WO2022184049A1 - Plk4抑制剂及其用途 - Google Patents

Plk4抑制剂及其用途 Download PDF

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WO2022184049A1
WO2022184049A1 PCT/CN2022/078582 CN2022078582W WO2022184049A1 WO 2022184049 A1 WO2022184049 A1 WO 2022184049A1 CN 2022078582 W CN2022078582 W CN 2022078582W WO 2022184049 A1 WO2022184049 A1 WO 2022184049A1
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WO
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alkyl
ring
membered
compound
methyl
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PCT/CN2022/078582
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English (en)
French (fr)
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付家胜
孙大庆
覃华
石谷沁
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上海齐鲁制药研究中心有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and specifically relates to a polo-like kinase 4 (hereinafter referred to as "PLK4") inhibitor compound and its use.
  • PLK4 polo-like kinase 4
  • Polo-like kinases are a class of highly conserved serine/threonine protein kinases, each of which has a highly homologous serine/threonine kinase domain at its N-terminus and a polo box at its C-terminus.
  • polo-box domain PPD
  • PLK1 PLK2, PLK3 and PLK4
  • Mouse PLK4 is located on chromosome 13 and is divided into two subtypes, a and b.
  • Human PLK4 is located on chromosome 4q28 and has only one PLK4 protein.
  • the whole process is 970 amino acid with high homology to mouse PLK4-a.
  • the amino acid sequence of PLK4 is quite different from other PLKs.
  • the PBDs of other PLKs have two polo boxes arranged in tandem, while PLK4 has only one polo box.
  • PLK4 was found to be mainly expressed in actively dividing tissues and cells, and the mRNA of PLK4 protein was expressed at the highest level in testis, and also expressed in tumor cell lines such as Hela, SKOV-3, Saos-2, A-431, etc. .
  • tumor cell lines such as Hela, SKOV-3, Saos-2, A-431, etc.
  • the mRNA level of PLK4 protein was not expressed in cells in G0 phase, increased at the end of G1 phase, and continued to rise in S and M phases; after the end of mitosis, it gradually decreased in early G1 phase. Studies have shown that this precise regulation is necessary to maintain the integrity of the nucleus as cells grow and divide.
  • PLK4 is one of the main regulators of centriole replication. During replication, its activation can promote the recruitment of tubulin to centrioles, thereby promoting the gradual maturation of centrioles. Habedanck 1 first found that overexpression of wild-type PLK4 can lead to an increase in the number of centrioles in cells, while insufficient expression of PLk4 can also lead to a decrease in the number of centrioles and abnormal centrosome structure in cells. In tumor cells, abnormalities in centrosome structure and number frequently occur, and the abnormalities are accompanied by cell division defects and genomic instability. It has been found that PLK4 is abnormally expressed in some tumor tissues and cell lines, and is regulated by P53, and may be involved in the occurrence and development of tumors. Therefore, PLK4 is a potential target for tumor targeted therapy.
  • PLK4 kinase inhibitor drug there is no PLK4 kinase inhibitor drug on the market.
  • CFI-400945 developed by The University Health Network is a selective PLK4 kinase inhibitor with good antitumor activity 2 , which is still in clinical trials. Therefore, developing novel PLK4 kinase inhibitors, enriching clinical drug types, and improving drug accessibility have important medical value and social significance.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a compound with novel structure and PLK4 kinase inhibitory activity. Further, the present invention provides a compound with novel structure and better pharmacodynamic activity of PLK4 kinase inhibitory activity.
  • the technical problems that can be solved by the present invention also include that the compounds of the present invention can be used to treat cancer diseases mediated by PLK4.
  • the application provides a compound represented by the following general formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, its ester, its solvate or its isomer,
  • X is selected from N or C(R 7 );
  • Ring A is selected from 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, 8-14 membered condensed heterocyclyl, 7-11 membered spiroheterocyclyl, wherein each heterocyclic ring independently contains a or more C(O), N(R5 ) x, O and/or S(O)y;
  • Ring B is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl
  • L 1 is selected from C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene, C 2-6 alkynylene optionally substituted by one or more S1; wherein, said S1 is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkyl
  • Each R2 is independently selected from the group consisting of hydrogen , halogen, cyano, hydroxy, or optionally substituted with one or more S2: C1-6 alkyl, C1-6 alkyl-C(O) -, C 1-6 alkyl-S(O) 2 -, C 1-6 alkoxy, phenyl, 5-6-membered heteroaryl; wherein, the S2 is independently selected from halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • each R 3 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
  • each R 4 is independently selected from R 4a and/or R 4b ;
  • Each R 4a is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, or the following groups optionally substituted with one or more S3: C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylcarbonyl, (R 5 )(R 6 )N-, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, (C 1-6 alkyl)-S(O)-, (C 1-6 alkyl)-S (O) 2 -;
  • Each R 4b is independently selected from wherein Ring C is selected from the following groups optionally substituted by one or more S3: 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered fused heterocyclyl, 7-12 membered spiroheterocyclyl A ring group or a 6-8-membered bridged heterocyclic group; the 6-10-membered condensed heterocyclic group is preferably a 6-8-membered condensed heterocyclic group;
  • the S3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, (R 5 )(R 6 )N-, (R 5 )(R 6 )NC(O)-, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl-, (R 5 )(R 6 ) NC 1-6 alkyl- or 3-6 membered cycloalkyl;
  • L 2 is selected from a chemical bond, or a C 1-6 alkylene group optionally substituted by one or more S4, wherein one or more carbon atoms in the C 1-6 alkylene group are optionally replaced by C(O), NR 5.
  • S(O)y and/or O substituted wherein, the S4 is independently selected from halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, or any two S4 and the substituted
  • the atoms together form a 3-6 membered cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocyclic group; and, the S4 may be located on the same or different substitution atoms;
  • Each R 5 , R 6 , R 7 is independently selected from hydrogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, C 1-6 alkyl;
  • x is selected from 0 or 1;
  • y is selected from 0, 1 or 2;
  • n, p are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • Ring A is chosen as , n is 1;
  • ring A is , R 1 is not hydrogen;
  • ring A is hour, not for
  • X is selected from N;
  • Ring A is selected from 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, 8-14 membered condensed heterocyclyl, 7-10 membered spiroheterocyclyl, wherein each heterocyclic ring independently contains 1 - 3 C(O), N(R 5 )x, S(O)y and/or O;
  • Ring B is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl
  • L 1 is selected from C 2-4 alkenylene optionally substituted by 1-3 S 1 independently selected from fluorine, methyl or ethyl;
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxyl or methyl
  • Each R2 is independently selected from hydrogen , halogen, cyano, hydroxyl or the following groups optionally substituted with 1-3 S2: C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1- 4 alkyl-C(O)-, C 1-4 alkyl-S(O) 2 -, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl; wherein, the S2 is independently selected from halogen, hydroxyl, C 1- 4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Each R is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • each R 4 is independently selected from R 4a and/or R 4b ;
  • Each R 4a is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, or optionally substituted with 1-3 S 3 : C 1-4 alkyl, (R 5 )(R 6 )N- or C 1-4 alkoxy;
  • Each R 4b is independently selected from wherein Ring C is selected from the following groups optionally substituted by 1-3 S3: 4-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, 6-8 membered fused heterocyclyl, 7-11 membered spiroheterocyclyl cyclyl or 6-8 membered bridged heterocyclyl;
  • the S3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, (R 5 )(R 6 )N-, (R 5 )(R 6 )NC(O)-, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl-, (R 5 )(R 6 ) NC 1-4 alkyl- or 3-6 membered cycloalkyl;
  • L 2 is selected from a chemical bond, or a C 1-4 alkylene group optionally substituted by 1-3 S4, wherein the carbon atoms in the C 1-4 alkylene group are optionally replaced by 1-3 C(O), NR 5 , S, S(O), S(O) 2 and/or O substituted; wherein, the S4 is independently selected from fluorine, hydroxyl, methyl, ethyl, or any two on the same atom S4 and the substituted atom to which it is connected together form a 3-4 membered cycloalkyl or a 3-4 membered heterocyclyl;
  • Each R 5 , R 6 is independently selected from hydrogen or C 1-4 alkyl
  • x is selected from 0 or 1;
  • y is selected from 0, 1 or 2;
  • n, p are independently selected from 0, 1, 2, 3, respectively.
  • X is selected from N;
  • Ring A is selected from 5-6-membered cycloalkyl, 5-6-membered heterocyclyl, 8-14-membered fused heterocyclyl, and 7-10-membered spiro heterocyclyl; wherein, each of the heterocycles independently contains 1-3 C(O), N(R 5 )x, S(O)y and/or O;
  • Ring B is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl
  • L 1 is selected from C 2-4 alkenylene optionally substituted by 1-3 S 1 independently selected from fluorine, methyl or ethyl;
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxyl or methyl
  • Each R 2 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl or the following groups optionally substituted with 1-3 S 2 : C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl; Wherein, described S2 is independently selected from halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Each R is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • each R 4 is independently selected from R 4a and/or R 4b ;
  • Each R 4a is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, or optionally substituted with 1-3 S 3 : C 1-4 alkyl, (R 5 )(R 6 )N- or C 1-4 alkoxy;
  • Each R 4b is independently selected from wherein Ring C is selected from the following groups optionally substituted by 1-3 S3: 4-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, 6-8 membered fused heterocyclyl, 7-11 membered spiroheterocyclyl cyclyl or 6-8 membered bridged heterocyclyl;
  • the S3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, (R 5 )(R 6 )N-, (R 5 ) (R 6 )NC(O)-, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl-, (R 5 )(R 6 )NC 1-4 alkyl- or 3-6 membered cycloalkyl;
  • L 2 is selected from a chemical bond, or a C 1-4 alkylene group optionally substituted by 1-3 S4, wherein the carbon atoms in the C 1-4 alkylene group are optionally replaced by 1-3 C(O), NR 5 , S, S(O), S(O) 2 and/or O substituted; wherein, the S4 is independently selected from fluorine, hydroxyl, methyl, ethyl, or any two on the same atom S4 and the substituted atom to which it is connected together form a 3-4 membered cycloalkyl or a 3-4 membered heterocyclyl;
  • Each R 5 , R 6 is independently selected from hydrogen or C 1-4 alkyl
  • x is selected from 0 or 1;
  • y is selected from 0, 1 or 2;
  • n, p are independently selected from 0, 1, 2, 3, respectively.
  • ring B is selected from phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, imidazolyl.
  • ring B is selected from pyrazolyl, imidazolyl
  • ring B is selected from phenyl.
  • ring B is selected from pyridyl.
  • R 1 is selected from hydrogen, fluorine, hydroxyl or methyl.
  • R 1 is selected from hydrogen or hydroxyl.
  • each R 3 is independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
  • each R 3 is independently selected from hydrogen, fluorine, methyl or methoxy.
  • each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, methyl and ethyl.
  • the structural unit selected from Y is selected from CH or N, and pa is selected from 0, 1 or 2.
  • each R 4b is independently selected from Ring C is selected from the following groups optionally substituted by 1-3 S3: 5-6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, 8-10-membered saturated nitrogen-containing fused heterocyclic group, 7-10-membered saturated nitrogen-containing spiro heterocyclic group Cyclic group, 6-8 membered saturated nitrogen bridged heterocyclic group.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group, nitrogen-containing fused heterocyclic group, nitrogen-containing spiro heterocyclic group, and nitrogen-containing bridged heterocyclic group described in R 4 are connected to L through a nitrogen atom. 2 are connected.
  • each R 4 is independently selected from R 4a or R 4b ;
  • Each R4a is independently selected from hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, dimethylaminomethyl;
  • Each R 4b is independently selected from Structural units Selected from cyclopropanyl - L2-, cyclobutanyl - L2-, cyclopentyl - L2-, cyclohexyl - L2-, aziridine - L2-, oxiranyl- L 2 -, azetidinyl-L 2 -, oxetanyl-L 2 -, pyrrolidinyl-L 2 -, imidazolidinyl-L 2 -, tetrahydrofuranyl-L 2 -, piperidine Imidyl-L 2 -, piperazinyl-L 2 -, morpholinyl-L 2 -, tetrahydropyranyl-L 2 -, wherein, K 1 and K 2 are independently selected from CH 2 , O, or NH;
  • Each S3 is independently selected from fluorine, hydroxyl, cyano, carboxyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, CF3CH2- , cyclopropyl, H2NC ( O )-, N,N-dimethylamino, N,N-dimethylaminomethyl, methoxymethyl, ClCH2- , HOCH2- ; w is selected from 0, 1, or 2.
  • R 4a is selected from hydrogen;
  • R 4b is independently selected from Among them, the structural unit selected from azetidinyl-L 2 -, pyrrolidinyl-L 2 -, piperidinyl-L 2 -, morpholinyl-L 2 -;
  • Each S3 is independently selected from methyl; w is selected from 0, 1, or 2.
  • L 2 is selected from chemical bonds, -CH 2 -, -CF 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -O-, -CH 2 -C(O)-, -CH 2 -NR 5 -, -C(O)-NR 5 -, -C(O)-O -, -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -NH-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -,
  • L 2 is selected from -CH 2 -.
  • R 4 is selected from R 4a and/or R 4b ;
  • R 4a is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl, ethoxy , N,N-dimethylaminomethyl;
  • R 4b is selected from
  • p is selected from 1, 2 or 3.
  • R 4a is selected from methyl, methoxy, fluoro, trifluoromethyl; R 4b is selected from
  • p is selected from 1 or 2.
  • R 4a is selected from hydrogen and R 4b is selected from
  • X is N
  • Ring A is selected from 5-6 membered heterocyclyl, wherein said heterocycle independently contains 1 C(O) and/or 1 N(R 5 )x;
  • Each R 2 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl-, hydroxy C 1-4 alkyl, Wherein, S2 is selected from methyl, methoxy, fluorine, bromine; m is selected from 1 or 2, t is selected from 0 or 1;
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , L 1 , ring B, m, n, p, and x are as described in any one of the preceding schemes.
  • each R 2 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, Wherein, S2 is selected from methyl group, methoxyl group, fluorine; t is selected from 0 or 1;
  • n is selected from 1 or 2.
  • ring A is selected from 5-6 membered saturated heterocyclic groups; wherein, the heterocyclic ring independently contains 1 C(O) and/or 1 N( R 5 )x.
  • ring A is selected from a 5-6 membered partially saturated heterocyclic group; wherein, the heterocyclic ring contains a lactam structure.
  • ring A is selected from
  • ring A is selected from Each R 2 is independently selected from fluoro, chloro, methyl, CH 3 OCH 2 -, HOCH 2 -, Wherein, S2 is selected from methyl, methoxy, fluorine, and bromine; t is selected from 0 or 1; m is selected from 1 or 2.
  • Each R 2 is independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 3 OCH 2 -, HOCH 2 -, Wherein, S2 is selected from methyl, methoxy, fluorine, and bromine; t is selected from 0 or 1.
  • selected from R 2 is selected from S2 is selected from methyl, methoxy, fluorine, and bromine; t is selected from 0 or 1.
  • Ring A is selected from 7-10 membered spiroheterocyclyl, wherein said spiroheterocycle independently comprises 1-3 C(O), N(R 5 )x, S(O)y and/or O;
  • Each R 2 is independently selected from halogen, cyano, hydroxy or the following groups optionally substituted with 1-2 S2: C 1-4 alkyl, (R 5 )(R 6 )N-, C 1 -4 alkoxy, C 1-4 alkyl-C(O)-, C 1-4 alkyl-S(O) 2 -; wherein, the S2 is independently selected from halogen, hydroxyl, C 1- 4 alkyl, (R 5 )(R 6 )N- or C 1-4 alkoxy;
  • X, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , L 1 , ring B, m, n, p, x, y are as described in any one of the preceding schemes.
  • each R 2 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl-, C 1-4 alkyl-C(O)-, C 1-4 alkyl-S(O) 2 -.
  • ring A is selected from 8-10 membered spiro heterocyclic groups, wherein the spiro heterocyclic ring independently contains 1 C(O) and/or 1 NR 5 .
  • ring A is selected from 8-10 membered saturated spiro heterocyclic group, wherein the spiro heterocyclic ring contains lactam structure and 0-1 C(O), NR 5. S(O)y and/or O.
  • ring A is selected from Wherein, Z 2 is selected from CH 2 , C(O), NR 5 , S, S(O), S(O) 2 or O.
  • R 2 is selected from fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, acetyl, methanesulfonyl; m is selected from from 0 or 1.
  • R 2 is selected from fluoro, methyl, methoxy or methoxymethyl; m is selected from 0 or 1.
  • ring A is selected from Z 2 is selected from CH 2 , O, NH.
  • the compound, its pharmaceutically acceptable salt, its ester, solvate or its isomer have the structure shown in the following general formula:
  • pa is selected from 0, 1 or 2;
  • w is selected from 0, 1 or 2;
  • Y is selected from N or CH;
  • R2, R3 , R4, L2 , S3, R4a , Ring B, Ring C, m, n, p are as defined in any of the preceding schemes.
  • the compound, its pharmaceutically acceptable salt, its ester, its isomer and solvate have the structure shown in the following general formula,
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • K 1 is selected from N or CH;
  • K 2 is selected from N-S3, NH, O or CH 2 ;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 4a , ring C, S2, S3, L 2 , Z 2 are as defined in any one of the preceding schemes.
  • X is selected from N or C(R 7 );
  • Ring A is selected from 9-13 membered fused heterocyclic groups, wherein the fused heterocyclic ring independently contains 1-3 C(O), O and/or N(R 5 )x.
  • Each R 2 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy;
  • Ring B, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Ring B, R 7 , L 1 , m, n, p are as defined in any one of the preceding schemes.
  • ring A is selected as , n is 1.
  • ring A is , R 1 is not hydrogen.
  • ring A is hour, not for
  • ring A is selected from 9-12 membered fused heterocyclic groups.
  • ring A is selected from 9-10 membered fused heterocyclic groups.
  • the fused heterocycle contains a lactam structure and 0-1 N or O atoms.
  • ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • R 1 , R 2 , R 3 , m, n are as defined in any one of the preceding schemes;
  • ring A is selected from , n is 1.
  • ring A is , R 1 is not hydrogen.
  • Ring C is selected from spiroheterocyclyl as defined for R 4b in any of the preceding schemes;
  • Ring B is as selected from the definitions for Ring B as in any of the preceding schemes;
  • w is selected from 0, 1 or 2;
  • pa is selected from 0, 1 or 2;
  • K 1 is selected from N or CH;
  • K 2 is selected from N-S3, NH, O or CH 2 ;
  • R 4a , L 2 , S3, R 2 and m are as defined in any of the preceding schemes.
  • the compound, its pharmaceutically acceptable salts, its esters, its isomers, and solvates have the structure shown in the following general formula,
  • Ring A is selected from
  • R 2 is selected from hydrogen, fluorine, methyl, methoxy
  • Ring C is selected from a heterocyclyl group as defined by R in any of the preceding schemes ;
  • R 4a is selected from methyl, methoxy, fluoro, trifluoromethyl, cyano;
  • K 1 is selected from N or CH;
  • K 2 is selected from N-S3, NH, O or CH 2 ;
  • pa is selected from 0, 1 or 2;
  • w is selected from 0, 1 or 2;
  • L 2 , S3 and m are as defined in any of the preceding schemes.
  • the aforementioned compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, its esters, its isomers, solvates, are selected from the following compounds:
  • the present application also provides a pharmaceutical formulation comprising the compound described in any of the preceding schemes, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, a solvate or an isomer thereof, and one or more pharmaceutical acceptable excipients; the pharmaceutical preparation can be any pharmaceutically acceptable dosage form.
  • a pharmaceutically acceptable excipient is a substance that is non-toxic, compatible with the active ingredient and otherwise biologically suitable for the organism. The choice of a particular excipient will depend on the mode of administration or disease type and state used to treat the particular patient.
  • Examples of pharmaceutically acceptable adjuvants include but are not limited to solvents, diluents, dispersants, suspending agents, surfactants, isotonic agents, thickeners, emulsifiers, binders, lubricants, Stabilizers, hydration agents, emulsification accelerators, buffers, absorbents, colorants, ion exchangers, mold release agents, coating agents, flavoring agents, and antioxidants, etc.
  • flavoring agents, preservatives, sweeteners, etc. can also be added to the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical formulations described above may be administered orally, parenterally, rectally, or pulmonary to a patient or subject in need of such treatment.
  • the pharmaceutical composition can be made into oral preparations, for example, can be made into conventional oral solid preparations, such as tablets, capsules, pills, granules, etc.; can also be made into oral liquid preparations, such as Oral solution, oral suspension, syrup, etc.
  • suitable fillers, binders, disintegrants, lubricants and the like can be added.
  • parenteral administration the above-mentioned pharmaceutical preparations can also be prepared into injections, including injection solutions, sterile powders for injection and concentrated solutions for injection.
  • the pharmaceutical composition When preparing the injection, it can be produced by the conventional methods in the existing pharmaceutical field. When preparing the injection, no additives can be added, or suitable additives can be added according to the properties of the drug.
  • the pharmaceutical composition For rectal administration, the pharmaceutical composition can be formulated into suppositories and the like.
  • the pharmaceutical composition For pulmonary administration, can be formulated into inhalation formulations, aerosol formulations, powder aerosol formulations or spray formulations, and the like.
  • the present application also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound described in any one of the preceding schemes, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester, solvate or isomer thereof, and one or more
  • the second therapeutically active agent which can be used in combination with the PLK4 kinase inhibitor compounds of the present application for the treatment and/or prevention of related diseases mediated by the second therapeutically active agent.
  • the second therapeutically active agent includes anti-tumor agents (including chemical agents, biological agents, CAR-T therapy, and immunomodulatory agents), agents that reduce adverse reactions (such as antiemetics, chemotherapy-reducing agents) Poisons, blood-raising drugs), antibacterial drugs, analgesics, radiosensitizers, nutritional drugs.
  • the second therapeutically active agent is selected from anti-tumor agents, such as antibody drugs, cytotoxic drugs, hormone drugs, biological response modifiers (such as enhancing immune function), cell differentiation inducers , apoptosis inducers, angiogenesis inhibitors, epidermal growth factor receptor inhibitors, etc.
  • anti-tumor agents such as antibody drugs, cytotoxic drugs, hormone drugs, biological response modifiers (such as enhancing immune function), cell differentiation inducers , apoptosis inducers, angiogenesis inhibitors, epidermal growth factor receptor inhibitors, etc.
  • the present application also provides the use of the compound described in any of the preceding schemes, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester, a solvate or an isomer thereof in the preparation of a medicament for the prevention and treatment of /or treating a PLK4-mediated related disease in a subject; preferably, the PLK4-mediated related disease is a cell abnormal proliferative disease.
  • the cell dysproliferative disease is cancer selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, colon cancer, brain cancer, pharyngeal cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, head and neck cancer, adult cancer Neurocytoma, prostate cancer, melanoma, glioblastoma multiforme, ovarian cancer, cervical cancer, lymphoma, leukemia, sarcoma, with tumor effects, osteosarcoma, germ cell tumor, glioma or mesothelial tumor.
  • the cancer is lung cancer, breast cancer, colon cancer, brain cancer, neuroblastoma, prostate cancer, melanoma, glioblastoma multiforme, or ovarian cancer.
  • the cancer is a breast cancer.
  • the cancer is a basal subtype breast cancer or a luminal B subtype breast cancer.
  • the cancer is a soft tissue cancer, including tumors derived from any soft tissue of the body. These soft tissues connect, support, and surround different structures and organs of the body, including but not limited to: smooth muscle, skeletal muscle, tendon, fibrous tissue, adipose tissue, blood and lymphatic vessels, perivascular tissue, nerves, mesenchymal cells, synovial tissue .
  • soft tissue cancers can be adipose tissue, muscle tissue, nerve tissue, joint tissue, blood vessels, lymphatic vessels, and fibrous tissue cancers.
  • Soft tissue cancers can be benign or malignant.
  • the soft tissue cancer is selected from the group consisting of fibrosarcoma, gastrointestinal sarcoma, leiomyosarcoma, dedifferentiated liposarcoma, pleomorphic liposarcoma, malignant fibrous histiocytoma, round cell sarcoma, synovial sarcoma.
  • the abnormally proliferative cell disorder is cancer, such as human breast cancer.
  • the present application also provides a method of treating cancer, comprising administering an effective amount of the compound or pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation of any one of the preceding schemes.
  • the compounds of the present invention inhibit tumor growth.
  • the compounds of the present invention inhibit the growth of tumors overexpressing PLK4.
  • the compounds of the present invention inhibit tumor growth by inducing apoptosis of tumor cells or by inhibiting tumor cell proliferation. The cancer is as described above.
  • the methods of the present invention may be combination therapy in combination with other therapies known in the art for the treatment of the desired disease or indication.
  • one or more other anti-proliferative or anti-cancer therapies are combined with a compound of the invention or a pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation comprising the same.
  • the compounds of the present invention are used in the treatment of cancer in combination with other anticancer drugs (ie, second therapeutically active agents) as previously described.
  • the anticancer therapy used in combination with the compounds of the present invention includes surgery, radiation therapy, endocrine therapy.
  • pharmaceutically acceptable means, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications, with a reasonable benefit/risk ratio equivalent to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” in the present invention refers to a salt formed by an acidic functional group (such as -COOH, -OH, -SO 3 H, etc.) existing in a compound and an appropriate inorganic or organic cation (base), including Salts formed with alkali metals or alkaline earth metals, ammonium salts, and salts with nitrogen-containing organic bases; and salts with appropriate inorganic or organic anions (acids) of basic functional groups (such as -NH 2 , etc.) present in the compounds , including salts formed with inorganic or organic acids (eg, carboxylic acids, etc.).
  • bases including Salts formed with alkali metals or alkaline earth metals, ammonium salts, and salts with nitrogen-containing organic bases; and salts with appropriate inorganic or organic anions (acids) of basic functional groups (such as -NH 2 , etc.) present in the compounds , including salts formed with inorganic or organic acids (eg, carb
  • the compounds of the present invention can exist in unsolvated as well as solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are also encompassed within the scope of the present invention.
  • ester in the present invention refers to the product formed by the dehydration of acid and alcohol; when there is a -COOH group in the structure of the compound of the present invention, it can be dehydrated with a pharmaceutically acceptable alcohol compound to form an ester; when the present invention There is -OH in the compound structure, which can be dehydrated with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid compounds to form esters.
  • the ester compound can produce the active compound of the present invention by means of metabolism or hydrolysis in vivo, and the ester can have biological activity similar to that of the free body in vitro, or have no or weak biological activity.
  • the compounds of the present invention exist in geometric isomers and stereoisomers, and specific examples of "isomers" according to the present invention include cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers, mutual isomers Variants, and their racemic and other mixtures, all of which are within the scope of the present invention.
  • tautomer refers to a type of functional group isomer that has a different point of attachment by displacement of one or more double bonds, for example, a ketone and its enol form are keto-enol interconversions isomer.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which a molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirror-image relationship.
  • cis-trans isomer refers to different configurations formed by different spatial arrangements in which double bonds or single bonds of ring-forming carbon atoms cannot rotate freely in the molecule.
  • the compounds of the present invention can be prepared in individual enantiomeric forms by enantiospecific synthesis or resolution from enantiomeric mixtures.
  • Conventional resolution techniques include the use of optically active acids to form salts of the base forms of each isomer of an enantiomeric pair (followed by fractional crystallization and free base regeneration), the use of optically active amines to form Acid form salts of each enantiomer (followed by fractional crystallization and free acid regeneration), each enantiomer of an enantiomer pair formed using optically pure acids, amines, or alcohols esters or amides of the species (followed by chromatographic separation and removal of chiral auxiliary agents) or resolution of mixtures of enantiomers of the starting material or final product using various well-known chromatographic methods.
  • stereochemistry of a disclosed compound is named or depicted by structure
  • the named or depicted stereoisomer is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99% by weight relative to other stereoisomers or 99.9% by weight pure.
  • a single enantiomer is named or depicted by structure
  • the depicted or named enantiomer is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, or 99.9% optically pure .
  • Optical purity (usually expressed by ee value) is the weight of a single enantiomer (such as R-type isomer) minus the weight of its corresponding isomer (such as S-type) and the sum of the weight of the enantiomer (eg R+S).
  • the names or structures encompass mixtures of individual isomers of the compound or mixtures of one enantiomer that are enriched relative to the other isomers.
