CN111646990A - 一种3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法及Rucaparib的合成方法 - Google Patents

一种3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法及Rucaparib的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种3,4‑桥环吲哚类化合物的制备方法，在反应管中，加入邻炔烃碘苯衍生物(1)、二氮杂环丙酮(2)、钯盐、配体、无机碱和有机溶剂，体系置换成惰性气体，加热反应，然后分离提纯得到3,4‑桥环吲哚类化合物(3)。本发明还提供了一种可用于治疗卵巢癌的Rucaparib药物分子的制备方法。本发明高效简易，避免了传统的用官能团化的吲哚来合成目标产物，具有原子经济效应高，而且更绿色环保，合成方法具有原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，且产品质量稳定、纯度高等特点，在含有3,4‑桥环吲哚骨架的生理活性天然产物和药物分子的合成中有很大的应用价值。

Description

一种3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法及Rucaparib的合成 方法
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域，涉及合成3,4-桥环吲哚类化合物的方法、制备Rucaparib药物分子的方法。
背景技术
3,4-桥环吲哚类化合物是一类具有重要应用价值的含氮稠合化合物，其作为一种优势结构广泛存在于具有活性的天然产物和药物分子中。该类化合物显示很好的生理活性，如抗疟疾，抗炎，抗头痛，和抗肿瘤，并且Rucaparib作为一种聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，其被FDA批准用于治疗卵巢癌。此外，3,4-桥环吲哚也是有机合成和药物化学中的关键中间体。目前3,4-桥环吲哚类化合物的主要合成方法为：3-取代或4-取代或3，4-二取代的吲哚发生分子内环化、分子内Fischer吲哚合成、钯催化分子内Larock吲哚合成、铑催化C-H键活化和基于去芳构化前体等方法构建3,4-桥环吲哚类化合物。其中Rucaparib的合成方法主要包括两种：一、由6-氟吲哚衍生物为原料经过多步反应得到3,4-桥环吲哚，然后在吲哚的2位溴化后再引入4-((甲基氨基)甲基)苯基官能团生成Rucaparib，该方法需要多步合成6-氟吲哚衍生物，并且吲哚的3-或4-位官能团化产率较低；二、在吲哚2位引入4-((甲基氨基)甲基)苯基后，然后吲哚3位和4位发生环化得到Rucaparib，然而，合成多取代的吲哚衍生物的步骤复杂。3,4-桥环类化合物的分子多样性、合成方法及生物活性研究一直是药物化学和有机合成领域中研究的热点。目前在所有分子内环化直接形成3，4-桥环吲哚的反应中，都使用了预先含氮基团的原料，因此设计和开发反应条件简单温和并且简易的方法构建3,4-桥环吲哚类化合物，特别是Rucaparib药物分子将有很大的潜在应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简易、高效的制备3,4-桥环吲哚类化合物的合成方法，其中包括一种新的制备Rucaparib药物分子的方法，实现反应原料廉价易得，反应条件温和，操作简易，高效地制备出目标产物。
本发明所采用的技术方案为：一种3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，在反应管中，加入邻炔烃碘苯衍生物(1)、二氮杂环丙酮(2)、钯盐、配体、无机碱和有机溶剂，体系置换成惰性气体，加热反应，然后分离提纯得到3,4-桥环吲哚类化合物(3)，其合成反应式为：
Figure BDA0002503944190000011
进一步，所述加热反应是指加热到80℃～140℃反应6-18小时。
邻炔烃碘苯衍生物(1)、二氮杂环丙酮(2)、钯盐、配体、无机碱1、无机碱2的摩尔比依次为1:(1～2):(0.01～0.5):(0.02～1):(1～2.5):(0.5～2.5)。
所述反应中的钯盐为醋酸钯、氯化钯或者双乙腈二氯化钯。
所述反应中的配体为三苯基膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲基苯基)膦或者三(间甲基苯基)膦。
所述反应中的无机碱1为碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯。
所述反应中的无机碱2为醋酸钾、醋酸铯、特戊酸铯或者特戊酸钾。
所述反应中的有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或者乙腈。
所述反应的惰性气体为氮气或者氩气。
所述的反应式中的R1为氢、5-甲基、5-甲氧基、5-三氟甲基、5-氯或6-氯，X为氧、氮、酰胺或者脂基，R2为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、间甲基苯基、间三氟甲基苯基、邻甲基苯基、邻氯苯基、2-萘基、2-噻吩基或甲基。
