FR2970965A1 - Composes anti-angiogeniques, compositions pharmaceutiques les comprenant, et leur utilisation - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne des composés ayant une activité anti-angiogénique et/ou antitumorale, les compositions pharmaceutiques les comprenant et leur utilisation dans le traitement du cancer.
Description
COMPOSES ANTI-ANGIOGENIQUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT, ET LEUR UTILISATION
La présente invention concerne des composés ayant une activité anti-5 angiogénique et/ou antitumorale, les compositions pharmaceutiques les comprenant et leur utilisation dans le traitement du cancer. L'angiogenèse est un processus de croissance de nouveaux capillaires sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Trois phénomènes particuliers sont notamment à la base de ce processus : la prolifération, la migration et la différenciation (la 10 tubulogenèse) des cellules endothéliales. L'angiogenèse est activée par certains facteurs de croissances, dits facteurs angiogéniques, tels que le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, facteur de croissance endothélial vasculaire), le FGF-1 (Fibroblast Growth Factor 1, facteur de croissance des fibroblastes 1) ou le FGF-2 (Fibroblast Growth Factor 2, facteur de croissance des fibroblastes 2). 15 Au stade adulte, l'angiogenèse est essentiellement restreinte aux organes endocrines (ovaire, utems, placenta) et au processus de cicatrisation des plaies. Cependant, l'angiogenèse est également impliquée dans de nombreux cas pathologiques, tels que la rétinopathie diabétique, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, et les cancers. En effet, dans ce dernier cas il a été montré que la croissance 20 tumorale était grandement favorisée par l'apparition au sein de ces tumeurs d'une néovascularisation sanguine résultant en particulier de la sécrétion par les tumeurs de facteurs angiogéniques. De nombreuses molécules à activité anti-angiogéniques ont été développées ces dernières années. Parmi elles, le Bevacizumab (Avastatin ®), un anticorps 25 monoclonal anti-VEGF humanisé, a été le premier médicament anti-angiogénique approuvé et est actuellement utilisé dans le traitement thérapeutique des cancers du colon métastatique, du poumon, du sein métastatique et bientôt du rein. Ce médicament, combiné à un traitement par chimiothérapie, permet d'améliorer la survie des patients porteurs de tumeurs cancéreuses agressives. Toutefois, un certain nombre de problèmes sont apparus 30 tels que des effets secondaires indésirables (cicatrisation ralentie, hypertension artérielle, saignements) ou une absence de réponse au traitement d'une fraction imprédictible des patients traités. D'autres molécules, bloquant le même processus d'angiogenèse tumorale, mais visant d'autres cibles moléculaires ont été développées. 35 Ainsi, de petites molécules capables d'inhiber le site de liaison de l'ATP des tyrosines kinase, telles que l'erlotinib 1, le gefitinib 2, ont récemment été approuvées dans le traitement du cancer du poumon. Toutefois, ces molécules posent des problèmes de résistance. Par ailleurs, des molécules capables d'inhiber plusieurs récepteurs de tyrosine kinase, le sorafenib 3 et le sunitinib 4, ont également été approuvées comme médicament pour le traitement du cancer du rein. Toutefois, ces inhibiteurs multiples sont davantage susceptibles d'induire des effets secondaires. En outre, le sorafenib et le sunitinib ont été rapportés comme étant cardiotoxiques. 1 rlotinib H G stinib 15 rarerib La présente invention a pour objet de fournir de nouveaux composés possédant une activité anti-angiogénique et/ou antitumorale pour le traitement et/ou la prévention de maladies liées à l'angiogenèse.
Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne des composés de formule (I) pour leur utilisation pour inhiber l'angiogenèse :
Ra \N-(CH2)m-A-RC
Rb (1)
dans laquelle : NRaRb représente un groupement choisi parmi NHAr, ou un groupe R R représente un groupement choisi parmi H, Cl, Br, I, F, NO2, NRIoRn, N3, OR12 ; Ar représente un groupement choisi parmi Arp ou Are L2 Arp Are L1, L2, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupement choisi parmi -SO2-, -CH2-OC(=0)-, -NHC(=0)-, -OC(=0)-, C(=0)-, NH(C=S)- ; RI, R2, identiques ou différents, sont choisis parmi H, Cl, Br, alkyle en C1-C6, NO2, NR3R4, OR13 ; R3, R4, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupement choisi parmi H ou alkyle en C1-C6 ; A représente un groupement choisi parmi une liaison ou un groupe Het - 10 (CH2)'-, le groupe Het désignant un groupement hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons ; R° représente un groupement choisi parmi ORS, ou NR6R7 ; R5 représente un groupement choisi parmi H, -(CH2)p OH, alkyle en C1- C6, C(-O)R14 R6, R7, identiques ou différents, représentent indépendamment un 15 groupement choisi parmi H, alkyle en C1-C6, C(=O)OR8, NHSO2R9 ; R8 représente un groupement choisi parmi H ou C1-C6 alkyle ; R9 représente un groupement choisi parmi aryle en C6-Clo éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes RI ; Rlo, Ru, identiques ou différents, représentent un groupement choisi 20 parmi H, alkyle en C1-C6, ou aryle en C6-C1o, ou bien Rlo et Rll forment ensemble, avec l'atome d'azote auxquels ils sont attachés, une amine cyclique ; R12, Ru, R14 identiques ou différents, représentent chacun indépendamment un groupement choisi parmi H, alkyle en C1-C6, aryle en C6-Clo ; m est un entier de 1 à 6 ; 25 n est un entier de 1 à 6 ; p est un entier de 1 à 4 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. La présente invention concerne également des composés de formule (I) pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des maladies liées à 30 l'angiogenèse, telles que les cancers, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique, le psoriasis ou l'arthrite rhumatoïde. On désigne par « angiogenèse » le phénomène de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Ce phénomène permet notamment la croissance tumorale. L'angiogenèse se trouve sous la dépendance de facteurs angiogéniques tels que les facteurs VEGF et FGF-2 par exemple. L'activité anti-angiogènique de composés chimiques peut être mise en évidence in vitro en démontrant par exemple l'inhibition à la fois de la prolifération, de la migration et de la tubulogenèse, de cellules endothéliales par les composés de l'invention. La mesure de l'inhibition de la prolifération des cellules endothéliales peut être réalisée en cultivant des cellules endothéliales en présence des composés dont on souhaite évaluer l'activité. La mesure de l'inhibition de la migration des cellules endothéliales peut être réalisée en effectuant une « blessure » sur une monocouche de cellules endothéliales et en incubant ensuite les cellules en présence des composés à tester. On mesure alors le taux de fermeture de la blessure. La mesure de l'inhibition de la tubulogenèse des cellules endothéliales peut être réalisée en mesurant la longueur des bourgeons formés par des cellules endothéliales cultivées sur gel en présence du composé à tester.