  • terapéuticaally effective amount means a compound of the present invention when administered to a subject sufficient to produce a beneficial or desired effect; the effect may be prevention of tumor development, and/or inhibition of tumor growth , and/or limit tumor spread, and/or reduce tumor volume, and/or improve clinical symptoms or indicators associated with cancer. It will be recognized, however, that the total daily dosage of the compounds of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the particular therapeutically effective dosage level will depend upon a variety of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition or Dosage form; patient's age, weight, general health, sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; drugs used in combination or concomitantly with the particular compound employed ; and similar factors well known in the medical field. For example, it is the practice in the art to start with a dose of the compound below that required to obtain the desired therapeutic effect and gradually increase the dose until the desired effect is obtained.
  • substituted refers to two situations in which one or more hydrogen atoms on the substituted group may be "substituted” or “unsubstituted” by one or more substituent groups.
  • any variable appears more than once in the composition or structure of a compound its definition in each case is independent, and the substituents may be the same or different.
  • ring A is substituted with two R 2 groups, wherein each R 2 is independent of each other; for example, said R 2 is substituted with one or more S 2 , wherein, each S2 is also independent of each other; for example, when R 2 is selected from -N(R 5 )(R 6 ), and R 4 is selected from -N(R 5 )(R 6 ), wherein each of R 5 , R The definitions of 6 in each substituent are independent.
  • substituent R 1 can be substituted at any position on the benzene ring.
  • pyrazole as a substituent means that the pyrazole ring Any ring atom can be attached to the substituted group;
  • the chemical bond can be a single bond or a double bond.
  • the compound can include Z-type and E-type structures.
  • halogen in the present invention refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group in the present invention refers to a straight-chain or branched alkyl group containing 1-6 carbon atoms, including, for example, “C 1-5 alkyl group” and “C 1-4 alkyl group” , “C 1-3 alkyl", “C 1-2 alkyl”, “C 2-6 alkyl”, “C 2-5 alkyl”, “C 2-4 alkyl”, “C 2- 3 alkyl”, “C 3-6 alkyl”, “C 3-5 alkyl”, “C 3-4 alkyl”, “C 4-6 alkyl", “C 4-5 alkyl", “C 5-6 alkyl” and the like, specific examples include but are not limited to: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl , isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethyl
  • halogenated C 1-6 alkyl group in the present invention means that the hydrogens in the C 1-6 alkyl group are respectively replaced by one or more halogens, for example, "fluoromethyl” includes monofluoromethyl, Difluoromethyl, trifluoromethyl; C 1-6 alkyl are as defined above.
  • C 1-6 alkylene in the present invention refers to a group derived from a straight-chain or branched alkane containing 1-6 carbon atoms by removing two hydrogens, including "C 1-5 alkylene”","C 1-4 alkylene", “C 1-3 alkylene", “C 1-2 alkylene", specific examples include but are not limited to: -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - , -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH(CH 2 )CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH(CH 2 )CH 2 CH 2 -, -CH(CH 2 CH 2 )CH 2 -, -C(CH 2 )(CH 2 )CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, etc.; preferably, the C 1-6 alkylene group is a straight-chain group.
  • C 2-6 alkenylene group in the present invention refers to a group derived by removing two hydrogens from a linear or branched alkene containing at least one double bond and having 2-6 carbon atoms, including "C 2-6 alkenylene”.
  • 2-5 alkenylene “C 2-4 alkenylene”, “C 2-3 alkenylene”
  • C 2-6 alkynylene group in the present invention refers to a straight-chain or branched alkyne containing at least one triple bond and having 2-6 carbon atoms, which is derived by removing two hydrogens that are not on the same carbon atom.
  • groups including "C 2-5 alkynylene”, “C 2-4 alkynylene”, “C 2-3 alkynylene”, specific examples include but are not limited to:
  • L 1 is a specific "C 1-6 alkylene group", “C 2-6 alkylene group”, “C 2-6 alkynylene group”, the writing method of the specific group does not limit its combination with the two The direction of attachment of the pendant substituents.
  • C 1-6 alkoxy in the present invention refers to a group in which the term “C 1-6 alkyl” is connected to other structures through an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1- Methylethoxy, butoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, etc.; preferably C 1-4 alkoxy, more preferably C 1-3 alkoxy; wherein "C 1-6 alkyl” is as defined above.
  • C 1-6 alkylcarbonyl and “C 1-6 alkoxycarbonyl” in the present invention refer to “C 1-6 alkyl” and “C 1-6 alkoxy” connected to other structures through carbonyl groups , wherein “C 1-6 alkyl” and “C 1-6 alkoxy” are as defined above.
  • cycloalkyl in the present invention refers to a cyclic alkyl group derived from a cycloalkane moiety by removing one hydrogen atom, including a saturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group;
  • the polycyclic hydrocarbon group refers to a group consisting of two or two A polycyclic group formed by connecting the above cyclic structures through spiro, bridge, condensed, etc.
  • the cycloalkyl group of the present invention is preferably a 3-8 membered cycloalkyl group, preferably a 3-8 membered monocycloalkyl group, more preferably a 3-6 membered monocycloalkyl group; examples thereof include but are not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo Pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
  • the "certain-membered heterocyclic group” in the present invention refers to a saturated or partially saturated but non-aromatic monocyclic group containing one or more heteroatoms in the ring, and the heteroatoms are generally selected from N, O, and S;
  • the ring carbon atoms and heteroatoms in the heterocyclic ring can be further oxo-substituted to form a cyclic group containing C(O), NO, SO, S(O) 2 groups, which are also included in the heterocyclic group of the present invention.
  • Non-aromatic in this definition means that the group has no aromaticity when it exists independently.
  • the present invention does not limit the group to be connected to other structures through intracyclic or exocyclic unsaturated bonds, or to other unsaturated structures through single bonds, or to make it aromatic under specific conditions (such as in a special solvent) .
  • the heterocyclic group independently includes 1-3 CO, N and/or O, preferably 1 C(O) and/or 1 N, preferably the heteroatom forms a lactam structure, that is, the structure for
  • the types of heterocyclyl groups include "3-8 membered heterocyclyl", "3-8 membered saturated heterocyclyl” and "3-8 membered partially saturated heterocyclyl", preferably 3-6 membered heterocyclyl, 5-membered 6-membered heterocyclyl, more preferably 3-6 membered saturated heterocyclyl, 4-6 membered saturated heterocyclyl, 5-6 membered saturated heterocyclyl, 5-6 membered partially saturated heterocyclyl, more specific examples Including 4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, 5-6 membered
  • nitrogen-containing heterocyclic group means that the cyclic group contains at least one nitrogen atom, and may also contain heteroatoms of other structures, for example, only contains 1 or 2 nitrogen atoms, or, contains 1 nitrogen atom atom and 1 or 2 other heteroatoms (eg C(O) and/or O atoms), alternatively, 2 nitrogen atoms and 1 or 2 other heteroatoms.
  • specific examples of the heterocyclic group include, but are not limited to: pyrrolidinyl, imidazolidinyl, furanalkyl, oxazolidinyl,
  • the “fused heterocyclic group” in the present invention refers to a saturated or partially saturated ring formed by two or more cyclic structures sharing two adjacent atoms with each other, containing at least one ring atom as a heteroatom
  • Non-aromatic cyclic group the heteroatom is generally selected from N, O, S; the ring carbon atoms and heteroatoms in the fused heterocycle can be further oxo-substituted to form C(O), NO, SO , S(O) 2 cyclic groups are also included in the definition of heterocyclic groups in the present invention.
  • “Non-aromatic" in this definition means that the group has no aromaticity when it exists independently.
  • the present invention does not limit the group to be connected to other structures through intracyclic or exocyclic unsaturated bonds, or to other unsaturated structures through single bonds, or to make it aromatic under specific conditions (such as in a special solvent) .
  • the fused heterocyclic group preferably contains 1-3 C(O) and/or N, preferably 1 C(O) and/or 1 N, preferably the heteroatom forms a lactam structure, that is, the structure is
  • the "8-14-membered fused heterocyclic group" in the present invention includes "8-14-membered saturated fused heterocyclic group" and "8-14-membered partially saturated fused heterocyclic group", preferably a 6-10-membered fused heterocyclic group , 6-8-membered fused heterocyclic group, 8-12-membered fused heterocyclic group, 9-13-membered fused heterocyclic group, 9-12-membered fused heterocyclic group, 9-10-membered fused heterocyclic group, preferably bicycl
  • heteroaryl in the present invention refers to an aromatic monocyclic or polycyclic group containing one or more heteroatoms in the ring, and the heteroatoms are generally selected from CO, N, O, S, NO, SO, S(O) 2 .
  • the heteroaryl groups independently contain 1-3 CO, N and/or O.
  • the heteroaryl group of the present invention is preferably a monoheteroaryl group, preferably "5-6-membered monoheteroaryl", “5-6-membered nitrogen-containing monoheteroaryl", “6-membered nitrogen-containing monoheteroaryl”, so
  • the heteroatom in the described "nitrogen-containing heteroaryl group” contains at least one nitrogen atom, for example, only contains 1 or 2 nitrogen atoms, or, contains one nitrogen atom and other 1 or 2 heteroatoms (such as S and/or O atoms), alternatively, contains 2 nitrogen atoms and the other 1 or 2 heteroatoms.
  • heteroaryl group examples include, but are not limited to: furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl , pyrazolyl, etc.
  • the "spiroheterocyclyl” in the present invention refers to a saturated or partially saturated cyclic structure formed by two or more cyclic structures sharing one ring atom with each other, and containing at least one ring atom as a heteroatom .
  • the heteroatoms are generally selected from CO, N, O, S, NO, SO, S(O) 2 , the heteroatoms are independently preferably 1-3 CO, N and/or O, the heteroatoms are independently Preferably 1 CO and 1 N, the heteroatoms preferably form a lactam structure.
  • the spiro heterocyclic group of the present invention includes "5-12 membered spiro heterocyclic group", "5-15 membered saturated spiro heterocyclic group” and "5-15 membered partially saturated spiro heterocyclic group", preferably 7-12 membered Spiroheterocyclyl, 7-11-membered spiroheterocyclyl, 8-11-membered spiroheterocyclyl, 8-11-membered saturated spiroheterocyclyl, 9-11-membered saturated spiroheterocyclyl, 9-11-membered saturated spiroheterocyclyl Cyclic group, 9-11-membered nitrogen-containing spiro-heterocyclic group, and 9-11-membered nitrogen-containing saturated spiro-heterocyclic group. Specific examples include but are not limited to: Wait.
  • bridged heterocyclyl in the present invention refers to a saturated or partially saturated ring formed by two or more cyclic structures sharing two non-adjacent carbon atoms with each other, containing at least one ring atom as a heteroatom the ring structure.
  • the bridged heterocyclyl generally contains CO, N, O, S, NO, SO, S(O) 2 , preferably independently 1-3 CO, N and/or O, more preferably independently 1 O and/or 1 N.
  • the bridged heterocyclic group of the present invention includes "6-12-membered spiro heterocyclic group", "6-12-membered saturated spiro-heterocyclic group” and "6-12-membered partially saturated spiro-heterocyclic group”, preferably 6-10 membered Bridged heterocyclyl, 6-8 membered bridged heterocyclyl, 7-8 membered bridged heterocyclyl, 6-8 membered saturated bridged heterocyclyl, 6-8 membered nitrogen-containing bridged heterocyclyl, 6-8 membered saturated bridged heterocyclyl nitrogen-bridged heterocyclyl. Specific examples include but are not limited to Wait.
  • the "saturated ring” referred to in the present invention refers to a ring that does not contain a double bond (regardless of tautomerism) and that the chemical bonds forming the ring are all saturated bonds.
  • the "partially saturated ring” refers to a ring in which the unsaturated bond is in the ring, part of the cyclic chemical bond is a double bond or triple bond, and part is a single bond, such as The structure, due to the inclusion of a double bond in the ring, can be considered a partially saturated structure.
  • the nomenclature of the title compound was converted from the compound structure by means of Chemdraw. If there is any inconsistency between the compound name and the compound structure, it can be determined by synthesizing relevant information and reaction routes; if it cannot be confirmed by other methods, the given compound structural formula shall prevail.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments enumerated below, embodiments formed in combination with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent to alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present invention.
  • the preparation methods of some compounds in the present invention refer to the preparation methods of the aforementioned similar compounds. Those skilled in the art should know that when using or referring to the preparation methods cited therein, the charging ratio of the reactants, the reaction solvent, and the reaction temperature can be appropriately adjusted according to the different reactants.
  • Figure 1 is a schematic diagram of the co-crystal structure of the complex of PLK4 and Example 168.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), or ultra-high performance liquid chromatography-mass spectrometry (UPLC-MS).
  • NMR chemical shifts ([delta]) are given in parts per million (ppm).
  • NMR was measured by Bruker Neo 400M or Bruker Ascend 400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), heavy water (D 2 O), the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • Agilent 1260-6125B single quadrupole mass spectrometer was used for the determination of LC-MS, the column was Welch Biomate column (C18, 2.7um, 4.6*50mm) or waters H-Class SQD2, the column was Welch Ultimate column (XB- C18, 1.8um, 2.1*50mm) mass spectrometer (ion source is electrospray ionization).
  • the HPLC assay used Waters e2695-2998 or Waters ARC and Agilent 1260 or Agilent Poroshell HPH high performance liquid chromatography.
  • Preparative HPLC used Waters 2555-2489 (10 ⁇ m, ODS 250cm ⁇ 5cm) or GILSON Trilution LC, the column was Welch XB-C18 column (5um, 21.2*150mm).
  • Chiral HPLC was measured using waters acquity UPC2; the column was Daicel chiralpak AD-H (5um, 4.6*250mm), Daicel chiralpak OD-H (5um, 4.6*250mm), Daicel chiralpak IG-3 (3um, 4.6*150mm), Chiral Technologies Europe AD-3 (3um, 3.0*150mm) and Trefoil TM Technologies Trefoil TM AMY1 (2.5um, 3.0*150mm).
  • Supercritical fluid chromatography uses waters SFC 80Q, the column is Daicel Chiralcel OD/OJ/OZ (20 x 250mm, 10um) or Daicel Chiralpak IC/IG/IH/AD/AS (20 x 250mm, 10um).
  • the thin layer chromatography silica gel plate is made of GF254 silica gel plate of Yantai Jiangyou Silica Gel Development Co., Ltd. or GF254 silica gel plate of Rushan Shangbang New Material Co., Ltd. Generally used in the chemical industry 200 ⁇ 300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or according to methods known in the art.
  • the "room temperature” generally refers to 25 ⁇ 5°C.
  • the purification reagents or mobile phases used in the purification process of some of the compounds of the present application contain trifluoroacetic acid, so the final product form of some of the obtained compounds is trifluoroacetic acid salts.
  • trifluoroacetic acid is only used as a purification step; base” compounds.
  • the preparation of free base compounds by trifluoroacetate, or the preparation of trifluoroacetate by compounds are relatively conventional means. Structure of base compounds and their preparation.
  • Embodiment 1 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Step A 4-Phenylpyrrolidone-2-one (10.0 g, 62.0 mmol) was dissolved in acetic anhydride (100 mL) and refluxed at 145 degrees Celsius for two hours.
  • Step B 1H-Indazole-6-carbaldehyde (25.0 g, 171.0 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (150 mL) potassium carbonate (47.3 g, 342 mmol) at room temperature Then, iodine (73.8 g, 291.0 mmol) dissolved in N,N-dimethylformamide (150 mL) was added to the reaction solution, followed by stirring for two hours.
  • TLC detects that the raw materials have reacted, add a mixed solution of sodium thiosulfate/potassium carbonate/water to the reaction system, stir for one hour, add one liter of ice water, a solid is precipitated, filter and dry to obtain 3-iodine-1H- Indazole-6-carbaldehyde (36.5 g, 78.5% yield).
  • Step C 3-Iodo-1H-indazole-6-carbaldehyde (30.0 g, 110.0 mmol) was dissolved in dichloromethane (600.0 mL). Subsequently, p-toluenesulfonic acid (4.2 g, 22.1 mmol), 3.4-dihydro-2H pyran, magnesium sulfate (22.8 g, 189 mmol) were added thereto and stirred at 35 degrees Celsius for two hours.
  • Step D Dissolve NaH (4.2 g, 139.7 mmol) in tetrahydrofuran (40.0 mL), add 1-acetyl-4-phenylpyrrolidone-2-one (11.4 g, 55.8 mmol) and (3- A mixed solution of iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carbaldehyde (16.5 g, 46.6 mmol, starting material 1) in tetrahydrofuran (160 mL) was stirred in an ice-water bath for 1 hour .
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Step A The starting material 3-iodo-1H-indazole-6-carbaldehyde (5 g, 18.4 mmol) was dissolved in N,N dimethylformamide (30 mL) and cooled to 0°C in an ice-water bath. Then potassium carbonate (7.6 g, 55.1 mmol) and p-methoxybenzyl chloride (abbreviated as PMBCl, 5.8 g, 36.8 mmol) were added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours.
  • PMBCl p-methoxybenzyl chloride
  • Step B The above crude 3-iodo-1-(4-methoxybenzyl)-1H-indazole-6-carbaldehyde (18.4 mmol), 4-vinylpyridine (3.9 g, 36.8 mmol), Diisopropylethylamine (4.7 g, 36.8 mmol), palladium acetate (1.1 g, 5 mmol) and 3(o-tolyl)phosphine (4.6 g, 15 mmol) were added to N.N-dimethylformamide (60 ml), nitrogen was replaced 3 times, then the temperature was raised to 100 degrees Celsius, and the reaction was performed overnight.
  • Step A p-Bromobenzaldehyde (4.0 g, 21.6 mmol) and vinylboronic acid pinacol ester (3.7 g, 23.8 mmol) were dissolved in toluene (100 mL) and tris(dibenzylideneacetone) was added Dipalladium (620.5 mg, 1.1 mmol), N,N-diisopropylethylamine (5.6 g, 43.3 mmol) and tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate (624.8 mg, 2.2 mmol). The nitrogen was replaced by vacuum pumping air for 3-4 times, and the reaction temperature was raised to 90 degrees Celsius for 3 hours.
  • Step B (E)-3-((3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-4-phenyl Pyrrolidin-2-one (3.0 g, 6.0 mmol) and (E)-4-(2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxolane- 2-yl)vinyl)benzaldehyde (2.2 g, 8.4 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (100 mL) and water (25 mL).
  • Step A 1,4-Dihydroisoquinolin-3(2H)-one (181.3 mg, 1.3 mmol) was dissolved in tert-butanol (6 mL). Then (E)-3-(2-(pyridin-4-yl)vinyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-indazole- 6-Carboxaldehyde (493.4 mg, 1.3 mmol) and potassium tert-butoxide (325.4 mg, 2.9 mmol). The reaction system was heated to 80 degrees Celsius and refluxed for 4 hours.
  • Step B (E)-4-((3-((E)-2-(pyridin-4-yl)vinyl)-1-((2-(trimethylsilyl) Ethoxy)methyl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-1,4-dihydroisoquinolin-3(2H)-one (203.5 mg, 0.4 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL). Subsequently, concentrated sulfuric acid (0.5 g) was added. The reaction solution was stirred at 60°C for 30 minutes, filtered, and the filter cake was dissolved in ethanol (12 mL). 2M aqueous sulfuric acid solution (7 ml) was then added, and the reaction solution was refluxed at 80°C for 3 hours.
  • Step A 4-Phenylpyrrolidone-2-one (10.0 g, 62.1 mmol) was dissolved in acetic anhydride (100.0 mL) and refluxed at 145 degrees Celsius for two hours.
  • Step B NaH (60.9 mg, 2.0 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2.0 mL), 1-acetyl-4-phenylpyrrolidone-2-one (162.4 mg, 0.8 mmol) and (E) were added in an ice-water bath -1-(4-Methoxybenzyl)-3-(2-(pyridin-4-yl)vinyl)-1H-indazole-6-carbaldehyde (258.6 mg, 0.7 mmol, starting material one) in tetrahydrofuran (4 mL) mixed solution, stirred in ice-water bath for 1 hour,
  • Step C 1-(4-Methoxybenzyl)-6-(((E)-(4-phenylpyrrolidin-3-ylidene)methyl]-3-(((E)-2- (Pyridin-4-yl)vinyl)-1H-indazole (153.8 mg, 0.3 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (4.5 mL) and reacted at 100°C for 3 hours
  • TLC monitored the completion of the reaction of the starting materials, and the reaction system was quenched by adding aqueous sodium bicarbonate solution (10 mL). The mixture was extracted with dichloromethane+methanol (20 mL ⁇ 3 times), the organic phases were combined, the organic phase was washed with sodium bicarbonate, the organic phase was washed with saturated brine (10 mL), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered , and finally concentrated under reduced pressure.
  • Step A Heat a mixture of 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehyde (5.0 g, 22.6 mmol) and 80% hydrazine hydrate (10 mL) in 1,4-dioxane (10 mL) to 95 degrees Celsius and stirred at this temperature for 2 hours. After TLC plate monitoring showed disappearance of starting material, cooled to room temperature, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to give 6-bromo-4-fluoro-lH-indazole (4 g, 82.3% yield).
  • Step B 6-Bromo-4-fluoro-1H-indazole (1 g, 4.7 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (178.6 mg, 0.9 mmol) were dissolved in dichloromethane (25 mL) and the Magnesium sulfate (962.9 mg, 8.0 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran (789.6 mg, 9.4 mmol) were added and the reaction was heated to 40 degrees Celsius and stirred for 2 hours.
  • Step C Combine 6-bromo-4-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole (1.1 g, 3.8 mmol) and (E)-styrylboronic acid ( 680.7 mg, 4.6 mmol) in 1,4-dioxane (40 mL) and water (10 mL). Subsequently, sodium carbonate (1.0 g, 9.6 mmol), 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene palladium dichloride (139.0 mg, 0.19 mmol) were added. The reaction was stirred at 80°C overnight under nitrogen protection.
  • the filtrate was filtered through celite, water (20 mL) was added to the filtrate, extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3 times), the organic phases were combined, and the organic phase was first washed with saturated brine (30 mL ⁇ 2 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure.
  • Step D Dissolve (E)-4-fluoro-6-styryl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole (805.0 mg, 2.5 mmol) in tetrahydrofuran ( 20 mL) and water (10 mL), followed by sodium periodate (3.3 g, 15.3 mmol), potassium osmate dihydrate (22.1 mg, 0.06 mmol) and 2,3-lutidine (546.5 mg) , 5.1 mmol). The reaction was stirred at room temperature overnight.
  • Step E 4-Fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carbaldehyde (595.8 mg, 2.4 mmol) was dissolved in absolute ethanol (12 mL). Subsequently, 3M hydrochloric acid (12 mL, 36 mmol) was added thereto. Stir at 60 degrees Celsius for 1 hour.
  • Step F 4-Fluoro-1H-indazole-6-carbaldehyde (197.0 mg, 1.2 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 mL) and potassium carbonate (326.4 mg, 2.4 mmol) was added mol), elemental iodine (507.6 mg, 2.0 mmol) was dissolved in N,N-dimethyldiamide (6 mL). Stir at room temperature for 2 hours.
  • the organic phase was first washed with water (40 ⁇ 2) and the combined organic phases were washed with saturated brine (30 ml ⁇ 3 times), and then washed with Dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and finally concentrate under reduced pressure to obtain crude 4-fluoro-3-iodo-1H-indazole-6-carbaldehyde (300 mg).
  • Step G Crude 4-fluoro-3-iodo-1H-indazole-6-carbaldehyde (300 mg) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (38.0 mg, 0.2 mmol) were dissolved in dichloromethane (10 mL), Additional magnesium sulfate (252.8 mg, 2.1 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran (201.6 mg, 2.4 mmol) was added and the reaction was heated to 40 degrees Celsius and stirred for 2 hours.
  • Step H Sodium hydride (120 mg, 3.0 mmol, 60% in mineral oil) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL). The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, and then added dropwise to obtain 4-fluoro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carbaldehyde (374.2 mg, 1.0 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL) and 1-acetyl-5-phenylpyrrolidone-2-one (272.7 mg, 1.2 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL). 0 degrees Celsius for 1 hour. The TCL plate showed no reaction, and the reaction was raised to room temperature for 2 hours.
  • reaction system was quenched by adding aqueous ammonium chloride (30 mL). The mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined. The organic phase was washed with saturated brine (30 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 (E)-3-((4-Fluoro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methylene)- 4-Phenylpyrrolidone (206.9 mg, 0.4 mmol) and (E)-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxo) Boron-2-yl)vinyl)benzyl)piperidine (196.4 mg, 0.6 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (16 mL) and water (4 mL).
  • Step J (E)-3-((4-Fluoro-3-((E)-4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)-1-(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidone-2-one, (118.1 mg, 0.2 mmol) was dissolved in methanol (6 mL) and methanesulfonic acid was added acid (163.4 mg, 1.7 mmol). The reaction temperature was raised to 60 degrees Celsius for 2 hours.
  • the preparation method refers to Example 16, and finally the target product (E)-4-phenyl-3-((3-((E)-4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)-1H- Indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one (10.5 mg, 18.65% yield).
  • the preparation method refers to Example 17, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-((dimethylamino)methyl)styryl)-1H-indazole-6- yl)methylene)-4-phenylpyrrolidone-2-one (20.4 mg, 18.0% yield).
  • Step B (E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl) at room temperature -1-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-5-phenylpyrrolidin-2-one (215.0 mg, 0.4 mmol) dissolved in methanol (5 mL). Subsequently, methanesulfonic acid (270.0 mg, 2.9 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 60°C for 2 hours.
  • the preparation method refers to Example 19, and finally the target product (E)-5-phenyl-3-((3-((E)-4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)-1H- Indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one (8.29, 13% yield).
  • the preparation method refers to Example 22, and finally the target product (E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl) is obtained -1H-Indazol-6-yl)methylene)-5-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one (150.0 mg, 57.7% yield).
  • the preparation method refers to Example 19, and finally the target product (E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl) is obtained -1H-Indazol-6-yl)methylene)-5-(2-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one (83.7 mg, 32% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)methyl) is obtained Styryl)-lH-indazol-6-yl)methylene)-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one (26.53 mg, 14% yield).
  • Step A Diethyl (4-(2-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)phosphonate (1.2 g, 3.7 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), ice-water bath Add sodium bis(trimethylsilyl)amide (3.7 mL, 7.4 mmol), stir at room temperature for 0.5 h, then add 3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H in an ice-water bath -Indazole-6-carbaldehyde (1.3 g, 3.7 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL), stirred in an ice-water bath for 3 hours.
  • Step B 3-((3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-4-(2-methoxy Phenyl)pyrrolidin-2-one (300.0 mg, 0.6 mmol), (2S,6R)-2,6-dimethyl-4-(4-((E)-2-(4,4,5) , 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)vinyl)benzylmorpholine (303.7 mg, 0.8 mmol), potassium carbonate (196.0 mg, 1.4 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (30.0 mg, 0.04 mmol) was dissolved in 1,4 dioxane (16 mL) and water (4 mL) , nitrogen replacement, 100 degrees Celsius reaction for three hours.
  • Step C 3-((3-((E)-4-((((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl)-1H-indazole- 6-yl)methylene)-4-(2-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one (270.0 mg, 0.4 mmol) was dissolved in methanol (10.0 mL) and methanesulfonic acid (328.5 mmol) was added. mg, 3.4 mmol), the temperature was raised to 60 degrees Celsius and the reaction was performed for 1.5 hours.
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-4-(4-methoxyphenyl)-3-((3-(4-(piperidine-1-methylene)styryl) is obtained -1H-Indol-6-yl)methylene)pyrrolidine (26 mg, 15% yield).
  • the preparation method refers to Example 19, and finally the target product (E)-5-(4-methoxyphenyl)-3-((3-(4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl) is obtained -1H-Indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one (60.7 mg, 47% yield).
  • the preparation method refers to Example 19, and finally the target product (E)-5-(3-methoxyphenyl)-3-((3-(4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl) is obtained -1H-Indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one (60.9 mg, 35.4% yield).
  • the preparation method refers to Example 19, and finally the target product (E)-5-(2-methoxyphenyl)-3-((3-(4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl) is obtained -1H-Indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one (12.2 mg, 4.7% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-4-phenyl-3-((3-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)styryl)-1H-indazole-6 is obtained -yl)methylene)pyrrolidin-2-one (5.1 mg, 6% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-((4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl)styryl) is obtained -1H-Indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidone-2-one (39.23 mg, 22.76% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-4-(4-fluorophenyl)-3-(3-(4-(piperidine-1-methyl)styryl)-1H-indium is obtained oxazol-6-methylene)pyrrolidone-2-one trifluoroacetate (17.5 mg, 12.0% yield).
