MX2007010333A - Compuestos amino y carboxamido tetrac??clicos y m??todos para utilizar los mismos. - Google Patents

Compuestos amino y carboxamido tetrac??clicos y m??todos para utilizar los mismos.

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Prakash Jagtap
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Abstract

La presente invencion se refiere a Compuestos Amino Tetraciclicos y Compuestos Carboxamido Tetraciclico, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetraciclico o un Compuesto Carboxamido Tetraciclco y metodos para el tratamiento o prevencion de enfermedades inflamatorias, una lesion de reperfusion, diabetes, una complicacion diabetica, reoxigenacion de lesion resultante de un transplante de organo, una condicion isquemica, enfermedad de Parkinson, falla renal, enfermedad vascular, una enfermedad cardiovascular, o cancer, comprendiendo la administracion a un sujeto en necesidad del mismo en una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetraciclico o Compuesto Carboxamido Tetraciclico.

Description

COMPUESTOS AMINO Y CARBOXAMIDO TETRACICLICOS Y MÉTODOS PARA UTILIZAR LOS MISMOS La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana Serie No. 60/656,636 presentada el 25 de febrero de 2005, la cual actualmente está pendiente, y cuya totalidad está incorporada a la presente invención como referencia. Campo de la Invención La presente invención a Compuestos Amino Tetracíclicos y Compuestos Carboxamido Tetracíclicos, a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y a métodos para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, una lesión por reperfusión, diabetes, una complicación diabética, lesión por re-oxigenación que resulta de transplante de órganos, una condición isquémica, enfermedad de Parkinson, falla renal, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, o cáncer, en donde los métodos comprenden administrar a un sujeto en necesidad, una cantidad efectiva de un compuesto amino tetracíclico o un compuesto carboxamida tetracíclico. Antecedentes de la Invención Las enfermedades inflamatorias, tales como artritis, colitis, y diabetes auto-inmune, normalmente se manifiestan por sí mismas como padecimientos distintos a los asociados con lesión por reperfusión, por ejemplo, ataques fulminantes y ataques cardiacos, y clínicamente se pueden manifestar como diferentes entidades. Sin embargo, puede haber mecanismos comunes subyacentes entre estos dos tipos de padecimientos. En particular, la enfermedad inflamatoria y la lesión por reperfusión pueden inducir a síntesis de citocina y quimiocina pro-inflamatorios los cuales, a su vez, dan como resultado la producción de radicales libres citotóxicos, tales como óxido y superóxido nítrico. NO y superóxido pueden reaccionar para formar peroxinitrito (ONOO") (Szabó y asociados, Shock 6:79-88, 1996). La necrosis de célula inducida por ONOO" observada en la enfermedad inflamatoria y en lesión por reperfusión implica la activación de la sintetasa de poli(ADP-ribosa) de enzima nuclear (PARS). La activación de PARS se considera como un paso importante en la muerte transmitida por la célula observada en la inflamación y lesión por reperfusión (Szabó y asociados, Trends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998). Se ha descrito un número de inhibidores PARS en la técnica. Ver por ejemplo, la publicación de Banasik y asociados, J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992, y Banasik y asociados, Mol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; Zhang y asociados, Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98,2000; White y asociados, J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000; Griffin y asociados, J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998; Shinkwin y asociados, Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999; y Soriano y asociados, Nature Medicine, 7:108-113, 2001. Los efectos adversos asociados con la administración de inhibidores PARS, han sido descritos en la publicación de Milán y asociados, Science, 223:589-591, 1984. Los compuestos de isoquinolina han sido previamente descritos en la técnica. Por ejemplo, los inhibidores de topoisomerasa sin camptotecina citotóxicos I se reportan en la publicación de Cushman y asociados, J. Med. Chem., 43:3688-3698, 2300 y Cushman y asociados, J. Med. Chem. 42:446-57, 1999; las indeno[1 ,2-c]isoquinolinas se reportan como agentes neoplásticos en la publicación de Cushman y asociados, WO 00/21537; y los inhibidores de neoplasma en la publicación de Hrbata y asociados, WO 93/05023. Las síntesis de compuestos de isoquinolina han sido reportadas. Por ejemplo, ver la publicación de Wawzonek y asociados, Org. Prep. Proc. Int., 14:163-8, 1982; Wawzonek y asociados, Can. J. Chem., 59:2833, 1981; Andoi y asociados, Bull. Chem. Soc. Japón, 47:1014-17, 1974; Dusemund y asociados, Arch. Pharm (Weinheim, Ger.), 3 17:381-2, 1984; y Lal y asociados, Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999. Sin embargo, permanece la necesidad en la técnica de compuestos útiles para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, lesión por reperfusión, diabetes, una complicación diabética, lesión por re-oxigenación que resulta del transplante de órganos, una condición para evitar isquemia, enfermedad de Parkinson, falla renal, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, o cáncer. La mención de cualquier referencia en la Sección 2 de la presente solicitud, no es una admisión de que dicha referencia se refiera a una técnica anterior. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) O) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno del grupo R1, R2, R3 y R4 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente -H, alquilo de -d-C6, - fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -C-?-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente -H o alquilo de -C1-C5, los cuales son sustituidos o no sustituidos con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, -halo, sustituido-halo-, alquilo de C1-C5, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de C1-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -C?-C10; o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen un nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de C1-C5 sustituido con halo, halo sustituido con fenilo, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, fenilo sustituido con -(O-alquilo de d-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de d-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de C1-C5)-COOH, -(alquileno de d-C5)-C(O)O-alquilo de d-C5, -(alquileno d-C5)-C(O)NH-alquilo de d-C5, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C?0; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
En otro aspecto la presente invención incluye un compuesto de la fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 son -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente-H, alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de -d-C5, el cual es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, -halo, alquilo de C1-C5 sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7. miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C-1-C5, fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de C1-C5 sustituido con halo, fenilo sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-d-Cs.fenilo sustituido con -(alquilo de -O-d-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de C1-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de d-C5)-COOH, -(alquileno de d-CsJ-CÍOJO-d-Cs alquilo, -(alquileno de d-CsJ-CÍOJNH-d-d alquilo, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C10; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto Amino Tetracíclico") y un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto Carboxamido Tetracíclico") son útiles para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, una lesión por reperfusión, diabetes, una complicación diabética, una lesión de re-oxigenación que resulta de transplante de órganos, una condición isquémica, enfermedad de Parkinson, falla renal, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, o cáncer (cada una siendo una "Condición"). También se proporcionan a través de la presente invención, métodos para tratar o prevenir una condición, en donde los métodos comprenden administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento o prevención, una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetracíclico. La presente invención proporciona además composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetracíclico y un transportador y vehículo fisiológicamente aceptable. También se proporciona en la presente invención métodos para tratar o prevenir una condición, en donde los métodos comprenden administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento o prevención, una cantidad efectiva de un Compuesto Carboxamido Tetracíclico. La presente invención proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y vehículo o un transportador fisiológicamente aceptable. Los detalles de la presente invención serán establecidos en la descripción detallada que se encuentra a continuación. Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos pueden ser utilizados en la práctica o elaboración de pruebas de la presente invención, a continuación se describirán métodos y materiales ilustrativos. Se podrán apreciar otras características, objetos y ventajas de la presente invención, a partir de la descripción y de las reivindicaciones adjuntas. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la presente especificación están incorporadas a la misma como referencia. Descripción Detallada de la Invención 4.1 Definiciones y abreviaturas Se utilizan las siguientes definiciones en relación con los Compuestos Amino Tetracíclicos y los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos: El término "alquilo de -d-C5" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno de hidrocarburo ha sido reemplazado por un enlace simple. Los ejemplos representativos de alquilos de -d-C5 de cadena recta, incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo y -n-pentilo Los ejemplos representativos de alquilos de -C1-C5 ramificados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 , 1 -dimetilpropilo y 1 ,2-dimetilpropilo. El término "alquilo de -d-C6" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno de hidrocarburo ha sido reemplazado por un enlace simple. Los ejemplos representativos de alquilo de -d-C6 de cadena recta incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n- hexilo. Los ejemplos representativos de alquilos de -d-C6 ramificados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, -neopentilo, -1 -metilbutilo, -isohexilo, neohexilo, -2-metilbutilo, -3-metilbutilo, -1 , 1 -dimetilpropilo y -1 ,2-dimetilpropilo. El término "alquilo de -d-C10" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno de hidrocarburo ha sido reemplazado por un enlace simple. Los ejemplos representativos de alquilos de -d-C10 incluyen , metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, -nonilo, decilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y rer-butilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, isoheptilo, iso-octilo, isononilo y isodecilo. El término "alquileno de -C1-C5" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un hidrocarburo acíclico de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde dos de los átomos de hidrógeno de hidrocarburo han sido reemplazados por un enlace simple. Los grupos alquileno de -C1-C5 representativos, incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, y pentileno. Otros grupos alquileno de -d-C5 incluyen -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2- y CH(CH3)CH2CH(CH3)-. Un "heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno", se refiere a un grupo cicloalquilo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros monocíclico en el cual uno de lo átomos de carbono del anillo del grupo cicloalquilo ha sido reemplazo con un átomos de nitrógeno y de 0 a 4 de los átomos de carbono del anillo que permanecen en el grupo cicloalquilo puede ser reemplazado independientemente con un átomo N, O o S. Los heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno pueden ser adheridos a través de un átomo de nitrógeno, azufre o carbono. Los ejemplos representativos de heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno incluyen pero no se limitan a piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pi rrol id i n i lo , isoxazolilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, y morfolinilo. En una modalidad, un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno es sustituido con hasta tres grupos, elegidos independientemente de: alquilo de -C1-C5, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, hidroxi, -O-d-C5 alquilo, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-d0- "Halo" es -F, -Cl, -Br o -I.
Un "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un humano, ratón, rata, cerdo de guinea, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, baboon o rhesus. En una modalidad, el sujeto es un humano. Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, por ejemplo, sales solubles en agua y no solubles en agua, tales como las sales de acetato, (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonato) de amsonato, bencensulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, edetato de calcio, camforsulfonato, camsilato, carbonato, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-metene-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, y valerato. Un hidrato es otro ejemplo de una sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de mesilato. En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de camforsulfonato. Una "cantidad efectiva" cuando se utiliza en conexión con un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico es una cantidad que es efectiva para tratar o prevenir una Condición. Una "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación con otro agente anti-cáncer es una cantidad que es efectiva para tratar o prevenir cáncer solo o en combinación con un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico. "En combinación con" e incluye la administración dentro de la misma composición y dentro de composiciones separadas. En el último caso, el agente anti-cáncer se administra durante un tiempo en el cual el Compuesto Amino Tetracíclico o Compuesto Carboxamido Tetracíclico ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa. 4.2 Compuestos Amino Tetracíclicos de la fórmula (I) La presente invención proporciona Compuestos Amino Tetracíclicos de acuerdo con la fórmula (I), que se encuentra a continuación: (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: R1, R2, R3 y R4 son tal como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula (I). En una modalidad, R1 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6) y R2, R3 y R4 cada uno son hidrógeno. En otra modalidad, R2 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6) y R1, R3 y R4 cada uno son hidrógeno. En otra modalidad, RJ es -NH(CH2)n-N(Rs)(R6) y R , R¿ y R cada uno son hidrógeno. Aún en otra modalidad, R4 es -NH(CH2)p-N(R5)(Rb) y R1, R y R3 cada uno son hidrógeno. En otra modalidad, n es 2. Aún en otra modalidad, n es 3. Aún en otra modalidad, n es 4. Aún en otra modalidad, n es 5. En otra modalidad, n es 6. En otra modalidad N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C10. En varias modalidades, -N(R5)(R6) es: H3 ^— N O — N \ ~ N V-OH ? j—_ N/~x /— \ C V1-CH3 - . >^ >^ \ COOCH2CH3 endonde Xx = -H,-0Me,-CN.-F, -Cl, -Br, o -I CH2CH20H CH2CH2N(CH3)2 \~ CH2CH2OH f- CH2CH2N(CH3)2 o XCH3 Los ejemplos, ilustrativos de Compuestos Amino Tetracíclicos de la fórmula (I) incluyen los compuestos de la fórmula (la) tal como se establecen a continuación: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos Amino Tetracíclicos de la fórmula (I) incluyen compuestos de la fórmula (Ib) tal como se establece a continuación: (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos Amino Tetracíclicos de la fórmula (I) incluyen compuestos de la fórmula (le) tal como se establecen a continuación: (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos Amino Tetracíclicos de la fórmula (I) incluyen los compuestos de la fórmula (Id) tal como se establecen a continuación: (Rs)(R«) (Id) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4.3 Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de la fórmula (II) La presente invención proporciona Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de acuerdo con la fórmula (II), que se encuentra a continuación: (II) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2, R3 y R4 son tal como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula (II). En una modalidad, R1 es -C(O)NH-(CH2)n-N(R5)(R6) y R2, R3 y R4 cada uno son hidrógeno. En otra modalidad, R2 es -C(O)NH-(CH2)n-N(R5)(R6) y R1, R3 y R4 son cada uno hidrógeno.
