epígrafe (6 mg). RMN de ΤΗ (400 MHz , DMSO-D6) δ ppm 1,08 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1, 74 (m, 2 H) 2, 01 (d 1, J=13,0 Hz, 2 H) 2,30 (t, J=ll, 5 Hz, 2 H) 2,54 (m, 1 H) 2, 79 (s, 3 H) 2,93 (m, 2 H) 3,10 (d 1, J=10, 5 Hz, 2 H) 7, 12 (s , 1 H) 7,33 (t, J=7,3 Hz, 1 H) 7,39 (s 1, 160 1 Η) 7,47 (t, J=7,8 Hz, 2 H) 7,78 (d, J=7,5 Hz, 2 H) 7,99 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,22 (s 1, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 10,88 (s 1, 1 H) LC/MS m/z 348 (M+l)+ t.r. 2,17 min. (57) 3-(1-metilpirrolidin—2—il)—5—fenil—1.H—indole—7— carboxamida
Ácido 3—{1—[etil(metil)amino]propil}-5-fenil-lH-indole-7- carboxílico (32,1 mg, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzatriazol-l-il)-N, N, Ν', N'-tetrametilurónio (57,3 mg, 0,15 mmol), solução de amónia em dioxano (0,5 M, 0,8 mL, 0,4 mmol) foram dissolvidos em diclorometano seco (10,0 mL) e agitados à temperatura ambiente, durante 50 horas sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi, depois, extraída com acetato de etilo (4x10 mL) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe (25,0 mg, 80%). RMN de XH (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,18 (m, 2 H) 2,28 (m, 1 H) 2,37 (m, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 2,76 (1, 1 H) 3,33 (m, 1 H) 4,08 (m, 1 H) 7,34 (m, 1 H) , 7,47 (m, 2 H) , 7,76(m, 2 H) 8,02 (s, 1 H) , 8,15 (s, 1 H) 161 LC/MS m/z 320 (M+l) t.r. 1,50 min. (58) 3- [1- (etilsulfonil) pirrolidin-3-il] -5-fenil-líí-indole- 7-carboxamida
o,P
A uma solução de 3-[ 7-(aminocarbonil) -5-fenil-lií-indol-3-il]-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (40,0 mg, 0,1 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL). A solução resultante foi agitada dum dia para o outro. Depois de remover o solvente in vacuo, foram adicionados cloreto de etanossulfonilo (19,2 mg, 0,15 mmol), trietilamina (30,3 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (5,0 mL) a 0 °C. Após 30 min, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante purificado por Combiflash (Acetato de etilo/Hexano 20% até 40%) para proporcionar o composto em epígrafe (6,0 mg, 15%). RMN de 1 H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,50 (m, 3H) 2,28 (m, 1H) 2,52 (m, 1H) 3,18 (m, 2H) 3,53 (m, 1H) 3, 65 (m, 1H) 3,82(m, 1H) 3,91 (m, 1H) 7,32 (m, 2H) , 7,47 (m, 2H) , 7, 74 (m, 2H) 7,98 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) LC/MS m/z 398 (M+l) t.r. 2,05 min. 162 (59) 3- [4- (metilsulfonil) fenil] -5-fenil-l.ff-indole-7- carboxamida
_ O °"á'-
0 composto em epígrafe (20,0 mg) foi preparado utilizando o método geral B, excepto que foi utilizado ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borónico (30,0 mg, 0,15 mmol) em vez de ácido fenilborónico. ppm 3,24 (s, 3H) 7,37 (m, 1 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 8,03 (d, 1 H) 11,62 (s, 1 H) RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO-D6) δ H) 7,52 (m, 3 H) 7,85(m, 3 H) 7,95 J=7,3 Hz, 2 H) 8,04 (m, 2 H) 8,21 (s LC/MS m/z 391 (M+l)+ t.r. 2,04 min. 163 (60) 3- [3- (acetilamino) fenil] -5-fenil-l.ff-indole-7- carboxamida
0 composto em epígrafe (15,4 mg) foi preparado utilizando o método geral B, excepto que foi utilizado ácido [3-(acetilamino)fenil]borónico (27,0 mg,0,15 mmol) em vez de ácido fenilborónico. RMN de ΤΗ (400 MHz, MeOD) δ ppm 2, 17 (s, 3H) 7,32 (m, 1 H) 7, 42 (m, 5 H) 7,63 (s, 1 H) 7,78 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 8,04 (m, 2 H) 8,34 (s, 1 H) LC/MS m/z 370 (M+l)+ t. r . 2,00 min. 164 (61) 3- [4- (etilsulfonil) fenil] -5-fenil-l.ff-indole-7- carboxamida O II 0=S-
0 composto em epígrafe (16,0 método geral B, excepto [4-(etilsulfonil)fenilJborónico ácido fenilborónico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ 7,37 (m, 1 H) 7,52 (m, 3 H) 7,85 ( 8,03 (d, J=7, 3 Hz, 2 H) 8,04 (m, 1 H) LC/MS m/z 405 (M+l)+ t. r. 2,16 mg) foi preparado utilizando o que foi utilizado ácido (33,0 mg,0,15 mmol) em vez de δ ppm 1,16 (m, 3H) 3,34 (m, 2H) (m, 3H) 7,95 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 2 H) 8,21 (s, 1 H) 11,62 (s, min. 165 (62) 3- [3- (metilsulfonil) fenil] -5-fenil-l.ff-indole-7- carboxamida
0 composto em epígrafe (14,0 mg) foi preparado utilizando o método geral B, excepto que foi utilizado ácido [3-(metilsulfonil)fenil]borónico (30,0 mg,0,15 mmol) em vez de ácido fenilborónico. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,34 (s, 3H) 7,38 (m, 1 H) 7,53 (m, 3 H) 7,85(m, 4H) 8,14 (m, 4 H) 8,25 (s, 1 H) 11,62 (s, 1 H) LC/MS m/z 391 (M+l)+ t.r. 2,05 min. (63) 3- (hexa-hidro-lJí-azepin-4-il) -5-fenil-lJí-indole-7- carboxamida
Uma mistura de 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (237,0 mg, 1,0 mmol), hidróxido de sódio aquoso (50%, 10 mL)) e 4-oxo-hexa- hidro-lH-azepina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (639,0 mg, 3,0 mmol) em metanol (15 mL) , foi agitada, sob azoto, durante 60 horas. Após concentração in vacuo, a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (4x15 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e filtrada. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi redissolvido em etanol (25 mL) . Foi adicionado hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso de paládio, 50 mg) . A mistura foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 24 h. Foi adicionada uma outra porção de hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso de paládio, 50 mg) e a mistura foi agitada vigorosamente, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 24 horas. Após filtração e concentração in vacuo, a mistura foi dissolvida em THF (2 mL) e foi adicionado TFA (2 mL). A solução foi aquecida a 60 °C, durante 12 h. A purificação por HPLC preparativa (Água/Acetonitrilo 10% a 90% v/v) produziu o composto em epígrafe (100,0 mg, 30% ) · RMN de 1 H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,80-2,50 (m, 6H) i 3,42 (m, 5H) 7,23 (s, 1 H) 7,35 (m, 1 H) 7, 46(m, 3H) 7, 73 (m, 2 H) 7,98 (s, 1H) 8,21 (s , 1 H) LC/MS m/z 334 (M+l)+ t.r. 1,50 min. 167 (64) 3- [1- (etilsulfonil) hexa-hidro-l.ff-azepin-4-il] -5-fenil-lií-indole-7-carboxamida 9.,o
Foram agitados 3-(hexa-hidro-lH-azepin-4-il)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (33,4 mg, 0,10 mmol) e cloreto de etilsulfonilo (14,1 mg, 0,11 mmol), trietilamina (10,0 mg, 0,10 mmol), à temperatura ambiente, em diclorometano (5 mL) durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa, método A (água/acetonitrilo 10%-90% v/v) para produzir o composto em epígrafe (6,0 mg, 14%). 6 H) (m, RMN de ΤΗ (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,35 (m, 3H) 1,80-2,30 (m, 3,24 (m, 2H) 3,42 (m, 5H) 7, 22 (s, 1 H) 7,35 (m, 1 H) 7, 46 3H) 7 , 73 (m, 2 H) 7,96 (s, 1H ) 8,01 (s, 1 H) LC/MS m/z 334 (M+l)+ t.r. 1,50 min. 168 (65) 5-fenil-3- [2- (4-piridinil) etil] -l.ff-indole-7- carboxamida
A uma solução de 5-fenil-lA-indole-7-carboxamida (45 mg, 0,19 mmol) em ácido acético (2 mL) foi adicionada vinilpiridina (0,04 mL, 0,38 mmol). A reacção foi aquecida via sintetizador de microondas de Smith, a 230 °C, durante 1 h. A solução foi, depois, extraída com solução de KOH 1 N (20 mL), NaHCCp (sat. 10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi evaporada e purificada por HPLC de fase inversa, método A (água/acetonitrilo 10%-90% v/v) . Foi isolado 10 mg do produto desejado. LC/MS m/z 342 (MH+) , T.r. 1,64 min. 169 (66) 3-{[1-(etilsulfonil)-4-piperidinilideno]metil}-5-fenil-lJí-indole-7-carboxainida
A uma solução de 5-fenil-l.ff-indole-7-carboxamida (50 mg, 0,21 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaOMe (0,5 M, 1,7 mL) à t.a. A solução foi agitada durante 0,5 h e foi adicionado 4-formil-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (90 mg, 0,42 mmol). A solução foi aquecida a refluxo, durante 4 h após o que o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em AcOEt e lavado com água. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) e foi adicionado TFA (1 mL) à t.a. A reacção foi agitada durante lhe desactivada pela adição de solução de NaOH a 1 N (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura e evaporada. O resíduo foi novamente dissolvido em cloreto de metileno a 0 °C. A esta solução foram adicionados base de Hunig (0,14 mL, 0,84 mmol) e cloreto de etanossulfonilo (0,03 mL, 0,32 mmol). A solução resultante foi agitada, a 0 °C, durante 2 h e purificada por cromatografia em coluna (Acetato de etilo/ Hexano, 50% a 100%). Foi isolado 15 mg do produto desejado. LC/MS m/z 424 (MH+) , T.r. 2,34 min. 170 (67) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[4-(hidroximetil) fenil] -lií-indole-7-carboxamida
A uma solução de 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-lff-indole-7-carboxamida (exemplo 90) (20,0 mg, 0,048 mmol), K3P04 (21,0 mg, 0,096 mmol) e ácido [4-(hidroximetil)fenil]borónico (30,0 mg, 0,193 mmol) em dioxano/H20 (2 mL/0,7 mL) foi borbulhado árgon durante 5 minutos, antes da adição de Pd(PPh3)4 (5,0 mg, 0, 0048 mmol). A mistura reaccional foi aquecida num reactor de microondas (sintetizador de Smith) durante 20 minutos, a 160 °C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre mg2S04, concentrada e purificada por HPLC de fase inversa, método A (água/CH3CN, 0,1% de TFA 10-90%) para dar o composto em epígrafe 6,4 mg (30%). RMN de XH (400 MHz, DMSO- -D6) δ ppm 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H) 1, 65 (m, 2H) , 2, 02 (m, 2H), 2, 99 (m, 7H), 3,71 (m, 2H) , 7, 16 (s 1 H) , 7, 42 (m, 3H) , 7,77 (m, 2H) , 8,02 (m, 2H) , 8,22 (m, 1H) 10,91 (s, 1H). LC/MS: 442,4. t.r.: 1,73. 171 (68) 5-fenil-3- (3-piperidinilmetil) -lJí-indole-7-carboxaiaida