  • Example 11 For the preparation method, refer to Example 11, and finally obtain the target product (E)-3-((3-((E)-4-((morpholinomethylstyryl)-1H-indazol-6-yl)methylene yl)-4-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-2-one trifluoroacetate (5.0 mg, 6.0% yield).
  • Step A 4-(E)-2-(6-(E)-(2-oxo-4-phenylpyrrolidone-3-methylene)-1-H-indazol-3-yl)ethene yl)benzaldehyde (50 mg, 0.1 mmol) and 4-hydroxypiperidine (72 mg, 0.7 mmol) were dissolved in 1,2-dichloroethane (6 mL) and tetrahydrofuran (2 mL), followed by the addition of acetic acid (0.1 mL), stirred for 10 minutes, added sodium triacetoxyborohydride (150 mg, 0.7 mmol), and reacted under reflux at 45 degrees Celsius overnight.
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-((4-cyclopropylpiperazin-1-yl)methyl)styryl)- 1H-Indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidone-2-one (4.4 mg, 13.8% yield).
  • Example 11 For the preparation method, refer to Example 11 to obtain the target product (E)-4-phenyl-3-((3-((E)-4-((4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine) -1-yl)methyl)styryl)-1H-indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one (5.4 mg, 7% yield)
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl is obtained) Methyl)styryl)-lH-indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidone-2-one trifluoroacetate (3.4 mg, 5.8% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-(1-morpholinoethyl)styryl)-1H-indazol-6-yl is obtained )methylene)-4-phenylpyrrolidin-2-one trifluoroacetate (8.49 mg, 14.2% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-((1,1-dioxothiomorpholine)methyl)styryl)-1H- Indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidin-2-one (2.27 mg, 1.2% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine-4-carbonyl)benzene is obtained Vinyl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidin-2-one trifluoroacetate (15.22 mg, 19.6% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-4-phenyl-3-((3-((E)-4-((tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrrole is obtained) -5(3H)-yl)methyl)styryl)-lH-indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one trifluoroacetate (3.85 mg, 5% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-(((3-((E)-4-((3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl) is obtained Methyl)styryl)-lH-indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidone-2-one trifluoroacetate (5.8 mg, 8% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-((3-isopropoxyazetidin-1-yl)methyl)benzene is obtained Vinyl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidin-2-one trifluoroacetate (3.8 mg, 3.7% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-(hydroxy(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)styryl) is obtained -1H-Indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidone-2-one (6.17 mg, 6.5% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-((4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)methyl)styrene is obtained (1.85 mg, 5% yield).
  • the preparation method refers to Example 11 to obtain the product (E)-3-(3-(4-(4-(4-(2-oxa-7-aza[3.5]nonane-7-methyl)styryl)- 1H-Indazol-6-ylmethylene)-4-phenylpyrrolidin-2-one trifluoroacetate (4.68 mg, 9.0% yield).
  • the preparation method refers to Example 11 to obtain (E)-3-((4-methoxy-3-((E)-4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)-1H-indazole -6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidone-2-one trifluoroacetate (15.47 mg, 13.1% yield).
  • Step A Dissolve oxetan-3-one (5.0 g, 0.07 mol) in dichloromethane (100 mL) at room temperature under nitrogen, and add tert-butylsulfinamide (10.0 g, 0.08 mol), then tetraisopropyl titanate (39 g, 0.14 mol) was added and stirred at 45 degrees Celsius overnight.
  • Step B At room temperature and under nitrogen protection, p-dibromobenzene (13.2 g, 0.056 mol) was added to anhydrous tetrahydrofuran (120 mL), cooled to minus 78 degrees Celsius, n-butyllithium (2.5 M, 23 mL, 0.057 mol), stirred at minus 78 degrees Celsius for 1 hour, and then slowly added 2-methyl-N-(oxetane-3-alkylene)propane-2-sulfinamide (6.6 g, 0.038 mol) was stirred at minus 78 degrees Celsius for 30 minutes, warmed to room temperature, and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour.
  • 2-methyl-N-(oxetane-3-alkylene)propane-2-sulfinamide 6.6 g, 0.038 mol
  • Step C N-(3-(4-Bromophenyl)oxetan-3-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide (1.1 g, 3.4 mmol) was dissolved in ethyl acetate (10 mL), cooled to 0°C, and then added dioxane hydrochloride solution (5M) (2 mL, 10.0 mmol), and the reaction was stirred at 0°C for 2 hours. Spot plate monitoring was not complete, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 5M dioxane hydrochloride solution
  • Step D 3-(4-Bromophenyl)oxetan-3-amine hydrochloride (830.0 mg, 3.4 mmol) was dissolved in dry acetonitrile (40 mL) at room temperature. Additional 1,5-diiodopentane (1.3 g, 4.1 mmol), potassium carbonate (1.9 g, 13.7 mmol), followed by tetrabutylammonium bromide (110.0 mg, 0.34 mmol) were added to the reaction solution at 60 degrees Celsius under stirring for 64 hours.
  • Step E 1-(3-(4-Bromophenyl)oxetan-3-yl)piperidine (600.0 mg, 2.0 mmol) was dissolved in toluene (12 mL) at room temperature under nitrogen. Subsequently, 2-vinyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (405 mg, 2.6 mmol) and N,N-diiso Propylethylamine (523 mg, 4.0 mmol).
  • Tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate (1.8 g, 5.1 mmol), Pd2(dba )3 ( 58.0 mg, 0.1 mmol) were then added, followed by nitrogen replacement and stirring at 90°C for 3 hours.
  • Step F (3E)-3-((3-iodo-1-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methylene)- 4-Phenylpyrrolidin-2-one (200.0 mg, 0.4 mmol) and 1-(3-(4-((E)-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborol) Alk-2-yl)vinyl)phenyl)oxetan-3-yl)piperidine (210.0 mg, 0.57 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (4 mL).
  • Step G (3E)-3-((1-(oxa-2-yl)-3-((E)-2-(4-(3-(piperidin-1-yl) at room temperature oxetan-3-yl)phenyl)vinyl))-1H-indazol-6-yl)methylene ⁇ -4-phenylpyrrolidin-2-one (140.0 mg, 0.22 mmol) dissolved in In methanol (4 mL), then, methanesulfonic acid (250.0 mg, 2.6 mmol) was added, and the reaction solution was stirred at 60 degrees Celsius for 2 hours.
  • Step A Dissolve 8-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-3-one (500 mg, 3.2 mmol) in tetrahydrofuran (7.5 mL) and add 4-dimethylaminopyridine (196.8 mg, 1.6 mmol) and BOC-anhydride (1.05 g, 4.8 mmol) and stirred at room temperature overnight.
  • Step B tert-butyl 3-oxa-8-oxa-2-azaspiro[4.5]decane-2-carboxylate (200 mg, 0.78 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL), -78°C LiHMDS (1 mol/L, 0.78 mL, 0.78 mmol) was added dropwise. Stir at -78°C for 30 minutes, add 3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carbaldehyde (232.6 mg, 0.65 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) The solution was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step C (E)-4-((3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-8-oxa -2-Azaspiro[4.5]dec-3-one (100 mg, 0.20 mmol), (E)-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl) -1,3,2-Dioxaboran-2-yl)vinyl)benzyl)piperidine (99.6 mg, 0.30 mmol), potassium carbonate (70 mg, 0.51 mmol), [1,1' -bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (14.8 mg, 0.02 mmol) was dissolved in 1,4 dioxane (4 mL) and water (1 mL), replaced with nitrogen, 100 Celsius for three hours.
  • Step D Convert (E)-4-((3-((E)-4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl )-1H-indazol-6-yl)methylene)-8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-3-one (80 mg, 0.14 mmol) in methanol (4 mL) In the solution, methanesulfonic acid (135.8 mg, 1.4 mmol) was added, and the temperature was raised to 60 degrees Celsius to react for 1.5 hours.
  • Step A Compound 1-acetylpyrrolidin-2-one (200 mg, 1.5 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (5 mL). The ice-salt bath was cooled to less than 0 degrees Celsius, sodium hydride (60%, 0.2 g, 4.2 mmol) was added with stirring, and the reaction was carried out at this temperature for 20 minutes. (3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carbaldehyde (0.5 mg, 1.4 mmol) was added and reacted at room temperature overnight.
  • Step B (E)-3-(3-iodo-1-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1-H-indazol-6-ylmethylene)pyrrolidin-2-one (230 mg, 0.5 mmol) and (E)-1-(4-(2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) Vinyl)benzyl)piperidine (267 mg, 0.8 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (8 mL), to which was added potassium carbonate (186 mg, 1.4 mmol), water (2 mL), Pd(dppf)Cl 2 (40 mg, 0.05 mmol) The reaction was heated to 80°C and stirred for 12 hours.
  • Step C (E)-3-(3-(4-(Piperidin-1-methyl)styryl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1-H- Indazol-6-yl)methylene)pyrrolidone-2-one (90 mg, 0.2 mmol) was dissolved in methanol (6 mL), then methanesulfonic acid (174 mg, 1.8 mmol) was added to react The system was heated to 60°C and stirred for 1 hour.
  • Example 64 For the preparation method, refer to Example 64 to obtain the target product (E)-4-((3-((E)-4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)-1H-indazol-6-yl )methylene)-2-aza-spiro[4.5]dec-3-one trifluoroacetate (14.71 mg, 29.2% yield).
  • the preparation method refers to Example 16 to obtain (S or R,E)-3-((4-methoxy-3-((E)-4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)- 1H-indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidone-2-one, separated by HPLC, the compound of Example 66, the peak time of 4.1min and the compound of Example 67, the peak time of 5.6min.
  • Chromatographic column Chiral column S-AD 0.46cmI.D. ⁇ 15cm L, 5um
  • Step A Dissolve tert-butyl 3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate (500 mg, 1.96 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) and add 4-bis Methylaminopyridine (120 mg, 0.99 mmol) and BOC-anhydride (643 mg, 2.95 mmol) were stirred at room temperature overnight.
  • Step B Di-tert-butyl 3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-2,8-dicarboxylate (299 mg, mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (4 mL), LiHMDS (1 mol/L, 0.84 mL, 0.84 mmol) was added dropwise at -78 degrees Celsius. Stir for 30 min at -78°C, add 3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carbaldehyde (250 mg, 0.70 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) The solution was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step C tert-Butyl(E)-4-((3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-3 -oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate (160 mg, 0.27 mmol), (E)-1-(4-(2-(4-(4, 4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)vinyl)benzyl)piperidine (133 mg, 0.41 mmol), sodium carbonate (72 mg, 0.68 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (16 mg) in 1,4 dioxane (4 mL) and water (1 mL) , nitrogen replacement, 100 degrees Celsius reaction for three hours.
  • Step D Convert (E)-3-oxo-4-((3-((E)-4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)-1-(tetrahydro-2H-pyridine Furan-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate (150 mg, 0.23 mmol) dissolved in In methanol (5 mL), methanesulfonic acid (325 mg, 3.38 mmol) was added, and the temperature was raised to 60 degrees Celsius to react for 1.5 hours.
  • Step A (2,4-Dimethoxyphenyl)methylamine (1.0 g, 6.0 mmol) and triethylamine (909 mg, 9.0 mmol) were dissolved in dichloromethane (20 mL). 2-Bromobenzoyl chloride (1.3 g, 6.0 mmol) was added dropwise thereto under an ice-water bath, and the reaction was carried out at room temperature for 1 hour.
  • Step B (E)-1-(4-Methoxybenzyl)-3-(2-(pyridin-4-yl)vinyl)-1H-indazole-6-carbaldehyde (184.7 mg, 0.5 mg mol), dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl)phosphonate (134.5 mg, 0.7 mmol) and potassium carbonate (149.6 mg, 1.1 mmol) were added to methanol (2 mL) and stirred at room temperature for 3 Hour.
  • Step C (E)-6-Ethynyl-1-(4-methoxybenzyl)-3-(2-(pyridin-4-yl)vinyl)-1H-indazole (182.5 mg, 0.50 mmol), 2-bromo-N-(2,4-dimethoxybenzyl)benzamide (525.3 mg, 1.5 mmol), triethylamine (506.0 mg, 5.0 mmol), cuprous iodide (11.4 mg, 0.06 mmol) and bis(triphenylphosphine)palladium dichloride (42.1 mg, 0.06 mmol) were added to acetonitrile (2 mL), purged with nitrogen three times, and stirred at room temperature overnight.
  • Step D Combine (E)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-((1-(4-methoxybenzyl)-3-(2-(pyridin-4-yl) ) vinyl)-1H-indazol-6-yl)ethynylbenzamide (253.9 mg, 0.4 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 mL). Then sodium tert-butoxide was added (38.4 mg, 0.4 mmol) The reaction system was reacted at room temperature for 1 hour.
  • Step E (E)-2-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-((1-(4-methoxybenzyl)-3-(((E)- 2-(Pyridin-4-yl)vinyl)-1H-indazol-6-yl)methylene)isoindol-1-one (190.4 mg, 0.3 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (5 mL) middle. The reaction solution was reacted at 60 degrees Celsius overnight.
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product 1-(4-(E)-2-(6-(E)-(2-oxo-4-phenylpyrrolidone-3-methylene)-2-yl is obtained )-1-H-Indazol-3-ylvinyl)benzyl)3-cyanopiperidine trifluoroacetate (4.1 mg, 4% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-4-phenyl-3-((3-((E)-4-(1-(piperidin-1-yl)cyclopropyl)styryl) is obtained )-1H-indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one trifluoroacetate (16.6 mg, 31.6% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product 4-(4-((E)-2-(6-((E)-(2-oxo-4-phenylpyrrolidine-3-ylidene)methyl) is obtained )-1H-indazol-3-yl)vinyl)benzyl)piperazin-2-one trifluoroacetate (13.3 mg, 18% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-(((R)-2-((dimethylamino)methyl)pyrrolidine-1- yl)methyl)styryl)-lH-indazol-6-yl)methylene)-4-phenylpyrrolidone-2-one trifluoroacetate (5.4 mg, 6.4% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product 1-(4-((E)-2-(6-(E)-(2-oxo-4-phenylpyrrolidine-3-methylene)-1H is obtained -Indazol-3-yl)vinyl)benzyl)L-proline trifluoroacetate (4.59 mg, 8.0% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-(3-(4-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)styryl)-1H-indazol-6-ylmethylene is obtained yl)-4-phenylpyrrolidin-2-one trifluoroacetate (8.76 mg, 16.6% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-(3-(4-((3-((3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)methyl)styryl)- 1H-Indazol-6-ylmethylene)-4-phenylpyrrolidin-2-one trifluoroacetate (9.0 mg, 15.4% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-4-phenyl-3-((3-((E)-4-((((R)-tetrahydrofuran-3-yl)amino)methyl) is obtained Styryl)-lH-indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one trifluoroacetate (2.03 mg, 4.8% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-4-phenyl-3-((3-((E)-4-((((S)-tetrahydrofuran-3-yl)amino)methyl) is obtained Styryl)-lH-indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one trifluoroacetate (12.06 mg, 22.9% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-4-phenyl-3-((3-((E)-4-(((((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl) is obtained )amino)methyl)styryl)-lH-indazol-6-yl)methylene)pyrrolidin-2-one trifluoroacetate (8.58 mg, 13.6% yield).
  • the preparation method refers to Example 11, and finally the target product (E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)methyl)benzene is obtained Vinyl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-4-(2-fluorophenyl)pyrrolidin-2-one (8.9 mg, 10.3% yield).
  • Step A Combine 3-iodo-4-methoxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carbaldehyde (400.0 mg, 1.0 mmol) and 5-methane Oxyindol-2-one (186.0 mg, 1.1 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL). Then, piperidine (17.6 mg, 0.2 mmol) was added thereto, and the reaction solution was stirred under reflux for 2 hours.
  • Step B (E)-3-((3-iodo-4-methoxy-1H-indazol-6-yl)methylene)-5-methoxyindoline at room temperature under nitrogen Indol-2-one (200.0 mg, 0.4 mmol) and (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-(4-((E)-2-(4,4,5,5-tetrakis) Methyl-1,3,2-dioxaborol-2-yl)vinyl)benzylmorpholine (201.7 mg, 0.6 mmol) in 1,4-dioxane (8 mL) Subsequently, potassium carbonate (130.0 mg, 0.9 mmol), water ( 2 mL), Pd(dppf)Cl2 (27.0 mg, 0.04 mmol) were added, followed by nitrogen replacement. Stir at 100°C for 3 hours.
  • ammonium chloride solution (20 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2 times), the organic phases were combined, and the organic phases were washed with saturated brine (20 mL). It was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure.
  • Step C (E)-3-((3-((E)-4-((2,6-Dimethylmorpholino)methyl)styryl)-4-methoxy yl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methylene)-5-methoxyindol-2-one (100.0 mg, 0.15 mmol) was dissolved in methanol (4 mL), then, methanesulfonic acid (200.0 mg, 2.1 mmol) was added, and the reaction solution was stirred at 60 degrees Celsius for 2 hours.
  • Step A Tetrahydro-2H-indol-2-one (94.6 mg, 0.7 mmol) and (E)-3-(2-(pyridin-4-yl)vinyl)-1H-indazol-6 -Formaldehyde (174.5 mg, 0.7 mmol) dissolved in ethanol (4 mL). Subsequently, piperidine (34 mg, 0.4 mmol) was added thereto, and the reaction solution was stirred at 70 degrees Celsius for 3 hours.
  • Step A Indoline-2-one (0.2 g, 1.5 mmol) and 3-iodo-lH-indole-6-carbaldehyde (0.4 g, 1.5 mmol) were dissolved in ethanol (10 mL). The reaction system was heated to 70 degrees Celsius and stirred for 4 hours.
  • Step B (E)-1-((3-iodo-1H-indol-6-yl)methylene)-1H-inden-2(3H)-one (0.5 g , 1.3 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL). Subsequently, 4-vinylpyridine (210 mg, 2.0 mmol), diisopropylethylamine (350 mg, 2.7 mmol), palladium acetate (15.0 mg, 0.06 mmol), P(o- tol)3 (40.0 mg, 0.12 mmol). The reaction solution was stirred at 135°C for 5 hours.
  • the obtained residue was prepared with a reverse-phase preparative column (containing trifluoroacetic acid in the mobile phase) to obtain two product peaks, and the preparation solution was directly lyophilized to obtain (3E)-3-((3-(2-(pyridin-4-yl) Vinyl)-1H-indol-6-yl)methylene)indol-2-one trifluoroacetate (5.1 mg, 0.8% yield).
  • Step A Combine 1-acetylindol-2-one (87.6 mg, 0.5 mmol) and (E)-3-(2-(pyridin-4-yl)vinyl)-1-((2-(tris) Methylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid (196.8 mg, 0.5 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (4 mL). Then TBTU (160.0 mg, 0.5 mmol) was added,
  • reaction was quenched by adding water (20 mL). The pH of the reaction solution was adjusted to 6-7, the mixture was extracted with ethyl acetate (40 mL), the organic phases were combined, the organic phase was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, Finally concentrated under reduced pressure.
  • Step B (E)-1-Acetyl-3-(3-(2-(pyridin-4-yl)ethenyl)-1-((2-(trimethylmethane) at room temperature under nitrogen protection Silyl)ethoxy)methyl)-1H-indazole-6-carbonyl)indol-2-one (221.1 mg, 0.4 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 mL). The reaction solution was stirred at 60°C for 16 hours.
  • Step C The previous step (E)-1-acetyl-3-(3-(2-(pyridin-4-yl)vinyl)-1H-indazole-6-carbonyl) was prepared at room temperature under nitrogen The crude indoline-2-one (157 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (4 mL). Aqueous 1% sodium hydroxide solution (42 mg, 1.1 mmol) was further added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the obtained residue was prepared with a reverse-phase preparative column (containing trifluoroacetic acid in the mobile phase) to obtain two product peaks, and the preparation solution was directly lyophilized to obtain (Z)-3-(hydroxy(3-((E)-2-(pyridine) -4-yl)vinyl)-lH-indazol-6-yl)methylene)indoline-2-one trifluoroacetate salt (5.9 mg, 3.9% over two steps).