本发明的合成方法具有原料廉价易得，反应条件温和，底物适应性好，操作简单，且产品质量稳定，纯度高等特点。本发明在具有生物活性的3,4-桥环吲哚类化合物以及具有这类结构的天然产物的合成中有很大的应用价值。
Rucaparib是2016年FDA已批准用于治疗卵巢癌的PARP抑制剂。本发明还提供一种新的实现反应条件温和、操作简易制备出目标产物Rucaparib(如下式)合成方法。
Figure BDA0002503944190000021
为达到上述目的，本发明采用如下所示的合成路线：
Figure BDA0002503944190000022
上述反应式中：
根据反应机理，本发明采用的技术方案为:(I-i)在惰性气体的条件下，将碘苯类化合物Ia，3-丁炔-1-醇Ib，钯盐和铜盐加入有机碱中，加热到40℃～80℃反应2-6小时，然后分离提纯得到化合物Ic；
(I-ii)将化合物式Ic、甲磺酰氯、三乙胺溶于二氯甲烷中，室温下反应1-3小时，处理后的粗产物直接用于下一步。将所得的粗产物加入到对甲氧基卞胺中，室温下反应8–20小时，分离提纯得到化合物式Id；
(I-iii)将化合物式Ie和草酰氯反应生成的4-氟-2-碘苯甲酰氯、化合物式Id和三乙胺溶于有机溶剂中，室温反应1-3小时，分离提纯得到化合物式If；
(I-iV)在惰性气体条件下，将化合物式If，二氮杂环丙酮(2)，钯盐，配体，无机碱1和无机碱2加入到有机溶剂中，加热到80℃～140℃反应6-24小时，然后分离提纯得到3,4-桥环吲哚类化合物式Ig；
(I-V)将化合物式Ig溶于有机酸和苯甲醚中，加热到80℃～120℃反应18-36小时，分离提纯得到化合物Rucaparib式I。
I-i:所述反应中的碘苯类化合物Ia、3-丁炔-1-醇Ib、钯盐和铜盐的摩尔比为1:(1～1.5):(0.02～0.1):(0.01～0.05)；所述反应的惰性气体为氮气或者氩气；所述反应中的钯盐为双三苯基膦二氯化钯或者四三苯基膦钯；所述反应的铜盐为碘化亚铜；所述反应的有机碱为三乙胺或者二异丙胺。
I-ii:所述反应中的化合物式Ic、甲磺酰氯和三乙胺的摩尔比比为1:(1.0～1.5):(1.2～2)；
I-iii:所述反应中的化合物式Id、化合物式Ie、草酰氯和三乙胺的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.0～3.0):(1.0～4.0)；
I-iV:所述反应中的化合物式1f、二氮杂环丙酮(2)、钯盐、配体、无机碱1、无机碱2的摩尔比依次为1:(1～2):(0.01～0.5):(0.02～1):(1～2.5):(0.5～2.5)；所述反应中的钯盐为醋酸钯、氯化钯或者双乙腈二氯化钯；所述反应中的配体为三苯基膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲基苯基)膦或者三(间甲基苯基)膦；所述反应中的无机碱1为碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯；所述反应中的无机碱2为醋酸钾、醋酸铯、特戊酸铯或者特戊酸钾；所述反应中的有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或者乙腈；所述反应的惰性气体为氮气或者氩气
I-V:所述反应中的有机酸和苯甲醚的体积比为1:(0.1～0.5)；所述反应中的有机酸为三氟乙酸或者三氟甲磺酸。
如上所述，本发明以高效简易的方法实现了3,4-桥环吲哚衍生物的合成，其中包括不同原子和不同大小环链接的3,4-桥环吲哚，特别是本发明可以高效简易制备出Rucaparib分子，避免了传统的用官能团化的吲哚来合成目标产物。本发明具有原子经济效应高，而且更绿色环保。合成方法具有原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，且产品质量稳定，纯度高等特点。另外本发明在含有3,4-桥环吲哚骨架的生理活性天然产物和药物分子的合成中有很大的应用价值。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明合成3,4-桥环吲哚类化合物作进一步的描述，本发明所使用的原料均为已知化合物，可由市场途径获得，或者采用本领域已报道的方法合成。
实施例1
将化合物(1)N-苄基-N-(2-碘苄基)-3-苯基丙醇酰胺(0.5mmol)、二氮杂环丙酮(2)(0.75mmol)、醋酸钯(0.05mmol)、碳酸铯(0.5mmol)、特戊酸钾(0.25mmol)和N,N二甲基甲酰胺(10mL)加入到反应管中，体系置换为氮气保护，加热至110℃反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离得到3,4-桥环吲哚化合物。
实施例2、4～6、8～10
相比于实施例1，实施例2、4～6、8～10中除了使用的化合物(1)不同外，其它反应条件相同，具体反应条件为：二氮杂环丙酮(2)(0.75mmol)、醋酸钯(0.05mmol)、碳酸铯(0.5mmol)、特戊酸钾(0.25mmol)和N,N二甲基甲酰胺(10mL)加入到反应管中，体系置换为氮气保护，加热至110℃反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水洗三次，有机相用水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离得到相应的3,4-桥环吲哚类化合物。
