CN104529863A - 一种抗菌化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了如式I所示双吲哚酰腙化合物的合成方法，其中，酰基与吲哚基的4、5或6位碳原子相连。本发明合成方法，快速、高效、溶剂用量小，且目标化合物收率较高，为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。本发明提供的中间体，结构简单、易得，为目标化合物的制备提供了便利。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗菌化合物的合成方法。
背景技术
细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染，临床上以寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征，部分可有感染性休克和迁徙性病灶。病原微生物自伤口或体内感染病灶侵入血液引起的急性全身性感染。临床上部分患者还可出现烦躁、四肢厥冷及紫绀、脉细速、呼吸增快、血压下降等。尤其是老人、儿童、有慢性病或免疫功能低下者、治疗不及时及有并发症者，可发展为败血症或者脓毒血症。
因此，研究出更多活性良好的潜在抗菌药物，是研究人员的永恒追求。
发明内容
发明人研究发现，式I所示化合物具有一定的抗菌活性，可以作为潜在的抗菌药物或日化用品。
其中，酰基与吲哚基的4、5或6位碳原子相连。
基于此，本发明的目的在于提供上述式I化合物的合成方法，具体地，它包括如下操作步骤：
(1)中间体化合物2的制备：
取5～15mmol化合物1，8～15ml无水甲醇，0.2～1.0ml浓硫酸，加热回流，TLC监测反应进程，待反应完全，将反应物冷却至室温，倒入冰水中，调节pH至中性，过滤，干燥，得化合物2；
(2)中间体化合物3的制备：
取5.0mmol化合物2，1～8mL 80％～98％w/w的水合肼，于250～450W微波功率下回流反应，TLC监测反应进程，待反应完全，停止反应，反应物冷却后析出固体，过滤，干燥，得中间体3；
(3)式I化合物的制备：
取1.0～1.5mmol中间体3，3～5ml DMF，0.5～1.0ml 36％～99％w/w乙酸，0.5～0.75mmol间苯二甲醛，于350～500W微波功率下回流反应，TLC监测反应进程，待反应完全，停止反应，反应物冷却至室温，往反应体系中加入20～50mL水，产生大量固体，过滤，得粗品，重结晶，得目标物。
进一步地，酰基与吲哚基的6位碳原子相连。
进一步地，步骤(1)中，化合物1用量为9mmol，无水甲醇用量为10ml，浓硫酸用量为0.5ml。
进一步地，步骤(2)中，水合肼用量为3～7ml；优选地，水合肼用量为3～5ml，在此条件下，产率显著提高。
进一步地，步骤(2)中，水合肼的浓度为80％w/w。
进一步地，步骤(3)中，中间体3与间苯二甲醛的摩尔用量比为1∶3；优选地，中间体3的用量为1.5mmol，DMF用量为3ml，乙酸用量为0.5ml。
进一步地，步骤(3)中，乙酸浓度为36％w/w。
进一步地，步骤(2)中，微波功率为300W；步骤(3)中，微波功率为450W。
进一步地，步骤(3)中，重结晶所用溶剂为DMF-乙醇-水＝1∶1∶10v/v/v。
本发明还提供了如式I所示双吲哚酰腙化合物的中间体，其结构如下：
其中，酰基与吲哚基的4、5或6位碳原子相连；
进一步地，酰基与吲哚基的6位碳原子相连。
本发明合成方法，快速、高效、溶剂用量小，且目标化合物收率较高，为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。本发明提供的中间体，结构简单、易得，为目标化合物的制备提供了便利。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用仪器与试剂：
核磁共振仪：Varian INOVA-400MHz，TMS为内标，DMSO为溶剂；质谱仪：FINNIGAN-LCQDECA型；红外光谱仪：TFS-40型，KBr压片；紫外可见光谱仪：北京普析TU-1901型分光光度计；元素分析仪：Carlo-Erba-1106型；熔点仪：XT-4型熔点测定仪；微波反应器：北京祥鹄科技公司商用微波反应器XH-100A.
所用试剂均为市售化学纯或分析纯.
实施例1本发明化合物的合成
本发明化合物制备途径如下：
(1)中间体2a-2c的合成
在50mL三颈瓶中加入9mmol 1a-1c，10ml无水甲醇，0.5ml浓硫酸， 80℃下加热回流2-3h(TLC监测反应进程)，待反应物冷却至室温，倒入冰水中，Na2CO3中和至PH≈7，过滤，干燥，得白色固体2a-2c，收率91％～99％.(2)中间体3a-3c的微波合成与表征
在50mL三颈瓶中加入5mmol中间体2a-2c，3mL 80％的水合肼，于300W微波功率下回流反应5-8min(TLC监测反应进程)，停止反应，冷却后析出固体，过滤，干燥，得中间体3a-3c，收率85％～98％.