On désigne par activité anti-tumorale, une activité permettant d'inhiber la croissance tumorale et/ou d'induire la régression voir la disparition de tumeurs. Cette activité peut être par exemple mise en évidence in vivo en mesurant la masse de tumeurs, dont on a induit le développement chez la souris par injection de cellules tumorales, en présence et en absence d'administration des composés de l'invention.
Parmi les composés de formule (I), un sous-groupe de l'invention est constitué des composés pour lesquels Ar est un groupe Al), notamment un groupe Aria : l' Art a Parmi les composés de formule (I), un autre sous-groupe de l'invention est constitué des composés pour lesquels LI est un groupe -SO2-.
Parmi les composés de formule (I), un autre sous-groupe de l'invention est constitué des composés pour lesquels RI est NR3R4, de préférence N(CH3)2. Parmi les composés de formule (I), un autre sous-groupe de l'invention est constitué des composés de formule (Ia) : S'NH-(CH2)m-A-R° (la)
Parmi les composés de formule (I), un autre sous-groupe de l'invention est constitué des composés de formule (Ib) : RbRaN-(CH2)m- \ / -(CH2)n NR6R7
(lb) Parmi les composés de formule (I), un autre sous-groupe de l'invention est constitué des composés pour lesquels m=3.
Parmi les composés de formule (I), un autre sous-groupe de l'invention est constitué des composés pour lesquels A est un groupe Het-(CH2)'-, notamment un groupe où Het désigne une amine cyclique, en particulier un groupe / \ -N\ /N-(CH2)n Parmi les composés de formule (I), un autre sous-groupe de l'invention est constitué des composés pour lesquels n=3.
Parmi les composés de formule (I), un autre sous-groupe de l'invention 15 est constitué des composés pour lesquels Re est NR6R7.
Parmi les composés de formule (I), un autre sous-groupe de l'invention est constitué des composés pour lesquels NR6R7 est NHC(=O)OR8, notamment NHC(=O)OC(CH3)3.
Parmi les composés de formule (I), les composés suivants peuvent être
20 cités (nomenclature IUPAC générée par le logiciel AutoNom) : tert-butyl 3444345-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido)propyl)pipérazin-1 -yl)propylcarbamate (cob 223)
- tert-butyl3-(4-(3-(naphthalène-l- sulfonamido)propyl)pipérazin-lyl)propylcarbamate (cob 235)
25 - tert-butyl3-(4-(3-phénylamidopropyl)pipérazin-l-
yl)propylcarbamate (cob 237)
- tert-butyl3-(4-(3-(4-méthylphénylsulfonamido)propyl)pipérazin-lyl) propylcarbamate (cob 236)
- 4-nitrobenzyl N-[3-(4-{3-[(tert-
30 butoxycarbonyl)amino]propyl}pipérazin-l-yl)propyl] carbamate (cob 238) 5 - 5-(diméthylamino)-N-[3-(diméthylamino)propyl]naphthalène-1 - sulfonamide (cob 221) - 5-(diméthylamino)-N-[3-hydroxypropyl]naphthalène-1 -sulfonamide (cob 220) - 2-(2-{4-[5-(diméthylamino)naphthalène-l-sui fonyl]pipérazin-lyl } éthoxy)éthan- l -ol (cob 224) - 2-{2-[5-(diméthylamino)naphthalène-l-sui fonami do] éthoxy } éthan-1-ol (cob 225) N-{3-[4-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)pipérazin-l-yl]propyl}- 1,8-naphtalimide (cob 227) - Chlorhydrate de N-(3-aminopropyl)-1,8-naphtalimide (cob 226) - Chlorhydrate de N-{3-[4-(3-aminopropyl)pipérazin-l-yl]propyl}-1,8-naphtalimide (cob 228) - 1,3-bis(5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido)- propane (05-06-L-F 1 1) - N-(5-(diméthylamino)naphthalène-l-sulfonyl)-N'-(tertbutoxycarbonyl)-1, 3-diamiopropane (05-102-L-B09) - 3-(5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido)-propylamine (05-06-L-D03) - Dansylcadavérine - 645-chloro-naphthalène-1 -sulfonamido)hexylamine (W7) - 1,4-bis[(5-(diméthylamino)naphthalène-1 - sulfonamido)propyl]pipérazine (Cob 222) Parmi ceux-ci, les composés suivants sont particulièrement préférés : - tert-butyl3-(4-(3-(5-(diméthylamino)naphthalène-lsulfonamido)propyl) pipérazin-l-yl)propylcarbamate (cob 223) - N-{3-[443-tert-butoxycarbonylaminopropyl)pipérazin-l-yl]propyl}-1, 8-naphtalimide (cob 227) - 1,3-bis [5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido] diaminopropane (05-06-L-F 11) - N-(5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido)-N'-(tertbutoxycarbonyl)-1,3-diamino-propane (05-102-L-B09) Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont administrés en mono- ou en co-thérapie, avec un ou plusieurs autres principes actifs connus pour traiter la maladie liée à l'angiogenèse souhaitée. Ainsi, les thérapies anti-cancer telles que la chirurgie, la radiothérapie, l'hormonothérapie ou la chimiothérapie peuvent être combinées avec les composés selon l'invention. A titre d'exemple, les composés selon 10 15 20 25 30 l'invention peuvent être co-administrés avec un ou plusieurs autres agents anticancéreux connus, comme le taxol, le paclitaxel et autres.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une méthode pour inhiber l'angiogenèse, notamment une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies liées à l'angiogenèse, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) à un patient qui en a besoin.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet les composés de formule Ra \ N-(Cl2)m-A Rb (1)
Dans laquelle
Ra, Rb, R°, A et m étant tels que définis ci-dessus,
A l'exclusion des composés :
- N-(5-(diméthylamino)naphthalène- l -sulfonyl)-N' -(tertbutoxycarbonyl)-1,3-diamino-propane (05-102-L-B09)
- N-(5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido)-1,3- propylamine (05-06-L-D03)
- 645-chloro-naphthalène-1 -sulfonamido)hexylamine (W7) 1,4-bis[(5-(diméthylamino)naphthalène-1 -
sulfonamido)propyl]pipérazine (Cob 222)