实施例3、7、11～15
相比于实施例1，实施例3、7、11～15中除了使用的化合物(1)不同外，其它反应条件相同，具体反应条件为：二氮杂环丙酮(2)(0.75mmol)、醋酸钯(0.05mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.10mmol)、碳酸铯(0.5mmol)、特戊酸钾(0.25mmol)和N,N二甲基甲酰胺(10mL)加入到反应管中，体系置换为惰性气体保护，加热至110℃反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水洗三次，有机相用水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离得到相应的3,4-桥环吲哚类化合物。
所有实施例使用的化合物(1)、二氮杂环丙酮(2)、产物3,4-桥环吲哚类化合物和分离产率百分数如表1所示。
表1.钯催化制备3,4-桥环吲哚类化合物
Figure BDA0002503944190000051
续表1.钯催化制备3,4-桥环吲哚类化合物
Figure BDA0002503944190000061
下面通过实施例对本发明合成Rucaparib作进一步的描述，本发明所使用的原料均为已知化合物，可由市场途径获得，或者采用本领域已报道的方法合成。
本发明实施例提供一种化合物Rucaparib I的制备方法，其包括以下步骤：
I-i:将碘苯类化合物Ia(6.94g，20.0mmol)、3-丁炔-1-醇Ib(1.68g，24.0mmol)、双三苯基膦二氯化钯(280.8mg，0.4mmol，2.0mol％)和碘化亚铜(38mg，0.2mmol，1.0mol％)加入到干燥的三乙胺(80mL)中，体系置换成氮气保护。将体系加热至60℃反应2小时。监测反应完成后，将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，用硅胶过滤掉固体，用乙酸乙酯洗三次，减压除去溶剂，柱层析分离得到浅黄色油状化合物Ic(4.92g，17.0mmol，产率85％)。
I-ii:将化合物Ic(4.33g，15mmol)和三乙胺(3.12mL，22.5mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)溶液中，0℃条件下，将甲磺酰氯(1.72g，15mmol)缓慢加入反应体系。然后将反应升至室温并搅拌2小时。反应完后将反应用水淬灭，并分离有机层。有机层依次用1M盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并过滤，减压除去溶剂，得到的粗甲磺酸酯类化合物无需纯化即可用于下一步。将上述获得的甲磺酸酯(15mmol)加入到对甲氧基卞胺(90mmol)中，并将反应在室温下搅拌过夜。反应完成后加入2M氢氧化钠溶液和乙酸乙酯。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离得到浅黄色油状化合物Id(4.41g，10.8mmol，产率72％)。
I-iii:将5-氟-2-碘苯甲酸(Ie)(2.66g，10.0mmol)加入到无水二氯甲烷(20mL)中，然后在体系中加入草酰氯(1.3mL，15.0mmol)和两滴N,N-二甲基甲酰胺。继续反应直至固体消失，然后减压除去挥发物。将旋干后的酰氯溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，并冷却至0℃。将化合物Id(10mmol)和干燥的三乙胺(1.4mL，10.0mmol)溶于二氯甲烷溶液(5.0mL)中并加入体系。将反应升至室温并搅拌1h。监测反应完成后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体化合物If(5.38g，8.2mmol，产率82％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.77–7.74(m,1H),7.43–7.32(m,3H),7.15–6.98(m,4H),6.89–6.80(m,3H),5.28and 5.26(2s,～0.4H),4.55and 4.52(2s,～0.6H),4.41–4.37(m,3H),4.01–3.99(m,～0.6H),3.80and 3.78(2s,3H),3.35–3.26(m,～1.4H),2.90–2.49(m,5H),1.48and 1.44(2s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.7,169.6,163.6(d,J＝4.2Hz),161.9(d,J＝4.3Hz),159.4,159.3,156.2,155.7,143.8(d,J＝6.6Hz),140.8(d,J＝7.6Hz),138.4,138.1,131.8,131.7,130.5,129.3,128.7,128.2,127.7,127.6,127.2,122.4,121.7,118.0(d,J＝3.6Hz),117.9(d,J＝3.6Hz),115.8,115.7,115.2,115.0,114.3,114.0,87.7,86.1(d,J＝3.4Hz),85.8,85.7(d,J＝3.4Hz),82.8,81.9,79.8,55.3,55.3,52.7,52.5,51.7,46.8,45.6,43.4,34.1,28.5,28.4,19.0,17.9.HRMS(ESI)calcd for[C32H34FIN2NaO4]+679.1439,found 679.1431.