Abstract

属于医药技术领域，具体涉及polo样激酶4(简称"PLK4")抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、溶剂化物及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、溶剂化物及其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、溶剂化物及其异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、溶剂化物及其异构体的用途。

Description

PLK4抑制剂及其用途 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及polo样激酶4(以下简称“PLK4”)抑制剂化合物及其用途。
背景技术
Polo样激酶(polo-like kinases,PLKs)是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其N端均有一个高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，其C端具有polo盒结构域(polo-box domain,PBD)，该结构域可以调节PLKs激酶活性并与该蛋白的亚细胞动态定位有关。PLKs家族成员较多，其在人体内有4种亚型，分别是PLK1、PLK2、PLK3和PLK4，它们在细胞周期各个时相的调控中发挥至关重要的作用。
其中，PLK4于1994年被发现，其广泛存在于真核生物中，小鼠PLK4位于13号染色体，分为a、b两个亚型，人类PLK4位于染色体4q28，仅有一个PLK4蛋白，全程970个氨基酸，与小鼠PLK4-a具有高度同源性。PLK4的氨基酸序列与其它PLKs有较大差异，其它PLKs的PBD都有两个串联排列的polo盒，而PLK4只有一个polo盒。
研究发现，PLK4被发现主要在分裂活跃的组织和细胞中表达，PLK4蛋白的mRNA在睾丸中表达水平最高，在肿瘤细胞株如Hela、SKOV-3、Saos-2、A-431等中也有表达。在正常周期性循环的细胞中，PLK4蛋白的mRNA水平在G0期细胞中不表达、在G1期末期增加，并在S期和M期持续上升；有丝分裂结束后，在G1期早期逐渐下降。研究表明这种精确调控对于细胞生长和细胞分裂时维持细胞核的完整性是必要的。
PLK4是中心粒复制的主要调控因子之一，复制过程中，其激活后可促进微管蛋白向中心粒募集，从而促进中心粒逐渐成熟。Habedanck 1首先发现，过量表达野生型PLK4可导致细胞中心粒数目增加，而PLk4表达不足也可引起细胞内中心粒数目减少以及中心体结构异常。肿瘤细胞中，经常发生中心体结构和数目的异常，而异常伴随着细胞分裂缺陷和基因组不稳定。现已发现PLK4在部分肿瘤组织和细胞系中表达异常，并受到P53的调控，可能参与了肿瘤的发生、发展，因而PLK4是肿瘤靶向治疗的一个潜在靶点。
目前，尚无PLK4激酶抑制剂药物上市，其中The University Health Network研发的CFI-400945是一种选择性PLK4激酶抑制剂，表现出良好的抗肿瘤活性 2，其尚处于临床试验中。因此，开发新型PLK4激酶抑制剂、丰富临床药物种类、提高药品可及性具有重要的医学价值和社会意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、具有PLK4激酶抑制活性的化合物，进一步地，本发明提供了一种结构新颖的、具有更优药效活性的PLK4激酶抑制活性的化合物。
本发明可解决的技术问题还包括，本发明化合物可用于治疗由PLK4所介导的癌症性疾病。
本发明的技术方案如下：
在一个方面，本申请提供如下通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其异构体，
Figure PCTCN2022078582-appb-000001
其中，
X选自N或C(R 7)；
环A选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、8-14元稠杂环基、7-11元螺杂环基，其中所述的各杂环中独立地包含一个或多个C(O)、N(R 5)x、O和/或S(O)y；
环B选自苯基或5-6元杂芳基；
L 1选自任选被一个或多个S1取代的C 1-6亚烷基、C 2-6亚烯基、C 2-6亚炔基；其中，所述的S1独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基；
R 1选自氢、卤素、羟基或C 1-6烷基；
每个R 2分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基或任选被一个或多个S2取代的如下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(O)-、 C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷氧基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述的S2独立地选自卤素、羟基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
每个R 3分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
每个R 4分别独立地选自R 4a和/或R 4b；
每个R 4a独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、或任选被一个或多个S3取代的如下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基、(R 5)(R 6)N-、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基羰基、(C 1-6烷基)-S(O)-、(C 1-6烷基)-S(O) 2-；
每个R 4b独立地选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000002
其中环C选自任选被一个或多个S3取代的如下基团：3-6元环烷基、3-6元杂环基、6-10元稠杂环基、7-12元螺杂环基或6-8元桥杂环基；所述的6-10元稠杂环基优选6-8元稠杂环基；
其中，所述的S3独立地选自卤素、羟基、氰基、羧基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、(R 5)(R 6)N-、(R 5)(R 6)NC(O)-、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基-、(R 5)(R 6)N-C 1-6烷基-或3-6元环烷基；
L 2选自化学键、或任选被一个或多个S4取代的C 1-6亚烷基，其中C 1-6亚烷基中的一个或多个碳原子任选被C(O)、NR 5、S(O)y和/或O取代；其中，所述的S4独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、或者任意两个S4与其所相连的被取代原子共同形成3-6元环烷基或3-6元杂环基；并且，所述的S4可以位于相同或不同的取代原子上；
每个R 5、R 6、R 7分别独立地选自氢、氰基、羧基、羟基、C 1-6烷基；
x选自0或1；
y选自0、1或2；
m、n、p分别独立地选自0、1、2、3、4或5。
在另一优选的技术方案中，
环A选为
Figure PCTCN2022078582-appb-000003
时，n为1；
和/或，优选地，环A为
Figure PCTCN2022078582-appb-000004
时，R 1不为氢；
和/或，优选地，环A为
Figure PCTCN2022078582-appb-000005
时，
Figure PCTCN2022078582-appb-000006
不为
Figure PCTCN2022078582-appb-000007
在式(I)的一种优选实施方案中，X选自N；
环A选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、8-14元稠杂环基、7-10元螺杂环基，其中所述的各杂环中独立地包含1-3个C(O)、N(R 5)x、S(O)y和/或O；
环B选自苯基或5-6元杂芳基；
L 1选自任选被1-3个S1取代的C 2-4亚烯基，所述的S1独立地选自氟、甲基或乙基；
R 1选自氢、羟基或甲基；
每个R 2分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基或任选被1-3个S2取代的如下基团：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-、苯基、吡啶基、嘧啶基；其中，所述的S2独立地选自卤素、羟基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
每个R 3分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
每个R 4分别独立地选自R 4a和/或R 4b；
每个R 4a独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、或任选被1-3个S3取代的如下基团：C 1-4烷基、(R 5)(R 6)N-或C 1-4烷氧基；
每个R 4b独立地选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000008
其中环C选自任选被1-3个S3取代的如下基团：4-6元环烷基、4-6元杂 环基、6-8元稠杂环基、7-11元螺杂环基或6-8元桥杂环基；
其中，所述的S3独立地选自卤素、羟基、氰基、羧基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、(R 5)(R 6)N-、(R 5)(R 6)NC(O)-、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基-、(R 5)(R 6)N-C 1-4烷基-或3-6元环烷基；
L 2选自化学键、或任选被1-3个S4取代的C 1-4亚烷基，其中，C 1-4亚烷基中的碳原子任选被1-3个C(O)、NR 5、S、S(O)、S(O) 2和/或O取代；其中，所述的S4独立地选自氟、羟基、甲基、乙基、或者任意两个位于同一原子上的S4与其所相连的被取代原子共同形成3-4元环烷基或3-4元杂环基；
每个R 5、R 6分别独立地选自氢或C 1-4烷基；
x选自0或1；
y选自0、1或2；
m、n、p分别独立地选自0、1、2、3。
在式(I)的一个优选实施方案中，
X选自N；
环A选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、8-14元稠杂环基、7-10元螺杂环基；其中，所述的各杂环中独立地包含1-3个C(O)、N(R 5)x、S(O)y和/或O；
环B选自苯基或5-6元杂芳基；
L 1选自任选被1-3个S1取代的C 2-4亚烯基，所述的S1独立地选自氟、甲基或乙基；
R 1选自氢、羟基或甲基；
每个R 2分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基或任选被1-3个S2取代的如下基团：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、苯基；其中，所述的S2独立地选自卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
每个R 3分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
每个R 4分别独立地选自R 4a和/或R 4b；
每个R 4a独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、或任选被1-3个S3取代的如下基团：C 1-4烷基、(R 5)(R 6)N-或C 1-4烷氧基；
每个R 4b独立地选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000009
其中环C选自任选被1-3个S3取代的如下基团：4-6元环烷基、4-6元杂环基、6-8元稠杂环基、7-11元螺杂环基或6-8元桥杂环基；
其中，所述的S3独立地选自卤素、羟基、氰基、羧基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、(R 5)(R 6)N-、(R 5)(R 6)NC(O)-、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基-、(R 5)(R 6)N-C 1-4烷基-或3-6元环烷基；
L 2选自化学键、或任选被1-3个S4取代地的C 1-4亚烷基，其中C 1-4亚烷基中的碳原子任选被1-3个C(O)、NR 5、S、S(O)、S(O) 2和/或O取代；其中，所述的S4独立地选自氟、羟基、甲基、乙基、或者任意两个位于同一原子上的S4与其所相连的被取代原子共同形成3-4元环烷基或3-4元杂环基；
每个R 5、R 6分别独立地选自氢或C 1-4烷基；
x选自0或1；
y选自0、1或2；
m、n、p分别独立地选自0、1、2、3。
在式(I)的一个优选方案中，环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基。
在式(I)的一个优选方案中，环B选自吡唑基、咪唑基
在式(I)的一个优选方案中，环B选自苯基。
在式(I)的一个优选方案中，环B选自吡啶基。
在式(I)的一个优选的技术方案中，L 1选自-CH 2-CH 2-或-CH 2＝CH 2-。
在式(I)的一个优选的技术方案中，L 1选自-CH 2＝CH 2-。
在式(I)的一个优选的技术方案中，R 1选自氢、氟、羟基或甲基。
在式(I)的一个优选的技术方案中，R 1选自氢或羟基。
在式(I)的一个优选的技术方案中，每个R 3分别独立地选自氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
在式(I)的一个优选的技术方案中，每个R 3分别独立地选自氢、氟、甲基或甲氧基。
在式(I)的一个优选的技术方案中，每个R 5、R 6分别独立地选自氢、甲基、乙基。
在式(I)的一个优选的技术方案中，结构单元
Figure PCTCN2022078582-appb-000010
选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000011
Y选自CH或N，pa选自0、1或2。
在式(I)的一个优选方案中，每个R 4b独立地选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000012
环C选自任选被1-3个S3取代的如下基团：5-6元饱和含氮杂环基、8-10元饱和含氮稠杂环基、7-10元饱和含氮螺杂环基、6-8元饱和含氮桥杂环基。
在式(I)的一个优选的技术方案中，R 4中所述的含氮杂环基、含氮稠杂环基、含氮螺杂环基、含氮桥杂环基通过氮原子与L 2相连。
在式(I)的一个优选的技术方案中，每个R 4分别独立地选自R 4a或R 4b；
每个R 4a独立地选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二甲基氨基甲基；
每个R 4b独立地选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000013
结构单元
Figure PCTCN2022078582-appb-000014
选自环丙烷基-L 2-、环丁烷基-L 2-、环戊基-L 2-、环己基-L 2-、氮杂环丙烷基-L 2-、氧杂环丙烷基-L 2-、氮杂环丁烷基-L 2-、氧杂环丁烷基-L 2-、吡咯烷基-L 2-、咪唑烷基-L 2-、四氢呋喃基-L 2-、哌啶基-L 2-、哌嗪基-L 2-、吗啉基-L 2-、四氢吡喃基-L 2-、
Figure PCTCN2022078582-appb-000015
Figure PCTCN2022078582-appb-000016
Figure PCTCN2022078582-appb-000017
其中，K 1、K 2分别独立的选自CH 2、O、或NH；
每个S3独立地选自氟、羟基、氰基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CF 3CH 2-、环丙基、H 2NC(O)-、N,N-二甲基氨基、N,N-二甲基氨基甲基、甲氧基甲基、ClCH 2-、HOCH 2-；w选自0、1、或2。
在式(I)的一个优选的技术方案中，R 4a选自氢；R 4b独立地选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000018
其中，结构单元
Figure PCTCN2022078582-appb-000019
选自氮杂环丁烷基-L 2-、吡咯烷基-L 2-、哌啶基-L 2-、吗啉基-L 2-；
每个S3独立地选自甲基；w选自0、1、或2。
在式(I)的一个优选的技术方案中，L 2选自化学键、-CH 2-、-CF 2-、
Figure PCTCN2022078582-appb-000020
-CH 2-CH 2-、-CH 2-O-、-CH 2-C(O)-、-CH 2-NR 5-、-C(O)-NR 5-、-C(O)-O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-、 -CH 2-NH-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-、
Figure PCTCN2022078582-appb-000021
在式(I)的一个优选的技术方案中，L 2选自-CH 2-。
在式(I)的一个优选的技术方案中，R 4选自R 4a和/或R 4b；R 4a选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙氧基、N,N-二甲基氨基甲基；R 4b选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000022
Figure PCTCN2022078582-appb-000023
Figure PCTCN2022078582-appb-000024
p选自1、2或3。
在式(I)的一个优选的方案中，R 4a选自甲基、甲氧基、氟、三氟甲基；R 4b选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000025
Figure PCTCN2022078582-appb-000026
p选自1或2。
在式(I)的一个优选的方案中，R 4a选自氢，R 4b选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000027
Figure PCTCN2022078582-appb-000028
在式(I)的一个优选的实施方案中，式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，其中
Figure PCTCN2022078582-appb-000029
X为N；
环A选自5-6元杂环基，其中所述的杂环中独立地包含1个C(O)和/或1个N(R 5)x；
每个R 2分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基-、羟基C 1-4烷基、
Figure PCTCN2022078582-appb-000030
Figure PCTCN2022078582-appb-000031
其中，S2选自甲基、甲氧基、氟、溴；m选自1或2，t选自0或1；
R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、L 1、环B、m、n、p、x如前文任一方案所述。
在式(I)的一优选的技术方案中，每个R 2分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、
Figure PCTCN2022078582-appb-000032
其中，S2选自甲基、甲氧基、氟；t选自0或1；
m选自1或2。
在式(I)的一优选的技术方案中，环A选自5-6元饱和杂环基；其中，所述的杂环中独立地包含1个C(O)和/或1个N(R 5)x。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选自5-6元部分饱和杂环基；其中，所述的杂环中含有内酰胺结构。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000033
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000034
每个R 2分别独立地选自氟、氯、甲基、CH 3OCH 2-、HOCH 2-、
Figure PCTCN2022078582-appb-000035
其中，S2选自甲基、甲氧基、氟、溴；t选自0或1；m选自1或2。
在式(I)的一个优选的技术方案中，
Figure PCTCN2022078582-appb-000036
选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000037
Figure PCTCN2022078582-appb-000038
每个R 2分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、CH 3OCH 2-、HOCH 2-、
Figure PCTCN2022078582-appb-000039
其中，S2选自甲基、甲氧基、氟、溴；t选自0或1。
在式(I)的一个优选的技术方案中，
Figure PCTCN2022078582-appb-000040
选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000041
R 2选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000042
S2选自甲基、甲氧基、氟、溴；t选自0或1。
在式(I)的一个优选的实施方案中，式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，其中
Figure PCTCN2022078582-appb-000043
环A选自7-10元螺杂环基，其中所述的螺杂环中独立地包含1-3个C(O)、N(R 5)x、S(O)y和/或O；
每个R 2分别独立地选自卤素、氰基、羟基或任选被1-2个S2取代的如下基团：C 1-4烷基、(R 5)(R 6)N-、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-；其中，所述的S2独立地选自卤素、羟基、C 1-4烷基、(R 5)(R 6)N-或C 1-4烷氧基；
X、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、L 1、环B、m、n、p、x、y如前文任一方案所述。
在式(I)的一个优选的技术方案中，每个R 2分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基-、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选自8-10元螺杂环基，其中，所述的螺杂环中独立地包含1个C(O)和/或1个NR 5。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选自8-10元饱和螺杂环基，其中所述的螺杂环中含有内酰胺结构以及0-1个C(O)、NR 5、S(O)y和/或O。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000044
Figure PCTCN2022078582-appb-000045
其中，Z 2选自CH 2、C(O)、NR 5、S、S(O)、S(O) 2或O。
在式(I)的一个优选的技术方案中，R 2选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙酰基、甲磺酰基；m选自0或1。
在式(I)的一个优选方案中，R 2选自氟、甲基、甲氧基或甲氧基甲基；m选自0或1。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000046
Z 2选自CH 2、O、NH。
在式(I)的一个优选的方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、溶剂化物或其异构体具有如下通式所示的结构：
Figure PCTCN2022078582-appb-000047
Figure PCTCN2022078582-appb-000048
其中，pa选自0、1或2；w选自0、1或2；Y选自N或CH；
R 2、R 3、R 4、L 2、S3、R 4a、环B、环C、m、n、p如前文任一方案所定义。
在式(I)的一个优选的方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物具有如下通式所示的结构，
Figure PCTCN2022078582-appb-000049
Figure PCTCN2022078582-appb-000050
Figure PCTCN2022078582-appb-000051
Figure PCTCN2022078582-appb-000052
Figure PCTCN2022078582-appb-000053
其中，w选自0、1或2；t选自0或1；pa选自0、1或2；n选自0或1；
m选自0、1或2；K 1选自N或CH；K 2选自N-S3、NH、O或CH 2；
R 2、R 3、R 4、R 4a、环C、S2、S3、L 2、Z 2如前文任一方案所定义。
在式(I)的一个优选的实施方案中，式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，
Figure PCTCN2022078582-appb-000054
其中，X选自N或C(R 7)；
环A选自9-13元稠杂环基，其中所述的稠杂环中独立地包含1-3个C(O)、O和/或N(R 5)x。
每个R 2分别选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
环B、R 1、R 3、R 4、R 5、环B、R 7、L 1、m、n、p如前文任一方案所定义。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选为
Figure PCTCN2022078582-appb-000055
时，n为1。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A为
Figure PCTCN2022078582-appb-000056
时，R 1不为氢。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A为
Figure PCTCN2022078582-appb-000057
时，
Figure PCTCN2022078582-appb-000058
不为
Figure PCTCN2022078582-appb-000059
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选自9-12元稠杂环基。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选自9-10元稠杂环基。
在式(I)的一个优选的技术方案中，其中所述的稠杂环中含有内酰胺结构以及0-1个N或O原子。
在式(I)的一个优选的技术方案中，环A选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000060
Figure PCTCN2022078582-appb-000061
在式(I)的一个优选的技术方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，具有如下通式所示的结构，
Figure PCTCN2022078582-appb-000062
其中，环A选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000063
R 1、R 2、R 3、m、n如前文任一方案所定义；
在式(IV-1)的一个优选的技术方案中，环A选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000064
时，n为1。
在式(IV-1)的一个优选的技术方案中，环A为
Figure PCTCN2022078582-appb-000065
时，R 1不为氢。
在式(I)的一个优选的技术方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，其具有如下通式所示的结构，
Figure PCTCN2022078582-appb-000066
Figure PCTCN2022078582-appb-000067
其中，环C选自如前文任一方案中R 4b所定义的螺杂环基；
环B如选自如前文任一方案中环B的定义；
w选自0、1或2；
pa选自0、1或2；
K 1选自N或CH；K 2选自N-S3、NH、O或CH 2；
R 4a、L 2、S3、R 2和m如前文任一方案所定义。
在式(I)的一个优选的实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，其具有如下通式所示的结构，
Figure PCTCN2022078582-appb-000068
环A选自
Figure PCTCN2022078582-appb-000069
R 2选自氢、氟、甲基、甲氧基；
其中，环C选自如前文任一方案中R 4所定义的杂环基；
R 4a选自甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氰基；
K 1选自N或CH；K 2选自N-S3、NH、O或CH 2；
pa选自0、1或2；
w选自0、1或2；
L 2、S3、m如前文任一方案所定义。
本申请前述技术方案中的每一个取代基及其每一个可选基团可以相互组合形成新的完整的技术方案，所形成的新的技术方案与本申请前文记载的方案具有相同的技术效果，其均包括在本发明的范围之内。
在式(I)的一个实施方案中，前述式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，选自 如下化合物：
Figure PCTCN2022078582-appb-000070
Figure PCTCN2022078582-appb-000071
Figure PCTCN2022078582-appb-000072
Figure PCTCN2022078582-appb-000073
Figure PCTCN2022078582-appb-000074
Figure PCTCN2022078582-appb-000075
Figure PCTCN2022078582-appb-000076
Figure PCTCN2022078582-appb-000077
Figure PCTCN2022078582-appb-000078
Figure PCTCN2022078582-appb-000079
Figure PCTCN2022078582-appb-000080
Figure PCTCN2022078582-appb-000081
Figure PCTCN2022078582-appb-000082
Figure PCTCN2022078582-appb-000083
Figure PCTCN2022078582-appb-000084
Figure PCTCN2022078582-appb-000085
Figure PCTCN2022078582-appb-000086
Figure PCTCN2022078582-appb-000087
在另一方面，本申请还提供一种药物制剂，含有前述任一方案所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其异构体，以及一种或多种药学上可接受的辅料；该药物制剂可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的辅料是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定辅料的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。药学上可接受的辅料其实例包括但不限于药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
在某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一方面，本申请还提供一种药物组合物，其含有前述任一方案所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、溶剂化物或其异构体，以及一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂可与本申请PLK4激酶抑制剂化合物组合用于治疗和/或预防由其介导的相关性疾病。在另一优选例中，所述的第二治疗活性剂包括抗肿瘤剂(包括化学药剂、生物制、CAR-T疗法、免疫调节剂)、降低不良反应的药剂(如止吐剂、化疗减毒药、升血药)、抗菌药、镇痛药、放射增敏药、营养药剂。在另一优选例中，所述的第二治疗活性剂选自抗肿瘤剂，如抗体类药物、细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂(如增强免疫功能)、细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂等。
在另一方面，本申请还提供含有前述任一方案所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、溶剂化物或其异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的由PLK4介导的相关疾病；优选地，所述的PLK4介导的相关疾病为细胞异常增殖性疾病。在另一个实施方案中，所述细胞异常增殖性疾病为癌症，选自选自下组：肺癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、头颈癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、白血病、肉瘤、伴肿瘤效应、骨肉瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤或间皮瘤。在另一个实施方案中，所述的癌症是肺癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞癌、前列腺癌、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤或卵巢癌。在另一个实施方案中，该癌症是一种乳腺癌。在另一个实施方案中，该癌症是一种基底亚型乳腺癌或一种管腔B亚型乳腺癌。在另一具体实施例中，该癌症是一种软组织癌，包括来源于身体的任何软组织的肿瘤。这些软组织连接、支持、围绕身体不同结构和器官，包括但不限于：平滑肌、骨骼肌、腱、纤维组织、脂肪组织、血管和淋巴管、血管周围组织、神经、间充质细胞、滑膜组织。因此，软组织癌可以是脂肪组织、肌肉组织、 神经组织、关节组织、血管、淋巴管以及纤维组织癌。软组织癌可以是良性的或恶性的。在另一实施方案中，软组织癌选自纤维肉瘤、胃肠肉瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肪肉瘤、多形脂肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、圆形细胞肉瘤、滑膜肉瘤。在另一个实施方案中，所述细胞异常增殖性疾病为癌症，如人乳腺癌。
在另一方面，本申请还提供了一种治疗癌症的方法，包括给予有效量的前述任一方案所述化合物或药物组合物或药物制剂。在一个实施方案中，本发明化合物抑制肿瘤的生长。在另一个实施例中，本发明化合物抑制过量表达PLK4的肿瘤的生长。在另一个实施例中，本发明化合物通过诱导肿瘤细胞的凋亡或通过抑制肿瘤细胞的增殖来抑制肿瘤生长。所述的癌症如前文所述。
在另一实施方案中，本发明的方法可以是与本领域中已知的用于治疗所要求的疾病或适应症的其他疗法相组合的组合疗法。在一个实施方案中，将一种或多种其他抗增殖或抗癌的疗法与本发明的化合物或包含其的药物组合物或药物制剂进行组合。在一个实施方案中，将本发明化合物与其他抗癌药物(即第二治疗活性剂)组合用于治疗癌症，所述的其他抗癌药物如前文所述。在一个实施方案中，与本发明化合物组合使用的抗癌疗法包括外科手术、放射疗法、内分泌疗法。
说明和定义
在本申请中，除非另有说明，否则本文中所使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常所理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请提供的术语的定义与本领域技术人员所通常理解的含义不相符时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO 3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH 2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。这些盐可以在化合物合成、分离、纯化期间就被制备，或者单独使用经过纯化的化合物的游离形式与适合的酸或碱反应。
本发明的化合物能够以非溶剂化以及溶剂化形式存在，溶剂化包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。
本发明所述的“酯”是指酸和醇失水形成的产物；当本发明化合物结构中存在-COOH基团时，其可与药学上可接受的醇类化合物脱水形成酯；当本发明化合物结构中存在-OH，其可与药学上可接受的有机酸或无机酸类化合物脱水形成酯。所述的酯化合物在有机体内可通过代谢或水解等方式产生本发明活性化合物，所述的酯在体外时，可以具有与游离体相似的生物活性，亦可以没有或具有弱的生物活性。
本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，根据本发明所述的“异构体”的具体例子例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
术语“互变异构体”是指官能团异构体的一种，其通过一个或多个双键位移而具有不同的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。
术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的产生的不同空间排列方式所形成的不同构型。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以制备个别对映异构体形式。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成对映异构体对的每一异构体的碱形式的盐(接着分步结晶和游离碱再生)、使用光学活性胺形成对映异构体对的每一对映异构体的酸形式的盐(接着分步结晶和游离酸再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成对映异构体对的每一对映异构体中的每一种的酯或酰胺(接着为色谱分离和手性助剂去除)或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一对映异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％光学纯。光学纯度(常用ee值表示)为单一对映异构体的重量(如R型异构体)减去其对应异构体的重量(如S型)的差值与该对应异 构体重量总和(如R+S)的比率。
当用未表明立体化学的结构来命名或描绘所公开的化合物并且所述化合物具有至少一个导致异构的元素(如手性中心、双键、不能自由旋转的成环碳原子)时，所述名称或结构涵盖所述化合物的各异构体的混合物或者一种对映异构体相对于其他异构体增浓的混合物。
术语“治疗有效量”、“有效量”是指当给予受试者本发明化合物时足以产生有益的或所希望的效果；所述的效果可以是预防肿瘤的产生，和/或抑制肿瘤的生长，和/或限制肿瘤的扩散,和/或减小肿瘤体积，和/或改善与癌症相关的临床症状或指标。但应认识到，本发明化合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物或剂型；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明中，任何变量在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的，取代基可以相同也可以不同。例如，当通式(I)中m为2时，环A被两个R 2基团取代，其中每个R 2是相互独立的；例如，所述的R 2被一个或多个S2取代，其中，每个S2也是相互独立的；例如当R 2选自-N(R 5)(R 6)，R 4选自-N(R 5)(R 6)时，其中每个R 5、R 6在各取代基中的定义都是独立的。
本发明所述的取代基“(3-8元环烷基)-L 2-、(3-8元杂环基)-L 2-、(6-14元稠杂环基)-L 2-、(5-12元螺杂环基)-L 2-、(6-12元桥杂环基)-L 2-”，当L 2选自化学键时，是指其左侧的环烷基、杂环基、稠杂环基、螺杂环基、桥杂环基直接通过化学键与环B相连。该定义同样适用于各环状结构的其下位概念。
取代基中出现的“C(O)”、“S(O)”、“S(O) 2”表示
Figure PCTCN2022078582-appb-000088
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure PCTCN2022078582-appb-000089
表示取代基R 1可以在苯环上的任意一个位置发生取代。
当所述的取代基中没有指明与通式结构相连的具体原子时，表明该取代基可以通过其任何原子与通式结构相键合，例如，吡唑作为取代基，是指吡唑环上任意一个环原子均可连接到被取代的基团上；
当取代基结构中出现
Figure PCTCN2022078582-appb-000090
表示该原子为键合原子，例如
Figure PCTCN2022078582-appb-000091
表示该环羰基邻位上的C原子为键合原子。
化合物结构中，
Figure PCTCN2022078582-appb-000092
表示该化学键可以为单键或双键。
通式结构或具体化合物结构中，
Figure PCTCN2022078582-appb-000093
为共价单键，代表其所连接的取代基在双键一侧位置并不固定，即所连接的具体化学基团可以存在顺反异构，即该化合物可以包括Z型和E型结构。
Figure PCTCN2022078582-appb-000094
表示一个立体中心的绝对构型。
Figure PCTCN2022078582-appb-000095
表示Z型和E型，双实键或双虚键均表示顺式构型Z，一实一虚表示反式构型E。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C 1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C 1-5烷基”、“C 1-4烷基”、“C 1-3烷基”、“C 1-2烷基”、“C 2-6烷基”、“C 2-5烷基”、“C 2-4烷基”、“C 2-3烷基”、“C 3-6烷基”、“C 3-5烷基”、“C 3-4烷基”、“C 4-6烷基”、“C 4-5烷基”、“C 5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C 1-4烷基”指C 1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“卤代C 1-6烷基””是指C 1-6烷基中的氢分别被一个或多个卤素所取代，如“氟代甲基”包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；C 1-6烷基如前文所定义。
本发明所述的“C 1-6亚烷基”是指直链或支链的含1-6个碳原子的烷烃去除两个氢所衍生的基团，包括“C 1-5亚烷基”、 “C 1-4亚烷基”、“C 1-3亚烷基”、“C 1-2亚烷基”，具体实例包括但不限于：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 2)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 2)CH 2CH 2-、-CH(CH 2CH 2)CH 2-、-C(CH 2)(CH 2)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-等；优选地，C 1-6亚烷基为直链的基团。
本发明所述的“C 2-6亚烯基”是指含有至少一个双键且碳原子数为2-6的直链或支链的烯烃去除两个氢所衍生的基团，包括“C 2-5亚烯基”、“C 2-4亚烯基”、“C 2-3亚烯基”，具体实例包括但不限于：-CH＝CH-、-CH＝CHCH 2-、-C(CH2)＝CH-、-CH＝CHCH 2CH 2-、-CH 2CH＝CHCH 2-、-C(CH 2)＝C(CH 2)-等；优选地，C 2-6亚烯基为直链基团。
本发明所述的“C 2-6亚炔基”是指含有至少一个叁键且碳原子数为2-6的直链或支链的炔烃去除两个不在同一碳原子上的氢所衍生的基团，包括“C 2-5亚炔基”、“C 2-4亚炔基”、“C 2-3亚炔基”，具体实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022078582-appb-000096
Figure PCTCN2022078582-appb-000097
本发明中当L 1为具体的“C 1-6亚烷基”“C 2-6亚烷基”“C 2-6亚炔基”时，具体基团的撰写方式并不限制其与两侧取代基的连接方向。例如L 1为-CH＝CHCH 2-，所述化合物结构包括以下两种：母核-CH＝CHCH 2-环B、环B-CH＝CHCH 2-母核。
本发明所述“C 1-6烷氧基”指术语“C 1-6烷基”通过氧原子与其它结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基等；优选C 1-4烷氧基，更优选C 1-3烷氧基；其中“C 1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述“C 1-6烷基羰基”、“C 1-6烷氧基羰基”指“C 1-6烷基”、“C 1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，其中“C 1-6烷基”、“C 1-6烷氧基”如前文所定义。
本发明所述的“环烷基”是指环烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基团，包括饱和的单环或多环烃基；所述的多环烃基是指由两个或两个以上环状结构通过螺、桥、稠等方式连接形成的多环基团。本发明环烷基优选3-8元环烷基，优选3-8元单环烷基，更优选3-6元单环烷基；其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
本发明所述的“某元杂环基”是指环中包含一至多个杂原子的、饱和或部分饱和但非芳香性的单环基团，所述杂原子一般选自N、O、S；所述杂环中的环碳原子以及杂原子可以被进一步氧代，形成含有C(O)、NO、SO、S(O) 2基团的环状基团，也包含在本发明所述杂环基的定义范围内。该定义所述的“非芳香性”是指该基团独立存在时不具有芳香性。本发明不限制该基团通过环内或环外不饱和键与其他结构相连、或者通过单键与其他不饱和结构相连、或者在特定的条件下(如特殊溶剂中)而使其具有芳香性。优选地，所述杂环基独立地包括1-3个CO、N和/或O，优选1个C(O)和/或1个N，优选所述的杂原子形成内酰胺结构，即结构为
Figure PCTCN2022078582-appb-000098
所述杂环基类型包括“3-8元杂环基”“3-8元饱和杂环基”和“3-8元部分饱和杂环基”，优选3-6元杂环基、5-6元杂环基，进一步优选为3-6元饱和杂环基、4-6元饱和杂环基、5-6元饱和杂环基、5-6元部分饱和杂环基，更具体的例子包括4-6元饱和含氮杂环基、5-6元饱和含氮杂环基、5-6元部分饱和含氮杂环基等。其中所述的“含氮杂环基”是指环状基团中至少含有一个氮原子，还可以包含其它结构的杂原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含1个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如C(O)和/或O原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子。所述杂环基的具体实例包括但不限于：吡咯烷基、咪唑烷基、呋喃烷基、噁唑烷基、
Figure PCTCN2022078582-appb-000099
Figure PCTCN2022078582-appb-000100
本发明所述的“稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的非芳香性环状基团；所述杂原子一般选自N、O、S；所述稠杂环中的环碳原子以及杂原子可以被进一步氧代，形成含有C(O)、NO、SO、S(O) 2基团的环状基团，也包含在本发明所述杂环基的定义范 围内。该定义所述的“非芳香性”是指该基团独立存在时不具有芳香性。本发明不限制该基团通过环内或环外不饱和键与其他结构相连、或者通过单键与其他不饱和结构相连、或者在特定的条件下(如特殊溶剂中)而使其具有芳香性。所述稠杂环基优选包含1-3个C(O)和/或N，优选1个C(O)和/或1个N，优选所述的杂原子形成内酰胺结构，即结构为
Figure PCTCN2022078582-appb-000101
本发明所述的“8-14元稠杂环基”包括“8-14元饱和稠杂环基”和“8-14元部分饱和稠杂环基”，优选6-10元稠杂环基、6-8元稠杂环基、8-12元稠杂环基、9-13元稠杂环基、9-12元稠杂环基、9-10元稠杂环基，优选双环稠杂环基、三环稠杂环基，进一步优选9-13元含氮稠杂环基、9-12元含氮稠杂环基等；稠和方式可以为5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元饱和杂环基、苯并5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基并5-6元杂环基、苯并5-6元环烷基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基并5-6元杂环基；所述的“含氮杂稠杂环基”是指稠环基团中至少含有一个氮原子，还可以包含其它结构的杂原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如C(O)和/或O原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子。所述的稠杂环基的具体实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022078582-appb-000102
Figure PCTCN2022078582-appb-000103
本发明所述的“杂芳基”是指环中包含一至多个杂原子的、具有芳香性的单环或多环基团，所述杂原子一般选自CO、N、O、S、NO、SO、S(O) 2。所述杂芳基独立地包含1-3个CO、N和/或O。本发明的杂芳基优选为单杂芳基，优选“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“6元含氮单杂芳基”，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如S和/或O原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子。所述杂芳基的具体实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基等。
本发明所述的“螺杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的、含有至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的环状结构。所述杂原子一般选自CO、N、O、S、NO、SO、S(O) 2，所述杂原子独立地优选1-3个CO、N和/或O，所述杂原子独立地优选1个CO和1个N，所述杂原子优选形成内酰胺结构。本发明所述螺杂环基包括“5-12元螺杂环基”、“5-15元饱和螺杂环基”和“5-15元部分饱和螺杂环基”，优选7-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、8-11元螺杂环基、8-11元饱和螺杂环基、9-11元饱和螺杂环基、9-11元饱和螺杂环基、9-11元含氮螺杂环基、9-11元含氮饱和螺杂环基。具体实例包括但不仅限于：
Figure PCTCN2022078582-appb-000104
Figure PCTCN2022078582-appb-000105
Figure PCTCN2022078582-appb-000106
等。
本发明所述的“桥杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻碳原子所形成的、含有至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的环状结构。所述桥杂环基一般包含CO、N、O、S、NO、SO、S(O) 2，优选独立地包含1-3个CO、N和/或O，更优选独立地包含1个O和/或1个N。本发明所述桥杂环基包括“6-12元螺杂环基”、“6-12元饱和螺杂环基”和“6-12元部分饱和螺杂环基”，优选6-10元桥杂环基、6-8元桥杂环基、7-8元桥杂环基、6-8元饱和桥杂环基、6-8元含氮桥杂环基、6-8元饱和含氮桥杂环基。具体实例包括但不仅限于
Figure PCTCN2022078582-appb-000107
Figure PCTCN2022078582-appb-000108
等。
除非特别说明，本发明所述的“饱和环”，是指环内不含有双键(不考虑互变异构的情况)、成环化学键均为饱和键的环。比如
Figure PCTCN2022078582-appb-000109
结构，其碳氧双键是在环外、并且不参与成环，其被认为是饱和结构。所述“部分饱和环”是指不饱和键在环内、部分成环化学键为双键或三键、部分为单键的环，比如
Figure PCTCN2022078582-appb-000110
结构，因环内含有一个双键，可被认为部分饱和结构。
在本发明实施例中，标题化合物的命名是借助Chemdraw通过化合物结构转化过来的。若化合物名称与化合物结构存在不一致的情况，可通过综合相关信息和反应路线辅助确定；无法通过其他来确认的，以给出的化合物结构式为准。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
附图说明
图1为PLK4与实施例168复合物的共晶结构示意图。
具体实施方式
1、实验仪器汇总：
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)，或超高效液质联用色谱(UPLC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Neo 400M或者Bruker Ascend 400核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，重水(D 2O)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1260-6125B single quadrupole mass spectrometer，柱子为Welch Biomate column(C18,2.7um,4.6*50mm)或者waters H-Class SQD2，柱子为Welch Ultimate column(XB-C18,1.8um,2.1*50mm)质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。
超高效液质联用色谱UPLC-MS的测定用Waters UPLC H-class SQD质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。
HPLC的测定使用Waters e2695-2998或Waters ARC和Agilent 1260或Agilent Poroshell HPH高效液相色谱。
制备HPLC使用Waters 2555-2489(10μm，ODS 250cm×5cm)或GILSON Trilution LC，柱子为Welch XB-C18柱(5um,21.2*150mm)。
手性HPLC测定使用waters acquity UPC2；柱子为Daicel chiralpak AD-H(5um,4.6*250mm),Daicel chiralpak OD-H(5um,4.6*250mm),Daicel chiralpak IG-3(3um,4.6*150mm),Chiral Technologies Europe AD-3(3um,3.0*150mm)和Trefoil TM Technology Trefoil TM AMY1(2.5um,3.0*150mm)。
超临界流体色谱(SFC)使用waters SFC 80Q，柱子为Daicel Chiralcel OD/OJ/OZ(20 x 250mm,10um)或Daicel Chiralpak IC/IG/IH/AD/AS(20 x 250mm,10um)。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司GF254硅胶板或乳山市上邦新材料有限公司GF254硅胶板， TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备型20 x 20cm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
除非特别说明，本发明实施例中所用混合溶剂比为体积比，具体表述方式包括但不限于：石油醚/乙酸乙酯＝3/1。
本发明实施例中，当出现“M”时，其含义为“mol/L”，为试剂浓度；“nM”表示nmol/L。
本发明实施例中，所述“室温”通常是指25±5℃。
本申请部分化合物在纯化过程中采用的纯化试剂或流动相中含有三氟乙酸，因此所得部分化合物的终产物形态为其三氟乙酸盐。本领域技术人员可以理解，在制备过程中本申请人已经获得了游离碱化合物，加入三氟乙酸仅作为纯化步骤；纯化步骤中也可以不加入三氟乙酸，得到的即为对应的纯“游离碱”化合物。另外通过三氟乙酸盐制备游离碱化合物，或通过化合物制备三氟乙酸盐均为较常规的手段，本申请所公开的化合物三氟乙酸盐结构或其制备可以视为等同公开了游离碱化合物结构及其制备。
实施例1:
(E)-3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000111
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000112
操作步骤：
步骤A：将4-苯基吡咯烷酮-2-酮(10.0克，62.0毫摩尔)溶于醋酸酐(100毫升)，145摄氏度回流两个小时。
TLC监测原料反应完，浓缩大部分的醋酸酐，将反应液加入到碳酸氢钠水溶液(100毫升)中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用碳酸氢钠水溶液洗，有机相用饱和食盐水洗，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，待固化后用石油醚打浆，过滤，所得1-乙酰基-4-苯基吡咯烷酮-2-酮(11.5克，收率91.2％)
步骤B：在室温下，将1H-吲唑-6-甲醛(25.0克，171.0毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150毫升)碳酸钾(47.3克，342毫摩尔)中，随后，将碘(73.8克，291.0毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150毫升)加入反应液，搅拌两个小时。
TLC检测原料反应完，向反应体系中加入硫代硫酸钠/碳酸钾/水的混合溶液，搅拌一小时，加入一升的冰水，有固体析出，过滤晾干，得到3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(36.5克，收率78.5％)。
步骤C：将3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(30.0克，110.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(600.0毫升)中。随后，向其中加入对甲苯磺酸(4.2克，22.1毫摩尔),3.4-二氢-2H吡喃，硫酸镁(22.8克，189毫摩尔)在35摄氏度下搅拌两小时。
TLC检测原料反应完，LCMS监测显示是产物后，将反应液过滤，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(200毫升)淬灭，混合液用二氯甲烷(300毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。用石油醚/乙酸乙酯15/1打浆，过滤，得到3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吲唑-6-甲醛(26.8克，收率67％)。
MS(ESI)M/Z:357.1[M+H] +.