A uma solução de 3-{ [ 7-(aminocarbonil)-5-f enil-lfí-indol-3-il]metil}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário 18) (20,0 mg, 0,046 mmol) em dioxano/MeOH (0,7 mL/2,0 mL) foi adicionado HC1 (37%, 0,1 mL). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, a 60 °C, durante 1 h, e o solvente removido in vacuo. O residuo resultante foi seco sobre mgS04, concentrado para dar o composto em epígrafe 14,0 mg. RMN de XH (400 MHz , CD3OD) δ ppm 1,42 (m, t—1 1, 72 (m, 1H) 1, 98 (m, 2H) t 2, 20 (m, 1H) , 2,88 (m, 4H) , 3,30 (m, 2H) , 7, 26 (s 1H) , 7,33 (m r 1H) , 7, 47 (m, 2H) , 7, 74 (m, 2H) , 8,02 (m, 2H) . LC/MS: 33 4,4. t. r. : 1, 57 172 (69) 5-fenil-3- [2- (4-piperidinil) etil] -l.ff-indole-7- carboxamida
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo do exemplo 68. Assim, 4-{2-[7-(aminocarbonil)-5-fenil-lA-indol-3-il ]etil}-1-piperidina-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (11,0 mg, 0,024 mmol) e HC1 concentrado (0,05 mL) foram feitos reagir para dar 8,4 mg (100%) do composto em epígrafe. RMN de (400 MHz , CD3OD) δ ppm 1, 48 (m, 2H) , 1, 72 (m, 3H) 2, 10 (m, 2H) f 2, 89 (m, 4H), 3, 40 (m, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,31 (m 1H) , 7,44 (m r 2H) , 7, 71 (m, 2H ) , 7, 98 (m, 2H) . LC/MS: 34 8,2 . t. r . : 1,54. 173 (70) 3— {2— [1- (etilsulfonil) -4-piperidinil] etil}-5-fenil-lír- indole-7-carboxamida
Foi feito reagir 4-{2-[7-(aminocarbonil)-5-fenil-lH-indol-3-il]etil}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (40,0 mg, 0, 088 mmol) com HC1 (37%, 0,22 mL) para dar intermediário me bruto, o qual foi dissolvida em DMF (2 mL) . Foi adicionada Et3N (0,028 mL, 0,2 mmol), seguida de uma quantidade catalítica de DMAP (1,0 mg) e cloreto de etanossulfonilo (0,010 mL, 0, 088 mmol) . Após 3 h, a solução foi concentrada na bomba de vácuo e o resíduo resultante purificado via extracção em fase sólida numa coluna de aminopropilo de 500 mg (International Sorbent Technologies) eluindo com diclorometano (20 mL) , acetato de etilo/hexano (20%, 20 mL), acetato de etilo/hexano (50%, 20 mL), acetato de etilo/ hexano (90%, 20 mL). Foi obtido 4,0 mg (11%) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,2 8 (t, J=7,2 Hz, 3 H) , 1,52 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,82 (m, 5H) , 2,98 (q, J=7, 2 Hz, 2H), 3,69 (m, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,47 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,97 (m, 2H). LC/MS: 440,4. t.r.: 2,36. 174 (71) 3-{ [1-(etilsulfonil)-3-piperidinil]metil}-5-fenil-lJí- indo1e-7-carboxamida
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo do exemplo 70. Assim, 3-{([7-(aminocarbonil)-5-fenil-lH-indol-3-il]metil}-l-piperidinacarboxilato de 1, 1-dimetiletilo (25,0 mg, 0,056 mmol) foi feito reagir com HC1 (37%, 0,150 mL) e o produto resultante foi feito reagir com cloreto de etanossulfonilo (0, 006 mL, 0,058 mmol) na presença de Et3N (0, 028 mL, 0,2 mmol), e uma quantidade catalítica de DMAP (cal 1,0 mg) para dar 9,5 mg (39%) do composto em epígrafe. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3 H) , 1,52 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,84 (m, 1H) , 1,98 (m, 1H) , 2,67 (m, 2H), 2,89 (m, 3H) , 2,98 (q, J=7,2 Hz, 2H) , 3,69 (m, 2H) , 7,14 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 10,53 (s, 1H). LC/MS: 426,2 t.r.: 2,41. 175 (72) 3-{ [1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]metil}-5-fenil-lfí- indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo do exemplo 70. Assim, 4-{[7-(aminocarbonil)-5-fenil-lH-indol-3-il]metil}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
(20,0 mg, 0,045 mmol) foi feito reagir com HC1 concentrado (0,100 mL) e o produto resultante feito reagir com cloreto de etanossulfonilo (0,01 mL, 0,060 mmol) na presença de Et3N (0,025 mL, 0,19 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP (cal 1,0 mg) para dar 2,8 mg (14%) do composto em epígrafe em 2 passos. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3 H) , 1,79 (m, 3H), 2,76 (m, 4H), 2,99 (m, 4H) , 3,75 (m, 2H) , 7,21 (s, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,74 (m, 2H) , 7,95 (m, 2H) . LC/MS: 426,2. t.r.: 2,20 176 (73) 3-{1-[(2)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7- carboxamida
A 5-fenil-3- ( 4-piperidinil) -lfí-indole-7-carboxamida (38,9 mg, 0,12 mmol) em CH2CI2 (5 mL) , a 0 °C, foram adicionados cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo (36 mg, 0,18 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0 °C, durante 30 min, após o que a mistura foi partilhada entre CH2C12 e água. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (25 mLx2) e a fase orgânica reunida seca sobre mgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) para dar o composto em epígrafe (40 mg. 69%) LC/MS: m/z 478,2 (M+H), 2,55 min 177 (74) 3—{1—[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil- 1H-indo1e-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(fenil)-3-(4- piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida (41 mg, 0,13 mmol), cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo (38 mg, 0,195 mmol) e trietilamina (0,09 mL, 0,65 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (20,3 mg, 33%). LC/MS: m/z 478,2 (M+H), 2,52 min. 178 (75) 3—{1—[(4-metilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil- 1H-indo1e-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(fenil)-3-(4- piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida (41 mg, 0,13 mmol), cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (37 mg, 0,195 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (30 mg, 49%). LC/MS: m/z 474,2 (M+H), 2,65 min. 179 (76) 3-{fenilsulfonil-4-piperidinil}-5-fenil-l.ff-indole-7- carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(fenil)-3-(4- piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida (41 mg, 0,13 mmol), cloreto de benzenossulfonilo (34,5 mg, 0,195 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (15,4 mg, 26%). LC/MS: m/z 460,2 (M+H), 2,62 min. 180 (77) 3-(1-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-5- fenil-l.ff-indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(fenil)-3-(4- piperidinil)-l/í-indole-7-carboxamida (39 mg, 0,12 mmol), cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo (38 mg, 0,18 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (17,9 mg, 30%). LC/MS: m/z 490,2 (M+H), 2,45 min. 181 (78) 3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-5-fenil-l.ff- indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(fenil)-3-(4- piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida (16 mg, 0,04 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,004 mL, 0,08 mmol) e trietilamina (0,016 mL, 0,12 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (12,8 mg, 62%). LC/MS: m/z 412,0 (M+H), 2,18 min. 182 (79) 3— {1— [ (2-propanossulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lfí- indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(fenil)-3-(4-piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida (34 mg, 0,11 mmol), cloreto de 2-propanossulfonilo (0,012 mL, 0,11 mmol) e trietilamina (0,08 mL, 0,65 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (9,6 mg, 21%). LC/MS: m/z 426,0, 2,19 min. 183 (80) 5-fenil-3-[1-(propanossulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4- piridinil] -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-fenil-3-(1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil)-lH-indole-7-carboxamida (100 mg, 0,32 mmol), cloreto de 2-propanossulfonilo (0,043 mL, 0,384 mmol) e trietilamina (0,178 mL, 1,28 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (20 mg, 15%) . LC/MS: m/z 424,0 (M+H), 1,87 min. 184 (81) 5-fenil-3-(l-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-4- piperidinil) -lií-indole-7-carboxaxnida
F
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-fenil-3-(4- piperidinil)-l/í-indole-7-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol), cloreto de 4-(trifluorometil)benzenossulfonilo (36,7 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (0,06 mL, 0,4 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CHsCN/Água, 0,1% de TFA) (16,2 mg, 31%) . LC/MS: m/z 528,4 (M+H), 2,69 min. 185 (82) 3—{1—[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5- fenil-lií-indole-7-carboxamida
73, 5-fenil-3-(4- 0,1 mmol), cloreto 0,15 mmo1) e reagir para formar por HPLC de fase Ϊ,6 mg, 24%).
Seguindo o processo geral do exemplo piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida (32 mg, de 2,4-diclorobenzenossulfonilo (37 mg, trietilamina (0,06 mL, 0,4 mmol) foram feitos o produto desejado, o qual foi purificado inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (1 LC/MS: m/z 528,2 (M+H), 2,60 min. 186 (83) 3—{1—[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5- fenil-lií-indole-7-carboxamida
73, 5-fenil-3- ( 4- 0,1 mmol), cloreto 0,15 mmo1) e reagir para formar por HPLC de fase mg, 17%).