- 5-(diméthylamino)-N-[3-(diméthylamino)propyl]naphthalène-1 - sulfonamide (cob 221)
- 5-(diméthylamino)-N-[3-hydroxypropyl]naphthalène-1 -sulfonamide (col) 220)
- 1,3-bis(5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido)- propane (05-06-L-F11)
- Dansylcadavérine Parmi les composés de formule (I), les composés suivants peuvent être plus particulièrement cités :
- tert-butyl3-(4-(3-(5-(diméthylamino)naphthalène-lsulfonamido)propyl) pipérazin-l-yl)propylcarbamate (cob 223) Rb - 4-nitrobenzyl N-[3-(4-{3-[(tertbutoxycarbonyl)amino]propyl}pipérazin-1-y1)propyl] carbamate (cob 238) - tert-butyl3-(4-(3-(naphthalène-l-sui fonami do)propyl)pipérazin-lyl)propylcarbamate (cob 235) - tert-butyl3-(4-(3-(4-méthylphénylsul fonamido)propyl)pipérazin-lyl)propylcarbamate (cob 236) - N- { 3-[443 -tert-butoxycarbonylaminopropyl)pipérazin- l -yl]propyl } - 1,8-naphtalimide (cob 227) - Chlorhydrate de N-{3-[4-(3-aminopropyl)pipérazin-l-yl]propyl}- 1,8-naphtalimide (cob 228) Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition, notamment à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (1) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent. Définitions Selon la présente invention, les radicaux « alkyle » représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, et le 1-méthylpentyle. Selon la présente description, « hétérocycloalkyle » désigne un système cyclique saturé comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N ou S. Comme exemple de groupe hétérocycloalkyle, on peut notamment citer les groupes pyrrolidinyles, pyrrolinyles, imidazolidinyles, imidazolinyles, pirazolidinyles, pirazolinyles, pyrazalinyles, pipéridyles, ou pipérazinyles. « Aryle » désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou 35 bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux aryles, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle.
Selon la présente description, « hétéroaryle » désigne un système hydrocarboné aromatique, mono ou bicyclique comprenant de 5 à 10 chaînons, notamment de 5 à 7 chaînons. Selon la présente description, les groupes « hétérocyclyles » comprennent les groupes hétéroaryles et hétérocycloalkyles. Selon la présente description, les « amines cycliques » représentent des groupes hétérocyclyles tels que définis ci-dessus, comprenant un atome d'azote. L'expression « sels pharmaceutiquement acceptables » fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide, on trouve les sels d'addition d'acide inorganique tels que bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, ainsi que les sels d'addition d'acide organique tels que acétate, oxalate, valerate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates et analogues. (Voir par exemple S.M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66 :p.1-19 (1977». Les sels d'addition basique comprennent des sels dérivés de bases inorganiques telles que les hydroxydes d'ammonium et de métal alcalin ou alcalino-terreux, les carbonates, ou bicarbonates ainsi que les sels dérivés de bases organiques telles que les amines aliphatiques et aromatiques, les diamines aliphatiques et les hydroxyalkylamines. Comme exemple de bases utiles pour préparer des sels d'addition basique, on peut citer notamment l'hydroxyde d'ammonium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de calcium, la méthylamine, la diéthylamine, l'éthylène diamine ou l'éthanolamine. Les exemples qui suivent sont décrits à titre illustratif et non limitatif. 30 FIGURES Figure 1 : Inhibition in vitro de la formation de bourgeons endothéliaux dans des cellules HMEC-1 sous forme de sphéroïdes par les composés COB 223 et 05-06-L-F 11 en présence de sérum. 35 Figure 2 : Inhibition in vitro de la formation de bourgeons endothéliaux dans des cellules HMEC-1 sous forme de sphéroïdes par les composés COB 223 et 05-06-L-F 11 en présence de FGF-2.
Figure 3 : Inhibition in vitro de la formation de bourgeons endothéliaux dans des cellules souches embryonnaires par les composés COB 223 et 05-06-L-F1. Figure 4 : Inhibition in vivo de la croissance de tumeurs TS/A par le composé COB 223.
EXEMPLES Matériels et Méthodes Culture cellulaire et réactifs Les cellules HMEC-1 ont été fournies par le Centre de Contrôle et de Prévention des maladies (Center for Disease Control and Prevention) (Atlanta, GA, USA). Les cellules HMEC-1 et NIH-3T3 ont été maintenues dans le DMEM contenant Ig/1 de glucose (Invitrogen, Cergy Pontoise, France) auquel ont été ajoutés 10% de sérum foetal de veau (FCS) (Biowest, Abcys, Paris, France). Des cellules endothéliales microvasculaires de derme humain (HMVEC-d, LONZA, Bâle, Suisse) ont été maintenues dans un milieu de croissance endothéliale (EGM-2-MV, Cambrex) auquel ont été ajoutés 5% de de FCS, ainsi que des additifs recommandés par le fabricant. Les cellules souches embryonnaires CJ7 (Swiatek PJ, 1993, Gene Dev) ont été cultivées sur des boîtes recouvertes de gélatine dans un milieu de Dulbecco modifié par Iscove (Invitrogen, Carlsbad, CA,) auquel ont été ajoutés 15 % de FCS, 1% d'acides aminés non essentiels, 1% d'ATAM, 150 µM de monothioglycérol et 1000 U/mL de Facteur d'Inhibition de la Leucémie (ESGRO®, Chemicon, Temecula, CA). Les cellules TS/A-luc ont été généreusement offertes par Dr Jean-Luc Coli (INSERM U823) (Sancey L, Dufort S, Josserand V, Keramidas M, Righini C, Rome C, Faure AC, Foillard S, Roux S, Boturyn D, Tillement O, Koenig A, Boutet J, Rizo P, Dumy P, Coli JL. Drug development in oncology assisted by noninvasive optical imaging. Int J Pharm. 379: 309-16. (2009)).