步骤D：将NaH(4.2克，139.7毫摩尔)溶于四氢呋喃(40.0毫升)，冰水浴加入1-乙酰基-4-苯基吡咯烷酮-2-酮(11.4克，55.8毫摩尔)和(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(16.5克46.6毫摩尔，原料一)的四氢呋喃(160毫升)混合溶液，冰水浴搅拌1小时。
TLC监测原料一基本反应完，LCMS监测显有产物，将反应液加到氯化铵水溶液(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)得到(E)-3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮混合物(10.6克，收率46.1％)直接用于下一步，无需进一步纯化。
MS(ESI)M/Z:500.5[M+H] +.
实施例2:
(E)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛
Figure PCTCN2022078582-appb-000113
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000114
操作步骤：
步骤A：原料3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(5克，18.4毫摩尔)溶于N，N二甲基甲酰胺(30毫升)冰水浴冷却至0摄氏度。然后加入碳酸钾(7.6克，55.1毫摩尔)和对甲氧基氯苄(简称PMBCl，5.8克，36.8毫摩尔)，加完升至室温搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(100毫升)。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物为3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-甲醛的粗品直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z:393.2[M+H] +.
步骤B：将上述3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-甲醛粗品(18.4毫摩尔)，4-乙烯基吡啶(3.9克，36.8毫摩尔)，二异丙基乙基胺(4.7克，36.8毫摩尔)，醋酸钯(1.1克，5毫摩尔)和3(邻甲苯基)膦(4.6克，15毫摩尔)加入N.N-二甲基甲酰胺(60毫升)中，氮气置换3次，然后升温至100摄氏度，反应过夜。
LCMS监测显示原料(3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-甲醛)消失后，向反应体系中加入水(200毫升)。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(E)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(4.2克，两步收率62.0％)。
MS(ESI)M/Z:370.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.15(s,1H),8.58(d,J＝6.0Hz,2H),8.49(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝16.8Hz,1H),7.77-7.72(m,3H),7.56(d,J＝16.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),6.91-6.89(m,2H),5.75(s,2H), 3.70(s,3H).
实施例3：
4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亚基))甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲醛
Figure PCTCN2022078582-appb-000115
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000116
操作步骤：
步骤A：将对溴苯甲醛(4.0克，21.6毫摩尔)和乙烯基硼酸频哪醇酯(3.7克，23.8毫摩尔)溶于甲苯(100毫升)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(620.5毫克，1.1毫摩尔)，N,N-二异丙基乙胺(5.6克，43.3毫摩尔)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(624.8毫克，2.2毫摩尔)。真空抽空气置换氮气3-4次，反应温度升至90摄氏度反应3小时。
LC-MS监测显示原料消失后，减压浓缩干甲苯，所得残余物用乙酸乙酯溶解，过滤，向滤液中加水(50毫升)。混合液用乙酸乙酯(70毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40/1)得到(E)-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯甲醛(4.5克，收率80.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.00(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝18.4Hz,1H),6.33(d,J＝18.4Hz,1H),1.33(s,12H).
步骤B：将(E)-3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(3.0克，6.0毫摩尔)和(E)-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯甲醛(2.2克，8.4毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(100毫升)和水(25毫升)中。再加入碳酸钾(2.1克，15.0毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(440毫克，0.6毫摩尔)。真空抽空气置换氮气3-4次，反应体系加热至105摄氏度回流搅拌反应3小时。
LC-MS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。硅藻土过滤，滤液液用乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)得到4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亚基))甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲醛(2.6克，收率85.1％)可直接用于下一步,无需进一步提纯。
MS(ESI)M/Z:504.2[M+H] +.
实施例4：
(E)-4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000117
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000118
操作步骤：
步骤A：将1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(181.3毫克，1.3毫摩尔)溶于叔丁醇(6毫升)中。然后再加入(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(493.4毫克，1.3毫摩尔)和叔丁醇钾(325.4毫克，2.9毫摩尔)。反应体系加热至80摄氏度回流反应4小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(80毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(40毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到(E)-4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(317.4毫克，收率48％)。
MS(ESI)M/Z:509.2[M+H] +.
步骤B：在室温下，将(E)-4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(203.5毫克，0.4毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(10毫升)中。随后，加入浓硫酸(0.5克)。反应液在60摄氏度下搅拌30分钟后，过滤，然后将滤饼溶于乙醇(12毫升)。再加入2M的硫酸水溶液(7毫升)，反应液在80摄氏度下回流反应3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加碳酸氢钠水溶液(50毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷/甲醇＝10:1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用制备纯化(纯化试剂中含有三氟乙酸)得到(E)-4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮三氟乙酸盐(5.6毫克，收率2.9％)。
MS(ESI)M/Z:379.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.37(s,1H),8.89-8.73(m,4H),8.31-8.11(m,4H),7.93(dd,J＝15.9,8.5Hz,2H),7.65(d,J＝16.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.37-7.25(m,3H),4.45(s,2H).
实施例5：
(E)-4-苯基-3-(((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000119
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000120
操作步骤：
步骤A：4-苯基吡咯烷酮-2-酮(10.0克，62.1毫摩尔)溶于醋酸酐(100.0毫升)，145摄氏度回流两个小时。
TLC监测原料反应完，浓缩大部分的醋酸酐，将反应液加入到碳酸氢钠水溶液(50毫升)中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，待固化后用石油醚打浆，过滤，所得1-乙酰基-4-苯基吡咯烷酮-2-酮(11.5克，收率91.2％)
步骤B：将NaH(60.9毫克，2.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)，冰水浴加入1-乙酰基-4-苯基吡咯烷酮-2-酮(162.4毫克，0.8毫摩尔)和(E)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(258.6毫克，0.7毫摩尔，原料一)的四氢呋喃(4毫升)混合溶液，冰水浴搅拌1小时，
TLC监测原料一基本反应完，LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加氯化铵水溶液(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)(4-甲氧基苄基)-6-(((E)-(4-苯基吡咯烷-3-基叉)甲基]-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑(283.5毫克，收率79.0％)。
MS(ESI)M/Z:514.0[M+H] +.
步骤C：将1-(4-甲氧基苄基)-6-(((E)-(4-苯基吡咯烷-3-基叉)甲基]-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑(153.8毫克，0.3毫摩尔)溶于三氟乙酸(4.5毫升)中，100摄氏度反应3小时
TLC监测原料反应完，向反应体系中加碳酸氢钠水溶液(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷+甲醇(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用碳酸氢钠洗，有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物制备纯化(纯化试剂中含有三氟乙酸)得到(E)-4-苯基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(9.2毫克，收率5.8％)。
MS(ESI)M/Z:393.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.69(d,J＝6.3Hz,2H),8.21(d,J＝6.3Hz,2H),8.15-8.02(m,2H),7.69-7.56(m,3H),7.37-7.15(m,7H),4.79(d,J＝8.1Hz,1H),4.02(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H).
实施例6：
(E)-5-苯基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-1H-吡咯-2(3H)-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000121
参考实施例5的制备方法得到(E)-5-苯基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-1H-吡咯-2(3H)-酮三氟乙酸盐(4毫克，收率5％)。
MS(ESI)M/Z:391.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.72(d,J＝6.8Hz,2H),8.30-8.20(m,4H),7.96(s,1H),7.79-7.72(m,4H),7.49-7.44(m,4H),6.79(s,1H).
实施例7：
4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000122
参考实施例4的制备方法得到4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮三氟乙酸盐(10.8毫克，收率7％)。
MS(ESI)M/Z:393.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.70(d,J＝6.1Hz,2H),8.33(d,J＝3.3Hz,1H),8.28-8.10(m,6H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.57(dd,J＝23.6,8.9Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.39-7.30(m,2H).
实施例8：
(E)-5-苯基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000123
参考实施例5的制备方法得到(E)-5-苯基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(13.6毫克，收率11.6％)。
MS(ESI)M/Z:393.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.69(d,J＝5.9Hz,2H),8.30-8.11(m,4H),7.75-7.66(m,2H),7.54-7.26(m,7H),4.96(dd,J＝8.1,3.9Hz,1H),3.82-3.70(m,1H),3.07-2.97(m,1H).
实施例9：
4-((1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)亚甲基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000124
参考实施例4的制备方法得到4-((1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)亚甲基)异喹啉-1,3(2H，4H)-二酮(160毫克，收率50.6％)。
MS(ESI)M/Z:396.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.66-11.49(m,1H),8.54-8.33(m,2H),8.24-8.17(m,2H),8.09(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.91-7.71(m,2H),7.65-7.27(m,3H),7.27-7.16(m,2H),5.05(td,J＝7.0,1.8Hz,2H),3.31(t,J＝7.0Hz,2H).
实施例10：
(E)-4-(((1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)亚甲基)-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000125
参考实施例4的制备方法得到(E)-4-(((1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)亚甲基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(27.1毫克，收率7.9％)。
MS(ESI)M/Z:382.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.22(s,1H),8.83(s,1H),8.42-8.31(m,2H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.55-7.57(m,1H),7.48(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.22-7.14(m,2H),4.94(t,J＝7.2Hz,2H),4.41(s,2H),3.24(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例11：
((E)-3-((4-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000126
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000127
操作步骤：
步骤A：将4-溴-2,6-二氟苯甲醛(5.0克，22.6毫摩尔)和80％水合肼(10毫升)在1,4-二氧六环(10毫升)中的混合物加热至95摄氏度并在此温度下搅拌2小时。TLC板监测显示原料消失后，冷却至室温，将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到6-溴-4-氟-1H-吲唑(4克，收率82.3％)。
MS(ESI)M/Z:214.9[M+H] +.
步骤B：6-溴-4-氟-1H-吲唑(1克，4.7毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(178.6毫克，0.9毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)，再加入硫酸镁(962.9毫克，8.0毫摩尔)，3,4-二氢-2H-吡喃(789.6毫克，9.4毫摩尔)反应体系加热至40摄氏度并搅拌2小时。
TLC板监测显示原料消失后，向反应液中加入水(80毫升)。混合液用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用碳酸氢钠水溶液(30毫升×2)合并有机相，再用饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40/1)得到6-溴-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.15克，收率81.9％)。
步骤C：将6-溴-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.1克，3.8毫摩尔)和(E)-苯乙烯基硼酸(680.7毫克，4.6毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(40毫升)和水(10毫升)中。随后，加入碳酸钠(1.0克，9.6毫摩尔)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(139.0毫克，0.19毫摩尔)。氮气保护下，80摄氏度搅拌反应过夜。
LC-MS监测显示原料消失后，硅藻土过滤，滤液加入水(20毫升)用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得到(E)-4-氟-6-苯乙烯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(820.0毫克，收率67.0％)。
MS(ESI)M/Z:323.2[M+H] +.
步骤D：将(E)-4-氟-6-苯乙烯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(805.0毫克，2.5毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)和水(10毫升)，再加入高碘酸钠(3.3克，15.3毫摩尔),二水合锇酸钾(22.1毫克，0.06毫摩尔)和2，3-二甲基吡啶(546.5毫克，5.1毫摩尔)。室温搅拌反应过夜。
LC-MS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(50毫升)。混合液用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用0.3M盐酸洗涤(40毫升×2)合并有机相，再用饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(600毫克，收率96.6％)。
MS(ESI)M/Z:248.9[M+H] +.
步骤E：4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(595.8毫克，2.4毫摩尔)溶于无水乙醇(12毫升)中。随后，向其中加入3M盐酸(12毫升，36毫摩尔)。在60摄氏度下搅拌1小时。
TLC板监测显示原料消失后，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(50毫升)淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用水(30毫升)洗涤，再用饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，最后减压浓缩干的固体用石油醚/乙酸乙酯＝10/1打浆，过滤，烘干得到4-氟-1H-吲唑-6-甲醛(196.0毫克，收率49.7％)。
步骤F：将4-氟-1H-吲唑-6-甲醛(197.0毫克，1.2毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)，再加入碳酸钾(326.4毫克，2.4毫摩尔)，将碘单质(507.6毫克，2.0毫摩尔)溶于N,N-二甲基二酰胺(6毫升)。室温搅拌2小时。
LC-MS监测显示原料消失后，向反应液中加入(硫代硫酸钠(371.0毫克)，碳酸钾(16.2毫克)，水(12毫升))混合溶液。搅拌30分钟后再加入水(100毫升)搅拌1小时。有固体析出，过滤。滤液有产品用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用水(40×2)洗涤合并有机相，再用饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到4-氟-3-碘-1H-吲唑-6-甲醛粗品(300毫克)。
MS(ESI)M/Z:291.1[M+H] +.
步骤G：4-氟-3-碘-1H-吲唑-6-甲醛粗品(300毫克)和对甲苯磺酸一水合物(38.0毫克，0.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，再加入硫酸镁(252.8毫克，2.1毫摩尔)，3,4-二氢-2H-吡喃(201.6毫克，2.4毫摩尔)反应体系加热至40摄氏度并搅拌2小时。
TLC板监测显示原料消失后，向反应液中加入水(30毫升)。混合液用二氯甲烷(40毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用碳酸氢钠水溶液(30毫升×2)合并有机相，再用饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，然后用无 水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40/1)得到4-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(370毫克，两步收率82.4％)。
步骤H：将氢化钠(120毫克，3.0毫摩尔，60％分散于矿物油中)溶于四氢呋喃(5毫升)。反应液在室温下搅拌30分钟后，分别滴加入得到4-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(374.2毫克，1.0毫摩尔)的四氢呋喃溶液(6毫升)和1-乙酰基-5-苯基吡咯烷酮-2-酮(272.7毫克，1.2毫摩尔)的四氢呋喃溶液(6毫升)。0摄氏度反应1小时。TCL板显示未反应，升至室温反应2小时。
LC-MS监测显示原料消失后，向反应体系中加氯化铵水溶液(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(E)-3-((4-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮(190毫克，收率36.8％)。
MS(ESI)M/Z:518.1[M+H] +.
步骤I：将(E)-3-((4-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮(206.9毫克，0.4毫摩尔)和(E)-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶(196.4毫克，0.6毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(16毫升)和水(4毫升)中。再加入碳酸钾(122.4毫克，0.9毫摩尔)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(29.3毫克，0.04毫摩尔)。真空抽空气置换氮气3-4次，反应体系加热至105摄氏度回流并搅拌3小时。
LC-MS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到(E)-3-((4-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮(100毫克，收率42.4％)。
MS(ESI)M/Z:591.1[M+H] +.
步骤J：(E)-3-((4-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮,(118.1毫克，0.2毫摩尔)溶于甲醇(6毫升)中，加入甲基磺酸(163.4毫克，1.7毫摩尔)。反应温度升至60摄氏度反应2小时。
LC-MS监测显示原料消失后，向反应体系中加碳酸氢钠水溶液(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品反相色谱(流动相中含有三氟乙酸)制备得到(E)-3-((4-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(8.2毫克，收率8.1％)。
MS(ESI)M/Z:507.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.54-7.43(m,4H),7.33(s,1H),7.29(d,J＝5.2Hz,4H),7.24-7.17(m,1H),6.90(d,J＝12.4Hz,1H),4.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.29(s,2H),4.01(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.53-3.38(m,2H),3.30(m,1H),2.97(t,J＝12.4Hz,2H),1.96(d,J＝14.6Hz,2H),1.84(d,J＝13.4Hz,1H),1.72(q,J＝13.4Hz,2H),1.51(q,J＝12.6Hz,1H).
实施例12：
(E)-3-((7-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000128
参考实施例11的制备方法得到(E)-3-((7-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(11.3毫克，收率11.2％)。
MS(ESI)M/Z:507.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.73(m,3H),7.67-7.58(m,2H),7.54-7.38(m,3H),7.25-7.16(m,4H),7.15-7.06(m,2H),4.78-4.64(m,1H),4.30(s,2H),4.01(dd,J＝10.2,8.3Hz,1H),3.47(d,J＝12.2Hz,2H),3.28(d,J＝3.0Hz,1H),2.98(t,J＝12.3Hz,2H),1.96(m,2H),1.79(m,3H),1.52(m,1H).
实施例13：
(E)-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-羰基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000129
参考实施例4的制备方法得到(E)-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-羰基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮三氟乙酸盐(50毫克，收率42.4％)。
MS(ESI)M/Z:396.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.69(m,2H),8.20-8.13(m,4H),7.71-7.67(m,2H),7.28-7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.71(s,2H),4.57(s,2H).
实施例14：
(E)-4-(4-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000130
参考实施例5的制备方法得到(E)-4-(4-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(6.7毫克，收率7.9％)。
MS(ESI)M/Z:423.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.67(d,J＝6.8Hz,2H),8.17(d,J＝6.8Hz,2H),8.06(d,J＝7.6Hz,2H),7.66-7.62(m,2H),7.59(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),4.71(m,1H),4.00(m,1H),3.70(s,3H),3.3(m,1H).
实施例15：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000131
参考实施例11的制备方法得到(E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮(120.0毫克，收率57.8％)。
MS(ESI)M/Z:519.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.21(s,1H),8.22(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.52(m,4H),7.45(s,2H),7.32-7.19(m,8H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(m,1H),3.57(m,2H),3.44(s,2H),3.13(m,1H),2.68(d,J＝10.4Hz,2H),1.67(m,2H),1.02(m,6H).
实施例16：
(E)-3-((3-((E)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000132
参考实施例11的制备方法得到(E)-3-((3-((E)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(42.4毫克，收率26.2％)。
MS(ESI)M/Z:504.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.22(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz 1H),7.63(d,J＝8.0Hz 2H),7.58(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,2H),7.32-7.17(m,8H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(t,1H),3.45(s,2H),3.12(d,J＝9.6Hz,1H),2.33(br,8H),2.15(s,3H).
实施例17：
((E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000133
制备方法参考实施例16，最后得到目标产物(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮(10.5毫克，收率18.65％)。
MS(ESI)M/Z:489.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.21(s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.58(s,1H),7.52(s,1H),7.47-7.41(m,2H),7.35-7.16(m,8H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(t,J＝8.8Hz,1H),3.42(s,2H),3.12(d,J＝9.7Hz,1H),2.32(s,4H),1.49(q,J＝5.5Hz,4H),1.39(s,2H).
实施例18：
(E)-3-((3-((E)-4-((二甲基氨基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000134
制备方法参考实施例17，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-((二甲基氨基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮(20.4毫克，收率18.0％)。
MS(ESI)M/Z:449.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.21(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(s,2H),7.35-7.17(m,8H),4.77(d,J＝7.7Hz,1H),3.95-3.82(m,1H),3.39(s,2H),3.12(d,J＝9.7Hz,1H),2.15(s,6H).
实施例19：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-苯基吡烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000135
操作步骤：
步骤A：将(E)-3-((3-碘-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-苯基-2-吡咯烷-2-酮(200.0毫克，0.4毫摩尔)、(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-((E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)苄基吗啉(215.0毫克，0.6毫摩尔)、碳酸钾(138.0毫克，1.0毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20.0毫克，0.04毫摩尔)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(10ml，1,4-二氧六环/水＝4/1)中。将反应体系用氮气置换掉空气。反应液在100摄氏度下反应3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，机相先用饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有，过滤，最后减压浓缩。加减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到(E)-3-((3-((E)-4-(((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-苯基吡咯烷酮-2-酮(215.0毫克，收率89.5％)。
MS(ESI)M/Z:603.3[M+H] +.
步骤B：在室温下，将(E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉)甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-苯基吡咯烷酮-2-酮(215.0毫克，0.4毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)中。随后，加入甲磺酸(270.0毫克，2.9毫摩尔)。反应液在60摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液加入到碳酸氢钠水溶液(20毫升)中，用二氯甲烷/甲醇＝10/1(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用反相液相色谱(流动相中含有三氟乙酸)制备得到(E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(40毫克，收率15.6％)。
MS(ESI)M/Z:519.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(s,1H),7.58-7.52(m,4H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.45-7.25(m,6H),4.95(dd,J＝8.2,3.9Hz,1H),4.35(s,2H),3.80(m,3H),3.37(d,J＝12.3Hz,2H),3.01(dt,J＝17.9,3.5Hz,1H),2.78(t,J＝11.7Hz,2H),1.23(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例20：
(E)-5-苯基-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000136
制备方法参考实施例19，最后得到目标产物(E)-5-苯基-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮(8.29，收率13％)。
MS(ESI)M/Z:489.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.19(s,1H),8.75(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.59(m,3H),7.50(s,2H),7.41-7.27(m,9H),4.87(dd,J＝8.4,3.9Hz,1H),3.78-3.66(m,1H),3.43(s,2H),2.86(d,J＝17.6Hz,1H),2.33(s,4H),1.50(t,J＝5.6Hz,4H),1.39(s,2H).
实施例21：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000137
参考实施例11的制备方法得到((E)-3-((4-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(22.1毫克,收率20.1％)。
MS(ESI)M/Z:549.3[M+H]. +
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(d,J＝12.6Hz,5H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),4.71(d,J＝7.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.98(dd,J＝10.0,7.8Hz,1H),3.79(d,J＝13.0Hz,2H),3.72(s,3H),3.27(d,J＝2.2Hz,2H),1.21(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例22：
(E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000138
参考实施例19的制备方法得到(E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(2.1克，收率86.0％)。
MS(ESI)M/Z:549.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.19(s,1H),8.69(s,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,3H),7.50(d,J＝1.3Hz,2H),7.43-7.28(m,4H),7.28-7.20(m,2H),7.00-6.89(m,2H),4.82(dd,J＝8.1,3.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.72-3.62(m,1H),3.62-3.52(m,2H),3.45(s,2H),2.83(d,J＝17.8Hz,1H),2.68(d,J＝10.6Hz,2H),1.65(t,J＝10.6Hz,2H),1.02(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例23：
(E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000139
制备方法参考实施例22，最后得到目标产物(E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(150.0毫克，收率57.7％)。
MS(ESI)M/Z:549.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.19(s,1H),8.74(s,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,3H),7.51(d,J＝1.5Hz,2H),7.41-7.26(m,5H),6.95-6.82(m,3H),4.85(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.70(ddd,J＝17.8,8.3,2.8Hz,1H),3.57(dqd,J＝12.6,6.2,1.9Hz,2H),3.45(s,2H),2.86(dt,J＝18.0,3.5Hz,1H),2.68(d,J＝9.8Hz,2H),1.71-1.59(m,2H),1.02(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例24：
(E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000140
制备方法参考实施例19，最后得到目标产物(E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(83.7毫克，收率32％)。
MS(ESI)M/Z:549.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.20(s,1H),8.61(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.72-7.61(m,3H),7.50(s,2H),7.37-7.24(m,5H),7.18(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),5.07(dd,J＝8.5,3.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.75-3.64(m,1H),3.57(m,2H),3.45(s,2H),2.76(dt,J＝17.9,3.0Hz,1H),2.68(d,J＝10.8Hz,2H),1.65(t,J＝10.6Hz,2H),1.02(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例25：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000141
反应路线:
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(26.53毫克，收率14％)。
MS(ESI)M/Z:549.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.23(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(s,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(s,2H),7.35-7.18(m,4H),6.87-6.74(m,3H),4.74(d,J＝7.6Hz,1H),3.92-3.84(m,1H),3.69(s,3H),3.61-3.52(m,2H),3.44(s,2H),3.12(d,J＝9.9Hz,1H),2.67(d,J＝10.8Hz,2H),1.64(t,J＝10.7Hz,2H),1.02(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例26&27：
实施例26：
(E)-3-((3-((E)-4-((((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000142
实施例27：
(Z)-3-((3-((E)-4-((((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000143
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000144
操作步骤：
步骤A：将(4-(2-甲氧基苯基)-2-氧吡咯烷-3-基)膦酸二乙酯(1.2克，3.7毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)，冰水浴加入二(三甲基硅基)氨基钠(3.7毫升，7.4毫摩尔)，室温搅拌0.5小时，然后冰水浴加入3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(1.3克，3.7毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)，冰水浴搅拌3小时。
TLC监测原料大部分反应，LCMS监测有产物，向反应体系中加氯化铵水溶液(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)得到3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(530.0毫克，收率27.3％)。
MS(ESI)M/Z:530.0,530.3[M+H] +.