Seguindo o processo geral do exemplo piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida (32 mg, de 3,4-diclorobenzenossulfonilo (37 mg, trietilamina (0,06 mL, 0,4 mmol) foram feitos o produto desejado, o qual foi purificado inversa, método B (CHsCN/Água, 0,1% de TFA) (10 LC/MS: m/z 528,2 (M+H), 2,75 min. 187 (84) 3— {1— [ (etilamino) carbonil] -4-piperidinil}-5-fenil-lfí- indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-fenil-3-(4-piperidinil)-lií-indole-7-carboxamida (50 mg, 0,16 mmol), etilisocianato (11,4 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (20 mg, 33%). LC/MS: m/z 391,0 (M+H) , 1,94 min. (85) 3—{1—[(4-1-piperazinil)carbonil]-4-piperidinil)-5- fenil-l.ff-indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-fenil-3-(4- piperidinil)-l/í-indole-7-carboxamida (50 mg, 0,16 mmol), cloreto de 4-metil-l-piperazinacarbonilo (37,3 mg, 0,192 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (28 mg, 8%). LC/MS: m/z 446,6 (M+H), 1,63 min. (86) 5-(4-clorofenil)-3-[1-(propanossulfonil)-4- piperidinil] -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(4-clorofenil)-3-(4-piperidinil)-lB-indole-7-carboxamida (50 mg, 0,14 mmol), cloreto de 1-propanossulfonilo (0,015 mL, 0,14 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (15,7 mg, 24%). LC/MS: m/z 460,4 (M+H), 2,29 min. 189 (87) 3—{1—[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-(4- clorofenil)-l.ff-indole-7-carboxamida ci
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(4-clorofenil)-3-( 4-piperidinil)-lií-indole-7-carboxamida (53 mg, 0,14 mmol) , cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo (41 mg, 0,21 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (6,5 mg, 8%). LC/MS: m/z 512,2, (M+H), 2,66 min. (88) 5-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-3-[1-(fenilmetil)- 1,2,3, 6-tetra-hidro-4-piridinil] -lií-indole-7-carboxamida
H,N ^0
Seguindo o processo geral do exemplo 50, 5-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-lH-indole-7-carboxamida 190 (488 mg, 1,48 mmol), 1-(fenilmetil)-4-piperidinona (0,79 mL, 4,44 mmol) e metóxido de sódio (0,5 M em THF, 17,76 mL, 8,88 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o gual foi purificado por cromatografia em coluna flash (CH2C12 :MeOH :NH4OH, 94:5:1) (580 mg, 78,4%). LC/MS: m/z 501,2 (M+H), 1,57 min. (89) 5-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-3-(4-piperidinil)- lJí-indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 51, 5-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-3-[l-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lH-indole-7-carboxamida (580 mg, 1,16 mmol), hidróxido de paládio (154 mg) numa mistura de etanol e ácido acético (75/1,5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado (163 mg), 20 mg de produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) para dar 6 mg (30%) e produto puro. LC/MS: m/z 413,4 (M+H), 1,30 min. 191 (90) 5-bromo-3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-1H- indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-bromo-3-(4-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida (900 mg, 2,8 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,8 mg, 8,4 mmol) e trietilamina (1,6 mL, 11,2 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado via extracção em fase sólida numa coluna de aminopropilo de 500 mg (International Sorbent Technologies) eluindo com clorofórmio (30 mLx2) e acetato de etilo (50 mL) (800 mg, 69%), LC/MS: m/z 414,0 (M+H), 2,2 min. 192 (91) 3-[1-(etanossulfonil)-4-piperldlnil]-5-{4- [ (metilsulfonil) amino] fenilJ-líí-indole-7-carboxamida
A uma solução de 5-bromo-3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol) numa mistura de dioxano e água (1,5 mL/0,5 mL) foram adicionados ácido (4-[(metilsulfonil)amino]fenil}borónico (104 mg, 0,48 mmol), carbonato de césio (78,2 mg, 0,24 mmol) e acetato de paládio (5,4 mg, 0,24 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 160 °C, durante 20 min, num reactor de microondas Sintetizador de Smith. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 mLx2) e a fase orgânica reunida foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (6,6 mg, 11%). LC/MS: m/z 505,0 (M+H), 1,58 min. 193 (92) 3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-metilfenil)- 1 ií-indo 1 e - 7 - carboxami da
N
A uma solução de 3-[ 1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indole-7-carboxamida (118 mg, 0,26 mmol) numa mistura de dioxano e água (3,0 mL/1,0 mL) foram adicionados l-bromo-3-metilbenzeno (88,94 mg, 0,52 mmol) e carbonato de césio (169,4 mg, 0,52 mmol), acetato de paládio (11,7 mg, 0,052 mmol). A mistura reaccional resultante foi aquecida, via microondas, a 160 °C, durante 30 min. Todo o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (10 mLx2) e a fase orgânica reunida foi seca sobre mg2S04 e concentrada para dar um produto em bruto, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) para proporcionar produto puro (10 mg, 10%). LC/MS: m/z 426,0 (M+H), 2,10 min. 194 (93) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(2-tienil)-1H- indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 3-(4-piperidinil)- 5-(2-tienil)-lH-indole-7-carboxamida (53 mg, 0,16 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,022 mL, 0,24 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o gual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (16,5 mg, 24%). LC/MS: m/z 418,2 (M+H), 2,21 min. 195 (94) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-tienil)-1H- indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 3-(4-piperidinil)-5-(3-tienil)-lH-indole-7-carboxamida (65 mg, 0,16 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,03 mL, 0,3 mmol) e trietilamina (0,09 mL, 0,6 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (11,3 mg, 14%). LC/MS: m/z 418,2 (M+H), 1,90 min. (95) carboxamida 3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-lH-indole-7- NHj
O composto em epígrafe método geral B, excepto (15,0 mg) foi preparado utilizando o que foi utilizada N-[4-(4,4,5,5- 196 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (40,0 mg, 0,15 mmol) em vez de ácido fenilborónico. RMN de (400 MHz, MeOD-D4) δ ppm 7,47 (m, 1 H) 7,58 (m, 4 H) 7,85 (s, 1H) 7,95 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 8,05 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 8,07 (2, 1 H) 8,24 (s, 1 H) LC/MS m/z 328 (M+l)+ t.r. 1,74 min. (96) 3—{4—[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-5-fenil-lH-indole- 7-carboxamida
O composto em epígrafe (10,0 mg) foi preparado utilizando o método geral B, excepto que foi utilizada N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzenossulfonamida (50,0 mg, 0,15 mmol) em vez de ácido fenilborónico. RMN de ΤΗ (400 MHz, MeOD-D4) δ ppm 2,70 (s, 6H) 7,57 (m, 1 H) 7,68 (m, 4 H) 7,87 (s, 1 H) 7,98 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 8,04 (d, J=7, 3 Hz, 2 H) 8,07 (2, 1H) 8,24 (s, 1 H) LC/MS m/z 421 (M+l) + t.r. 2,24 min. 197 (97) 3—{3—[(metilsulfonil)amino]fenil}-5-fenil-lH-indole-7- carboxamida
0 composto em epígrafe (13,0 mg) foi preparado utilizando o método geral B, excepto que foi utilizado ácido {3-[ (metilsulfonil)amino]fenil)borónico (35,0 mg, 0,15 mmol) em vez de ácido fenilborónico. RMN de ΤΗ (400 MHz, MeOD-D4) δ ppm 3,05 (s, 3H) 7, 27 (m, 1 H) 7 , 41 (m, 1H) 7,68 (m, 4 H) 7,87 (s, 1H) 7, 98 (s, 1 H) 8,04 (d, (M+l J=7,3 Hz, 2 H) 8,07 ) + t. r. 2,04 min. (s, 1 H) 8 ,24 (s, 1 H) LC/MS m/z 406 198 (98) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-{3-[ (metilsulfonil) amino] fenil}-líí-indole-7-carboxamida
A uma solução de 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil)-4- piperidinil ]-lfí-indole-7-carboxamida (exemplo 90) (50, 0 mg, 0,120 mmol), carbonato de césio (150,0 mg, 0,480 mmol) e ácido {3-[(metilsulfonil)amino]fenil}borónico (105,0 mg, 0,480 mmol) em dioxano/H2<0 (2 mL/0,7 mL) foi borbulhado árgon durante 5 minutos antes da adição de Pd(PPh3)4 (12,5 mg, 0,012 mmol). A mistura reaccional foi aquecida num reactor de microondas (sintetizador de Smith), durante 20 minutos, a 160 °C. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em 1,2 mL de DMSO. A suspensão resultante foi filtrada e a solução orgânica foi purificada por HPLC de fase inversa, método A (água/ CH3CN, 0,1% de TFA) para dar o composto em epígrafe 8,0 mg (13%). LC/MS: 505,2. t.r.: 1,77. 199 (99) 5-[4-(acetilamino)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4- piperidinil] -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 98, 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil) -4-piperidinil] -lfí-indole-7-carboxamida (exemplo 90) (50,0 mg, 0,120 mmol), carbonato de césio (150,0 mg, 0, 480 mmol) e IV-[ 4-( 4, 4,5,5-tetramet il-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (125,0 mg, 0,480 mmol) bem como Pd(PPh3)4 (12,5 mg, 0,012 mmol) foram feitos reagir para dar 19,0 mg (34%) do composto em epígrafe. LC/MS: 469,4. t.r.: 1,78. 200 (100) 5-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-lJí-indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 98, excepto o tempo da reacção, o qual foi fixo em 60 minutos em vez de 20 minutos, 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida (exemplo 90) (50,0 mg, 0,120 mmol), carbonato de césio (150,0 mg, 0,480 mmol) e Λ7, IV-dimetil-4-( 4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzenossulfonamida (150,0 mg, 0, 480 mmol), bem como Pd(PPh3)4 (12,5 mg, 0,012 mmol) foram feitos reagir para dar 20,0 mg (32%) do composto em epígrafe. LC/MS: 519,4. t.r.: 1,97. 201 (101) 5-[3-(acetilamino)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4- piperidinil] -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 98, 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil) -4-piperidinil] -lfí-indole-7-carboxamida (exemplo 90) (50,0 mg, 0,120 mmol), carbonato de césio (150,0 mg, 0,480 mmol) e ácido [3-(acetilamino)fenil]borónico (100,0 mg, 0,480 mmol) bem como Pd(PPh3)4 (12,5 mg, 0,012 mmol) foram feitos reagir para dar 21,0 mg (38%) do composto em epígrafe. LC/MS: 469, 4 . t.r. : 1, 76. 202 (102) 3- [1- (etilsulfonil) -4-piperidinil] -5- (l.ff-pirazol-4- il) -lií-indole-7-carboxaxnida o*-.°