3a：灰白色固体，收率85％，m.p.136～138℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.26(s，1H，indole-NH)，9.48(s，1H，CONH)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.42(s，1H，indole-CH in 2-moiety)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.84(s，1H，indole-CH in 3-moiety)，4.45(s，2H，NH2)；IR(KBr)v：3401，3080，2936，1659，1403，1274，1136，737cm-1；ESI-MSm/z(％)：174([M-1]+，100).Anal.calcd for C9H9N3O：C 61.70，H 5.18，N 23.99；Found：C 61.51，H 5.14，N 23.86.
3b：淡黄色固体，收率91％，m.p.180～181℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.30(s，1H，indole-NH)，9.57(s，1H，CONH)，8.09(s，1H，indole-CH in 2-moiety)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.42～7.39(m，2H，ArH)，6.51(s，1H，indole-CH in 3-moiety)，4.41(s，2H，NH2)；IR(KBr)v：3297，3027，2979，1629，1581，1516，1459，1315，766cm-1；ESI-MS m/z(％)：174([M-1]+，100).Anal.calcd for C9H9N3O：C 61.70，H 5.18，N 23.99；Found：C 61.81，H 5.19，N 23.85.
3c：黄色固体，收率98％，m.p.193～194℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.38(s，1H，indole-NH)，9.65(s，1H，CONH)，7.93(s，1H，indole-CH in 2-moiety)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.51～7.48(m，2H，ArH)，6.47(s，1H，indole-CH in 3-moiety)，4.44(s，2H，NH2)；IR(KBr)v：3437，3312，1627，1526，1458，1270，776cm-1；ESI-MSm/z(％)：174([M-1]+，100).Anal.calcd for C9H9N3O：C 61.70，H 5.18，N 23.99；Found：C 61.66，H 5.20，N 23.88.
(3)目标物4a-4c的微波合成与表征
在50mL三颈瓶中依次加入1.5mmol中间体3a-3c，3ml DMF，0.5ml乙酸(36％)，0.5mmol间苯二甲醛，于450W微波功率下回流反应5-10min(TLC监测反应进程)，停止反应，冷却至室温，往反应体系中加入30mL水，产生大量固体，过滤，得粗品，用DMF-乙醇-水重结晶，得目标物4a-4c.
4a：粉色固体，收率81％，m.p.238～239℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.87(s，2H，indole-NH)，11.39(s，2H，CONH)，8.50(s，2H，NCH)，7.76(t，2H，indole-CH in 2-moiety)，7.63(d，J＝8.0Hz，3H，ArH)，7.54～7.50(m，5H，ArH)，7.22(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，6.91(s，2H，indole-CH in 3-moiety)；IR(KBr)v：3406，3233，3041，1637，1535，1347，1281，1189，761cm-1；ESI-MS m/z(％)：919([2M+Na]+，30).Anal.calcd for C26H20N6O2：C 69.63，H 4.49，N 18.74；Found：C 69.73，H 4.56，N 18.62.
4b：淡黄色固体，收率99％，m.p.141～143℃；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ：11.86(s，2H，indole-NH)，11.43(s，2H，CONH)，8.53(s，2H，NCH)，8.25(s，2H，indole-CH in 2-moiety)，8.11(s，1H，ArH)，7.77～7.71(m，4H，ArH)，7.58～7.48(m，5H，ArH)，6.60(s，2H，indole-CH in 3-moiety)；IR(KBr)v：3415，3249，3038，1645，1617，1534，1351，1281，1192，745cm-1；ESI-MS m/z(％)：919([2M+Na]+，100).Anal.calcd for C26H20N6O2：C 69.63，H 4.49，N 18.74；Found：C 69.62，H 4.55，N 18.70.
4c：淡粉色固体，收率90％，m.p.183～184℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.91(s，2H，indole-NH)，11.50(s，2H，CONH)，8.55(s，2H，NCH)，8.13(s，1H，ArH)，8.07(s，2H，indole-CH in 2-moiety)，7.77(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.58～7.55(m，3H，ArH)，6.54(s，2H，indole-CH in 3-moiety)；IR(KBr)v：3420，3201，3029，1613，1552，1311，1254，1122，722cm-1；ESI-MS m/z(％)：919([2M+Na]+，100).Anal.calcd for C26H20N6O2：C 69.63，H 4.49，N 18.74；Found：C 69.75，H 4.40，N 18.56.