I-iV:将醋酸钯(44.9mg，10mol％)，三(邻甲基苯基)膦(121.7mg，20mol％)，碳酸铯(0.65g，2.0mmol)，二氮杂环丙酮(2)(2.4mmol)，化合物If(1.31g，2.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。体系置换成氮气，并将混合物加热至110℃反应12小时。反应完后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用盐水洗三次，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体化合物Ig(1.04g，1.74mmol，产率87％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝10.5Hz,1H),7.55(d,J＝10.8Hz,1H),7.31–7.19(m,6H),6.84(d,J＝6.8Hz,2H),4.77(s,2H),4.47(d,J＝34.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.48(s,2H),2.87(d,J＝31.8Hz,3H),2.43(br,2H),1.54(s,9H),1.49(d,J＝28.8Hz,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ168.2(d,J＝2.6Hz),159.03,158.87,157.47,138.74,137.4,137.3,134.82,130.74,129.74,129.64,126.86,126.4(d,J＝9.1Hz),122.93,115.16,113.89,111.5(d,J＝25.7Hz),104.5(d,J＝27.9Hz),79.81,55.22,52.50,52.25,51.62,48.41,34.12,31.90,28.42,27.18.HRMS(ESI)calcd for[C36H42FN3NaO4]+622.3052,found 622.3059.
I-V:将化合物Ig(599.3mg，1mmol)、三氟乙酸(2mL)和苯基醚(0.2mL)加入到反应管中，体系加热至100℃反应24小时。反应完后将溶剂减压除去，用2M氢氧化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离得到白色固体化合物I Rucaparib(0.28g，0.88mmol，88％)。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.57–7.55(m,2H),7.49–7.47(m,3H),7.27(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),3.80(s,2H),3.49(br,2H),3.09(t,br,2H),2.43(s,3H).13C NMR(151MHz,CD3OD)δ171.2,160.0,158.4,137.5,137.2(d,J＝12.1Hz),135.7(d,J＝3.4Hz),131.2,128.9,127.8,124.4(d,J＝9.1Hz),123.6,111.6,109.9(d,J＝26.3Hz),100.9(d,J＝26.4Hz),54.2,42.4,33.8,28.6.HRMS(ESI)calcd for[C19H18FN3NaO]+346.1326,found 346.1328.
以上所有实施例所得到的3,4-桥环吲哚类化合物均通过核磁共振图谱和高分辨质谱确认结构，具体数据如下：
实施例1产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.43(m,5H),7.29–7.26(m,4H),7.23–7.20(m,1H),7.18–7.15(m,1H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.79(s,2H),4.75(s,2H),1.59(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.5,142.8,137.8,135.0,133.9,130.5,128.4,128.4,128.0,127.4,127.1,127.0,124.6,122.9,114.8,113.2,105.8,60.3,51.4,48.9,31.7.HRMS(ESI)calcd for[C27H26N2NaO]+417.1937,found417.1935.