Seguindo o processo geral do exemplo 98, 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil) -4-piperidinil] -l/í-indole-7-carboxamida (exemplo 90) (50,0 mg, 0,120 mmol), carbonato de césio (150,0 mg, 0,480 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole (96,0 mg, 0,480 mmol) bem como Pd(PPh3)4 (12,5 mg, 0,012 mmol) foram feitos reagir para dar 3,0 mg (6%) do composto em epígrafe. LC/MS: 402,2. t.r.: 1,55. 203 (103) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[3- (hidroximetil) fenil] -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 98, 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil) -4-piperidinil] -lfí-indole-7-carboxamida (exemplo 90) (50,0 mg, 0,120 mmol), carbonato de césio (150,0 mg, 0,480 mmol) e ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (72,0 mg, 0,480 mmol), bem como Pd(PPh3)4 (12,5 mg, 0,012 mmol) foram feitos reagir para dar 32,3 mg (61%) do composto em epígrafe. LC/MS: 442, 4 . t.r. : 1, 75 204 (104) 5-(2,4-difluorofenil)-3-[1-(etilsulfonil)-4- piperidinil] -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(2,4-difluorofenil)-3-( 4-piperidinil) -lfí-indole-7-carboxamida (15 mg, 0,042 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,084 mL, 0,08 mmol) e trietilamina (0,126 mL, 0,02 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CHsCN/Água, 0,1% de TFA) (6,0 mg, 32%) . LC/MS: m/z 448,2 (M+H), 2,1 min. 205 (105) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]—5—[4— (metiloxi) fenil] -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-[4-(metiloxi)fenil]-3-(4-piperidinil)-1H-índole-7-carboxamida (15 mg, 0,043 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,086 mL, 0,09 mmol) e trietilamina (0,129 mL, 0,03 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (8,5 mg, 45%) . LC/MS: m/z 442,2 (M+H), 1,96 min. 206 (106) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-fluoro-2- metilfenil) -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(4-fluoro-2- metilfenil) -3-( 4-piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida (15 mg, 0,042 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,084 mL, 0,08 mmol) e trietilamina (0,126 mL, 0,02 mmol)) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (10,9 mg, 57%). LC/MS: m/z 444,6 (M+H), 2,06 min. 207 (107) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-fluorofenil)- 1H-indo1e-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(4-fluorofenil)-3-(4-piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida (15 mg, 0,044 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,09 mL, 0,09 mmol) e trietilamina (0,129 mL, 0,03 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (6,8 mg, 36%). LC/MS: m/z 430,2 (M+H), 2,00 min. 208 (108) 5-(4-bifenilil)-3-[1-etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H- indole-7-carboxamida
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(4-bifenilil)-3-(4-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida (15 mg, 0,038 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,07 mL, 0,076 mmol) e trietilamina (0,114 mL, 0,015 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (8,0 mg, 43%). LC/MS: m/z 488,0 (M+H), 2,36 min. (109) 5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4- piperidinil] -l.ff-indole-7-carboxainida o
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-(4-piperidinil)-1H-índole-7-carboxamida (15 mg, 0,038 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,07 mL, 0,076 mmol) e trietilamina (0,114 mL, 0,015 mmol) foram feitos 209 reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (9,6 mg, 51%) . LC/MS: m/z 468,2 (M+H), 2,45 min, (110) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperldinil]-5-(4-metilfenil) 1Η-indo1e-7-carboxamida o=s /
o / 11 — ---*
Seguindo o processo geral do exemplo 73, 5-(4-metilfenil)-3-( 4-piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida (15 mg, 0,044 mmol), cloreto de etanossulfonilo (0,09 mL, 0,09 mmol) e trietilamina (0,129 mL, 0,03 mmol) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (7,9 mg, 41%). LC/MS: m/z 426,4 (M+H), 2,15 min 210 (111) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-piridinil)-lJí-indole-7-carboxamida
A uma solução de 5-bromo-3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol) numa mistura de dioxano e água (1,5 mL/0,5 mL) foram adicionados ácido 4-piridinilborónico (60 mg, 0,48 mmol), carbonato de potássio (132 mg, 0,96 mmol), tetraquis(trifenil-fosfina)paládio(0) (14 mg, 0,012 mmol). Depois, foi efectuada uma reacção no microondas, a 150 °C, durante 20 min. Foi evaporado todo o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo foi particionado entre acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL) . A camada aquosa foi lavada com acetato de etilo (2x10 mL) . A fase orgânica reunida foi seca e concentrada sob pressão reduzida, e purificada por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/ Água, 0,1% de TFA) (12,7 mg, 25%). LC/MS: m/z 413,4 (M+H), 1,42 min. 211 (112) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(6-fluoro-3- piridinil) -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 111, 5-bromo-3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida (28,6 mg, 0,07 mmol), ácido (4-fluoro-3-piridinil)borónico (39,2 mg, 0,28 mmol) e carbonato de potássio (75,5 mg, 0,56 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (8 mg, 0,007 mmol) numa mistura de dioxano e água (1,5 mL/0,5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/ Água, 0,1% de TFA) (11,5 mg, 38%). LC/MS: m/z 431,2 (M+H), 1,88 min. 212 (113) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(6-metil-3- piridinil) -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 111, 5-bromo-3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida (34 mg, 0,08 mmol), ácido ( 4-metil-3-piridinil)borónico (43,82 mg, 0,32 mmol) e carbonato de potássio (88,34 mg, 0,64 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (9,52 mg, 0,008 mmol) numa mistura de dioxano e água (1,5 mL/0,5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (21,7 mg, 62%) . LC/MS: m/z 427,2 (M+H), 1,43 min. 213 (114) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-metil-3- piridinil) -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 111, 5-bromo-3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida (34 mg, 0,08 mmol), ácido (6-metil-3-piridinil)borónico (43,82 mg, 0,32 mmol) e carbonato de potássio (88,34 mg, 0,64 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (9,52 mg, 0,008 mmol) numa mistura de dioxano e água (1,5 mL/0,5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CH3CN/Água, 0,1% de TFA) (23 mg, 65%). LC/MS: m/z 427,2 (M+H), 1,32 min. 214 (115) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[6-(metiloxi)-3-piridinil] -lií-indole-7-carboxaxnida
Seguindo o processo geral do exemplo 111, 5-bromo-3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida (34 mg, 0,08 mmol), ácido (4-metoxi-3-piridinil)borónico (48,94 mg, 0,32 mmol) e carbonato de potássio (88,34 mg, 0,64 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (9,52 mg, 0,008 mmol) numa mistura de dioxano e água (1,5 mL/0,5 mL) foram feitos reagir para formar o produto desejado, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa, método B (CHsCN/Água, 0,1% de TFA) (16,6 mg, 45%) . LC/MS: m/z 443,0 (M+H), 1,84 min. 215 (116) 5-fenil-3- (W-acetil-3-piperidinilmetil) -lfí-indole-7- carboxamida
r cr NH A uma solução de 5-fenil-3-(3-piperidinilmetil)-lH-indole-7-carboxamida (exemplo 68) (50 mg, 150 pmol) em CH2CI2 (20 mL) a 0 °C foi adicionada base de Hunig (100 pL, 574 pmol) . A mistura reaccional foi agitada durante 5 minutos, depois, foi adicionado cloreto de acetilo (10,6 pL, 150 pmol), gota a gota. Após uma hora, a mistura reaccional foi desactivada com água (10 mL) e aquecida até à t.a. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL) e a fase orgânica reunida foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa, método A (acetonitrilo/água) para produzir o composto em epígrafe (8,3 mg, 15%). LC/MS: 376,2. t.r.: 2,11 216 (117) 5-[3-(etiloxi)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil] -l.ff-indole-7-carboxamida
Uma solução de K2CO3 (40 mg, 0,289 mmol) em H20 (1,2 mL) foi adicionada a uma pasta de 5-bromo-3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil ]-lfí-indole-7-carboxamida (40 mg, 0,0965 mmol) em 1,4-dioxano (2,8 mL) num frasco de microondas CEM. Foi, depois, adicionado ácido 3-etoxifenilborónico (65 mg, 0,386 mmol), seguido de cloro(di-2-norbornilfosfino)(2-dimetilaminometilferrocen-l-il)paládio (II) (1 mg, 0,00165 mmol). O frasquinho foi tapado e aquecido num microondas CEM durante 10 min a 160 °C. A reacção foi determinada para ser concluída através de análise por LC/MS. A mistura reaccional foi concentrada sob uma corrente de azoto a 80 °C e o produto em bruto foi dissolvido em 1 mL de DMSO. Esta solução foi filtrada através de uma membrana de 0,45 pm em PTFE (Acrodisc) e, depois, purificada via HPLC preparativa. Amostras foram purificadas utilizando um LC Agilent Series 1100 com detecção por UV e MSD e recolha de fracções. As soluções dos produtos em bruto em DMSO foram injectadas numa coluna ZORBAX Eclipse XDB-C18 (21,2 x 50 mm) e eluídas doravante 10,6 min a um caudal de 20 mL/min. A recolha de fracções foi desencadeada por absorção a 214 nm. Foi recuperado 7,9 mg (18%) do composto em epígrafe. 217 LC/MS ESI Tr 2,19 min MH+ 456 (118) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(2-fluorofenil)- lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo no exemplo 117, excepto que f o i utilizado ácido 2-fluorofenilborónico (55 mg, 0,386 mmol) em vez de ácido 3-etoxifenilborónico. LC/MS ESI Tr 2,04 min MH+ 430 218 (119) 3-[1-etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo no exemplo 117, excepto que foi utilizado ácido (3-trifluorometil)fenilborónico (74 mg, 0,386 mmol) em vez de ácido 3-etoxifenilborónico. LC/MS ESI Tr 2,27 min MH+ 480 (120) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[4- (trifluorometil) fenil] -lií-indole-7-carboxamida
com o ácido 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo processo no exemplo 117, excepto que foi utilizado 219 (4-trifluorometil)fenilborónico (74 mg, 0,386 mmol) em vez de ácido 3-etoxifenilborónico. LC/MS ESI Tr 2,28 min MH+ 480 (121) 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil)-5-(3-fluorofenil)- lií-indole-7-carboxamida
com o ácido ácido O composto em epígrafe foi preparado de acordo processo no exemplo 117, excepto que foi utilizado 3-fluorofenilborónico (55 mg, 0,386 mmol) em vez de 3-etoxifenilborónico. LC/MS ESI Tr 2,11 min MH+ 430 220 5-(3,5-diclorofenil)-3-[1-(etilsulfonil)-4- (122) piperidinil] -lií-indole-7-carboxaxnida
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo no exemplo 117, excepto que foi utilizado ácido 3,5-diclorofenilborónico (75 mg, 0,386 mmol) em vez de ácido 3-etoxifenilborónico e o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa, método A (CH3CN/Água, 0,1% de TFA, 10/90 v/v) LC/MS ESI Tr 2,26 min MH+ 480 221 (123) 5-(3,4-difluorofenil)-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil] -lJí-indole-7-carboxamida
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo delineado no método geral, excepto que foi utilizado ácido 3,4-difluorofenilborónico (62 mg, 0,386 mmol) em vez de ácido 3-etoxifenilborónico e o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa, método A (CH3CN/Água, 0,1% de TFA, 10/90 v/v,) LC/MS ESI Tr 2,17 min MH+ 448
Utilizando o mesmo processo que no exemplo 73 foram sintetizados os exemplos 124-155. Os compostos foram purificados via extracção em fase sólida numa coluna de aminopropilo de 500 mg (International Sorbent Technologies) eluindo com clorofórmio (2 mL) , depois, acetato de etilo (2 mL) para dar o composto desejado. 222 R1 /
Exemplo R MS [M+] Tr (min) 124 ά F /"° 496 2,45 125 7-o 502 2, 71 126 Çr oJ /-o 474 2,56 127 Φ / 0 487 2,57 128 7 0«J_ N 487 2,37 223 (continuação) 129 Λ^° Cl 522 2, 75 130 Λ*° \ O \ )~~~ 586 3,1 131 0 °=*sZ / ° 530 2,97 132 p -ò 566 2, 79 133 Λ^° 0 \ ò ò Cl 570 2,99 134 -W° p <5 ci 586 2,8 224 (continuação) 135 w° o/ \ 566 2,69 136 Λ^° > 586 2, 76 137 J^° > 478 2,42 138 % 566 2,81 139 w> •'3 •p \ 582 2,68 140 Λ^° V \>-ci 586 2,83 141 ^w° 492 2,48 225 (continuação) 142 * 536 2, 72 143 p 6 552 2,64 144 w° O O o— 566 2, 71 145 '0 0 '“"Ò 582 2,62 146 °'S> 493 3,06 147 Cl o=s=o 1 544 2,8 148 568 2,52 226 (continuação) 149 Λ*° °fio v®*/\ 582 2,47 150 O v '/ Cl 544 2,84 151 w° '3 0 $ F 570 3,07 152 «V P $ o / 582 3,15 153 J^o 586 2,47 154 474 2,43 155 Λ*° 530 2,86 227
Utilizando o processo geral como se segue foram sintetizados os exemplos 156-166.