步骤B：将3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(300.0毫克，0.6毫摩尔)，(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-((E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)苄基吗啉(303.7毫克，0.8毫摩尔)，碳酸钾(196.0毫克，1.4毫摩尔)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30.0毫克，0.04毫摩尔)溶于1,4二氧六环(16毫升)和水(4毫升)中，氮气置换，100摄氏度反应三个小时。
TLC监测原料大部分反应完，LCMS监测是产物后，向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到3-((3-((E)-4-((((2R，6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(270.0毫克，收率75.1％)
MS(ESI)M/Z:633.1[M+H] +.
步骤C：将3-((3-((E)-4-((((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(270.0毫克，0.4毫摩尔)溶于甲醇(10.0毫升)中，加入甲基磺酸(328.5毫克，3.4毫摩尔)，升温至60摄氏度反应1.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中入碳酸氢钠水溶液(20毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品反相液相色谱(流动相中含有三氟乙酸)制备得到(E)-3-((3-((E)-4-((((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(10.65毫克，收率3.7％)。
MS(ESI)M/Z:549.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.55-7.44(m,5H),7.24-7.18(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.78(t,J＝7.4Hz,1H),4.97(d,J＝7.9Hz,1H),4.33(s,2H),4.02-3.97(m,1H),3.95(s,3H),3.82(s,2H),3.35(d,J＝12.9Hz,2H),3.21(dd,J＝10.3,2.2Hz,1H),2.76(t,J＝11.7Hz,2H),1.22(d,J＝6.2Hz,6H).
(Z)-3-((3-((E)-4-((((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(19毫克，收率6.7％)。
MS(ESI)M/Z:549.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.14(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝7.9,3.1Hz,2H),7.58-7.44(m,5H),7.34-7.25(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),4.59(t,J＝3.3Hz,1H),4.35(s,2H),3.86(s,3H),3.82(m,3H),3.44(dd,J＝9.9,4.8Hz,1H),3.37(d,J＝12.2Hz,2H),2.77(t,J＝11.8Hz,2H),1.23(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例28：
(E)-4-(4-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-亚甲基)苯乙烯基)-1H-吲哚-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000145
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-4-(4-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-亚甲基)苯乙烯基)-1H-吲哚-6-基)亚甲基)吡咯烷(26毫克，收率15％)。
MS(ESI)M/Z:519.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.21(s,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(s,1H),7.50(s,1H),7.45(s,2H),7.27(m,3H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),4.69(d,J＝7.5Hz,1H),3.85(t,J＝8.7Hz,1H),3.68(s,3H),3.42(s,2H),3.09(d,J＝9.7Hz,1H),2.36-2.28(m,4H),1.49(m,4H),1.39(m,2H).
实施例29：
(E)-5-(4-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000146
制备方法参考实施例19，最后得到目标产物(E)-5-(4-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮(60.7毫克，收率47％)。
MS(ESI)M/Z:519.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.18(s,1H),8.68(s,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.72-7.61(m,3H),7.50(s,2H),7.40-7.20(m,6H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),4.82(dd,J＝8.2,3.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.72-3.59(m,1H),3.42(s,2H),2.83(d,J＝17.6Hz,1H),2.32(s,4H),1.49(m,4H),1.39(s,2H).
实施例30：
(E)-5-(3-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000147
制备方法参考实施例19，最后得到目标产物(E)-5-(3-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮(60.9毫克，收率35.4％)。
MS(ESI)M/Z:519.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.18(s,1H),8.74(s,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.71-7.61(m,3H),7.50(s,2H),7.41-7.27(m,5H),6.95-6.84(m,3H),4.85(dd,J＝8.2,3.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.70(m,1H),3.43(s,2H),2.86(dt,J＝17.8,3.5Hz,1H),2.33(s,4H),1.50(m,4H),1.39(s,2H).
实施例31：
(E)-5-(2-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000148
制备方法参考实施例19，最后得到目标产物(E)-5-(2-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮(12.2毫克，收率4.7％)。
MS(ESI)M/Z:519.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.19(s,1H),8.60(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(m,3H),7.49(s,2H),7.33-7.26(m,5H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(t,1H),5.07(m,1H),3.84(s,3H),3.70(m,1H),2.76(d,J＝17.6Hz,1H),2.33(br,4H),1.50-1.40(m,6H).
实施例32：
(E)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000149
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮(13.7毫克，收率7.8％)。
MS(ESI)M/Z:518.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.22(s,1H),8.22(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.58(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,2H),7.32-7.18(m,4H),6.86-6.80(m,2H),6.77(m,1H),4.74(d,J＝7.6Hz,1H),3.87(dd,J＝9.7,7.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.42(s,2H),3.12(d,J＝9.9Hz,1H),2.32(m,4H),1.49(m,4H),1.39(s,2H).
实施例33：
(E)-4-(2-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
实施例34：
(Z)-4-(2-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000150
制备方法参考实施例26、27，制备得到目标产物(E)-4-(2-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(11.3毫克，收率6.3％)。
MS(ESI)M/Z:519.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(d,J＝6.1Hz,4H),7.46(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.05(m,2H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),4.97(d,J＝7.9Hz,1H),4.29(s,2H),3.95(s,3H),3.47(d,J＝12.2Hz,2H),3.38-3.33(m,1H),3.21(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),3.04-2.90(m,2H),1.96(d,J＝14.6Hz,2H),1.84(d,J＝13.7Hz,1H),1.73(q,J＝13.9,13.4Hz,2H),1.53(t,J＝12.6Hz,1H).
目标产物(Z)-4-(2-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(24毫克，收率13.4％)。
MS(ESI)M/Z:519.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.13(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.55-7.42(m,5H),7.34-7.24(m,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(m,1H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),4.58(m,1H),4.26(s,2H),3.86(s,3H),3.81(dd,J＝9.9,8.7Hz,1H),3.50-3.40(m,3H),2.94(td,J＝12.6,3.0Hz,2H),1.93(dt,m,2H),1.88-1.65(m,3H),1.56-1.40(m,1H).
实施例35：
(E)-4-苯基-3-((3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000151
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-4-苯基-3-((3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮(5.1毫克，收率6％)。
MS(ESI)M/Z:475.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.21(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(s,2H),7.34-7.17(m,8H),4.77(d,J＝7.7Hz,1H),3.89(t,J＝8.8Hz,1H),3.57(s,2H),3.12(d,J＝9.9Hz,1H),2.42(m,4H),1.77-1.63(m,4H).
实施例36：
(E)-3-((3-((E)-4-(环丁胺甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(对甲氧基)苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000152
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(环丁胺甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(对甲氧基)苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(4毫克，收率12％)。
MS(ESI)M/Z:461.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.71-7.63(m,3H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝2.9Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.32-7.24(m,5H),7.23-7.16(m,1H),4.78(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H),4.14(s,2H),4.01(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.90(t,J＝7.9Hz,4H),3.30(m,1H),2.45-2.35(m,2H).
实施例37：
(E)-3-((3-((E)-4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000153
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮(39.23毫克，收率22.76％)。
MS(ESI)M/Z:525.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.22(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(s,2H),7.36-7.16(m,8H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.55(s,2H),3.12(d,J＝10.1Hz,1H),2.50-2.36(m,4H),1.96(m,4H).
实施例38：
(E)-4-(4-氟苯基)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-亚甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000154
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-4-(4-氟苯基)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-亚甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(17.5毫克，收率12.0％)。
MS(ESI)M/Z:507.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.22(s,1H),8.43-8.34(m,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,2H),7.56-7.43(m,5H),7.31-7.23(m,4H),6.53(m,1H),4.37(m,1H),3.75(m,1H),3.35(m,2H),3.20(m,1H),2.34(m,4H),1.50(m,4H),1.40(m,2H).
实施例39：
(E)-3-(3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-7-氟-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000155
参考实施例11的制备方法得到(E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-7-氟-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(11.31毫克，收率6.7％)。
MS(ESI)M/Z:537.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.80-7.72(m,3H),7.66-7.61(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.42(m,2H),7.28-7.04(m,5H),4.74(dt,J＝8.4,3.0Hz,1H),4.35(s,2H),4.01(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),3.90-3.76(m,2H),3.37(d,J＝12.4Hz,2H),3.29-3.26(m,1H),2.78(t,J＝11.6Hz,2H),1.23(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例40：
(E)-3-((3-((E)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000156
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(6毫克，收率10％)。
MS(ESI)M/Z:503.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(s,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.34-7.24(m,5H),7.22-7.16(m,1H),4.84-4.73(m,4H),4.41-4.29(m,5H),4.01(dd,J＝10.1,8.0Hz,2H).
实施例41：
(E)-3-((3-((E)-4-((吗啉甲基苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000157
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-((吗啉甲基苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(5.0毫克，收率6.0％)。
MS(ESI)M/Z:507.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.22(s,1H),8.43(s,1H),8.35(s,1H),8.06(s,1H),7.74-7.60(m,2H),7.56-7.37(m,4H),7.33-7.08(m,5H),6.63-6.51(m,1H),4.45-4.31(m,1H),4.20-4.04(m,1H),3.78(t,J＝9.2Hz,1H),3.43(s,2H),2.39-2.22(m,4H),1.56-1.47(m,4H),0.89-0.81(m,2H).
实施例42：
(E)-3-(3-(4-(4-羟基哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1-H-吲唑-6-亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000158
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000159
操作步骤：
步骤A：将4-(E)-2-(6-(E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷酮-3-亚甲基)-1-H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲醛(50毫克，0.1毫摩尔)和4-羟基哌啶(72毫克，0.7毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(6毫升)和四氢呋喃(2毫升)，然后加入乙酸(0.1毫升)，搅拌10分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(150毫克，0.7毫摩尔)，45摄氏度回流反应过夜。
LCMS监测反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)和二氯甲烷(10毫升)分液萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩，制备柱纯化得产品(E)-3-(3-(4-(4-羟基哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(3.1毫克，收率5.0％)。
MS(ESI)M/Z:505.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.50-7.52(m,5H),7.38-7.25(m,5H),7.20-7.21(m,1H),4.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.32(d,J＝8.8Hz,2H),4.00-4.05(m,2H),3.57-3.45(m,2H),3.07-3.09(m,3H),2.13-2.15(m,2H),1.90-1.92(m,3H).C 32H 32N 4O 2.
实施例43：
(E)-3-((3-((E)-4-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000160
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮(4.4毫克，收率13.8％)。
MS(ESI)M/Z:530.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.23(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.55(m,3H),7.47-7.49(m,3H),7.36-7.09(m,7H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(t,J＝8.9Hz,1H),3.44(m,4H),3.12(d,J＝9.6Hz,2H),2.30-2.32(m,4H),1.69-1.49(m,1H),1.22-1.24(m,1H),0.38-0.39(m,2H),0.27-0.28(m,2H).
实施例44：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000161
制备方法参考实施例11，得目标产物(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮(5.4毫克，收率7％)
MS(ESI)M/Z:571.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.50(m,5H),7.30-7.26(m,5H),7.20-7.19(m,1H),4.76(d,J＝8.0Hz,2H),4.35(s,2H),4.02(t,J＝8.4Hz,1H),3.46-3.43(m,2H),3.31-3.30(m,6H),2.82-2.76(m,2H).
实施例45：
(E)-3-((3-((E)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000162
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(3.4毫克，收率5.8％)。
MS(ESI)M/Z:517.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.50(m,5H),7.35-7.18(m,6H),4.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.55(s,2H),4.36(s,2H),4.04(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.34-3.24(m,5H),2.19-2.12(m,2H),2.01(m,2H).
实施例46：
(E)-3-((3-((E)-4-(1-吗啉代乙基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000163
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(1-吗啉代乙基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(8.49毫克，收率14.2％)。
MS(ESI)M/Z:505.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.58-7.50(m,5H),7.37-7.26(m,5H),7.22(m,1H),4.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.50(q,J＝6.9Hz,1H),4.13(m,1H),4.04(m,2H),3.81(m,2H),3.70(m,2H),3.33-3.14(m,3H),1.80(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例47：
(E)-3-((3-((E)-4-((1,1-二氧硫吗啉)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000164
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-((1,1-二氧硫吗啉)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(2.27毫克，收率1.2％)。
MS(ESI)M/Z:639.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.22(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(s,1H),7.58-7.47(m,3H),7.35-7.19(m,8H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),3.68(s,2H),3.16-3.08(m,5H),2.92-2.84(m,4H).
实施例48：
(E)-3-((3-((E)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000165
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(15.22毫克，收率19.6％)。
MS(ESI)M/Z:533.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(m,3H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.22(m,5H),7.21(m,1H),4.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.52(m,1H),4.03(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.65(s,3H),2.92(br,1H),2.61(br,1H),1.25(s,3H),1.09(s,3H).
实施例49：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)苯乙烯基)-1H--吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000166
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(3.85毫克，收率5％)。
MS(ESI)M/Z:517.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.52(m,5H),7.33-7.29(m,5H),7.23(m,1H),4.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(m,2H),4.04(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.93-3.82(m,4H),3.71-3.50(m,3H),3.09(m,2H),2.93(m,2H).
实施例50：
(E)-3-((3-((E)-4-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000167
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(5.8毫克，收率8％)。
MS(ESI)M/Z:505.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,2H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(d,J＝16.9Hz,4H),7.39-7.17(m,6H),4.81(d,J＝8.1Hz,1H),4.43(d,J＝26.4Hz,3H),4.26-3.92(m,6H),3.30(s,2H),1.54(d,J＝8.3Hz,3H).
实施例51：
(E)-3-((3-((E)-4-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000168
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(3.8毫克，收率3.7％)。
MS(ESI)M/Z:519.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.51(s,4H),7.37-7.26(m,5H),7.2-7.22(m,1H),4.85-4.76(m,1H),4.50-4.33(m,5H),4.04-4.05(m,3H),3.73-3.74(m,2H),1.19(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例52：
(E)-3-((3-((E)-4-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000169
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮(6.17毫克，收率6.5％)。
MS(ESI)M/Z:506.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.21(s,1H),8.22(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(s,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(s,2H),7.35-7.12(m,6H),5.21(d,J＝4.4Hz,1H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.30-4.22(m,1H),3.95-3.72(m,3H),3.29-3.06(m,4H),1.80-1.61(m,3H),1.32-1.06(m,4H).
实施例53：
1-(4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-4-甲腈三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000170
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物1-(4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亚基)甲基)-1H-吲哚唑-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-4-甲腈三氟乙酸盐(21.55毫克，收率29.6％)。
MS(ESI)M/Z:514.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝10Hz,5H),7.35-7.28(m,5H),7.25-7.18(m,1H),4.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.45(s,1H),4.36(s,1H),4.04(dd,J＝ 10.0,8.0Hz,1H),3.59-3.60(m,2H),3.27-3.28(m,1H),3.13-3.00(m,2H),2.39(d,J＝14.6Hz,1H),2.28(d,J＝14.9Hz,1H),2.18-1.94(m,3H).
实施例54：
(E)-3-((3-((E)-4-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000171
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(1.85毫克，收率5％)。
MS(ESI)M/Z:519.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.54(m,5H),7.42-7.27(m,5H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),4.82(s,1H),4.36(s,2H),4.04(dd,J＝10.0,8.0Hz,1H),3.36(s,2H),2.05(d,J＝6.4Hz,1H),1.90-1.74(m,4H),1.31(d,J＝5.2Hz,5H).
实施例55：
(E)-3-(3-(4-(4-(2-氧杂-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000172
制备方法参考实施例11，得到产物(E)-3-(3-(4-(4-(2-氧杂-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(4.68毫克，收率9.0％)。
MS(ESI)M/Z:531.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.53-7.49(m,5H),7.30-7.26(m,5H),7.20-7.19(m,1H),4.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.56(s,2H),4.41(s,2H),4.29(s,2H),4.02(t,J＝8.0Hz,1H),3.47-3.46(m,2H),3.09-3.05(m,2H),2.40-2.36(m,2H),1.93-1.89(m,2H).
实施例56：
(E)-3-((3-((E)-4-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000173
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(3.5毫克，收率8.7％)。
MS(ESI)M/Z:545.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.53(m,5H),7.33-7.23(m,6H),4.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(d,J＝10.1Hz,2H),4.04(m,1H),3.91(m,2H),3.74(s,1H),3.54-3.46(m,3H),3.19-3.04(m,2H),2.04-1.78(m,6H).
实施例57：
1-(4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000174
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物1-(4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)哌啶2-酮(43.7毫克，收率21.9％)。
MS(ESI)M/Z:503.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.23(s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,2H),7.37-7.13(m,8H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.89-3.90(m,1H),3.18(s,2H),3.12-3.13(m,1H),2.31-2.32(m,2H),1.71-1.72(m,4H).
实施例58：
(E)-3-((3-((E)-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000175
制备方法参考实施例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(5.6毫克，收率5.9％)。
MS(ESI)M/Z:531.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.58-7.49(m,5H),7.35-7.18(m,6H),4.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.43(s,2H),4.11-3.98(m,5H),3.69-3.59(m,4H),1.90(d,J＝6.0Hz,4H).
实施例59：
(E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000176
制备方法参考实施例11，得到(E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(15.47毫克，收率13.1％)。
MS(ESI)M/Z:519.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.68(d,J＝3.6Hz,1H),7.65(d,J＝4.8Hz,2H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝3.7Hz,4H),7.28-7.22(m,1H),7.15(s,1H),6.51(s,1H),4.80(d,J＝8.0Hz,1H),4.29(s,2H),4.02(dd,J＝10.1,8.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.50-3.43(m,2H),3.03-2.93(m,3H),2.03-1.93(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.58-1.46(m,1H).
实施例60：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(3-(哌啶-1-基)氧杂环丁-3-基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000177
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000178
操作步骤：
步骤A：在室温和氮气保护下，将氧杂环丁烷-3-酮(5.0克，0.07摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中，再加入叔丁基亚磺酰胺(10.0克，0.08摩尔)，随后加入将钛酸四异丙酯(39克，0.14摩尔)，在45摄氏度下搅拌过夜。
冷却至室温，向体系中加入碳酸氢钠水溶液(200毫升)淬灭。搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷(50毫升)洗涤硅藻土，滤液分层，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到2-甲基-N-(氧杂环丁-3-亚烷基)丙烷-2-亚磺酰胺(7.6克，收率62.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ5.83-5.64(m,2H),5.56-5.31(m,2H),1.27(s,9H).
步骤B：在室温和氮气保护下，将对二溴苯(13.2克，0.056摩尔)加入无水四氢呋喃(120毫升)中，降温到零下78摄氏度，加入正丁基锂(2.5M，23毫升，0.057摩尔)，在零下78摄氏度下搅拌1小时，随后向混合液中缓慢加入2-甲基-N-(氧杂环丁-3-亚烷基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.6克，0.038摩尔)在零下78摄氏度下搅拌30分钟，升温至室温，反应在室温下搅拌1小时。
点板监测显示原料消失后，在向体系中加氯化铵水溶液(200毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(300毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到N-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.5克，收率76.0％)。
MS(ESI)M/Z:333.9[M+H] +.
步骤C：将N-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1克，3.4毫摩尔)溶于乙酸乙酯(10毫升)中，降温至0摄氏度，再加入盐酸二氧六环溶液(5M)(2毫升，10.0毫摩尔)，随后反应在0摄氏度下搅拌2小时。点板监测未反应完全，升温至室温，在室温下搅拌30分钟。
点板监测显示原料消失后，向反应液中加入石油醚(20毫升)，在室温下搅拌30分钟，过滤，得到3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(830.0毫克，收率91.7％)。
步骤D：在室温下，将3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(830.0毫克，3.4毫摩尔)溶于无水乙腈(40毫升)。再加入1,5-二碘戊烷(1.3克，4.1毫摩尔)，碳酸钾(1.9克，13.7毫摩尔)，随后四丁基溴化铵(110.0毫克，0.34毫摩尔)反应液在60摄氏度下搅拌64小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入乙酸乙酯(40毫升)，过滤混合液，浓缩滤液，随后加入水(50毫升),混合液用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(40毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到1-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)哌啶(600毫克，收率64.7％)。
MS(ESI)M/Z:296.1[M+H] +.
步骤E：在室温和氮气保护下，将1-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)哌啶(600.0毫克，2.0毫摩尔)溶于甲苯(12毫升)。随后，在加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(405毫克，2.6毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(523毫克，4.0毫摩尔)。随后加入四氟硼酸三叔丁基膦(1.8克，5.1毫摩尔)，Pd 2(dba) 3(58.0毫克，0.1毫摩尔)，然后氮气置换，在90摄氏度下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入氯化铵溶液(50毫升)，混合液用乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到1-(3-(4-((E)-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)乙烯基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶(560.0毫克，收率74.8％)。
MS(ESI)M/Z:370.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝18.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.19(d,J＝18.4Hz,1H),4.90(s,4H),2.18(br,4H),1.62(br,4H),1.34(s,12H),1.27(m,2H).
步骤F：在室温和氮气保护下，将(3E)-3-((3-碘-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(200.0毫克，0.4毫摩尔)和1-(3-(4-((E)-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)乙烯基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶(210.0毫克，0.57毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(4毫升)。随后，加入碳酸钾(138.0毫克，1.0毫摩尔)，水(1毫升)，(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(20.0毫克，0.027毫摩尔)，然后氮气置换。在100摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入氯化铵溶液(30毫升)，混合液用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(40毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到(3E)-3-((1-(氧杂-2-基)-3-((E)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)氧杂环丁-3-基)苯基)乙烯基))-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(140毫克，收率57.0％)。
MS(ESI)M/Z:614.9[M+H] +.
步骤G：在室温下，将(3E)-3-((1-(氧杂-2-基)-3-((E)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)氧杂环丁-3-基)苯基)乙烯基))-1H-吲唑-6-基)亚甲基}-4-苯基吡咯烷-2-酮(140.0毫克，0.22毫摩尔)溶于甲醇(4毫升)，随后，加入甲基磺酸(250.0毫克，2.6毫摩尔)，反应液在60摄氏度下搅拌2小时。
点板监测显示原料消失后，加入碳酸氢钠水溶液(30毫升),混合液用二氯甲烷(40毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物制备纯化(纯化试剂中含有三氟乙酸)得(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(3-(哌啶-1-基)氧杂环丁-3-基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(54.9毫克，收率37.4％)。
MS(ESI)M/Z:531.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.90(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝2.5Hz,3H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.28-7.16(m,5H),7.16-7.07(m,1H),5.17-5.06(m,4H),4.73(m,1H),3.94(dd,J＝10.1,8.1Hz,1H),3.55(m,2H),2.46(m,2H),1.84(m,5H),1.23(m,1H).
实施例61：
(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000179
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000180
操作步骤：
步骤A：将8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(500毫克，3.2毫摩尔)溶于四氢呋喃(7.5毫升)中加入4-二甲氨基吡啶(196.8毫克，1.6毫摩尔)和BOC-酸酐(1.05克，4.8毫摩尔)，室温搅拌过夜。
TLC监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭，用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到3-氧杂-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-羧酸叔丁酯(750毫克，收率91.2％)。
步骤B：3-氧杂-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-羧酸叔丁酯(200毫克，0.78毫摩尔)溶于四氢呋喃(3毫升)中，-78摄氏度下滴加LiHMDS(1摩尔/升，0.78毫升，0.78毫摩尔)。-78摄氏度搅拌30分钟，加入3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(232.6毫克，0.65毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)的溶液，室温搅拌2小时。
TLC监测显示原料大部分消失后，LC-MS监测显示是产物后，向反应体系中加氯化铵溶液(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(E)-4((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(100毫克，收率31.3％)。
MS(ESI)M/Z:493.8[M+H] +.
步骤C：将(E)-4-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(100毫克，0.20毫摩尔)，(E)-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶(99.6毫克，0.30毫摩尔)，碳酸钾(70毫克，0.51毫摩尔)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(14.8毫克，0.02毫摩尔)溶于1,4二氧六环(4毫升)和水(1毫升)中，氮气置换，100摄氏度反应三个小时。
TLC监测原料大部分反应完，LCMS监测是产物后，向反应液中加入水(15毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮(80毫克，收率69.7％)。
MS(ESI)M/Z:567.1[M+H] +.
步骤D：将(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮(80毫克，0.14毫摩尔)溶于甲醇(4毫升)中，加入甲基磺酸(135.8毫克，1.4毫摩尔)，升温至60摄氏度反应1.5小时。
TLC监测原料反应完，LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中入碳酸氢钠水溶液(20毫升)淬灭，混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品制备纯化(纯化试剂中含三氟乙酸)得到(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮三氟乙酸盐(4.77毫克，收率5％)。
MS(ESI)M/Z:483.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.73-7.45(m,6H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.34(s,2H),3.82(dd,J＝12.0,4.9Hz,2H),3.54-3.49(m,4H),3.01(t,J＝12.5Hz,2H),2.22(m,2H),2.05-1.67(m,7H),1.57(m,3H).
实施例62：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-2-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000181
制备方法参考实施例11，得(E)-4-苯基-3-((3-((E)-2-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(31.5毫克，收率21.4％)。
MS(ESI)M/Z:490.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.79-7.44(m,5H),7.44-7.23(m,5H),7.21(dq,J＝5.9,2.8Hz,1H),4.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.46(s,2H),4.04(dd,J＝10.1,8.0Hz,2H),3.28-3.20(m,4H),2.02-1.50(m,6H).
实施例63：
(E)-3-((3-((E)-2-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000182
参考实施例11的制备方法得到(E)-3-((3-((E)-2-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(1.7毫克，收率2％)。
MS(ESI)M/Z:519.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.73-7.60(m,2H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.48-7.32(m,2H),7.29-7.06(m,7H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),5.24(t,J＝4.9Hz,1H),4.20(s,2H),4.00-3.85(m,4H),3.39(m,2H),2.89(t,J＝12.3Hz,2H),2.00-1.31(m,7H).
实施例64：
(E)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1-H-吲-6-亚甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000183
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000184
操作步骤：
步骤A：将化合物1-乙酰吡咯烷-2-酮(200毫克，1.5毫摩尔)溶于干燥的四氢呋喃(5毫升)中。冰盐浴冷却至小于0摄氏度，搅拌下加入氢化钠(60％，0.2克，4.2毫摩尔)，该温度下反应20分钟。加入(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(0.5毫克，1.4毫摩尔)，室温反应过夜。
LCMS监测显示原料消失后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃洗水相两次。合并有机相，干燥，减压浓缩。所得残余物用制备柱纯化(甲醇/二氯甲烷1:10)，得到(E)-3-(3-碘-1-四氢-2H-吡喃-2-基)-1-H-吲唑-6-基亚甲基)吡咯烷-2-酮(230毫克，收率38.7％)。
MS(ESI)M/Z:423.6[M+H] +.
步骤B：将(E)-3-(3-碘-1-四氢-2H-吡喃-2-基)-1-H-吲唑-6-基亚甲基)吡咯烷-2-酮(230毫克，0.5毫摩尔)和(E)-1-(4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶(267毫克，0.8毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(8毫升)中，然后向其中加入碳酸钾(186毫克，1.4毫摩尔)，水(2毫升)，Pd(dppf)Cl 2(40毫克，0.05毫摩尔)反应体系加热至80摄氏度搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，用乙酸乙酯(20毫升)萃取，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩，粗品使用制备柱纯化(甲醇/二氯甲烷1:10)得到产品(E)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷酮-2-酮(90毫克，收率33.3％)。
MS(ESI)M/Z:497.0[M+H] +.
步骤C：将(E)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1-H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷酮-2-酮(90毫克，0.2毫摩尔)溶于甲醇(6毫升)中，然后向其中加入甲磺酸(174毫克，1.8毫摩尔)，反应体系加热至60摄氏度搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入碳酸氢钠溶液中和使pH为碱性，然后用二氯甲烷(10毫升)萃取，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品用二氯甲烷打浆，抽滤，取滤饼烘干。加入水(2毫升)，乙腈(2毫升)和三氟乙酸(1滴)冻干，得到(E)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1-H-吲-6-亚甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(18.1毫克，收率19.1％)。
MS(ESI)M/Z:413.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.39(t,J＝2.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.58(dd,J＝7.0,5.8Hz,2H),3.53-3.44(m,2H),3.29-3.24(m,2H),3.05-2.92(m,2H),1.97(d,J＝14.9Hz,2H),1.85(d,J＝13.2Hz,1H),1.74(q,J＝13.6,13.1Hz,2H),1.52(q,J＝12.7Hz,1H).