En otra modalidad, R3 es -C(O)NH-(CH2)n-N(R5)(R6) y R1, R2 y R4 son cada uno hidrógeno. Aún en otra modalidad, R4 es -C(O)NH-(CH2)n-N(R5)(R6) y R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, n es 2. Aún en otra modalidad, n es 3. Aún en otra modalidad, n es 4. En una modalidad adicional, n es 5. En otra modalidad N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres alquilo de C1-C5, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de C?-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -C?-C10. En las diversas modalidades, -N(R5)(R6) es: ./ CH2CH20H CH2CH2N(CH3)2 / ,CH2Ph CH2CH2OH CH2CH2N(CH3)2 "\ CH3 Los ejemplos ilustrativos de los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de la fórmula (II) incluyen los compuestos de la fórmula (lia) tal como se establece a continuación: (Ha) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de la fórmula (II) incluyen los compuestos de la fórmula (llb) tal como se establecen a continuación: (Ilb) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de la fórmula (II), incluyen los compuestos de la fórmula (Me) tal como se establecen a continuación: (He) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de la fórmula (II), incluyen los compuestos de la fórmula (lid) tal como se establece a continuación: <pd) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4.4 Métodos para Elaborar los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos. En los ejemplos que se encuentran a continuación se establecen los métodos útiles para elaborar los Compuestos Amino Tetracíclicos y Compuestos Carboxamido Tetracíclicos, y se generalizan en los esquemas del 1 al 4. Esquema 1 X-CCOMCHj)-., s LiAlH4 Compuestos Amino Tetracíclico de la Fórmula (I), en donde cada X es independientemente -Cl o -Br, y n, R5 y R6 se definen anteriormente para los Compuestos de la fórmula (I). Se puede acoplar al anhídrido homoftálico 1 con un compuesto de nitrobenceno de la fórmula 2 en la presencia de una base, por ejemplo, una base amina, para proporcionar un intermediario nitro tetracíclico de la fórmula 3. El grupo nitro de 3 puede reducirse, utilizando, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de platino o paladio para proporcionar un compuesto amino de la fórmula 4. Posteriormente se puede hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 4 con un exceso estequiométrico de un compuesto de haluro ácido de la fórmula 5 para proporcionar un compuesto amido de la fórmula 6. El átomo de cloro o bromo de 6 posteriormente puede ser desplazado a través de una amina de la fórmula NH(R5)(R6) para proporcionar un compuesto amino de la fórmula 7. Finalmente, la porción de amida de un compuesto de la fórmula 7 puede reducirse utilizando hidruro de aluminio de litio para proporcionar los Compuestos Amino Tetracíclicos de la fórmula (I). Esquema 2 Compuestos Amino Tetracíclico de la Fórmula (II) en donde R es metilo o etilo, y n, R5 y R6 se definen anteriormente para los Compuestos de la fórmula (II). Se puede acoplar anhídrido homoftálico, 1 con un compuesto de feniléster de la fórmula 2 en la presencia de una base, por ejemplo, una base amina, para proporcionar un intermediario nitro tetracíclico de la fórmula 3. El grupo éster de 3 puede hidrolizarse bajo condiciones básicas o ácidos para proporcionar un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula 4. Un compuesto de la fórmula 3 o la fórmula 4 se puede acoplar posteriormente con un compuesto diaminoalquilo de la fórmula 5 (el cual está comercialmente disponible, o puede prepararse haciendo reaccionar los compuestos dihaloalquilo con diversas aminas, utilizando métodos bien conocidos para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica), para proporcionar los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de la fórmula (II). Esquema 3 Compuestos Carboxamida Tetracíclicos de la Fórmula (Me) en donde R5 y R6 son tal como se definió anteriormente para compuestos de la fórmula (Me). Los compuestos de la fórmula (Me) pueden ser elaborados de acuerdo con el procedimiento general del esquema 3. El ácido bromocarboxílico 1 puede hacerse reaccionar con metanol y ácido sulfúrico bajo reflujo para producir el éster de bromo 2. El éster de bromo 2 puede ser convertido al éster de ciano 3, utilizando por ejemplo, Pd(OAc)2 y K4[Fe(CN)6]. El tratamiento del compuesto 3 con ?/-bromosuccinamida peróxido de benzoilo proporciona el compuesto de bromobencilo 4. La reacción del compuesto 4 con anhídrido homoftálico en acetonitrilo proporciona la estructura del anillo fusionado del compuesto 5. La hidrólisis del éster del compuesto 5 seguido de la adición de un agente de acoplamiento y la amina deseada, proporciona los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de la fórmula (lie). Esquema 4 Compuestos Carboxamida Tetracíclico de la Fórmula (lid) en donde n, R5 y R6 son tal como se definen anteriormente para los compuestos de la fórmula (lid). Los compuestos de la fórmula (lid) pueden ser elaborados de acuerdo con el procedimiento general del esquema 4. Se puede hacer reaccionar ácido bromocarboxílico 1 con metanol y ácido sulfúrico bajo reflujo para proporcionar el éster de bromo 2. El éster de bromo 2 puede convertirse al éster de ciano 3 utilizando, por ejemplo, Pd(OAc)2 y K4[Fe(CN)6]. El tratamiento del compuesto 3 con ?/-bromosuccinamida y peróxido de benzoilo, proporciona el compuesto de bromobencilo. La reacción del compuesto 4 con anhídrido homoftálico en acetonitrilo proporciona la estructura de anillo fusionada del compuesto 5. La hidrólisis de éster del compuesto 5 seguido de la adición de un agente de acoplamiento y la amina deseada proporciona los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de la fórmula (lid). 4.5 Usos de los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos De acuerdo con la presente invención, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se administran a un sujeto que necesita de tratamiento o prevención de una condición. 4.5.1 Tratamiento o Prevención de una Enfermedad Inflamatoria Los Compuestos Amino Tetracíclicos o Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden utilizar para tratar una enfermedad inflamatoria. Las enfermedades inflamatorias pueden surgir cuando existe una inflamación del tejido corporal. Se pueden tratar o prevenir utilizando los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos incluyen, pero no se limitan a, rechazo en transplante de órganos; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con reabsorción de huesos incrementada; enfermedades de intestino inflamatorias tales como ileitis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett, y enfermedad de Crohn; las enfermedades de pulmón inflamatorias tales como asma, síndrome de distinción respiratoria en adultos y enfermedad obstructiva crónica de vías respiratorias; enfermedades inflamatorias de los ojos incluyendo distrofia de córnea, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis simpatética y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades de desmielinación crónica del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoimmune; así como otras diversas enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo pre-eclampsia, falla hepática crónica y trauma del cerebro y columna vertebral. La enfermedad inflamatoria también puede ser inflamación sistémica del cuerpo ejemplificada por ataques fulminantes Gram positivo y Gram negativo, ataque hemorrágico o anafiláctico, ataque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta, a citocinas pro-inflamatorias, por ejemplo, ataque asociada con citocinas pro-inflamatoria. Dicho ataque puede ser inducido, por ejemplo, por un agente quimioterapéutico, el cual se administra como un tratamiento para cáncer. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria es la enfermedad inflamatoria de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria del intestino, una enfermedad inflamatoria de pulmón, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria de los ojos, ataque Gram positivo, ataque Gram negativo, ataque hemorrágico, ataque anafiláctico, ataque traumático o ataque quimioterapéutico. 4.5.2 Tratamiento o Prevención de Lesión por Reperfusión. Los Compuestos Aminos Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden utilizar para tratar una lesión por reperfusión. La reperfusión se refiere al proceso mediante el cual la sangre que fluye en los vasos sanguíneos se reactiva después de isquemia, tal como ocurre después de la constricción u obstrucción del vaso sanguíneo. La lesión por reperfusión puede resultar después de un episodio que ocurre naturalmente, tal como infarto al miocardio, ataque, o durante un procedimiento quirúrgico en donde el flujo sanguíneo en los vasos sanguíneos se bloquea intencional o no intencionalmente. Los ejemplos de lesiones por reperfusión tratables o prevenidos utilizando los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamidos Tetracíclicos incluyen, pero no se limitan a, lesión por reperfusión intestinal, lesión por reperfusión al miocardio y lesión por reperfusión que resulta de cirugía de derivación cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurismo aórtico, cirugía de endarterectomía de carótida o ataque hemorrágico. En una modalidad, la lesión por reperfusión resulta de cirugía de derivación cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurismo aórtico, cirugía de endarterectomía de carótica o ataque hemorrágico. 4.5.3 Tratamiento o Prevención de Lesión por Re-oxigenación que resulta del transplante de órganos. Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden utilizar para tratar o prevenir lesión por re-oxigenación que resulta de transplante de órganos. Los ejemplos de lesiones por re-oxigenación tratables o prevenibles utilizando los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos incluyen, pero no se limitan a, transplante de lo siguientes órganos: corazón, pulmón, hígado, riñon, páncreas, intestino y córnea. En una modalidad, la lesión por re-oxigenación que resulta del transplante de órganos ocurre durante el transplante de órganos 4.5.4 Tratamiento o Prevención de una Condición Isquémica Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden utilizar para tratar o prevenir una condición isquémica. Los ejemplos de condiciones isquémicas tratables o prevenibles utilizando los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos incluyen, pero no se limitan a, angina estable, angina inestable, isquemia al miocardio, isquemia hepática, isquemia de arteria mesentérica, enfermedad cardiaca isquémica, isquemia intestinal, isquemia de extremidad crítica, isquemia de extremidad crítica crónica, isquemia cerebral, isquemia cardiaca aguda y una enfermedad isquémica de sistema nervioso central, tal como ataque o isquemia cerebral. En una modalidad, la condición isquémica es isquemia al miocardio, angina estable, angina inestable, ataque, enfermedad del corazón isquémica o isquemia cerebral. 4.5.5 Tratamiento o Prevención de Falla Renal Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden utilizar para tratar o prevenir falla renal. En una modalidad, la falla renal es falla renal crónica. En otra modalidad, la falla renal es falla renal aguda. 4.5.6 Tratamiento o Prevención de Enfermedad Vascular Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden utilizar para tratar o prevenir una enfermedad vascular además de enfermedad cardiovascular. Los ejemplos de enfermedades vasculares tratables o prevenibles utilizando los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos incluyen, pero no se limitan a, oclusión arterial periférica, tromboangitis obliterans, enfermedad de Reynaud y fenómeno, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa, limfedema, y lipedema. 4.5.7 Tratamiento o Prevención de Enfermedad Cardiovascular Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden utilizar para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular. Los ejemplos de enfermedades tratables o prevenibles utilizando los Compuesto Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos incluyen, pero no se limitan a, falla cardiaca crónica, aterosclerosis, falla cardiaca congestiva, hipercolesterolemia, ataque circulatorio, cardiomiopatía, transplante cardiaco, infarto al miocardio, y una arritmia cardiaca, tal como fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, agitación atrial, y taquicardia atrial paroxismal. En una modalidad, la enfermedad cardiovascular es una falla cardiaca crónica. En otra modalidad, la enfermedad cardiovascular es una arritmia cardiaca. Aún en otra modalidad, la arritmia cardiaca es fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, agitación atrial o taquicardia atrial paroxismal. 4.5.8 Tratamiento o Prevención de Diabetes o Complicación Diabética Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden utilizar para tratar o prevenir diabetes melitus o sus complicaciones. Los ejemplos de diabetes melitus que son tratados o prevenidos utilizando los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos incluyen, pero no se limitan a, diabetes Tipo I (Diabetes Melitus Dependiente de Insulina), diabetes tipo II (Diabetes Melitus no Dependiente de Insulina), diabetes gestacional, diabetes autoimmune, ¡nsulinopatías, diabetes debido a enfermedad pancreática, diabetes asociadas con otras enfermedades endocrinas (tal como síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonomo, aldosteronismo primario o somatostatinoma), síndrome de resistencia insulina tipo A, síndrome de resistencia de insulina tipo B, diabetes lipatrófica y diabetes inducida por toxinas de célula ß. Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos también se pueden tratar o para prevenir una complicación de diabetes melitus. Los ejemplos de complicaciones de diabetes melitus que son tratables o prevenibles utilizando los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos incluyen, pero no se limitan a, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía, (tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, gangrena de los pies, vasculitis complejo-inmune, lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, hiperglicémica-hiperosmolar no cetótica, mononeuropatías, neuropatía autónoma, úlceras de los pies, problemas con las articulaciones y una complicación con membrana de la piel o mucosa (tal como una infección, un punto de espinilla, infección por candida u obesidad diabeticorum lipoídica de necrobiosis), hiperlipidemia, hipertensión, síndrome de resistencia a insulina, enfermedad de arteria coronaria, retinopatía, neuropatía diabética, polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autónoma, úlcera de los pies, problema de articulaciones, infección fúngica, cardiomiopatía y una infección bacteriana. 4.5.9 Tratamiento o Prevención de enfermedad de Parkinson Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden utilizar para tratar o prevenir enfermedad de Parkinson. 4.5.10 Tratamiento o Prevención de Cáncer Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden utilizar para tratar o prevenir cáncer. La presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir cáncer, en donde los métodos comprenden administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento o prevención: (i) una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetracíclico; y (ii) una cantidad efectiva de otro agente anti-cáncer. La presente invención proporciona además métodos para tratar o prevenir cáncer, en donde los métodos comprenden administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento o prevención: (i) una cantidad efectiva de un Compuesto Carboxamido Tetracíclico; y (ii) una cantidad efectiva de otro agente anti-cáncer. Los ejemplos de cánceres tratables o prevenibles utilizando los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos incluyen, pero no se limitan a, los cánceres descritos a continuación en la tabla 1, y metástasis de los mismos.