实施例2产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.47–7.43(m,5H),7.29–7.26(m,5H),7.03(s,1H),6.57(s,1H),4.75(s,4H),3.86(s,3H),1.58(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.4,157.1,142.0,137.8,135.2,134.4,130.7,128.4,128.3,128.0,127.5,127.1,124.9,121.7,105.6,103.8,98.9,60.1,56.3,51.5,48.9,31.5.HRMS(ESI)calcd for[C28H28N2NaO2]+447.2043,found 447.2041
实施例3产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.48–7.47(m,5H),7.30–7.29(m,4H),7.25–7.23(m,1H),7.13(s,1H),4.82(s,2H),4.76(s,2H),1.63(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.8,145.3,137.4,134.3,132.8,130.4,129.4,128.8,128.5,128.1,127.6,127.3,125.9,125.2,125.1(q,J＝31.7),124.1,112.0(q,J＝3.2),110.7(q,J＝4.5),106.1,61.0,51.1,49.0,31.8.HRMS(ESI)calcd for[C28H25F3N2NaO]+485.1811,found485.1817.
实施例4产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.46–7.44(br,5H),7.30–7.21(m,5H),4.74(s,2H),4.66(s,2H),3.97(s,3H),1.59(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.7,151.5,147.4,137.6,136.8,133.9,130.4,130.1,128.9,128.4,128.1,127.6,127.1,104.8,102.5,60.8,53.6,49.2,48.2,31.8.HRMS(ESI)calcd for[C27H27N3NaO2]+448.1995,found448.1991.
实施例5产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.29–7.27(m,4H),7.25–7.22(m,3H),7.17–7.14(m,1H),6.85(d,J＝7.1Hz,1H),4.78(s,2H),4.75(s,2H),2.42(s,3H),1.60(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.5,143.2,138.1,137.9,133.9,132.0,130.3,128.4,128.3,128.0,127.2,127.0,124.6,122.8,114.7,113.2,105.8,60.28,51.4,48.9,31.7,21.5.HRMS(ESI)calcd for[C28H28N2NaO]+431.2094,found431.2097.
实施例6产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52–7.51(m,2H),7.32–7.28(m,4H),7.24–7.17(m,3H),7.13–7.11(m,1H),6.86(d,J＝7.1Hz,1H),4.79(s,4H),1.69(s,9H).13CNMR(151MHz,CD2Cl2)δ161.1,137.7,134.7,134.3,134.0,130.5,128.5,128.1,127.4,127.1,126.8,126.4,124.9,123.5,114.9,113.2,108.2,60.7,51.4,49.0,31.2.HRMS(ESI)calcd for[C25H24N2NaOS]+423.1502,found 423.1507.
实施例7产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.37–7.35(m,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.26–7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),4.83and 4.81(2s,4H),3.10(s,3H),1.86(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.2,142.0,137.9,133.9,128.5,127.9,127.1,127.1,123.6,122.3,114.3,112.7,104.3,60.0,51.7,49.2,31.3,16.1.HRMS(ESI)calcd for[C22H24N2NaO]+355.1781,found355.1783.
实施例8产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75–7.72(m,2H),7.39–7.37(m,3H),7.30–7.25(m,7H),7.23–7.20(m,1H),4.78(s,2H),4.48(s,2H),1.57(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.8,137.4,135.6,135.4,134.4,129.9,128.5,128.3,128.3,128.2,127.7,127.1,122.3,120.5,118.0,117.3,106.4,59.4,50.9,47.8,31.9.HRMS(ESI)calcdfor[C27H26N2NaO]+417.1937,found 417.1935.
实施例9产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.37–7.27(m,9H),7.25–7.23(m,1H),7.11–7.08(m,1H),6.77(d,J＝7.0Hz,1H),3.84(s,2H),3.68(s,2H),3.63(s,2H),1.58(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ138.6,136.5,135.0,134.3,130.4,129.3,128.9,128.1,127.7,127.5,127.0,126.0,121.8,114.3,113.0,111.9,61.4,58.8,53.2,49.9,32.0.HRMS(ESI)calcd for[C27H28N2Na]+403.2145,found 403.2147.