Préparation de lignées cellulaires fluorescentes Les cellules HMEC-1 ou NIH-3T3 ont été infectées par un rétrovirus défectif codant pour la protéine eGPF (Enhanced Green Fluorescent Protein). Une construction contenant eGFP, sous contrôle du promoteur du cytomégalovirus humain herpétique (hCMV) a été sous-cloné dans le vecteur pLNCX. Cette construction a été introduite dans les cellules PT67 par transfection avec Effectène (Qiagen, Hilden, Allemagne). Le surnageant des cellules PT67 a été filtré pour récupérer les particules virales, afin d'infecter les cellules HMEC-1 et 3T3. Les clones exprimant eGFP ont été choisis par sélection à la néomycine. Les clones résistants ont été isolés par dilution limite et amplifiés dans des lignées cellulaires indépendantes. Ces lignées cellulaires exprimant de façon stable la protéine eGFP ont été nommées HMEC-I-GFP et 3T3-GFP. 2970965 li Test de la "blessure" Des monocouches de cellules confluentes ont été blessées avec la pointe d'une pipette plastique, lavées délicatement avec un tampon phosphate (PBS) et traitées avec des milieux finaux contenant des composés de formule (I). Les cellules ont été 5 placées à 37°C dans l'incubateur et photographiées aux temps indiqués. La quantification de la fermeture de la blessure dans la monocouche a été réalisée en utilisant le programme Image J (NIH). Les résultats sont exprimés en pourcentage de blessure fermée à T24 comparée à la blessure initiale à T0.
10 Différenciation des cellules souches embryonnaires (ESC) dans le lignage endothélial Les cellules CJ7 (1000 cellules/puits ; plaques de culture non traitées 12-puits) ont été soumises à une différenciation dans des gels de collagène dans un milieu Iscove contenant du Glutamax (Milieu Dulbecco modifié par Iscove) auquel ont été ajoutés 15 1,2 mg/mL de collagène 1 (BD Biosciences, Bedford, MA), 15% de sérum foetal de veau (Invitrogen), 450 p.M monothioglycérol (Sigma-Aldrich), 10 gg/mL d'insuline (Roche Diagnostics, Bâle, Suisse), 50 U/mL de pénicilline et 50 µg/mL streptomycine (Invitrogen), tel que précédemment décrit. Un mélange de facteurs de croissance a également été ajouté contenant 50 ng/mL de VEGF-A humain (AbCys), 100 ng/mL de 20 bFGF humain (Dr. A. Baird, Whittier Institute, La Jolla, CA) (Vittet D, Prandini MH, Berthier R, Schweitzer A, Martin-Sisteron H, Uzan G, Dejana E. Embryonic stem cells differentiate in vitro to endothelial cells through successive maturation steps. Blood 88:3424-31 (1996).). Au jour 6, les composés de formule (I) (solutions dans le DMSO) ont été ajoutés aux concentrations indiquées avec un nouvel ajout de 50 ng/mL de VEGF-A 25 humain et 100 ng/mL de FGF-2 humain. La différenciation a été réalisée pendant 11 jours.
Immunocytochimie de corps embryonnaires Les gels de collagène contenant des corps embryonnaires (EB) ont été deshydratés en utilisant des lingettes Kimwipes® Lite (Kimberly Clark, Nanterre, France) 30 et une membrane en nylon, puis fixés par du paraformaldéhyde pendant 15 min à température ambiante. Les corps embryonnaires ont été incubés 1 h avec un anticorps monoclonal de rat dirigé contre la molécule d'adhésion des cellules endothéliales ou plaquettes de souris (PECAM)/CD31 (clone MEC-13.3, un don de Dr A. Vecchi, Milan, Italie) tel que précédemment décrit (Vittet et al. PNAS, 1997), puis incubés avec un 35 anticorps d'âne anti-rat marqué avec une cyanine-3 (Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Les corps embryonnaires ont ensuite été examinés avec un microscope fluorescent. Pour quantifier les bourgeons endothéliaux, les images ont été prises avec un appareil photographique et la longueur totale des bourgeons endothéliaux a été réalisée par analyse morphométrique en utilisant le logiciel Metamorph (Molecular Devices, Downington, PA).
Invasion de sphéroïdes HMEC-GFP dans la matrice collagène Les cellules HMEC-GFP ont été développées sous forme de sphéroïdes dans un milieu Dulbecco modifié par Iscove contenant 0,2% de méthylcellulose dans des plaques 96 puits à fond rond. Deux jours après, les sphéroïdes ont été recueillis et l'invasion a été permise dans un milieu Dulbecco modifié par Iscove (IMDM), auquel ont été ajoutés 1,2 mg de collagène de type I, 50 U/mL de penicilline, 50 µg/mL de streptomycine. Les composés de formule (I) (en solution dans le DMSO) ou bFGF (en présence de la même quantité de DMSO) ont été ajoutés dans la préparation avant la gélification du collagène.
Analyse du cycle cellulaire Les cellules HMVECd ont été privées de sérum pendant 48h, et ont ensuite été traitées avec des composés de formule (I) dans le milieu final (FCS 10%). Après 24 h, les cellules ont été trypsinisées et rassemblées avec les milieux conditionnés. Les noyaux ont ensuite été colorés avec l'iodure de propidium en utilisant le kit « Cycle Test Plus DNA» selon les instructions du fabricant (Becton Dickinson). Les extraits cellulaires ont été analysés en utilisant le cytomètre de flux FACScalibur (Becton Dickinson).