TABLA 1 Tumores sólidos, incluyendo pero sin limitarse a: Fibrosarcoma Mixosarcoma Liposarcoma Condrosarcoma Sarcoma osteogénico Cordoma Angiosarcoma Endoteliosarcoma Limfangiosarcoma Limfangioendoteliosarcoma Sinovioma Mesotelioma Tumor de Ewing Leiomiosarcoma Rabdomíosarcoma Cáncer de colon Cáncer colorectal Cáncer de riñon Cáncer pancreático Cáncer de huesos Cáncer de seno Cáncer de ovario Cáncer de próstata Cáncer de esófago Cáncer de estómago Cáncer oral Cáncer nasal Cáncer de garganta Carcinoma de célula escamosa Carcinoma de célula basal Adenocarcinoma Carcinoma de glándula salival Carcinoma de glándula sebácea Carcinoma papilar Adenocarcinomas papilares Quistadenocarcinoma Carcinoma medular Carcinoma broncogénico Carcinoma de célula renal Hematoma Carcinoma de ducto biliar Corucarcinoma Seminoma Carcinoma embrional Tumor de Wilms Cáncer cervical Cáncer uterino Cáncer testicular Cáncer de pulmón de célula pequeña Carcinoma de vejiga Cáncer de pulmón 5 Carcinoma epitelial Cáncer de piel Melanoma Melanoma metastático Neuroblastoma Retinoblastoma Cánceres de sangre-huesos, que incluyen pero no se limitan a: Leucemia linfoblástica aguda ("ALL") 1 0 Leucemia de célula-B linfoblástica aguda Leucemia de célula-T linfoblástica aguda Leucemia mieloblástica aguda ("AML") Leucemia promielocítica aguda ("APL") Leucemia monoblástica aguda Leucemia eritroleucémica aguda Leucemia megakarioblástica aguda Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia no linfocítica aguda Leucemia no diferenciada aguda A Leucemia mielocítica crónica ("CML") Leucemia linfocítica crónica ("CLL") Leucemia de célula de cabello Mieloma múltiple Leucemias agudas y crónicas: Linfoblástica Mielogeneosa Linfocítica 20 Leucemias mielocíticas Linfomas : Enfermedad de Hodgkin Linfoma de no Hodgkin Mieloma múltiple Macroglobulinemia de Waldenstróm Enfermedad de cadena pesada Polícitemia vera Linfoma del sistema nervioso central 5 Cánceres de CNS y cerebro Glioma Astrocitoma pilocítico Astrocitoma neoplásitico Meduloblastoma Cráneofaringioma Ependinoma Pinealoma Hemangioblastoma Neuroma acústico Oligodendroglioma Meningioma Schwannoma ventricular Adenoma Tumor de cerebro metastático Meningioma Tumor espinal Meduloblastoma En otra modalidad el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de seno, cáncer colorectal, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma de Hodgkin, cáncer de la piel, cáncer de cerebro, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer esofageal, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello. En otra modalidad, el cáncer es cáncer metastático. Aún en otra modalidad, el sujeto que necesita del tratamiento ha pasado previamente o actualmente está pasando por tratamiento para cáncer. El tratamiento incluye, pero no se limita a, quimioterapia previa, terapia de radiación, cirugía o inmunoterapia, tal como administración de vacunas para cáncer.
El Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico también son útiles para el tratamiento o prevención de un cáncer originado por un virus. Dichos viruses incluyen virus de papiloma humano, el cual puede conducir a cáncer cervical (ver por ejemplo, la publicación de Hernández-Avila y asociados, Archives of Medical Research (1997) 28:265-271); virus de Epstein-Barr (EBV), el cual puede conducir al linfoma (ver por ejemplo, Herrmann y asociados, J Pathol (2003) 199(2): 140-5); hepatitis de virus B o C, el cual puede conducir a carcinoma hepático (ver por ejemplo la publicación de, El -Serag, J Clin Gastroenterol (2002) 35(5 Suppl 2):S72-8); virus de leucemia de célula T humano (HTLV)-I, el cual puede conducir a leucemia célula T (ver por ejemplo, Mortreux y asociados, Leukemia (2003). 17(1 ):26-38); infección de virus herpes-8, el cual puede conducir a sarcoma de Kaposi (ver por ejemplo, la publicación de Kadow y asociados, Curr Opin Investig Drugs (2002) 3(11): 1574-9); infección por virus de inmnuno-deficiencia humano (HIV), la cual puede conducir a cáncer como una consecuencia de la inmunodeficiencia (ver por ejemplo, la publicación de Dal Maso y asociados, Lancet Oncol (2003) 4(2): 110-9). 4.5.10.1 Métodos Profilácticos para Cáncer Los Compuestos Amino Tetracíclícos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos también pueden ser administrados para prevenir el progreso en un cáncer, incluyendo pero son limitarse a los cánceres descritos en la tabla 1. Dicho uso profiláctico, incluye el crecimiento de célula no neoplástica que consiste de hiperplasia, metaplasia, o más particularmente, que ha ocurrido dísplasia. Como alternativa o además en la presencia de crecimiento celular normal caracterizado como hiperplasia, metaplasia, o displasia, la presencia de una o más características de un fenotipo transformado, o de un fenotipo maligno, mostrado in vivo o desplegado in vitro por una muestra de célula procedente de un sujeto, puede indicar la recomendación de administración profiláctica o terapéutica de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico. Dichas características de un fenotipo transformado incluyen cambios de morfología, adhesión de substrato suelto, pérdida de inhibición de contacto, pérdida de dependencia de anclaje, liberación de proteasa, transporte de azúcar incrementado, requerimiento adicional disminuido, expresión de antígenos fetales, desaparición de 250,000 proteína de superficie de célula Dalton (ver también id., en páginas 84-90 para características asociadas con un fenotipo transformado o maligno) En una modalidad específica, se pueden tratar o prevenir de acuerdo con los métodos de la presente invención leucoplaquia, una lesión hiperplástica o displástica aparentemente benigna del epitelio, o enfermedad de Bowen, un carcinoma in situ. En otra modalidad, se pueden tratar o prevenir de acuerdo con los métodos de la presente invención enfermedad fibroquística (hiperplasia quística, displasia mamaria, o particularmente adenosis (hiperplasia epitelial benigna)). En otras modalidades, un sujeto que tiene una o más de las siguientes factores de pre-disposición de malignidad se puede tratar mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico: una translocación cromosomal asociada con malignidad (por ejemplo cromosoma de Philadelfia para leucemia mielogenosa crónica; t( 14 ; 18) para linfoma folicular); poliposis familiar o síndrome de Gardner; gamopatía monoclonal benigna; un primer grado de parentesco con personas que tienen un cáncer o enfermedad precancerosa que muestran un patrón hereditario de Mandelian (genético) (por ejemplo poliposis familiar del colon, síndrome de Gardner, exostosis hereditaria, adenomatosis poliendocrina, carcinoma de tiroides medular con producción amieloide y feocromocitoma, síndrome de Peutz-Jeghers, neurofibromatosis de Von Recklinghausen, retinoblastoma, tumor de cuerpo carótido, melanocarcinoma cutáneo, melanocarcinoma intraocular, xeroderma pigmentoso, telangiectasia ataxia, síndrome de Chediak-Higashi, albinismo, anemia aplástica de Fanconi y síndrome de Bloom; y exposición a carcinógenos (por ejemplo, tabaco, exposición a humo de fumadores pasivos e inhalación de o contactos con ciertos químicos). 4.5.10.2 Quimioterapia de Combinación para el Tratamiento de Cáncer En un aspecto, los métodos de la presente invención para tratar o prevenir cáncer pueden comprender además la administración de otro agente anti-cáncer. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir cáncer, los cuales comprenden la administración de una cantidad efectiva de los siguientes, a un sujeto que necesita de los mismos: (i) un Compuesto Amino Tetracíclico y (ii) otro agente anti-cáncer. En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de lo siguiente a un sujeto que necesita del mismo: (i) un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y (ii) otro agente anti-cáncer. El (i) Compuesto Amino Tetracíclico o Compuesto Carboxamido Tetracíclico y (ii) otro agente anti-cáncer se puede administrar en forma concurrente. En esta modalidad, el (i) Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico y (ii) otros agentes anti-cáncer se pueden administrar dentro la misma composición, o pueden administrarse de diferentes composiciones, a través de las mismas rutas de administración o diferentes. En otra modalidad, el Compuesto Amino Tetracíclico o Compuesto Carboxamido Tetracíclico se administra durante un tiempo cuando el otro agente anti-cáncer ejerce su efecto profiláctico o terapéutico o viceversa. En una modalidad, el Compuesto Amino Tetracíclico u otro agente anti-cáncer se administran en dosis comúnmente empleadas cuando los agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. En otra modalidad, el Compuesto Carboxamido Tetracíclico u otro agente anti-cáncer se administran en dosis comúnmente empleadas cuando dichos agentes utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer En una modalidad, el Compuesto Amino Tetracíclico u otro agente anti-cáncer se administran en dosis que son inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando dichos agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. En otra modalidad, el Compuesto Carboxamido Tetracíclico u otro agente anti-cáncer se administran en dosis que son inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando los agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. En una modalidad el Compuesto Amino Tetracíclico y otro agente anti-cáncer actúan en forma sinérgica y se administran en dosis que son inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando los agentes se utilizan como una monoterapia para el tratamiento de cáncer.
En una modalidad el Compuesto Carboxamido Tetracíclico y otro agente anti-cáncer actúan en forma sinérgica y se administran en dosis que son inferiores a las dosis comúnmente empleadas, cuando dichos agentes se utilizan como una monoterapia para el tratamiento de cáncer. La dosis del Compuesto Amino Tetracíclico u otro agente anti-cáncer administrado así como el programa de dosificación, puede depender de varios parámetros, incluyendo, pero sin limitarse al cáncer que esté siendo tratado, la salud general del sujeto y el juicio del especialista quién lo administra. La dosis del Compuesto Carboxamido Tetracíclico u otro agente anti-cáncer administrado así como el programa de dosificación puede depender de varios parámetros, incluyendo, pero sin limitarse al cáncer que esté siendo tratado, la salud general del sujeto y el juicio del especialista quién lo administra. Un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico se pueden administrar antes de (por ejemplo 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), en forma concurrente con, o en forma subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) de la administración del otro agente anti-cáncer, a un sujeto que necesita del mismo. En varias modalidades, un (i) Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) el otro agente anti-cáncer se administra con 1 minuto de separación, 10 minutos de separación, 30 minutos de separación, menos de 1 hora de separación, 1 hora de separación, 1 hora a 2 horas de separación, 2 horas a 3 horas de separación, 3 horas a 4 horas de separación, 4 horas a 5 horas de separación, 5 horas a 6 horas de separación, 6 horas a 7 horas de separación, 7 horas a 8 horas de separación, 8 horas a 9 horas de separación, 9 horas a 10 horas de separación, 10 horas a 11 horas de separación, 11 horas a 12 horas de separación, no más de 24 horas de separación o no más de 48 horas de separación. En una modalidad, un (i) Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y (ii) el otro agente anti-cáncer se administran en 3 horas. En otra modalidad, un (i) Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y (ii) el otro agente anti-cáncer se administran con 1 minuto a 24 horas de separación. En una modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetracíclico y una cantidad efectiva de otro agente anti- cáncer se presentan en la misma composición. En una modalidad, esta composición es útil para administración oral. En otra modalidad, esta composición es útil para administración intravenosa. En una modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Carboxamido Tetracíclico una cantidad efectiva de otro agente anti-cáncer se encuentran en la misma composición. En una modalidad, está administración es útil para administración oral. En otra modalidad, está composición es útil para administración intravenosa. Los cánceres que pueden ser tratados administrando un (i) Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y (ii) el otro agente anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a, la lista de cánceres establecidos anteriormente en la tabla 1. En una modalidad, el cáncer es cáncer de cerebro. En modalidades específicas, el cáncer de cerebro es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplástico, gleoblastoma multiforme o tumor de cerebro metastático. En una modalidad, el cáncer es melanoma. En una modalidad específica, el melanoma es melanoma metastático. El (i) Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico y (ii) otro agente anti-cáncer, pueden actuar en forma aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica de un (i) Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y (ii) el otro agente anti-cáncer, puede permitir el uso de dosis menores de uno o ambos de estos agentes y/o administración menos frecuente de los agentes a un sujeto con cáncer. La capacidad de utilizar dosis inferiores de uno o más de (i) un Compuesto Amino Tetracíclico o Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) otro agente anticáncer y/o administrar los agentes en forma menos frecuente, puede reducir cualquier toxicidad asociada con la administración de los agentes a un sujeto sin la reducción de eficacia de los agentes en el tratamiento de cáncer. Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado la eficacia mejorada de estos agentes en el tratamiento de cáncer y/o reducción de cualesquiera efectos secundarios adversos o no deseados asociados con el uso de cualquier agente solo. En una modalidad, el (i) Compuesto Amino Tetracíclico o Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) uno o más de otros agentes anti-cáncer actúan en forma sinérgica cuando se administran en dosis típicamente empleadas cuando los agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. En otra modalidad, el (i) Compuesto Amino Tetracíclico o Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) uno o más de otros agentes anti-cánceres, actúan en forma sinérgica cuando se administran en dosis que son inferiores a las dosis normalmente empleadas cuando los agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. En una modalidad, la administración de una cantidad efectiva de (i) un Compuesto Amino Tetracíclico o Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) una cantidad efectiva de otro agente anti-cáncer inhibe la resistencia de un cáncer al otro agente anti-cáncer. En una modalidad, el cáncer es un tumor. Otros agentes anti-cáncer adecuados útiles en los métodos y composiciones de la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, temozolomida, un inhibidor de topoisomerasa I, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotero, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatin, carboplatin, mitomicin, dacarbazina, procarbizina, etóposido, tenipósido, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorrubicin, epirrubicin, 5-fluorouracili, taxanos tales como docetaxel y paclitaxel, leucovorin, levamisola, irinotecan, estramustina, etopósida, mostazas nitrógeno, BCNU, nitrosoureas tales como carmustina y lomustina, alcaloides vinca tales como vinblastina, vincristina y vinorelbina, complejos de platino tales como cisplatin, carboplatin y oxaliplatin, mesilato de imatinib, hexametilmelamina, topotecan, inhibidores de cinasa de tirosina, herbimicin de tirfostinas A, genisteína, erbstatina, lavendustina A.