实施例10产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.40–7.35(m,5H),7.16–7.13(m,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),4.93(s,2H),4.69(s,2H),1.60(s,9H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ136.2,135.1,133.4,130.2,129.2,127.8,127.7,124.5,121.8,113.4,112.6,112.0,67.0,64.4,58.9,32.0.HRMS(ESI)calcd for[C20H21NNaO]+314.1515,found314.1516.
实施例11产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.41(m,4H),7.28–7.25(m,2H),6.99(d,J＝7.1Hz,1H),5.79(s,2H),1.62(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.7,145.6,133.9,133.8,130.2,129.0,127.7,126.8,124.3,123.5,114.2,114.2,101.8,71.7,61.0,31.7.HRMS(ESI)calcd for[C20H19NNaO2]+328.1308,found328.1304.
实施例12产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.41–7.21(m,10H),7.12–7.10(m,1H),6.88(d,J＝7.1Hz,1H),4.87–4.49(br,2H),3.86–3.51(br,2H),2.92(s,2H),1.59(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.3,147.4,138.2,136.7,135.7,133.9,128.4,128.3,128.1,127.0,125.1,120.7,120.0,113.4,110.1,60.4,51.3,47.4,34.8,32.0.HRMS(ESI)calcd for[C28H28N2NaO]+431.2094,found 431.2098.
实施例13产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.44–7.41(m,3H),7.36(d,J＝7.0Hz,2H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.02(t,J＝5.5Hz,2H),2.68(t,J＝5.5Hz,2H),1.62(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ137.6,137.3,136.7,134.1,130.8,127.8,127.7,125.9,120.2,114.7,113.5,113.1,76.5,73.1,58.8,31.9,30.5.HRMS(ESI)calcd for[C21H23NNaO]+328.1672,found 328.1674.
实施例14产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.41–7.28(m,10H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.0Hz,1H),4.66(br,4H),3.01–2.84(br,4H),1.57(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.7,139.4,137.8,136.8,136.6,130.9,129.1,128.5,128.3,128.0,127.9,127.2,127.1,120.2,119.8,115.1,112.8,59.0,50.1,47.6,36.3,32.0,24.5.HRMS(ESI)calcd for[C29H30N2NaO]+445.2250,found 445.2257.
实施例15产物数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.77–7.73(m,2H),7.49–7.45(m,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.22–7.12(m,5H),7.08(d,J＝7.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.4Hz,2H),5.60(d,J＝15.0Hz,1H),5.11(d,J＝12.2Hz,1H),4.75(d,J＝12.2Hz,1H),4.07–3.99(m,2H),3.79(d,J＝15.0Hz,1H),3.66–3.63(m,1H),3.07–3.04(m,1H),1.61(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ168.3,141.1,136.4,136.2,135.3,132.3,130.6,130.6,128.3,128.3,127.8,127.5,127.1,127.0,124.9,122.3,121.3,115.6,113.0,70.3,65.4,59.8,49.3,46.6,32.0.HRMS(ESI)calcd for[C29H30N2NaO2]+461.2199,found 461.2195.