实施例65：
(E)-4,4-二甲基-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000185
制备方法参考实施例64，得目标产物(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-3-酮三氟乙酸盐(14.71毫克，收率29.2％)。
MS(ESI)M/Z:441.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.1,1.7Hz,2H),7.63-7.51(m,5H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),4.34(s,2H),3.58-3.46(m,2H),3.20(s,2H),3.08-2.94(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.61-1.48(m,1H),1.33(s,6H).
实施例66&67：
(S或R,E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000186
制备方法参考实施例16，得到(S或R,E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮，采用HPLC分离，实施例66化合物，出峰时间4.1min和实施例67化合物，出峰时间5.6min。
HPLC条件：
色谱柱：手性柱S-AD 0.46cmI.D.×15cm L，5um
流动相：甲醇//乙腈/二乙醇胺＝50/50/0.05(v/v/v)
流速：0.8ml/min.
实施例66：
MS(ESI)M/Z:519.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.22(s,1H),8.22(s,1H),7.55-7.40(m,5H),7.37-7.25(m,6H),7.27-7.17(m,2H),6.50(s,1H),4.80(dt,J＝8.0,2.2Hz,1H),3.89(dd,J＝9.7,7.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.35(s,2H),3.13-3.06(m,1H),2.37-2.31(m,4H),1.50(m,4H),1.39(m,2H).C 33H 34N 4O 2.
实施例67：
MS(ESI)M/Z:519.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.22(s,1H),8.22(s,1H),7.55-7.40(m,5H),7.37-7.25(m,6H),7.27-7.17(m,2H),6.50(s,1H),4.80(dt,J＝8.0,2.2Hz,1H),3.89(dd,J＝9.7,7.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.35(s,2H),3.13-3.06(m,1H),2.37-2.31(m,4H),1.50(m,4H),1.39(m,2H).C 33H 34N 4O 2.
实施例68：
(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000187
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000188
操作步骤：
步骤A：将3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(500毫克，1.96毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中加入4-二甲氨基吡啶(120毫克，0.99毫摩尔)和BOC-酸酐(643毫克，2.95毫摩尔)，室温搅拌过夜。
TLC监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭，用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二羧酸二叔丁基酯(0.69克，白色固体，收率99％)。
步骤B：3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二羧酸二叔丁基酯(299毫克，毫摩尔)溶于四氢呋喃(4毫升)中，-78摄氏度下滴加LiHMDS(1摩尔/升，0.84毫升，0.84毫摩尔)。-78摄氏度搅拌30分钟，加入3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(250毫克，0.70毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)的溶液，室温搅拌2小时。
TLC监测显示原料大部分消失后，LC-MS监测显示是产物后，向反应体系中加氯化铵溶液(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到叔丁基(E)-4-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(160毫克，黄色固体，收率38.5％)。
MS(ESI)M/Z:592.8[M+H] +.
步骤C：将叔丁基(E)-4-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(160毫克，0.27毫摩尔)，(E)-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶(133毫克，0.41毫摩尔)，碳酸钠(72毫克，0.68毫摩尔)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16毫克)溶于1,4二氧六环(4毫升)和水(1毫升)中，氮气置换，100摄氏度反应三个小时。
TLC监测原料大部分反应完，LCMS监测是产物后，向反应液中加入水(15毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到叔丁基(E)-3-氧代-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(150毫克，淡黄色固体，收率83.7％)。
MS(ESI)M/Z:666.2[M+H] +.
步骤D：将(E)-3-氧代-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(150毫克，0.23毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)中，加入甲基磺酸(325毫克，3.38毫摩尔)，升温至60摄氏度反应1.5小时。
TLC监测原料反应完，LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中入碳酸氢钠水溶液(20毫升)淬灭，混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品制备纯化(纯化试剂中含有三氟乙酸)得到(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮三氟乙酸盐(21.75毫克，收率16.2％)。
MS(ESI)M/Z:482.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(s,1H),7.50(s,2H),7.48-7.43(m,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(s,2H),3.39(m,4H),3.15(d,J＝13.1Hz,2H),3.01-2.84(m,4H),2.04(t,J＝14.1Hz,2H),1.89-1.44(m,8H).
实施例69：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000189
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(13.5毫克，收率7.5％)。
MS(ESI)M/Z:490.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.20(s,1H),8.22(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.63-7.55(m,3H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(s,2H),7.34-7.13(m,8H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),3.94-3.85(m,2H),3.84-3.76(m,2H),3.28-3.17(m,2H),3.12(d,J＝9.8Hz,1H),1.78-1.67(m,1H),1.53-1.43(m,2H),1.28-1.13(m,3H).
实施例70：
(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)异吲哚-1-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000190
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000191
操作步骤：
步骤A：将(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.0克，6.0毫摩尔)和三乙胺(909毫克，9.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中。冰水浴下向其中滴加2-溴苯甲酰氯(1.3克，6.0毫摩尔)加完室温下反应1小时。
TLC监测显示原料消失后，向反应液中加入1M稀盐酸(20毫升)。混合液用DCM(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到2-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(1.6克，收率76.6％)。
步骤B：将(E)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(184.7毫克，0.5毫摩尔)，(1-重氮-2-氧丙基)膦酸二甲酯(134.5毫克，0.7毫摩尔)和碳酸钾(149.6毫克，1.1毫摩尔)加入甲醇(2毫升)中，室温搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(4毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯3/1)得到(E)-6-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑(138.3毫克，收率75.8％)。
MS(ESI)M/Z:376.2[M+H] +.
步骤C：将(E)-6-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑(182.5毫克，0.50毫摩尔)，2-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(525.3毫克，1.5毫摩尔)，三乙胺(506.0毫克，5.0毫摩尔)，碘化亚铜(11.4毫克，0.06毫摩尔)和二(三苯基膦)二氯化钯(42.1毫克，0.06毫摩尔)加入乙腈(2毫升)中，氮气置换3次，室温搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(4毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1/1)得到(E)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)乙炔基苯甲酰胺(105.7毫克，收率33.3％)。
MS(ESI)M/Z:635.5[M+H] +.
步骤D：将(E)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)乙炔基苯甲酰胺(253.9毫克，0.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)。然后再加入叔丁醇钠(38.4毫克，0.4毫摩尔)反应体系在室温下反应1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(40毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到(E)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-3-((1-(4-甲氧基苄基)-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)异吲哚-1-酮(214.8毫克，收率84.6％)。
MS(ESI)M/Z:635.3[M+H] +.
步骤E：在室温下，将(E)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-3-((1-(4-甲氧基苄基)-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)异吲哚-1-酮(190.4毫克，0.3毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中。反应液在60摄氏度下反应过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加碳酸氢钠水溶液(40毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物制备纯化(纯化试剂中含有三氟乙酸)得到(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(24.0毫克，收率22.0％)。
MS(ESI)M/Z:365.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.63(s,1H),10.96(s,1H),8.75(d,J＝5.8Hz,2H),8.29(d,J＝8.6Hz,1H),8.19-8.06(m,4H),7.84(s,1H),7.81-7.77(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.67(d,J＝16.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),6.97(s,1H).
实施例71：
1-(4-(E)-2-(6-(E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷酮-3-亚甲基)-2-基)-1-H-吲唑-3-基乙烯基)苄基)3-氰基哌啶三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000192
制备方法参考实例11，最后得到目标产物1-(4-(E)-2-(6-(E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷酮-3-亚甲基)-2-基)-1-H-吲唑-3-基乙烯基)苄基)3-氰基哌啶三氟乙酸盐(4.1毫克，收率4％)。
MS(ESI)M/Z:514.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.51(m,5H),7.30-7.26(m,5H),7.20-7.18(m,1H),4.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.37(s,2H),4.04-3.99(m,1H),3.50(m,2H),3.31-3.30(m,2H),2.15-189(m,4H).
实施例72：
(E)-3-((3-((E)-4-(吗啉代甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000193
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(吗啉代甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(60毫克，收率59.1％)。
MS(ESI)M/Z:591.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.22(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.45(m,6H),7.32-7.19(m,8H),4.77(d,J＝6.8Hz,1H),3.89(t,1H),3.58(m,4H),3.46(m,2H),3.12(d,J＝9.6Hz,1H),2.36(m,4H).
实施例73：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(1-(哌啶-1-基)环丙基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000194
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(1-(哌啶-1-基)环丙基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(16.6毫克，收率31.6％)。
MS(ESI)M/Z:515.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(dd,J＝8.8,3.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,2.5Hz,2H),7.70-7.60(m,3H),7.58-7.50(m,3H),7.37-7.26(m,5H),7.22(tt,J＝5.5,3.0Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),4.04(ddd,J＝9.4,8.0,1.2Hz,1H),3.77(d,J＝12.0Hz,2H),2.90(t,J＝12.7Hz,2H),1.96(d,J＝14.3Hz,2H),1.78(m,4H),1.55(s,2H),1.36(m,3H).
实施例74：
4-(4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)哌嗪-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000195
制备方法参考实例11，最后得到目标产物4-(4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(13.3毫克，收率18％)。
MS(ESI)M/Z:504.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.56-7.47(m,5H),7.32-7.23(m,5H),7.19(tt,J＝5.8,3.1Hz,1H),5.01-4.83(m,2H),4.81-4.74(m,1H),4.41(s,2H),4.01(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.80(s,2H),3.58-3.50(m,4H),3.45-3.29(m,2H).
实施例75：
(E)-3-((3-((E)-4-(((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000196
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮(8.3毫克，收率11.3％)。
MS(ESI)M/Z:519.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.59-7.50(m,5H),7.37-7.26(m,5H),7.22(tt,J＝5.7,2.9Hz,1H),4.86-4.78(m,1H),4.62(d,J＝13.0Hz,1H),4.31(d,J＝13.0Hz,1H),4.05(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.87(m,1H),3.60(d,J＝5.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.45(s,3H),2.31(m, 1H),2.23-2.10(m,1H),2.07-1.86(m,2H).
实施例76：
(E)-3-((3-((E)-4-(((R)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000197
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(((R)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸盐(5.4毫克，收率6.4％)。
MS(ESI)M/Z:531.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.60-7.49(m,5H),7.37-7.26(m,5H),7.22(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.52(d,J＝12.8Hz,1H),4.21(d,J＝12.8Hz,1H),4.04(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.88(m,1H),3.41(m,2H),3.25(m,3H),2.82(s,6H),2.49(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H),2.20(m,1H),2.06(m,1H),1.98-1.89(m,1H).C 34H 37N 5O.
实施例77：
1-(4-((E)-2-(6-(E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亚甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)L-脯氨酸三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000198
制备方法参考实例11，最后得到目标产物1-(4-((E)-2-(6-(E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亚甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)L-脯氨酸三氟乙酸盐(4.59毫克，收率8.0％)。
MS(ESI)M/Z:518.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.55-7.45(m,3H),7.29(d,J＝4.4Hz,2H),7.26-7.20(m,6H),4.76(d,J＝7.6Hz,1H),4.53-4.50(m,1H),4.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.11(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.98(m,1H),3.56(m,1H),2.53(m,1H),2.15(m,2H),1.99(m,1H).
实施例78：
(E)-3-(3-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯乙烯基)-1-H-吲唑-6-基亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000199
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-3-(3-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(8.76毫克，收率16.6％)。
MS(ESI)M/Z:505.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.49(m,5H),7.30-7.26(m,5H),7.20-7.19(m,1H),4.79-4.77(m,1H),4.44-4.34(m,2H),4.19(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.61-3.32(m,2H),3.39(s,3H),3.30(m,1H),2.40-2.37(m,2H),2.17(m,2H).
实施例79：
(E)-3-(3-(4-((3-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000200
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-3-(3-(4-((3-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(9.0毫克，收率15.4％)。
MS(ESI)M/Z:518.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.47(m,5H),7.30-7.26(m,5H),7.20-7.19(m,1H),4.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(s,2H),4.04-4.01(m,2H),3.99-3.97(m,4H),3.30-3.31(m,1H),2.89-2.92(s,6H),2.55-2.57(m,1H),2.30-2.32(m,1H).
实施例80：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000201
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(2.03毫克，收率4.8％)。
MS(ESI)M/Z:491.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.57-7.48(m,5H),7.36-7.25(m,5H),7.22(m,1H),4.81(d,J＝7.9Hz,1H),4.27(d,J＝2.2Hz,2H),4.19-3.99(m,3H),3.98(q,J＝5.0Hz,1H),3.87-3.88(m,1H),3.77(q,J＝8.1Hz,1H),2.43-2.46(m,2H),2.10-2.12(m,2H).
实施例81：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000202
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(12.06毫克，收率22.9％)。
MS(ESI)M/Z:490.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.46-7.37(m,5H),7.25-7.14(m,5H),7.09(tt,J＝5.8,3.0Hz,1H),4.69(dt,J＝8.1,2.3Hz,1H),4.15(d,J＝2.1Hz,2H),4.02-3.82(m,4H),3.75(dd,J＝10.6,5.8Hz,1H),3.65(q,J＝8.1Hz,1H),2.33(m,2H),2.13-1.90(m,2H).
实施例82：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000203
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(8.58毫克，收率13.6％)。
MS(ESI)M/Z:519.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.58-7.49(m,5H),7.37-7.18(m,5H),4.81(d,J＝8.1Hz,1H),4.26(s,2H),4.01(ddd,J＝19.3,10.8,6.3Hz,3H),3.45(td,J＝11.8,2.0Hz,2H),3.00(d,J＝7.1Hz,2H),2.08-1.97(m,1H),1.72(m,2H),1.39(m,2H).C 33H 34N 4O 2.
实施例83：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000204
制备方法参考实例11，最后得到目标产物(E)-3-((3-((E)-4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮(8.9毫克，收率10.3％)。
MS(ESI)M/Z:537.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.22(s,1H),8.28(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.58-7.50(m,2H),7.45(s,2H),7.31-7.04(m,7H),4.96(dt,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.94(dd,J＝9.8,8.1Hz,1H),3.63-3.50(m,2H),3.44(s,2H),3.12(d,J＝9.5Hz,1H),2.71-2.63(m,3H),1.64(t,J＝10.6Hz,2H),1.02(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例84：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基吲哚-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000205
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000206
操作步骤：
步骤A：将3-碘-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(400.0毫克，1.0毫摩尔)和5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(186.0毫克，1.1毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)。随后，向其中加入哌啶(17.6毫克，0.2毫摩尔)，反应液回流搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到(E)-3-((3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(280.0毫克，收率50.9％)。
MS(ESI)M/Z:532.0[M+H] +.
步骤B：在室温和氮气保护下，(E)-3-((3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(200.0毫克，0.4毫摩尔)和(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(4-((E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苄基吗啉(201.7毫克，0.6毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(8毫升)。随后，加入碳酸钾(130.0毫克，0.9毫摩尔)，水(2毫升)，Pd(dppf)Cl 2(27.0毫克，0.04毫摩尔)，然后氮气置换。在100摄氏度下搅拌3小时。
点板监测显示原料消失后，加入氯化铵溶液(20毫升)，混合液用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到(E)-3-((3-((E)-4-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(100.0毫克，收率41.8％)。
MS(ESI)M/Z:532.0[M+H] +.
步骤C：在室温下，将(E)-3-((3-((E)-4-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(100.0毫克，0.15毫摩尔)溶于甲醇(4毫升)，随后，加入甲基磺酸(200.0毫克，2.1毫摩尔)，反应液在60摄氏度下搅拌2小时。
点板监测显示原料消失后，加入碳酸氢钠水溶液,混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用反相制备柱(流动相中含有三氟乙酸)制备得到(E)-3-((3-((E)-4-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲-2-酮三氟乙酸盐(19.13毫克，收率18.1％)。
MS(ESI)M/Z:551.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.83-7.73(m,3H),7.65(d,J＝16.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),6.91(s,1H),6.88(s,2H),4.39(s,2H),4.11(s,3H),3.90-3.78(m,2H),3.66(s,3H),3.40(d,J＝12.2Hz,2H),2.81(t,J＝11.7Hz,2H),1.26(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例85：
(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000207
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000208
操作步骤：
步骤A：将四氢-2H-吲哚-2-酮(94.6毫克，0.7毫摩尔)和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(174.5毫克，0.7毫摩尔)溶于乙醇(4毫升)。随后，向其中加入哌啶(34毫克，0.4毫摩尔)，反应液在70摄氏度下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，过滤反应液。得到(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(100.0毫克，收率39.2％)。
MS(ESI)M/Z:365.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.58(s,1H),10.66(s,1H),8.66–8.53(m,2H),8.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.79(m,3H),7.76-7.70(m,2H),7.64-7.54(m,3H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.79(m,2H).
实施例86：
(3E)-3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000209
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000210
操作步骤：
步骤A：将二氢吲哚-2-酮(0.2克，1.5毫摩尔)和3-碘-1H-吲哚-6-甲醛(0.4克，1.5毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)。反应体系加热至70摄氏度并搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到(E)-1-((3-碘-1H-吲哚-6-基)亚甲基)-1H-茚-2(3H)-酮(0.33克，收率56.9％)。
MS(ESI)M/Z:386.7[M+H] +.
步骤B：在室温和氮气保护下，将(E)-1-((3-碘-1H-吲哚-6-基)亚甲基)-1H-茚-2(3H)-酮(0.5克，1.3毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中。随后，向其中加入4-乙烯基吡啶(210毫克，2.0毫摩尔)，二异丙基乙基胺(350毫克，2.7毫摩尔)，醋酸钯(15.0毫克，0.06毫摩尔)，P(o-tol)3(40.0毫克，0.12毫摩尔)。反应液在135摄氏度下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(40毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用反相制备柱(流动相中含有三氟乙酸)制备得两个产品峰，制备液直接冻干得(3E)-3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲哚-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮三氟乙酸盐(5.1毫克，收率0.8％)。
MS(ESI)M/Z:364.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.96(s,0.4H),8.53(m,2H),8.22-8.17(m,1.6H),8.13-8.06(m,2H),7.99(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.65(t,1H),7.37-7.20(m,2H),7.04(t,0.4H),6.94-6.87(m,1.6H).
实施例87：
(Z)-3-(羟基(3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000211
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000212
操作步骤：
步骤A：将1-乙酰吲哚-2-酮(87.6毫克，0.5毫摩尔)和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-羧酸(196.8毫克，0.5毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)。再加入TBTU(160.0毫克，0.5毫摩尔)，
HOBT(70.0毫克，0.5毫摩尔)，DIPEA(296.7毫克，2.3毫摩尔)反应体系室温搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。再将反应液PH调到6-7，混合液用乙酸乙酯(40毫升)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(E)-1-乙酰基-3-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-羰基)吲哚-2-酮(167.5毫克，收率60.6％)。
MS(ESI)M/Z:553.4[M+H] +.
步骤B：在室温和氮气保护下，将(E)-1-乙酰基-3-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-羰基)吲哚--2-酮(221.1毫克，0.4毫摩尔)溶于三氟乙酸(10毫升)中。反应液在60摄氏度下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩。得(E)-1-乙酰基-3-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-羰基)二氢吲哚-2-酮粗品(157毫克)直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z:423.4[M+H] +.
步骤C：在室温和氮气保护下，将上一步(E)-1-乙酰基-3-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-羰基)二氢吲哚-2-酮粗品(157毫克)溶于四氢呋喃(4毫升)中。再加入1％氢氧化钠水溶液(42毫克，1.1毫摩尔)，反应液在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用反相制备柱(流动相中含有三氟乙酸)制备得两个产品峰，制备液直接冻干得(Z)-3-(羟基(3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮三氟乙酸盐(5.9毫克，两步收率3.9％)。
MS(ESI)M/Z:381.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.73(d,J＝5.4Hz,2H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),8.25(d,J＝17.6Hz,3H),8.06(s,1H),7.75(dd,J＝33.2,12.2Hz,2H),7.12(d,J＝7.7Hz,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(s,1H).
实施例88：
(E)-3-((5-氟-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吲哚-2-酮
Figure PCTCN2022078582-appb-000213
制备方法参考实施例84，得到目标产物(E)-3-((5-氟-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吲哚-2-酮(4.7毫克，产率4.1％)。
MS(ESI)M/Z:383.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.77-8.72(m,2H),8.35-8.30(m,2H),8.23(d,J＝16.5Hz,1H),8.13(d,J＝10.1Hz,1H),8.03(d,J＝5.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J＝16.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.85-6.87(m,1H).
实施例89：
(E)-3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吲哚-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000214
反应路线:
Figure PCTCN2022078582-appb-000215
操作步骤：
步骤A：将(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(986.8毫克，2.6毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)，再加入pd/C(20毫克)。反应体系在氢气氛围下室温搅拌6小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。所得残余物为3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛的粗品(1.0克)，直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z:382.6[M+H] +.
步骤B：在室温下，将3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛的粗品(1.0克)溶于二氯甲烷(60毫升)中。随后，在冰水浴下向上述溶液中加入三氟化硼乙醚溶液(33毫升，26.25毫摩尔)。反应液在室温下搅拌4小时后。减压浓缩，所得的残余物再加入乙醇(70毫升)，2mol/L的盐酸水溶液(36毫升)反应液在60摄氏度下搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加碳酸氢钠水溶液(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-6-甲醛(400毫克，两步收率61.3％)。
MS(ESI)M/Z:252.1[M+H] +.
步骤C：将3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-6-甲醛(301.5毫克，1.2毫摩尔)和二氢吲哚-2-酮(159.8毫克，1.2毫摩尔)溶于甲醇(8毫升)中。向其中加入哌啶(6滴)。在60摄氏度下反应1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(30毫升)中，用二氯甲烷/甲醇＝10/1(20毫升×3次)萃取，，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物制备纯化(纯化试剂中含有三氟乙酸)，得到(E)-3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吲哚-2-酮三氟乙酸盐(93.9毫克，收率：21.4％)。
MS(ESI)M/Z:367.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.65(m,2H),7.85-7.81(m,4H),7.81(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.87-6.83(m,1H),3.50(m,4H).
实施例90：
((E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吲哚-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000216
反应路线:
制备方法参考实施例84，得到目标产物((E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)吲哚-2-酮三氟乙酸盐(14.3毫克，收率18.1％)。
MS(ESI)M/Z:395.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.72-8.65(m,2H),8.30(d,J＝16.3Hz,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,2H),7.84(s,1H),7.80(d,J＝16.3Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝1.0Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),6.97(s,1H),6.96-6.85(m,2H),4.11(s,3H).
实施例91：
(R,E)-3-((3-((E)-4-(((顺)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯-2-酮三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022078582-appb-000217
反应路线
Figure PCTCN2022078582-appb-000218
步骤A：将对溴溴苄(36克，144毫摩尔)，顺-2,6-二甲基哌啶(19.6克，173毫摩尔)和碳酸钾(49.7克，360毫摩尔)加入乙腈(1520毫升)中，反应液在90摄氏度下搅拌3小时。
TLC显示原料消失后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(500毫升)稀释，过滤，滤液浓缩干。粗品再溶于甲基叔丁基醚(500毫升中)，过滤掉少量不溶物，滤液在浓缩干得顺-1-(4-溴苄基)-2,6-二甲基哌啶(40克，收率98％)直接用于下一步。
步骤B：将顺-1-(4-溴苄基)-2,6-二甲基哌啶(40克，142毫摩尔)溶于甲苯(800毫升)。向其中加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(24克，156毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(36.6克，284毫摩尔)。随后加入四氟硼酸三叔丁基膦(4.12克，14.2毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(6.4克，7.1毫摩尔)，然后氮气置换，在90摄氏度下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入氯化铵溶液(500毫升)，混合液用乙酸乙酯(300毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到顺-2,6-二甲基-1-(4-((E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶(32克，收率64％)。
MS(ESI)M/Z:356.0[M+H] +.
步骤C：在室温下，将1H-吲唑-6-甲醛(50克，342毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(350毫升)，加入碳酸钾(94.4克，684毫摩尔)中，随后，将碘(147.7克，581.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(350毫升)滴加加入反应液中，室温搅拌两个小时。
TLC检测原料反应完，向反应体系中加入硫代硫酸钠(80克)/碳酸钾(5克)/水(750毫升)的混合溶液，搅拌一小时，再加入一升的冰水，有固体析出，过滤晾干，得到3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(88克，收率95％)。
步骤D：将3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(88克，323毫摩尔)溶于二氯甲烷(1760毫升)中。随后，向其中加入对甲苯磺酸一水合物(12.3克，64.6毫摩尔),3.4-二氢-2H吡喃(54.3克，646毫摩尔)，无水硫酸镁(66.1克，549毫摩尔)。反应液在40摄氏度下搅拌两小时。
TLC检测原料反应完，LCMS监测显示是产物后，将反应液过滤，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1升)淬灭，混合液用二氯甲烷(500毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(72克，收率63％)。
MS(ESI)M/Z:357.1[M+H] +.
步骤E：将肉桂醛(180克，1.36摩尔)，苯甲酸(33.2克，0.27摩尔)和硝基甲烷(249克，4.08摩尔)和(S)-2-(二苯基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(44.3克，0.136摩尔)加入甲醇(1.8升)中，室温搅拌过夜。第二天，冰水浴冷却，分批向反应液里加入NBS(363克，2.04摩尔)。反应液在冰水浴下搅拌6小时，再室温搅拌过夜。
TLC原料消失，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2升)和乙酸乙酯(1.5升)搅拌分液。有机相饱和食盐水洗，干燥，浓缩。粗品柱层析提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1)得(S)-3-苯基-4-硝基丁酸甲酯(140克，收率46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.33-7.21(m,5H),4.74-4.71(m,2H),4.10-4.09(m,1H),3.59(s,3H),2.75(dd,J＝7.6,2.4Hz,2H).
步骤F：室温下将(S)-3-苯基-4-硝基丁酸甲酯(140克，0.627摩尔)溶于乙酸乙酯(840毫升)和乙醇(840毫升)，加入饱和氯化铵水溶液(700毫升)，再分批加入锌粉(328克，5摩尔)。然后在90摄氏度下回流过夜。
TLC监测,显示原料消失后，冷却，向反应体系中入水(1升)和乙酸乙酯(1升)，过滤。滤液分液，有机相先用饱和食盐水(500毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得粗品柱层析提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得(S)-4-苯基吡咯烷-2-酮(41克，收率40％)。
MS(ESI)M/Z:162.0[M+H] +.
步骤G：将化合物(S)-4-苯基吡咯烷-2-酮(41克，254毫摩尔)溶于乙酸酐(400毫升)中，在145摄氏度下回流反应2小时。
TLC监测原料反应完，浓缩去乙酸酐，再加入碳酸氢钠水溶液(300毫升)，混合液用乙酸乙酯(200毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得粗品柱层析提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得(S)-1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-2-酮(33克，收率64％)。
步骤H：将氢化钠(60％，13.2克，0.33摩尔)分散于四氢呋喃(180毫升)中，冷却至0摄氏度再滴加(S)-1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-2-酮(27克，0.133摩尔)和3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(39.3克，0.11摩尔)的四氢呋喃(180毫升)溶液，在此温度下在搅拌1小时。
LCMS监测原料反应完，向反应液中加入氯化铵水溶液(200毫升)。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得粗品柱层析提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得(4R,E)-3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基-2-吡咯烷酮(20.7克，收率37％)。
MS(ESI)M/Z:202.9[M+H] +.
步骤I：将化合物(R,E)-3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基-2-吡咯烷酮(20.7克，41.45毫摩尔)和顺-2,6-二甲基-1-(4-((E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶(29.5克，82.9毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(400毫升)。随后，加入碳酸钾(14.3克，103.6毫摩尔)，水(100毫升)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.5克，2.07毫摩尔)，然后氮气置换三次。反应液加热至100摄氏度，搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入水(500毫升)，混合液用乙酸乙酯(500毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到(R,E)-3-((3-((E)-4-(((顺)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(17克，收率68％)。
MS(ESI)M/Z:601.5[M+H] +.
步骤J：在室温下，将化合物(R,E)-3-((3-((E)-4-(((顺)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(17克，28.3毫摩尔)溶于甲醇(340毫升)，随后，加入甲基磺酸(21.7克，226毫摩尔)，反应液在60摄氏度下搅拌2小时。
点板监测显示原料消失后，加入碳酸氢钠水溶液(500毫升)，混合液用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产品粗品。所得粗品加入乙醇(100毫升)中搅拌2小时。过滤的纯产品。所得产品分散于乙腈(50毫升)和纯水(50毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)溶清，得(R,E)-3-((3-((E)-4-(((顺)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-苯基吡咯烷-2酮三氟乙酸盐(6.2克，收率35％)。
MS(ESI)M/Z:517.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.93(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.53-7.43(m,4H),7.32-7.23(m,5H),7.21-7.14(m,1H),4.77(dt,J＝8.1,2.0 Hz,1H),4.60(s,1H),4.33(s,1H),4.01(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.56(q,J＝7.0Hz,1H),3.30-3.16(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.93-1.69(m,3H),1.69-1.53(m,5H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H). 19F NMR:-77.