En una modalidad, el otro agente anti-cáncer es, pero no ita a, un fármaco descrito en la tabla 2. TABLA 2 Agentes de alquilación Mustasas de nitrógeno: Ciclofosfamida Ifosmamida Trofosfamida Clorambucil Nitrosoureas: Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Alquilsulfonatos: Busulfan Treosulfan Triacenos: Dacarbazina Procarbazina Temozolomida Complejos que contienen platino: Cisplatin Carboplatin Aroplatin Oxaliplatin Alcaloides de plantas Alcaloides de vinca: Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina Taxoides: Paclitaxel Docetaxel Inhibidores de topoisomerasa de ADN Epipodofilinas: Etopósido Tenipósido Topotecan 9-aminocamptotecin Camptotecin Crisnatol TAB LA 2 (co nti n u aci ó n ) Mitomicinas Mitomicina C Anti-metabolitos Anti-folatos Inhibidores DHFR Metotrexato Tpmetrexato Inhibidores de deshidrogenada IMP Ácido micofenólico Tiazofupn Ribavipn EICAR Inhibidores de reductasa de ribonucleótido Hidroxiurea Deferoxamina Análogos de pipmidina Análogos de uracilo 5-fluourac?l Fluoxupdma Doxiflupdina Ra trexed Análogos de citosma Citarabina (ara C) Arabmósida de citosina Fluradabina Gemcitabma Capecitabma Análogos de pupna Mercaptopupna Tioguanina Antimetabolitos de ADN 3-HP 2'-desox?-5-fluorour?d?na 5-HP Alfa-TGDR Glicinato de afidicolm Ara-C TAB LA 2 ( co nti n u a ci ó n ) -aza-2'-desoxicitidina Beta-TGDR Ciclocitidina Guanasole Glicodialdehído de inosina Macebecina II Pirazolo imidazol Terapias hormonales: Antagonistas receptores: Anti-estrógeno: Tamoxifen Raloxifen Megestrol Agonistas LHRH: Goscrclin Acetato de leuprolida Anti-andrógenos: Flutamida Bicalutamida Retinoides/deltoides Ácido cis-retinoico Derivado de vitamina A: Todo-ácido retinoico trans (ATRA-IV) Análogos derivados de vitamina D3: EB 1089 CB 1093 KH 1060 terapias fotodinámicas: Vertoporfin (BPD-MA) Ftalocianina Fotosensibilizador Pc4 Demetoxi-hipocrelin A (2BA-2-DMHA) Citocinas: Interferón-a Interferón-ß lnterferón-? Factor de necrosis de tumor TAB LA 2 ( co nti n u a ci ó n ) lnterleucina-2 Inhibidores de anqioqénesis: Angiostatina (fragmento de plasminogen) Antitrombina antiangiogénica III Angiozima ABT-627 Bay 12-9566 Benefin BMS-275291 Bevacizumab Inhibidor de derivado e cartílago (CDI) CAÍ Fragmento de complemento CD59 CEP-7055 Col 3 Combretastatina A-4 Endostatina (fragmento de colágeno XVlll) Fragmento de fibronectina Gro-beta Halofuginona Heparinasas Fragmento de hexasacárido de heparina HMV833 Gonadotropina coriónica humana (hCG) IM-862 Interferón alfa/beta/gamma Proteína inducible por interferón (IP-10) lnterleucina-12 Kringle 5 (fragmento de plasminógeno) Marimastat Inhibidores de metaloproteinasa TAB LA 2 (co nti n u a ci ó n ) (TIMPs) 2-metox?estrad?ol MMI 270 (CGS 27023A) MoAb lMC-1C11 Neovastat NM-3 Panzem PI-88 Inhibidor de pbonucleosa placental Inhibidor de activador de plasminógeno Factor de plaqueta-4 (PF4) Ppnomastat Fragmento prolactin 16 kD Proteína relacionada con proliferin (PRP) PTK 787/ZK 222594 Retmoides Solimastat Escualamina SS 3304 SU 5416 SU6668 SU 11248 Tetrahidrocortisol-S Tetratiomo bdato Tahdomina Trombospond?n-1 (TSP-1 ) TNP-470 Factor-beta de transformación de crecimiento (TGF-ß) Vasculostatin Vasostatm (fragmento de calreticulin) TAB LA 2 (co nti n u aci ó n ) ZD6126 ZD 6474 Inhibidores de transferasa de farnesilo (FTI) Bisfosfonatos Agentes antimicóticos: Alocolquicina Halicondrina B Colquicina Derivado de colquicina Dolstatin 10 Maytansina Rizoxin Tiocolquicina Cisteína de tritilo Otros: Inhibidores de isoprenilacion: Neurotoxinas dopaminérgicas: Ion de 1-metil-4-fenilpiridinio Inhibidores de ciclo celular: Estaurosporina Actinomicinas: Actinomicina D Dactinomicina Bleomicinas: Bleomicin A2 Bleomicin B2 Peplomicin Antraciclinas: Daunorrubicin Doxorrubicina (adriamcin) Idarrubicin Epirrubicin Pirarrubicin Zorrubicin Mitoxantrona Inhibidores MDR: Verapamil Inhibidores der Ca 2+ ATPasa Tapsigargin Otros agentes anti-cáncer adicionales que se pueden utilizar en las composiciones y métodos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a: acivicin; aclarubicin; clorhidrato de acodazole; acronina; adozelesin; aldesleuquin; altretamina; ambomicin; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozole; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; sodio de brequinar; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatin; carmustina; clorhidrato de carubicin; carzelesin; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatin; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatin; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazíquona; docetaxel; doxorrubicin; clorhidrato de doxorrubícin; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicin; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucin; enloplatin; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicin; erbulozole; clorhidrato de esorrubicin; estramustina; sodio de fosfato de estramustina; etanidazole; etopósida; fosfato de etopósida; etoprina; clorhidrato de fadrazole; fazarabina; fenretinida; floxurridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; sodio de fostriecina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicin; ifosfamida; ilmofosina; interleucina-2 (interleucina-2 recombinante, o rlL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2ß; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-la; interferón gamma-lß; iproplatin; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanrretida; letrozole; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozole; sodio de lometrexol; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; sodio de metotrexato; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcin; mitocromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazole; nogalamicin; ormaplatin; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; poliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicin; plomestano; sodio de porfmier; porfiromicin; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboporina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtraseno; sodio de esparfosato; esparomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocin; sulofenur; talisomicina; sodio de tecogalan; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfin; teniposida; teroxirona; testolactona; tiampirina; tioguanina; tiotepa; tiazofurin; tírapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucoronato de trimetrexato; triptorelin; clorhidrato de tubulozole; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfin; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinilcinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozole; zeniplatin; zinostatin; clorhidrato de zorrubicin. Los fármacos anti-cáncer adicionales que se pueden utilizar en los métodos y composiciones de la presente invención , incluyen pero no se limitan a dihidroxi vitamina D3 20-epi-1,25; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicin; acilfulveno; adecipenol; adozelesin; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrrubicin; amsacrina; anagrelido; anastrozole; andrograpolida; inhibidores de angiogénesis; antagonistas D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalización; antiandrógeno, carcinoma protastático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos anti-sentido; glicinato afidicolin; moduladores de gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminasa de arginina; asulacrina; atamestano atrimustina; axinastatin 1; axinastatín 2; axinastatin 3 azasetron; azatoxin; azatírosina; derivados de bacatin III balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas benzoilestaurosporina; derivados beta Lactam; beta-aletina; betaclamicin B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesin; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecin; canaripox IL-2; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesin; inhibidores de cinasa de casaína (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorlons; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirin; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; colismicin A; colismicin B; combretastatin A4; análogo de combretastatin; conagenin; crambescidin 816; crisnatol; criptoficin 8; derivados de criptoficin A; curacin A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicin; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnin B; deslorelin; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazíquona; didemnin B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-acitidina; dihidrotaxol; dioxamicin; espiromustina de difenilo; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmícin SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitbina; elemeno; emitefur; epirubicin; epristerido; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazole; fosfato de etopósído; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterido; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorrunicin; forfenimex; formestano; fostriecin; fotemustina; texafirin de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulin; bisacetamida de hexametileno; hipericin; ácido ibandrónico; idarrubicin; idoxifena; idramantona; ihnofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos immunoestimulantes; inhibidor de receptor de factor de crecimiento 1 tipo insulina; agonistas de interferón; interferonas; interleucinas; yodobenguano; yododoxorrubicin; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazole; isohomohalicondrin B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarin-N; lanreotida; leinamicin; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatin; letrozole; factor de inhibición de leucemia; interferón alfa de leucocito; leuprolida + estrógeno + progesterona; leuprorelin; levamisole; liarozole; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipofílico, complejos de platino I i pof í I icos lisoclinamida 7, lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirin de lutetio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisin; inhibidores de metaloproeinasa de matrix; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostima; ARN de hebra doble no correspondido; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina-factor de crecimiento de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; sk de pared celular de A + micobacteria de lípido de monofosforilo; mopidamol; inhibidor de gen de resistencia a fármacos múltiples; terapia a base de supresor 1 de tumor múltiple; agentes anti-cáncer de mústasa, micaperóxido B, extracto de pared celular micobacteriano; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelin; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicin; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; O6-benzilguanina; octreótido; oquicenona; oligonucleótídos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracin; inductor de citocina oral; ormaplatin; osaterona; oxalíplatin; oxaunomicin; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactin; pazelliptina; pegaspargasa; peldesina; sodio de polisulfato de pentosan; pentostatin; pentrozole; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicin; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; complejos de platino; complejos de platino-triamina; sodio de porfimer; porfiromicina; prednisona; bis-acridona de propilo; prostaglandin J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune a base de proteína A; inhibidor de cinasa de proteína C; inhibidores de cinasa de proteína C; microalgal; inhibidores de fosfatasa de pirosina de proteína; inhibidores de fosforilasa de nucleósido de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de transferasa de proteína de farnesilo ras; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RM; rogletimida; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senectud; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de transducción de señal; moduladores de transducción de señal; proteína de enlace de antígeno de cadena simple; sizof?ran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de enlace de somatomedin; sonermin; ácido esparfósico; espiciamicina D; espiromustina; esplenopentin; espongistatin 1; escualamina; inhibidor de célula madre; inhibidores de división de célula madre; estipiamida; inhibidores de estromelisin; sulfinosina; antagonistas de péptido intestinal vasoactivo superactivos; suradista; suramin; vainsonina; glucosaminoglucanos sintéticos; talimustina; metioyoduro de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; sodio de tecogalan; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfin; temozolomida; temiposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasin; agonista de receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona de estimulación de tiroides; etiopurpurína de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifeno; factor de célula madre totipotente; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de cinasa de tirosina; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno-urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreótido; variolin B; sistema de vector, terapia de gen de eritrocito; velaresol; veramina; verdinas; verteporfin; vinorelbina; vinxaltina; vitaxin; vorozole; zanoterona; zeniplatin; zilascorb; y estimalamer de zinostatina. En otra modalidad, el otro agente anti-cáncer es interferón-a. En otra modalidad, el otro agente anti-cáncer es interleucin-2. En una modalidad, el otro agente anti-cáncer es un agente de alquilación, tal como una mustasa de nitrógeno, una nitrosourea, un alquilsulfonato, un triazeno, o un agente que contiene platino.