Modèle de tumeur-TS/A de souris Ce modèle a été choisi du fait de sa croissance rapide et de sa dépendance à l'angiogenèse dans des souris nude standards. Ce modèle a été utilisé pour étudier les effets in vivo du composé COB 223. Les cellules TSA/Luc (2 x 106 cellules dans 100 µL de Matrigel 50% dans le DMEM) ont été injectées en sous-cutanée dans le flanc droit de souris nu/nu. Sept jours après inoculation de la tumeur, les souris ont subi une injection intrapéritonéale (i.p.) soit du véhicule à base de solvant (4 % DMSO) ou de 0,5 mg de COB 223 et des injections similaires ont été réalisées toutes les 48 heures. La taille de la tumeur a été mesurée avec un pied à coulisse et le volume a été calculé en appliquant la formule [L x 12 x 0,5], dans laquelle L et 1 représentent la longueur et la largeur respectivement. Toutes les souris ont été tuées 18 jours après inoculation de la tumeur. Au jour 15, les tumeurs ont été visualisées sous forme d'image dans un appareil d'imagerie par bioluminescence IVIS Lumina (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA, USA). Les souris ont été visualisées 15 minutes après injection ip de 1a luciférine.
Synthèse chimique des composés de formule (I) Protocole général Des quantités stoechiométriques (0,65 mmol) de chlorure d'acyle et d'alkylamine (RNH2) sont mélangées dans le dichlorométhane (3 mL) et la solution obtenue est agitée 15h à température ambiante. Une solution aqueuse (1M) de carbonate de sodium (3 mL) est ajoutée et le mélange obtenu est agité vigoureusement pendant 1 heure. On laisse ensuite décanter le mélange jusqu'à séparation nette de deux phases. La phase organique est séparée, lavée plusieurs fois avec de l'eau, puis avec une solution de Brine. Elle est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. La plupart des composés de formule (I) obtenus sont isolés sous forme d'huiles. La pureté des composés a ensuite été vérifiée par HPLC (Chromatographie Liquide à Haute Performance), et les structures chimiques confirmées par analyse RMN. Les chlorures d'acyle mis en oeuvre selon ce protocole général sont des chlorures d'acide carboxyliques (chlorure de benzoyle), les chlorures d'acide sulfonique (les chlorures de tosyle, d'acide naphtalène sulfonique, et de dansyle et des chloroformates (chlorure de para-nitrobenzyloxycarbonyle). Les alkylamines mises en oeuvre comme produit de départ peuvent contenir différent groupes fonctionnels (alcool, éther, amine, carbamate).
Les composés W7, monodansylcadaverine, 1,2-éthylènediamine, 1,3-diaminopropane, 1,4-diaminobutane ont été fournis par Sigma-Aldrich (St Louis).
Résultats Exemple 1 : tert-butyl 3-(4-(3-(5-(diméthylamino)naphthalène-1 - 25 sulfonamido)propyl)pipérazin-1 yl)propylcarbamate (cob 223) Le composé Cob 223 a été préparé selon le protocole général ci-dessus, à partir du chlorure de dansyle et du 3-[4-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)-pipérazin-lyl]propylamine. Celle-ci a été préparée selon Ryckebusch et al, Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 3783. 30 2 .H N ~ H ~NNyO-< o RMN 1H (CDC13) 8 8,51 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 5,35 (large s, NH), 3,16-3,22 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,3-2,5 (large m, 8H), 1,57-1,66 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Exemple 2 : tert-butyl 3-(4-(3-(naphthalène-l- sulfonamido)propyl)pipérazin-1 yl)propylcarbamate (cob 235) Le composé Cob 235 a été préparé selon le protocole général ci-dessus à partir de chlorure d'acide naphthalène sulfonique et de 3-[4-(3-tertbutoxycarbonylaminopropyl)-pipérazin- l -yl]propylamine. Celle-ci a été préparée selon Ryckebusch et al, Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 3783. 02s.N N^ O RMN 1H (CDC13) 5 8,59-8,62 (m, 1H), 8,15-8,17 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 1H), 7,43-7,54 (m, 3H), 5,37 (broad s, 1H), 5,21 (large s), 3,11-3,13, (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,21-2,39 (large m, 8H), 1,50-1,62 (m, 4H), 1,48 (s, 9H) Exemple 3 : tert-butyl 3-(4-(3 phénylamidopropyl)pipérazin-1 - yl)propylcarbamate (cob 237) Le composé Cob 237 a été préparé selon le protocole général à partir de chlorure de benzoyle et de 3-[4-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)-pipérazin-l- yl]propylamine. Celle-ci a été préparée selon Ryckebusch et al, Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 3783. RMN 1H (CDC13) 8 8,21 (large s, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 7,35-7,47 (m, 25 3H), 5,36 (large s, 1H), 3,51 (quad, 2H), 3,13 (quad, 2H), 2,34-2,55 (m, 8H), 1,75 (quint, 2H), 1,61 (quint, 2H), 1,41 (s, 9H)
Exemple 4 : tert-butyl 3-(4-(3-(4-méthylphénylsulfonamido)propyl)pipérazin-1 yl)propylcarbamate (cob 236) 30 Le composé Cob 236 a été préparé selon le protocole général ci-dessus à partir de chlorure d'acide para-toluène sulfonique et de 3-[4-(3-tert- butoxycarbonylaminopropyl)-pipérazin-l-yl]propylamine. Celle-ci a été préparée selon Ryckebusch et al, Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 3783. o2s,N. ,N~ ~N ~/ o RMN 1H (CDC13) 8 7,71 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 5,4 (large s, 1H), 3,14-3,20 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,36-2,44 (m, 13H), 1,56-1,68 (m, 4H), 1,42 (s, 9H)