实施例2本发明化合物抗菌活性研究
抑菌实验采用微量液体稀释法(姜羽佳，刘兴利，郑礼婷，等.有机化学，2014，22，463)，受试菌种有大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和枯草杆菌(B.subtilis).采用体外活性测试，培养温度为37℃，24h后以最低抑菌浓度(MIC50)和最低杀菌浓度(MBC)值判断抑菌效果.
表1目标化合物4a-4c的抗菌活性
从表1中可看出，目标化合物对受试菌种显示出不同程度的抗菌活性，化合物4a-4c对大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抑制作用要优于对枯草杆菌(B.subtilis)的抑制作用.
其中，化合物4c的MIC50是化合物4a、4b的1/2～1/8，这足以说明化合物4c的抗菌活性明显优于其他两个化合物；并且，化合物4c对金黄色葡萄球菌的抑菌活性要明显优于对大肠杆菌的作用，说明化合物4c对金黄色葡萄球菌更为敏感，若使用该化合物进行抗菌，在有限的剂量下，更容易针对性的抑制特定菌种(如金葡菌)，避免了其他细菌产生不必要的耐药性。
结果与讨论
1、中间体3的合成
将微波辐射技术应用于中间体3的合成中，反应时间由常规合成法的2-3h小时缩短为5-8min，产率由常规合成法的60％～70％提高至85％～98％，且极大减少溶剂用量，此反应中，水合肼既作溶剂又作反应物.由于水合肼沸 点较高不易蒸出，为了便于目标产物的析出，水合肼的用量不宜过多，经反复实验得水合肼的最佳用量为：每5mmol 2原料加入3-5ml水合肼。反应完全后需充分冷却才能得到3固体粗品，如冷至室温后未见固体析出可放置冰箱冷冻过夜.
表2水合肼用量对目标物反应产率的影响(以3a为例)
2、目标物4的合成
间苯二甲醛与中间体3的配比影响目标物的产率，当两者投料比恰好为1∶2时，间苯二甲醛反应不完全，产率仅为50％～65％，适当增加中间体3的用量可有效提高目标物的产率，经摸索得最佳投料比为间苯二甲醛：中间体3＝1∶3，此时目标物4的产率可提高至81％～99％.
采用微波法与常规法分别合成目标物4，两种不同加热方法的反应时间、溶剂用量、产率列于表1.从表中可以看出，与常规加热方法相比，微波合成法能大大缩短反应时间、提高反应产率、减少溶剂用量等.
表3微波法与常规法合成目标物4的比较
atc，传统加热方法所用时间；tmw，微波辐射法所用时间。
Claims (10)
1.如式I所示化合物的合成方法，
其中，酰基与吲哚基的4、5或6位碳原子相连；其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)中间体化合物2的制备：
取5～15mmol化合物1，8～15ml无水甲醇，0.2～1.0ml浓硫酸，加热回流，TLC监测反应进程，待反应完全，将反应物冷却至室温，倒入冰水中，调节pH至中性，过滤，干燥，得化合物2；
(2)中间体化合物3的制备：
取5.0mmol化合物2，1～8mL 80％～98％w/w的水合肼，于250～450W微波功率下回流反应，TLC监测反应进程，待反应完全，停止反应，反应物冷却后析出固体，过滤，干燥，得中间体3；
(3)式I化合物的制备：
取1.0～1.5mmol中间体3，3～5ml DMF，0.5～1.0ml 36％～99％w/w乙酸，0.5～0.75mmol间苯二甲醛，于350～500W微波功率下回流反应，TLC监测反应进程，待反应完全，停止反应，反应物冷却至室温，往反应体系中加入20～50mL水，产生大量固体，过滤，得粗品，重结晶，得目标物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：酰基与吲哚基的6位碳原子相连。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物1用量为9mmol，无水甲醇用量为10ml，浓硫酸用量为0.5ml。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，水合肼用量为3～7ml；优选地，水合肼用量为3～5ml。
5.根据权利要求1、4所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，水合肼的浓度为80％w/w。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，中间体3与间苯二甲醛的摩尔用量比为1∶3；优选地，中间体3的用量为1.5mmol，DMF用量为3ml，乙酸用量为0.5ml。
7.根据权利要求1、6所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，乙酸浓度为36％w/w。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，微波功率为300W；步骤(3)中，微波功率为450W。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，重结晶所用溶剂为DMF-乙醇-水＝1∶1∶10v/v/v。
10.如式I所示双吲哚酰腙化合物的中间体，其结构如下：
其中，酰基与吲哚基的4、5或6位碳原子相连；
进一步地，酰基与吲哚基的6位碳原子相连。
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| CN104529863B (zh) | 2017-09-19 |
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