En una modalidad, el otro agente anti-cáncer es un agente de alquilación de triazeno. En una modalidad específica, el otro agente anti-cáncer es temozolomida. La temozolomida se puede administrar a un sujeto en dosis que fluctúan desde aproximadamente 60 mg/m2 (del área de superficie corporal de un sujeto) hasta aproximadamente 250 mg/m2 y de aproximadamente 100 mg/m2 hasta aproximadamente 200 mg/m2. En modalidades específicas, las dosis de temozolomida son de aproximadamente 10 mg/m2 aproximadamente 1 mg/m2, aproximadamente 5 mg/m2 aproximadamente 10 mg/m2, aproximadamente 20 mg/m2 aproximadamente 30 mg/m2, aproximadamente 40 mg/m2 aproximadamente 50 mg/m2, aproximadamente 60 mg/m2 aproximadamente 70 mg/m2, aproximadamente 80 mg/m2 aproximadamente 90 mg/m2, aproximadamente 100 mg/m aproximadamente 110 mg/m aproximadamente 120 mg/m aproximadamente 130 mg/m2 aproximadamente 140 mg/m aproximadamente 150 mg/m2 aproximadamente 160 mg/m aproximadamente 170 mg/m2 aproximadamente 180 mg/m aproximadamente 190 mg/m2 aproximadamente 200 mg/m aproximadamente 210 mg/m2 aproximadamente 220 mg/m aproximadamente 230 mg/m2, aproximadamente 240 mg/m2, o aproximadamente 250 mg/m . En una modalidad particular, la temozolomida se administra en forma oral. En una modalidad, la temozolomida se administra oralmente a un sujeto en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 150 mg/m2 hasta aproximadamente 200 mg/m2. En otra modalidad, la temozolomida se administra oralmente a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos en una dosis que en una dosis que fluctúa de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2. En una modalidad específica, la temozolomida se administra oralmente a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos en una dosis que fluctúa de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 en los días 1 a 5, posteriormente otra vez en forma oral una vez al día durante cinco días consecutivos en los días 28 a 32 en una dosis que fluctúa de aproximadamente 150 mg/m a aproximadamente 200 mg/m, posteriormente otra vez más oralmente una vez al día durante cinco días consecutivos en los días 55 a 59 en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 150 mg/m2 hasta aproximadamente 200 mg/m2. En una modalidad específica, el otro agente anti-cáncer es procarbazina. La procarbazina se pueden administrar a un sujeto en dosis que fluctúan desde aproximadamente 50 mg/m2 (del área de superficie corporal de un sujeto) hasta aproximadamente 100 mg/m2 y de aproximadamente 60 mg/m2 hasta aproximadamente 100 mg/m2. En modalidades específicas, las dosis de procarbazina son de aproximadamente 10 mg/m2 aproximadamente 1 mg/m2, aproximadamente 5 mg/m2 aproximadamente 10 mg/m2 aproximadamente 20 mg/m2 aproximadamente 30 mg/m2 aproximadamente 40 mg/m2 aproximadamente 50 mg/m2 aproximadamente 60 mg/m2 aproximadamente 70 mg/m2 aproximadamente 80 mg/m2 aproximadamente 90 mg/m2, aproximadamente 100 mg/m2 aproximadamente 110 mg/m2 aproximadamente 120 mg/m2 aproximadamente 130 mg/m2 aproximadamente 140 mg/m2 aproximadamente 150 mg/m2 aproximadamente 160 mg/m2 aproximadamente 170 mg/m2 aproximadamente 180 mg/m2 aproximadamente 190 mg/m2 aproximadamente 200 mg/m2 aproximadamente 210 mg/m2 aproximadamente 220 mg/m2 aproximadamente 230 mg/m2 aproximadamente 240 mg/m2 aproximadamente 250 mg/m2 aproximadamente 260 mg/m2 aproximadamente 270 mg/m2 aproximadamente 280 mg/m2 aproximadamente 290 mg/m2 aproximadamente 300 mg/m2 aproximadamente 310 mg/m2 aproximadamente 320 mg/m2 aproximadamente 330 mg/m2 aproximadamente 340 mg/m2 aproximadamente 350 mg/m2 aproximadamente 360 mg/m2 aproximadamente 370 mg/m2 aproximadamente 380 mg/m2 aproximadamente 390 mg/m2 aproximadamente 400 mg/m2 aproximadamente 410 mg/m2 aproximadamente 420 mg/m2 aproximadamente 430 mg/m2, aproximadamente 440 mg/m2, aproximadamente 450 mg/m2, aproximadamente 460 mg/m2, aproximadamente 470 mg/m2, aproximadamente 480 mg/m2, aproximadamente 490 mg/m2, o hasta aproximadamente 500 mg/m2. En una modalidad particular, la procarbazina se administra en forma intravenosa. En una modalidad, la procarbazina se administra en forma intravenosa a un sujeto en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 100 mg/m2. En otra modalidad, la procarbazina se administra en forma intravenosa a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 100 mg/m2. En una modalidad específica, la procarbazina se administra en forma intravenosa a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 100 mg/m2 en los días 1 a 5, posteriormente nuevamente en forma intravenosa una vez al día durante cinco días consecutivos en los días 28 a 32 en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 100 mg/m2, posteriormente nuevamente en forma intravenosa una vez al día durante cinco días consecutivos en los días 55 a 59 en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 100 mg/m2. En otra modalidad, la procarbazina se administra una vez en forma intravenosa a un sujeto en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 100 mg/m2. En una modalidad específica, el otro agente anti-cáncer es dacarbazina. La dacarbazina se puede administrar a un sujeto en dosis que fluctúan desde aproximadamente 60 mg/m2 (del área de la superficie corporal de un sujeto) hasta aproximadamente 250 mg/m2 y desde aproximadamente 150 mg/m2 hasta aproximadamente 250 mg/m2. En modalidades específicas, las dosis de dacarbazina son de aproximadamente 10 mg/m2 aproximadamente 1 mg/m2, aproximadamente 5 mg/m2 aproximadamente 10 mg/m2, aproximadamente 20 mg/m2 aproximadamente 30 mg/m2, aproximadamente 40 mg/m aproximadamente 50 mg/m aproximadamente 60 mg/m aproximadamente 70 mg/m aproximadamente 80 mg/m2 aproximadamente 90 mg/m , aproximadamente 100 mg/m' aproximadamente 110 mg/m2 aproximadamente 120 mg/m2 aproximadamente 130 mg/m2 aproximadamente 140 mg/m2 aproximadamente 150 mg/m2 aproximadamente 160 mg/m2 aproximadamente 170 mg/m2 aproximadamente 180 mg/m2 aproximadamente 190 mg/m2 aproximadamente 200 mg/m2 aproximadamente 210 mg/m2 aproximadamente 220 mg/m2 aproximadamente 230 mg/m2 aproximadamente 240 mg/m2 aproximadamente 250 mg/m2 aproximadamente 260 mg/m2 aproximadamente 270 mg/m2 aproximadamente 280 mg/m2 aproximadamente 290 mg/m2 aproximadamente 300 mg/m2 aproximadamente 310 mg/m2 aproximadamente 320 mg/m2 aproximadamente 330 mg/m2 aproximadamente 340 mg/m2 aproximadamente 350 mg/m2 aproximadamente 360 mg/m2 aproximadamente 370 mg/m2 aproximadamente 380 mg/m2 aproximadamente 390 mg/m2 aproximadamente 400 mg/m2 aproximadamente 410 mg/m2 aproximadamente 420 mg/m2 aproximadamente 430 mg/m2 aproximadamente 440 mg/m2 aproximadamente 450 mg/m2 aproximadamente 460 mg/m2 aproximadamente 470 mg/m2 aproximadamente 480 mg/m2 aproximadamente 490 mg/m2, o aproximadamente 500 mg/m2. En una modalidad particular, la dacarbazina se administra en forma intravenosa. En una modalidad, la dacarbazina se administra en forma intravenosa a un sujeto en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 150 mg/m2 hasta aproximadamente 250 mg/m2. En otra modalidad, la dacarbazina se administra en forma intravenosa a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 150 mg/m2 hasta aproximadamente 250 mg/m2. En una modalidad específica, la dacarbazina se administra en forma intravenosa a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 150 mg/m2 hasta aproximadamente 250 mg/m2 en los días 1 a 5, posteriormente nuevamente en forma intravenosa una vez al día durante cinco días consecutivos en los días 28 a 32 en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 150 mg/m2 hasta aproximadamente 250 mg/m2, posteriormente nuevamente en forma intravenosa una vez al día durante cinco días consecutivos en los días 55 a 59 en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 150 mg/m2 hasta aproximadamente 250 mg/m2. En una modalidad, la dacarbazina se administra una vez al día en forma intravenosa a un sujeto en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 150 mg/m2 hasta aproximadamente 250 mg/m2. En una modalidad, el otro agente anti-cáncer es un inhibidor de topoisomerasa I, tal como etopósida, tenipósida, topotecan, irinotecan, 9-aminocamptotecin, camptotecin, o crisnatol. En una modalidad específica, el otro agente anti-cáncer es irinotecan. El irinotecan se pueden administrar a un sujeto en dosis que fluctúan desde aproximadamente 50 mg/m2 (del área de superficie corporal de un sujeto) hasta aproximadamente 150 mg/m2 y desde aproximadamente 75 mg/m2 hasta aproximadamente 150 mg/m2. En modalidades específicas, las dosis de irinotecan son de aproximadamente 10 mg/m: aproximadamente 1 mg/m2, aproximadamente 5 mg/m2 aproximadamente 10 mg/m2 aproximadamente 20 mg/m2 aproximadamente 30 mg/m2 aproximadamente 40 mg/m2 aproximadamente 50 mg/m2 aproximadamente 60 mg/m2 aproximadamente 70 mg/m2 aproximadamente 80 mg/m2 aproximadamente 90 mg/m2, aproximadamente 100 mg/m2 aproximadamente 110 mg/m2 aproximadamente 120 mg/m2 aproximadamente 130 mg/m2 aproximadamente 140 mg/m2 aproximadamente 150 mg/m2 aproximadamente 160 mg/m2 aproximadamente 170 mg/m2 aproximadamente 180 mg/m2 aproximadamente 190 mg/m2 aproximadamente 200 mg/m2 aproximadamente 210 mg/m2 aproximadamente 220 mg/m2 aproximadamente 230 mg/m2 aproximadamente 240 mg/m2 aproximadamente 250 mg/m2 aproximadamente 260 mg/m2 aproximadamente 270 mg/m2 aproximadamente 280 mg/m2 aproximadamente 290 mg/m2 aproximadamente 300 mg/m2 aproximadamente 310 mg/m2, aproximadamente 320 mg/m2 aproximadamente 330 mg/m2 aproximadamente 340 mg/m2 aproximadamente 350 mg/m2 aproximadamente 360 mg/m2 aproximadamente 370 mg/m2 aproximadamente 380 mg/m2 aproximadamente 390 mg/m2 aproximadamente 400 mg/m2 aproximadamente 410 mg/m2 aproximadamente 420 mg/m2 aproximadamente 430 mg/m2 aproximadamente 440 mg/m2 aproximadamente 450 mg/m2, aproximadamente 460 mg/m2, aproximadamente 470 mg/m2, aproximadamente 480 mg/m2, aproximadamente 490 mg/m2, o aproximadamente 500 mg/m2. En una modalidad particular, el irinotecan se administra en forma intravenosa. En una modalidad, el irinotecan se administra en forma intravenosa a un sujeto en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 150 mg/m2. En otra modalidad, el irinotecan se administra en forma intravenosa a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 150 mg/m2. En una modalidad específica, el irinotecan se administra en forma intravenosa a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 150 mg/m2 en los días 1 a 5, posteriormente nuevamente en forma intravenosa una vez al día durante cinco días consecutivos en los días 28 a 32 en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 150 mg/m2, posteriormente nuevamente en forma intravenosa una vez al día durante cinco días consecutivos en los días 55 a 59 en una dosis que fluctúa desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 150 mg/m2. En una modalidad, la presente invención proporciona la administración de una cantidad efectiva de: (i) un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) uno o más de otros agentes anti-cáncer. En una modalidad, (i) un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y (ii) uno o más de otros agentes anti-cáncer se administran en dosis comúnmente empleadas cuando dichos agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. En otra modalidad, (i) un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) uno o más de otros agentes anti-cáncer actúan en forma sinérgíca y se administran en dosis que son menores a las dosis comúnmente empleadas cuando dichos agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. La dosis de (i) Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico o (ii) uno o más de otros agentes anti-cáncer administrados así como el programa de dosificación, pueden depender de varios parámetros, incluyendo pero son limitarse a, el cáncer que esté siendo tratado, la salud general del paciente y el juicio del especialista que lo administra. En una modalidad, el otro agente anti-cáncer es O-6-becilguanina. En otra modalidad, otro agente anti-cáncer es O-6-bencilguanina y temozolomida.
En otra modalidad, otro agente anti-cáncer es O-6-bencilguanina y procarbazina. En otra modalidad, otro agente anti-cáncer es O-6-bencilguanina y dacarbazína. 4.5.10.3 Terapia Múltiple para Cáncer Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden administrar a un sujeto que ha pasado o que está pasando actualmente por una o más terapias anti-cáncer adicionales, incluyendo pero sin limitarse a, cirugía, terapia de radiación o inmunoterapia, tal como vacunas de cáncer. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir cáncer, en donde los métodos comprenden administrar a un sujeto que necesita de los mismos (a) una cantidad de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico efectivo para tratar o prevenir cáncer; (b) otra terapia anti-cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, terapia de radiación o inmunoterapia, tal como vacuna de cáncer. En una modalidad, la otra terapia anti-cáncer y terapia de radiación. En otra modalidad, la otra terapia de anti-cáncer es cirugía. Aún en otra modalidad, la otra terapia anti-cáncer es inmunoterapia.
En una modalidad específica, los métodos de la presente invención para tratar o prevenir cáncer comprenden administrar (i) una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetracíclico o Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) terapia de radiación. La terapia de radiación puede administrarse en forma concurrente con, antes de, o en forma subsecuente al Compuesto Amino Tetracíclico o al Compuesto Carboxamido Tetracíclico, en una modalidad al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, en otra modalidad varios meses (por ejemplos hasta tres meses), antes o después de la administración del Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico. Cuando la otra terapia anti-cáncer es terapia de radiación, se puede utilizar cualquier protocolo de terapia de radiación dependiendo del tipo de cáncer que esté siendo tratado. Por ejemplo, pero sin limitación, se puede administrar radiación de rayos X; en particular, se puede utilizar megavoltaje de alta energía (radiación mayor a una energía de 1 MeV) para tumores profundos, y rayo de electrones y radiación de rayos X de alto voltaje se puede utilizar para cánceres de piel. Los radioisótopos que emiten rayos-gamma, tales como radioisótopos radioactivos de radio, cobalto y otros elementos también pueden ser administrados. Además, la presente invención proporciona métodos para tratar anti-cáncer utilizando un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico como una alternativa a la quimioterapia o terapia de radiación, cuando la quimioterapia y terapia de radiación dan como resultados efectos secundarios negativos en el sujeto que está siendo tratado. El sujeto que está siendo tratado puede, opcíonalmente, ser tratado con otra terapia anti-cáncer tal como cirugía, terapia de radiación o inmunoterapia. Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos también se pueden utilizar in vitro o ex vivo, tal como para el tratamiento de ciertos cánceres, incluyendo pero sin limitarse a leucemias y linfomas, implicando el tratamiento transplantes de célula madre autóloga. Esto puede implicar un proceso en el cual las células madre hematopoyéticas autólogas del sujeto son recolectadas y purgadas de las células cancerígenas, posteriormente se radica la población de célula de médula ósea que permanece en el sujeto a través de la administración de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y/o radiación, y las células madre resultantes se vuelven a infusionar en el sujeto. Se puede proporcionar subsecuentemente cuidado de soporte en tanto que se restaura la función de la médula ósea y el sujeto se recupera. 4.6 Administración Terapéutica/Profiláctica y Composiciones de la Presente Invención Debido a su actividad, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos son útiles de manera conveniente en medicina veterinaria y humana. Tal como se describió anteriormente, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos son útiles para tratar o prevenir una condición en un sujeto que necesita de los mismos. Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden administrar en cantidades que son efectivas para tratar o prevenir una condición en un sujeto. Cuando se administran a un sujeto, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden administrar como un componente de una composición que comprende un transportador o vehículo fisiológicamente aceptable. Las composiciones de la presente invención, las cuales comprenden un Compuesto Amino Tetracíclíco o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico se pueden administrar en forma oral. Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos también se pueden administrar a través de cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, mediante infusión o inyección de vuelo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal e intestinal) y se puede administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, se pueden administrar en encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, y cápsulas. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante inhalación o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos, o piel. En algunos casos, la administración dará como resultado la liberación de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico en el torrente sanguíneo.