Cloro(di-2-norbornilfosfino)(2'-dimetilamino-1,1'-bifenil-2-il)paládio (II) (3 mg, 5% molar) e uma solução de K3P04 (2 equiv) em H20 (0,1 mL) foram adicionados a uma solução da 5-bromo-indolecarboxamida (24 mg, 0,1 mmol) em dioxano (1 mL) . Foi adicionado o ácido aril-borónico (3 equiv) e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h e, depois, à t.a. durante 10 min. Foram adicionados clorofórmio (1,5 mL) e H2O (0,5 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo em bruto foi refeito em clorofórmio (1 mL) . Foi adicionado piridina-bromidrato-perbrometo ligado a polímero (55 mg, 0,11 mmol, Fluka) e a mistura foi agitada durante 2 h. A reacção foi filtrada e a resina foi lavada com clorofórmio (1,5 mL) e MeOH (1 mL). O filtrado foi concentrado e o produto em bruto foi purificado via HPLC de fase inversa dirigida por massa para dar o composto desejado.
Condições de HPLC dirigida por Massa:
Foram purificadas amostras utilizando um LC Agilent Series 1100 com detecção por UV e MSD e colector de fracções. As amostras em bruto foram dissolvidas numa mistura 1:1 de DMSO/metanol (600 mL) para injecção numa coluna ZORBAX Eclipse XDB-C18 (21,2 x 50 mm) e eluídas ao longo de ~10 min. a um caudal de 20 mL/min. A recolha de fracções foi desencadeada por absorção a 230 nm e arranque do MSD ao MH+ do composto desejado. 228
Exemplo R MS [M+] Tr (min) 156 ór 345 3,19 157 Oõ 365 3,07 158 \ —o o 404 3,31 159 F 362 3,49 160 0" 332 3,51 229 (continuação) 161 rÒ O— 374 3,39 162 365 3,41 163 /° 374 3,38 164 ÒC 374 3,37 165 £ z— / 385 3,03 16 6 Jy 346 3, 75 230 (167) 5- (2-fluorofenil) -lfí-indole-7-carboxamida
Foram tratados 5-bromo-lH-indole-7-carboxamida (0,050 g, 0,21 mmol), ácido 2-fluorofenilborónico (0,088 g, 0,63 mmol) e fosfato de potássio (0,089 g, 0,42 mmol) com uma solução de complexo de cloreto de 2 ' (dimetilamino)-2-bifenil-paládio (II) e Dinorbornilfosfina (0,006 g, 0,0107 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) . Foi adicionada água (1,5 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a 85 °C, durante 17 horas, sob azoto. A mistura arrefecida foi pré-absorvida sobre sílica gel in vacuo e purificada num cartucho de SPE de sílica gel [2 g] eluindo com um sistema gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,043 g, 81%). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11,2 (s m.l, 1 H) 8,16 (s.l, 1 H) 7, 90-7, 86 (2 X s.l, 2 H) 7,62 (t.l, 1 H) 7,45-7,35 (s.l + m, 3 H) 7, 35-7, 27 (m, 2 H) 6,55 (dd, 1 H) MS m/z 255 (M+l)+ t.r. 3,06 min.
Utilizando o processo geral como se segue foram sintetizados os exemplos 168-172.
Foi dissolvido ácido 4-[7-(aminocarbonil)-l.ff-indol-5-iljbenzóico ou ácido 3-[ 7-(aminocarbonil)-lfí-indol-5-il ] benzóico 231 (67 umol, 18,7 mg) em DMF (1 mL) e tratado com HATU (1,12 eq, 75 umol, 28,5 mg) e DIPEA (3 eq, 0,2 mmol, 35,5 uL) . Depois de agitar durante 5 min obteve-se uma solução, a qual foi tratada com uma amina (1,1 eq. 74 umol) e deixada em repouso, à t.a., dum dia para o outro. O excesso de solvente foi removido utilizando um genevac e os produtos em bruto foram purificados utilizando SPE de aminopropilo (500 mg) carga: CHCI3 (500 uL) , eluição: CHCI3 (1500 uL), acetato de etilo (1500 uL) e 20% de metanol: acetato de etilo (1500 uL) . As fracções de acetato de etilo e metanol: acetato de etilo foram reunidas, concentradas e adicionalmente purificadas utilizando MDAP.
As amostras foram purificadas utilizando um LC Agilent Series 1100 com detecção por UV e MSD e colector de fracções. As amostras em bruto foram dissolvidas numa mistura 1:1 de DMSO/metanol (600 uL) para injecção numa coluna ZORBAX Eclipse XDBC18 (21,2 x 50 mm) e eluidas ao longo de ~10 min. a um caudal de 20 mL/min. A recolha de fracções foi desencadeada por absorção a 230 nm e arranque do MSD ao MH+ do composto desejado. 232
Quadro 3
Exemplo Estrutura MS [M+] Tr (min) 168 Η,Ν 0 ° Aa 350 3,24 169 Η,Ν^-0 «, 9 Ατ\ 322 2,98 170 350 3,21 171 HjV 322 2,96 172 ^ ^ ^ ^ 322 2,94 (173) 5—{4—[(dietilamino)carbonil]fenil}-l.ff-indole-7- carboxamida
rNd ch3 ch3
Foi dissolvido ácido 4-[ 7-(aminocarbonil)-lfí-indol-5-iljbenzóico (67 umol, 18,7 mg) em DMF (lmL) e tratado com HATU 233 (1,12 eq, 75 umol, 28,5 mg) e DIPEA (3 eq, 0,2 mmol, 35,5 uL) . Depois de agitar durante 5 min obteve-se uma solução, a qual foi tratada com uma amina (1,1 eq, 74 umol) e deixada repousar à t.a. dum dia para o outro. 0 excesso de solvente foi removido utilizando um genevac e os produtos em bruto purificados utilizando SPE de aminopropilo (500 mg) carga: CHC13 (500 uL) , eluição: CHCI3 (1500 uL) , acetato de etilo (1500 uL) e 20% de metanol: acetato de etilo (1500 uL) . As fracções foram concentradas e a maior utilizada para caracterização. LC/MS m/z 336 (M+l)+ t.a. 3,03 min. (174) 3-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil] -5-fenil-lií-indole-7-carboxamida
Foram combinados 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (47 mg, 0,0002 mole), 1-(metilsulfonil)-4-piperidinona (35 mg, 0,0002 mole) e triflato de bismuto (III) (4 mg) em acetonitrilo (8 mL), e a mistura resultante agitada, à temperatura ambiente, durante 24 h. A mistura foi pré-absorvida sobre sílica, purificada por cromatografia flash sobre sílica utilizando um sistema de eluição de acetato de etilo/ciclo-hexano para 234 produzir o composto em epígrafe (7 mg) como um sólido esbranquiçado. MS m/z 395 (M+l)+ t.a. 3,21 min. (175) 3-(3-oxociclopentil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida
A uma solução de 5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (1,0 g, 4,2 mmol) e ciclopentenona (4,24 mmol, 348 mg) em acetonitrilo seco (20 mL) foi adicionado triflato de bismuto (3% molar, 0,127 mmol, 83 mg) . A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi pré-absorvida sobre sílica e purificada num cartucho Bondelut de 20 g de sílica, eluindo com diclorometano, depois, com ciclo-hexano: acetato de etilo 2:1 para dar o composto em epígrafe como um pó branco (600 mg, 45%) LC/MS m/z 401, T.r. 3,2 min. 235 (176) 5-fenil-3-{3-[(fenilmetil)amino]ciclopentil}-lH-indole-7-carboxamida
Uma solução de 3-(3-oxociclopentil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (370 mg, 1,16 mmol) em diclorometano seco contendo peneiros moleculares activados foi tratada com ácido acético glacial (1 eq, 1,16 mmol, 70 mg) seguido de benzilamina (5 eq, 5.8 mmol, 622 mg) . Depois de agitar durante 20 min, à t.a., sob azoto, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (5 eq, 5.8 mmol, 1,23 g) e a agitação continuou dum dia para o outro. Foram adicionados metanol (2 mL) , diclorometano (10 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 2 N (10 mL) e as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com diclorometano. As camadas orgânicas reunidas foram secas por filtração através de uma placa porosa hidrófoba e evaporadas até à secura para dar um óleo amarelo, o qual foi purificado num cartucho Bondelute de 20 g de sílica, eluindo com diclorometano: amónia metanol(2 M) 100:1, depois, com 60:1, para dar a separação de isómeros, Isómero 1 (135,4 mg) e isómero 2 (185 mg)). O Isómero 2 é o composto em epígrafe como um sólido (185 mg). LC/MS m/z 410, T.r. 2,7 min. 236 (177) 3- (3-aminociclopentil) -5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida
Uma mistura contendo 5-fenil-3-{3- [(fenilmetil)amino]ciclopentil}-lH-indole-7-carboxamida (170 mg, 0,42 mmol) formato de amónio (7 eq, 2,9 mmol, 183 mg) e paládio a 10% sobre carvão (90 mg) em etanol (4 mL) foi agitada sob azoto durante 4 h. A reacção estava incompleta, pelo que foram adicionados formato de amónio (90 mg) e paládio a 10% sobre carvão (50 mg) em etanol (2 mL) à mistura e a agitação continuou durante mais 15 h. A mistura reaccional foi filtrada através de papel de filtro em fibra de vidro. O filtrado foi evaporado até à secura, para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. (76 mg). LC/MS: m/z 320, T.r. 2,3 min. 237 (178) 3-(3- [ (etilsulfonil) amino] ciclopentil}-5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida
Foi adicionada a 3-(3-aminociclopentil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida (62 mg 0,19 mmol) a piridina (2 mL) e cloreto de etanossulfonilo (1,2 eq, 0,23 mmol, 30 mg). A solução laranja resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. A mistura resultante foi desactivada com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etilo, depois, seca utilizando placa porosa hidrófoba e evaporada até à secura para dar um óleo amarelo, o qual foi, depois, purificado utilizando MD AP para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja (10 mg) RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO- -d6) 10,85 (1H, s . 1) 8,20 (1H, s.l) 7, 99 (2H, s) 7 , 78 (2H, m ) 7,45 (2H, t) 7,38 (1H, s.l) 7,35 (1H, tt) 7,24 (1H, d) , 7, 14 (1H, s) 3,80 (1H,m) 3,35 (1H, m[+Η20]) 3,00 (2H, q) 2, 5-1, 6 (6H, 3xm, 3XCH2) 1,5 (3H, t) LC/MS m/z 412, T.r. 3,12 min 238 (179) 5-bromo-3-[1-(propilsulfonil)-4-piperidinil]-1H- indole-7-carboxamida