Exemple S : 4-nitrobenzyl N-[3-(4-(3-[(tertbutoxycarbonyl)amino]propyl}pipérazin-1 yl)propyl] carbamate (cob 238) Le composé Cob 238 a été préparé selon le protocole général ci-dessus, à 10 partir de chloroformiate de para-nitrobenzyle et de de 3-[4-(3-tertbutoxycarbonylaminopropyl)-pipérazin-l-yl]propylamine. Celle-ci a été préparée selon Ryckebusch et al, Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 3783. H ~NNyo~ o RMN 1H (300Hz CDC13) : 8 8,19 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 6,16 (large s, 15 NH), 5,36 (large s, NH), 5,17 (s, 2H), 3,28 (quad, 2H), 3,13-3,19 (m, 2H), 2,37-2,46 (m, 8H), 1,59-1,72 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Exemple 6 : 5-(diméthylamino)-N-[3-(diméthylamino)propylJnaphthalène-1 -sulfonamide (cob 221) 20 Le composé Cob 221 préparé selon le protocole général à partir de chlorure de dansyle et de N,N-diméthylaminopropyl amine (Aldrich). \N/ o2s, N ,.,.-, N i H RMN 1 H (300Hz CDC13) : S 8,49-8,52 (m, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H), 8,21-8,23 (m, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 2,16 25 (t, 6H), 1,55 (quint, 2H) 10 15 20 25 Exemple 7 : 5-(diméthylamino)-N-[3-hydroxypropyl]naphthalène-1 - sulfonamide (cob 220) Le composé Cob 220 a été préparé selon le protocole général, à partir de chlorure de dansyle et de 3-hydroxpropylamine (Aldrich). \Ni O2S, N ~~OH H
RMN 1H (300Hz CDC13) : b 8,56 (d, 1H), 8,24-8,31 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 3,66 (large m, 2H), 3,06 (quad, 2H), 2,80 (s, 6H), 1,64 (quint, 2H) Exemple 8 : 2-(2-{4-[5-(diméthylamino)naphthalène-1 -
sulfonyl]pipérazin-1 yl}éthoxy)éthan-1 -ol (cob 224)
Le composé Cob 224 a été préparé selon le protocole général à partir de chlorure de dansyle et de 1-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]pipérazine (Aldrich). 02S , N RMN 1H (300Hz CDC13) : b 8,55 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,16, (d, 1H), 3,49-3,62 (m, 6H), 3,22-3,25 (m, 4H), 2,87 (s, 6H), 2,53-2,57 (m, 6H)
Exemple 9 : 2-{2-[5-(diméthylamino)naphthalène-1 - sulfonamido]éthoxy}éthan-1 -ol (cob 225) Le composé Cob 225 a été préparé selon le protocole général à partir de chlorure de dansyle et de 2-(2-Aminoethoxy)ethanol (Aldrich). OZS~ NH
~O ~~OH RMN 1H (300Hz CDC13) : 8 8,57 (d, 1H), 8,25-8,32 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 5,25 (m, 1H, NH), 3,57 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,13, (m, 2H), 2,91 (s, 6H).
Exemple 10: N-{3-[4-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)pipérazin-1-ylJpropyl}-1, 8-naphtalimide (cob 227) Le composé Cob 227 a été préparé selon le protocole général à partir d'anhydride naphthalique et de 3-[4-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)-pipérazin-lyl]propylamine. Celle-ci a été préparée selon Ryckebusch et al, Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13, 3783. Tfus=196-198°C RMN 1H (300Hz CDC13) : 8 8,60-8,63 (m, 2H), 8,21-8,24 (m, 2H), 7,75-15 7,80 (m, 2H), 5,44 (s, 1H, NH), 4,42-4,30 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,50-2,57 (m, 8H), 2,38-2,41 (m, 4H), 1,92-2,06 (m, 2H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,44 (s, 9H) Exemple 11 : N-(3-aminopropyl)-1,8-naphtalimide hydrochloride (cob 226) 20 Le composé Cob 226 a été préparé à partir d'anhydride naphthalique et d'un large excès de diaminopropane (Aldrich). o RMN 1H (300Hz DMSO): 8 8,49-8,52 (m,2H), 7,96 (large s), 8,46-8,49
(m,2H), 7,86-7,91 (m,2H), 4,10-4,15 (m, 2H), 2,79-3,04 (m, 2H), 1,94-2,03 (quint, 2H). Exemple 12 : Chlorhydrate de N-{3-[4-(3-aminopropyl)pipérazin-1 - ylJpropyl}-1,8-naphtalimide hydrochloride (cob 228)
Le composé Cob 228 a été préparé à partir d'anhydride naphthalique et
d'un large excès de bis(3-aminopropyl)pipérazine (Aldrich). o 25 30 10 15 RMN 1H (300Hz DMSO): 8 8,46-8,52 (m, 4H), 8,12 (broad s), 7,86-7,91 (m, 2H), 4,12-4,16 (t, 2H), 3,2-3,6 (broad m, 14H), 2,14-2,16 (m, 2H), 1,98-2,00 (m, 2H)
Exemple 13 : 1,3-bis [5-(diméthylamino)naphthalène-1-sulfonamido] 5 diaminopropane (05-06-L-F11) Le composé 05-06-L-F11 a été préparé selon le protocole général à partir de chlorure de dansyle et de 1,3-diaminopropane (Aldrich). N N RMN 1H (200Hz CDC13): 8 8,40-7,00 (m, 12H), 4,80 (t, 2H), 2,80 (m, 16H), 1,35 (quint, 2H).
Exemple 14 : N-(5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido)-N'-(tertbutoxycarbonyl)-1,3-diamino propane (05-102-L-B09) Le composé 05-102-L-B09 a été préparé selon le protocole général à partir de chlorure de dansyle et de tert-butyl 3-aminopropylcarbamate (Aldrich). 02S,NNH H O2 1 o /-\/ , N ~ N OZS H H RMN 'H (200Hz CDC13) : 8 8,50 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 20 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 5,70 (br t, 1H), 4,50 (br t, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,05 and 2,90 (2m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Exemple 15 : N-(5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido)-1, 3-diamino propane (05-06-L-D03) 25 Le composé 05-06-L-D03 a été préparé selon le protocole général à partir de chlorure de dansyle et d'un large excès de 1,3-diaminopropane.
Ozs, H NH, RMN 1H (200Hz CDC13) : S 8,50 - 7,00 (m, 6H, m), 3,80 (large m, 3H), 2,95-2,60 (m, 10H), 1,40 (q, 2H) Exemple 16: Criblage de molécules anti-angiogéniques à partir d'une bibliothèque La bibliothèque de composés chimiques du Département de Chimie Moléculaire (CNRS UMR 5250, University Joseph Fourier Grenoble) composée de 1360 molécules a été criblée au moyen d'un test cellulaire d'angiogenèse adapté.