En una modalidad, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se administran en forma oral. En otras modalidades, puede ser recomendable administrar el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico en forma oral. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con un vendaje después de cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema o por medio de un implante, siendo el implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membrana sialásticas o fibras. En ciertas modalidades, puede ser recomendable introducir los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos en el sistema nervioso central o en el tracto gastrointestinal a través de cualquier ruta adecuada, incluyendo intraventricular, intratecal e inyección epidural y enema. La inyección interventricular se puede facilitar a través de un catéter intraventricular, por ejemplo, adherido a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. También se puede emplear administración pulmonar, por ejemplo, a través del uso de un inhalador de nebulizador, y la formulación como un agente de aerosolización, o a través de perfusión en un remo de fluorocarbono, tensoactivo pulmonar sintético. En ciertas modalidades, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden formular en la forma de un supositorio, con enlazadores y excipientes tradicionales tales como triglicéridos. En otra modalidad, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden administrar en una vesícula, en particular un liposoma (ver la publicación de Langer, Science 249:1527-1533 (1990) y Treat or prevent y asociados, Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)). Aún en otra modalidad, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden administrar en un sistema de liberación controlada o en un sistema de liberación sostenida (ver por ejemplo la publicación de Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlado o sostenida que se describen en la revisión de Langer, Science 249: 1527- 1533 (1990) pueden ser utilizados. En una modalidad, se puede utilizar una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1_4:201 (1987); Buchwald y asociados, Surgery 8_8.:507 (1980); y Saudek y asociados, N. Engl. J Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (ver la publicación de Medical Applications of Controlled Reléase (Langer y Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J Macromol. Sd. Rev. Macromol. Chem. 2_:61 (1983); Levy y asociados, Science 228:190 (1935); During y asociados, Ann. Neural. 25:351 (1989); y Howard y asociados, J. Neurosurg. 7J_:105 (1989)). Aún en otra modalidad, se puede colocar un sistema de liberación controlada o sostenida en proximidad con un objetivo de los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos, por ejemplo, la columna vertebral, cerebro, piel, pulmón o tracto gastrointestinal, requiriendo de esta forma únicamente una fracción de la dosis sistémica. Las composiciones de la presente invención pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente adecuado, para proporcionar de esta forma la administración adecuada al sujeto. Los excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como, aceite de cacahuate, aceite frijol soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser solución salina, acacia de goma; gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden utilizar agentes auxiliares, de estabilización, engrosamiento, lubricación y coloración. En una modalidad, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un sujeto. El agua es un excipiente particularmente útil cuando se administra en forma intravenosa a un Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico. Las soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol pueden ser empleadas como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, flúor, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Si se desea, las composiciones de la presente invención también pueden contener cantidades menores de agentes de humectación o emulsificación, o agentes de regulación de pH.
Las composiciones de la presente invención pueden tomar la forma de soluciones y suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras; comprimidos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rocíos, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para uso. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula (ver por ejemplo, la patente Norteamericana No. 5,698,155). En la publicación de Remington Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19a edición. 1995), la cual está incorporada a la presente invención como referencia, se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados. En una modalidad, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se formulan de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición adaptada para administración a seres humanos. Las composiciones para administración oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires, por ejemplo. Las composiciones que se administran en forma oral pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructuosas, aspartame, sacarina; agentes de saborización tal como hierbabuena, aceite de planta Wintergreen, o cereza; agentes de coloración, agentes de conservación para proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables en sabor. Además, cuando están en forma de tableta o pildora, las composiciones se pueden recubrir para retrasar la desintegración y la absorción en el trato gastrointestinal, proporcionando de esta forma una acción sostenida durante un período de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean la conducción osmóticamente activa de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico también son adecuadas para composiciones administradas en forma oral. En estas últimas plataformas, se impregna el fluido del ambiente que rodea la cápsula a través del compuesto de conducción, el cual se expande para desplazar el agente o la composición del agente a través de una apertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro esencialmente de orden cero en forma opuesta a los perfiles azuzados de formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol también puede ser utilizado. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándar tales como manitol, lactosa, almidón y estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son del grado farmacéutico. En otra modalidad, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos se pueden formular para administración intravenosa. Normalmente, las composiciones para administración intravenosa comprenden un regulador acuoso isotónico estéril. Cuando es necesario, las composiciones también pueden incluir un agente de solubilización. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaína para disminuir el dolor en el sitio de la inyección. Finalmente, los ingredientes se suministran ya sea por separado o mezclados juntos en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, en la forma de un polvo leofilizado seco o como un concentrado libre de agua en un contenedor sellado en forma hermético, tal como una ampolleta o un sobre que indica la cantidad de agente activo. Cuando los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos serán administrados mediante infusión, pueden ser suministrados, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o solución salina de grado farmacéutico estéril. Cuando los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de administran mediante inyección, se puede proporcionar una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina, de modo que los ingredientes puedan ser mezclados antes de la administración. Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos pueden ser administrados mediante medios de liberación controlada o sostenida o mediante aparatos de suministro que son conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los que se describen en las patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476 5,354;556; y 5,733,556, cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia. Dichas formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, agentes, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en diversas proporciones. Las formulaciones de liberación controlado sostenida conocidas para los expertos en la técnica, incluyendo las aquí descritas, se pueden seleccionar fácilmente para utilizarse con los ingredientes activos de la presente invención. La presente invención comprende por lo tanto formas de dosificación unitaria simples adecuadas para administración oral, tal como, pero sin limitarse a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y pastillas que se adaptan para liberación controlada o sostenida. En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico para tratar o prevenir la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosis reducida y cumplimiento incrementado por parte del sujeto. Además, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar en forma favorable tiempo de la generación de la acción u otras características, tales como niveles en la sangre del Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico, y por lo tanto pueden reducir el surgimiento de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o sostenida puede liberar inicialmente una cantidad de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico que produce rápidamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y liberan en forma gradual y continua otras cantidades del Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante del Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico, en el cuerpo, el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico puede ser liberado de la forma de dosificación en un rango que reemplazará la cantidad del Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico que está siendo metabolizado y excretado del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede ser estimulada a través de diversas condiciones, incluyendo pero sin limitarse a, cambios en pH, cambios en temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos. La cantidad del Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico que es efectiva en el tratamiento o prevención de una condición se puede determinar a través de técnicas clínicas estándar. Además, se pueden emplear opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimos. La dosis precisa que debe ser empleada, también puede depender de la ruta de administración y de la severidad de la condición que esté siendo tratada y puede ser decidida de acuerdo con el juicio del especialista y las circunstancias de cada sujeto, en virtud, por ejemplo, de estudios clínicos publicados. Sin embargo, las cantidades de dosis efectivas adecuadas fluctúan desde aproximadamente 10 microgramos hasta aproximadamente 5 gramos, aproximadamente cada 4 horas, aunque normalmente son de aproximadamente 500 mg o menos por cada 4 horas. En una modalidad la dosis efectiva es de aproximadamente 0.01 mg, 0.5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1 g. aproximadamente 1.2 g> aproximadamente 1.4 g. aproximadamente 1.6 g. aproximadamente 1.8 g. aproximadamente 2.0 g. aproximadamente 2.2 g. aproximadamente 2.4 g. aproximadamente 2.6 g. aproximadamente 2.8 g. aproximadamente 3.0 g. aproximadamente 3.2 g. aproximadamente 3.4 g. aproximadamente 3.6 g. aproximadamente 3.8 g. aproximadamente 4.0 g- aproximadamente 4.2 g. aproximadamente 4.4 g. aproximadamente 4.6 g. aproximadamente 4.8 g, o aproximadamente 5.0 g, cada 4 horas. Se pueden administrar dosis equivalentes en diversos períodos de tiempo, que incluyen pero no se limitan a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, o aproximadamente cada dos meses. Las cantidades de dosificación efectiva descritas en la presente invención, se refiere a cantidades totales administradas; esto es, si se administra más de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico, las cantidades de dosificación efectivas corresponden a la cantidad total administrada. Las composiciones pueden ser preparadas de acuerdo con métodos de mezclado, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y las composiciones de la presente invención pueden contener, en una modalidad, desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 99%; y en otra modalidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 70% del Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico en peso o por volumen. El régimen de dosificación que utiliza el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico, se puede seleccionar de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del sujeto; la severidad de la condición que esté siendo tratada; la ruta de administración; la función renal o hepática del sujeto y el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico empleado en particular. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad efectiva del fármaco útil para tratar o prevenir la condición. Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos pueden ser administrados en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatreo veces al día. Además, los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos pueden ser administrado en forma intranasal a través de uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de rutas transdérmicas, utilizando las formas de parches cutáneos transdérmicos conocidos para los expertos en la técnica. Para ser administrados en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación puede ser continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de administración. Otras preparaciones tópicas ilustrativas incluyen, cremas, ungüentos, lociones, rocíos en aerosol y geles, en donde la concentración del Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico fluctúa desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 15%, p/p o p/v. En una modalidad, las composiciones comprenden una cantidad de (i) un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) el otro agente anticáncer los cuales juntos son efectivos para tratar o prevenir cáncer. En otra modalidad, la cantidad de (i) un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) el otro agente anti-cáncer es de al menos aproximadamente 0.01% de los agentes de quimioterapia de combinación combinada en peso de la combinación. Cuando se proyectan para administración oral, esta cantidad puede variar desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 80% en peso de la composición. Algunas composiciones orales pueden comprender desde aproximadamente 4% hasta aproximadamente 50% de la cantidad combinada de (i) un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico e (ii) el otro agente anti-cáncer por peso de la composición. Otras composiciones de la presente invención se preparan de modo que la unidad de dosis parenteral contiene desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 2% en peso de la composición. Los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos pueden ser ensayados in vitro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de utilizarse en humanos. Se pueden utilizar sistemas de modelo animal para demostrar la seguridad y eficacia. Los métodos de la presente invención para tratar o prevenir una Condición en un sujeto que necesita de los mismos, pueden comprender además administrar otro agente profiláctico o terapéutico al sujeto al que se le está administrando un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico. En una modalidad, el otro agente profiláctico o terapéutico incluye, pero no se limita a un agente anti-inflamatorio, un agente anti-falla renal, un agente anti-diabético o un agente anti-enfermedad cardiovascular, un agente anti-emético, un factor de estimulación de colonia hematopoyética, un agente anxiolítico y un agente analgésico. En una modalidad, el otro agente profiláctico o terapéutico es un agente útil para reducir cualquier efecto secundario potencial de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico. Dichos efectos secundarios potenciales incluyen, pero no se limitan a, náuseas, vomito, dolor de cabeza, bajo conteo de glóbulos blancos, bajo conteo de glóbulos rojos, bajo conteo de plaquetas, dolor de cabeza, fiebre, letargía, dolores musculares, dolor generalizado, dolor de huesos, dolor en el sitio de inyección, diarrea, neuropatía, pruritos, aftas bucales, alopecia, ansiedad o depresión. En una modalidad, el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico puede administrarse antes, en forma concurrente antes o después de un agente antiinflamatorio o en el mismo día, o a la hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas uno del otro. En otra modalidad, el Compuesto Amino Tetracíclico o Compuesto Carboxamido Tetracíclico puede administrarse antes, en forma concurrente con, o después de un agente antifalla renal, en el mismo día o a la 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas uno del otro. Aún en otra modalidad, el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico puede administrarse antes, en forma concurrente con, o después de un agente antidiabético, o en mismo día, o a la 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas uno del otro. Aún en otra modalidad adicional, el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico puede administrar antes de, en forma concurrente con o después de un agente anti-enfermedad cardiovascular, o en el mismo día o a la 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas uno del otro. En una modalidad adicional, el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico puede administrarse antes, en forma concurrente después de un agente anti-hermético o en mismo día, o a la 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas uno del otro. En otra modalidad, el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico pueden administrarse antes, en forma concurrente con o después de un factor de estimulación de colonia hematopoyética o en el mismo día, o a la 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o 4 semanas uno del otro. Aún en una modalidad, el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico pueden administrar antes, en forma concurrente con o después de un agente analgésico opíoide o no opióide, o el mismo día o a la 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas uno del otro. Aún en otra modalidad, el Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico pueden administrar antes, en forma concurrente con o después de un agente anxiolítico, o el mismo día o a la 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas uno del otro. Las cantidades efectivas de los otros agentes profilácticos o terapéuticos son bien conocidos para los expertos en la técnica. Sin embargo, también está dentro de los alcances de los expertos determinar el rango de cantidad efectiva óptima del otro agente profiláctico o terapéutico. En una modalidad de la presente invención, cuando se administra a un sujeto otro agente profiláctico o terapéutico, la cantidad efectiva del Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico es menor de lo que su cantidad efectiva pudiera ser cuando no se administre el otro agente profiláctico o terapéutico. En este caso, sin pretender atarse a la teoría, se considera que los Compuestos Amino Tetracíclicos o los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos y el otro agente profiláctico o terapéutico actúen en forma sinérgica para tratar o prevenir una condición. Los agentes anti-inflamatorios útiles en los métodos de la presente invención incluyen pero no se limitan a adrenocorticosteroides, tales como Cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a- metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona; y los agentes anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), tales como aspirina, acetaminofen, indometacin, sulindac, tolmetin, diclofenac, cetorolac, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, cetoprofen, fenoprofen, oxaprozin, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, rofecoxib, colecoxib, etodolac, y nimesulida. Los agentes anti-falla renal utilizan los métodos de la presente invención incluyen pero no se limitan a inhibidores ACE (enzima de conversión de angiotensin) tales como captopril, enalaprilat, lisinopril, benazepril, fosinopril, trandolapril, quinapril, y ramipril; diuréticos, tales como manitol, glicerin, furosemida, toresemida, tripamida, clorotiazida, meticlotiazida, indapamida, amilorida, y espironolactona; y agentes de ácido fíbrico, tales como clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, ciprofibrato, y bezafibrato. Los agentes anti-diabéticos útiles en los métodos de la presente invención incluyen pero no se limitan a glucagons; somatostatin; diazóxido; sulfonilureas, tales como tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, cloropropamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida, y glimepirida; secretagogos de insulina, tales como repaglinida, y nateglinida; biguanidas, tales como metformin y fenformin; tiazolidinodionas, tales como pioglitazona, rosiglitazona, y troglitazona; e inhibidores de a-glucosidasa, tales como acarbosa y miglitol.