A uma solução de 5-bromo-3-(4-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida (406 mg, 1,26 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de propanossulfonilo (200 uL, 2,04 mmol, 1,8 eq). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C, durante 90 h. A mistura foi evaporada até à secura e partilhada entre NaOH 2N (200 mL) , salmoura (15 mL) e diclorometano (2 x 80 mL) e acetato de etilo (2 x 70 mL) . O extracto orgânico reunido foi seco e evaporado até à secura para dar um óleo amarelo, o qual foi purificado por MDAP para dar o composto em epígrafe como um sólido (6,7 mg) • RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) 11 ,05 (1H, s 1) 8,15 ( 1H, s D 7,95 (1H, s.l) 7, 83 (1H, s.l) 7, 45 (1H, s 1) 7,18 (1 H, s) 3, 70 (2H, d.1) 3,05 (2H, m) 2,95 (3H, m) 2,05 (2H, d. 1) 1,75 (2H, m) 1,60 (2H, dq) 1 , 05 (3H, t) LC/MS m/z 426,1, T.r. 3,13 min 239 (180) 5-bromo-3-(3-piridinil)-lH-indole-7-carboxamida
Uma
7-[(bis{[(1,1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)carbonil]-5-bromo-3-(3-piridinil)-lH-indole-l-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (70 mg, 0,11 mmol) em HC1 em ácido acético (10 mL, 10 mmol, 90 eq) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h 30 min. A mistura resultante foi partilhada entre NaOH a 2 N (30 mL) , acetato de etilo (2x10 mL) , diclorometano (2x10 mL) e salmoura (5 mL) . Os extractos orgânicos foram reunidos, secos e concentrados ín vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido (12,2 mg). RMN de (400MHz, DMS0-d6) 11,70 (1H, s.l) 8,88 (lH,d) 8,48 (1H, d. 1) 8,28 (1H, s.l) 8,13 (1H, s) 8,08 (1 H, dt) 7,92 (1H, s.l) 7,80 (1H, s) 7,60 (1H, s.l) 7,45 (1H, dd) LC/MS m/z 318,1, T.r. 2,44 min 240 (181) 5-bromo-3-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4- piridinil] -lJí-indole-7-carboxamida
Uma mistura de 5-bromo-lH-indole-7-carboxamida (55 mg, 0,21 mmol) com 1-(metilsulfonil)-4-piperidinona (112 mg, 0,678 mmol, 3 eq) em metóxido de sódio em metanol, (3 mL, 1,5 mmol, 6 eq) foi aquecida a refluxo, sob azoto, durante 18 h. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e particionado entre NaOH a 2 N (40 mL), salmoura (5 mL), diclorometano (2x20 mL) e acetato de etilo (2x15 mL) . O extracto orgânico reunido foi seco, depois, evaporado até à secura. A purificação por cromatografia preparativa deu o composto em epígrafe como um sólido (4,69 mg). RMN de ΤΗ (400MHz, DMSO-d6) 11,40 (1H, s.l) 8,20 ( 1H, s.l) 8,15 (1H, s.l) 7,90 (1H, s.l) 7,55 (1H, s.l) 7,45 (1H, s) 6,15 (1H, t) 3,90 (2H, t) 2,92 (3H, s) 2,60 (2H, t 1) LC/MS m/z 398,1, T.r. 2,87 min. 241 (182) 3-[(4-hidroxifenil)metil]-5-fenil-lH-indole-7- carboxamida
Uma mistura de iodeto de [7-(aminocarbonil)-5-fenil-lH-indol-3-il] -N, N, iV-trimetilmetanamínio (54,3 mg, 0,130 mmol), com fenóxido de sódio (150 mg, 0,89 mmol, 6,8 eq) em acetonitrilo (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura resultante foi evaporada até à secura e purificada num cartucho Bondelute de 5 g de sílica, eluindo com acetato de etilo, seguida de purificação em MDAP para dar o composto em epígrafe como um sólido (4,37 mg) . RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) 10,88 (1H, s 1) 9,15 (1H, s.l) 7,98 (1H, s.l) 7,88 (1H, s.l) 7,83 (2H, dd) 7,45 (2H, t) 7,30 (1H, tt) 7,90 (3H, m) 6,65 (2H, 1/2AA'BB') 3,98 (2H, s) LC/MS m/z 343,28, T.r. 3,33 min.
DADOS BIOLÓGICOS
Ensaio de IKK2 IKK2 humana recombinante (resíduos 1-737) foi expressa em baculovírus como uma proteína de fusão C-terminal marcada com GST e a sua actividade foi avaliada utilizando um ensaio de 242 transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvido no tempo (TR-FRET). Resumidamente, a IKK2 (5 nM final) diluída em tampão de ensaio (HEPES 50 mM, mgCl2 10 mM, CHAPS 1 mM pH 7,4 com DTT 1 mM e 0,01% p/v de BSA) foi adicionada a poços contendo várias concentrações de composto ou veículo DMSO (3% final). A reacção foi iniciada pela adição de substrato GST-IkBcc (25 nM final)/ATP (1 μΜ final), num volume total de 30 pL. A reacção foi incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois, terminada pela adição de 15 pL de EDTA 50 mM. Foi adicionado reagente de detecção (15 pL) em tampão (HEPES 100 mM pH 7,4, NaCl 150 mM e 0,1% p/v de BSA) contendo anticorpo monoclonal antifosfoserina-lKBCC-32/36 12C2 (Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, EUA) marcado com guelato de európio W-1024 (Wallac OY, Turku, Finlândia) e um anticorpo anti-GST marcado com APC (Prozyme, San Leandro, Califórnia, EUA) e a reacção foi ainda incubada durante 60 minutos à temperatura ambiente. Foi medido o grau de fosforilação de GST-IkBOC utilizando um leitor de placas Packard Discovery (Perkin-Elmer Life Sciences, Pangboume, UK) como uma razão do sinal específico de transferência de energia a 665 nm em relação ao sinal de referência do európio a 620 nm.
Foi determinado que os Exemplos 1 - 182 (com a excepção dos Exemplos 3, 32, 33, 35, 65, 81, 83, 154, 157, 158, 159, 161, 163 e 166) e os compostos identificados como Intermediários 7, 24 e 30 tinham todos actividade >4,8 no ensaio acima identificado.
Lisboa, 22 de Janeiro de 2009 243

Claims (31)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (I):
    em que R1 representa H, halogéneo ou um grupo -YZ; Y representa uma ligação (i. e., está ausente), alquilenoCi-6 ou alcenilenoC2-6; Z representa um grupo arilo ou heteroarilo, compreendendo cada 5-14 membros endocíclicos, estando o referido arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OH, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6, alcoxiloCi_6/ haloalcoxiloCi-6, CN, hidroxialquiloCi-6, fenilo, 0- (CH2) 1-6-fenilo, NHS02R3, NHCOR3, CONR4R5, S02NR4R5; R3, R4 e R5 representam independentemente H ou alquiloCi_6; R2 representa H, halogéneo ou um grupo -Y1Z1; 1 Y1 representa uma ligação (i. e. está ausente), alquilenoCi_6, alcenilenoC2-6; Z1 representa um arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 ou 6 membros, heterociclilo de 5-7 membros, cicloalquilo C5_7, cicloalcenilo C5_7, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de SO2R6 / \ CO-N N-CH3 NHSO2R6, \/ , COR7, nr7r8, so2nr7r8, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6, alcoxiloCi-6, haloalcoxiloCi-6, halogéneo, CONR7R8, NHCOR7 ou fenilo (ligado directamente ou ligado através de um espaçador alquilenoCi-6, CONH, alcenilenoC2-6 e opcionalmente substituído com um ou mais substituinte seleccionados — K CH, de \-f , alquiloCi-6, alcoxiloCi_6, haloalquiloCi-6, haloalcoxiloCi-6, OH, halogéneo) ; R6 representa H, alquiloCi-6, - (CH2) nfenilo ou - (CH2) nnaftilo (em que n é 0 ou 1 e em que cada fenilo ou naftilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, halogéneo, NR7R8, haloalquiloCi-6r haloalcoxiloCi_6) , CN ou -(O)pfenilo (em que p é 0 ou 1 e o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquiloCi_6 ou alcoxiloCi-6) ) : 2 R7 e R8 representam independentemente alquiloCi_6/ H, alquilenoCi_6 NR9R10; R9 e R10 representam independentemente alquiloCi-6, H; com a condição de que R1 e R2 não representem ambos H; ou um seu sal.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é YZ.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Y é uma ligação ou -CH=CH-.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Y é uma ligação. 5 Composto de acordo com as reivindicações 1-4 em que Z é fenilo (o qual pode estar não substituído ou substituído uma ou duas vezes com substituintes independentemente seleccionados de alcoxiloCi_3, CN, OH, fenilo, -0CH2fenilo NHS02R3, NHCOR3, CONR4R5, S02NR4R5, halogéneo, hidroxialquiloCi-3, alquiloCi_4) ou um grupo heteroarilo
    seleccionado de benzofuranilo, quinolinilo, ^ ϋ , pirimidinilo, tiofenilo, isoxazolilo, piridinilo (cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente seleccionados de alquiloCi-3, alcoxiloCi_3, halogéneo. 3 Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Z é fenilo (o qual está não substituído ou substituído uma vez com um substituinte seleccionado de fenilo, OCH2 fenilo, NHSO2CH3,
    C(CH3)3) ou um grupo heterocíclico seleccionado de benzofuranilo, quinolinilo
    O O , pirimidinilo 7 . 8. 9. 10. 11. tiofenilo, benzotiofenilo, isoxazolilo, piridinilo (cada dos quais está substituído ou está substituído uma vez com um grupo seleccionado de -OCH3, CH3, F) . Composto de acordo com a reivindicação 6 em que Z é fenilo (o qual está não substituído ou substituído uma vez com um substituinte seleccionado de fenilo, OCH2 fenilo, NHS02CH3, NHC0CH3, CONH2, CON(CH3)2, Cl, F, OCH3, CN, OH, ch2oh, ch3, C(CH3)3) . Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Z é fenilo. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-8 em que R2 é H ou Y1Z1. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R2 é Y1Z1. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que Y1 é uma ligação ou alquilenoCi_3. Composto de acordo com as reivindicações 10 - 11 em que Z1 é fenilo (não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado de NHS02R6, CONR7R8, CF3, alcoxiloCi-3, S02R6, 4 12. NHCOR7, S02NR7R8, NR7R8) ou um grupo heterocíclico de 6 membros, o qual contém um átomo de azoto (o qual está não substituído ou substituído uma vez com um grupo seleccionado de alquiloCi_3, CH2 fenilo, S02R6, CONR7R8) .
