CN106854172A - 一种6‑氟‑1h‑吲唑‑4‑甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种6‑氟‑1h‑吲唑‑4‑甲酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种6‑氟‑1H‑吲唑‑4‑甲酸甲酯的新方法，该方法反应工艺简便、安全性高、收率高，并且可以量产。

Description

一种6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的制备方法
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的制备方法。
2、背景技术
卵巢癌治疗药物Rucaparib 2015年获得FDA的突破性治疗药物资格，适用于其卵巢癌三线应用，通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶类(PARPs)而发挥作用，它可以阻碍能使癌症在全身扩散的某些基因突变的发生。FDA授予Rucaparib突破性治疗药物标签涵盖其用于治疗既往接受二线治疗药物失败的BRCA突变晚期卵巢癌患者。Rucaparib用于治疗卵巢癌的研究于2016年5月在美国提交新药上市申请。
6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯是制备Rucaparib的关键中间体，Organic ProcessResearch and Development；vol.16；nb.12；(2012)中介绍了关于Rucaparib及其中间体的制备方法，综合论述了现有工艺，并提出了新合成路线，但对于关键中间体6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的制备，合成方法条件苛刻，采用了催化还原的方法，安全性低，采用了金属铂催化剂，价格昂贵，不容易工业化。
3、发明内容
本发明的目的是提供一种6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的制备方法，该方法简单、安全、易于放大生产，具体技术方案如下：
(a)5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应生成中间态，后中间态与水合肼进行还原反应，得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼；
(b)6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应，后进行重结晶，即得到6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。
所述步骤a中水合肼的浓度为50％；5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与水合肼的摩尔比为1:2:2～1:20:10，优选为1:5.5:3；5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应的反应溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃、二氧六环、DMAC，优选为DMF；5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应中加入有机碱，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、DBU，优选为三乙胺；5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应的反应温度为60～140℃，优选为100℃；中间态与水合肼进行还原反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环，优选为甲醇；中间态与水合肼进行还原反应的反应温度为40～90℃，优选为60℃。
所述步骤b中6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1.2；6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的反应溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙腈、乙醇、异丙醇，优选为甲醇、二氯甲烷；6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的反应温度为10-80℃，优选为40℃；6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的氧化剂为10％亚硫酸钠；重结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷、甲醇、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、环己烷、石油醚，优选为乙酸乙酯、正庚烷。
本发明进一步要求保护6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的制备方法为：
(a)反应瓶中，加入DMF、5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、三乙胺，加完后升温至100℃，反应完毕，降温，旋蒸，加入甲醇，50％水合肼，升温至60℃，反应完毕，过滤即得6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼；
(b)将6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼加入反应瓶中，加入甲醇、二氯甲烷、2-碘酰基苯甲酸，升温至40℃，搅拌，反应完毕，加入10％亚硫酸钠水溶液，分液，有机层干燥，蒸干，用乙酸乙酯、正庚烷重结晶，即得6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。
本发明具有以下优点：
(1)本发明反应条件温和，易于操作和控制；
(2)本发明的反应步骤的收率高可达到78％；
(3)本发明反应无需使用金属铂、铑等催化剂，原料易得，成本低；
(4)本反应只需2步反应，反应步骤短、安全性高；
(5)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例
实施例1 6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼的制备
在反应瓶中，加入DMF(5L)、5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1kg，4.7mol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3kg，25.2mol)、三乙胺(250g，2.47mol)，加完后升温至100摄氏度，反应完毕，降温，旋蒸，加入甲醇(5升)，50％水合肼(1.4kg，14.1mol)，升温至60 摄氏度，反应完毕，过滤得白色固体，6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼，843g，收率：93.1％。
实施例2 6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的制备
将6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼(843g，4.37mol)加入反应瓶中，加入甲醇(1升)，二氯甲烷(5升)，2-碘酰基苯甲酸(1.47kg，5.25mol)，升温至40摄氏度，搅拌，反应完毕，加入10％亚硫酸钠水溶液，分液，有机层干燥，蒸干，用乙酸乙酯、正庚烷重结晶，得产品6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯，658g，收率：78％。
1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：
3.87(s,3H),6.9(dd,1H,J＝0.8,3.1Hz),7.43-7.49(m,2H),7.51(d,1H,J＝3.1Hz),11.47(s,br,1H)。

Claims (10)

1.一种6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应生成中间态，后中间态与水合肼进行还原反应，得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼；
(b)6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应，后进行重结晶，即得到6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤a中水合肼的浓度为50％，5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与水合肼的摩尔比为1:2:2～1:20:10。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤a中5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与水合肼的摩尔比为1:5.5:3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤b中6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:1～1:5。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤b中6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:1.2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述的步骤a中5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应的反应溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃、二氧六环或DMAC；
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应中加入有机碱，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶或DBU；
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应的反应温度为60～140℃；
中间态与水合肼进行还原反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环；
中间态与水合肼进行还原反应的反应温度为40～90℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述的步骤a中5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应的反应溶剂为DMF；
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应中加入有机碱，所述的有机碱为三乙胺；
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应温度为100℃；
中间态与水合肼进行还原反应的反应溶剂为甲醇；
中间态与水合肼进行还原反应的反应温度为60℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤b中6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的反应溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙腈、乙醇、异丙醇；
6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的反应温度为10-80℃；
6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的氧化剂为10％亚硫酸钠；
重结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷、甲醇、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、环己烷、石油醚。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤b中6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的反应溶剂为甲醇、二氯甲烷；
6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的反应温度为40℃；
重结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(a)反应瓶中，加入DMF、5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、三乙胺，加完后升温至100℃，反应完毕，降温，旋蒸，加入甲醇，50％水合肼，升温至60℃，反应完毕，过滤即得6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼；
(b)将6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼加入反应瓶中，加入甲醇、二氯甲烷、2-碘酰基苯甲酸，升温至40℃，搅拌，反应完毕，加入10％亚硫酸钠水溶液，分液，有机层干燥，蒸干，用乙酸乙酯、正庚烷重结晶，即得6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。
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