Los agentes de enfermedad anti-cardiovascular útiles en los métodos de la presente invención incluyen pero no se limitan a carnitina; tiamina; y antagonista de receptor muscarínico, tales como atropina, escopolamina, homatropina, tropicamida, pirenzipina, ipratropio, tiotropio, y tolterodina. Los agentes anti-eméticos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetron, hidroxizina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirido, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, y mezcla de los mismos. Los factores de estimulación de colonia hematopoyética útiles en los métodos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a filgrastim, sargramostim, molgramostim y epoyetin alfa. Los agentes analgésicos opiodes utilizan los métodos la presente invención incluyen, pero no se limitan a, morfina, heroína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, metopon, apomorfina, normorfina, etorfina, buprenorfina, miperidina, lopermida, anileridina, etoheptazina, piminidina, betaprodina, difenoxilato, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, levorfanol, dextrometofan, fenazocina, pentazocina, ciclazocina, metadona, isometadona y propoxifeno. Los agentes analgésicos no opioides útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aspirina, celecoxib, rofecoxib, diclofinac, diflusinal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, cetoprofen, indometacin, cetorolac, meclofenamato, ácido mefanámíco, nabumetona, naproxen, piroxicam y sulindac. Los agentes anxiolíticos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, buspirona, y benzodiazepinas tales como diazepam, lorazepam, oxazapam, clorazepato, clonazepam, clordiazepóxido y alprazolam. 4.7 Equipos La presente invención comprende equipos que pueden simplificar la administración de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico a un sujeto. Un equipo típico de la presente invención comprende una forma de dosis unitaria de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclíco. En una modalidad la forma de dosificación unitaria es un contenedor, el cual puede ser estéril, que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. El equipo puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas, que dan instrucciones con respecto al uso del Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico para tratar o prevenir una Condición. El equipo también puede comprender además una forma de dosis unitaria de otro agente profiláctico o terapéutico, por ejemplo, un contenedor que contiene una cantidad efectiva de otro agente profiláctico o terapéutico. En una modalidad, el equipo comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico y una cantidad efectiva de otro agente profiláctico o terapéutico. Los ejemplos de otros agentes profilácticos o terapéuticos incluyen, pero no se limitan a los descritos anteriormente. Los equipos de la presente invención pueden comprender además un aparato que es útil para administrar las formas de dosis unitaria. Los ejemplos de dicho aparato incluyen, pero no se limitan a, una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa para enema. La presente invención se describe en forma adicional en los ejemplos que se encuentran a continuación, los cuales no limitan en alcance de la misma descrito en la reivindicaciones adjuntas. Los ejemplos que se encuentran a continuación pueden demostrar la utilidad de los Compuestos Amino Tetracíclicos y los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos para tratar o prevenir una Condición. 5. EJEMPLOS EJEMPLO 1 a) Métodos generales Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) a partir de un espectrofotómetro Varian 300 MHz y el cambio clínico se reportó en partes por millón, d. Se llevó a cabo cromatografía de capa delgada, TLC, sobre placas TLC cubiertas previamente con gel de sílice 60 F-254 y TLC de preparación sobre placas TLC Whatman 6OA cubiertas previamente. Todos los compuestos intermediarios y finales se caracterizaron sobre las bases 1H RMN. b) 5,6-dihidro-5-oxo-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolina-10-carboxilato de metilo (17a).
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla 2-bromometil-3-cianobenzoato de metilo (14.1 g, 55.5 mmol) y anhídrido homoftálico (22.5 g, 138.8 mmol) en acetonitrilo (150 mi), y se agregó en forma de gotas una solución de trietilamina (23.2 mi) en acetonitrilo (100 mi) a la mezcla durante un período de 1 hora. Al termino de la adición, la suspensión resultante se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente y se filtró. El sólido filtrado se lavó profundamente con acetonitrilo (100 mi) y etanol (2 x 100 mi) y se secó bajo vacío a una temperatura de 50°C. El compuesto 17a se obtuvo con un rendimiento de 81% (13.1 g). 1H RMN (DMSO-d6): d 12.21 (s, 1H); 8.20 (m, 2H); 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.47 (m, 2H); 4.07 (s, 2H); 3.89 (s, 3H). c) 5,6-díhidro-5-oxo-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolina-9-carboxilato de metilo (18a). 18a El compuesto 18a se preparó a partir de 3-bromometil-4-cianobenzoato de metilo con un rendimiento del 65%. La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento para preparar 5,6-díhidro-5-oxo-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolina-10-carboxilato de metilo (17a).1H RMN (DMSO-d6): d 12.35 (s, 1H); 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.49 (m, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.85 (s, 3H). d) ácido 5,6-dihidro-5-oxo-11 -H-indeno[1 ,2-c]-isoquinolina- 1 O-carboxílico (18b).
Se sometió a reflujo durante 1 hora de una suspensión del Compuesto 18a en una mezcla de metanol y una solución 1M NaOH. Se agregó agua adicional, y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 hora más. La solución clara resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregó a una solución 1M HCl bajo agitación. El sólido resultante se filtró y lavó con agua y metanol para proporcionar el Compuesto 18b. 1H RMN (DMSO-de): d 12.38 (s, 1H); 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 2H); 7.51 (m, 1H); 3.97 (s, 2H). e) ácido 5,6-dihidro-5-oxo-11 -H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina-9-carboxílico.
Se elaboró el compuesto anterior de acuerdo con el procedimiento para preparar ácido 5,6-dihidro-5-oxo-11 -H- indeno[1 ,2-c]isoquinolina-10-carboxílico (18b), pero utilizando el Compuesto 18a en lugar del Compuesto 17a. 1H RMN (DMSO-de): d 12.34 (s, 1H); 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 7.5 Hz 1H); 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.77 (m, 2H); 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.49 (d, J= 8.1 Hz5 1H); 4.18 (s, 2H). f) Procedimiento general para el acoplamiento de la amina al ácido carboxílico: Se agitó una suspensión de C9- o C10-COOH y carbodi-imida a temperatura ambiente durante 10 minutos. La amina relevante fue agregada y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con dioxano y se secó en un horno de vacío durante 3 horas. Los siguientes compuestos son ilustrativos de la síntesis de los Compuestos Carboxamido Tetracíclicos de las fórmulas (Me) y (lid): Compuesto 14a: 1H RMN (DMSO-de): d 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.97 (q, J = 7.9 Hz, 2H); 7.76 (d, J = 3.9 Hz, 2H); 7.48 (m, 1H); 3.94 (s, 2H); 3.56 (t, J = 4.7 Hz, 4H); 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.40-2.33 (m, 6H). Compuesto 14b: 1H RMN (DMSO-de): d 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.92 (m, 2H); 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 2H); 7.46 (m, 1H); 3.91 (s, 2H); 3.54 (t, J = 4.5 Hz, 4H); 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.31 (m, 6H); 1.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H). Compuesto 13b: 1H RMN (DMSO-de): d 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.90 (m, 2H); 7.73 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 3.89 (s, 2H); 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 4H); 2.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 2.09 (s, 6H); 1.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H). Compuesto 16a: 1H RMN (DMSO-d6): d 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.74 (m, 2H); 7.47-7.36 (m, 2H); 4.15 (s, 2H); 3.54 (m, 4H); 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.41-2.30 (m, 6H). Compuesto 16b: 1H RMN (DMSO-de): d 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.42 (m, 1H); 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 4.14 (s, 2H); 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.29 (m, 6H); 1.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
Compuesto 15a: H RMN (DMSO-de): d 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.73 (m, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 4.14 (s, 2H); 2.79 (t, 2H); 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.14 (s, 6H). Compuesto 15b: 1H RMN (DMSO-de): d 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 4.15 (s, 2H); 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.10 (s, 6H); 1.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H). g) Ejemplo 2 Efecto de Compuestos Amino Tetracíclicos y Compuestos Carboxamido Tetracíclicos ilustrativos en actividad PARS in vitro . Se puede demostrar la capacidad de un Compuesto Amino Tetracíclico o el Compuesto Carboxamido Tetracíclico ilustrativos para inhibir PARS y prevenir citotoxicidad inducida por peroxinitrito, utilizando los métodos que se describen en la publicación de Virag y asociados, Br. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769-77; and Immunology 1998, 94(3):345-55. h) Ensayo de protección celular: Se trataron macrófagos de múrido sin procesar con un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico ilustrativo durante 15 minutos antes de la adición de peroxinitrito (750 µM) durante 15 minutos adicionales. Para la molidad?? de la actividad PARS, se eliminaron los medios y se reemplazaron con 0.5 mi HEPES (pH 7.5) que contienen 0.01% de digitonin y 3H-NAD (0.5 µCi mi"1, concentración final de NAD+ en reguladores de 20 nM/l) durante 20 minutos. Posteriormente las células fueron raspadas de los depósitos y colocadas en tubos 200 µl que contienen Eppendorf de ácido trifluoroacético enfriado con hielo (TCA) al 50% (p/v). Los tubos se colocaron posteriormente a una temperatura de 4°C. Después de 4 horas, los tubos fueron centrifugados en 1800 g durante 10 minutos y se eliminó el sobrenadante. Los pelets se lavaron dos veces con 500 µl de TCA al 5% enfriado con hielo. Los pelets que se solubilizaron en 250 µl NaOH (0.1 M) que contiene 2% SDS durante la noche a una temperatura de 37°C y posteriormente se determinó la actividad PARS midiendo la radioactividad incorporada utilizando un contador de centelleo Wallac. La proteína solubilizada (250 µl) fue mezclada con 5 mi de material centellante (ScintiSafe Plus, Fisher Scientific) antes de contarse durante 10 minutos. Se calculó el valor EC5o de una curva de respuesta-dosis. TABLA 1: Efecto inhibidor de Compuestos de Isoquinolina ilustrativos en protección celular i) Ejemplo 3: Efectos de Compuestos Amino Tetracíclicos y Compuestos Carboxamido Tetracíclicos en un Modelo in vitro de Muerte Celular Utilizando un ensayo de timocito estimulado por oxidante in vitro (descrito con detalle en la publicación de Virag y sociados, Immunology 94(3):345-55, 1998), se puede probar un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico ilustrativo con respecto a su capacidad para prevenir la supresión inducida por oxidante de la viabilidad de las células, y por lo tanto ese ensayo representa un modelo in vitro de muerte celular relacionada con reperfusión en órganos isquémicos. j) Ejemplo 4: Efecto de Compuestos Amino Tetracíclicos y Compuestos Carboxamido Tetracíclicos en Modelos in vivo de Enfermedades Inflamatorias. Con el objeto de consolidar la eficacia de los compuestos en las enfermedades inflamatorias, el efecto de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico ilustrativo puede ser determinado utilizando un modelo inflamatorio sistémico inducido por lipopolisacárido bacteriano (LPS), el cual se reporta para ser responsable de originar lesiones por reperfusión y enfermedades inflamatorias tales como choque séptico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en animales (ver la publicación de Parrillo, N. Engl. J.
Med., 328:1471-1478 (1993) y Lamping, J. Clin. Invest. 101:2065-2071 (1998). k) Ejemplo 5: Determinación del Efecto de Compuestos Amino Tetracíclicos y Compuestos Carboxamido Tetracíclicos en Modelos in vivo de Lesión por Reperfusión La eficacia de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico ilustrativo en un modelo de ratón de intestino isquémico y reperfusionado que puede detener de acuerdo con el método descrito en la publicación de Liaudet y asociados, Shock 2000, 14(2): 134-41. En otro grupo de experimentos, se puede ensayar el efecto de un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico ilustrativo en un modelo de rata de oclusión/reperfusión de arteria cerebral media tal como se describe en la publicación de Abdelkarim y asociados, Int J Mol Med. 2001, 7(3):255-60. I) Ejemplo 6: Efecto de Compuestos Amino Tetracíclicos y Compuestos Carboxamido Tetracíclicos ilustrativos en un Modelo in vivo de Diabetes Los inhibidores PARS y la deficiencia PARS son conocidos por reducir el desarrollo de diabetes y la incidencia de complicaciones diabéticas. Con el objeto de consolidar la eficacia de un Compuesto Amino Tetracíclico o Compuesto Carboxamido Tetracíclico ilustrativo en modelo de diabetes, se puede utilizar un modelo de diabetes de estreptozotocina de alta dosis simple en la forma en la que se lleva a cabo que se describe en la publicación de Mabley y asociados, Br J Pharmacol. 2001, 133(6):909-9: y Soriano y asociados, Nat Med. 2001, 7(1):108-13. En síntesis, se inyectaron 160 mg/kg de estreptozotocina a ratones tratados con vehículo (control) o con un Compuesto Amino Tetracíclico o un Compuesto Carboxamido Tetracíclico ilustrativo en forma intraperitoneal (3 mg/kg) y 3 días después se determinaron los niveles de azúcar en la sangre utilizando un medidor de glucosa en la sangre. La presente invención no se limita en alcance a las modalidades específicas descritas en los ejemplos, los cuales están proyectadas con ilustración de algunos aspectos de la presente invención y cualesquiera de las modalidades que son funcionalmente equivalentes, están dentro del alcance de la presente invención. De hecho, varias modificaciones de la presente invención además de las mostradas y descritas en la misma, podrán ser apreciadas por los expertos en la técnica están proyectadas para estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se ha mencionado un número de referencias, cuyas descripciones completas han sido incorporadas en su totalidad a la presente invención.