  5. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que Z1 é um heterociclo de 6 membros substituído com S02R8.
  6. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que o heterociclo de 6 membros é 4-piperidilo.
  7. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é YZ e R2 é H ou Br.
  8. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é fenilo ou Br e R2 é Υ2Ζ7.
  9. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é YZ e R2 é Υ7Ζ7.
  10. 18. Composto como reivindicado na reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo de: 5-fenil-l H-indole-7-carboxamida; 5-(4-bifenilil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-índole-7-carboxamida; 5 —{4 —[(metilsulfonil)amino]fenil}-1H-indole-7-carboxamida; 5-[4-(acetilamino)fenil]-1H-indole-7-carboxamida; 5-[3-(aminocarbonil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-(4-clorofenil)-1H-indole-7-carboxamida; 5-[3-(acetilamino)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-[3-(aminossulfonil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5 5-{3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-1H-índole-7-carboxamida; 5-(3 — fluorofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-[3-(metiloxi)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3-cianofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3-hidroxifenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3-quinolinil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(1-benzofuran-4-il)-1H-índole-7-carboxamida; 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-7-carboxamida; 5- [ (E)-2-feniletenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-(5-pirimidinil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3-bifenilil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(1-benzofuran-2-il)-1H-indole-7-carboxamida; 5-(1-benzotien-2-il)-1H-indole-7-carboxamida; 5-[3-(hidroximetil)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-(2-naftalenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(4-fluorofenil)-1H-índole-7-carboxamida; 5-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-índole-7-carboxamida; 5-(3-clorofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(2-metilfenil)-1 H-indole-7-carboxamida; 5-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-índole-7-carboxamida; 5-(2-clorofenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-{2-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-índole-7-carboxamida; 5-(5-quinolinil)-1 H-indole-7-carboxamida; 5-(l-naftalenil)-1H-índole-7-carboxamida; 3-bromo-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-iodo-5-fenil-1H-índole-7-carboxamida; 3,5-difenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 —{4 —[(metilsulfonil)amino]fenil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 6 5-fenil-3- (3-piridinil) -l/í-indole-7-carboxamida; 3-(4-{[(2-aminoetil)amino]carbonil}fenil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; formato de 3-[4-({[4-(metiloxi)-3-(4-metil-l piperazinil)fenil]amino}carbonil)fenil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-índole-7-carboxamida; 5-bromo-3-iodo-lH-indole-7-carboxamida; 3-(1-etil-3-piperidinil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(3-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[1-(fenilmetil)-3-piperidinil]-1H-índole-7-carboxamida; 3-(1-ciclo-hexen-l-il)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-ciclo-hexil-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{1-[3-(metiloxi)fenil]etenil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1H-índole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4-clorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[1-(propilsulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida; 3-(1-acetil-4-piperidinil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-[1-(N,N-dimetil-p-alanil)-4-piperidinil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; formato de 3-(1-etil-4-piperidinil)-5-fenil-lH-indole-7 carboxamida; 3- (1-metilpirrolidin-2-il) - 5-f enil-líí-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)pirrolidin-3-il]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 7 3 - [4 - (metilsulfonil) fenil] - 5-fenil-l/í-indole-7-carboxamida 3- [3- (acetilamino) fenil] -5-fenil-l.ff-indole-7-carboxamida; 3 - [4 - (etilsulfonil) fenil] -5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 3- [3- (metilsulfonil) fenil] -5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida 3-(hexa-hidro-17í-azepin-4-il) - 5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 3 - [1- (etilsulfonil)hexa-hidro-lH-azepin-4-il] - 5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[2-(4-piridinil)etil]-1H-indole-7-carboxamida; 3 - { [l-(etilsulfonil) -4-piperidinilideno ]metil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[4-(hidroximetil) fenil] -lTí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3- (3-piperidinilmetil) -lTí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[2-(4-piperidinil)etil]-1H-indole-7-carboxamida; 3-{2-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]etil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{ [l-(etilsulfonil)-3-piperidinil]metil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]metil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 —{1— [ (2)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 — {1 — [ (4-fluorofenil) sulfonil] - 4-piperidinil }-5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3- { fenil sulfonil- 4-piperidinil} - 5-f enil-lTí-indole-7-carboxamida; 3 —(1—{ [4-(metiloxi)fenil]sulfonil]-4-piperidinil)-5-fenil-17í-indole-7-carboxamida; 3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(2-propanossulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[l-(propanossulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil ] -1/7-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(l-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-4-piperidinil) -líí-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lií-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lií-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(etilamino)carbonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 — {1 — [ (4-1-piperazinil) carbonil] -4-piperidinil}-5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 5-(4-clorofenil)-3-[l-(propanossulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}— 5 —(4 — clorofenil)-1H-índole-7-carboxamida; 5 —{4 —[(metilsulfonil)amino]fenil}-3-[1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1H-indole-7-carboxamida; 5 —{4 —[(metilsulfonil)amino]fenil}-3-(4-piperidinil)-1H-indole-7-carboxamida; 5-bromo-3-[l-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-1H-índole-7-carboxamida; 3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-5 - { 4-[ (metilsulfonil) amino] fenil}-lií-indole-7-carboxamida; 3-[1-(etanossulfonil)4-piperidinil]-5-(3-metilfenil)-1H-indole-7-carboxamida; 3 — [ 1 — (et il sulf onil) - 4-piperidinil ] -5-(2-tienil) -lií-indole-7-carboxamida; 9 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-tienil)-lH-indole-7-carboxamida; 3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 - [1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]—5—{3 — [ (metilsulfonil) amino] fenil} -lfí-indole-7-carboxamida; 5-[4-(acetilamino)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 5-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil ] -lfí-indo le-7-carboxamida; 5-[3-(acetilamino)fenil]-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil] -lfí-indole-7-carboxamida; 3- [1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(lH-pirazol-4-il)-1H-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]— 5 —[3 — (hidroximetil) fenil] -lfí-indole-7-carboxamida; 5-(2,4-difluorofenil)-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 3 - [1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[4-(metiloxi)fenil]-1H-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-índole-7-carboxamida; 3 - [1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-fluorofenil)-1H-indole-7-carboxamida; 5-(4-bifenilil)—3 —[1—(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil] -lií-indole-7-carboxamida; 10 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-metilfenil)-1H-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-piridinil)-lH-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(6-fluoro-3-piridinil)-1H-índole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(6-metil-3-piridinil) 1H-índole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-meti1-3-piridinil) 1H-índole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-índole-7-carboxamida; 5-fenil-3- (iV-acetil-3-piperidinilmetil) -lH-indole-7-carboxamida; 5 - [3-(etiloxi)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H índole-7-carboxamida; 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(2-fluorofenil)-1H-indole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[3-(trifluorometil) fenil] -líí-indole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil] - 5-[4-(trif luorometil) fenil] -lff-indole-7-carboxamida; 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-fluorofenil)-1H-indole-7-carboxamida; 5-(3,5-diclorofenil)-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H índole-7-carboxamida; 5-(3,4-difluorofenil)-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-líí-indole-7-carboxamida; 3-bromo-5-{3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-1H-índole-7-carboxamida; 5- [2,6-bis (metiloxi) fenil] -3-bromo-li7-indole-7-carboxamida 3-bromo-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-índole-7-carboxamida; 11 3-bromo-5-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; trifluoroacetato de 3-bromo-5-(3-quinolinil)-lH-indole-7 carboxamida; trifluoroacetato de 3-bromo-5-(5-quinolinil)-lH-indole-7 carboxamida; 5- [2,5-bis (metiloxi) fenil] -3-bromo-lfí-indole-7-carboxamida; 3-bromo-5- (2-f luorof enil) -lH-indole-7-carboxamida; 5- [2,4-bis (metiloxi) fenil] -3-bromo-lií-indole-7-carboxamida; trifluoroacetato de 3-bromo-5-[2-(metiloxi)-3-piridinil] 1H-indole-7-carboxamida; 3-bromo-5-[2,3,4-tris(metiloxi)fenil]-lH-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lff-indole-7-carboxamida; 3-(1-{(5-bromo-2-(metiloxi)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-4-piperidinil} - 5-f enil-lTí-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(3-fluorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(l-{[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]sulfonil}-4-piperidinil) -lfí-indole-7-carboxamida; 3 —(1—{ [4-(1,1-dimetilpropil)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-f enil- lií-indole-7-carboxamida; 3 - {1- [ (2-metilfenil) sulfonil ] - 4-piperidinil }-5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 3 - {1- [ (2-iodofenil) sulfonil ] - 4-piperidinil }-5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(4-pentilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 12 5-f enil-3-{1- [ ( 4-propilfenil) sulfonil] -4-piperidinil}-1H-índole-7-carboxamida; 3-{1-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1H- índole-7-carboxamida; 3-{1-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1H-índole-7-carboxamida; 3-{1-[(4-etilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 - {1- [ (3-metilfenil) sulfonil ] - 4-piperidinil } - 5-f enil-1.H-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4—{[2-(metiloxi)fenil]oxijfenil)sulfonil]-4-piperidinil} - 5-f enil-lfí-indole-7-carboxamida; 3 — {1—[(4-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)sulfonil]-4-piperidinil} -5-f enil-lfí-indole-7-carboxamida; 3-[1-({3-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}sulfonil)-4-piperidinil ] -5-f enil- lií-indo le-7-carboxamida; 3 —{1—[(3-{ [2-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)sulfonil]-4-piperidinil} - 5-f enil-1 ff-indo le-7-carboxamida; 3-[l-({4-[(4-clorofenil)oxi]fenil]sulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil- lfí-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(3-{ [4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1H-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(1—{[3-(feniloxi)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-lfí-indole-7-carboxamida; 3—[1—({3—[(4-clorofenil)oxi]fenil]sulfonil)-4-piperidinil] 5-fenil-17í-indole-7-carboxamida; 3-[1-({4-[(2-metilfenil)oxi]fenil}sulfonil)-4-piperidinil] 5-fenil-1 .ff-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4'-cloro-4-bifenilil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-f enil-líí-indole-7-carboxamida; 3-[1-({3-[(2-metilfenil)oxi]fenil}sulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil- lií-indole-7-carboxamida; 13 3-[1-({3-[(2-clorofenil)oxi]fenil}sulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil-lfí-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(5-cloro-l-naftalenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-llí-indole-7-carboxamida; 3-(1-{[4'-(metiloxi)-3-bifenilil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-[1-(3-bifenililsulfonil)-4-piperidinil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 —(1—{[(4-fluorofenil)metil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-f enil-lfí-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(5-cloro-2-naftalenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-f enil-lfí-indole-7-carboxamida; 3 —(1—{ [4'-(metiloxi)-4-bifenilil]sulfonil]-4-piperidinil)-5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 5- (2-f luorof enil) -lfí-indole-7-carboxamida; 5-(3 —{[(2,2-dimetilpropil)amino]carbonil}fenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5-(3-{[(1-metiletil)amino]carbonil}fenil)-lfí-indole-7-carboxamida; 5-(4-{[(2,2-dimetilpropil)amino]carbonil}fenil)-lH-indole-7-carboxamida; 5— {4— [ (propilamino) carbonil] fenil}-lií-indole-7-carboxamida 5-(4- { [(1-metiletil)amino]carbonil}fenil)-1H-indole-7-carboxamida; 5-{4-[(dietilamino)carbonil]fenil}-1H-indole-7-carboxamida 3-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-5-fenil-1H-índole-7-carboxamida; 3- (3-oxociclopentil) - 5-fenil-lfí-índole-7-carboxamida; 5-fenil-3-{3-[(fenilmetil)amino]ciclopentil}-lH-indole-7-carboxamida; 3-(3-aminociclopentil)-5-fenil-ΙΗ-indole-7-carboxamida; 14 3—{3—[(etilsulfonil)amino]ciclopentil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-bromo-3-[l-(propilsulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida; 5-bromo-3- (3-piridinil) -lfí-indole-7-carboxamida; 5-bromo-3-[l-(metilsulfonil)-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil] -lfí-indole-7-carboxamida; 3-[(4-hidroxifenil)metil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-bromo-lH-índole-7-carboxamida; 5-(4-clorofenil)1H-índole-7-carboxamida; 5-bromo-3(4-piperidinil)lH-indole-7-carboxamida; ou um seu sal.