La plupart des molécules antiangiogéniques ont la capacité d'inhiber la fermeture spontanée d'une blessure réalisée en griffant une monocouche de cellules endothéliales avec la pointe d'une pipette. Afin d'adapter ce test de « fermeture de blessure » à la contrainte d'un criblage à grande échelle, une lignée fluorescente de cellules endothéliales microvasculaires a été générée par infection d'un rétrovirus défectif codant eGFP (enhanced Green Fluorescent Protein) dans la lignée cellulaire HMEC-1 immortalisée. Afin de sélectionner les molécules qui affecteront sélectivement la migration cellulaire endothéliale et d'exclure les molécules qui interfèrent avec les mécanismes généraux de la migration cellulaire dans tout type de cellule, une lignée cellulaire de fibroblastes fluorescents a également été générée en réalisant une transduction rétrovirale du gène eGFP dans les fibroblastes 3T3 de souris. Toutes les molécules ont ensuite été testées en triple sur des cellules à une concentration de 25 µM dans des plaques 96 puits. Les molécules inhibant la fermeture de la blessure ont ensuite été testées à nouveau dans des conditions similaires sur des cellules 3T3. Les résultats sont rapportés sur le tableau 1 ci-dessous. La molécule la plus efficace, COB 223, inhibe la migration des cellules endothéliales avec un EC50 de 5 µM tandis que son EC50 est de 25 µM sur la fermeture de blessure de cellules 3T3. De façon intéressante, certaines molécules telles que COB 227 apparaissent moins actives sur des cellules endothéliales (EC50 = 18 µM) mais beaucoup plus spécifiques (EC50 pour des cellules 3T3 = 250 µM). 19 IC50 HMEC-GFP pM 15 pM 18 NM 18 pM 20 NM 5 V ~N` ^ 0y ~ G ®® 0 Ô SAN" ~ N O ` H H COB223 05-06-L-F11 COB227 05-102-L-B09 COB238 COB221 COB228 05-06-L-D03 W7 FormulesIC50 3T3-GFP 25 NM \N/ \N/ ° 40 pM 250 NM 150 NM >50NM
S\HH - \N/ 0 20 pM 150 NM 25 pM 40 NM 25 NM 200 NM 35 NM 35 NM o N- 1 \ / COB235 COB220 40 pM 40 uM >50pM >50pM Tableau 1
Exemple 17 : Effet de COB 223 dans différents tests d'angiogenèses in vitro L'activité du composé COB 223 et du composé 05-06-F11, le deuxième analogue le plus efficace, a ensuite été testée dans une série de tests d'angiogenèse in vitro. En premier lieu, les cellules HMEC-1 ont été cultivées sous forme de sphéroïdes, transférées dans un gel de collagène, puis on a laissé croître ces cellules en présence soit de leur sérum (Figure 2) soit de FGF-2 (Figure 3). Il a été observé que les deux molécules inhibent de façon importante la croissance cellulaire endothéliale à une concentration de 10 µM, quelque soit le facteur stimulant en présence. Un autre test développé dans le laboratoire des inventeurs, utilisant la capacité des cellules souches embryonnaires murines de se différencier en cellules de la lignée endothéliale (vasculogénèse) et de former des bourgeons endothéliaux (angiogenèse) lorsqu'elles sont cultivées en tant que corps embryonnaires dans des gels de collagène tri-dimensionnels. Comme il apparaît sur la Figure 3, COB 223 et 05-06-L-F11 n'affectent pas la différenciation endothéliale des cellules ES mais bloque complètement la formation des bourgeons endothéliaux (CD31-positif).
L'effet des composés 05-06-F11 et COB 223 sur la prolifération des cellules endothéliales à travers l'analyse du cycle cellulaire par cytométrie de flux à fluorescence (FACS) a également été étudié. Afin d'évaluer tout effet pro-apoptotique potentiel, les cellules adhérentes et en suspension ont été analysées. Les cellules endothélialescultivées en l'absence de sérum ont été stimulées avec 10% de sérum de veau foetal en l'absence et en présence des composés (cf. Tableau 2). Aucun changement n'a été observé dans le pourcentage de cellules apoptotiques ou nécrotiques (pre-Gl) tandis que les deux composés diminuent très fortement le nombre de cellules engagées dans la phase S (de 20 % à moins de 8%). Ces composés apparaissent ainsi comme étant des agents antiprolifératifs pour les cellules HMVECds.30 HMVEC-d % Sub-G1 %G1 %S %G2 Absence de sérum DMSO 0,6 91,6 4,4 3,4 FCS DMSO 0,3 65,3 19,7 14,7 FCS COB223 0,5 88,2 7,6 3,7 FCS 05-06-L-F11 0,3 88,4 7,6 3,7 Tableau 2: Analyse du cycle cellulaire sur des cellules HMVEC-d traitées avec les composés 05-06-L-Fl 1 ou COB 223.
Exemple 18 : Effets du COB 223 sur la formation de la tumeur in vivo Dans la mesure où la croissance de nombreuses tumeurs in vivo dépend de l'angiogenèse, il a été vérifié si la molécule anti-angiogénique COB 223 était capable de réduire la croissance de la tumeur. Les inventeurs ont utilisé des cellules TS/A, des cellules de tumeurs mammaires murines exprimant la luciférase, qu'ils ont injectées à des souris nude par voie sous-cutanée. 5 mg de COB 223 ou de son véhicule (4% de DMSO dans le PBS) ont été injectés ip chaque jour à des souris porteuses de tumeurs TS/A-luc du jour 7 jusqu'au jour 18. Comme il apparaît sur la Figure 4, l'injection de COB 223 réduit significativement la croissance de tumeurs TSA comme mesuré par la taille totale des tumeurs et la quantité de cellules tumorales vivantes mesurées au jour 15 par imagerie par bioluminescence non-invasive. La différence dans la taille des tumeurs est statistiquement significative (p<0,05) du jour 9 jusqu'au jour 17.