上述的对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (22)

1.一种3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：在反应管中，加入邻炔烃碘苯衍生物(1)、二氮杂环丙酮(2)、钯盐、配体、无机碱和有机溶剂，体系置换成惰性气体，加热反应，然后分离提纯得到3,4-桥环吲哚类化合物(3)，其合成反应式为：
Figure FDA0002503944180000011
2.根据权利要求1所述的3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：
所述加热反应是指加热到80℃～140℃反应6-18小时。
3.根据权利要求1所述的3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：
邻炔烃碘苯衍生物(1)、二氮杂环丙酮(2)、钯盐、配体、无机碱1、无机碱2的摩尔比依次为1:(1～2):(0.01～0.5):(0.02～1):(1～2.5):(0.5～2.5)。
4.根据权利要求1所述的3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：
所述反应中的钯盐为醋酸钯、氯化钯或者双乙腈二氯化钯。
5.根据权利要求1所述的3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：
所述反应中的配体为三苯基膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲基苯基)膦或者三(间甲基苯基)膦。
6.根据权利要求1所述的3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：
所述反应中的无机碱1为碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯。
7.根据权利要求1所述的3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：
所述反应中的无机碱2为醋酸钾、醋酸铯、特戊酸铯或者特戊酸钾。
8.根据权利要求1所述的3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：
所述反应中的有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或者乙腈。
9.根据权利要求1所述的3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：
所述反应的惰性气体为氮气或者氩气。
10.根据权利要求1所述的3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：
所述的反应式中的R1为氢、5-甲基、5-甲氧基、5-三氟甲基、5-氯或6-氯，X为氧、氮、酰胺或者脂基，R2为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、间甲基苯基、间三氟甲基苯基、邻甲基苯基、邻氯苯基、2-萘基、2-噻吩基或甲基。
11.一种下式所示目标产物Rucaparib的合成方法：
Figure FDA0002503944180000012
其特征在于，采用如下所示的合成路线，
Figure FDA0002503944180000021
12.根据权利要求11所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
(I-i)在惰性气体的条件下，将碘苯类化合物Ia，3-丁炔-1-醇Ib，钯盐和铜盐加入有机碱中，加热到40℃～80℃反应2-6小时，然后分离提纯得到化合物Ic；
(I-ii)将化合物式Ic、甲磺酰氯、三乙胺溶于二氯甲烷中，室温下反应1-3小时，处理后的粗产物直接用于下一步；将所得的粗产物加入到对甲氧基卞胺中，室温下反应8–20小时，分离提纯得到化合物式Id；
(I-iii)将化合物式Ie和草酰氯反应生成的4-氟-2-碘苯甲酰氯、化合物式Id和三乙胺溶于有机溶剂中，室温反应1-3小时，分离提纯得到化合物式If；
(I-iV)在惰性气体条件下，将化合物式If，二氮杂环丙酮(2)，钯盐，配体，无机碱1和无机碱2加入到有机溶剂中，加热到80℃～140℃反应6-24小时，然后分离提纯得到3,4-桥环吲哚类化合物式Ig；
(I-V)将化合物式Ig溶于有机酸和苯甲醚中，加热到80℃～120℃反应18-36小时，分离提纯得到化合物Rucaparib式I。
13.根据权利要求12所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
I-i:所述反应中的碘苯类化合物Ia、3-丁炔-1-醇Ib、钯盐和铜盐的摩尔比为1:(1～1.5):(0.02～0.1):(0.01～0.05)；所述反应的惰性气体为氮气或者氩气；所述反应中的钯盐为双三苯基膦二氯化钯或者四三苯基膦钯；所述反应的铜盐为碘化亚铜；所述反应的有机碱为三乙胺或者二异丙胺。
14.根据权利要求12所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
所述反应中的化合物式Ic、甲磺酰氯和三乙胺的摩尔比比为1:(1.0～1.5):(1.2～2)。
15.根据权利要求12所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
所述反应中的化合物式Id、化合物式Ie、草酰氯和三乙胺的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.0～3.0):(1.0～4.0)。
16.根据权利要求12所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
所述反应中的化合物式1f、二氮杂环丙酮(2)、钯盐、配体、无机碱1、无机碱2的摩尔比依次为1:(1～2):(0.01～0.5):(0.02～1):(1～2.5):(0.5～2.5)。
17.根据权利要求12所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
所述反应中的钯盐为醋酸钯、氯化钯或者双乙腈二氯化钯；所述反应中的配体为三苯基膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲基苯基)膦或者三(间甲基苯基)膦。
18.根据权利要求12所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
所述反应中的无机碱1为碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯。
19.根据权利要求12所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
所述反应中的无机碱2为醋酸钾、醋酸铯、特戊酸铯或者特戊酸钾。
20.根据权利要求12所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
所述反应中的有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或者乙腈。
21.根据权利要求12所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
所述反应的惰性气体为氮气或者氩气。
22.根据权利要求12所述的目标产物Rucaparib的合成方法，其特征在于：
所述反应中的有机酸和苯甲醚的体积比为1:(0.1～0.5)；所述反应中的有机酸为三氟乙酸或者三氟甲磺酸。
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