  11. 19. Composto como reivindicado na reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo de: 3 —{1—[(4-clorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 — {1 — [ (2) sulf onil] - 4-piperidinil} - 5-f enil-líí-indole-7-carboxamida; 3—{1—[(4—fluorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{fenilsulfonil-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-(1-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(l-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-lH-indole-7-carboxamida; 15 3 —{1— [ (2,4-diclorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-17í-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-li7-indole-7-carboxamida; 3 —{1— [ (4-fluorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}— 5 —(4 — clorofenil) -17í-indole-7-carboxamida; 3 — {1—[(4-cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5 f enil-l/í-indole-7-carboxamida; 3-(1-{[5-bromo-2-(metiloxi)fenil]sulfonil]-4-piperidinil)-5-f enil-lTí-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 3 — {1 — [ (3-fluorofenil) sulfonil] - 4-piperidinil }-5-fenil-17í-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(l-{[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]sulfonil}-4-piperidinil) -17í-indole-7-carboxamida; 3 —(1— { [4 - (1,1-dimetilpropil)fenil]sulfonil]-4-piperidinil) 5-f enil- 17í-indole-7-carboxamida; 3 - {1- [ (2-met ilf enil) sulfonil] - 4-piperidinil }-5-fenil-17í-indole-7-carboxamida; 3 - {1- [ (2-iodo f enil) sulfonil] - 4-piperidinil }-5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 3 - {1- [ ( 4-pent ilf enil) sulfonil] - 4-piperidinil }-5-fenil-lTí-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-{l-[(4-propilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-1H-indole-7-carboxamida; 3 —{1—[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1H-índole-7-carboxamida; 3-{1-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1H-índole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4-etilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 16 3-{1-[(3-metilfenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3 —{1— [ (4-{ [2-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)sulfonil]-4-piperidinil} - 5-f enil-lfí-indole-7-carboxamida; 3 —{1— [ (4-{ [4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)sulfonil]-4-piperidinil} -5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 3 - [1-({3-[(4-fluorofenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil ] -5-f enil-li7-indole-7-carboxamida; 3 —{1— [ (3-{ [2-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)sulfonil]-4-piperidinil} - 5-f enil- 17í-índole-7-carboxamida; 3 - [1-({4-[(4-clorofenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil- 17í-índole-7-carboxamida; 3 —{1—[(3-{ [4-(metiloxi)fenil]oxi}fenil)sulfonil]-4-piperidinil} - 5-f enil- 17í-índole-7-carboxamida; 5-fenil-3-(l-{ [3-(feniloxi)fenil]sulfonil]-4-piperidinil)-1H-índole-7-carboxamida; 3-[1-({3-[(4-clorofenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil- 17í-indo le-7-carboxamida; 3 - [ 1-({4-[(2-metilfenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil- 17í-índole-7-carboxamida; 3 —{1—[(4'-cloro-4-bifenilil)sulfonil]-4-piperidinil} - 5-f enil-lff-indole-7-carboxamida; 3 - [ 1-({3-[(2-metilfenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil- 17í-índole-7-carboxamida; 3 - [1-({3-[(2-clorofenil)oxi]feniljsulfonil)-4-piperidinil] 5-f enil- li7-índole-7-carboxamida; 3 —{1— [ (5-cloro-l-naftalenil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-f enil-17í-indole-7-carboxamida; 3-(1-{[4'-(metiloxi)-3-bifenilil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-f enil- 17í-índole-7-carboxamida; 3-[l-(3-bifenililsulfonil)-4-piperidinil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 17 3—(1—{[(4-fluorofenil)metil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; 3-(1-[(5-cloro-2-naftalenil)sulfonil]-4-piperidinil)-5-fenil-llí-indole-7-carboxamida; e 3 —(1—{ [4'-(metiloxi)-4-bifenilil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; ou um seu sal.
  12. 20. Composto como reivindicado na reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo de: 5-fenil-3-[1-(propilsulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]—5—[4— (hidroximetil) fenil] -lfí-indole-7-carboxamida; 3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 3-{1-[(2-propanossulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-lH-indole-7-carboxamida; 5-fenil-3-[1-(propanossulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lfí-indole-7-carboxamida; 5-(4-clorofenil)-3-[l-(propanossulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]— 5 —{4 — [ (metilsulfonil) amino] fenil}-17í-indole-7-carboxamida; 3-[1-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-metilfenil)-1H-indole-7-carboxamida; 3 —[1—(etilsulfonil)-4-piperidinil]—5—{3 — [ (metilsulfonil) amino] fenil} -lií-indole-7-carboxamida; 5-[4-(acetilamino)fenil]-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil ] -lfí-indole-7-carboxamida; 18 5-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-índole-7-carboxamida; 5-[3-(acetilamino)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[3-(hidroximetil) fenil] -lfí-indole-7-carboxamida; 5-(2,4-difluorofenil)-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-índole-7-carboxamida; 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[4-(metiloxi)fenil]-1H-índole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-índole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-fluorofenil) -1H-indole-7-carboxamida; 5-(4-bifenilil)-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-metilfenil)-1H-indole-7-carboxamida; 5-[3-(etiloxi)fenil]-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(2-fluorofenil)-1H-indole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[3-(trifluorometil) fenil] -li7-indole-7-carboxamida; 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[4-(trifluorometil) fenil] -líí-indole-7-carboxamida; 3 -[1-(etilsulfonil) - 4-piperidinil] - 5-(3-fluorofenil) — 1 ff— índole-7-carboxamida; 5-(3,5-diclorofenil)-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indole-7-carboxamida; e 19 5-(3,4-difluorofenil)-3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-Ιϋ-indole-7-carboxamida; ou um seu sal.
  13. 21. Composto como reivindicado na reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo de: 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(2-tienil)-lH-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-tienil)-lH-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(lH-pirazol-4-il)-1H-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-piridinil)-lH-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(6-fluoro-3-piridinil)-lH-indole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(6-metil-3-piridinil)-1H-índole-7-carboxamida; 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(4-meti1-3-piridinil)-lff-indole-7-carboxamida; e 3-[l-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H- índole-7-carboxamida; ou um seu sal.
  14. 22. Composto como reivindicado na reivindicação 1, o qual é 5-bromo-3- [l-(etanossulfonil)-4-piperidinil]-lH-indole-7-carboxamida ou um seu sal. 20
  15. 23. Composto como reivindicado na reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo de: 3-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-5-fenil-lfí-indole-7-carboxamida; e 5-bromo-3-[l-(metilsulfonil)-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lH-indole-7-carboxamida; ou um seu sal.
  16. 24. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 - 23 ou um seu sal e um ou mais de veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  17. 25. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 - 23, ou um seu sal para ser utilizado em terapia.
  18. 26. Composto de acordo com as reivindicações 1-23 para ser utilizado no tratamento de um distúrbio mediado por actividade cinase inapropriada.
  19. 27. Composto de acordo com as reivindicações 1-23 para ser utilizado no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de IKK2.
  20. 28. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 - 23 ou um seu sal, na preparação de um medicamento para ser utilizado no tratamento de um distúrbio mediado por actividade cinase inapropriada. 21
  21. 29. Utilização de acordo com a reivindicação 28, em que a actividade cinase inapropriada é a actividade inapropriada de IKK2.
  22. 30. Utilização de acordo com a reivindicação 29, em que o distúrbio mediado pela actividade inapropriada de IKK2 é distúrbios inflamatórios e da reparação de tecidos, em particular artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, asma e COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica); osteoartrite, osteoporose e doenças fibróticas; dermatose, incluindo psoriase, dermatite atópica e lesão da pele induzida por radiação ultravioleta (UV); doenças autoimunes incluindo lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondilite anquilosante, rejeição de tecido e órgão, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, aterosclerose, restenose, diabetes, glomerulonefrite, cancro, incluindo doença de Hodgkin, caquexia, inflamação associada a infecção e determinadas infecções virais, incluindo sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), sindrome de insuficiência respiratória do adulto e Ataxia-Telangiectasia.
  23. 31. Utilização de acordo com a reivindicação 30, em que o distúrbio de IKK2 é um distúrbio inflamatório ou da reparação de tecidos.
  24. 32. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio de IKK2 é artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, asma ou COPD.
  25. 33. Utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o distúrbio de IKK2 é asma. 22 34. Utilização de acordo com a reivindicação distúrbio de IKK2 é COPD. 32, em que o
  26. 35. Utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o distúrbio de IKK2 é artrite reumatóide.
  27. 36. Utilização de acordo com a reivindicação 30, em que o distúrbio de IKK2 é seleccionado do qrupo consistindo de doenças autoimunes; rejeição de tecido ou órgão, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral aterosclerose, restenose, diabetes, glomerulonefrite, osteoartrite, osteoporose e Ataxia-Telangiectasia.
  28. 37. Utilização de acordo com a reivindicação 36, em que a referida doença é uma doença autoimune.
  29. 38. Utilização de acordo com a reivindicação 37, em que a doença autoimune é lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite psoriática, ou espondilite anquilosante, diabetes.
  30. 39. Utilização de acordo com a reivindicação 30, em que a doença é cancro e ou caquexia.
  31. 40. Utilização de acordo com a reivindicação 39, em que o cancro é doença de Hodgkin. Lisboa, 22 de Janeiro de 2009 23
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