Claims (82)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula:
  2. O) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno del grupo R1, R2, R3 y R4 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente -H, alquilo de -C?-C6, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-Cß, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de -CrC5l los cuales son sustituidos o no sustituidos con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, -halo, sustituido-halo-, alquilo de C^Cs, hidroxi, alquilo de -O-d-Cs, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de C1-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, O -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -C1-C10; o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen un nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de CrC5 sustituido con halo, halo sustituido con fenilo, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, fenilo sustituido con -(O-^alquilo de CrC5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de C1-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de C?-C5)-COOH, -(alquileno de d-C5)-C(O)O-alquilo de C1-C5, -(alquileno C?-C5)-C(O)NH-alquilo de d-C5, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -C1-C10; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6).
  3. 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es -NH(CH2)n- N(R5)(R6).
  4. 4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6).
  5. 5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6).
  6. 6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno alquilo de d-Cß-
  7. 7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno metilo.
  8. 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2.
  9. 9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque n es 3.
  10. 10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R5, R6 y el átomo de nitrógeno al cual están adheridos se combinan para formar un grupo morfolino.
  11. 11. Un compuesto que tiene la fórmula: (H) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 son -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente-H, alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de -d-C5, el cual es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, -halo, alquilo de C-?-C5 sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de C?-C5 sustituido con halo, fenilo sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, fenilo sustituido con -(alquilo de -O-d-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de d-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de C?-C5)-COOH, -(alquileno de C?-C5)-C(O)O-C?-C5 alquilo, -(alquileno de C?-C5)-C(O)NH-d-C5 alquilo, -C(O)O-(alquílo de d-C5), - OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
  12. 12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6).
  13. 13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R2 es -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6).
  14. 14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R3 es -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6).
  15. 15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R4 es -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6).
  16. 16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno alquilo de d-Cß-
  17. 17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 16 caracterizado porque R5 y R6 son cada uno metilo.
  18. 18. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque n es 2.
  19. 19. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque n es 3.
  20. 20. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R5, R6 y el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, se combinan para formar un grupo morfolino.
  21. 21. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, porque tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 22. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, porque tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. Una composición que comprende un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1.
  24. 24. Una composición que comprende un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11.
  25. 25. Un método para tratar cáncer, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  26. 26. Un método para tratar cáncer, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  27. 27. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de seno, cáncer colorectal, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma de no Hodgkin, cáncer de piel, cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de esófago, cáncer de riñon, cáncer de hígado o un cáncer de cabeza y cuello.
  28. 28. El método tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de seno, cáncer colorectal, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma de no Hodgkin, cáncer de piel, cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de esófago, cáncer de riñon, cáncer de hígado o un cáncer de cabeza y cuello.
  29. 29. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además la administración de una cantidad efectiva de otro agente anti-cáncer.
  30. 30. El método tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque comprende además la administración de una cantidad efectiva de otro agente anti-cáncer.
  31. 31. El método tal como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque el otro agente anti-cáncer es temozolomida, procarbazína, dacarbazina, interleucina-2, irinotecan, o una combinación de los mismos.
  32. 32. El método tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque el otro agente anti-cáncer es temozolomida, procarbazina, dacarbazina, interleucina-2, irinotecan, o una combinación de los mismos.
  33. 33. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el cáncer es cáncer de cerebro o melanoma.
  34. 34. El método tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro metastático o un glioma.
  35. 35. El método tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque el glioma es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplástico o glioblastoma multiforme.
  36. 36. El método tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque el cáncer es cáncer de cerebro o melanoma.
  37. 37. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro metastático o un glioma.
  38. 38. El método tal como se describe en la reivindicación 37, caracterizado porque el glioma es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplástico o glioblastoma multiforme.
  39. 39. Un método para tratar falla renal, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  40. 40. Un método para tratar falla renal, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal •farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  41. 41. El método tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque la falla renal es falla renal crónica o falla renal aguda.
  42. 42. El método tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque la falla renal es falla renal crónica o falla renal aguda.
  43. 43. Un método para tratar una lesión por reperfusión, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  44. 44. Un método para tratar una lesión por reperfusión, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  45. 45. El método tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque la lesión por reperfusión es ataque o infarto al miocardio.
  46. 46. El método tal como se describe en la reivindicación 44, caracterizado porque la lesión por reperfusión es ataque o infarto al miocardio.
  47. 47. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  48. 48. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  49. 49. El método tal como se describe en la reivindicación 47, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de una articulación, enfermedad inflamatoria crónica de las encías, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de pulmón inflamatorio, enfermedad inflamatorio del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatorio de los ojos, ataque Gram-positivo, ataque Gram-negativo, ataque hemorrágico, ataque anafiláctico, ataque traumático o ataque quimioterapéutico.
  50. 50. El método tal como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de una articulación, enfermedad inflamatoria crónica de las encías, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de pulmón inflamatorio, enfermedad inflamatorio del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatorio de los ojos, ataque Gram-positivo, ataque Gram- negativo, ataque hemorrágico, ataque anafiláctico, ataque traumático o ataque quimioterapéutico.
  51. 51. Un método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  52. 52. Un método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  53. 53. El método tal como se describe en la reivindicación 51, caracterizado porque la diabetes es diabetes tipo I o diabetes tipo II.
  54. 54. El método tal como se describe en la reivindicación 52, caracterizado porque la diabetes es diabetes tipo I o diabetes tipo II.
  55. 55. Un método para tratar una condición isquémica, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  56. 56. Un método para tratar una condición isquémica, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  57. 57. El método tal como se describe en la reivindicación 55, caracterizado porque el la condición isquémica es isquemia al miocardio, angina estable, angina inestable, ataque, enfermedad de corazón isquémico o isquemia cerebral.
  58. 58. El método tal como se describe en la reivindicación 56, caracterizado porque la condición isquémica es isquemia al miocardio, angina estable, angina inestable, ataque, enfermedad de corazón isquémico o isquemia cerebral.
  59. 59. Un método para tratar lesión por re-oxigenación que resulta de transplante de órganos, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo.
  60. 60. Un método para tratar lesión por re-oxigenación que resulta de transplante de órganos, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  61. 61. Un método para tratar enfermedad de Parkinson, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  62. 62. Un método para tratar enfermedad de Parkinson, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  63. 63. Un método para tratar una enfermedad vascular, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  64. 64. Un método para tratar una enfermedad vascular, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  65. 65. El método tal como se describe en la reivindicación 63, caracterizado porque la enfermedad vascular es oclusión arterial periférica, tromboangitis obliterans, enfermedad y fenómeno de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa, limfedema, o lipedema.
  66. 66. El método tal como se describe en la reivindicación 64, caracterizado porque la enfermedad vascular es oclusión arterial periférica, tromboangitis obliterans, enfermedad y fenómeno de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa, limfedema, o lipedema.
  67. 67. Un método para tratar una complicación diabética, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  68. 68. Un método para tratar una complicación diabética, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  69. 69. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  70. 70. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita del mismo.
  71. 71. El método tal como se describe en la reivindicación 69, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular es falla cardiaca crónica, fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, agitación atrial o taquicardia atrial paroxismal.
  72. 72. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular es falla cardiaca crónica, fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, agitasción atrial o taquicardia atrial paroxismal.
  73. 73. Una composición que comprende una cantidad efectiva de temozolomida, un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: (I) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno del grupo R1, R2, R3 y R4 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente -H, alquilo de -d-d, - fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de -d-C5, los cuales son sustituidos o no sustituidos con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, -halo, sustituido-halo-, alquilo de d-C5, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o -N02, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C10; o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen un nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de C1-C5 sustituido con halo, halo sustituido con fenilo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, fenilo sustituido con -(O-alquilo de d-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de d-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de C?-C5)-COOH, -(alquileno de C1-C5)-C(O)O-alquilo de d-C5, -(alquileno d-C5)-C(O)NH-alquilo de C1-C5, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -N02, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -C1-C10; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
  74. 74. Una composición que comprende una cantidad efectiva de procarbazina, un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: (I) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno del grupo R1, R2, R3 y R4 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente -H, alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente -H o alquilo de -C1-C5, los cuales son sustituidos o no sustituidos con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, -halo, sustituido-halo-, alquilo de d-C5, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C10; o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen un nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, halo sustituido con fenilo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, fenilo sustituido con -(O-alquilo de d-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de C1-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de d-C5)-COOH, -(alquileno de d-C5)-C(O)O-alquilo de C1-C5, -(alquileno d-C5)-C(O)NH-alquilo de d-C5, -C(O)O-(alquilo de C1-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C10; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
  75. 75. Una composición que comprende una cantidad efectiva de dacarbazina, un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: (I) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno del grupo R1, R2, R3 y R4 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente -H, alquilo de -Ci-Cß, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -C?-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente -H o alquilo de -d-C5, los cuales son sustituidos o no sustituidos con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, -halo, sustituido-halo-, alquilo de d-C5, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C?0; o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen un nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, halo sustituido con fenilo, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, fenilo sustituido con -(O-alquilo de C1-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de C1-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de d-C5)-COOH, -(alquileno de d-C5)-C(O)O-alquilo de d-C5, -(alquileno d-C5)-C(O)NH-alquilo de C1-C5, -C(O)O-(alquilo de C1-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o -N02, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -C1-C10; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
  76. 76. Una composición que comprende una cantidad efectiva de irinotecan, un transportador o vehículo fisiológicamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: O) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno del grupo R1, R2, R3 y R4 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente -H, alquilo de -d-Cß, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z ), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de -d-C5, los cuales son sustituidos o no sustituidos con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, -halo, sustituido-halo-, alquilo de C1-C5, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -C1-C10; o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen un nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de C1-C5 sustituido con halo, halo sustituido con fenilo, hidroxí, alquilo de -O-d-C5, fenilo sustituido con -(O-alquilo de C1-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de d-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de C C5)-COOH, -(alquileno de d- C5)-C(O)O-alquilo de d-C5, -(alquileno d-C5)-C(O)NH-alquilo de d-C5, -C(O)O-(alquílo de C?-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C?0; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
  77. 77. Una composición que comprende una cantidad efectiva de interleucina-2, un transportador o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: (D y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno del grupo R1, R2, R3 y R4 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente -H, alquilo de -C?-C6, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de -d-C5, los cuales son sustituidos o no sustituidos con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, -halo, sustituido-halo-, alquilo de d-C5, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o -N02, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C?0; o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen un nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, halo sustituido con fenilo, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, fenilo sustituido con -(O-alquilo de d-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de C1-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de d-C5)-COOH, -(alquileno de d-C5)-C(O)O-alquilo de d-C5, -(alquileno d-C5)-C(O)NH-alquilo de d-C5, -C(O)O-(alquilo de C1-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-Cio; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
  78. 78. Una composición que comprende una cantidad efectiva de temozolomida, un transportador o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: Oí) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 son -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente-H, alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de -C1-C5, el cual es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, -halo, alquilo de C1-C5 sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, fenilo, bencilo, alquilo de d-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de C1-C5 sustituido con halo, fenilo sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, fenilo sustituido con -(alquilo de -O-d-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de d-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de d-C5)-COOH, -(alquileno de d-C5)-C(O)O-C?-C5 alquilo, -(alquileno de d-C5)-C(O)NH-d-C5 alquilo, -C(O)O-(alquílo de C1-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C10; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
  79. 79. Una composición que comprende una cantidad efectiva de procarbazina, un transportador o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: (II) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 son -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente-H, alquilo de -C?-C6, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente -H o alquilo de -d-C5, el cual es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de C1-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, fenilo, bencilo, alquilo de d-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de C1-C5 sustituido con halo, fenilo sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, fenilo sustituido con -(alquilo de -O-C1-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de d-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de C1-C5)-COOH, -(alquileno de C?-C5)-C(O)O-C?-C5 alquilo, -(alquileno de d-dJ-dOJNH-d-d alquilo, -C(O)O-(alquilo de d-C5), - OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C10; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
  80. 80. Una composición que comprende una cantidad efectiva de dacarbazina, un transportador o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: (II) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 son -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente-H, alquilo de -d-C6, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-d, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de -d-C5, el cual es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de C1-C5), -C(O)NH2, o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, fenilo sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, fenilo sustituido con -(alquilo de -O-C1-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de d-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de d-C5)-COOH, -(alquileno de C?-C5)-C(O)O-d-C5 alquilo, -(alquileno de C?-C5)-C(O)NH-C?-C5 alquilo, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -d-C10; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
  81. 81. Una composición que comprende una cantidad efectiva de irinotecan, un transportador o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 son -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente-H, alquilo de -C?-C6, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -d-d, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z ), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de -C1-C5, el cual es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, fenilo, bencilo, alquilo de d-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de C1-C5 sustituido con halo, fenilo sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, fenilo sustituido con -(alquilo de -O-d-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de d-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de d-C5)-COOH, -(alquileno de d- J- OJO-d- alquilo, -(alquileno de C?-C5)-C(O)NH-C?-C5 alquilo, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo de -C?-C10; y n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
  82. 82. Una composición que comprende una cantidad efectiva de interleucina-2, un transportador o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 son -C(O)NH(CH2)n-N(R5)(R6) y los grupos restantes son simultáneamente -H; R5 y R6 son independientemente-H, alquilo de -d-d, -fenilo, o bencilo, en donde el alquilo de -C?-C6, -fenilo, o bencilo, es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o alquilo de -C1-C5, el cual es sustituido o no sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -C1-C5, -halo, alquilo de d-C5 sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-d-C5, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de d-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno el cual es sustituido o no sustituido con de uno a tres de alquilo de -d-C5, fenilo, bencilo, alquilo de d-C5 sustituido con hidroxi, -halo, alquilo de C1-C5 sustituido con halo, fenilo sustituido con halo, hidroxi, alquilo de -O-C1-C5, fenilo sustituido con -(alquilo de -O-C1-C5), fenilo sustituido con ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de d-C5)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de C1-C5)-COOH, -(alquileno de d-C5)-C(O)O-C?-C5 alquilo, -(alquileno de d-C5)-C(O)NH-C?-C5 alquilo, -C(O)O-(alquilo de C1-C5), -OC(O)-(alquilo de d-C5), -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada surgimiento de Ra es independientemente -H, -bencilo, o alquilo n es un entero que fluctúa de 2 a 6.
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