实施例92-238：
Figure PCTCN2022078582-appb-000219
Figure PCTCN2022078582-appb-000220
Figure PCTCN2022078582-appb-000221
Figure PCTCN2022078582-appb-000222
Figure PCTCN2022078582-appb-000223
Figure PCTCN2022078582-appb-000224
Figure PCTCN2022078582-appb-000225
Figure PCTCN2022078582-appb-000226
Figure PCTCN2022078582-appb-000227
Figure PCTCN2022078582-appb-000228
Figure PCTCN2022078582-appb-000229
Figure PCTCN2022078582-appb-000230
Figure PCTCN2022078582-appb-000231
Figure PCTCN2022078582-appb-000232
Figure PCTCN2022078582-appb-000233
Figure PCTCN2022078582-appb-000234
Figure PCTCN2022078582-appb-000235
Figure PCTCN2022078582-appb-000236
Figure PCTCN2022078582-appb-000237
Figure PCTCN2022078582-appb-000238
Figure PCTCN2022078582-appb-000239
Figure PCTCN2022078582-appb-000240
Figure PCTCN2022078582-appb-000241
Figure PCTCN2022078582-appb-000242
Figure PCTCN2022078582-appb-000243
Figure PCTCN2022078582-appb-000244
生物活性试验
实验例1、本发明化合物对PLK4体外结合实验
本实验采用LanthaScreen的方法测试化合物对ATP类似物Tracer与PLK4结合的竞争性抑制作用，并得出化合物对PLK4的结合活性。
1.实验材料
GST标记PLK4蛋白，荧光标记GST抗体，荧光标记ATP类似物Tracer均购自ThermoFisher公司，DMSO购自Sigma公司，384孔板购自Perkinelemer公司，表面活性剂Brij-35，HEPES，EGTA和氯化镁均购自Sigma公司。2.实验方法:
(1)用超纯水配制1×Kinase buffer。后续操作避免灯光或阳光直接照射。
(2)在1×Kinase buffer中加入PLK4蛋白和GST抗体到反应浓度。
(3)移液器吹打混匀后加入384孔板，16uL每孔。
(4)1500rpm离心微孔板1分钟。
(5)准备125倍的最高浓度的待测化合物和阳性对照化合物(CFI-400945)，DMSO溶解。
(6)准备500倍Tracer荧光底物，DMSO溶解。
(7)将准备好的化合物和Tracer，DMSO加入TECAN D300E加样器的加样槽。
(8)按照预先设定的加样位置加样，阳性对照为最高浓度的阳性化合物，阴性对照为DMSO，所有测试化合物三倍稀释，测试九个浓度。所用实验孔DMSO终浓度为1％。
(9)1500rpm离心微孔板1分钟。
(10)室温避光静置60分钟
(11)用Perkinelmer的酶标仪Envision读取两个荧光波段的读值，利用615nm/665nm比值计算化合物抑制率。
计算公式：
Figure PCTCN2022078582-appb-000245
其中：Conversion％_sample是样品孔的比值读数；Conversion％_min：没有加化合物只有DMSO的孔信号比值，代表没有抑制时读数；Conversion％_max：加入最高浓度阳性化合物的实验孔信号比值，代表完全抑制时读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的结合活性值。
计算公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
实验结果：当结合活性≤10nM时，以字母A表示；当10nM<结合活性≤50nM时，以字母B表示；当结合活性>50nM时，以字母C表示。实验结果参见表1。
结果表明本发明化合物对PLK4激酶具有较好的结合活性，具有潜在药物开发价值。
实验例2、本发明化合物对PLK激酶的体外酶学实验
本实验采用ADP-Glo的方法测试化合物对PLK3和PLK4激酶活性的抑制作用，采用Lance Ultra的方法测试化合物对PLK1、PLK2激酶活性的抑制作用，并得出化合物对并得出化合物对PLK1、PLK2、PLK3、PLK4激酶活性的半数抑制浓度IC 50。
1.实验材料
PLK1和PLK2购自BPS公司，PLK3购自Carna公司，PLK4购自Thermofisher公司，Carliper底物21/底物18/底物8/Peptid-RK购自GL公司，Lance Ultra试剂盒购自PE公司，Danusertib购自Selleckchem公司，DMSO购自Sigma公司，384孔板购自Corning公司。
2.实验方法
2.1ADP-Glo方法反应过程
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为10μM起始，3倍稀释，10个浓度，单孔检测。在384孔板中稀释成100倍终浓度的溶液。用Echo转移50nl到384孔板的化合物孔；阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nl的DMSO。
(3)用1×Kinase buffer配制2倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加2.5μl的2倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加2.5μl的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制2倍终浓度的ATP和底物的混合溶液。
(7)加入2.5μl的2倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温反应3个小时。
(9)加入5μl ADP-Glo Reagent，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育60分钟。
(10)加入10μl Kinase Detection Reagent，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30分钟。
(11)用Envision酶标仪读取发光值RLU。
计算公式：
Figure PCTCN2022078582-appb-000246
其中：RLU：样品的化学发光值；Mean(NC)：阴性对照孔均值；Mean(PC)：阳性对照孔均值。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
2.2Lance Ultra方法反应过程
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为10μM起始，3倍稀释，10个浓度，单孔检测。在384孔板中 稀释成100倍终浓度的溶液。用Echo转移50nl到384孔板的化合物孔；阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nl的DMSO。
(3)用1×Kinase buffer配制2倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔加5μl的2倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加2.5μl的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制2倍终浓度的ATP和底物的混合溶液。
(7)加入5μl的2倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板离心，振荡混匀后室温反应一定时间。
(9)加入10μl检测试剂，离心后振荡混匀，室温孵育60分钟。
(10)加入10μl Kinase Detection Reagent，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30分钟。
(11)用Envision酶标仪读取发光值RFU。
计算公式：
Percent inhibition＝(max-sample ratio)/(max-min)*100
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
实验结果：当IC 50≤50nM时，以字母A表示；当50nM<IC 50≤100nM时，以字母B表示；当IC 50>100nM时，以字母C表示。实验结果参见表1。
结果显示本发明化合物对PLK4酶具有较好的抑制活性，对其他激酶无有效抑制活性，表明本发明化合物对PLK4具有较好的选择性，具备药物开发价值。
实验例3、细胞增殖抑制实验
HCC1806/MDA-MB-468细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对HCC1806/MDA-MB-468细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞生长半数的浓度IC50。
1.实验材料
HCC1806为人乳腺鳞状细胞癌细胞，购自通派(上海)生物科技有限公司；MDA-MB-468为人乳腺癌细胞，购自美国ATCC细胞库。
1640培养基，胎牛血清(FBS)，Penicillin-Streptomycin，GlutaMAX-I Supplement购自GIBCO。
CellTiter-Glo试剂，购自Promega公司。
2.实验方法
1)按照每孔600/1500个细胞的密度将HCC1806/NIH:OVCAR-3细胞接种于96孔培养板，每孔100μL。
2)Day 0：使用TECAN向培养板细胞中加入100nL梯度稀释的待测化合物，DMSO终浓度为0.5％，将培养板置于细胞培养箱中孵育168小时(37℃，5％CO 2)。空白对照加入每孔30nL的DMSO。
3)Day 7：每孔加入30μL Cell Titer-Glo试剂，室温避光30分钟
4)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测化学发光信号。
使用GraphPad Prism 6软件进行数据分析，得出化合物的IC50。
实验结果：当IC 50≤50nM时，以字母A表示；当50nM<IC 50≤100nM时，以字母B表示；当IC 50>100nM时，以字母C表示。实验结果参见表1。
从表1中的实验结果可以看出，本发明化合物对HCC1806/MDA-MB-468细胞系的细胞增殖有着较好的抑制作用,具有较好的细胞活性以及选择性。
表1：化合物生物活性测试结果
Figure PCTCN2022078582-appb-000247
Figure PCTCN2022078582-appb-000248
Figure PCTCN2022078582-appb-000249
Figure PCTCN2022078582-appb-000250
Figure PCTCN2022078582-appb-000251
Figure PCTCN2022078582-appb-000252
Figure PCTCN2022078582-appb-000253
Figure PCTCN2022078582-appb-000254
实验例4 PLK4激酶与实施例168复合物的共晶结构
实施例168的结构：
Figure PCTCN2022078582-appb-000255
PLK4蛋白序列：
Figure PCTCN2022078582-appb-000256
PLK4蛋白的表达：
PLK4与λ-磷酸酶在大肠杆菌中共表达，挑单克隆接种至100mL含有Kana抗性的LB培养基中，37℃培养过夜。次日转接10mL种子培养物到1L培养基并在37℃摇床中培养至OD600达到0.4，然后降温到16℃培养30分钟。在OD 600达到0.6时，用终浓度0.2mM IPTG诱导过夜。次日离心后收集细胞存于-80℃。
PLK4蛋白的纯化：
细胞裂解：重悬菌体，并加终浓度1mM的PMSF，超声破碎，8500RPM离心两次，每次30min。
Ni柱纯化：将上清加入预平衡的10mL Ni柱中；用缓冲液清洗负载的Ni柱；最后洗脱蛋白；4℃透析酶切过夜。次日将切后的样品上样至预平衡的25mL Ni-NTA beads柱子中；收集流穿。
分子筛过滤：预平衡Superdex 75 16/600柱；用3000mwco浓缩管将二次Ni的流穿浓缩至5mL，并用5mL上样环上样。
离子交换柱层析：将分子筛洗下来的样品的NaCl浓度稀释至20mM。将样品加载到5mL预平衡SP-HP色谱柱上，清洗至基线平稳，再线性梯度洗脱，总体积为100mL，每管收集1mL。
PLK4蛋白的结晶：
PLK4蛋白(7.7mg/mL)与实施例168分子(0.8mM)在冰浴中共孵20小时。之后用悬滴法(hanging drop)在18℃下生长晶体，晶体在2至3天后长出。
晶体数据采集在法国的ESRF ID30A1，在PILATUS3 2M探测器上以0.96546的波长完成。使用XDS对数据集进行索引、处理和缩放。采用PDB结构4JXF作为分子置换模型，模型构建在Coot中完成，并使用Refmac5进行修正。
PLK4与实施例168复合物的晶体解析并修正至
Figure PCTCN2022078582-appb-000257
实施例168与PLK4形成1:1的复合物。共晶显示实施例168结合在PLK4的催化口袋内(图1A)，与底物ATP竞争达到抑制效果。实施例168分子通过1H-吲唑与PLK4铰链区的Cys92以及Glu90的骨架形成氢键(图1B)，另一侧通过吡咯烷-2-酮与Lys41的侧链以及Thr159的骨架羰基形成双氢键(图1C)。共晶中可以确认吡咯烷-2-酮上的苯环取代手性中心为R-构型，化合物中的双键均为反式。
实验例5本发明化合物在CD-1雄性小鼠体内药代动力学测定
以CD-1雄性小鼠为受试动物，研究本发明化合物在1mg/kg或2mg/kg静脉推注和5mg/kg或10mg/kg口服给药后在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
1.试验方案
1.1试验药品：
本发明部分化合物。
1.2试验动物
CD-1小鼠(3只/组)，雄性，供货商为上海吉辉实验动物饲养有限公司和维通利华实验动物技术有限公司。
1.3给药
IV和PO实验组都为3只小鼠，IV给药剂量为1mg/kg或2mg/kg，给药体积为5mL/kg；PO给药剂量为5mg/kg或10mg/kg，给药体积为10mL/kg。给药溶媒为10％DMSO/50％PEG400/40％Water。
1.4实验器材
离心机购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf公司。
1.5样品采集
小鼠给药后，在0.0833(IV)、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，静脉采血各0.02mL，置于EDTA-K2试管中，于4℃、4600rmp离心5min分离血浆，于-80℃保存。
1.6样品处理
1)10μL血浆样品加入200μL乙腈沉淀，涡旋混合后离心15分钟。
2)取处理后上清液用水稀释后通过LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
1.7生物分析
液相条件：Shimadzu LC-30AD
质谱条件：AB Sciex API 5500
色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μm C18
流动相：A：5mM醋酸铵水溶液(含0.05％甲酸)；B：乙腈(含0.1％甲酸)流速：0.5mL/min
洗脱梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0.00 85.0 10.0
0.50 85.0 10.0
2.00 5.00 95.0
2.20 5.00 95.0
2.21 85.0 10.0
2.50 85.0 10.0
2.实验结果与分析
药代动力学参数用WinNonlin 8.0计算得到，小鼠静脉注射和口服药物的药代动力学参数见下表2和表3。
表2.小鼠静脉注射本发明部分化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2022078582-appb-000258
表3.小鼠口服本发明部分化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2022078582-appb-000259
Dose：剂量；CL：清除率；Vss：静脉输注稳态分布溶剂；C max：最大血药浓度；
AUC：浓度-曲线下面积；T 1/2：半衰期；MRT inf：平均滞留时间；F：生物利用度
结果表明，本发明化合物具有良好的药代动力学性质，具有成药的价值。
实验例6受试药物在MDA-MB-468移植瘤模型荷瘤鼠中的体内药效学研究
1实验动物
种属：小鼠
品系：CB17SCID小鼠
周龄及体重：体重19-24克
性别：雌性
数量：75只(包括分组剩余鼠)
供应商：北京维通利华实验动物技术有限公司
动物合格证号：20170011007031
2实验方法
人源乳腺癌MDA-MB-468细胞体外单层培养，培养条件为Leibovitz's L-15培养基中加10％胎牛血清，1％双抗(青霉素，链霉素)，37℃无CO 2培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。将含有10×10 6个MDA-MB-468细胞的PBS同Matrigel按1：1的比例混合(终体积为200μL)皮下接种于每只小鼠的右前肢腋窝皮下，在细胞接种后第26天，入组动物肿瘤平均体积达到150mm 3时开始分组给药(PG-D0)。每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察肿瘤生长和药物治疗对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量(仅目测)，体重变化(每周三次或每天测量一次体重)， 外观体征或其它不正常情况。基于各组动物数量记录了组内动物死亡数和副作用。
3肿瘤测量和实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV平均值/CRTV平均值×100％(TRTV平均值：治疗组RTV的平均值；CRTV平均值：阴性对照组RTV的平均值)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得每只小鼠的肿瘤体积，Vt为某一次测量时每只小鼠的肿瘤体积。然后计算出每组的平均值。V0与Vt取同一只小鼠的肿瘤体积数据。
在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算Tweight/Cweight百分比，Tweight和Cweight分别表示给药组和溶剂对照组的瘤重。
统计分析，包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)两组间比较用T-test进行分析。p<0.05认为有显著性差异。
4实验结果
药效试验结果显示本发明化合物具有良好的肿瘤抑制效果。
参考文献：
(1)Habedanck R,Stierhof YD,Wilkinson CJ,Nigg EA.The Polo kinase Plk4functions in centriole duplication.Nat Cell Biol 2005,7(11),1140–1146.
(2)WO2011123946A1，公开日：2011.10.13.

Claims (29)

  1. 式(I)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100001
    或其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，其中，
    X选自N或C(R 7)；
    环A选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、8-14元稠杂环基、7-11元螺杂环基，其中，所述的各杂环中独立地包含一个或多个C(O)、N(R 5)x、O和/或S(O)y；
    环B选自苯基或5-6元杂芳基；
    L 1选自任选被一个或多个S1取代的C 1-6亚烷基、C 2-6亚烯基、C 2-6亚炔基；其中，所述的S1独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基；
    R 1选自氢、卤素、羟基或C 1-6烷基；
    每个R 2分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基或任选被一个或多个S2取代的如下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷氧基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述的S2独立地选自羟基、卤素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
    每个R 3分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
    每个R 4分别独立地选自R 4a和/或R 4b；
    每个R 4a独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、或任选被一个或多个S3取代的如下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基、(R 5)(R 6)N-、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基羰基、(C 1-6烷基)-S(O)-、(C 1-6烷基)-S(O) 2-；
    每个R 4b独立地选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100002
    其中环C选自任选被一个或多个S3取代的如下基团：3-6元环烷基、3-6元杂环基、6-10元稠杂环基、7-12元螺杂环基或6-8元桥杂环基；
    其中，所述的S3独立地选自卤素、羟基、氰基、羧基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、(R 5)(R 6)N-、(R 5)(R 6)NC(O)-、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基-、(R 5)(R 6)N-C 1-6烷基-或3-6元环烷基；
    L 2选自化学键、或任选被一个或多个S4取代的C 1-6亚烷基；其中，C 1-6亚烷基中的一个或多个碳原子任选被C(O)、NR 5、S(O)y和/或O取代；其中，所述的S4独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基，或者任意两个S4与其所相连的被取代原子共同形成3-6元环烷基或3-6元杂环基；并且，所述的S4可以位于相同或不同的取代原子上；
    每个R 5、R 6、R 7分别独立地选自氢、氰基、羧基、羟基、C 1-6烷基；
    x选自0或1；
    y选自0、1或2；
    m、n、p分别独立地选自0、1、2、3、4或5。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其中，
    X选自N；
    环A选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、8-14元稠杂环基、7-10元螺杂环基；其中，所述的各杂环中独立地包含1-3个C(O)、N(R 5)x、S(O)y和/或O；
    环B选自苯基或5-6元杂芳基；
    L 1选自任选被1-3个S1取代的C 2-4亚烯基，所述的S1独立地选自氟、甲基或乙基；
    R 1选自氢、羟基或甲基；
    每个R 2分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基或任选被1-3个S2取代的如下基团：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-、苯基、吡啶基、嘧啶基，其中，所述的S2独立地选自卤素、羟基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
    每个R 3分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
    每个R 4分别独立地选自R 4a和/或R 4b；
    每个R 4a独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、或任选被1-3个S3取代的如下基团：C 1-4烷基、(R 5)(R 6)N-或C 1-4烷氧基；
    每个R 4b独立地选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100003
    其中环C选自任选被1-3个S3取代的如下基团：4-6元环烷基、4-6元杂环基、6-8元稠杂环基、7-11元螺杂环基或6-8元桥杂环基；
    其中，所述的S3独立地选自卤素、羟基、氰基、羧基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、(R 5)(R 6)N-、(R 5)(R 6)NC(O)-、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基-、(R 5)(R 6)N-C 1-4烷基-或3-6元环烷基；
    L 2选自化学键、或任选被1-3个S4取代的C 1-4亚烷基；其中，C 1-4亚烷基中的碳原子任选被1-3个C(O)、NR 5、S、S(O)、S(O) 2和/或O取代；其中，所述的S4独立地选自氟、羟基、甲基、乙基、或者任意两个位于同一原子上的S4与其所相连的被取代原子共同形成3-4元环烷基或3-4元杂环基；
    每个R 5、R 6分别独立地选自氢、C 1-4烷基；
    x选自0或1；
    y选自0、1或2；
    m、n、p分别独立地选自0、1、2、3。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中，环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，L 1选自C 2-4亚烯基。
  5. 如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，L 1选自-CH 2-CH 2-或-CH 2＝CH 2-。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R 1选自氢或羟基。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，每个R 3分别独立地选自氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
  8. 如权利要求1-7任一项所述的化合物，其中，每个R 5、R 6分别独立地选自氢、甲基、乙基。
  9. 如权利要求1-8任一项所述的化合物，其中，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100004
    选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100005
    Y选自CH或N，pa选自0、1或2。
  10. 如权利要求1-9任一项所述的化合物，其中，
    每个R 4分别独立地选自R 4a和/或R 4b；
    每个R 4a独立地选自氢、氟、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、N,N-二甲基氨基甲基；
    每个R 4b独立地选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100006
    其中，结构单元
    Figure PCTCN2022078582-appb-100007
    选自环丙烷基-L 2-、环丁烷基-L 2-、环戊基-L 2-、环己基-L 2-、氮杂环丙烷基-L 2-、氧杂环丙烷基-L 2-、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基-L 2-、吡咯烷基-L 2-、咪唑烷基-L 2-、四氢呋喃基-L 2-、哌啶基-L 2-、哌嗪基-L 2-、吗啉基-L 2-、四氢吡喃基-L 2-、
    Figure PCTCN2022078582-appb-100008
    Figure PCTCN2022078582-appb-100009
    Figure PCTCN2022078582-appb-100010
    Figure PCTCN2022078582-appb-100011
    其中，K 1、K 2分别独立的选自CH 2、O、或NH；
    每个S3独立地选自氟、羟基、氰基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CF 3CH 2-、环丙基、H 2NC(O)-、N,N-二甲基氨基、N,N-二甲基氨基甲基、甲氧基甲基、ClCH 2-、HOCH 2-；w选自0、1、或2；
    L 2选自化学键、-CH 2-、-CF 2-、
    Figure PCTCN2022078582-appb-100012
    -CH 2-CH 2-、-CH 2-O-、-CH 2-C(O)-、-CH 2-NR 5-、-C(O)-NR 5-、-C(O)-O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-、-CH 2-NH-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-、
    Figure PCTCN2022078582-appb-100013
  11. 如权利要求10所述的化合物，其中，
    R 4a选自氢；
    R 4b独立地选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100014
    其中，结构单元
    Figure PCTCN2022078582-appb-100015
    选自氮杂环丁烷基-L 2-、吡咯烷基-L 2-、哌啶基-L 2-、吗啉基-L 2-；
    L 2选自-CH 2-；
    每个S3独立地选自甲基；w选自0、1或2。
  12. 如权利要求1-10任一项所述的化合物，其中，
    R 4选自R 4a和/或R 4b；R 4a选自氢、氟、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、N,N-二甲基氨基甲基；R 4b选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100016
    Figure PCTCN2022078582-appb-100017
    Figure PCTCN2022078582-appb-100018
    p选自1、2或3。
  13. 如权利要求12所述的化合物，其中，R 4a选自氢，R 4b选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100019
    Figure PCTCN2022078582-appb-100020
  14. 式(I)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100021
    或其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，其中，
    X为N；
    环A选自5-6元杂环基，其中，所述的杂环中独立地包含1个C(O)和/或1个N(R 5)x；
    每个R 2分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、
    Figure PCTCN2022078582-appb-100022
    Figure PCTCN2022078582-appb-100023
    其中，S2选自甲基、甲氧基、氟、溴；t选自0或1；
    m选自1或2；
    R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、L 1、环B、m、n、p、x如权利要求1-11任一项所述。
  15. 如权利要求14所述的化合物，其中，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100024
    选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100025
    每个R 2分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、CH 3OCH 2-、HOCH 2-、
    Figure PCTCN2022078582-appb-100026
    S2选自甲基、甲氧基、氟、溴；t选自0或1。
  16. 如权利要求15所述的化合物，其中，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100027
    选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100028
    R 2选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100029
    S2选自甲基、甲氧基、氟、溴；t选自0或1。
  17. 式(I)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100030
    或其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，其中，
    环A选自7-10元螺杂环基，其中所述的螺杂环中独立地包含1-3个C(O)、N(R 5)x、S(O)y和/或O；
    每个R 2分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基-、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-；
    X、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、L 1、环B、m、n、p、x、y如权利要求1-11任一项所述。
  18. 如权利要求17所述的化合物，其中，X为N；
    环A选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100031
    其中，Z 2选自CH 2、C(O)、NR 5、S、S(O)、S(O) 2或O；
    R 2选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙酰基、甲磺酰基，m选自0或1。
  19. 如权利要求1-18任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、溶剂化物或其异构体，其具有如下通式所示的结构：
    Figure PCTCN2022078582-appb-100032
    其中，pa选自0、1或2；w选自0、1或2；Y选自N或CH；
    R 2、R 3、R 4、R 4a、L 2、S3、环B、环C、m、n、p如权利要求1-11任一项所定义。
  20. 如权利要求1-18任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，其具有如下通式所示的结构：
    Figure PCTCN2022078582-appb-100033
    Figure PCTCN2022078582-appb-100034
    Figure PCTCN2022078582-appb-100035
    Figure PCTCN2022078582-appb-100036
    其中，w选自0、1或2；t选自0或1；pa选自0、1或2；n选自0或1；
    m选自0、1或2；K 1选自N或CH；K 2选自N-S3、NH、O或CH 2；
    R 2、R 3、R 4、R 4a、环C、S2、S3、L 2、Z 2如权利要求1-15任一项所定义。
  21. 式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100037
    其中，X选自N或C(R 7)；
    环A选自9-13元稠杂环基，其中，所述的稠杂环中独立地包含1-3个C(O)、O和/或N(R 5)x；
    每个R 2分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
    环B、R 1、R 3、R 4、R 5、环B、R 7、L 1、m、n、p如权利要求1-11任一项所述；
    优选地，环A选为
    Figure PCTCN2022078582-appb-100038
    时，n为1；
    和/或，优选地，环A为
    Figure PCTCN2022078582-appb-100039
    时，R 1不为氢；
    和/或，优选地，环A为
    Figure PCTCN2022078582-appb-100040
    时，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100041
    不为
    Figure PCTCN2022078582-appb-100042
  22. 如权利要求21所述的化合物，其中，环A选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100043
    Figure PCTCN2022078582-appb-100044
  23. 如权利要求21所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，具有如下通式(IV-1)所示的结构，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100045
    其中，环A选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100046
    R 2选自氢、氟、甲基或甲氧基；
    R 1、R 3、m、n如权利要求1-13任一项所定义；
    优选地，环A选为
    Figure PCTCN2022078582-appb-100047
    时，n为1；
    和/或，优选地，环A为
    Figure PCTCN2022078582-appb-100048
    时，R 1不为氢。
  24. 如权利要求21所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，其具有如下通式(IV-2)-(IV-4)所示的结构，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100049
    其中，环C选自如权利要求10-13任一项中R 4b所定义的螺杂环基；
    环B选自如权利要求1-13任一项所定义；
    R 4a如权利要求10-13任一项中所定义；
    w选自0、1或2；
    pa选自0、1或2；
    K 1选自N或CH；K 2选自N-S3、NH、O或CH 2；
    R 2、L 2、S3和m如权利要求1-13任一项所定义。
  25. 如权利要求21所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，其具有如下通式(IV-5)或(IV-6)所示的结构，
    Figure PCTCN2022078582-appb-100050
    环A选自
    Figure PCTCN2022078582-appb-100051
    R 2选自氟、甲基、甲氧基；
    其中，环C选自如权利要求10-13任一项中所定义的杂环基；
    R 4a如权利要求10-13任一项中所定义；
    K 1选自N或CH；K 2选自N-S3、NH、O或CH 2；
    pa选自0、1或2；
    w选自0、1或2；
    L 2、S3、m如权利要求1-13任一项所定义。
  26. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物，选自：
    Figure PCTCN2022078582-appb-100052
    Figure PCTCN2022078582-appb-100053
    Figure PCTCN2022078582-appb-100054
    Figure PCTCN2022078582-appb-100055
    Figure PCTCN2022078582-appb-100056
    Figure PCTCN2022078582-appb-100057
    Figure PCTCN2022078582-appb-100058
    Figure PCTCN2022078582-appb-100059
    Figure PCTCN2022078582-appb-100060
    Figure PCTCN2022078582-appb-100061
    Figure PCTCN2022078582-appb-100062
    Figure PCTCN2022078582-appb-100063
    Figure PCTCN2022078582-appb-100064
    Figure PCTCN2022078582-appb-100065
    Figure PCTCN2022078582-appb-100066
    Figure PCTCN2022078582-appb-100067
    Figure PCTCN2022078582-appb-100068
  27. 含有权利要求1-26任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物的药物组合物；优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
  28. 一种药物组合物，含有权利要求1-26任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物或权利要求27所述的药物组合物以及一种或多种第二治疗活性剂；
    优选地，所述的第二治疗剂为抗肿瘤剂；
    更优选地，所述的抗肿瘤剂选自抗体类药物、细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂(如增强免疫功能)、细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂中的一种或多种。
  29. 权利要求1-26任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、溶剂化物、权利要求27所述的药物组合物以及权利要求28所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗受试者的由PLK4介导的相关疾病；
    优选地，所述的PLK4介导的相关疾病为细胞异常增殖性疾病；
    更优选地，所述细胞异常增殖性疾病为癌症；
    更优选地，所述细胞异常增殖性疾病为癌症，选自选自下组：肺癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、头颈癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、白血病、 肉瘤、伴肿瘤效应、骨肉瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤或间皮瘤。在另一个实施方案中，所述的癌症是肺癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞癌、前列腺癌、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤或卵巢癌。
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