Claims (10)
- REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) pour son utilisation pour inhiber l'angiogenèse : Ra N-(CH2)m-A Rb Rb (1) dans laquelle : NRaRb représente un groupement choisi parmi NHAr, ou un groupe R représente un groupement choisi parmi H, Cl, Br, I, F, NO2, NR1oR1l, N3, OR12 ; Y L2 Are L1, L2, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupement choisi parmi -SO2-, -CH2-OC(=0)-, -NHC(=0)-, -OC(=0)-, C(=0)-, -NHC(=S)-.; 15 R1, R2, identiques ou différents, sont choisis parmi H, Cl, Br, alkyle en C1-C6, NO2, NR3R4, OR13 ; R3, R4, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupement choisi parmi H ou alkyle en C1-C6; A représente un groupement choisi parmi une liaison ou un groupe Het - 20 (CH2)'-, le groupe Het désignant un groupement hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons ; R° représente un groupement choisi parmi OR5, ou NR6R7 ; R5 représente un groupement choisi parmi H, -(CH2)p-OH, alkyle en C1- C6, C(-O)R14 ; R6, R7, identiques ou différents, représentent indépendamment un 25 groupement choisi parmi H, alkyle en C1-C6, C(=O)OR8, NHSO2R9 ; R8 représente un groupement choisi parmi H ou C1-C6 alkyle ; 10 Ar représente un groupement choisi parmi Art ou Are R\~ ~ R2 Ari RR9 représente un groupement choisi parmi aryle en C6-Cio éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes RI ; RI 0, Rai, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi H, alkyle en C1-C6, ou aryle en C6-C l o, ou bien Rl o et RI] forment ensemble, avec l'atome d'azote auxquels ils sont attachés, une amine cyclique ; R12, Ri3, RI4 identiques ou différents, représentent chacun indépendamment un groupement choisi parmi H, alkyle en C1-C6, aryle en C6-Clo ; m est un entier de 1 à 6 ; n est un entier de 1 à 6 ; p est un entier de 1 à 4 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
- 2. Composé de formule (I) pour son utilisation selon la revendication 1, dans le traitement et/ou la prévention des cancers, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique, le psoriasis ou l'arthrite rhumatoïde.
- 3. Composé de formule (1) pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle Ar est un groupe Ari.
- 4. Composé de formule (I) pour son utilisation selon la revendication 3, dans laquelle L1 est un groupe -SO2-.
- 5. Composé de formule (1) pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle RI est NR3R4, de préférence N(CH3)2.
- 6. Composé de formule (I) pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle m=3.
- 7. Composé de formule (1) pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle n=3.
- 8. Composé de formule (I) pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes choisi parmi : - tert-butyl3-(4-(3-(5-(diméthylamino)naphthalène-lsulfonamido)propyl) pipérazin- l -yl)propylcarbamate - tert-butyl3-(4-(3-(naphthalène-l-sulfonamido)propyl)pipérazin-1-30 yl)propylcarbamate - tert-butyl3-(4-(3-phénylamidopropyl)pipérazin-l- yl)propylcarbamate - tert-butyl3-(4-(3-(4-méthylphénylsulfonamido)propyl)pipérazin-lyl) propylcarbamate 35 4-nitrobenzyl N-[3-(4-{3-[(tertbutoxycarbonyl)amino]propyl}pipérazin-l-yl)propyl] carbamate - 5-(diméthylamino)-N-[3-(diméthylamino)propyl]naphthalène-1 - sulfonamide- 5-(diméthylamino)-N-[3-hydroxypropyl]naphthalène-1 -sulfonamide - 242-{4-[5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonyl]pipérazin-1 - yl } éthoxy)éthan- l -ol - 2-{2-[5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido]éthoxy}éthan- I-ol - N-{3-[4-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)pipérazin-l-yl]propyl}-1, 8-naphtalimide Chlorhydrate de N-(3-aminopropyl)-1,8-naphtalimide - Chlorhydrate de N-{3-[4-(3-aminopropyl)pipérazin-l-yl]propyl}- 1, 8-naphtalimide - 1,3-bis(5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido)- propane - N-(5-(diméthylamino)naphthalène-l-sulfonyl)-N'-(tertbutoxycarbonyl)-1, 3-diamiopropane 3 -(5 -(diméthylamino)naphthalène- l -sulfonamido)-propylamine Dansylcadavérine 6- (5- chloro -naphthalène- l -sulfonamido)hexylamine - 1,4-bis[(5-(diméthylamino)naphthalène-1 - sulfonamido)propyl] pipérazine
- 9. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
- 10. Composé de formule (1) : Ra N-(CH2)rn-A RC Rb (1) Ra, Rb, R°, A et m étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, A l'exclusion des composés : - N-(5-(diméthylamino)naphthalène-l-sulfonyl)-N'-(tertbutoxycarbonyl)-1,3 -diamino-propane N-(5-(diméthylamino)naphthalène-1 -sulfonamido)-1,3- propylamine 6-(5-chloro-naphthalène- l -sulfonamido)hexylamine 1,4-bis [(5-(diméthylamino)naphthalène- l - sulfonamido)propyl]pipérazine - 5-(diméthylamino)-N-[3-(diméthylamino)propyl]naphthalène-1 - sulfonamide - 5-(diméthylamino)-N-[3-hydroxypropyl]naphthalène-1 -sulfonamide- 1,3-bis(5-(diméthylamino)naphthalène-l-sui fonamido)- propane - Dansylcadavérine
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| DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HELLMANN, HEINRICH ET AL: "N - Dialkylaminomethylsulfonamides", XP002634743, retrieved from STN Database accession no. 1959:34823 * |
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| DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; UCHIDA, YASUYOSHI ET AL: "Preparation of nitro compounds for treatment of angina pectoris and for prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty", XP002634747, retrieved from STN Database accession no. 1997:526102 * |
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| MAC NEIL S ET AL: "ANTIPROLIFERATIVE EFFECTS ON KERATINOCYTES OF A RANGE OF CLINICALLY USED DRUGS WITH CALMODULIN ANTAGONIST ACTIVITY", BRITISH JOURNAL OF DERMATOLOGY, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING LTD, GB, vol. 128, no. 2, 1 February 1993 (1993-02-01), pages 143 - 150, XP000872044, ISSN: 0007-0963 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012104788A3 (fr) | 2013-04-11 |
| WO2012104788A2 (fr) | 2012-08-09 |
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